SK287272B6 - Substituované oxazolidinóny, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Substituované oxazolidinóny, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287272B6
SK287272B6 SK908-2002A SK9082002A SK287272B6 SK 287272 B6 SK287272 B6 SK 287272B6 SK 9082002 A SK9082002 A SK 9082002A SK 287272 B6 SK287272 B6 SK 287272B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
chloro
methyl
phenyl
hplc
Prior art date
Application number
SK908-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9082002A3 (en
Inventor
Alexander Straub
Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Rhrig
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
Josef Pernerstorfer
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287272(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of SK9082002A3 publication Critical patent/SK9082002A3/sk
Publication of SK287272B6 publication Critical patent/SK287272B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Riešenie sa týka oblasti zrážania krvi, obzvlášť nových substituovaných derivátov oxazolidinónu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty význam uvedený v opisnej časti, spôsobu ich výroby, ako i ich použitia ako účinných látok v liekoch.

Description

Vynález sa týka oblasti zrážania krvi, obzvlášť sa týka nových derivátov oxazolidinónu, spôsobu ich výroby, ako i ich použitia ako účinných látok v liekoch.
Doterajší stav techniky
Zrážanie krvi je ochranný mechanizmus organizmu, pomocou ktorého sa môžu defekty v stenách ciev rýchle a prijateľne „utesniť“. Tak sa môže strata krvi vylúčiť, prípadne minimalizovať. Utíšenie krvácania po poranení cievy sa uskutočňuje v podstate zrážacím systémom, pri ktorom sa vyvoláva enzymatická kaskáda komplexných reakcií plazmových proteínov. Pritom sú zúčastnené mnohé faktory zrážania krvi, pričom pri každom, pokiaľ je aktivovaný, sa uskutoční zodpovedajúci inaktívny predstupeň na svoju aktívnu formu. Na konci kaskády stojí premena rozpustného fíbrinogénu na nerozpustný fibrín, takže dochádza ku krvnej zrazenine. Tradične sa rozlišuje pri zrážaní krvi medzi intrinzickým a extrinzitným systémom, ktoré vyúsťujú do záverečnej spoločnej reakčnej cesty. Pritom prináleží faktoru Xa, ktorý je vytvorený z proenzýmu faktora X, kľúčová úloha, lebo spája obidve cesty zrážania. Aktivovaná serínproteáza Xa štiepi sám fibrinogén na fibrín, vláknito-rôsolovitú zrazeninu. Okrem toho je trombín potentný iniciátor agregácie trombocytov, ktorý má rovnako značný prínos pri hemostáze.
Zachovanie normálnej hemostázy - medzi krvácaním a trombózou - podlieha komplexnému regulačnému mechanizmu. Nekontrolovaná aktivácia zrážacieho systému alebo defektnej inhibície aktivačných procesov môže spôsobovať tvorbu lokálnych trombov alebo embólií v cievach (artérie, žily, lymfatické cievy) alebo srdcových dutinách. Toto môže viesť k závažných ochoreniam, ako je srdcový infarkt, angína pectoris (za zahrnutia instabilnej angíny), reoklúzia a restenóza po angioplastike alebo aortokoronámym bypassom, mozgová mŕtvica, transitorické ischemické ataky, ochorenia periférnej arteriálnej nepriechodnosti, pľúcna embólia alebo hlboké žilové trombózy. Tieto ochorenia sú ďalej súhrnne označované tiež ako tromboembolické ochorenia. Okrem toho môže viesť hyperkoagulabilita - systémovo - pri spotrebnej koagulopatii k rozšírenému intravazálnemu zrážaniu.
Tieto tromboembolické ochorenia sú najčastejšie príčinou morbidity a mortality vo väčšine priemyselných krajín (Pschyrembel, Klinisches Wórterbuch, 257, vydanie, 1994, Walter de Gruyter Verlag, str. 199 a ďalšie, kľúčové slovo „Blutgeriimung“; Rômpp Lexikón Chémia, veria 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, kľúčové slovo „Blutgerinnung; Lubert Stryer, Biochémia, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, str. 259 a ďalšie).
Antikoagulanty, známe zo stavu techniky, to znamená látky na inhibíciu alebo potláčanie zrážania krvi, majú rôzne často značné nevýhody. Účinná metóda ošetrenia, prípadne profylaxia tromboembolických ochorení, sa javí v praxi preto ako veľmi ťažká a neuspokojivá.
Pre terapiu a profylaxiu tromboembolických ochorení nachádza za prvé použitie heparín, ktorý sa aplikuje parenterálne alebo subkutánne. Na základe dobrých farmakologických vlastností je síce v súčasnosti stále viac nizkomolekulámy heparín výhodný, však s tým sa v nasledujúcom uvádzané nevýhody, ktoré vznikajú pri terapii s heparínom, nevylúčia. Tak je heparín orálne neúčinný a má len pomerne nepatrný polčas. Heparín súčasne inhibuje viac faktorov kaskády zrážania krvi, dochádza teda k neselektívnemu účinku. Okrem toho existuje vysoké riziko krvácania, obzvlášť môže sa vyskytovať krvácanie v mozgu a krvácanie v gastrointestinálnom trakte a môže dochádzať k trombopénii, liekovo indukovanej alopécii alebo osteoporóze (Pschyrembel, Klinisches Wórterbuch, 257, vydanie 1994, Walter de Gruyter Verlag, str. 610 a ďalšie, kľúčové slovo „Heparín“; Rompp Lexikón Chémia, verzia 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Kľúčové slovo „Heparín“).
Ďalšiu triedu antikoagulantov predstavujú antagonisty vitamínu K. K týmto patria napríklad 1,3-indándióny, predovšetkým zlúčeniny, ako je warfarín, fenoprokumurón, dikumarol a iné deriváty kumarínu, ktoré neselektívne inhibujú syntézu rôznych produktov určitých od vitamínu K závislých zrážacích faktorov v pečeni. Mechanizmom účinku je spôsobené, že účinok ale nastáva veľmi pomaly (latentná doba až do nástupu účinku 36 až 48 hodín). Zlúčeniny sa síce môžu aplikovať orálne, na základe vysokého rizika krvácania a úzkeho terapeutického indexu je ale nutné nákladné individuálne nastavenie a pozorovanie pacientov. Okrem toho sú opísané ďalšie vedľajšie účinky, ako sú gastrointestinálne poruchy, vypadávanie vlasov a nekrózy kože (Pschyrembel, Klinisches Wórterbuch, 257, vydanie, 1994, Walter de Gruyter Verlag, str. 292 a ďalšie, kľúčové slovo „Cumarinderivate“; Ullman’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vydanie, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, kľúčové slovo „Vitamín K“).
V novšom období bolo opísané nové terapeutické použitie na ošetrenie a profylaxiu tromboembolických ochorení. Cieľom tejto novej terapeutickej aplikácie je inhibícia faktora Xa (pozri WO-A-(99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Sturzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classicals and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F- Al-Obeidi, J. A.
Ostrem, Factor Xa-inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63. Pritom sa ukázalo, že tak peptidické, ako i nepeptidické zlúčeniny sú na zvieracích modeloch účinné ako inhibítory faktora Xa.
Úlohou predloženého vynálezu je teda príprava nových substancií na ošetrenie ochorení, ktoré by mali veľkú terapeutickú šírku.
Mali by byť obzvlášť vhodné na účinnú profylaxiu a/alebo ošetrenie tromboembolických ochorení a pritom by mali uvádzané nevýhody stavu techniky - aspoň čiastočne - odstrániť, pričom sa pod pojmom „tromboembolické ochorenie“ v zmysle predloženého vynálezu rozumie obzvlášť závažné ochorenie, ako je srdcový infarkt, angína pectoris (za zahrnutia instabilnej angíny), reoklúzie a restenózy po angioplastii alebo aortokoronámom bypasse, mozgová mŕtvica, tranzitorické ischemické ataky, periférne arteriélne záverové ochorenia, pľúcne embólie alebo hlboké žilové trombózy.
Ďalšou úlohou predloženého vynálezu je príprava nových antikoagulantov, ktoré inhibujú so zvýšenou selektivitou faktor zrážania krvi Xa, pričom by mali byť, aspoň čiastočne, vylúčené problémy metód terapie trombolických ochorení, známych zo stavu techniky.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
O
O v ktorom
R1 znamená 2- tiofén, ktorý môže byť prípadne v polohe 5 substituovaný zvyškom zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru alebo brómu, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R2 znamená skupinu D-A-, pričom zvyšok „A“ znamená fenylén;
zvyšok „D“ znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý je spojený s „A“ cez dusíkový atóm, ktorý má v priamom susedstve s pripojeným dusíkovým atómom karbonylovú skupinu a v ktorom môže byť uhlíkový člen kruhu nahradený heteroatómom zo skupiny zahrnujúcej S, N a O;
pričom definovaná skupina „A“ môže byť v metá polohe vo vzťahu k pripojeniu k oxazolidínu prípadne raz alebo dvakrát substituovaná zvyškom zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, nitroskupinu, aminoskupmu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo kyanoskupinu a
R3, R4, R5, R6, R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm, a i ich farmaceutický prijateľné soli a hydráty.
Výhodná je zlúčenina vzorca
-Cl a jej farmaceutický prijateľné soli a hydráty.
Predmetom vynálezu je i spôsob výroby opísaných substituovaných oxazolidinónov, kde sa podľa variantu spôsobu [AJnechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom majú zvyšky R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (III)
v ktorom má R1 v nároku 1 uvedený význam, alebo tiež so zodpovedajúcimi halogenidmi karboxylových kyselín, výhodne chloridmi karboxylových kyselín, alebo tiež soľ zodpovedajúcimi symetrickými alebo zmiešanými anhydridmi karboxylových kyselín definovaných karboxylových kyselín všeobecného vzorca (III), v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti aktivačného alebo kopulačného činidla a/alebo bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 uvedený význam, alebo sa podľa variantu spôsobu [Bjprevedú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 uvedený význam, s vhodným selektívnym oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle na zodpovedajúci epoxid všeobecného vzorca (V)
v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 uvedený význam, a reakciou v inertnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti katalyzátora, s amínom všeobecného vzorca (VI)
SK 287272 Β6
R2’NH2 (VI), v ktorom má R2 uvedený význam, sa najprv vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 uvedený význam, a potom sa cyklizujú v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti fosgénu alebo ekvivalentov fosgénu, ako je napríklad karbonyldiimidazol (CDI), na zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 uvedený význam.
Predmetom vynálezu je ďalej liek, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ako i jednu alebo viac farmakologicky neškodných pomocných látok alebo nosičov.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liekov alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie tromboembolických ochorení, obzvlášť srdcového infarktu, angíny pectoris (vrátane instabilnej angíny), reoklúzií a restenóz po angioplastike alebo aortokoronárnom bypasse, mozgovej mŕtvice, tranzitómych ischemických atakov, ochorení periférnej arteriálnej nepriechodnosti, pľúcnej embólie alebo hlbokej žilovej trombózy, ako aj použitie na výrobu liekov, alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, ktoré sú pozitívne ovplyvňované inhibíciou faktora Xa a ďalej použitie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liekov alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie diseminovaného intravaskulámeho zrážania (DIC).
Predmetom vynálezu je i použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liekov alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, ako je ateroskleróza, artritída, Alzheimerova choroba a rakovina a na výrobu liekov alebo farmaceutických prípravkov na inhibiciu faktora Xa.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob potláčania koagulácie krvi in vitro, obzvlášť u krvných konzerv alebo biologických vzoriek, ktoré obsahujú faktor Xa, a to pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ďalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) uvedených skôr, na potláčanie koagulácie krvi ex vivo a na potláčanie koagulácie krvi ex vivo v biologických vzorkách obsahujúcich faktor Xa zrážania krvi.
Dosiaľ sú oxazolidinóny opísané v podstate len ako antibiotiká, ojedinele tiež ako MO-inhibítory a fibrinogén-antagonisty (prehľad: Riedi B., Endermann R., Exp. Opin. Ther. Patants 1999, 9 (5), 625), pričom pre antibakteriálny účinok sa javí podstatná esenciálna malá 5-(acyl-aminometylová) skupina (výhodne 5-(acetyl-aminometylová) skupina).
Substituované aryl- a heteroarylfenyloxazolidinóny, pri ktorých môže byť na dusíkový atóm oxazolidinónového kruhu viazaný raz alebo niekoľkokrát substituovaný fenylový zvyšok a ktoré môžu mať v polohe 5 oxazolidmónového kruhu nesubstituovaný N-metyl-2-tiofenkarboxamidový zvyšok, ako i ich použitie ako antibakteriálne pôsobiace látky, sú známe z US-patentových spisov US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 a US-A-5 565 571.
Okrem toho sú známe benzamidín obsahujúce oxazolidinóny ako syntetické medzistupne pri syntéze faktor Xa-inhibítorov, prípadne fibrinogénantagonistov (WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu v závislosti od substitučného vzoru existovať v stereoizomémych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkladlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako aj ich zodpovedajúcich zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou bežne známych spôsobov na stereoizoméme jednotné súčasti.
SK 287272 Β6
Ďalej sa môžu určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyskytovať v tautomémych formách. Toto je pre odborníkov známe a takéto zlúčeniny sú rovnako zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Fyziologicky neškodné, to znamená farmaceutický prijateľné soli, môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Ako farmaceutický prijateľné soli je možné uviesť tiež soli s obvyklými bázami, ako sú napríklad soli alkalických kovov (napríklad sodné alebo draselné soli), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápenaté alebo horčíkové soli) alebo soli amóniové alebo soli amóniové, odvodené od amoniaka alebo organických amínov, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín alebo metylpiperidín.
Ako „hydráty“ sa podľa predloženého vynálezu označujú také formy zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), ktoré v pevnom alebo kvapalnom stave tvoria hydratáciou s vodou molekulovú zlúčeninu (solvát). V hydrátoch sú molekuly vody sekundárne valentne pripojené medzimolekulámymi silami, obzvlášť väzbami vodíkovými mostíkmi. Pevné hydráty obsahujú vodu ako takzvanú kryštálovú vodu v stechiometrických pomeroch, pričom molekuly vody nemusia byť so zreteľom na svoj väzobný stav rovnocenné. Ako príklady hydrátov je možné uviesť seskvihydráty, monohydráty, dihydráty alebo trihydráty. Zodpovedajúcim spôsobom prichádzajú do úvahy tiež hydráty solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad objasniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
O
Opísaný, prípadne urobený oxidačný krok, možno znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Ako rozpúšťadlo pre opísané spôsoby sú vhodné organické rozpúšťadlá, ktoré sú za reakčných podmienok inertné. K tým patria halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 12-dichlóretylén alebo trichlóretylén, étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol alebo terc-butylalkohol, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexan alebo cyklohexan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, pyridín, triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo voda.
Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako aktivačné alebo kopulačné reagencie pre opísané spôsoby sú vhodné pre toto obvykle používané reagencie, napríklad N’-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid.HCl, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid, 1-hydroxy-lH-benzotriazol.H2O a podobne.
Ako bázy sú vhodné obvyklé anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxydy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný, terc-butylát draselný, amidy, ako je amid sodný, lítium-bis-(trimetylsilyl)amid alebo lítiumdiizopropylamid, alebo amíny, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, diizopropylamín, 4-N,N-dimetylaminopyridín alebo pyridín.
Bázy sa pritom používajú v množstve 1 až 5 mol, výhodne 1 až 2 mol, vzťahujúc na 1 mol zlúčenín všeobecného vzorca (II).
Reakcie sa uskutočňujú všeobecne pri teplote v rozpätí -78 °C až do teploty varu pod spätným chladičom, výhodne v rozpätí 0 °C až teplota varu pod spätným chladičom.
Reakcie sa môžu uskutočňovať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku (napríklad v rozpätí 0,05 až 0,5 Mpa). Obvykle sa pracuje za normálneho tlaku.
Ako vhodné selektívne oxidačné činidlá tak na výrobu epoxidov, ako tiež na prípadne uskutočňovanú oxidáciu na sulfón, sulfoxid alebo N-oxid, prichádzajú napríklad do úvahy kyselina m-chlórperbenzoová (MCPBA), metajodistan sodný, N-metylmorfolín-N-oxid (NMO), kyselina monoperoxyftalová alebo oxid osmičelý.
Na výrobu epoxidov sa používajú preto obvyklé výrobné podmienky.
S ohľadom na bližšie podmienky spôsobu pre prípadne uskutočňovanú oxidáciu na sulfóny, sulfoxidy alebo N-oxidy je možné poukázať na nasledujúcu literatúru: M. R. Barbachyn a kol., j. Med. Chem. 1996, 39, 680 a WO-A-97/10223.
