JP4143297B2 - 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は血液凝固の分野に関する。特に本発明は新規なオキサゾリジノン誘導体、それらの製造法及び薬剤における活性化合物としてのそれらの使用に関する。
【0002】
血液凝固は、血管壁における欠損を迅速且つ確実に「密封する」のを助ける、生物の防御機構である。かくして血液の損失を避けるか又は最小に保つことができる。血管の損傷の後の止血は主に凝固システムによって行われ、そのシステムでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが開始される。多数の血液凝固因子がこのプロセスに含まれ、それらの因子のそれぞれは、活性化されると、それぞれに次の不活性な前駆体をその活性な形態に転換する。カスケードの最後に可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの転換が起こり、血餅の形成を生ずる。血液凝固においては、従来、連合反応経路(joint reaction path)に終わる内因性及び外因性システムが区別される。ここでプロ酵素である因子Xから形成される因子Xaが重要な役割を果たし、それは2つの凝固経路をそれが結び付けるからである。活性化されたセリンプロテアーゼXaはプロトロンビンをトロンビンに開裂させる。得られるトロンビンが今度はフィブリノーゲンを繊維性/ゼラチン性凝固物質であるフィブリンに開裂させる。さらにトロンビンは、同様に止血に有意に関与する血小板凝集の有力なエフェクター(effector)である。
【0003】
正常な止血の保持は−出血と血栓形成の間で−複雑な調節機構に支配される。凝固物質系の制御されない活性化又は活性化プロセスの欠陥のある(defective)阻害は、血管(動脈、静脈、リンパ管)において又は心臓腔(heart cavity)において局部的血栓又は塞栓の形成を引き起こし得る。これは心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、発作、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞疾患、肺動脈塞栓症又は深静脈血栓症のような重大な障害に導き得る;本明細書下記では、これらの障害をひとまとめにして血栓塞栓障害とも呼ぶ。さらに、消費性凝固障害の場合、凝固能亢進(hypercoagulability)が−全身的に−汎発性血管内凝固症候群を生じ得る。
【0004】
これらの血栓塞栓障害は、ほとんどの産業国における罹病及び死亡の最も頻繁な原因である(Pschyrembel,Klinisches Woerterbuch[clinical dictionary],257th edition,1994,Walter de Gruyter Verlag,page 199 ff.,entry “Blutgerinnung”[blood coagulation];Roempp Lexikon Chemie,Version 1.5,1998,Georg Thieme Verlag Stuttgart,entry “Blutgerinnung”;Lubert Stryer,Biochemie[Biochemistry],Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg,1990,page 259 ff.)。
【0005】
先行技術から既知の抗凝固薬、すなわち血液凝固の阻害又は予防のための物質は種々の、多くの場合に重大な欠点を有する。従って実際には、血栓塞栓障害の有効な処置法又は予防は非常に困難であり且つ不満足なものである。
【0006】
血栓塞栓障害の治療及び予防においては、最初にヘパリンが用いられ、それは非経口的又は皮下的に投与される。より好ましい薬物動態学的性質のために、今日では低分子量ヘパリンがよりいっそう好まれている;しかしながら低分子量ヘパリンを用いても、下記に記載するヘパリン治療に含まれる既知の欠点を避けることは不可能である。かくしてヘパリンは経口的に投与されると効果的でなく、比較的短い半減期を有する。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血の危険があり;特に脳出血及び胃腸出血が起こり得、それは血小板減少症、薬物−誘導脱毛症又は骨粗鬆症を生じ得る(Pschyrembel,Klinisches Woerterbuch,257th edition,1994,Walter de Gruyter Verlag,page 610,entry “Heparin”;Roempp Lexikon Chemie,Version 1.5,1998,Georg Thieme Verlag Stuttgart,entry “Heparin”)。
【0007】
第2の種類の抗凝固薬はビタミンK拮抗薬である。これらには例えば1,3−インデンジオン類ならびに特にワルファリン、フェンプロクーモン、、ジクマロール及び肝臓におけるある種のビタミンK−依存性凝固因子の種々の産物の合成を非−選択的方法で阻害する他のクマリン誘導体のような化合物が含まれる。しかしながら作用の機構のために、作用の開始は非常にゆっくりである(作用の開始までの潜伏時間36〜48時間)。化合物を経口的に投与することができる;しかしながら高い出血の危険及び狭い治療指数のために、時間のかかる患者の(individual)調整及び患者の監視が必要である。さらに他の悪影響、例えば胃腸障害、脱毛及び皮膚の壊死が記載されている(Pschyrembel,Klinisches Woerterbuch,257th edition,1994,Walter de Gruyter Verlag,page 292 ff.,entry “coumarin derivatives”;Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry,5th edition,VCH Verlagsgesellschaft,Weinheim,1985−1996,entry “vitamin K”)。
【0008】
最近、血栓塞栓障害の処置及び予防のための新規な治療法が記載された。この新規な治療法は因子Xaを阻害することを目的としている(WO−A−99/37304;WO−A−99/06371;J.Hauptmann,J.Stuerzebecher,Thrombosis Research 1999,93,203;F.Al−Obeidi,J.A.Ostrem,Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry,DDT 1998,3,223;F.Al−Obeidi,J.A.Ostrem,Factor Xa inhibitors,Exp.Opin.Ther.Patents 1999,9,931;B.Kaiser,Thrombin and factor Xa inhibitors,Drugs of the Future 1998,23,423;A.Uzan,Antithrombotic agents,Emerging Drugs 1998,3,189;B.−Y.Zhu,R.M.Scarborough,Curr.Opin.Card.Pulm.Ren.Inv.Drugs 1999,1(1),63を参照されたい)。動物モデルにおいて、種々のペプチド性及び非ペプチド性化合物の両方が因子Xa阻害剤として有効であることが示された。
【0009】
従って本発明の目的は、障害の抑制のための広い治療範囲を有する新規な物質を提供することである。
【0010】
特にそれらは上記の先行技術の欠点を−少なくともある程度まで−避けて、血栓塞栓障害のより有効な予防及び/又は処置に適していなければならず、ここで本発明の範囲内で「血栓塞栓障害」という用語は、特に心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、発作、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞疾患、肺動脈塞栓症又は深静脈血栓症のような重大な障害を意味すると理解されるべきである。
【0011】
本発明の他の目的は、先行技術から既知の血栓塞栓障害のための治療法の問題を−少なくともある程度まで−避けて、血液凝固因子Xaを向上した選択性で阻害する新規な抗凝固薬を提供することである。
【0012】
従って本発明は一般式(I)
【0013】
【化11】
【0014】
[式中:
R1は場合によりベンゾ−縮合していることができるチオフェン(チエニル)を示し、それは場合により単−もしくは多置換されていることができ;
R2はいずれかの有機基を示し;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は(C1−C6)−アルキルを示す]
の置換オキサゾリジノンならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグを提供し、ただし、基R1が非置換2−チオフェン基であり、基R2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ同時に水素である一般式(I)の化合物を除く。
【0015】
本明細書において、
