HU230734B1

HU230734B1 - Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok

Info

Publication number: HU230734B1
Application number: HU1100561A
Authority: HU
Inventors: Sipos Éva 34% dr.; dr. Lax Györgyi 18% Koványiné; Volk Balázs 18% dr.; Barkóczy József 9% dr.; Mónika 7% Mezővári; Zoltán 7% Varga; Dancsó András 7% dr.
Original assignee: EGIS Gyógyszergyár Nyrt
Priority date: 2011-10-10
Filing date: 2011-10-10
Publication date: 2017-12-28
Also published as: HUP1100561A2; WO2013054146A1

Description

GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY ELŐÁLLÍTÁSÁRA ALKALMA/HA 16 RIYAROKABA X KOK RíSTÁLYÖR \ ?a1ahu,í’í> zúgva <·*^'-m A sót merő eloa'hí.Auie ,űkahtv,nhete ttj koktKtiRok Közelebbről, a találmány tárgya a ri varomban nemzetközi szabadnevü S-k.lör-AH 1(56)--2-e\o-*^4 K-o\omotobn-l~'’}'entt| 1,3 ewt/eódni 'M )mietii)0ntéo-2'koibo\amid új, gyógyszerhatóanyntgként alkalmazható, oxálaawal képzett kokrístálya és y-cíklodextrínnel kcpv’er kok’AktÁa \ s. tkdm.m.v tasgva v\ tóba ehom,- e, «í KokítstaEok elv tdmo,na ismétek;, 1mg\ <i nvuíoxahan X,; kuagnlaenA íaárói hthibmu meeham/niuso ham m>.ig v< i iögkep.wk o v.darum m<A vén.o ttontboxo- <.,-. ,i? ebből Ltkade todeembeha megdo< e\< te térd-, vagy csípőprotézis műtéten átesett betegek esetében.

Az I képletéi ri vartsvabaní és elöáHíiásái először Straub és mtink,atársai írták le az KP 12616(16 számú európai szabadalomban.

Az EP 158376( számú európai szabadalomban egy további sz.iniéz.ismni írnak le a rí varosában előállítására.

A Wö 2007Ö3Ó132 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az 1 képiéin rivaroxaban új, P'únt'i^t ít módosulatai ved? \ betelentes s?ern>t az ulaps/ubaduk mbmt tVF l.Möbo} a _s,EP 1583761 számú európai szabadd ómban leirí eljárások polimorf? módosulathoz vezetnek \ \\t) 200014^51 szánni nemzetközt szabadalmi bejehmtes az 1 képiem rtvaroxahan fél ekvivalens m.tloroavva'i alkotott 4 Mpletn kokrtstah ot ennek eloallitasiti es gvogvas/aít alk ibnuzárót tsmetteit. A kokrt'.tatsí. n feltalálok pooöntgenróitYiuktogmmnwk egvkrtstaA ióiitpentebemllel es Raotan^pektmntntal leUcmzik A 4 segédletet úgy állítják elé, hegy az akipszahadahm ebatas reprodnkalasav al kapott 1 f^!' arosabae polimorf 1' formát és malonsavaí inért oldószerben (előnyösen alkoholokban vagy ketottokban. különösen előnyösen 2,2,.2triiltíoreíanolban vagy aeetonban) oldanak 5()-8¾) ''C-on. mául .íz oldószert loparolpts, illetve 2.0-25 Τόπ oldószerben szuszpendálják az adott anyagokat', majd a csapadékot izolálják.

:A WO 201(1()75631 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy új I óvárosában 'polimorf tormát, az APO- A-t írják le. amelyet polimmf k-höl állítanak elő.

.Az menni tdeszakhon komoly ipere sncrnlt tel ,; megj-s/et iparban, hogy teprodnkálltatu ötödön elő tudtunk állítani tiszta és merte légi adag egységes terméket. Fz az alapfeltétele annak, hogy eleget lehessen tenni u gyögyszeribnnulázási igényeknek. Köztudott ugyanis, hog) a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, öbm öldháfőság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás. kioldódási sebesség, biológiai hasznosíthatóság, szűdtetosóg, szarítbaíőság, tgbietfázljgtöság,

A gyártás gazdaságossága szempontjából továbbá rendkívül fontos, begy elvan eljárássá! úiőmk <. e ite^kd u n. \ pan v. pu* reze-dós tna o ke->,! rekedik ^l\n> triódon mop'ohnmnlag egysege? es szennyezode«ekre! mentes unxie^ohttot eredménye.

A találmány szerinti kokustáhek lébehozasakor colunk elvan, nagy tisztaságú, egységes ntortóiegtíbu, új rivarexnbsn niedesnkttek előállítású ^elt. amelyek stabditass es t'nnbn· kémiai tulajdonságai elsősorban oldhatóságuk dóm tk-ehhek az ismerj, formakénéi kémiai stabilitásuk is legalább olyan jó. mint az ismert fonnuke, továbbá mprodnkalhatoau tp.ui méretekben is előállítható^;.

A találmány szerinti kokrístálvok létrehozása során meglepődve tapasztaltok. Itogs a 1 képlete uv,no\untu ovaKas 0 n \okustaA es a 3 képiéin tuamsuRat efkludechm koktisíálv - ahol n^::: 0,9-4,1. előnyösen n-i ---· előállításával a kitűzött cél elérhető.

Találmámwtk buuva a 2 képlvtü matoxaban oxálsav {1:1} köferisiálv és a 3 képbtü rivatoxah at' v s klodm rrm kokristá ly, ahol o~ 0,9- 1,1, előnyösen η-1, \ utlaHnms taiy\,í iehn : 2 keplem nsamvahan »>\el,\,n {j d k^ku'-uX,

A találmány tárgya továbbá a 2 képiem rivaroxaban oxálsav d; b kokristály, amelntek CuK« sugárral mert jellemző porrömgert diűrakeíós vonala a következe: 2 Htt0,2'' 2 Oh; 24,11 \ találmány tmgsa tmabba a 2 kepleot u\ate\ubaa e\uhm ΗΌ Imknstab, amelynek * 'ak<« sugenal műt ;elbm<e i^momge t ödtlakejv^ \cn«ua< a kosuké όΚ ? <~t (tO, ’ ? 1 k91

20,94; 24,11; 28,05,

-k találmány tárgy a továbbá a 2 képiem rharexabau exalsuv d d kokndéiy, amelynek Cnku Mígun 4 mu* 'etkmu> p''srodpe’> khlUAetes uuako a keletkezők 2 d (O\„ ? d) ' VH 17,42: 19,25; 10,22: 20,94; 24,11; 28,05, 28,95.