Ďalej sa odkazuje na príklady 14 až 16 uvedené v experimentálnej časti.
Prípadne uskutočňovaná amidinácia sa uskutočňuje za obvyklých podmienok. Pre ďalšie podrobnosti je možné poukázať na príklady 31 až 35 a 140 až 147.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II), (III), (IV) a (VI) sú pre odborníkov známe alebo sú vyrobiteľné pomocou obvyklých metód. Pre oxazolidinóny, obzvlášť potrebné 5-(aminometyl)-2-oxooxazolidinóny, je možné poukázať na WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; J. A. Trucker a kol., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory a kol., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným spektrom účinku a sú preto vhodné obzvlášť na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) pôsobia obzvlášť ako antikoagulanty a môžu sa teda výhodne použiť v liečivách na profylaxiu a/alebo ošetrenie tromboembolických ochorení. Ku „tromboembolickým ochoreniam“ v zmysle predloženého vynálezu sa počítajú obzvlášť závažné ochorenia, ako je infarkt myokardu, angína pectoris (vrátane instabilnej angíny), reokklúzie a restenózy po angioplastike alebo aortokoronámom bypasse, mozgová mŕtvica, tranzitóme ischemické ataky, ochorenia periférnej arteriálnej nepriechodnosti, pľúcne embólie alebo hlboké žilové trombózy.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) vhodné rovnako tak na ošetrenie disseminovaného intravaskulámeho zrážania (DIC).
Konečne prichádzajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) - zahrnujúc tiež zlúčeniny disclaimerom vyradené z látkovej ochrany - do úvahy na profylaxiu a/alebo ošetrenie aterosklerózy a artritídy a okrem toho rovnako na profylaxiu a/alebo ošetrenie Alzheimerovej choroby a rakoviny.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) pôsobia obzvlášť ako selektívne inhibítory krvného zrážacieho faktora Xa a neinhibujú, alebo inhibujú až pri značne vyšších koncentráciách tiež ostatné serínproteázy, ako je trombín, plazmín alebo trypsín.
Ako „selektívne“ sa v rámci predloženého vynálezu označujú také inhibítory krvného zrážacieho faktora Xa, pri ktorých je hodnota IC50 pre inhibíciu faktora IC50 v porovnaní s hodnotami IC50 pre inhibíciu ostatných serínproteáz, obzvlášť trombinu, plazmínu a trypsínu, o stonásobok, výhodne o päťstonásobok a obzvlášť o tisícnásobok nižšia, pričom čo sa týka testovacích metód na selektivitu, poukazuje sa na ďalej opísané testovacie metódy z príkladov A-l a 1 a 2.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu okrem toho použiť na potlačenie koagulácie ex vivo, napríklad pri krvných konzervách alebo biologických vzorkách, ktoré obsahujú faktor Xa.
Na aplikáciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy všetky obvyklé aplikačné formy. Výhodne sa uskutočňuje aplikácia orálne, linguálne, sublinguálne, bukálne, rektálne alebo parenterálne (to znamená za obídenia intestinálneho traktu, teda intravenózne, intraarteriálne, intrakardiálne, intrakutánne, subkutánne, transdermálne, intraperitoneálne alebo intramuskuláme). Obzvlášť vhodné sú orálne a intravenózne aplikácie. Celkom obzvlášť vhodná je orálna aplikácia, kde je ďalšia výhoda v porovnaní s terapiou tromboembolytických ochorení, známou zo stavu techniky.
Nové účinné látky všeobecného vzorca (I) sa môžu známymi spôsobmi previesť na obvyklé prípravky, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, s použitím inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel.
Pri tom má byť terapeuticky účinná zlúčenina prítomná v koncentrácii asi 0,1 až 95 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 90 % hmotnostných a obzvlášť 1 až 85 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol uvedený priestor dávkovania.
I napriek tomu môže byť prípadne potrebné sa od uvedených množstiev odchýliť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne typu aplikácie, od individuálneho správania k medikamentu, od druhu prípravku a okamihu, prípadne intervalu, pri alebo v ktorom sa podávanie uskutočňuje. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vystačiť s menším množstvom, ako je uvedené minimálne množstvo, zatiaľ čo v iných prípadoch musí byť prekročená horná hranica. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť tieto dávky rozdeliť na viac dávok počas dňa.
Prípravky sa napríklad vyrobia zmiešaním účinných látok s rozpúšťadlami a/alebo nosičmi, prípadne za prítomnosti emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa môže prípadne použiť organické rozpúšťadlo ako pomocné rozpúšťadlo.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné pri intravenóznej aplikácii na dosiahnutie účinných výsledkov aplikovať množstvo asi 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti a obzvlášť asi 0,1 až 8 mg/kg telesnej hmotnosti.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné pri orálnej aplikácii na dosiahnutie účinných výsledkov aplikovať množstvo asi 0,01 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne asi 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti a obzvlášť asi 0,5 až 8 mg/kg telesnej hmotnosti.
I napriek tomu môže byť prípadne potrebné sa od uvedených množstiev pri intravenóznej, prípadne orálnej aplikácii, odchýliť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne typu aplikácie, od individuálneho správania k medikamentu, od druhu prípravku a okamihu, pripadne intervalu, pri alebo v ktorom sa podávanie uskutočňuje. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vystačiť s menším množstvom, ako je výška uvedeného minimálneho množstva, zatiaľ čo v iných prípadoch musí byť prekročená horná hranica. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť tieto dávky rozdeliť na viac dávok počas dňa a síce buď vo viacerých jednotlivých dávkach alebo ako trvalú infúziu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú oproti doterajším preparátom na ošetrenie tromboembolických ochorení obzvlášť tým, že sa selektívnou inhibíciou faktora Xa dosiahne väčšej terapeutickej šírky. To znamená pre pacientov nižšie riziko krvácania a pre ošetrujúceho lekára lepšiu reguláciu indikácie. Okrem toho prebieha - spôsobené mechanizmom - rýchlejší nástup účinku. Predovšetkým ale dovoľujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu orálnu formu aplikácie, v čom spočíva ďalšia výhoda terapie pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález je jasný pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia, ktoré by však tento vynález v žiadnom prípade nemali obmedzovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Hodnotenie fyziologickej účinnosti
1. Všeobecné testovacie metódy
Obzvlášť výhodné biologické vlastnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu zistiť pomocou nasledujúcich metód.
a) Opis testov (in vitro)
a. 1) Meranie inhibície faktora Xa
Enzymatická aktivita humánneho faktora Xa (Fxa) sa mena cez reakciu pre Fxa-špecifický chromogénny substrát. Pri tom odštepuje faktor Xa z chromogénneho substrátu p-nitroanilín. Stanovenie sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom v mikrotitračných doštičkách.
Skúšané látky sa v rôznych koncentrátoch rozpustia v dimetylsulfoxide a počas 10 minút sa pri teplote 25 °C inkubujú s humánnym Fxa (0,5 nmoVl rozpustené v 50 mmol/1 Tris-pufri [C,C,C-Tris(hydroxymetyl)aminometan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovine sérum albumíne), pH = 8,3). Ako kontrola slúži čistý dimetylsulfoxid. Potom sa pridá chromogénny substrát (150 pmol/l Pefachrome® Fxa Firmy Pentapharm). Po 20 minútach inkubačnej doby pri teplote 25 °C sa zisťuje extinkcia pri 405 nm. Extinkcie testovaných vsádzok so skúšobnou substanciou sa porovnávajú s kontrolnými vsádzkami bez skúšanej substancie a z toho sa vypočítajú hodnoty IC50.
a.2) Stanovenie selektivity
Na dôkaz selektívnej Fxa-inhibície sa skúšané substancie skúšajú na svoju inhibíciu iných humánnych serínproteáz, ako je trombín, trypsín a plazmin. Na stanovenie enzymatickej aktivity trombínu (75 mU/ml), trypsínu (500 mU/ml) a plazmínu (3,2 nmol/1) sa tieto enzýmy rozpustia v Tris-pufri (100 mmol/1, 20 mml/1 CaCl2, pH = 8,0) a počas 10 minút sa inkubujú so skúšobnou substanciou alebo rozpúšťadlom. Potom sa prídavkom zodpovedajúceho špecifického chromogénneho substrátu (Cromozym Thrombin® firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® firmy Boehringer Mannheim) naštartuje enzymatická reakcia a stanovuje sa extinkcia po 20 minútach pri 405 nm. Všetky stanovenia sa uskutočňujú pri teplote 37 °C. Extinkcie testovaných vsádzok so skúšanou substanciou sa porovnávajú s kontrolnými vzorkami bez skúšanej substancie a z toho sa vypočítajú hodnoty IC50.
a. 3) Stanovenie antikoagulačného účinku
Antikoagulačný účinok skúšaných substancií sa stanovuje in vitro v humánnej plazme. K tomu sa odoberie humánna krv použitím 0,11 molámeho roztoku citrátu sodného ako predlohy v pomere v zmesi citrát sodný/krv 1/9. Krv sa bezprostredne po odbere dobre premieša a 10 minút sa odstred’uje pri asi 2000 g. Supematant sa odpipetuje. Protrombinová doba (PT, synonymum: tromboplastinová doba, Quick-test) sa stanovuje za prítomnosti premenlivej koncentrácie skúšanej substancie alebo zodpovedajúceho rozpúšťadla s komerčne obvyklým testovacím kitom (Neoplastin® firmy Boehringer Mannheim). Testované zlúčeniny sa inkubujú počas 10 minút pri teplote 37 °C s plazmou. Potom sa prídavkom Tromboplastínu vyvolá zrážanie a stanovuje sa okamih nástupu zrážania. Zisťuje sa koncentrácia skúšanej látky, ktorá spôsobuje zdvojnásobenie protrombínovej doby.
b) Stanovenie antitrombotického účinku (in vivo)
b. l) Arteriovenózny Shunt-model (potkany)
Hladné samčie potkany (kmeň: HSD CPB: WU) s hmotnosťou 200 až 250 g sa narkotizujú ompun/Ketavet roztokom (12 mg/kg 50 mg/kg). Tvorba trombov sa vyvoláva v arteriovenóznom shunte podľa metódy, opísanej Cristopherom N. Berrym a kol. v Br. J. Pharmacol (1994), 113, 1209-1214. K tomu sa voľne vypreparuje ľavá Vena jugularis a pravá Arteria carotis. Extraporálny shunt sa uloží pomocou 10 cm dlhej polyetylénovej hadičky (PE 60) medzi obidve cievy. Táto polyetylénová hadička má v strede zaviazanú ďalšiu 3 cm dlhú polyetylénovú hadičku (PE 160), ktorá obsahuje na dosiahnutie trombogénneho povrchu zdrsnené a do slučky uložené nylonové vlákno. Extrakorporálny obeh sa ponechá počas 15 minút. Potom sa shunt odstráni a nylonové vlákno s trombom sa okamžite zváži. Hmotnosť prázdneho nylonového vlákna sa zistí pred začiatkom pokusu. Skúšané substancie sa aplikujú pred zavedením extrakorporálneho obehu buď intravenózne cez chvostovú cievu, alebo orálne pomocou pažerákovej sondy u bdejúcich zvierat.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 1:
Tabuľka 1: Antitrombotický účinok v modeli arteriovenózneho shunta (potkany) po orálnej alebo intravenóznej dávke
Príklad ED50[mg/kg]p.o. ED50[mg/kg]i.v.
1 10
17 6
44 3
95 3
114 3
115 3
123 3
162 3
b.2) Arteriálny model trombózy (potkany)
Samčie hladné potkany (kmeň: HSD CPB: WU) sa nakortizujú, ako je uvedené. Potkany sú ťažké v priemere 200 g. Vypreparuje sa ľavá Arteria carotis (asi 2 cm). Tvorba arteriálneho trombu sa indikuje mechanickým poškodením cievy podľa metódy, opísanej K. Mengom a kol., Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharma-col. (1977), 301, 115-119. K tomu sa vypreparovaná Arteria carotis odsvorkuje z krvného obehu, počas 2 minút sa v kovovom žliabku ochladí na teplotu - 12 °C a pre štandardizáciu veľkosti trombu sa súčasne komprimuje hmotnosťou 200 g. Potom sa prietok krvi dodatočne redukuje sponkou vloženou okolo Arteria carotis distálne od poškodeného úseku cievy. Proximálna svorka sa odstráni, rana sa uzatvorí a po 4 hodinách sa opäť otvorí, aby sa poranený úsek cievy odobral. Úsek cievy sa longitudinálne otvorí a trombus sa zo zraneného úseku cievy odstráni. Ihneď sa zistí vlhká hmotnosť trombu. Skúšané substancie sa na začiatku pokusu aplikujú buď intravenózne cez chvostovú tepnu, alebo orálne bdejúcim zvieratám pomocou pažerákovej sondy.
b.2) Venózny model trombózy (potkany)
Samčie hladné potkany (kmeď: HSD CPB: WU) sa narkotizujú, ako je uvedené. Potkany sú ťažké v priemere 200 g. Vypreparuje sa ľavá Vena jugularis (asi 2 cm). Tvorba venózneho trombu sa indikuje mechanickým poškodením cievy podľa metódy, opísanej K. Mengom a kol., Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Na to sa vypreparovaná Vena jugularis odsvorkuje z krvného obehu, počas 2 minút sa v kovom žliabku ochladí na teplotu -12 °C a pre štandardizáciu veľkosti trombu sa súčasne komprimuje hmotnosťou 200 g. Potom sa prietok krvi opäť otvorí, rana sa uzavrie a po 4 hodinách sa opäť otvorí, aby sa poranený úsek cievy odobral. Ihneď sa zistí vlhká hmotnosť trombu. Skúšané substancie sa na začiatku pokusu aplikujú buď intravenózne cez chvostovú tepnu, alebo orálne bdejúcim zvieratám pomocou pažerákovej sondy.
B. Výrobné príklady
Východiskové zlúčeniny
Príprava 3-morfolinónu je opísaná v US 5 349 045.
Príprava N-(2,3-epoxypropyl)ftalimidu je opísaná v J.-W. Chem. a kol., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.
Substituované anilíny sa môžu získať tak, že sa napríklad 4-fluómitrobenzén, 2,4-difluómitrobenzén alebo 4-chlómitrobenzén nechajú reagovať so zodpovedajúcimi aminmi alebo amidmi za prítomnosti báz. Toto sa môže uskutočňovať tiež za prítomnosti Pd-katalyzátorov, ako je Pd(OAc)2DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2035) alebo medi (Renger, Synthesis, 1985, 856; Aebischer a kol., Heterocycles, 1998, 48, 2225). Rovnako tak sa môžu premeniť halogenaromáty bez nitroskupiny najprv na zodpovedajúce amidy a potom sa v polohe 4 nitrovať (US 3 279 880).
I. 4-(4-morfolm-3-konyl)nitrobenzén
V 2 1 N-metylpyrolidónu (NMP) sa rozpustí 2 mol (202 g) morfolin-3-ónu (E.Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). Počas 2 hodín sa potom uskutočňuje prídavok 88 g (2,2 mol) hydridu sodného (60 % v parafíne). Po ukončení vývinu vodíka sa za chladenia pri teplote miestnosti prikvapká počas jednej hodiny 282 g (1 mol) 4-fluómitrobenzénu a reakčná zmes sa potom mieša cez noc. Potom sa pri 1,2 kPa a 76 °C oddestiluje 1,7 1 objemu kvapalín, získaný zvyšok sa vleje do 2 1 vody a táto zmes sa dvakrát extrahuje vždy 1 1 etylesteru kyseliny octovej. Po premytí spojených organických fáz vodou sa tieto vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje. Čistenie sa vykonáva pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu (1 : 1) a nasledujúcou kryštalizáciou z etylacetátu. Produkt sa vyzráža v množstve 78 g ako bezfarebná až hnedastá pevná látka, čo predstavuje 17,6 % teórie. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,86 (m, 2H, CH2CH2), 4,08 (m, 2H, CH2CH2), 4,49 (s, 2H, CH2CO), 7,61 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50(25)
Analogicky sa syntetizujú nasledujúce zlúčeniny:
3- fluór-4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzén
4- (N-piperidonyl)nitrobenzén
3- íluór-4-(N-piperidonyl)nitrobenzén
4- (N-pyrolidonyl)nitrobenzén
3-fluór-4-(N-pyrolidonyl)nitrobenzén
II. 4-(4-morfolin-3-onyl)anilín
V autokláve sa rozpustí 63 g (0,275 mol) 4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzénu v 200 ml tetrahydrofuránu, zmiesi sa s 3,1 g Pd/C (5 %) a hydrogenuje sa počas 8 hodín pri teplote 70 °C a tlaku vodíka 0,5 Mpa. Po odfiltrovaní katalyzátora sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a produkt sa čistí kryštalizáciou z etylacetátu. Produkt vypadne v množstve 20 g ako bezfarebná až modrastá pevná látka, čo predstavuje 37,6 % teórie.