R1が場合によりベンゾ−縮合していることができるチオフェン(チエニル)を示し、それは場合によりハロゲン;シアノ;ニトロ;アミノ;アミノメチル;それ自身が場合によりハロゲンで単−もしくは多置換されていることができる(C1−C8)−アルキル;(C3−C7)−シクロアルキル;(C1−C8)−アルコキシ;イミダゾリニル;−C(=NH)NH2;カルバモイル;ならびにモノ−及びジ−(C1−C4)−アルキル−アミノカルボニルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
R2が下記の基:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−
の1つを示し、
ここで:
基「A」は(C6−C14)−アリール、好ましくは(C6−C10)−アリール、特にフェニル又はナフチル、特別に好ましくはフェニルを示し;
基「B」は5−もしくは6−員芳香族複素環を示し、それはS、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバー、特に最高で2個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「D」は飽和もしくは部分的不飽和単−もしくは二環式の、場合によりベンゾ−縮合していることができる4−〜9−員複素環を示し、それはS、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「M」は−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−、−COO−、−OOC−、−S−、−SO2−を示すか、あるいは共有結合を示し;
ここで
上記で定義した基「A」、「B」及び「D」はそれぞれ場合によりハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル;(C1−C6)−アルカノイル;(C3−C7)−シクロアルカノイル;(C6−C14)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C6)−アルカノイルオキシメチルオキシ;(C1−C4)−ヒドロキシアルキルカルボニル;−COOR27;−SO2R27;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OR30;−NR30R31;(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルはそれら自身が場合によりシアノ;−OR27;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)及び−C(NR27R28)=NR29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
vは0又は1のいずれかであり、
R27、R28及びR29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニル又はピリジルを示し、
及び/又は
R27とR28又はR27とR29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O及びSより成る群からの最高で3個、好ましくは最高で2個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和5−〜7−員複素環を形成し、
R30及びR31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、−CH2C(NR27R28)=NR29又は−COR33を示し、
ここで
R33は(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイル−(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルケニル、場合によりフェニル又はアセチルで置換されていることができる(C1−C8)−アルキル、(C6−C14)−アリール、(C5−C10)−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル又はブチロラクトンを示し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は(C1−C6)−アルキルを示し、
基R1が非置換2−チオフェン基であり、基R2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ同時に水素である一般式(I)の化合物を除く一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが好ましい。
【0016】
本明細書において、
R1がチオフェン(チエニル)、特に2−チオフェンを示し、それは場合によりハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素で、アミノ、アミノメチル又は(C1−C8)−アルキル、好ましくはメチルで単−もしくは多置換されていることができ、ここで(C1−C8)−アルキル基はそれ自身が場合によりハロゲン、好ましくはフッ素で単−もしくは多置換されていることができ、
R2が下記の基:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−
の1つを示し、
ここで:
基「A」は(C6−C14)−アリール、好ましくは(C6−C10)−アリール、特にフェニル又はナフチル、特別に好ましくはフェニルを示し;
基「B」は5−もしくは6−員芳香族複素環を示し、それはS、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバー、特に最高で2個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「D」は飽和もしくは部分的不飽和4−〜7−員複素環を示し、それはS、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「M」は−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−、−COO−、−OOC−、−S−を示すか、あるいは共有結合を示し;
ここで
上記で定義した基「A」、「B」及び「D」はそれぞれ場合によりハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル;(C1−C6)−アルカノイル;(C3−C7)−シクロアルカノイル;(C6−C14)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C6)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−COOR27;−SO2R27;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OR30;−NR30R31;(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルはそれら自身が場合によりシアノ;−OR27;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)及び−C(NR27R28)=NR29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
vは0又は1のいずれかであり、
R27、R28及びR29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し、
及び/又は
R27とR28又はR27とR29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O及びSより成る群からの最高で3個、好ましくは最高で2個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和5−〜7−員複素環を形成し、
R30及びR31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル、(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル又は−CH2C(NR27R28)=NR29を示し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は(C1−C6)−アルキルを示し、
基R1が非置換2−チオフェン基であり、基R2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ同時に水素である一般式(I)の化合物を除く一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグも好ましい。
【0017】
本明細書において、
R1がチオフェン(チエニル)、特に2−チオフェンを示し、それは場合によりハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素で又は(C1−C8)−アルキル、好ましくはメチルで単−もしくは多置換されていることができ、ここで(C1−C8)−アルキル基はそれ自身が場合によりハロゲン、好ましくはフッ素で単−もしくは多置換されていることができ、