λ találmány tárgya iovúhbá az l· abnt \?enw mb?n ₅kvgt tnanal k'lltm.x'ít2 kepktu rivaroxaban oxáls&v b.b kob'^al· amelynek Cnku s'ugánnl mert m-rfomgen íbOrAeto,·' b)'ubi a hmmke/A ta, I o>bb\u a η \'*)ϊ «ag\»mb u\n\ mén e\ket tartalmazza):

I bbb ,4

Λ Oolmkema' «maiak bel· \'*c ea a tebm '«beazna^'k a 2 \eg\nle?b«. »( '* Ά

Csúcs	2 6	á {.Ás\|	Relatív Inteozibks

................4..................	13,91	......... 6,302........	73,6
2	14,81	5,978	11,7
1	16,50	5,367	13,1
................1................	17,43	5,084	„„„ 55,4
5	10,35	4,583	49,4
................6.................	...........let.........	...........4,499...........	.............55,5............
.................f................	20,43	............4,344...........	^Aí 7 '7 •Ív í t<·..
s	...........20,94..........	4,259	79,6
9	22,48	3,953	6,5
l·)	24,11	5:,6Ο	100,0
11	25,51	3,489	26,6
................12...............	25,78	3,453	..............14,0
...............1Ϊ..............	27,09 .........	..........3,289...........	..........Ili:..........
...............ϊΐ·..............	^:...........Ilii.........	............3,178...........	76,5
15	29,07	3,069	............ti.............
...............16..............	30,45	...........5,952.........	24,0
17	30,88	2,894	..............lót............
18	31,43	2,844	..............ZZL·........
19	32,59	2,745	21,0
' :p:''''' '	3 lilE' Ί	2,682	21,9
7\|ΐ·.......	33,89 ........	2,643	IZlJSZZZ:
22	34,47	2,600	1Ö<3
	36,04..........	..........2,490............	9,5
;';;'Z/7ÍZZ^	30,75.......	2,444	8,9
25	ZZ3Zl2Í0Z;7'Z	2,399
......... ,2b.	...........38,95..........	......2,310	39,6
ZZZZ^WyZZ';	39,91	2,257	22,8
ZZZZZ1I:ZZZ'Z'	40,96.........	2,202	31,2
29	42,74...........	2,114	10,4
30	40,85	1,938	1:4,7
31	48,28	1,884	8,3

Λ. Máhfeny fegye: lováhhá djófe a 2 köpbói kokristály eWáiliiáfetn Ázottifejd lomfeje, hogy amorf vagy kristályos moáosolatü rivaroxabant vagy a rivaroxaban hidrittpit. szolvátját > \< Cf\ v . \ <cí xoU x X ’ uhu \ 50' ' O'Ö· OSCO k 0' V v\ <0 Od ok tUH\O’3A' A \\ 'Ό, ,'C05ik C\ , O'OO U x^>fx>x<'Obⁱ\

Λ ndalmmo x'-osoo dutasogs etonyoc oefeem mops few.ca eseten ktist,d>»>\ modosokuu οχasoxnkvn kuhmo^atedmo-enpclnnoséI i'soAwiVntis 5?o\ahmteddn>5?ffe

A találmány szerinti eljárás másik dönyös eélszero megvalósítása esetéit a szerves oldószer z.2,2'irídoor-etnnol· aeeionitriL acél(felől·víz, femed l-pirroiidon, femedl“pir?oud<m-víz vagy 2,.': ,2-íritinor-etanol-melanol·oíz keverék, különösen előnyösen 2.2,2Aritloor-elanol, \ tilalmam s-’ennv ?’ίχ·»«\ további efeno'' eefeetn mego,ικμι,ιό e.semn <. feokfei ?n00%.'. előnyösen ?0~8D ^<5C közöld hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárás további előnyös célszerű megvalósítása esetén az oldathoz 0,9lök előnyösön O.?5 1,25 mól ekvivalens o\ul«iiYnt .álunk vízjoentes vagy hidrát formában.

A Uilahnam οπηι, djams törnöd'· előnyön (.vkctit nk:,.\alo'ntá^a eceten a kapod esői savas chfem \ag> szus/penzmt 20 es '40 \\ előnyösen ~'O e\ *5o C közönt he-mersokktre hnonk. os ne oldószer? i\rnen mednn eh,ondíjuk

A találmány tárgya topábbá gyógyászati keszünteny, amely a 2 képiem nvaroxaban nxalsuv lj kok s-e d\ «μο.!' ni e Ιόί«. ηκι?ο\. » ha, ·.' ot, gyögyászadiag elfogadható hordozó, hígító vagy egyéb segédanyaggal együtt.

A fefeneny tárgya továbbá eljárás a fetli gyógyászati készitméáy élőál HtBárá,. Az eljárás (ellent'ő?e. hogy ,5 2 kephtn rivorovth m cfedav (1:1) kohu'inht os legalább: egy. a\oai.log díof..dli.-!o hoido ó. tngste \ nos ee.'-<.b segwl.ins.igoi csv'ehoetnnk, m,t?»l őzt gYogvszvríormává aiakdjuk.

.A talabn,tn> ι,ιοουλ továbbá .t 2 képiem tfettoxahm c\fe;;o tld) koknettdv alUboazasa gyógyászod célra.

Α ekén e' - \ o ' k v m' v<< \ee <Λ valamint mélyvéná& fmnabőAs és az éhből; íhkudő iödöérbhőőá: nrégelőzésáró tén1*._$ vágy csípőprotézis műtéten átesett betegek esetében.

A tataim aty kogya tos ű'ha a 2 fspkaa n\,uo\ab tn o\a!\n Hit hohmaaly alkatúra \oa riv&roxaban tisztítására.

\ kdalmum kgu továbbá 3 * keplei>i maU'Xuhm míklodevlrm kokn^uh,. ahol n *VMΛ etem ősén ni.