Čistenie sa môže uskutočňovať tiež chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu. ’H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,67 (m, 2H, CH2CH2), 3,99 (m, 2H, CH2CH2), 4,27 (s, 2H, CH2CO), 6,68 (d, 2H, 3J = 8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, 3J = 8,71 Hz, CHCH)
MS (r, I.%) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
Analogicky sa syntetizujú nasledujúce zlúčeniny:
3- fluór-4-(4-morfolin-3-onyl)anilín
4- (N-piperidonyl)anilm
-fluór-4 -(N-piperidony 1) anilín
4-(N-pyrolidonyl)anilín
-íluór-4 -(N-pyrolidony l)anilín
Všeobecná metóda prípravy 4-substituovaných anilínov reakciou l-fluór-4-nitrobenzénov a 1-chlór-nitrobenzénov s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi a nasledujúcou redukciou
X = F, Cl
Ekvimoláme množstvo fluómitrobenzénu, prípadne chlómitrobenzénu a amínu sa rozpustí v dimetylsulfoxide alebo acetonitrile (0,1 M až 1 M roztok) a cez noc sa zmes mieša pri teplote 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi dietyléterom a premyje sa vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje sa a zahustí. Keď sa v reakčnej zmesi vytvorí zrazenina, tak sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom alebo acetonitrilom. Keď sa v materskom lúhu nachádza produkt, tak sa tento, ako je opísané, spracuje dietyléterom a vodou. Surové produkty sa môžu čistiť chromatografiou na silikagéli (zmesi dichlórmetánu a cyklohexánu a dichlórmetánu a etylalkoholu).
Pre nasledujúcu redukciu sa nitrozlúčenina rozpustí v metylalkohole, etylalkohole alebo v zmesiach etylalkoholu a dichlórmetánu (0,1 M až 0,5 M roztok), zmieša sa s paládiom na uhlí (10 %) a mieša sa cez noc pod vodíkovou atmosférou za normálneho tlaku. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí. Surový produkt sa môže čistiť chromatografiou na silikagéli (zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu alebo pomocou preparatívnej reverznej fázovej HPLC (zmesi acetonitrilu a vody).
Alternatívne sa môže použiť tiež železný prášok. Na to sa nitrozlúčenina rozpustí v kyseline octovej (0,1 M až 0,5 M roztok) a pri teplote 90 °C sa po častiach pridá počas 10 až 15 minút šesť ekvivalentov železného prášku a vody (0,3 až 0,5-násobný objem kyseliny octovej). Po ďalších 30 minútach pri teplote 90 °C sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa extraktívne spracuje s etylesterom kyseliny octovej a 2N hydroxidom sodným. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a zahustí. Surový produkt sa môže čistiť pomocou chromatografie na silikagéli (zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu) alebo pomocou preparatívnej reverznej fázovej HPLC (zmesi acetonitrilu a vody).
Analogickým spôsobom sa vyrobia nasledujúce východiskové zlúčeniny:
III-1. terc-butyl-1 -(4-aminofenyl)-L-prolinát
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (metóda 4): rt = 2,79 min.
III-2. l-(4-aminofenyl)-3-piperidínkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100):
HPLC (metóda 4): rt = 0,59 min.
III-3. 1 -(4-aminofenyl)-4-piperidínkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100):
HPLC (metóda 4) :rt = 0,57 min.
III-4. 1 -(4-aminofenyl)-4-piperidinon
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,64 min.
III-5. 1 -(4-aminofenyl)-L-prolínamid
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,72 min.
III-6. [ 1 -(4-aminofenyl)-3-piperidinyl]metanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,60 min.
III-7. [l-(4-aminofenyl)-2-piperidinyl]metanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,59 min.
III-8. etyl-l-(4-aminofenyl)-2-piperidinkarboxylát
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,43 min.
III-9. [ 1 -(4-aminofenyl)-2-pyrolidinyl Jmetanol
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H,45);
HPLC (metóda 4): rt = 0,79 min.
III-10. 4-(2-metylhexahydro-5H-pyrolo[3,4-d]izoxazol-5-yl)fenylamín, keď sa vychádza z 2-metylhexahydro-2H-pyrolo[3,4-d]-izoxazolu (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100); HPLC (metóda 4): rt = 0,54 min.
III-11. 4-(l-pyrolidmyl)-3-(trifluórmetyl)anilín MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (metóda 7): rt = 3,40 min.
III-12. 3-chlór-4-( 1 -pyrolidinyl)anilín
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,78 min.
III-13. 5-amino-2-(4-morfolinyl)benzamid
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,77 min.
III-14. 3-metoxy-4-(4-moroflinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,67 min.
III-15. 1 -[5 -amino-2-(4-morfolinyl)fenyl] etanon
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,77 min.
Všeobecná metóda na prípravu 4-substituovaných anilínov reakciou 1 -fluór-4-nitrobenzénov s amidami a nasledujúcou redukciou
Amid sa rozpustí v dimetylformamide a zmiesi sa s 1,5 ekvivalentom terc-butylátu draselného. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom sa po častiach pridá 1,2 ekvivalentu 1-fluór-4-nitrobenzénu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zriedi sa dietyléterom alebo etylesterom kyseliny octovej a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a zahustí. Surový produkt sa môže čistiť chromatografiou na silikagéli (zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu).
Pre nasledujúcu redukciu sa nitrozlúčenina rozpustí v etylalkohole (0,01 M až 0,5 M roztok), zmieša sa s paládiom na uhlí (10 %) a cez noc sa pod vodíkovou atmosférou mieša za normálneho tlaku. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí. Surový produkt sa môže čistiť chromatografiou na silikagéli (zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu) alebo pomocou preparatívnej reverznej fázovej HPLC (zmesi acetonitrilu a vody).
Alternatívne sa môže použiť tiež železný prášok. Na to sa nitrozlúčenina rozpustí v kyseline octovej (0,1 M až 0,5 M roztok) a pri teplote 90 °C sa po častiach pridá počas 10 až 15 minút šesť ekvivalentov železného prášku a vody (0,3- až 0,5-násobný objem kyseliny octovej). Po ďalších 30 minútach pri teplote 90 °C sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa extraktívne spracuje s etylesterom kyseliny octovej a 2N hydroxidom sodným. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a zahustí. Surový produkt sa môže čistiť pomocou chromatografie na silikagéli (zmes dichlórmetánu a etylalkoholu) alebo pomocou preparatívnej reverznej fázovej HPLC (zmesi acetonitrilu a vody).
Analogickým spôsobom sa vyrobia nasledujúce východiskové zlúčeniny:
IV-1. 1 -[4-amino-2-(trifluónnetyl)fenyl]-2-pyrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,98 min.
IV-2. 4-[4-amino-2-(trifluórmetyl)fenyl]-3-morfolinón
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,54 min.
IV-3. 4-(4-amino-2-chlórfenyl)-3 -morfolinón
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 1,96 min.
IV-4. 4-(4-amino-2-metylfenyl)-3-morfolinón
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H,100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,71 min.
IV-5. 5-amino-2-(3 -oxo-4-morfolinyl)benzonitril
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 1,85 min.
IV-6. 1 -(4-amino-2-chlórfenyl)-2-pyrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,27 min.
IV-7. 4-(4-amino-2,6-dimetylfenyl)-3-morfolinón, keď sa vychádza z 2-ŕluór-l,3-dimetyl-5-nitrobenzénu (Bartoli a kol., J. Org. Chem. 1975,40, 872);
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 0,77 min.
IV-8, 4-(2,4-diaminofenyl)-3-morfolinón, keď sa vychádza z l-fluór-2,4-dinitrobenzénu;
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M, 100);
HPLC (metóda 4); rt = 0,60 min.
IV-9. 4-(4-amino-2-chlórfenyl)-2-metyl-3-morfolinón, keď sa vychádza z 2-metyl-3-morfolinónu (Pfeil, E.;
Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,27 min.
IV-10.4-(4-amino-2-chlórfenyl)-6-metyl-3-morfolinón, keď sa vychádza zo 6-metyl-3-morfolinónu (EP 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,43 min.
Príklady syntézy
V nasledujúcich príkladoch 1 až 13,17 až 19 a 36 až 57 sa vzťahujú na variant spôsobu [A]
Príklad 1
Výroba 5-chlór-N-{[5S)-3-(3-fluór-4-morfolínfenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamidu
Cl (5S)-5-(aminometyl)-3-(3-fluór-4-morfolinfenyl)-l,3-oxazolidin-2-ón (výroba pozri S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol), a kyselina 5-chlórtiofén-2-karboxylová (0,25 g, 1,52 mmol) a hydrát 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (HOBT) (0,3 g, 1,3 ekvivalentu) sa rozpustí v 9,9 ml dimetylformamide. Pridá sa 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 ekvivalentu) N’-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (EDCI) a pri teplote miestnosti sa prikvapká 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 ekvivalenty) diizopropyletylamínu (DIEA). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa pridajú 2 g silikagélu a vsádzka sa odparí za vákua do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s gradientom toluén-etylacetát. Získa sa takto 0,412 g (61,5 % teórie) cieľovej zlúčeniny s teplotou topenia 197 °C.
Rf (SiO2, toluén/etylacetát 1:1) = 0,29 (edukt = 0,0);
MS (DCI) 440,2 (M), Cl-Muster;
'H-NMR (de-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15 - 7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
Príklad 2
5-Chlór-N-{[(5S)-3-(4-morfolínfenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofén-karboxamid
sa získa analogicky z benzyl-4-morfolmofenylkarbamátu cez stupeň (5S)-5-(aminometyl)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenyl)-l,3-oxazolidin-2-ónu (pozri príklad 1)
T. t.: 198 °C
IC50 = 43 nM;
Rf (SiO2, toluol/etylacetát 1:1) = 0,24.
Príklad 3
5-Chlór-N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogicky z (5S)-5-(aminometyl)-3-[3-fluoro-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ónu (výroba pozri M.R.Barbachyn a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
T. t.: 193 °C;
Výťažok: 82 %;
Rf (SiO2, toluén/etylacetát 1:1) = 0,47 (edukt = 0,0).
Príklad 4
5-Bróm-N-{(5S)-3-[3-fluór-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogicky z 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny.
T. t.: 200 °C.
SK 287272 Β6
Príklad 5
N-({(5S)-3-[3-Fluór-4-(l,4-tiazinan-4-yl)-fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-metyl-2-tiofénkarboxamid
F O
O sa získa analogicky z kyseliny 5-metylfiofén-2-karboxylovej.
T. t.: 167 °C.
Príklad 6
5-Chlór-N-{[(5S)-3-(6-metyltieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogicky z (5S)-5-(aminometyl)-3-(6-metyltieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-l,3-oxazolidin-2-ónu (výroba pozri EP-A-785 200).
T. t.: 247 °C.
Príklad 7
5-Chlór-N-{[(5S)-3-(3-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzotiazol-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogicky zo 6-[(5S)-5-aminometyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-metyl-l,3-benzotiazol-2(3H)-ónu (výroba pozri EP-A-738 726).
T. t.: 217 °C.
Príklad 8
5-Chlór-N[N((5S)-3-{3-fluór-4-[4-pyridinyl)piperazino]-fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
O sa získa analogicky z (5S)-(aminometyl)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]fenyl}-l,3-oxazolidin-2-ónu (výroba pozri J. A.- Trucker a kol., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).
MS (ESI): 516 (M), Cl-muster.
Príklad 9
5-Chlór-N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(4-metylpiperazino)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogicky z (5S)-5-(aminometyl)-3-[3-fluoro-4-(4-metylpiperazinio)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ónu.
Príklad 10
5-Chlór-N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(4-tercbutoxykarbonyl-piperazin-l-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogicky z (5S)-5-(aminometyl)-3-[3-fluoro-4-(4-tercbutoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ónu (výroba pozri už citovaný WO-A-93/23384).
T. t.: 184 °C;
Rf (S1O2, toluol/etylacetát 1:1) = 0,42.
Príklad 11
5-Chlór-N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(piperazin-l-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
sa získa reakciou zlúčeniny z príkladu 12 s kyselinou trifluóroctovou v metylchloride.
IC5o= 140 nM;
‘H-NMR [de-DMSO]: 3,01 - 3,25 (m, 8H), 3,5 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 1H), 4,05 - 4,2 (m, 1H), 4,75 - 4,9 (m, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,4 (široký pás s, 1H), 9,0 (t, 1H).
Príklad 12
5-Chlór-N[((5S)-3-(2,4’-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxainid
sa získa analogicky z (5S)-5-aminometyl-3-(2,4’-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-2-ónu (výroba pozri EP-A-789 026).
Rf (SiO2, etylacetát/etanol 1:2) = 0,6;
MS (ESI): 515 (M), Cl-Muster.
Príklad 13
5-Chlór-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinfenyl)-l,3-oxazolidm-5-yl]metyl}-2-tiofén-karboxamid
sa získa z 5-(hydroxymetyl)-3-(4-piperidinofenyl)-l,3-oxazolidin-2-ónu (výroba pozri DE 2 708 236) po mesylácii, reakciou s ftalimidom draselným, hydrazinolýzou a reakciou s kyselinou 5-chlórtiofén-2-karboxylovou.
Rf (SiO2, etylacetát/toluol 1 : 1) = 0,31;
T. t.: 205 °C.
Príklad 17
5-Chlór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidm-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
Cl
Z l-(4-aminofenyl)pyrolidin-2-ónu (výroba pozri Reppe a kol., Justus Liebigs Ann. Chem. 596, 1955, 209) sa získa analogicky ako podľa známej syntéznej schémy (pozri S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) po reakcii s benzyloxykarbonylchloridom, nasledujúcou reakciou s R-glycidylbutyrátom, mesylácii, reakcii s ftalimidom draselným, hydrazinolýze v metylalkohole a reakcii s kyselinou 2-chlórtiofén-2-karboxylovou nakoniec 5-chlóro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofén-karboxamid. Týmto spôsobom získaný 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofén-karboxamid má hod-notu IC50 4 nM (testovacia metóda pre hodnotu IC50 podľa opísaného príkladu A-l, a.l) „Meranie inhibície faktora Xa“).
T. t.: 229 °C;
Rf (SiC>2, toluol/etylacetát 1:1) = 0,05 (edukt: = 0,0);
MS (ESI): 442,0 (21 %, M+Na, Cl-Muster), 420,0 (72 %, M+H, Cl-Muster), 302,3 (12 %), 215 (52 %), 145 (100 %);
’H-NMR (de DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77 - 3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H),
4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Jednotlivé stupne opísanej syntézy podľa príkladu 17 so zodpovedajúcimi predstupňami sú nasledujúce:
g (22,7 mmol) l-(4-aminofenyl)pyrolidin-2-ónu a 3,6 ml (28,4 mmol) Ν,Ν-dimetylanilínu sa v 107 ml tetrahydrofuránu pri teplote -20 °C pomaly zmieša so 4,27 g (25,03 mmol) benzylesteru kyseliny chlórmravčej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -20 °C a potom sa nechá prejsť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 0,5 1 etylesteru kyseliny octovej a organická fáza sa premyje 0,5 1 nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa rozotrie s dietyléterom a odsaje sa. Získa sa takto 5,2 g (73,8 % teórie) benzyl-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenylkarbamátu vo forme svetlobéžovej kryštalickej látky s teplotou topenia 174 °C.
Zmieša sa 1,47 g (16,66 mmol) izoamylalkoholu v 200 ml tetrahydrofuránu pod argónovou atmosférou pri teplote -10 °C po kvapkách so 7,27 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia (BuLi) v hexáne, pričom je nutných ďalších 8 ml roztoku BuLi až do premeny pridaného indikátora N-benzylidénbenzylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote -10 °C, ochladí sa na teplotu -78 °C a pomaly sa pridá roztok 4,7 g (15,14 mmol) benzyl-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenylkarbamátu. Potom sa pridá ešte až do zmeny sfarbenia indikátora asi 4 ml roztoku η-BuLi, mieša sa počas 10 minút pri teplote -78 °C, pridá sa 2,62 g (18,17 mmol) R-glycidylbutyrátu a mieša sa počas 30 minút pri teplote -78 °C.