R2が下記の基:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−
の1つを示し、
ここで:
基「A」はフェニル又はナフチル、特にフェニルを示し;
基「B」は5−もしくは6−員芳香族複素環を示し、それはS、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で2個の複素原子を含有し;
基「D」は飽和もしくは部分的不飽和5−もしくは6−員複素環を示し、それはS、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で2個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「M」は−NH−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−を示すか、あるいは共有結合を示し;
ここで
上記で定義した基「A」、「B」及び「D」はそれぞれ場合によりハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル;(C1−C3)−アルカノイル;(C6−C10)−アリールカルボニル;(C5−C6)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OH;−NR30R31;(C1−C4)−アルキル;及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルはそれら自身が場合によりシアノ;−OH;−OCH3;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)及び−C(NR27R28)=NR29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
vは0又は1のいずれか、好ましくは0であり、
R27、R28及びR29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキルあるいは又シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
及び/又は
R27とR28又はR27とR29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O及びSより成る群からの最高で2個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和5−〜7−員複素環を形成することができ、
R30及びR31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C3)−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は(C1−C6)−アルキルを示し、
基R1が非置換2−チオフェン基であり、基R2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ同時に水素である一般式(I)の化合物を除く一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが特に好ましい。
【0018】
本明細書において、
R1が2−チオフェンを示し、それは場合により塩素、臭素、メチル又はトリフルオロメチルより成る群からの基で5−位において置換されていることができ、R2が下記の基:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−
の1つを示し、
ここで:
基「A」はフェニル又はナフチル、特にフェニルを示し;
基「B」は5−もしくは6−員芳香族複素環を示し、それはS、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で2個の複素原子を含有し;
基「D」は飽和もしくは部分的不飽和5−もしくは6−員複素環を示し、それは1個の窒素原子及び場合によりS、SO、SO2及びOより成る群からのさらに1個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有するか;あるいはS、SO、SO2及びOより成る群からの最高で2個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「M」は−NH−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−を示すか、あるいは共有結合を示し;
ここで
上記で定義した基「A」、「B」及び「D」はそれぞれ場合によりハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル;(C1−C3)−アルカノイル;(C6−C10)−アリールカルボニル;(C5−C6)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OH;−NR30R31;(C1−C4)−アルキル;及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルはそれら自身が場合によりシアノ;−OH;−OCH3;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)及び−C(NR27R28)=NR29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
vは0又は1のいずれか、好ましくは0であり、
R27、R28及びR29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキルあるいは又シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
及び/又は
R27とR28又はR27とR29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O及びSより成る群からの最高で2個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和5−〜7−員複素環を形成することができ、
R30及びR31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C3)−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は(C1−C6)−アルキルを示し、
基R1が非置換2−チオフェン基であり、基R2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ同時に水素である一般式(I)の化合物を除く一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが特に好ましい。
【0019】
本明細書において、
R1が2−チオフェンを示し、それは塩素、臭素、メチル及びトリフルオロメチルより成る群からの基で5−位において置換されており、
R2がD−A−を示し:
ここで:
基「A」はフェニレンを示し;
基「D」は飽和5−もしくは6−員複素環を示し、
それは窒素原子を介して「A」に結合しており、
それは連結窒素原子に直接隣接してカルボニル基を有しており、且つ
その中で1個の炭素環メンバーはS、N及びOより成る群からの複素原子で置き換えられていることができ;
ここで
上記で定義した基「A」は場合によりフッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル及びシアノより成る群からの基で、オキサゾリジノンへの結合の点に関してメタ位において単−もしくは二置換されていることができ、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ水素を示す
一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが特別に好ましい。
【0020】
本明細書において、次式
【0021】
【化12】
【0022】
を有する化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグも特別に好ましい。
【0023】
上記の一般式(I)の化合物において、基
R1は特に、場合によりベンゾ−縮合していることができるチオフェン(チエニル)を示すことができ、それは場合によりハロゲン;シアノ;ニトロ;それ自身が場合によりハロゲンで単−もしくは多置換されていることができる(C1−C8)−アルキル;(C3−C7)−シクロアルキル;(C1−C8)−アルコキシ;イミダゾリニル;−C(=NH)NH2;カルバモイル;ならびにモノ−及びジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができる。
【0024】
一般式(I)の化合物において、基
R1は好ましくはチオフェン(チエニル)、特に2−チオフェンを示すことができ、それは場合によりハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素で、又は(C1−C8)−アルキル、好ましくはメチルで単−もしくは多置換されていることができ、ここで(C1−C8)−アルキル基、好ましくはメチル基はそれ自身が場合によりハロゲン、好ましくはフッ素で単−もしくは多置換されていることができる。