\ ínlahnam ta?g>a továbbá a 3 köptem n>ato\abe>t '.'Ciklodevnut koknstaty ahol n iN A L előnyőse» n-d ···, melynek CuKa sugárral mért jellemző ponAmgen diffrakciós vo«ab a következő: 2 Θ W 2 Θ): 2,49.

A találmány tárgya továbbá a 3 képiéin rivaroxaban y-ciklodextnn kokriatály ·· ahol π^::::όΑ· U. előnyösen n^:::I ---. amelynek CuKa sugárral mért. jellemző porrőntgen diffrakciós vonatni a következők: 2 Θ (M2^? 2 0): 7,49; 16.öl: 22 AX \ tahhminy iásgxt to' shba a 3 kepk-m m<nu\.»ban -erklodevum koknsialy almi n f\»X ki előnyöst η η I -< ímeA^ek CoKu angamn meri íbihAeux vonalé a következők ?$A (.-.-4.2 2 tHV $.34; ' í9, -léM; 1SAŐ,

A találmány tárgya továbbá a 3 képlete rívatoxaban y-ciklodextnn kokrisiály - ahol n^:;;0,91J. előnyösen n^:::l --·. amelynek C«Ka sugárral mért porröntgen ötflraketős vonalai a UocAcAA ? ó> I-O?” 2 et V4; ' *> ^:-k?b. I4<>t ’V<« xO.ők <> *<> ?./o \\5\ 25 AX ?ó?P.

Λ találmány tárgya továbbá a ? ábra >-> ‘érinti röntgendiíiraktogramon meg|elenite« 3 képletü nvnmxaban yetkkxiextnn. koknak akvt n 04-1,1, vkm\>Ven n-1 amelynek < uka sngati<tl mén porrömgen ditYrukaio-* 'onald << kOu-ike/nk u 1 tabla/at ,5 n %-nái mtgyvbb icLh\ imen/itasá jeleket tanalme/za)·.

2, táblázat

A düTmketös vonalak helyzete és a relatív intenzitások a 3 vegyuletben í>6

Csőes	2 e	0 (A)	Relatív intenzitás
		......................................
- 3 =		16,547	35,2
2	,49	11,765	100,0
3	10,57	4,350	.12,6
4	.......ΠΒ...........	7,666	OE
5	.........Mii............	7,301	15,4
6	14,24	6,207	30,3
7	14,94	5,925	31,1
8	15,86	5,582	..............x«.............
9	íOi	5,332	62,7
IÖ	17,50	55)72	10,2
ti	17,43	4,923	12,1
12	19,30	4,594	21,0
u	10,56	...........4,535.........	77;''7j3Írii;i;7
14	\|9,Qh	4,445	...........36,0...........
IE7''j	20,40	4350	20,8
io	21,21	4,186	...............lesi::..............
17	21,76	4,040	36,8
18	22,53	3,043	38,1
Γ^κ7;Ίϊΐ7Σ'7^η	23,35	3,806	.....14,6.....
29	2KP.......	3,750	17,6
;.....1<.............'	24,20	......3,675	12,9
22	24,65	3,609	14,2
23	25,23......	3,327..........	;..............0,3.............
24	25,65	3,470	..............201'...........
25	26,70	..........3,336...........	34,3
26	30,00	............2,068............	8,2
27	....... 35,05.....	2,553............	...............6,1................

A találmány tárgya továbbá eljárás a 3 képiem kokristály attól 0-=0,9-1,1, előnyösen η· I előállítására, Λ z élj árás jellemzője, hogy amorf vagy kristályos módom! a ú 11 \ atowh ira \ agy y

a niwöxAm íddzátját szölvátját Vágy kökmtályái szerves: oldószerben, vízben vagy szerves oldószer és víz elegyében feloldjuk, majd az oldathoz γ-ciklodextrim adunk, és az oldószert eltávoHtjuk.

Λ találmány szériád eljárás egy előnyös célszerű megvalósítása esetén kristályos módosulaté 'nmoxuham líüonó-en ienu'.-en p'hnmrt I iaode^alatn n^aroxab.vg .dkdmazonk

A találmány szerinti eljárás egy előnyős célszerű megaaloMtavt esetén a szerves oklószer 2^34riíl«or*et&nöl;. aoemniiril, aeetonitril-viz, Aenetdψητοίtdctt_K M&mtd-pnH'lalnn-ví? \<n*\ ?.?,? tn Öuoí^í.ujv-nn; rád \e keinek etomő.eu W'Utílt.e» ek\u” \ találmány \.-etmts dt.-au* egy eds/etu megeahNUrt eceten o teVkLa ?Ö t , előnyösen ?ö.s.ö'V kő/öík hőmérsékletén xege/ZüL

A találmány szerinti eljárás eg\ előnyös rds-ern megvalósítása esetén az oldathoz 0,9-3,(1, előnyösen ílAMrt mól ekvtvakns>'e>hlode\nmt ástunk.

A όΑ'.Ιη,.νο \ etom elvan- cm- ekanos eU'V'.e .f'et^ulO'üU'a λο,ίι a kapott y> cíklodcxtrines oldatot vagy sznszpenziót -20 é-s ⁴4Ö ’C, előnyösen -i-10 és <19 A? közötti homerseldeee kutmL C\ a' oldo^ ért ssnts'p eioden ehmeböoh

A -találmány tmgyn tosahha g\o£\as.ao kés/nmem, ,»mel\ a 3 keplete it\«uosanot yeiklndcxtrin kokrístály - ahol u IVM,Í, irtonyö-sm η t gym/vas/aőkig h<ékeoy nmouyfseget tartalma.-,a legalább eg\. gyeg\a'n-ao'..sg eltogadhato hőidére, ingdó sags egwb <gedao\aggal egvütt

A találmány tárgya továbbá eljárás a lenti gyógyászati készítmény előállítására. Az eljárás jellemzője, hegy a 3 képiéin rÍvaroxaban y-eiklodextrin kokristályt ahol n-0,9-1 J. előnyösen n^::: 1 és legalább egy, gyógyászattlag elfogadható hordozó, hígító vagy egyéb segédanyagot Összekeverünk, majd ezt győgvszeríbrmává alakítjuk.