Celá reakčná zmes sa nechá cez noc prejsť na teplotu miestnosti, pridá sa 200 ml vody a tetrahydrofuránový podiel sa vo vákuu odparí. Vodný zvyšok sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa rozotrie s 500 ml dietyléteru a vypadnuté kryštály sa vo vákuu odsajú.
Získa sa takto 3,76 g (90 % teórie) (5R)-5-(hydroxy-metyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ónu s teplotou topenia 148 °C a hodnotou Rf(SiO2, toluén/etylacetát 1 : 1) 0,04 (edukt = 0,3).
3,6 g (13,03 mmol) (5R)-5-(hydroxymetyl)-3-[4-(2-oxo-+-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ónu a 2,9 g (28,67 mmol) trietylaminu sa za miešania predloží pri teplote 0 °C do 160 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá za miešania 1,79 g (15,64 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej a mieša sa počas 1,5 hodiny pri teplote 0 °C a počas 3 hodín pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa premyje vodou a vodná fáza sa ešte extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa spojí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparí. Potom sa získaný zvyšok (1,67 g) rozpustí v 70 ml acetonitrilu, zmieša sa s 2,62 g (14,16 mmol) ftalimidu draselného a v uzatvorenej nádobe sa v mikrovlnnej rúre mieša počas 45 minút pri teplote 180 °C.
Vsádzka sa zbaví nerozpustného zvyšku filtráciou, filtrát sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok (1,9 g) sa rozpustí v metylalkohole a zmieša sa s 0,47 g (9,37 mmol) hydrazinhydrátu. Reakčná zmes sa varí počas 2 hodín, potom sa ochladí, zmieša sa s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa šesťkrát celkom 2 1 metylénchloridu. Spojené organické extrakty surového (5S)-5-(aminometyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ónu sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí.
Konečný stupeň, 5-chlór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidmyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl)-2-tiofénkarboxamid, sa vyrobí tak, že sa 0,32 g (1,16 mmol) skôr získaného (5S)-5-(aminometyl)-3-[4-(2-oxol-pyrolidinyl)-fenyl]-l,3-oxazolidm-2-ónu, kyselina 5-chlórtiofén-2-karboxylová (0,19 g, 1,16 mmol) a 1-hydroxy-lH-benzotriazol-hydrát (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) rozpustí v 7,6 ml dimetylformamidu, pridá sa 0,29 g (1,51 mmol) N’-(3-dimetylammopropyl)-N-etylkarbodiimidu (EDCI) a pri teplote miestnosti sa prikvapká 0,3 g (0,4 ml, 2,32 mol, 2 ekvivalenty) diizopropyletylamínu (DIEA). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Vsádzka sa potom vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa rozpustí v 3 ml dimetylsulfoxide a chromatografuje sa na RP-MPLC použitím gradientu acetonitril/voda/0,5 % TFA. Zo zodpovedajúcich frakcií sa odparí acetonirilový podiel a vyzrážaná zlúčenina sa odsaje. Získa sa takto 0,19 g (39 % teórie) cieľovej zlúčeniny.
Analogickým spôsobom sa vyrobí:
Príklad 18 5-Chlór-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
Analogicky ako v príklade 17 sa získa zo 4-pyrolidin-l-yl-anilínu (Reppe a kol., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596, 1955, 151) zlúčenina 5-chlóro-n-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2 -tiofénkarboxamid.
IC50 = 40 nM;
T. t.:216°C;
Rf (SiO2, toluén/etylacetát 1 : 1) = 0,31 [edukt: = 0,0],
Príklad 19 5-Chlór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietylamino)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tio-fénkarboxarmd
Analogicky sa získa z N,N-dietylfenyl-4-diamínu (US-A-2 811 555; 1955) zlúčenina 5-chlóro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietylamino)fenyl]-l,3-oxazolidm-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid.
ICso = 27O nM;
T. t.:181°C;
Rf (SiO2itoluén/etylacetát 1:1) = 0,25 [edukt: = 0,0].
Príklad 36 5-Chlór-N-({(5S)-3-[2-metyl-4-(4-morfolmyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}me-tyl)-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z 2-metyl-4-(4-morfolinyl)anilínu (J. E. Lu Valle a kol. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223):
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (metóda 1): rt (%) = 3,77 (98).
IC50: 1,26 μΜ
Príklad 37 5-Chlór-N-{[(5S)-3-(3-chlór-4-morfolmfenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl]metyl]-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z 3-chlór-4-(4-morfolinyl)anilŕnu (H. R. Snyder a kol. J. Pharm. Sci. 1977, 66,1204): MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M]+, 100), Cl2-Muster;
HPLC (metóda 2): rt (%) = 4,31 (100).
IC5o: 33 nM
Príklad 38
5-Chlór-N-({(5S)-3-[4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza zo 4-(4-morfolmylsulfonyl)anilínu (Adams a kol., J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342): MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 4,07 (100).
IC50: 2 μΜ
Príklad 39 5-Chlór-N-({(5S)-3-[4-(l-azetidinylsulfonyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza zo 4-(l-azetidinylsulfonyl)anilínu:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 4,10 (100).
IC50: 0,84 μΜ
Príklad 40
5-Chlór-N-[((5S)-3-{4-[(dimetylamino)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazoliden-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z 4-amino-N,N-dimetylbenzolsulfonamidu (I. K. Khanna a kol., J. Med. Chem. 1997, 40, 1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 4,22 (100).
IC50: 90 nM
Všeobecná metóda pre acyláciu 5-(aminometyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ónu chloridmi karboxylových kyselín
K zodpovedajúcemu chloridu kyseliny (2,5 ekvivalentu) sa pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti prikvapká asi 0,1 molámy roztok 5-(aminometyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l, -oxazolidin-2-ónu (z príkladu 45) (1,0 ekvivalentu) a absolútneho pyridínu (asi 6 ekvivalentov) v absolútnom dichlórmetáne. Zmes sa mieša počas asi 4 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa pridá asi 5,5 ekvivalentu PS-trisamínu (Argonaut Technológie). Suspenzia sa ľahko mieša počas 2 hodín, po zriedení zmesí dichlórmetánu a dimetylformamidu (3 : 1) sa prefiltruje (živica sa premyje zmesou dichlórmetánu a dimetylformamidu) a filtrát sa zahustí. Získaný produkt sa prípadne čistí pomocou preparatívnej RP-HPLC.
Analogickým spôsobom sa vyrobí:
Príklad 41
N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidmyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl-2-tiofén-karboxamid
LC-MS (metóda 6): m/z (%) = 386 (M, 100);
LC-MS: rt(%) = 3,04 (100).
IC50: 1,3 μΜ
Všeobecná metóda na prípravu acylderivátov, vychádzajúcich z 5-(aminometyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-ónu a karboxylových kyselín
Ku 2,9 ekvivalentom na živicu viazaného karbodiimidu (PS-karbodiimid, Argonaut Technologies) sa pridá zodpovedajúca karboxylová kyselina (asi 2 ekvivalenty) a zmes absolútneho dichlórmetánu a dimetylformamidu (asi 9 : 1). Po asi 15 minútach ľahkého trepania pri teplote miestnosti sa pridá 5-(aminometyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-ón (z príkladu 45) (1,0 ekvivalentu) a reakčná zmes sa trepe cez noc, na čo sa odfiltruje živica (premyje sa dichlórmetánom) a filtrát sa zahustí. Získaný produkt sa prípadne čistí preparatívnou RP-HPLC.
Analogickým spôsobom sa získa:
Príklad 42
5-Metyl-N-((2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofénkarboxamid LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (metóda 6): rt (%) = 3,23 (100).
IC50: 0,16 μΜ
Príklad 43
5-Bróm-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid LC-MS: m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (metóda 5): rt (%) = 3,48 (78).
IC50: 0,014 μΜ
Príklad 44
5-Chlór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
O
Cl
a) 2-((2R)-2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-propyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dión:
Suspenzia 2-[(2S)-2-oxiranylmetyl]-lH-izoindol-l,3-(2H)-diónu (A. Gutcait a kol., Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9 mmol) a 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinónu (5,37 g, 27,9 mmol) v zmesi etylalkoholu a vody (9 : 1, 140 ml) sa refluxuje počas 14 hodín (zrazenina prechádza do roztoku, po určitom čase znovu tvorba zrazeniny). Zrazenina (požadovaný produkt) sa odfiltruje, trikrát sa premyje dietyléterom a usuší. Spojené materské lúhy sa vo vákuu zahustia a po prídavku druhej porcie 2-[(2S)-2-oxiranylmetyl]-lH-izomdol-l,3-(2H)-diónu (2,84 g, 14,0 mmol) sa suspendujú v zmesi etylalkoholu a vody (9 : 1), 70 ml) a refluxujú sa počas 13 hodín (zrazenina prechádza do roztoku, po nejakom čase znovu tvorba zrazeniny). Zrazenina (požadovaný produkt) sa odfiltruje, trikrát sa premyje dietyléterom a usuší. Celkový výťažok predstavuje 10,14 g (92 % teórie).
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]’, 93);
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,34 (100).
b) ({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl-lH-izomdol-l,3-(2H)-dión:
K suspenzii aminoalkoholu (3,58 g, 9,05 mmol) v tetrahydrofuráne (90 ml) sa pod argónovou atmosférou pridá pri teplote miestnosti N,N’-karbonyldiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) a dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Reakčná suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C počas 12 hodín (zrazenina prechádza do roztoku a po určitom čase dochádza znovu ku tvorbe zrazeniny), zmieša sa s druhou porciou N,N’-karbonyldiimidazolu (2,94 g, 18,1 mmol) a mieša sa počas ďalších 12 hodín pri teplote 60 °C. Zrazenina (požadovaný produkt) sa odfiltruje, premyje sa tetrahydrofuránom a usuší. Filtrát sa vo vákuu odparí a ďalší produkt sa čistí pomocou okamihovej chromatografie. Celkový výťažok predstavuje 3,32 g, čo zodpovedá 87 % teórie. MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (metóda 4): rt (%) = 3,37 (100).
c) 5-chlór-N-{(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-mofrolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid:
K suspenzii oxazolidinónu (4,45 g, 10,6 mmol) v etylalkohole (102 ml) sa pri teplote miestnosti pridá po kvapkách metylamin (40 % vo vode, 10,2 ml, 0,142 mol). Reakčná zmes sa zahrieva počas jednej hodiny k varu pod spätným chladičom a vo vákuu sa odparí. Surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšej reakcii.
K roztoku amínu v pyridine (90 ml) sa pod argónovou atmosférou pri teplote 0 °C prikvapká chlorid kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej (2,29 g, 12,7 mmol). Chladenie ľadom sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny, na čo sa zmieša s vodou. Po prídavku dichlórmetánu a oddelení fáz sa vodná fáza extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa spojí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a vo vákuu sa zahustí. Požadovaný produkt sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu). Celkový výťažok predstavuje 3,92 g, čo zodpovedá 86 % teórie.
T. t.: 232 - 233 °C;
Ή NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9,05 - 8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,93 - 4,75 (m, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 3H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (dd, J = 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H], 100, Cl-Muster);
HPLC (metóda 2): rt (%) = 3,60 (100);
[a]2l D = - 38° (c 0,2985, DMSO); ee: 99 %.
IC5o: 0,7 nM
Analogickým spôsobom sa vyrobí:
Príklad 45 5-Metyl-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,65 (100).
IC50: 4,2 nM
Príklad 46
5-Bróm-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br-Muster);
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,87 (100).
IC50: 0,3 nM
Príklad 47 5-Chlór-N-{[(5S)-3-(3-izopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamid
200 mg (0,61 mmol hydrochloridu 6-[(5S)-aminometyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-izopropyl-l,3-benzoxazol-2(3H)-ónu (EP 738 726) sa suspenduje v 5 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 0,26 ml (1,83 mmol) trietylamínu a so 132 mg (0,73 mmol) chloridu kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej. Reakčná zmes sa mie ša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Získaný produkt sa izoluje pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, metylénchlorid/etylalkohol = 50 : 1 až 20 : 1). Získa sa takto 115 mg (43 % teórie) požadovanej zlúčeniny.
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,78 min.
Analogickým spôsobom sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra t. t.°[C] IC50[gM]
48 O g CICNral (X 0 A o 210 0,12
49 O Chral 0 234 0,074
50 A CI 195 1,15
51 O Cí*nii \_O » 212 1,19
52 O VO O 160 0,19
53 O Chmil o MS(ESI): m/z(%)=431 ([M+H]+,100), Cl-Muster 0,74
SK 287272 Β6
Príklad Štruktúra t. t.°[C] ICsoíúM]
54 O Chtml n O z 5 amino-2-pyrolidínobenzonitrilu (Grell, W.Humaus, R.;Griss, G.,Sauter,R.;Rupprecht, E.etal.; J.Med. Chem.1998, 41;5219) 221 0,13
55 O O cs«»i /=\_S < Z N a N FÁ o S z 3-(4-aminofenyI)-oxazolidin-2-ónu (Artico,M.et al.; Farmaco Ed.Sci. 1969,24;179) 256 0,04
56 0 Chirai 0 0 218 0,004
57 o Chíľ»l 0 0 226 0,58
58 228-230
Nasledujúce príklady 20 až 30 a 58 až 139 sa týkajú variantu [B] spôsobu, pričom príklady 20 a 21 opisujú prípravu predstupňov.
Príklad 20
Príprava N-alyl-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu
K ľadom chladenému roztoku 2,63 ml (35 mmol) alylamínu v 14,2 absolútneho pyridínu a 14,2 absolútneho tetrahydrofuránu sa prikvapká chlorid kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej (7,61, 42 mmol). Chladenie ľadom sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa zmieša s vodou a pevná látka sa odfiltruje. Surový produkt sa čistí pomocou okamihovej chromatografie na silikagéli (dichlórmetán).
Výťažok: 7,20 g (99 % teórie)
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLS (metóda 1): rt (%) = 3,96 min (98,9).
Príklad 21
Príprava 5-chlór-N-(2-oxiranylmetyl)-2-tiofénkarboxamid
O
Ľadom chladený roztok 2,0 g (9,92 mmol) N-allyl-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu v 10 ml dichlórmetánu sa zmieša s kyselinou meta-chlórperbenzoovou (3,83 g, asi 60 %). Reakčná zmes sa mieša cez noc, pritom sa zahreje na teplotu miestnosti a potom sa trikrát premyje 10 % roztokom hydrogensíranu sodného. Organická fáza sa dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (cyklohexán/etylacetát 1 : 1).
Výťažok: 837 mg (39 % teórie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 3,69 min (ca. 80).
Všeobecná metóda na prípravu substituovaných derivátov N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu, vychádzajúca z 5-chlór-N-(2-oxiranylmetyl)-2-tiofénkarboxamidu
K roztoku derivátu primárneho amínu alebo anilínu (1,5 až 2,5 ekvivalentu) v zmesiach 1,4-dioxánu a vody alebo etylalkohole a v zmesiach etylalkoholu a vody (asi 0,3 až 1,0 mol/1) sa pri teplote miestnosti alebo teplote až 80 °C pridá po častiach 5-chlór-N-(2-oxiranylmetyl)-2-tiofénkarboxamid (1,0 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša počas 2 až 6 hodín, na čo sa zahustí. Z reakčnej zmesi sa môže produkt izolovať chromatografiou na silikagéli (zmesi cyklohexánu a etylacetátu, dichlórmetáne a metylalkoholu alebo dichlórmetáne, metylalkoholu a trietylamíne).
Analogicky sa vyrobí:
Príklad 22
N-[3-(Benzylamino)-2-hydroxypropyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxainid
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 3,87 min (97,9).
Príklad 23
5-Chlór-N-[3-(3-kyanoanilíno)-2-hydroxypropyl]-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metóda 2): rt (%) = 4,04 min (100).
Príklad 24
5-Chlór-N-[3-(4-kyanoanilíno)-2-hydroxypropyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 4,12 min (100).
Príklad 25
5-Chlór-N-{3-[-(kyanometyl)anilíno]-2-hydroxypropyl}-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt (%) = 3,60 min (95,4).
Príklad 26
5-Chlór-N-{3-[3-(kyanometyl)anilíno]-2-hydroxypropyl}-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt (%) = 3,76 min (94,2).
Príklad 58 terc-Butyl-4-[(3-{[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]-benzylkarbamát
Keď sa vychádza z terc-butyl-4-aminobenzylkarbamátu (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921 - 1926): MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 4,08 (100).
Príklad 59 terc-Butyl-4-[(3-{[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)ammo]fenyl-karbamát
Keď sa vychádza z N-terc-butyloxykarbonyl-l,4-fenyléndiamínu:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45) 370 (100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 4,06 (100).