【0025】
一般式(I)の化合物において、基
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一もしくは異なることができ、特に水素又は(C1−C6)−アルキル、好ましくは水素又は(C1−C4)−アルキル、特別に好ましくは水素を示すことができる。
【0026】
基R2、すなわち有機基は特に下記に挙げる置換基の群から選ばれることができる:
一般式(I)の化合物において、基
R2は特に次式:
Y−X’−(CH2)p−X−(CO)n−(CH2)o1
−(CR9R10)m−(CH2)o2−
[式中:
mは0〜6、好ましくは1〜3の整数であり、
nは0又は1のいずれかであり、
pは0〜3の整数、好ましくは0もしくは1のいずれかであり、
o1は0もしくは1の整数であり、
o2は0もしくは1の整数であり、
R9及びR10は同一もしくは異なり、それぞれ水素;(C1−C4)−アルキル、好ましくはメチル;(C1−C4)−アルコキシ、好ましくはメトキシ;(C3−C7)−シクロアルキル;ヒドロキシル又はフッ素を示し、
X及びX’は同一もしくは異なり、それぞれO;N−R11又は共有結合を示し、ここでR11はH;(C1−C4)−アルキル、好ましくはメチル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し、
Yは3−〜7−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基を示し、それは場合によりN、O、S、SO及びSO2より成る群からの1〜3個の同一もしくは異なる複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有することができ、
ここで:
この基Yは場合によりN、O及びSより成る群からの最高で3個の同一もしくは異なる複素原子を場合により含有していることができる5−もしくは6−員芳香族又は3−〜7−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基で置換されていることができ、
ここでこの基はそれ自身が場合によりシアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;(C1−C4)−アルキル;−C(=NR12)NR13R13’;及び−NR14R15より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
R12は水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し;
R13及びR13’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し、
及び/又は
R13とR13’はそれらが結合しているN原子と一緒になって、5−〜7−員複素環を形成し、それは場合によりN、O及びSより成る群からの最高で2個のさらなる複素原子を含有することができ;
R14及びR15は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル又は(C1−C5)−アルカノイルを示し;
及び/又は
この基Yはさらに場合によりオキソ;シアノ;チオノ;ハロゲン;−OR16;=NR16;−NR16R17;−C(=NR18)NR19R19’及び(C1−C4)−アルキルよる成る群からの基で置換されていることができ、
ここで(C1−C4)−アルキルはそれ自身が場合によりヒドロキシル;シアノ;−NR16R17及び−C(=NR18)NR19R19’より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
R16及びR17は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル又は(C1−C3)−アルカノイルを示し;
R18は水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し;
R19及びR19’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し、
及び/又は
R19及びR19’はそれらが結合しているN原子と一緒になって、5−〜7−員複素環を形成し、それは場合によりN、O及びSより成る群からの最高で2個のさらなる複素原子を含有することができる]
の基を示すことができる。
【0027】
基
R2が次式:
Y−X’−(CH2)p−X−(CO)n−(CH2)o1
−(CR9R10)m−(CH2)o2−
[式中:
mは0〜3の整数であり、
nは0もしくは1の整数であり、
pは0もしくは1の整数であり、
o1は0もしくは1の整数であり、
o2は0もしくは1の整数であり、
R9及びR10は同一もしくは異なり、それぞれ水素;メチル;メトキシ;ヒドロキシル又はフッ素を示し、
X及びX’は同一もしくは異なり、それぞれO;N−R11又は共有結合を示し、ここでR11はH又はメチルを示し、
Yは5−〜7−員飽和環状炭化水素基を示し、それは場合によりN、O、S、SO及びSO2より成る群からの1もしくは2個の同一もしくは異なる複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有することができ、特にシクロヘキシル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼピニル、ピロリジニル及びピペリジニルを示し、
ここで:
この基Yは場合によりN、O及びSより成る群からの最高で2個の同一もしくは異なる複素原子を場合により含有していることができる5−もしくは6−員芳香族又は5−〜7−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基で置換されていることができ、
ここでこの基はそれ自身がシアノ;ヒドロキシル;フッ素;塩素;(C1−C4)−アルキル;−C(=NR12)NR13R13’;及び−NR14R15より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
R12は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し;
R13及びR13’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し、
及び/又は
R13とR13’はそれらが結合しているN原子と一緒になって、5−〜7−員複素環を形成し、それは場合によりN、O及びSより成る群からの最高で2個のさらなる複素原子を含有することができ;特にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを示し;
R14及びR15は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルあるいは又アセチルを示し;
及び/又は
この基Yはさらに場合によりオキソ;シアノ;チオノ;フッ素;塩素;−OH;−OCH3;=NR16;−NH2;−N(CH3)2;−C(=NR18)NR19R19’及びメチルよる成る群からの基で置換されていることができ、
ここでメチルはそれ自身が場合によりヒドロキシル;シアノ;−NR16R17及び−C(=NR18)NR19R19’より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
R16及びR17は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル、(C3−C7)−シクロアルキル又はアセチルを示し;
R18は水素、メチル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し;
R19及びR19’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し、
及び/又は
R19及びR19’はそれらが結合しているN原子と一緒になって、5−〜7−員複素環を形成し、それは場合によりN、O及びSより成る群からの最高で2個のさらなる複素原子を含有することができ、特にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを示す]
の基を示す
一般式(I)の化合物が特に好ましい。
【0028】
同様に一般式(I)の化合物において、基
R2は次式:
Z−(CO)t−(CR20R21)s−
[式中:
sは1〜6の整数であり、
tは0又は1のいずれかであり、
R20及びR21は同一もしくは異なり、それぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル又はフッ素を示し、
Zはシアノ;−C(NR22R23)=NR24;−CO(NH)uNR22R23;及び−NR25R26より成る群から選ばれる基を示し、
ここで:
uは0又は1のいずれか、好ましくは0であり、
R22、R23及びR24は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル、好ましくは水素又はメチルを示し、
及び/又は