A nd.< man\ hagy a tovább. <» Λ 1 eptetn us.'navalem ikkxlcvttm kcknsiah ahoí 1.1, ekmv.Aen η I alkalma/;^ gvogy.yvnm evlra ν ' „Km \u \ fob* a x vi \ j. < \ x , < uk áv \< '> L* u?' ' '9

I elornnsen a 1 \θιο;όγ\\ΐο xtln/nn neKsents bembe \- e^ '5' s.bt\> folaee 'nfofombofot ne.'gefoo.<o\ ícfo , x u'\ <, op«tptoiv >' nn.u 3?>3 ,Α '«Λ e-oa-gck esetein s

A tahüntány továbbá a 3 képietü óvároséban γ-eikfode.KSrin koknstab ahol u^:í;0,9-1J, előnyösen n^:::-l ·· iűkrűmazása rivaroxaban bsziüósám.

Λ ρ>« alakban ívó eb $Íkngeuthíhaketos adatokat a ;eien beseleoiefovn leni ansagek eseten a? alábbi mérést könüményck között kaptok.

Készülék:

Sugárzás.

Gyorsító feszültség'.

\neö. e.nn kel vétek sebesség:

Lépésköz:

Mérési vártontány: Minítnatto;

Mintatartó forgási sebessége: Detektor típusa:

Se bér:

Rések'

Mretíoefokészítés:

Referencia standard;

Ru.il'H «ngosaOen Menüt \ U perónt taktomeitt CnkotX KMIM.M 30 kV n :;A

1.5 éfoese

Ofoí ^e .'bü~5'.W^: 20 : folyamatos t.MX reil.ex.nn zéró hátterű. $i egykristály t fo'ófo.'.t mav>dpee Mnfo'Ksé

2,5°

1.25¹'’ (divergenoe. seattered): 0,3 mm (teeeivmg) pmnts nelkn', s/ebanomerv.klen o RSRfo<VM gí |_Í)P

$. gopOeen k<' d.neeu kkv. katwobítn itt közismert, heg' $ \.ak< mbm a p-o > mtuen ' \o t% ti h ?'? xAx < > \ i t O X V, ' < '> 'i I \ terű adatékből mcgadaptt\n>\ ho$.> a ' képlett, óvárosában oxálsnv d Ί) koxristály es a 3 s>'d< v» í '‘_<Γθ'·νΗ_<« -U omv s sem „ o _t memp míhat, egn, ma et<» az » ed,dómból mmett stvatoxaban niodeeekeekenm ΐίϊίϊΐΟΓΐζ pob?«o:;^? 1, pohmerl li< polimorf Uh

\.datmm 0 yo'lkledeVOOktól i\ \ ó\annaban egyetlen. irodalomból isínert kokrisüüv ítiódosuluta a WO 20thM4b851 szántó nemzetke/i '/abad dsm όορΊοηΐοό^η smf M eks’'4len\ η-ί.όοίο,ο \al ükömig 4 kepleto koknstaly. Annak ellenére, hogy a malonsavhoz (HOOC-(?H_?-CO<.Uh képest a? általunk alkalmazott oxálsav iHOOC-COOlh a dl karbonsavak homológ sorának szomszédos lógja. tehát várhatóan hasonló kolcsönhatásot kialakítására képes a rivaroxábánssl*. moglepotéssöi tao.e'naltuk, hogy a iabomtotitmntnkban előállított oxatsaxas koktiatühhar. .t matekban s.s az oxálsav rnolarársya Ll, amint azt az etem&nalizís eredmény bizonyítja. Hasonlóképpen bflALI. előnyösen ki nmiarányt tapasztaltunk a 3 képletü mitroxaban y-ctklodextnn kokristályban is.

Irodalmi teviheíog'.n adatok alapúin megdlapítható hova tekmuüei a nap loaxucabs. fb mg-os tisatoxahan dozbsd hesa oda mmtégy ?,b? mg o\;ds,o, menovisuait, a napi normál besueh tékádé 5-roo mg menny oégpel •'/emben salammt atta a tenyie, hege az oxakas endogén utoag a? omben ·*.·οΐ', ezerben. to\tehtsi aggályok mait merülnek lei Hasonlóképpen, slsen menny ingben nincs Ionos eledain hnbKo - ' -ciklodextrinnek sem, amelyet nagyságrendekkel nagyobb mennyiségben használnak élclmíszer-kiegészttókben és eleími'./a'i ebben adalék 1- ént

A 1 képiéül óvárosában pólóitól f 1 módosulat, a 2 képiéül rivaro\ iban ovüvte (1:1) kokósüily, a 3 képiéin óvárosában γ-eiklndextrín kekrisióly *·· ultid mólpk 1J, elemesen n^;;;l es az nodalund>ol ismén 4 képűm ovaroviban m,üonsa> (I b/H kokti-üaly szobanomerxekleten tchadt ol>í,naü\m mer; oldhatóságát kömnhö.O dm ρ',Μνη ΗΓΗ oel n,e. > ’* \ n m < h,mo,éi,, re,,k., ’ 'thbasng 'pca??

$ -ί ^χ ri'btaz a

A rivarosában polimorf 1 módosulat es a kukristáhok oldhatósága

	Móri: őtdhaíósóg (mgöril)
^::............ii.............;	.1 $$-os eőntaav	ο,ι \i un
1 képied rivmoxaban pd in tori' 1módosul iU	0,005	Ö_S0O7	0,u0$
2 kepleri! tburvx-tktn exUxe,	0,0 Π	0,0)4	0,010
(1 ;1) kokristóly
3 kőpléiu .rivaroxabanvel klodcx trm koknstály	0,0$$	0,030	0,027
4 köpte tű rí varoséban wbwv 0 > 0>3) kokristálv	0,004	0,00$	0,004

Mint a 3. táblázat eredményei mutatják. a 2 köpie-tt rivarnsabatt oxalsae tód kokrisialy oldhatósága meglepő módon I -«<-o$ eeetsavbam illetve két btorelevétts közegben, \tzhetg valamim *' 1 M e>\At\-u több nnr ' \,e- lugsobb, nn'il j- mtgetth-s ^''ηχηΌχο, a bíse $d' n< Phm \v \ VR.lt P m n^bee !e > ⁵ >\kk \ I -.

llaaí.mlokeppea híbb mint 2-szeres különbség ügyelhető meg a 4 képiem ιβχΙιιλβΚμ malons,r, ti . i\$> keknvtJhai összehasonlítva m, műi unna! is inkább meglepő, nnse! a? exdam· es a su-rionsat reketi ttóaukinsagu segvnUiek Meg enne! ri kebezobb kepei matat a 3 képiem rivatoxaban y-ciklodextrin kokrisiály - ahol n^:;:0AM,l, előnyösen írd ···, ennek ekfnamsega a külőubo/o közegekben ti-ifi-szerese a Fönn I rivarosahan-énak, illetve az nee-alomhi-i ismeri makniM'i.as koktisial vénük.