Príklad 60 terc-Butyl-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-amino}propyl-karbamát
Keď sa vychádza z l-(4-armnofenyl)-2-pyrolidinónu (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204): MS (DCI, NH,): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 3,57 (97).
Príklad 61 5-Chlór-N-(3-{[3-fluór-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid
800 mg (3,8 mmol) 4-(4-amino-2-fluórfenyl)-3-morfolinónu a 700 mg (3,22 mmol) 5-chlór-N-(2-oxiranylmetyl)-2-tiofénkarboxamidu sa v 15 ml etylalkoholu a 1 ml vody zahrieva počas 6 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vo vákuu odparí, po spracovaní etylacetátom sa odsajú vyzrážané kryštály a chromatografiou materského lúhu sa získa 276 mg (17 % teórie) cieľovej zlúčeniny. Rf (etylacetát): 0,25.
Príklad 62 (N-(3-Anilino-2-hydroxypropyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z anilínu:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl-muster, HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,79 (100).
Príklad 63
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-propyl)-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza zo 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinónu:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl-muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,58 (100).
Príklad 64
N-[3-({4-[Acetyl(cyklopropyl)amino]fenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z N-(4-aminofenyl)-N-cyklopropylacetamidu:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,77 (100).
Príklad 65 N-[3-({4-[Acetyl(metyl)amino]fenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z N-(4-aminofenyl)-N-metylacetamidu:
MS (ESI): m/z (%) = 382 ([M+H], 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,31 min.
Príklad 66 5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-amino}propyl)-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza zo 4-(lH- l,2,3-triazol-l-yl)anilmu (Bouchet et al.; J. hem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449): MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,55 min.
Príklad 67 terc-Butyl-l-{4-[(3-{[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]-fenyl}-L-prolinát MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,40 min.
Príklad 68 l-{4-[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}-4-piperidínkarboxamid MS (ESI): m/z = 437 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,39 min.
Príklad 69
- {4- [(3- {[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino} -2-hydroxypropyl)-amino} fenyl} -3 -piperidínkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,43 min.
Príklad 70
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{[4-(4-oxo-l-piperidinyl)fenyl]-amino}-propyl)-2-tiofén-karboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,43 min.
Príklad 71 l-{4-](3-{[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}-L-prolínamid
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,51 min.
Príklad 72
5-Chlór-N-[2-hydroxy-3 -({4-[3 -(hydroxymetyl)-1 -piperidinyl] fenyl} amino)propyl] -2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt - 2,43 min.
Príklad 73
5-Chlór-N-[-hydroxy-3-( {4-(2-(hydroxymetyl} -1 -piperidinyl] fenyl} amino)propyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/Z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,49 min.
Príklad 74
Etyl-l-{4-[(3-{[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}-2-piperidínkarboxylát MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,02 min.
Príklad 75
5-Chlór-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymetyl)-l-pyrolidinyl]fenyl}amino)propyl]-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,48 min.
Príklad 76
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-metylliexahydro-5H-pyrolo[3,4-d]izoxazol-5-yl)fenyl]amino}propyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (metóda 5): rt = 1,74 min.
Príklad 77
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{[4-(l-pyrolidinyl)-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino}propyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,30 min.
Príklad 78
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino}propyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,50 min.
Príklad 79
5-Chlór-N-(3-{[3-chlór-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydkroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,26 min.
Príklad 80
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinyl)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-ammo}propyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,37 min.
Príklad 81
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{r3-metyl-4-(3-oxo-4-morfblinyl)-fenyllamino}propyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,86 min.
Príklad 82
5-Chlór-N-(3-{[3-kyano-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl)amino}-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,10 min.
Príklad 83
5-Chlór-N-(3- {[3-chlór-4-( 1 -pyrolidinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,49 min.
Príklad 84
5-Chlór-N-(3-{[3-chlór-4-(2-oxo-l-pyrolidmyl)fenyl]-amino{-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,39 min.
Príklad 85
5-Chlór-N-(3-{[3,5-dimetyl-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-amino}-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,84 min.
Príklad 86
N-(3-{[3-(Aminokarbonyl)-4-(4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,32 min.
Príklad 87
5-Chlór-N-(2-hydroxy-3-{ľ3-metoxy-4-(4-morfolinyl)fenyll-amino}propyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,32 min.
Príklad 88
N-(3-{[3-Acetyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,46 min.
Príklad 89
N-(3-{[3-Armno-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,45 min.
Príklad 90
5-Chlór-N-(3-{[3-chlór-4-(2-metyl-3-oxo-4-morfolinyl)-fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,44 min.
Príklad 91
5-Chlór-N-(3-{[3-chlór-4-(2-metyl-5-oxo-4-morfolinyl)-fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,48 min.
Príklad 91a
5-Chlór-N-[2-hydroxy-3-({4-[(3-oxo-4-morfolinyl)metyl]-fenyl}amino)propyl]-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza zo 4-(4-amino-benzyl)-3-morfolinónu (Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc. ; 77; 1955; 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,66 min.
Všeobecná metóda prípravy 3-substituovaných derivátov 5-chlór-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)-metyl]-2-tiofénkarboxamidu, vychádzajúca zo subtituovaných derivátov N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu
/ R
K roztoku substituovaného derivátu N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu (1,0 ekvivalentu) v absolútnom tetrahydrofuráne (asi 0,1 mol/1) sa pri teplote miestnosti pridá karbodiimidazol (1,2 až 1,8 ekvivalentu) alebo porovnateľný ekvivalent fosfénu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti alebo prípadne pri zvýšenej teplote (až 70 °C) počas 2 až 18 hodín, na čo sa vo vákuu zahustí. Produkt sa môže čistiť chromatografiou na silikagéli (zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu alebo cyklohexánu a etylacetátu).
Analogickým spôsobom sa vyrobí:
Príklad 27
N-[(3-Benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl)metyl]5-chlór-2-tiofénkarboxarnid MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (metóda 1): rt = 4,33 min. (100).
Príklad 28
5-Chlór-N-{[3-kyanofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]-metyl}-2-tiofénkarboxamid MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (metóda 2): rt = 4,13 min. (100).
Príklad 29 5-Chlór-N-({3-[4-(kyanometyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofén-karboxamid MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 4,12 min.
Príklad 30 5-Chlór-N-({3-[3-(kyanometyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofén-karboxamid MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 4,17 min.
Príklad 92 terc-Butyl-4[5-({[5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]benzylkarbamát
Keď sa vychádza z príkladu 58:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 4,51 (98,5).
Príklad 93 terc-Butyl-4-[5-({[5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenylkarbamát
Keď sa vychádza z príkladu 59:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 4,41 (100).
Príklad 94 terc-Butyl-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1 -pyrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl-karbamát
Keď sa vychádza z príkladu 60:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,97 (100).
Príklad 95
5-Chlór-N-({3-[3-fluór-4-(3-oxo-morfolinyľ)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
260 mg (0,608 mmol) 5-chlór-N-(3-{[3-fluór-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 61), 197 mg (1,22 mmol) karbonylimidazolu a 7 mg dimetylaminopyridínu sa v 20 ml dioxánu zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Potom sa pridá 20 ml acetonitrilu a mieša sa v mikrovlnnej rúre v uzatvorenej nádobe počas 30 minút pri teplote 180 °C. Roztok sa za vákua odparí a chromatografuje sa s použitím RP-HPLC stĺpca. Získa sa takto 53 mg (19 % teórie) cieľovej zlúčeniny.
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 3,6 - 3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m,2H), 4,2 (m,lH), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofén), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofén), 8,95 (t, 1H, CONH).
Príklad 96
5-Chlór-N-[(2-oxo-3-fenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z príkladu 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]*, 100), Cl-muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 4,39 (100). IC50: 2 μΜ
Príklad 97
5-Chlór-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z príkladu 63:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,89 (100). IC50: 1,4 nM
Príklad 98
N-[(3-{4-[Acetyl(cyklopropyl)amino]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z príkladu 64:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 4,05 (100).
IC5o: 50 nM
Príklad 99 N-[(3-[4-[Acetyl(metyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxainid MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,66 min.
Príklad 100 5-Chlór-N-({2-oxo-3-[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,77 min.
Príklad M 101 terc-Butyl-l-{4-[5-({[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yI]fenyl}-L-prolinát MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 5,13 min.
Príklad 102 l-{4-[5-({[5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino]}metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-4-piperidínkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,51 min.
Príklad 103 l-{4-[5-({[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3-yl]fenyl}-3-piperidínkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,67 min.
Príklad 104
5-Chlór-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-l-piperidmyl)fenyl]-l,3-oxazolidm-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (metóda 4): rt = 3,44 min.
Príklad 105
- {4-[5-({[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino} metyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yllfenyl} -L-prolínamid
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,54 min.
Príklad 106
5-Chlór-N-[(3-{4-[3-(hydroxymetyl)-l-piperidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metóda 5): rt = 2,53 min.
Príklad 107
5-Chlór-N-[(3-{4-[2-(hydroxymetyl)-l-piperidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metóda 5): rt = 2,32 min.
Príklad 108
Etyl-l-{4-[5-({[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-2-piperidínkarboxylát
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (metóda 5): rt = 4,35 min.
Príklad 109
5-Chlór-N-[(3-{4-[2-(hydroxymetyl)-l-pirolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,98 min.
Príklad 110
5-Chlór-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrolidinyl)-3-trifluórmetyl)-fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 4,63 min.
Príklad 111
5-Chlór-N-({3-[4-(2-metylhexahydro-5H-pyrolo[3,4-d]-izoxazol-5-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,56 min.
Príklad 112
5-Chlór-N-( {2-oxo-3-[4-(2-oxo-1 -pyrolidinyl)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,64 min.
Príklad 113
5-Chlór-N-({3-[3-chlór-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,41 min.
Príklad 114
5-Chlór-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,55 min.
Príklad 115
5-Chlór-N({3-[3-metyl-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,23 min.
Príklad 116
-Chlór-N( (3- [3 -kyano-4-(3 -oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl} metyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,27 min.
Príklad 117
5-Chlór-N-({3-[3-chlór-4-(l-pyrolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,72 min.
Príklad 118
5-Chlór-N-({-[3-chlór-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,49 min.
Príklad 119
5-Chlór-N-({3-[3,5-dirnetyl-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,39 min.
Príklad 120
N-({3-[3-(Aminokarbonyl)-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,07 min.
Príklad 121
5-Chlór-N-({3-[3-metoxy-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,86 min.
Príklad 122
N-({3-[3-Acetyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,52 min.
Príklad 123
N-({3-[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfblinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}-metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,16 min.
Príklad 124
5-Chlór-N-({3-[3-chlór-4-(2-metyl-3-oxo-4-morfolinyl)-fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,59 min.
Príklad 125
5-Chlór-N-( {3-[3-chlór-4-(2-metyl-5-oxo-4-morfolinyl)-fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,63 min.
Príklad 125a
5-Chlór-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morfolinyl)metyl]fenyl}-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 3,25 min.
Cestou otvorenia epoxidu pomocou amínu a nasledujúcou cyklizáciou na zodpovedajúci oxazolidinón sa okrem toho vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra t. t.°c IC50[pM]
126 F 229Z 0,013
127 F O 159 0,0007
128 jrvBr O o 198 0,002
129 QOXitlY» O í 196 0,001
130 0 o 206 0,0033
130a F O 0 0 194
131 0 195 0,85
132 0 ŕ O 206 0,12
133 O__ r\__ O 217 0,062
SK 287272 Β6
Príklad Štruktúra t. t.°c ICsoľúMl
134 V ý 0 z l-(4-aminofenyl)-piperidín-3ónu (Tong,L.K.J. et al.;J.Amer.Chem.Soc.l960;82,1988). 207 0,48
135 0 °yO F 202 1,1
136 O O T o'ro 239 1,2
137 0 0 T O^O 219 0,044
138 °-N Vo N-O'N^NrJQ'c O 95 0,42
139 0 0 s 217 1,7
Nasledujúce príklady 14 až 16 sú príklady uskutočnenia pre fakultatívny, to znamená prípadne uskutočňovaný oxidačný krok spôsobu.
Príklad 14
5-Chlór-N-( {(5 S)-3-[ 3-fluór-4-( 1 -oxo-1 [lambda]4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)-2-tiofénkarboxamid
5-Chlór-N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l,4-tiazman-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl}metyl)-2-tiofénkar10 boxamid (0,1 g, 0,22 mmol) z príkladu 3 v metylalkohole (0,77 ml) sa pridá k roztoku jodistanu sodného (0,05 g, 0,23 mmol) vo vode (0,54 ml) a mieša sa počas 3 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa pridá 1 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 8 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku ďalších mg jodistanu draselného sa opäť mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa vsádzka zmiesi s 50 ml vody a nerozpustný produkt sa odsaje. Po premytí vodou a sušení sa získa 60 mg kryštalickej látky (58 % teórie).
T. t.: 257 °C
Rf (silikagél, toluol/etylacetát 1:1) = 0,54 (edukt = 0,46);
IC50 =1,1 μΜ;
MS (DCI): 489 (M+NH4), Cl-muster
Príklad 15
5-Chlór-N-({(5S)-3-[4-(l,l-dioxo-l[lambda]6,4-tiazinan-4-yl)-3-fluórfenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
O
Zmieša sa 5-chlór-N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamidu (0,1 g, 0,22 mmol) z príkladu 3 v 3,32 ml zmesi 1 dielu vody a 3 dielov acetónu s 80 mg (0,66 mmol) N-metylmorfolin-N-oxidu (NMO) a 0,1 ml 2,5 % roztoku oxidu osmičelého v 2-metyl-2-propanole. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a pridá sa ešte NMO. Potom sa mieša ďalšiu noc, do vsádzky sa pridá 50 ml vody a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Z organickej fázy sa získa po vysušení a odparení 23 mg a z vodnej fázy po odsatí nerozpustné pevné látky 19 mg (celkom 39 % teórie) cieľovej zlúčeniny.
T. t.: 238 °C
Rf (toluol/etylacetát 1 : 1) = 0,14 (edukt = 0,46);
IC5o=21OnM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl-muster.
Príklad 16 5-Chlór-N-{[(5S)-3-(3-fluór-4-morfolínfenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamid-N-oxid
Uvedená zlúčenina sa získa spracovaním 5-chlór-N-{[(5S)-3-(3-fluór-4-morfolinofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}2-tiofénkarboxamidu z príklad 1 s horečnatou soľou kyseliny monoperoxyftalovej. MS (ESI): 456 (M+H, 21 %, Cl-muster), 439 (100 %).
Nasledujúce príklad 31 až 35 a 140 až 147 sa týkajú fakultatívneho, to znamená prípadne uskutočňovaného amidinačného kroku spôsobu.
Všeobecná metóda na prípravu amidínov a derivátov amidínov, vychádzajúce z kyanometylfenylsubstituovaných derivátov 5-chlór-N[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarbamidu
Zodpovedajúce kyanometylfenylsubstituované deriváty 5-chlór-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl-2-tiofénkarboxamidu (1,0 ekvivalentu) sa spoločne s trietylamínom (8,0 ekvivalentu) miešajú jeden až dva dni pri teplote miestnosti v nasýtenom roztoku sírovodíka v pyridíne (asi 0,05 až 0,1 mol/1). Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (EtOAc) a premyje sa 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého prefiltruje a vo vákuu sa odparí.
Surový produkt sa rozpustí v acetóne (0,01 až 0,1 mol/1) a zmieša sa s metyljodidom (40 ekvivalentov). Reakčná zmes sa mieša počas 2 až 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vo vákuu zahustí.
Získaný zvyšok sa rozpustí v metylalkohole (0,01 až 0,1 mol/1) a na prípravu nesubstituovaných amidínov sa zmieša s octanom amónnym (3 ekvivalenty) a chloridom amónnym (2 ekvivalenty). Na prípravu substituovaných amidínových derivátov sa pridávajú sekundárne amíny (1,5 ekvivalentu) a kyselina octová (2 ekvivalenty) k metanolickému roztoku. Po 5 až 30 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa čistí na stĺpci silikagélu RPS (voda/acetonitril 9 : 1 až 1 : 1 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej).
Analogickým spôsobom sa vyrobí:
Príklad 31
N-( {3-[4-(2-Amino-2-iminoetyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 393(M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,63 min.
Príklad 32
5-Chlór-N-( {3-[3-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl) metyl)-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,61 min.
Príklad 33
5-Chlór-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morfolinyl)etyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,70 min.
Príklad 34
5-Chlór-N-[(3-{3-[2-imino-2-(l-pyrolidinyl)etyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,82 min.