R22とR23はそれらが結合しているN原子と一緒になって、5−〜7−員複素環を形成し、それは場合によりN、O、S、SO及びSO2より成る群からの最高で2個のさらなる複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有することができ;
R25及びR26は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルを示し、ここで(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルはそれら自身が場合によりヒドロキシルもしくは(C1−C6)−アルコキシで置換されていることができる]
の基を示すことができる。
【0029】
さらに一般式(I)の化合物において、基
R2は下記の基:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−
の1つを示すことができ、
ここで:
基「A」は(C6−C14)−アリール、好ましくは(C6−C10)−アリール、特にフェニル又はナフチル、特別に好ましくはフェニルを示し;
基「B」は5−もしくは6−員芳香族複素環を示し、それはS、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバー、特に最高で2個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「D」は飽和もしくは部分的不飽和4−〜7−員複素環を示し、それはS、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「M」は−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−、−COO−、−OOC−、−S−を示すか、あるいは共有結合を示し;
ここで
上記で定義した基「A」、「B」及び「D」はそれぞれ場合によりハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル;(C1−C6)−アルカノイル;(C3−C7)−シクロアルカノイル;(C6−C14)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C6)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−COOR27;−SO2R27;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OR30;−NR30R31;(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルはそれら自身が場合によりシアノ;−OR27;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)及び−C(NR27R28)=NR29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
vは0又は1のいずれかであり、
R27、R28及びR29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルを示し、
及び/又は
R27とR28又はR27とR29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O及びSより成る群からの最高で3個、好ましくは最高で2個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和5−〜7−員複素環を形成し、
R30及びR31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル、(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル又は−CH2C(NR27R28)=NR29を示す。
【0030】
基
R2が下記の基:
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−
の1つを示し、
ここで:
基「A」はフェニル又はナフチル、特にフェニルを示し;
基「B」は5−もしくは6−員芳香族複素環を示し、それはS、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で2個の複素原子を含有し;
基「D」は飽和もしくは部分的不飽和5−もしくは6−員複素環を示し、それはS、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で2個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを含有し;
基「M」は−NH−、−O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−を示すか、あるいは共有結合を示し;
ここで
上記で定義した基「A」、「B」及び「D」はそれぞれ場合によりハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル;(C1−C3)−アルカノイル;(C6−C10)−アリールカルボニル;(C5−C6)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OH;−NR30R31;(C1−C4)−アルキル;及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで(C1−C4)−アルキル及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルはそれら自身が場合によりシアノ;−OH;−OCH3;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)及び−C(NR27R28)=NR29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで:
vは0又は1のいずれか、好ましくは0であり、
R27、R28及びR29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキルあるいは又シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
及び/又は
R27とR28又はR27とR29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O及びSより成る群からの最高で2個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和5−〜7−員複素環を形成することができ、
R30及びR31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C3)−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示す
一般式(I)の化合物も好ましい。
【0031】
同様に一般式(I)の化合物において、基
R2は次式:
【0032】
【化13】
【0033】
[式中
R32は水素又は(C1−C4)−アルキル、好ましくは水素又はメチルを示し、
WはS、NH又はO、好ましくはSを示す]
の基を示すことができる。
【0034】
さらに一般式(I)の化合物において、基
R2は下記の式
【0035】
【化14】
【0036】
の基であることができる。
【0037】
最後に、一般式(I)の化合物において、基
R2は下記の式
【0038】
【化15】
【0039】
の基であることができる。
【0040】
今日まで、オキサゾリジノンは本質的に抗生物質として及び又個別の場合にMAO阻害剤及びフィブリノーゲン拮抗薬として記載されたのみであり(総説:Riedl,B.,Endermann,R.,Exp.Opin.Ther.Patents 1999,9(5),625)、その場合は小さい5−[アシル−アミノメチル]基(好ましくは5−[アセチルアミノメチル])が抗バクテリア活性に必須であると思われる。
【0041】
単−もしくは多置換フェニル基がオキサゾリジノン環のN原子に結合していることができ且つオキサゾリジノン環の5−位に非置換N−メチル−2−チオフェンカルボキシアミド基を有していることができる置換アリール−及びヘテロアリールフェニルオキサゾリジノンならびに抗バクテリア性物質としてのそれらの使用は米国特許US−A−5 929 248、US−A−5 801 246、US−A−5 756 732、US−A−5 654 435、US−A−5 654 428及びUS−A−5 565 571から既知である。
【0042】
さらに、ベンズアミジン−含有オキサゾリジノンは因子Xa阻害剤及び/又はフィブリノーゲン拮抗薬の合成における合成中間体として既知である(WO−A−99/31092、EP−A−623615)。
【0043】
置換パターンに依存して、本発明に従う一般式(I)の化合物は像と鏡像のようであるか(エナンチオマー)又は像と鏡像のようでない(ジアステレオマー)立体異性体で存在し得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離され得る。
【0044】
さらに、ある種の一般式(I)の化合物は互変異性体で存在し得る。これは当該技術分野における熟練者に既知であり、そのような化合物は同様に本発明の範囲内である。