A maievaban kelenosee ι<χ-ο olohuosagn b-nean\,n\ g„> h-niink^ina szempontból nehézséget jelent a megfelelő hatóanyag-kioldódás biztosítósa a tablettából· Ebből a gyakorlati szempontból igen előnyős lehvmerés az originális hatóanyagnál jobb oldhatósági! 2 képiem kokristály létezése, ilieive a y-ciklodextnnnel képzett 3 kokristály ···· ahol ndVM,!, elor\ove'>n 1 vloalbtav-i \ 2 kepktu iAx«ov,ib,ni esaKo ti d t-oknv{al> tex-sbh elonw. hogy u koknsub kepzev xi'.ait ,ι<- λι'ο tg iU‘tV ineds\tid mén keman in t-noge tm-nl ri*\vo - , f|p[V txzt,»,-ugo 1 koplohi mmovaban pdmmit 1 mori-iMJaíbol kmaleba, e\ a-a m 1 x pehla c-zeintri d\uUi-'fl 2 képied rivarosubun osáisas (1:1) koktisfállsa aUkiP-a a fentük HP1 C ris'las-lg.i 00>g'- ·-.,

A koknstóly képzés Kíhét egyfelől hatékoov tisztítási módszert. másfelől az. új kokrístályok e -önyöstm használ halok gyogv χ/e; h amm r. agokkei á ts

Taláhnányunk tárgya továbbá eljárás a 2 képletti rívnroxaban ozáfeav (1:1) kokristély előállítására.

A 2 képlefú uvaroxahar. o\ál,^a> (l.lt kokriatnly előállítását úgy végezzük, hogy amorf vagy kristályos médöstdíttit marosában! vám a uvaroxáb&n bidrátját, szoivátját vagy kokrístályái, etdnvö’en a rívs.m\.akm polimorf I oudoxoknat szerves otdoszeihui, vízben v,tgv szerves oldószer és viz eleg\t.be}\ elonvósen 2,2,2 tníluor-euinolbiin, 2>2,2drifl«or~eutnoi és víz miegyebem aeenmmében, avelotnto uz etegsbem ,\n!enipi5To!idotibsnt V-mehlpirrohdoo-víz elegyben, 2,2,2-triíluor-etanol- metanol víz elegyben, különrksen előnyösen 2.2,'l-arHIuor-eferiolhan vagy 2.2.2*trrfl«or*eíanol és víz. efegyében feloldjuk, ki vánt esetben ,r okba mek pitékul ound a' oldal·,'/ Ορ.-ΐΟ mól ekvnaoau \?iUsd e\, t'.av.d adtaik vízmentes vagy hidrát tormában, vagy ezzel azonos mennyiségű oxáhiivm tanahnazo oldatot adunk, maid az okimét vagv s.ti'.'pen \n kívánt esetlvn fektamL, koani őseiben \>í.aqx> okbv'.'i d adónk lm , a \ o> a< ekkm^n kp.e-obnk e\ a turnékét Aktdemtmk foktbn.uvoró targsa tov abba ebura'’a á kőelem marodban - odk'dexnm kokmmh ahol n t^!e^} 1,1, elolts ö^en n I elodlnasara

Zv 3 köptem iAaioxaheo eAk'devtnn kokrtstals thol n 0,a- l.t. eome^en r I ~ ebedInasai ugv vegeink, hoys amorf vagy knstalvos rnodo.aáam s.vmosabasu vagv ,.i rivaroxahan hidráiját, szolvátját vagy kokrísoilyát, előnyösen a rivaioxaKm ροϊπηοη 1 módosulatát szerves oldószerben, vízben vagy szerves oldószer és viz elegyében, előnyösen 2,2,2-trifiumsctanolban, 2,2,2trÍfluor>etanol és viz eíegyében. aeetonifrilhen, aeetonüril-viz eltpshen, Λ'-metd-ptrodidonban, .Vntetibpirrohdoit viz elegyben, 2,2.2-triiitioretiHiol··· metanol - viz elegyben, különösen előnyösen 2.2.2-lrifluor-etaoolhnn vagy 2,2,2* mimet etanot u u degmbui feloldjuk, k’vant tűdben a? eklat ntvkgnesevel m,ed az oldathoz dd-t-dj; niol ekvivalens v .rfkludestrini adunk sokírd miivae, vugs oldat tonnájában, majd a/ oldatot vagv szti'-vpetíZiot kívánt esetben iehutjök kívánt ewiben kA-vipo mdoszert adu; s hoz a vagv ,o .mm .zen lep udms i - a tűnőket eik'dommtk

4

Λ Ikiáteány -aodMi megoldás előnye, hogy rtxi a rhwMbm oxábev (ί;Π kafeisW^, tntnd a rixaro\;»ban '« eikkxlextrin hnkrialály oldhatósága lényegesen jobb, mint az originális kevtíntetoben od,dbd' t'vnu 1 tnödvaohd, tlbtse a? oodalombel i-vnet? malmivoas koktisláh oldbatosana, ann a különösen rossz tíldhatöságö maroxahan esetében igen előnyős.

A találmány szerinti rivaroxahan y-ciktodextrin kokrlstály előnye, hogy könnyén lehel belök· toel'. ab tehető, omtms ke/\ talonul e\ ey,«\ae íeb?s\oőe gxegsved hevítem, atneb gyógyszer gyorsabban bak mint egy emásztörendszeren át felszívódó kószCtmóny.

\ iablmen'·. vnoto megolo s\ οι <;ak ebroe, hoex m.p> -e o\,%lvo> 4, \e>n ,» eAlt'dewsnne kapcsolatban nem merül fel textcUáai aggály.