Príklad 35
N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoetyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,60 min.
Príklad 140
5-Chlór-N-({3-[4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl-metyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,65 min.
Príklad 141
5-Chlór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinyl)etyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,65 min.
Príklad 142
5-Chlór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-piperidmyl)etyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,83 min.
Príklad 143
5-Chlór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-pyrolidinyl)etyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,76 min.
Príklad 144
5-Chlór-N-[(3-{4-[2-(cyklopentylamino)-2-iminoetyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,89 min.
Príklad 145
5-Chlór-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluóretyl)amino]-etyl}fenyl)-2-oxo-l,3-oxazoliiín-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,79 min.
Príklad 146
N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoetyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt = 2,83 min.
Príklad 147
5-Chlór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-pyridinylamino)etyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt (%) = 2,84 min.
Nasledujúce príklady 148 až 151 sa týkajú odštiepenia ochranných skupín aminoskupín Boe: Všeobecná metóda odštiepenia Boc-ochranných skupín (terebutoxy-karbonylová skupina):
R-N H
K ľadom chladenému roztoku zlúčeniny, chránenej terebutoxykarbonylovou skupinou (Boe), v chloroforme alebo dichlórmetáne (asi 0,1 až 0,3 mol/1) sa prikvapká vodná kyselina trifluóroctová (TFA), asi 90 %). Po asi 15 minútach sa chladenie ľadom odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 2 až 3 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa roztok zahustí a za vysokého vákua sa usuší. Získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu alebo zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného alebo 1 N roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou malého množstva bezvodého síranu horečnatého a zakoncentruje sa. Prípadne sa uskutoční čistenie kryštalizáciou z dietyléteru alebo zmesou dietyléteru a dichlórmetánu.
Analogickým spôsobom sa zo zodpovedajúcich BOC-chránených prekurzorov vyrobí:
Príklad 148
N-({3-[4-(Aminometyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}-metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z príkladu 92:
MS (ESI); m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 3,68 (98).
IC50: 2,2 μΜ.
Príklad 149
N- {[3-(4-Aminofenyl)-2-oxo-1,3-oxazoliiín-5-yl]metyl} -5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Keď sa vychádza z príkladu 93:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 3,50 (100).
IC50: 2 μΜ.
Enantioméme čistá alternatívna syntéza tejto zlúčeniny je znázornená v nasledujúcej reakčnej schéme (pozri tiež Delande S.A., DE 2 836 305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
1. BuLÍ
2. R-glycidyl butyrát
3. NH4CI/H2O
O \ b // O
OH
SK 287272 Β6
Príklad 150
5-Chlór-N-({3-[4-(glycylamino)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofé-karboxamid
Keď sa vychádza z príkladu 152:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,56 (97).
IC50: 2 μΜ.
Príklad 151
5-(Aminometyl)-3-[4-(2-oxo-1 -pyrolidinyl)fenyl]-l ,3-oxazolidin-2-ón
Keď sa vychádza z príkladu 60:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (metóda 3): rt (%) = 2,99 (100).
IC50: 2 μΜ.
Nasledujúce príklady 152 až 166 sa týkajú derivatizácie aminoskupín anilínom alebo benzylamínom substituovaných oxazolidinónov rôznymi reagenciami:
Príklad 152 5-Chlór-N-({3-[4-(N-terc-butyloxykarbonyl-glycylamino)-fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
K roztoku 751 mg (4,3 mmol) Boc-glycínu, 870 mg (6,4 mmol) HOBT (1-hydroxy-lH-benzotriazol x H2O), 1790 mg (4,7 mmol) HBTU [O-(benzotriazol-l-yl)-N,N-N’,N’-tetrametyluroniumhexaíluorosfosfát] a 1,41 ml (12,9 mmol) N-metylmorfolínu v 15 ml zmesi dimetylformamidu a dichlórmetánu (1 ; 1) sa pri teplote 0 °C pridá 754 mg (2,1 mmol) N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 149). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa zriedi vodou. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a usuší. Výťažok predstavuje 894 mg, čo zodpovedá 79,7 % teórie. MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M + NH4, 100);
HPLC (metóda 3): rt (%) = 4,17 (97).
Príklad 153
N-[(3-{4-[(Acetylammo)metyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Zmes 30 mg (0,082 mmol) N-({3-[4-(aminometyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 148) v 1,5 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 1,0 ml absolútneho dichlórmetánu a 0,02 ml absolútneho pyridínu sa pri teplote 0 °C zmieša s acetanhydridom (0,015 ml, 0,164 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po prídavku dietyléteru a kryštalizácii sa získa požadovaný produkt vo výťažku 30 mg (87 % teórie).
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (metóda 1): rt (%) = 3,78 (97).
IC50: 0,6 μΜ.
Príklad 154
N- {[3-(4- {[(Aminokarbonyl)amino]metyl} fenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]metyl} -5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Ku zmesi 30 mg (0,082 mmol) N-({3-[4-(aminometyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 148) v 1,0 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti prikvapká 0,19 ml (0,82 mmol) trimetylsilylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, na čo sa pridá dietyléter a produkt sa mieša cez noc, na čo sa pridá dietyléter a produkt sa získa filtráciou. Výťažok predstavuje 21,1 mg (52 % teórie).
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (metóda 1): rt (%)= 3,67 (83).
IC50: 1,3 μΜ.
Všeobecná metóda acylácie N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl]metyl}-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu pomocou chloridov karboxylových kyselín
Pod argónovou atmosférou sa k zodpovedajúcemu chloridu kyseliny (2,5 ekvivalentu) prikvapká asi 0,1 molámy roztok N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-5-chlór-2-tiofénkarboxainidu (z príkladu 149) (1,9 ekvivalentu) v zmesi absolútneho dichlórmetánu a pyridínu (19 : 1). Reakčná zmes sa mieša cez noc, na čo sa zmieša s asi 5 ekvivalentmi PS-Tris-amine (Argonaut Technologies) a 2 ml absolútneho dichlórmetánu. Po jednohodinovom ľahkom miešam sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Prípadne sa uskutoční čistenie produktu pomocou preparatívnej RP-HPLC.
Analogickým spôsobom sa vyrobí:
Príklad 155
N-({3-[4-(Acetylamino)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}-metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS: (metóda 6): rt (%) = 3,25 (100).
IC50: 1,2 μΜ
Príklad 156 5-Chlór-N-[(2-oxo-3-{4-[(2-tienylkarbonyl)amino]fenyl}-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS: (metóda 6): rt (%) = 3,87 (100).
IC50: 1,3 μΜ
Príklad 157 5-Chlór-N-[(3-{4-[(metoxyacetyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS: (metóda 6): rt (%) = 3,39 (100).
IC50: 0,73 μΜ
Príklad 158
N-{4-[5-({[(5-Chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-3,5-dimetyl-4-izoxazolkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC50: 0,46 μΜ
Príklad 159
5-Chlór-N-{[3-(4-{[(3-chlórpropyl)sulfonyl]amino}fenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamid
Cl
K ľadom chladenému roztoku 26,4 mg (0,15 mmol) chloridu kyseliny 3-chlór-l-propánsulfónovej a 0,03 ml (0,2 mmol) trietylamínu v 3,5 ml absolútneho dichlórmetánu sa pridá 35 mg (0,1 mmol) N-{[-3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 149). Po 30 minútach sa chladenie ľadom odstráni a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa pridá 150 mg (asi 5,5 ekvivalentu) PS-Trisamine (Argonaut Technologies) a 0,5 ml dichlórmetánu. Suspenzia sa ľahko mieša počas 2 hodín, prefiltruje sa (živica sa premyje zmesou dichlórmetánu a metylalkoholu) a filtrát sa zahustí. Produkt sa čistí pomocou preparatívnej RP-HPLC, pričom výťažok predstavuje 19,6 mg (40 % teórie). LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS: (metóda 5): rt (%) = 3,82 (91).
IC50: 1,7 μΜ
Príklad 160
5-Chlór-N-({3-[4-(l,l-dioxido-2-izotiazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
Zmes 13,5 mg (0,027 mmol) 5-chlór-N-{[-(4-{[(3-chlórpropyl)sulfonyl]amino}fenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 159) a 7,6 mg (0,065 mmol) uhličitanu draselného v 0,2 ml dimetylformamide sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa čistí pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (silikagél, dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5), pričom sa dosiahne výťažku 1,8 mg (14,4 % teórie).
MS (ESI): m/z = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (metóda 4): rt (%) = 3,81 (90).
IC50.· 0,14 μΜ
Príklad 161
5-Chlór-N-[((5S)-3-{4-[(5-chlórpentanyol)amino]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
0,5 g (1,29 mmol) N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 149) sa rozpustí v 27 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 0,2 g (1,29 mmol) chloridu kyseliny 5-chlórvalérovej a 0,395 ml (2,83 mmol) trietylamínu. Vsádzka sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi toluén/etylacetát 1 : 1 —> etylacetát-gradient. Získa sa takto 315 mg (52 % teórie) pevnej látky.
T. t: 211 °C
Príklad 162
5-Chlór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)-fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}me-tyl]-2-tiofénkarboxamid
Za inertných podmienok sa pridá k 5 ml dimetylsulfoxidu 30 mg 60 % hydridu sodného a zahrieva sa počas 30 minút na teplotu 75 °C až do ukončenia vývinu plynu. Potom sa prikvapká roztok 290 mg (0,617 mmol) 5-chlór-N-[((5S)-3-{4-[(5-chlórpentanoyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)-metyl]-2-tiofénkarboxamidu (z príkladu 161) v 5 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa potom ukončí a zmes sa dá do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Odparená organická fáza sa chromatografuje na stĺpci RP-8 a eluuje sa zmesou acetonitrilu a vody. Získa sa takto 20 mg (7,5 % teórie) cieľovej zlúčeniny).
T. t.: 205 °C
NMR (300 Mhz, d«-DMSO): δ = 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofén), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, 1H, tiofén), 9,0 (t, 1H, CONH).
IC50:2,8 nM
Príklad 163
5-Chlór-N-[((5S)-3-{-[(3-bromopropionyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogicky zo zlúčeniny z príkladu 149.
Príklad 164
5-Chlór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-azetidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid
sa získa analogickým spôsobom cyklizáciou brómpropionylovej zlúčeniny s otvoreným reťazcom z príkladu 163 pomocou NaH/DMSO.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Cl-muster.
IC50: 380 nM
Príklad 165 terc-Butyl-4- [4-[5-( {[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino} -metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl} -3,5-dioxo-1 -piperazinkarboxylát
K roztoku 199 mg (0,85 mmol) kyseliny Boc-iminodioctovej, 300 mg (2,2 mmol) HOBT, 0,66 ml (6 mmol) N-metylmorfolínu a 647 mg (1,7 mmol) HBTU sa pridá 300 mg (0,85 mmol) N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]metyl}-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu v 6 ml zmesi z dimetylformamidu a dichlórmetánu (1 : 1). Reakčná zmes sa mieša cez noc, na čo sa po zriedení dichlórmetánom premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horčíkového a zahustí sa. Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 98 : 2), pričom sa dosiahne výťažku 134 mg (29 % teórie).
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (metóda 3): rt (%)= 4,39 (90).
IC50: 2 μΜ.
Príklad 166
Trifluóracetát N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-l-pyrolidinyl]fenyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
HOBT
EDC, DIEA
N2-(terc-butoxykarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}-metyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl} -D-metíonínamid
429 mg (1,72 mmol) N-Boc-metionínu, 605 mg (1,72 mmol) N-{[(5S)-3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]-metyl}-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu a 527 mg (3,44 mmol) HOBT-hydrátu sa rozpustí v 35 ml dimetylformamidu, zmieša sa so 660 mg (3,441 mmol) EDCI-hydrochloridu a potom po kvapkách so 689 mg (5,334 mmol) N-etyl-diizopropylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní pri teplote miestnosti, získaná suspenzia sa odsaje a zvyšok sa premyje dimetylformamidom. Spojené filtráty sa zmiešajú s malým množstvom silikagélu, vo vákuu sa odparia a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím gradientu toluén -> T10EE7. Získa sa takto 170 mg (17 % teórie) cieľovej zlúčeniny s teplotou topenia 183 °C. Rf (SiO2, toluol/etylacetát =1:1): 0,2.
'H-NMR (300 MHz, de-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88 - 1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe), 2,4 - 2,5 (m, 2H, čiastočné zakrytie pomocou DMSO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofén), 7,42 (d, časť AB-systému, 2H), 7,6 (d, časť AB-systému, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofén), 8,95 (t, 1H, CH2NHCO), 9,93 (bs, 1H, NH).
Terc-butyl-(3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-chlór-2-tienyl)-karbonyl]amino}metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-2-oxo-3 -pyrolidinylkarbamát
170 mg (0,292 mmol) N2-(tercbutoxykarbonyl)Nl-{4-](5S)-5-({[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-D-metioninamidu sa rozpustí v 2 ml dimetylsulfoxidu, zmieša sa so 178,5 mg (0,875 mg (0,875 mmol) trimetylsulfóniumjodídu a 60,4 mg (0,437 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa mieša počas 3,5 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa za vysokého vákua odparí a získaný zvyšok sa premyje etylalkoholom. Získa sa takto 99 mg cieľovej zlúčeniny.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88 - 2,05 (m, 1H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 3,7 - 3,8 (m, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 4,1 - 4,25 (m, 1H), 4,25 - 4,45 (m, 1H), 4,75 - 4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofén), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, časť AB-systému, 2H), 7,65 (d, časť AB-systému, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofén), 9,0 (široký pás s, 1H).
Trifluoracetát N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-l-pyrolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxamidu
Suspenduje sa 97 mg (0,181 mmol) terc-butyl-(3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-2-oxo-3-pyrolidinylkarbamátu v 4 ml metylénchloridu, pridá sa 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-HPLC (acetonitril/voda/0,1 % TFA-gradient). Získa sa takto po odparení zodpovedajúcej frakcie 29 mg (37 % teórie) cieľovej zlúčeniny s teplotou topenia 241 °C (rozklad).
Rf (SiO2, EtOH/TEA = 17 : 1): 0,19.
‘H-NMR (300 MHz, de-DMSO): δ = 1,92 - 2,2 (m, 1H), 2,4 - 2,55 (1H, čiastočné zakrytie DMSO-píkom), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,75 - 4,9 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofén), 7,58 (d, časť AB-systému, 2H), 7,7 (d, časť AB-systému, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofén), 8,4 (široký pás s, 3H, NH3), 8,9 (t, 1H, NHCO).
Nasledujúce príklady 167 až 170 sa týkajú zavedenia sulfonamidových skupín do fenyl-substituovaných oxazolidinónov.
Všeobecná metóda prípravy substituovaných sulfonamidov, vychádzajúca z 5-chlór-N-[(2-oxo-3-fenyl-1,3 -oxazolidin-5 -yl)-metyl] -2-tiofénkarboxamidu
Cl
Cl
Ku chlórsulfónovej kyseline (12 ekvivalentov) sa pridá pod argónovou atmosférou pri teplote 5 °C 5-chlór-N-[(2-oxo-3-fenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid (z príkladu 96). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vleje do ľadovej vody. Vypadnutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a usuší.
Potom sa pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti rozpustí v tetrahydrofuráne (0,1 mol/1) a zmieša sa so zodpovedajúcim aminom (3 ekvivalenty), trietylamínom (1,1 ekvivalentu) a dimetylaminopyridínom (0,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša počas jednej až dvoch hodín a potom sa vo vákuu zahustí. Požadovaný produkt sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu).
Analogickým spôsobom sa vyrobí:
Príklad 167 5-Chlór-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrolidinylsulfonyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl-muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 4,34 (100).
IC50: 0,5 μΜ
Príklad 168
5-Chlór-N-[(3-{-[4-[(4-metyl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metóda 2): rt (%) = 3,3 (100).
Príklad 169 5-Chlór-N-({2-oxo-3-[4-(l-piperidinylsulfonyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofénkarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H4], 100), Cl-muster;
HPLC (metóda 2): rt (%) = 4,4 (100).
Príklad 170 5-Chlór-N-[(3-{4-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofénkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) - 500 ([M+H+], 100), Cl-muster;
HPLC (metóda 3): rt (%) = 3,9 (100).