【0045】
生理学的に許容され得る、すなわち製薬学的に適合性の塩は、無機又は有機酸との本発明に従う化合物の塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【0046】
挙げることができる他の製薬学的に適合性の塩は通常の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウムもしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩)あるいはアンモニア又は有機アミン類、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンもしくはメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩である。
【0047】
本発明に従い、「水和物」は水を用いる水和により固体もしくは液体状態で分子化合物(溶媒和物)を形成している上記の一般式(I)の化合物の形態である。水和物において、水分子は分子間力、特に水素架橋により側原子価を介して結合している。固体水和物は水をいわゆる結晶水として化学量論的比率で含有し、この場合、水分子はそれらの結合状態に関して当量である必要はない。水和物の例は三二水和物、一水和物、二水和物又は三水和物である。本発明に従う化合物の塩の水和物も同様に適している。
【0048】
本発明に従い、「プロドラッグ」は、それ自身として生物学的に活性又は不活性であり得るが、対応する生物学的に活性な形態に転換され得る(例えば代謝的に、ソルボリシス的に又は他の方法で)上記の一般式(I)の化合物の形態である。
【0049】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。塩素又はフッ素が好ましい。
【0050】
(C 1 −C 8 )−アルキルは、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば(C1−C6)−アルキル及び(C1−C4)−アルキルはこの定義から類似して誘導される。一般に(C1−C4)−アルキルが好ましい。
【0051】
他のもっと複雑な置換基、例えばアルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルカノイルアルキル、アミノアルキル又はアルキルアミノアルキルの対応する成分の意味は同様にしてこの定義から誘導される。
【0052】
(C 3 −C 7 )−シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル基を示す。挙げることができる例は:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するシクロアルキル基、例えば(C3−C5)−シクロアルキルはこの定義から類似して誘導される。シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。
【0053】
他のもっと複雑な置換基、例えばシクロアルカノイルの対応する成分の意味は同様にしてこの定義から誘導される。
【0054】
本発明の範囲内で、(C 2 −C 6 )−アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基を示す。2〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基が好ましい。挙げることができる例は:ビニル、アリル、イソプロペニル及びn−ブテ−2−エン−1−イルである。
【0055】
(C 1 −C 8 )−アルコキシは、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を示す。挙げることができる例は:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、n−ヘプトキシ及びn−オクトキシである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルコキシ基、例えば(C1−C6)−アルコキシ及び(C1−C4)−アルコキシはこの定義から類似して誘導される。一般に(C1−C4)−アルコキシが好ましい。
【0056】
他のもっと複雑な置換基、例えばアルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル及びアルコキシカルボニルの対応する成分の意味は、同様にしてこの定義から誘導される。
【0057】
モノ−もしくはジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており且つそれぞれ1〜4個の炭素原子を有する1個の直鎖状もしくは分枝鎖状又は2個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル置換基を有するアミノ基を示す。挙げることができる例は:メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、t−ブチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ及びN−t−ブチル−N−メチルアミノである。
【0058】
(C 1 −C 6 )−アルカノイルは、1−位において二重に結合している酸素原子を有し且つ1−位を介して結合している1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は:ホルミル、アセチル、プロピオニル、n−ブチリル、i−ブチリル、ピバロイル、n−ヘキサノイルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルカノイル基、例えば(C1−C5)−アルカノイル、(C1−C4)−アルカノイル及び(C1−C3)−アルカノイルはこの定義から類似して誘導される。一般に(C1−C3)−アルカノイルが好ましい。
【0059】
他のもっと複雑な置換基、例えばシクロアルカノイル及びアルカノイルアルキルの対応する成分の意味は、この定義から同様にして誘導される。
【0060】
(C 3 −C 7 )−シクロアルカノイルは、カルボニル基を介して結合している上記で定義した3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【0061】
(C 1 −C 6 )−アルカノイルオキシメチルオキシは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルカノイルオキシメチルオキシ基を示す。挙げることができる例は:アセトキシメチルオキシ、プロピオンオキシメチルオキシ、n−ブチロキシメチルオキシ、i−ブチロキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、n−ヘキサノイルオキシメチルオキシである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルカノイルオキシメチルオキシ基、例えば(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシはこの定義から類似して誘導される。一般に(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシが好ましい。
【0062】
(C 6 −C 14 )−アリールは、6〜14個の炭素原子を有する芳香族基を示す。挙げることができる例は:フェニル、ナフチル、フェナントレニル及びアントラセニルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアリール基、例えば(C6−C10)−アリールはこの定義から類似して誘導される。一般に(C6−C10)−アリールが好ましい。
【0063】
他のもっと複雑な置換基、例えばアリールカルボニルの対応する成分の意味は、この定義から同様にして誘導される。
【0064】
S、O、N及びNO(N−オキシド)より成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを有する(C 5 −C 10 )−ヘテロアリール又は5−〜10−員芳香族複素環は、複素芳香族基の炭素環原子を介して、あるいは適宜複素芳香族基の窒素環原子を介して結合している単−もしくは二環式複素芳香族基を示す。挙げることができる例は:ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。もっと小さい環の大きさを有する対応する複素環、例えば5−もしくは6−員芳香族複素環はこの定義から類似して誘導される。一般に5−もしくは6−員芳香族複素環、例えばピリジル、ピリジルN−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリル及びチエニルが好ましい。
【0065】
他のもっと複雑な置換基、例えば(C 5 −C 10 )−ヘテロアリールカルボニルの対応する成分の意味は、この定義から同様にして誘導される。
【0066】