Á talahnanx szerinti megoldás további előnye, begy a kokristály képzés stnán <tz anyag HPLC nwlsjcucl trést kormos puu

A. laláhnány szerinti kokristályok a lennek nol következően előnyösen· -használhatók gs ey\ s/et batean\ au> »kkent

Találmányunkat az alábbi példákét'! szesnléltetjhk, anélkül, hogy o találmányt a példákra kot lator teáik

1, példa \t T?d p d» 5? ototoO pnhtovtl i módosul tm | rnarnwh est tllVl k tw-ko·'.:'. na,su <_c5 o ml 2,2J4nnuor-etanolh«n oldunk Ό-sO 'T.'-on, \ fonó oldathoz 1JP p (10J5 nttnoh ostíhuv dshsdnstet adunk r* > peteie kos estettük tz adott hmnersektekri. Λ ootkesodegset sex ettetek nvlbr bagMok ehohmneiM.’sleire hnl?u, mául 4 cm ehs tűvel a termeket x/nrtík jnlraknnp.t alatt szántva koe g (oö \á n\ate\ib.at'i>\alsas (bb koknstalvt kapntik teher \zetu vstnd stoagkuu. nuhs,eh IU‘I t' 0-,-'nsa-v ^f,Tor b

Opa bbb V.

Π> jkBd -4 ' bk '* > h’b r ,

Η WtU (|Λν6* _ν, V'» Mb ' ' Λ'ώ: - 3 ^’b UH, '’ es td, ' 4 1 ,

1H}> 746 4< 4443 Hz, 4H), 741 H_? M,S Hz,4H), 7,B <4 444 Hx 1«}_S 44444 1.1¾ -I b> im, HU 4J0 m. 4U 7-4? tm, 2Hk 3 5» tm, 1111, 342 tto, 21U 3,61 í-t, .Hbé Hz, 4U ^:4'-HMR U>MSCM_{, 125 MHz): 166.12. 1613.4, 1603)7. 154 25 136.61, 13746, 136.66. 13342, iSOíb ÍMM 126.08. II3.54, 7148, 67.00, 63,64,46.14 47.62, 43M teewnuhzm a COb t 1\4 S k,p»eae számúvá $4* 3^ sut 4 44<\ H '4* \ “e*4 8 mio γϊλ,'γ. Mén <' H 3 4 \ >4MS,» m λ terotek, azaz a 2 leplem triatoxabao o\alsasa< koHtst,u\ 0.0 pvnéntgea dsOaakiogrtwmu az 1 tbta mm,été ,< miiem, u <4u ^'k u t ' dthi tz,z toalahn ox\>e

B) 6,5 g 4,'U nemei) ietdi termeket 4 rnl 2_x2,2Utriflue»s'-vt^s>o1b<in forren feloldunk, 10peren: kevertetjük, majd az oldatét hagyjuk szobahőmérsékletre Intim, és a terméket. kiszűrjük, így o4o g to '06 s K,«e\a0,a; o\uKo kvhtí'-UHt tilt kapunk

ElenumaliUs a CuRvsCINΛ3-4 képletre számítva (Mr 43540): € 47,96; H 343; N 7,00; S 6,10; Cl 6274 %, Méri; C 47,64; H 343; N 7,96; S 6,17, fa 640 %,

DSC⁵; 16045 ^ÖC.

ÍR és NMR spekt.ráhs adatai, illetve por.diat.pea dtftraktogr&mja -megegyeznek az áikristátyosltás előtti (1.·Ά példa szerinti) termékével.

2, példa \3Upe,_u <s,o',,\^ ukxent k^a

1,56 g (3,58 mntol) polimorf I módosulaté I rivaroxahant 17,1 mi 2_s2>2“trif1uor-etanol és 3,6 ad desztillált w ekgyeben oldasd, o sp, p ,-\ lőne oklathoz 4,o\ g Seal stnneb < eikludextrtnl adunk, és $ percig kevettetjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően 15 ml. metanolt csepegtetünk az eiegyhez, majd 10 pere kevertetés után hagyjuk szobahótaérUkletre halna 24 óta elteld v, 1 ,s koait turnékét sztatuk ^:ÍOMR. (DMSOU., SÜÖ MHz); $.94 (t 2-5.9 Hz, HU 3,< ?d, >4.0 Hz, HU 7.56 (-d, HÓ Hz, 2Hg 7.40··{< JUUH% >Ú 7.U (<>4,0 .0¾ Η> S.72. (Pg 161-1), W·« >3,3 Η.·ΛΗΗ^·ω. <H H ,$Hy t |O_S% Uh, 3 s^MUk t<>m, HU ' U ssm Ilit, ' S-< rm ?Hk * H pn, 2tH,3 U uo. VIH, < '>' tm), ⁿCNMR (DMSO4> Π5 ΜΗζκ 166.16, 161.00, 154.28, 138.60, 137.27, 136.67, 133.45, 128.63, 128.30, 126 13, 118,56, 101,86, 81.12, 73.0$, 72.37, 72,35, 71.30, 62,71, 63.65,

7> 2«),4763>2 U \ lennek, a>a/ a 3 Upsent nv.uoexU<n _;-ed»kxkxtrin kokristály porrontgen ditTraktogramjiít a 2, abra m,nas.j<í, - selle’VA·» «.-nexü -.r, <' ' táblázás. foglalja össze.

3, példa ,,1,3 kcnklú.j.0^54,12300611,,2\9B.h,40'><010 30K.vÍH0.t>...k.k30.0.U41 sng (0,20 mmol) polisnurf 1 módosulata I í5\atoeabatu s.s?H ml 3,2,2-tsdluoou.a.olban oldunk 7040 U'-on, A forró oldathoz. 3.6U mg pa.20 mmol! yUklodezUstt adunk. e\ h' percig kevertetjük ezen s hőméraéklétén, F.zt követően 2 ml metanolt esepegtetönk az· elegytsez, srsajd ló pese kvsestekH Hun hagymk szoluhomerÍ·* kiesre húho. o nap ehehewl az elegy-szárazra pártódik. a kapok teher ktissályok&t összegyűjtjük,

ÍR és NMR spektráhs adatai, illetve porrömgen dsühtktogramia megegyeznek a 2, példa szeri rsf termékével,

4<; példa ,4 3 képiem rixmozahao p-eskfodeMpn kokrístih elégdfyya

3' ss-ig (0,20 smsmh pulimon*' 1 modu.xnlam 1 fisuroxabam Opfo ad 2,2,2 tsstlom etanolhas> oldunk 70-40 ^cC'-on. A forró oldathoz 260 mg (0,20 mmofl p-cikiodextriot és 0,5 ml vizet adunk, snagl 10 pere keverted után {kevertetös ksízbess átalakulást figyeltünk megl hagyjuk s\m4hcp5c,<._tMeí,e husse e eap elklU'ol a? ebes wi’d'sj spaefok, a kaeef Sebes k ,si stá 1 yo ka t össze gyüj t j ü k.