Príklad 171
-Chlór-N-( {2-oxo-3 - [4-( 1 -pyrolidinyl)fenyl]-1,3 -oxazolidin-5-yl} metyl)-2-tiofénkarboxamid
780 mg (1,54 mmol) terc-butyl-l-{4-[5-({[(5-chlór-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-fenyl}prolinátu sa rozpustí v 9 ml kyseliny trifluóroctovej a 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa počas 2 dní mieša pri teplote 40 °C. Potom sa zahustí a rozmieša sa s dietyléterom a 2 N hydroxidom sodným. Vodná fáza sa zahustí a rozmieša sa s dietyléterom a 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza z týchto extrakcií sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/etyl-alkohol/koncentrovaný roztok NH3 100 : 1 : 0,1 až 20 : 1 : 0,1). Získa sa takto 280 mg produktu (40 % teórie).
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (metóda 4): rt (%) = 3,81min.
HPLC parametre a LC-MS parametre v uvedených príkladoch uvádzaných HPLC- a LC-MS-dat (jednotkou retenčných dôb (rt) sú minúty):
[1] Stĺpec: Kromasil C18m L-R teplota: 30 °C, tok: 0,75 ml.min.·1, eluent: A = 0,01 M HC104, B = CH3CN, gradient: -> 0,5 min. 98 % A -> 4,5 min. 10 % A -> 6,5 min. 10 % A [2] Stĺpec: Kromaxil C18 60*2, L-R teplota: 30 °C, tok: 0,75 ml. min.’1, eluent: A = 0,01 M H3PO4, B= = CH3CN, gradient: -t 0,5 min. 98 % A -> 4,5 min. 10 % A -> 6,5 min. 10 % A [3] Stĺpec: Kromasil C18 60*2, L-R teplota: 30 °C, tok: 0,75 ml. min.’1, eluent: A = 0,005 M HC104, B= = CH3CN, gradient: -> 0,5 min. 98 % A -> 4,5 min. 10 % A -> 6,5 10 % A [4] Stĺpec: Symetry 2,1 x 150 mm, pec stĺpce: 50 °C, tok: 0,6 ml. min.’1, eluent: A = 0,6 g 30 % Hcl/1 voda,B = CH3CN, gradient: 0,0 min. 90 % A -> 4,0 min. 10 % A -> 9 min. 10 % A [5] MHZ-2Q, Inštrument Micromass Quatro LCZ Stĺpec Symetry C18, 50 x 2,1 nnm 3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 ml.min.’1, eluent A % CH3CN + 0,1 % kyselina mravčia, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravčia, gradient: 0,0 min. 10 % A -> 4 min. 90 % A -> 6 min. 90 % A [6] MHZ-2P, Inštrument Micromass Platform LCZ; Stĺpec Symetry C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 ml.min.’1, eluent A = CH3CN + 01 % kyselina mravčia, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravčia, gradient; 0,0 min. 10 % A —> 4 min. 90 % A —> 6 min. 90 % A [7] MHZ-7Q, Inštrument Micromass Quatro LCZ: Stĺpec Symetry C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 mLmin.’1, eluent A = CH3CN + 0,1 % kyselina mravčia, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravčia, gradient: 0,0 min. 5 % A -> 1 min. 5 % A -> 5 min. 90 % A, 6 min. 90 % A.
Všeobecná metóda na prípravu oxazolidinónov všeobecného vzorca (B) syntézou v pevnej fáze
Reakcia s rôznymi na živici viazanými produktmi sa uskutočňuje v súprave oddelených reakčných nádob.
5-(Brommetyl)-3-(4-fluór-3-nitrofenyl)-l,3-oxazolidin-2-ón A (pripravený z epibrómhydrinu a 4-fluór-3-nitro-fenylizokyanátu s LiBr/Bu3PO v xyléne analogicky, ako je opísané v US 4 128 654, pr. 2) (1,20 g, 3,75 mmol) a etyldiizopropylamín (DIEA, 1,91 ml. 4,13 mmol) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (70 ml), zmiesi sa so sekundárnym amínom (1,1 ekvivalentu, amínový komponent 1) a nechá sa reagovať počas 5 hodín pri teplote 55 °C. K tomuto roztoku sa pridá TentaGel SAM živice (5,0 g, 0,25 mmol/g) a nechá sa reagovať počas 48 hodín pri teplote 75 °C. Živica sa odfiltruje a opakovane sa premyje metylalkoholom, dimetylformamidom, metylalkoholom, dichlórmetánom a dietyléterom a usuší sa. Živica (5,00 g) sa suspenduje v dichlórmetáne (80 ml), zmieša sa s etyldiizopropylamínom (10 ekvivalentov) a chloridom kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej [vyrobené reakciou kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej (5 ekvivalentov) a 1-chlór-1-dimetylamino-2-metylpropénu (5 ekvivalentov) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote miestnosti počas 15 minút] a nechá sa reagovať počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Získaná živica sa odfiltruje a opakovane sa premyje metylalkoholom, dichlórmetánom a dietyléterom a usuší sa. Získaná živica sa odfiltruje a opakovane sa premyje metylalkoholom, dichlórmetánom a dietyléterom a usuší sa. Potom sa živica suspenduje v zmesi dimetyiformamidu a vody (v/v 9 : 2, 80 ml), zmieša sa s dihydrátom chloridu cínatého (5 ekvivalentov) a nechá sa reagovať počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Živica sa opäť oddelí a opakovane sa premyje metylalkoholom, dimetylformamidom, vodou, metylalkoholom, dichlórmetánom a dietyléterom a usuší sa. Táto živica sa suspenduje v dichlórmetáne, zmieša sa s diizopropylamínom (10 ekvivalentov) a pri teplote 0 °C s chloridom kyseliny (5 ekvivalentov, derivát kyseliny 1) a nechá sa reagovať cez noc pri teplote miestnosti. Karboxylové kyseliny sú pred reakciou prevedené reakciou s l-dimetylantino-l-chlór-2-metylpropénom (1 ekvivalent, vzťahujúc na karboxylovú kyselinu) v dichlórmetáne pri teplote miestnosti počas 15 minút na korešpondujúce chloridy kyselín. Živica sa opäť opakovane premyje dimetylformamidom, vodou, dimetylformamidom, metylalkoholom, dichlórmetánom a dietyléterom a usuší sa. V prípade použitia Fmoc-chránených aminokyselín ako derivátov kyseliny 1, tak sa Fmoc-ochranná skupina v poslednom reakčnom kroku odštiepi reakciou so zmesi piperidínu a dimetylformamidu (v/v 1 : 4) pri teplote miestnosti počas 15 minút a živica sa premyje dimetylformamidom, metylalkoholom, dichlórmetánom a dietyléterom a usuší sa. Produkty sa potom odštiepia z pevnej fázy pomocou kyseliny trifluóroctovej (kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (v/v, 1:1)), živica sa odfiltruje a reakčné roztoky sa odparia. Surové produkty sa filtrujú cez silikagél (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1) a odparia sa na získanie produktov B.
Priebeh reakcie je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
SK 287272 Β6
Br
TentaGelSAM
TentaGelSAM
Analogicky je možné vyrobiť nasledujúce zlúčeniny:
TFA/DCM, 1/1
SK 287272 Β6
Príklad 172
N-({3-[3-Amino-4-(l-pyrolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Analogicky, ako je opísané vo všeobecnom pracovnom predpise na výrobu derivátov B, sa nechá reagovať 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM živice s pyrolidinom ako amínovým komponentom 1. Po redukcii pomocou dihydrátu chloridu cínatého získaný anilín sa bez ďalšieho acylačného kroku od pevnej fázy odštiepi a odparí. Surový produkt sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa vysolí pomocou chloridu sodného, oddekantuje sa a odparí sa do sucha. Tento surový produkt sa čistí pomocou vákuovej okamihovej chromatografie na silikagéli (dichlórmetán/etylacetát 3 : 1 až 1 : 2).
'H-NMR (300 MHz, CDClj): 1,95 - 2,08 (br, 4H), 3,15 - 3,30 (br, 4H), 3,65 - 3,81 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), (ddd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,81 (dddd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H). 7,29 (d, 1H).
Príklad 173
N-[(3-{3-(P-Alanylamino)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Analogicky, ako je opísané vo všeobecnom pracovnom predpise na výrobu derivátov B, sa nechá reagovať 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM živice s azetidínom ako amínovým komponentom 1 a Fmoc-p-alanínom ako derivátom kyseliny 1. Surový produkt, získaný po odštiepení, sa mieša počas 48 hodín v metylalkohole pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Tento surový produkt sa čistí pomocou reverznej fázovej HPLC použitím gradientu voda/kyselina trifluóroctová/acetonitril.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2,31 (tt, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,72 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,29 (dd, 2H), 4,43 (d, 2H), 4,85 - 4,95 (m, 1H), 4,48 - 7,55 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,84 (d, 1H).
Príklad 174
N-({3-[4-(3-Amino-l-pyrolidinyl)-3-nitrofenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Analogicky, ako je opísané vo všeobecnom pracovnom predpise na výrobu derivátov B, sa nechá reagovať 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM živice s terc-butyl-3-pyrolidinylkarbamátom ako amínovým komponentom 1. Po acylácii pomocou kyseliny 5-chlórtiofénkarboxylovej získaný derivát nitrobenzénu sa od pevnej fázy odštiepi a odparí sa. Tento surový produkt sa čistí pomocou reverznej fázovej HPLC použitím gradientu voda/kyselina trifluóroctová/acetonitril.
'H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2,07 - 2,17 (m, 1H), 2,39 - 2,49 (m, 1H), 3,21 - 3,40 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,88 - 4,00 (m, 2H), 4,14 - 4,21 (t, 1H), 4,85 - 4,95 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H).
Príklad 175
N-({3-[3-Amino-4-(l-piperidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Analogicky, ako je opísané vo všeobecnom pracovnom predpise na výrobu derivátov B, sa nechá reagovať 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM živice s piperidínom ako amínovým komponentom 1. Po redukcii získaný anilín sa bez ďalšieho acylačného kroku od pevnej fázy odštiepi a odparí sa. Tento surový produkt sa čistí pomocou reverznej fázovej HPLC s použitím gradientu voda/kyselina triíluóroctová/acetonitril. ’H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,65 - 1,75 (m, 2H), 1,84 - 1,95 (m, 4H), 3,20 - 3,28 (m, 4H), 3,68 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,50 (d, 1H).
Príklad 176 N-({3-[3-(Acetylamino)-4-(l-pyrolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)-5-chlór-2-tiofénkarboxamid
Analogicky, ako je opísané vo všeobecnom pracovnom predpise na výrobu derivátov B, sa nechá reagovať 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM živice s pyrolidinom ako amínovým komponentom 1 a acetylchloridom ako derivátom kyseliny 1. Surový produkt sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa odsolí pomocou chloridu sodného, dekantuje a odparí sa do sucha. Tento surový produkt sa čistí pomocou vákuovej okamihovej chromatografie na silikagéli (dichlórmetán/etylacetát 1 : 1 až 0 : 1).
’H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,93 - 2,03 (br, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,20 - 3,30 (br, 4H), 3,70 (d, 2H), 3,86 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Analogicky ako vo všeobecnom pracovnom predpise sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
178 o y Fq 2,49 33,7
179 3-n^Vx°A ,λΓ cr 0 4,63 46,7
180 sMr° c-° 0 3,37 44,8
181 n-KcrF r c. 2,16 83
182 N o 0 2,31 93,3
183 ζ^Ύ° °γ-ο ρν Κ Ν 2,7 100
184 0 O-O-cr<Q Ο=Ν\ $ CI 0 3,91 51
SK 287272 Β6
Príklad Štruktúra ret. čas HPLCf%l
185 o-\__ 0 h >o 0 01 2,72 75,2
186 0 °=^ ΟγΝ NvJ 0 3,17 46
187 s ΛΥΤ0 c,7^ & 4,61 50,2
188 >xr vo c,aT cr o 3,89 56,6
189 cixf OrN o 3,37 52,9
190 0 3,6 63,9
191 i 0 o=< “V/Vya tá vi/ i n—f y-N ] °TÍ \=/ 0 2,52 70,1
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
192 0 _,0^0 q4 o 3,52 46,6
193 °^N \_/ P °ť N cM c 0 2,87 50,1
194 0 ^°Y° V M νζ 3,25 71,1
195 jYYr° N 2,66 67
196 ν.Άί M pq N 2,4 52,1
197 s/mT o m7- N 3,13 48,9
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
198 yxr° °Λ W NQ N 2,67 75,5
199 a A τ νθ A CC í 2,72 65,7
200 >αΧ° X ΌΓ N-\ Q N 2,71 57,3
201 9 H, “AX A<] O 2,22 100
202 X-n uJ rX c,A W o 3,89 75,7
203; >Xr° °rO aT cr o 3,19 49,6
204 %XX°A? A r; í 2,55 88,2
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%1
205 v4” uf w Ν-Λ 9 N 2,44 68,6
206 „u cy- Q N 2,86 71,8
207 o.f cr Ν-Λ 9 N 2,8 63,6
208 / 0 o °=? c''-<\sZAn'>^ /-č «J I N-f Vn 1 °1Λ=Λ Λ, 0 2,41 77
209 0 °=t Λ ° uOO. o N 2,56 67,9
210 c,K w υ 3,67 78,4
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
211 o o=^~ ή N~\ /N ] kAn 0 2,54 69,8
212 o J*/ r .h 3,84 59,2
213 y-N^T J3 W u N-\ Q N 2,41 67,8
214 o V s>rr crV N 2,41 75,4
215 °rO c,xf w o 4,01 81,3
216 jFuč.’/ F w o 3,46 49,5
217 0γ° V0, ΝγγΝ^-Λ 0 acl 4,4 60,2
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
218 Q /H. Ό r n-/ y-N ) 0 3,79 70,9
219 oA-o P °ť Cl / o 4,57 51,5
220 Ť 2,68 100
221 Qr ϋ 4,53 63,5
222 0 YY° °Ϋ )-NZ^V'Ny?\,N „K Y, N 2,66 89,2
223 vp-O ckO W 0 4,76 69,3
224 0 0=ζ 0 3,45 77,4
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
225 5 0 o=\ αϊτΥ Y* o^N V_/ o 3,97 63,2
226 ciXT ^YQ 3,94 61,4
227 vY-CY^ Y Y” u N-^N 4,15 66,3
228 YYvY^ cA) W O 4,41 55,1
229 N <Y YfyYO 0 2,83 41,1
230 r> N yYXYť Y U O 2,7 83
231 vYY °Y RX ϋ 4,39 64,2
SK 287272 Β6
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
232 0 4,85 74,9
233 οΛΓ w 0 4,17 41
234 0 0 N \ / N / 0 4,21 61,8
235 „X w U N-\ 2 2,75 100
236 sA-Cr° O 3,94 50
237 xf cr o 4,65 75,8
238 / 0 0 0=? Q“O“ny_/ 0 4,4 75,3
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
239 0 N ° zv=\r° % 4,24 62,2
240 kCyO ο,λΓ w 0 4,76 75,1
241 °rO oAj θ' 4,17 72,5
242 gá r; O 4,6 74,8
243 s Λ c,ir n''v\_z1_n3 οΎ v_y 0 4,12 51,6
244 J-XY vZ «-v Q-N O 4,71 66,2
245 Oy° °y°\ K 4,86 62
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%]
246 o A7 CIAJ tK o 5,23 58,3
247 JrA°ľ° vC c,aT Dtn υ 4,17 72,4
248 ο~^·° %-Ν Λ^Νγ:νΝ eA> NQ N °3 3,35 59,6
249 ,°-r° V Οχ Γ\ζΝχΑνΝ F UQ U N O=ý 2,41 60,3
250 o-f” »/ £' A °3 3,31 65,2
251 ciajAn^Q-Ó'n^í 0 Cr'' 2,86 36,5
252 >Xf M3 c,K W 3 N 2,69 89,8
Príklad Štruktúra ret. čas HPLC[%1
253 vXf °rO ο,λΓ W q N 2,81 67,4
254 yy 2,19 75,4
Všetky produkty syntézy v pevnej fáze sú charakterizované pomocou LC-MS. Na to sa štandardne používa nasledujúci deliaci systém: HP 1100 s UV-detektorom (208 až 400 nm), teplota pece 40 °C, stĺpec WatersSymmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm), pohyblivá fáza A: 99,9 % acetonitril/0,1 % kyselina mravčia, pohyblivá fáza B: 99,9 % voda/0,1 % kyselina mravčia; gradient:
čas A:% B:% Tok
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,00 10,00 0,50
6,00 90,00 10,00 0,50
6,10 10,00 90,00 1,00
7,50 10,00 90,00 0,50
Dôkaz substancií sa uskutočňuje pomocou Micromass Quattro LCZ MS, ionizácia: ESI požitív/negatív.