S、SO、SO 2 、N、NO(N−オキシド)及びOより成る群からの最高で3個の複素原子及び/又は複素鎖メンバーを有する3−〜9−員飽和もしくは部分的不飽和単−もしくは二環式の、場合によりベンゾ−縮合していることができる複素環は、1個もしくはそれより多い二重結合を含有することができ、単−もしくは二環式であることができ、2個の隣接炭素環原子にベンゼン環が縮合していることができ且つ炭素環原子又は窒素環原子を介して結合している複素環を示す。挙げることができる例は:テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルN−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル、1,4−ジアゼピニル及びシクロヘキシルである。ピペリジニル、モルホリニル及びピロリジニルが好ましい。
【0067】
もっと小さい環の大きさを有する対応する環、例えば5−〜7−員環はこの定義から類似して誘導される。
【0068】
本発明は本発明に従う一般式(I)の化合物の製造法も提供し、その方法では1つの変法に従い、
[A]一般式(II)
【0069】
【化16】
【0070】
[式中、
基R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を一般式(III)
【0071】
【化17】
【0072】
[式中、
基R1は上記で定義した通りである]
のカルボン酸と、
あるいは又、対応するカルボニルハライド、好ましくは塩化カルボニルと、あるいは又、上記で定義した一般式(III)のカルボン酸の対応する対称もしくは混合カルボン酸無水物と、
不活性溶媒中で、適宜活性化剤もしくはカップリング剤及び/又は塩基の存在下で反応させ、一般式(I)
【0073】
【化18】
【0074】
[式中、
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を得るか、
あるいは又、1つの変法に従い、
[B]一般式(IV)
【0075】
【化19】
【0076】
[式中、
基R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を、不活性溶媒中で適した選択的酸化剤を用いて一般式(V)
【0077】
【化20】
【0078】
[式中、
基R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ上記で定義した通りである]
の対応するエポキシドに転換し、
不活性溶媒中で、適宜触媒の存在下に、一般式(VI)
R2−NH2 (VI)
[式中、
基R2は上記で定義した通りである]
のアミンと反応させることにより、一般式(VII)
【0079】
【化21】
【0080】
[式中、
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を最初に製造し、
続いて不活性溶媒中で、ホスゲンもしくはホスゲン同等物、例えばカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下に、環化して、一般式(I)
【0081】
【化22】
【0082】
[式中、
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ上記で定義した通りである]
の化合物を得、
ここで−変法[A]及び変法[B]の両方に関して−R2がN及びSより成る群からの1個もしくはそれより多い同一もしくは異なる複素原子を有する3−〜7−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基を含有する場合、対応するスルホン、スルホキシド又はN−オキシドを与える選択的酸化剤を用いる酸化が続くことができ、
ならびに/あるいは
ここで−変法[A]及び変法[B]の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にシアノ基を有する場合、通常の方法によるこのシアノ基のアミド化が続くことができ、
ならびに/あるいは
ここで−変法[A]及び変法[B]の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にBOCアミノ保護基を有する場合、通常の方法によるこのBOCアミノ保護基の除去が続くことができ、
ならびに/あるいは
ここで−変法[A]及び変法[B]の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にアニリンもしくはベンジルアミン基を有する場合、このアミノ基と種々の試薬、例えばカルボン酸、カルボン酸無水物、塩化カルボニル、イソシアナート、塩化スルホニル又はアルキルハライドとの、対応する誘導体を与える反応が続くことができ、
ならびに/あるいは
ここで−変法[A]及び変法[B]の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にフェニル環を有する場合、対応するスルホンアミドを与えるクロロスルホン酸との反応及びその後のアミンとの反応が続くことができる。
【0083】
例として下記の式により本発明に従う方法を示すことができる:
【0084】
【化23】
【0085】
任意である上記の酸化段階を、例として下記の式により示すことができる:
【0086】
【化24】
【0087】
上記の方法に適した溶媒は、反応条件下で不活性な有機溶媒である。これらにはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエチレン又はトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール又はtert−ブタノール、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン又はシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいは水が含まれる。
【0088】
上記で挙げた溶媒の溶媒混合物を用いることもできる。
【0089】
上記の方法に適した活性化剤又はカップリング剤は、この目的のために通常用いられる試薬、例えばN’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド・HCl、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール・H2Oなどである。
【0090】
適した塩基は通常の無機又は有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド又はカリウム−tert−ブトキシドあるいはアミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス−(トリメチルシリル)アミド又はリチウムジイソプロピルアミドあるいはアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン又はピリジンが含まれる。
【0091】
本明細書において、塩基は一般式(II)の化合物の1モルに基づいて1〜5モル、好ましくは1〜2モルの量で用いられ得る。
【0092】
反応は一般に−78℃〜還流温度の温度範囲内、好ましくは0℃〜還流温度の範囲内で行われる。
【0093】
大気圧、加圧又は減圧(例えば0.5〜5バールの範囲内)で反応を行うことができる。一般に反応は大気圧で行われる。
【0094】
エポキシドの製造及びスルホン、スルホキシド又はN−オキシドを与える任意の酸化の両方のための適した選択的酸化剤はm−クロロ過安息香酸(MCPBA)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、N−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)、モノペルオキシフタル酸又は四酸化オスミウムである。
【0095】
エポキシドの製造に関しては、この目的のために通例である製造条件が用いられる。
【0096】
スルホン、スルホキシド又はN−オキシドを与える任意の酸化のためのもっと詳細なプロセス条件に関し、以下の文献が参照される:M.R.Barbachyn et al.,J.Med.Chem.1996,39,680及びWO−A−97/10223。
【0097】
さらに、実験部分に示す実施例14〜16が参照される。
【0098】
任意のアミド化は通常の条件下で行われる。さらなる詳細に関し、実施例31〜35及び140〜147が参照される。
【0099】
一般式(II)、(III)、(IV)及び(VI)の化合物は当該技術分野における熟練者にそれ自体既知であるか、あるいは通常の方法により製造することができる。必要なオキサゾリジノン、特に5−(アミノメチル)−2−オキソオキサゾリジンに関し、WO−A−98/01446;WO−A−93/23384;WO−A−97/03072;J.A.Tucker et al.,J.Med.Chem.1998,41,3727;S.J.Brickner et al.,J.M.Chem.1996,39,673;W.A.Gregory et al.,J.Med.Chem.1989,32,1673を参照されたい。
【0100】
本発明に従う一般式(I)の化合物は予期し得なかった有用な薬理学的活性範囲を有し、従って障害の予防及び/又は処置に特に適している。
【0101】