IP és NMP. spektrahx adatai, síkbe porrősdgtm drfhaktugranfoi toegegxeíovk a .2, példa s / és í s s s i ses t s sóké s e 1

Claims

Síssfe&dnini! Igém·'p«n íok

I, Λ 2 képleíü nv&i'oxaban exáhav {S: i} koknslály.

λ Az. 1. igénypont szerinti 2 képiéin unnoxahan o\él>a\ t I ;h kokrisiály, amelynek CuKo sugárral mért p<mö«tg<ín díJihikelós v-róla a kóveíUvó ? <> <*0,2'·' 2 Θ): 24 J 1.

λ V L-2 igénypvot emu 2 leplem trtaroMban osnkn <1 U kokrénah, amehnek (,'eRo vaganal mcti ponóntgeu 4ίΠ*Ά<ο> \>'iuku a keletkezők H f *0 2 ' ? <?} H 01' 20?*k 24JH2W.

4 ?kí 1 - ngempont amiifi 2 képiéin nvamxaban oxalsrn (1:1) kokristáiy_; amelynek ( uka 'Usgamü meri pon'ómgen dillmkeh\ \o?nk« a kó\eike>ok ' <4 ? én Sl«h Γ\4' ;><P, W '\\ 2θΛ>4; 24 11; 28,62; P.0,\ ,Υ, Λ,,,.,., ,,,ί,,Λ ,e C íU η Í > 0'|0* » 3 ί , p \ ' X \C'kl p\„ie\hae η η k<>ku\h6, t;ehv>n'k < gKa xu^nJ orm pe'röntgen Owakeso vonalai a következők:

Csfe 2Θ d (Λ) Heleöv Iplenztla^ ZJZZZZiZZZZZi ZZZlZIilZZZl :zzzií92zzzz 75.6 .<<< ...... 14,81.......Z ...... 5,978............ ...............1...............1 16.80 z ........5367........ :...........411........... 4 17,43....... .........5,084......... 53,4 1 19.35 4,585 49,4 6 . 1<V? . 4,499 .............Ili·...........: 7 20.43 4,844 .... Z21 ... í...............i................ ..........20,94.......... 79,6 9 22,48 ....................... 3,953 L S ..............®'............ 24, n........ 3,688 100,0 11 25.51 3,489 26,6 12 25,18 8,483 14,0 U 27,09 3,289 16,8 14 28.08 3,178 .....76,5......... 15 29,07 3,069 73 16 50,48 3,933 2433 17 39,88: 2,894 16,2 .............18.............. 81,43 2,844 12,5 19 32,59 2,745 21,0 20 33.38 2,682 21,9 21 33,89 2,643 26,3 23 34.,47 2,600 Z ...'.ZIO..ZZ7 23 36,04 Z χΖΓ'ΙΪΟΖΖΖ; ;z;;;ziizzzz Z''Z24Z'Z'Z' 36,78 2,444 8,9 25 37.46 2,399 26 38,98 2,310 ...........59,5............ 27 ZZZelilíZZZZ fZZZllBZZZe izzziaz'.z... · 28 40,96........ 2,202...... L.....1S........ .; 29 42,74 2,114 10,4 30 46.85 1,938 14,7 51..... 48,28 6884 8,1

n iliaih 1 { <jvρ» t.x hm; λ ke <cr ru 1 ktfku< koí s<í!\ elehh xa i e,, < Jkf u \e L«>x>' ue?t χ?ϊ>\ \ í' x «^e,. /ήι> n,'\,d' n\et'\a λ e\ebaa hn 'a* at suhrh.t teft \ekrskihak χ·^',χ<.χ t»kU\' esPete uzben yíPV ve^es ukkkxees e*> 'j/ ek-eteően kk'khuk, > napi a i bkr.he, e\ 4,^e,aí aOiask, ex a ehó.xaen dke,<40jh,

7, A ík igéttypótb szerinti eljárás azzal, jeilétwzve, hogy azt étjibis §ÖtáP előtt^ősé» kriAááyos omdcsol.un u\uroxuh.int. kóibnóxeu előnyben pohmett i ηηηΙοΑΗ.οη toatoyohmt a lka ho szónk.

e -\ -\ -. up ' tgeovnont s.'enno ehaoo azon idkx'x \e Ι«>> a \ e^es ob'0\ t, ’ ’,' Otileot'-enní.ok λeternitd, <ηοίοηίίΗ~Α \ Vm'.etd-pirrohdon, -\-meiri-pirroiidon-yíz, vagy \2,2 ntíloot etanol metanol \t» ke\euLdeciken 2,2J-4rit1uor--etanük ^,! \ e o psnopuntekb lic/n^x'ukjci’.u.t a > >. elő eve nenv A olde-e \t 'Ό V Jón' o\en * 5p t \>\ n+ , notu <\kk'n' „r?,, < ak

KL A O, ig^bypontbk Ibámtelyiké szeí-iüti eljárás, azzal jéllbrnezyé, hagy ZZ oldathoz ÖÁ3,0. előnyösen 0,754,25 nnd ekvivalensozálsavat adunk vízmentes vagy hidrát tbrmábao.