Pri uvedených štruktúrach, ktoré obsahujú zvyšok alebo zvyšky =N, -N alebo -O, to vždy znamená funkcie =NH, NH2 alebo -OH.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

  1. L Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
    O), v ktorom
    R1 znamená 2- tiofén, ktorý môže byť prípadne v polohe 5 substituovaný zvyškom zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru alebo brómu, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    R2 znamená skupinu D-A-, pričom zvyšok „A“ znamená fenylén;
    zvyšok „D“ znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý je spojený s „A“ cez dusíkový atóm, ktorý má v priamom susedstve s pripojeným dusíkovým atómom karbonylovú skupinu a
    SK 287272 Β6 v ktorom môže byť uhlíkový člen kruhu nahradený heteroatómom zo skupiny zahrnujúcej S, N a O; pričom definovaná skupina „A“ môže byť v metá polohe vo vzťahu k pripojeniu k oxazolidínu prípadne raz alebo dvakrát substituovaná zvyškom zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo kyanoskupinu a
    R3, R4, R5, R6, R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm, a i ich farmaceutický prijateľné soli a hydráty.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca a jej farmaceutický prijateľné soli a hydráty.
  3. 3. Spôsob výroby substituovaných oxazolidinónov podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa podľa variantu spôsobu [A] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (Π), v ktorom majú zvyšky R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (III)
    R’ (Π),
    O v ktorom má R1 v nároku 1 uvedený význam, alebo tiež so zodpovedajúcimi halogenidmi karboxylových kyselín, výhodne chloridmi karboxylových kyselín, alebo tiež soľ zodpovedajúcimi symetrickými alebo zmiešanými anhydridmi karboxylových kyselín skôr definovaných karboxylových kyselín všeobecného vzorca (III), v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti aktivačného alebo kopulačného činidla a/alebo bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), i
    v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, alebo sa podľa variantu spôsobu [B] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, s vhodným selektívnym oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle na zodpovedajúci epoxid všeobecného vzorca (V)
    R· v ktorom majú zvyšky R1, R2, RJ, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, a reakciou v inertnom rozpúšťadle, pripadne za prítomnosti katalyzátora, s amínom všeobecného vzorca (VI) r2_nh2 (VI), v ktorom má R2 v nároku 1 uvedený význam, sa najprv vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
    R4 R3 R6 R7 O v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, a potom sa cyklizujú v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti fosgénu alebo ekvivalentov fosgénu, ako je napríklad karbonyldiimidazol (CDI), na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Liek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, ako i jednu alebo viac farmakologicky neškodných pomocných látok alebo nosičov.
  5. 5. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liekov alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie tromboembolických ochorení, obzvlášť srdcového infarktu, angíny pectoris (vrátane instabilnej angíny), reoklúzií a restenóz po angioplastike alebo aortokoronámom bypasse, mozgovej mŕtvice, tranzitómych ischemických atakov, ochorení periférnej arteriálnej nepriechodnosti, pľúcnej embólie alebo hlbokej žilovej trombózy.
  6. 6. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, na výrobu liekov, alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, ktoré sú pozitívne ovplyvňované inhibíciou faktora Xa.
  7. 7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, na výrobu liekov alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie diseminovaného intravaskulámeho zrážania (DIC).
  8. 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, na výrobu liekov alebo farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, ako je ateroskleróza, artritída, Alzheimerova choroba a rakovina.
  9. 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, na výrobu liekov alebo farmaceutic5 kých prípravkov na inhibíciu faktora Xa.
  10. 10. Spôsob potláčania koagulácie krvi in vitro, obzvlášť pri krvných konzervách alebo biologických vzorkách, ktoré obsahujú faktor Xa, vyznačujúci sa tým, že sa pridajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2.
  11. 11. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, na potláčanie koagulácie krvi ex vi10 vo.
  12. 12. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, na potláčanie koagulácie krvi ex vivo v biologických vzorkách obsahujúcich faktor Xa zrážania krvi.
SK908-2002A 1999-12-24 2000-12-11 Substituované oxazolidinóny, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie SK287272B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
PCT/EP2000/012492 WO2001047919A1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9082002A3 SK9082002A3 (en) 2003-04-01
SK287272B6 true SK287272B6 (sk) 2010-05-07

Family

ID=7934434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK908-2002A SK287272B6 (sk) 1999-12-24 2000-12-11 Substituované oxazolidinóny, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (sk)
EP (2) EP1526132B1 (sk)
JP (2) JP4143297B2 (sk)
KR (3) KR20070094672A (sk)
CN (3) CN1900074B (sk)
AR (1) AR032436A1 (sk)
AT (1) ATE289605T1 (sk)
AU (2) AU775126C (sk)
BE (1) BE2008C046I2 (sk)
BG (1) BG65683B1 (sk)
BR (1) BR0017050B1 (sk)
CA (1) CA2396561C (sk)
CO (1) CO5251440A1 (sk)
CU (2) CU23208A3 (sk)
CY (2) CY2008019I2 (sk)
CZ (1) CZ301432B6 (sk)
DE (3) DE19962924A1 (sk)
DK (2) DK1261606T3 (sk)
DO (2) DOP2000000114A (sk)
EE (1) EE05169B1 (sk)
ES (2) ES2237497T3 (sk)
FR (1) FR08C0051I2 (sk)
GT (1) GT200000216A (sk)
HK (3) HK1057556A1 (sk)
HN (1) HN2000000267A (sk)
HR (2) HRP20020617B1 (sk)
HU (1) HU226522B1 (sk)
IL (2) IL149896A0 (sk)
LT (1) LTC1261606I2 (sk)
LU (1) LU91497I2 (sk)
MA (1) MA25646A1 (sk)
MX (1) MXPA02006241A (sk)
MY (1) MY140488A (sk)
NL (1) NL300370I2 (sk)
NO (4) NO323699B1 (sk)
NZ (2) NZ519730A (sk)
PE (1) PE20010963A1 (sk)
PL (2) PL200413B1 (sk)
PT (2) PT1261606E (sk)
RU (1) RU2297415C2 (sk)
SG (1) SG130939A1 (sk)
SI (2) SI1261606T1 (sk)
SK (1) SK287272B6 (sk)
SV (1) SV2002000245A (sk)
TR (2) TR200401314T2 (sk)
TW (2) TWI277615B (sk)
UA (1) UA73339C2 (sk)
UY (1) UY34152A (sk)
WO (1) WO2001047919A1 (sk)
ZA (1) ZA200204188B (sk)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2003106413A2 (en) 2001-10-18 2003-12-24 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
EP1443930A1 (en) 2001-10-25 2004-08-11 AstraZeneca AB Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2005111013A1 (de) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
KR20070012552A (ko) * 2004-05-13 2007-01-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 치환된 티오펜카복스아미드, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
CA2601777A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7816382B2 (en) 2005-06-27 2010-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
WO2007002637A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
RU2429236C2 (ru) * 2005-10-04 2011-09-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
JP2009511628A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) * 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
NZ568904A (en) * 2005-12-30 2011-05-27 Merck Sharp & Dohme 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
CA2647605A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory Novel compound having heterocyclic ring
NZ572073A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8674100B2 (en) 2006-04-20 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of C-FMS kinase
AU2007240440B2 (en) 2006-04-20 2012-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
ES2458291T3 (es) 2006-04-20 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de amidas aromáticas como inhibidores de la cinasa C-KIT
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572418A (en) * 2006-05-05 2011-08-26 Millennium Pharm Inc Factor xa inhibitors
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
CA2674924A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
JPWO2008120655A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
DE102007018662A1 (de) * 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
EP2148871A1 (en) 2007-04-23 2010-02-03 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
CN101883768A (zh) 2007-10-02 2010-11-10 财团法人乙卯研究所 具有7元杂环的噁唑烷酮衍生物
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009063028A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
CA2708418C (en) * 2007-12-11 2013-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
DE102008028071A1 (de) * 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) * 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
WO2010003641A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
AU2010208265B2 (en) * 2009-01-30 2012-12-06 Novartis Ag Crystalline N-{(1 S)-2-amino-1-[(3- fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl)-2- thiophenecarboxamide hydrochloride
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA035562B1 (ru) 2009-06-18 2020-07-08 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
KR101037051B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
EA031064B2 (ru) * 2009-07-31 2020-07-01 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Способы кристаллизации ривароксабана
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011042156A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
CA2784921A1 (en) * 2009-12-17 2011-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
US20120283434A1 (en) 2010-01-04 2012-11-08 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
SG183153A1 (en) 2010-02-11 2012-09-27 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles as factor xia inhibitors
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
EP2630143B1 (en) * 2010-10-18 2017-11-29 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
JP2014506448A (ja) 2011-01-19 2014-03-17 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 凝固因子の阻害剤に対する結合タンパク質
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
EP2697209B1 (en) 2011-04-11 2015-09-23 Sandoz AG Method for the preparation of substituted oxazolidinones
JP6325978B2 (ja) * 2011-05-06 2018-05-16 エギシュ ヂョヂセルヂャール ザートケルエン ミケデ レースヴェーニタールササーグ リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) * 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
EP2753619A2 (en) 2011-09-08 2014-07-16 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
JP6162704B2 (ja) * 2011-10-11 2017-07-12 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成
US9108951B2 (en) 2011-10-14 2015-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridines as factor XIa inhibitors
JP6033318B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
HUE034857T2 (en) 2011-10-14 2018-03-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds are inhibitors of factor XIA
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
EP2812329A2 (en) 2012-02-06 2014-12-17 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
JP2015514114A (ja) 2012-04-06 2015-05-18 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ リバーロキサバンを調製するためのプロセス
SG11201406623PA (en) 2012-04-16 2014-11-27 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CA2871339C (en) 2012-05-02 2016-08-23 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban
WO2013175431A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
EA025392B1 (ru) 2012-08-03 2016-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia
SI2880026T1 (sl) 2012-08-03 2017-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihidropiridon p1 kot faktor xia inhibitorjev
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
JP6359537B2 (ja) 2012-08-07 2018-07-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 複素環エステル誘導体の調製プロセス
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
WO2014049552A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP3309158B1 (en) 2012-12-21 2022-03-16 Krka, tovarna zdravil, d.d. Crystalline form k of rivaroxaban and process for its preparation
WO2014102820A2 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Wanbury Ltd. Rivaroxaban intermediate and preparation thereof
EP2897619A4 (en) * 2012-12-26 2016-08-17 Wanbury Ltd ALDEHYDE DERIVATIVE FROM SUBSTITUTED OXAZOLIDINONES
US9663505B2 (en) 2013-03-25 2017-05-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of rivaroxaban
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN104163819A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
EP3004086A1 (de) 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
CN105408331A (zh) * 2013-06-03 2016-03-16 拜耳制药股份公司 作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的***并吡啶
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
US9598403B2 (en) 2013-08-19 2017-03-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Process for the preparation of rivaroxaban
IN2014MU00072A (sk) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
IN2014CH00290A (sk) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
NO2760821T3 (sk) 2014-01-31 2018-03-10
SG10201908467RA (en) 2014-01-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
KR102412045B1 (ko) 2014-05-22 2022-06-22 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디. 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) * 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
LT3169666T (lt) 2014-07-15 2018-08-10 GrĆ¼nenthal GmbH Pakeistieji azaspiro(4.5)dekano dariniai
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (sk) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
MX2017012188A (es) 2015-03-20 2017-12-15 Hoffmann La Roche Inhibidores de beta-secretasa 1 (bace1).
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN108026083B (zh) 2015-06-19 2021-08-27 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
US10676477B2 (en) 2015-07-29 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Factor XIa macrocycle inhibitors bearing a non-aromatic P2' group
EP3331872B1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
TW201720807A (zh) * 2015-11-04 2017-06-16 隆薩有限公司 用草醯氯製備噻吩-2-羰醯氯的方法
HRP20211946T1 (hr) 2016-02-23 2022-03-18 Morgandane Scientific, LLC Postupak liječenja bolesnika s istodobnom primjenom rivaroksabana i verapamila
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
EP3263096A1 (en) 2016-06-28 2018-01-03 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
EP3565552B1 (en) 2017-01-04 2022-05-11 Unichem Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
CN115260117B (zh) * 2022-08-09 2024-05-28 江苏法安德医药科技有限公司 一种4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的合成方法

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) * 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
DE3884563T2 (de) 1987-10-21 1994-02-17 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DK0610265T3 (da) 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
PL185872B1 (pl) * 1995-02-03 2003-08-29 Upjohn Co Nowe podstawione fenylooksazolidynonyNowe podstawione fenylooksazolidynony
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5968962A (en) 1995-09-01 1999-10-19 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
US6277985B1 (en) 1995-09-15 2001-08-21 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone N-oxides
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ299162B6 (cs) 1996-07-15 2008-05-07 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prípravek a souprava
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CN1138765C (zh) 1997-05-30 2004-02-18 法玛西雅厄普约翰美国公司 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂
WO1999002525A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
TR200001330T2 (tr) 1997-11-12 2000-11-21 Pharmacia & Upjohn Company Oksazolidinon türevleri ve farmasötik terkipler
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CN1291892A (zh) 1998-01-27 2001-04-18 阿温蒂斯药物制品公司 取代的氧代氮杂杂环基因子Xa抑制剂
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
PL344049A1 (en) 1998-05-18 2001-09-24 Upjohn Co Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
MXPA02006233A (es) 1999-12-21 2002-12-05 Upjohn Co Oxazolidinonas que tienen un grupo funcional sulfoximina y su uso como agentes antimicrobianos.
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CA2395948A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of aspartame derivative
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
NZ597997A (en) 2005-02-14 2013-10-25 Epitopix Llc Antibody compositions that bind polypeptides from staphylococcus aureus
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
RU2429236C2 (ru) 2005-10-04 2011-09-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
CU23423B7 (es) 2009-09-08
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
SV2002000245A (es) 2002-01-15
CN1772751A (zh) 2006-05-17
UY34152A (es) 2013-02-28
IL205242A (en) 2011-12-29
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
CN1434822A (zh) 2003-08-06
EP1526132A3 (de) 2005-08-31
US8530505B2 (en) 2013-09-10
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
HU226522B1 (en) 2009-03-30
AU775126C (en) 2005-09-01
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
CN1900074A (zh) 2007-01-24
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
HN2000000267A (es) 2001-06-13
CA2396561C (en) 2008-10-14
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
US7576111B2 (en) 2009-08-18
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
US7157456B2 (en) 2007-01-02
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
NO2009001I2 (sk) 2010-05-11
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
AR032436A1 (es) 2003-11-12
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
BE2008C046I2 (sk) 2019-12-16
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
AU775126B2 (en) 2004-07-15
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
TWI277615B (de) 2007-04-01
UA73339C2 (en) 2005-07-15
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
BR0017050A (pt) 2002-11-05
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
TWI226330B (en) 2005-01-11
NZ519730A (en) 2005-02-25
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
US7585860B2 (en) 2009-09-08
TW200422299A (en) 2004-11-01
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
GT200000216A (es) 2002-06-12
CN100549008C (zh) 2009-10-14
EE200200341A (et) 2003-10-15
LU91497I9 (sk) 2019-01-02
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
EE05169B1 (et) 2009-06-15
US8129378B2 (en) 2012-03-06
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
IL149896A0 (en) 2002-11-10
PT1261606E (pt) 2005-07-29
CN1900074B (zh) 2012-07-11
US7592339B2 (en) 2009-09-22
US8822458B2 (en) 2014-09-02
FR08C0051I1 (sk) 2008-10-17
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
MY140488A (en) 2009-12-31
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
SG130939A1 (en) 2007-04-26
ZA200204188B (en) 2003-05-27
CN1262551C (zh) 2006-07-05
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
PL355665A1 (en) 2004-05-04
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
SI1261606T1 (sk) 2005-08-31
CU23208A3 (es) 2007-06-20
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
IL205242A0 (en) 2011-07-31
NO20070981L (no) 2002-08-14
NZ537058A (en) 2006-04-28
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
NO323699B1 (no) 2007-06-25
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
NO20023043L (no) 2002-08-14
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
BG106825A (en) 2003-02-28
CY2008019I2 (el) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100804932B1 (ko) 치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도
JP4667744B2 (ja) 置換オキサゾリジノン類の組合せ治療
CA2624963A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention
CA2624323A1 (en) Combination therapy comprising substituted oxazolidinones for the prevention and treatment of cerebral circulatory disorders
AU2004202422A8 (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG, LEVERKUSEN, DE

Effective date: 20100614

SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: RIVAROXABAN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08/472/001 - EU/1/08/472/008 20080930

Spc suppl protection certif: 7-2011

Filing date: 20110822

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130226

TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130503

MK4A Patent expired

Expiry date: 20201211