11, A o-pt ygvnypontok hanneriike ^/ctmb eitárás, azzal jellemezve, hegy a kapón íredben a\ oldatot vagy s/n\zpen<tór -?0 ez '40 ’\\ előnyösen + 10 és -30 °C koAert homemek lene Inniuk e\ a.·' oldo^en l-onor* ntodon elta\t»ht|uk

4. Gyógyászán kesztuoeoy, amelv az 1-0. igénypontok. bármelyike szernnt 2 képiem rt\am\.d’.in <Aal\a\ ti '4 k>Aost.dv'n.é K-v^gyae-emlic h.aekonx «ueunytsege; iartelma.'#a legalább egv, ipvogv^anlag elfogadható heiUezv, Ingón \ag\ enveb ^egedattvugga> együtt

13, Eljárás a 12. igénypont szerinti gyógyászait készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti 2 képletó rivatoxobaa oxáhav í 141 kokristályt é\ legalább egy, gyógy dszoiilag elfogad ható hordozó-, hígító-, vagy egyéb segédanyagot ósvvkev etünk, masd ezt gxogvezerfortnava alakútok

14. -V 1-5 igénypontok hannetuke szetnO; 2 képiéin nsasoxabau osalvn t1,11 kokostaly gyógyászati eél ra<

t^s ke 1-5 ,geo\po'iio\ btuteelvAe xzennt' 7 ktpkm tn,nos ibm o\t en ti 11 helutGalv vérrögképződés, valamint mélv vénás trombózis es az ebből fakadó tudnemhoiia megelőzésem térd- ''•agy csípőprotézis műtéten átesett betegek esetében.

Ι·6. Az i-5. igénvpontok hárrPélvlke szcnnü 2 képiéin élWöxahan öxáls&y· (IU) kokristály \ h »o f v < \ > \< P <n

I ?. Λ 3 képletű rivaroxaban y-eiklodextrin kokristály ahol n^:::0_t9' I < 1, előnyösen n^:::l.

riri A 17. igénypont. szerinti 3 képletű rivaro>=.aba.n 'peikiodextrln kokristály - attól n^:-0.9..t J, előnyösen n^::: 1 -, amelynek CuKa sugárral mén porröutgen diffrakciót; vonala a következő: 2 oH'O,? ?<»>'. .49

19. A .17.-18. igénypont szerinti 3 képletű rivaroxaban y~viklod«xtrin kokristály - ahol oM),9~ ril elonvösen η 1 atneAt^k Cakó. sutinál ntett pet röntgen tbthakents uut.tktt a kővetkezők; 2 θ f .1-0.2° 2 Oly 7.49; 16,61; 22,53.

?t^! \ t 19 ₅genvpont s *entto * köplek- usa»ox.ahan > öiUodöston foku-AtA ahol η Λ9

1.1. előnyösen n^::::l amelynek CuKo sugárral rnért poríöntgers diítriíL· tv* vonalat a köbökérok' 2 t3peP ·> n)V ' 4Ö u>t; 15.86.

21. A 17,-20. igénypont szerinti 3 képletű rivaroxaban y-ciklodextrm kolírtsiály - ahol n^:-0.91.1, előnyösen ni', amelynek inka sugárral mért porröntgen diffrakciós vonalai a krvetkt/iA 2 ö> trn^K ? Oö V4, ^τ 4-\ t<?o, Mo-4 1\A<, 1oej k\s_iS< ρ_ί?λχ ->j ~_f> '* '⁵ mp '' \l' b gooveeu νηι'Η 5 kx'pk'rtt menü d ju\ukk\h'\t:m IvkrudK albán o,o LL előnyösen n~1 ··, amelynek CuK<x sugárral mért portöntgen dit&akciós vonala* a kővetkezők.

d 1 b.is.tö rf I -?? igénypontok hámteivíke szerimi 5 kepleri! kokristály előnl Kutsára, azzal tehetne?\e hegy atuotf vagy kristályos módosulató rivaroxabant vagy a dsarox.abao hmsauat, szoivatjat vagy kokrisfályát szerves oldószerben, vízben vagy szerves óláért es víz en-s^X'. e»e!c|,xS n, 'a ο o riu ukddeu m adunk e..i οΜοχ'Ο'λ U, e ohmé

24, A 25. igénypont szerinti eljárás, az.zal jelleinezve_s hogy az eljárás során előnyősön kristályos módosulaté rivaroxahani, különösei előnyösen polimorf! módosulaté rivaroxabant alkalmazunk.

25. A 25, vagy 24. igény pont szerint; eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer 2,2,2trifluor-etanol, aeetonitril, aeetontirilVi'z. ,V-meht-poToltdon. AMnetit-pirroltdott-sÍz. vagy 22,2-triftoorOtíinoi-metunol···víz keverék, előnyösen 2,2,2-triihsoretanol.

2b. A 25-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a feloldást 20-99 ’<?, előnyösen 70-80 A? közöld hőmérsékleten végezzük.

22. A 25-26. igénypontok bámnelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldalhoz 0,93 A előnyösen 0.9-1,1 mól ekvivalens γ-eiklodextrmt «dónk

25. A 25-252 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a kapott vukbxkstrinv'·' obinőn \ag\ \/as’pem fot -20 es '40 eömycsen ’ 10 es k> A' közölő ^}v bm, fonmk ?\ ehA n‘ '' t.»' modult <h'\ 4 'ms

29. Gyógyászati készítmény, amely a 17-22. igénypontok hármelyike szerinti 2 képiéül rivaroxaban γ-eiklodextrin kokristály ahol n~d,9-t,I, előnyösen (H - gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza legalább egy, gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hi'gitóx vagy egyéb segédanyaggal együtt

30. Eljárás a 29. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hegy a 17-22. igénypontok bármelyike szerinti 2 képiéül maroxahao y-eitriod&xtrin kckrishilyt ahol n-· öAl.h előnyösen n^:::1 --- és legalább egy. gyógyászatilag elfogadható bent ve- bontó-, \ag\ e„seb segefouüago; o^ektA érteik. m.td ezt yiogvvvd'bms.ou alakítjuk.

31 15,27. igenvpmm»k bármeAKs. ^/érinti Λ képiéin rharusuhan y-<ifcfnde\trm kokostaly .tlsdn ofo-U.elnmoxtη η 1 yxógvas.üm eelr.;

·>·>

2 \ t '·22, igeosporunk baonch'L· ντοοη 3 kepkín ?n>ju-vibm -mklvdíst > ¹ , O V, ' t l _χ \x < \ ' * í i >.: !,-. >..)í '' >

akadd mdoemboK nK_tvv,xv:c tud- ^ag} ospoproA, í\ ovdeben ateseu bzmgx
3 A ahol i?~22. igénypontok bánndy-ke szetinn 3 n~0.9· L L dönvösen n^::: 1 alkalmazása v kkpknö .ovatosabso' ϊ va í'ox aban tiszt basát v-cikkxiext

a.

rln koktisiály b Ab , bből ;k < e , wn.

cm kokostad