本発明に従う一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は特に抗凝固薬として作用し、従って好ましくは血栓塞栓障害の予防及び/又は治療のための薬剤において用いられ得る。本発明の目的の場合、「血栓塞栓障害」は特に心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、発作、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞疾患、肺動脈塞栓症又は深静脈血栓症のような重大な障害を含む。
【0102】
さらに、本発明に従う一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は汎発性血管内凝固症候群(DIC)の処置にも適している。
【0103】
最後に、本発明に従う一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−はアテローム性動脈硬化及び関節炎の予防及び/又は処置にも、ならびにさらにアルツハイマー病及びガンの予防及び/又は処置にも適している。
【0104】
本発明に従う一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は特に、血液凝固因子Xaの選択的阻害剤として作用し、トロンビン、プラスミン又はトリプシンのような他のセリンプロテアーゼを同様に阻害することはないか、あるいは有意により高い濃度においてのみ阻害する。
【0105】
本発明の範囲内では、因子Xa阻害に関するIC50値が他のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン、プラスミン及びトリプシンの阻害に関するIC50値より100倍、好ましくは500倍、特に1000倍低い血液凝固因子Xaの阻害剤を「選択的」であると言い、ここで選択性に関する試験法の目的で、下記に記載する実施例A−1)a.1)及びa.2)の試験法が参照される。
【0106】
本発明に従う一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−はさらに、生体外における凝固を予防するために、例えば因子Xaを含有する血液銀行に預けられた血液(banked blood)又は生物学的試料のために用いられ得る。
【0107】
かくして本発明は特に因子Xaの予期し得なかった強く且つ選択的な阻害を行う式(I)のオキサゾリジノンを提供し、これは放棄により化学的生成物保護から排除される化合物にも適用される。
【0108】
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明に従う一般式(I)の化合物を、1種もしくはそれより多い薬理学的に許容され得る助剤又は賦形剤と一緒に含む薬剤及び製薬学的組成物を提供し、その薬剤及び製薬学的組成物は上記で挙げた適応症のために用いられ得る。
【0109】
さらに本発明は、本発明に従う一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−を用いる、人間又は動物の体の障害、特に上記で挙げた障害の予防及び/又は処置のための方法に関する。
【0110】
さらに本発明は試験管内における、特に因子Xaを含有する血液銀行に預けられた血液又は生物学的試料における血液凝固を予防するための方法も含み、その方法は一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−を加えることを特徴とする。
【0111】
本発明に従う化合物の投与のために、すべての通常の投与形態が適している。投与は好ましくは経口的、経舌的、舌下的、頬的(buccally)、直腸的又は非経口的(すなわち腸管を迂回して、すなわち静脈内、動脈内、心臓内、皮内、皮下、経皮的、腹腔内又は筋肉内)に行われる。経口的及び静脈内投与が特に適している。経口的投与が特別に好ましく、これは先行技術の血栓塞栓障害の治療に対するさらなる利点である。
【0112】
不活性な無毒性の製薬学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、既知の方法で、一般式(I)の新規な活性化合物を通常の調剤、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転換することができる。この場合、治療的に活性な化合物はそれぞれの場合に混合物全体の約0.1〜95重量%、好ましくは0.5〜90重量%、特に1〜85重量%の濃度で、すなわち示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければならない。
【0113】
これにかかわらず適宜、すなわち体重又は投与経路の型、薬剤への患者の応答、その調製の方法ならびに投与が行われる時間又は間隔に依存して、上記の量から逸脱させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量未満で処理するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限を越えなければならない。比較的大量の投与の場合、これらを1日の経過に及ぶ数回の個別の投与に分けるのが良いかも知れない。
【0114】
調剤は例えば適宜乳化剤及び/又は分散剤を用いて活性化合物を溶媒及び/又は賦形剤で伸展することにより調製され、例えば用いられる希釈剤が水であったら、場合により有機溶媒を補助溶媒として用いることができる。
【0115】
一般に静脈内投与の場合、有効な結果を達成するために、体重のkg当たり約0.001〜10mg、好ましくはkg当たり約0.01〜10mg、特にkg当たり約0.1〜8mgの量を投与するのが有利であることがわかった。
【0116】
一般に経口的投与の場合、有効な結果を達成するために、体重のkg当たり約0.01〜50mg、好ましくはkg当たり約0.1〜10mg、特にkg当たり約0.5〜8mgの量を投与するのが有利であることがわかった。
【0117】
これにかかわらず静脈内又は経口的投与の場合、適宜、すなわち体重又は投与経路の型、薬剤への患者の応答、その調製の方法ならびに投与が行われる時間又は間隔に依存して、上記の量から逸脱させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量未満で処理するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限を越えなければならない。比較的大量の投与の場合、これらを1日の経過に及んで、すなわち数回の個別の投薬量に分けるか、又は継続的輸液として投与するのが良いかも知れない。
【0118】
血栓塞栓障害の処置のための通常の調剤と比較して、本発明に従う一般式(I)の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は、特に因子Xaの選択的阻害によって、より広い治療範囲が達成されるという事実により傑出している。患者にとってこれはより低い出血の危険を意味し、処置する医師にとってこれは患者を調整するのがより容易であることを意味する。さらに−機構のせいで−作用の開始がより迅速である。しかしながらすべてに増して、本発明に従う化合物は経口的投与形態を可能にし、それは本発明に従う化合物を用いる治療のさらなる利点である。
【0119】
下記の実施例により本発明を例示する;しかしながら、これらの実施例は全く本発明を制限することを意味してはいない。
【0120】
実施例
A 生理学的活性の評価
1. 一般的試験方法
本発明に従う特に有利な生物学的性質は下記の方法により測定することができる。
a)試験記述(インビトロ)
a.1)因子Xa抑制の測定
ヒト因子Xa(FXa)の酵素活性をFXaに特異的な発色基質の転化を用いて測定した。因子Xaは発色基質からのp−ニトロアニリンを分解する。測定は微量滴定板の中で以下の通りにして行われた。
【0121】
試験物質を、種々の濃度で、DMSO中に溶解しそして25℃においてヒトFXa(50ミリモル/リットルのトリス緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン]、150ミリモル/リットルのNaCl、0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)、pH=8.3の中に溶解した0.5nモル)と共に10分間にわたりインキュベートした。純粋なDMSOを対照として用いた。発色基質(150μモル/リットルのペンタファーム(Pentapharm)からのペファクローム(Pefachrome)RFXa)を次に加えた。25℃における20分間にわたるインキュベーション時間後に、405nmにおける吸光を測定した。試験物質を含有する試験混合物の吸光を試験物質なしの対照混合物と比較し、そしてIC50値をこれらのデータから計算した。
a.2)選択性の測定
選択的FXa抑制を評価するために、試験物質を他のヒト血清プロテアーゼ類、例えばトロンビン、トリプシンおよびプラスミン、のそれらの抑制に関して試験した。トロンビン(75mU/ml)、トリプシン(500mU/ml)およびプラスミン(3.2nモル/リットル)の酵素活性を測定するために、これらの酵素をトリス緩衝液(100ミリモル/リットル、20ミリモル/リットルのCaCl2、pH=8.0)中に溶解しそして試験物質または溶媒と共に10分間にわたりインキュベートした。対応する特異的発色基質(ベーリンゲル・マンハイム(Boehringer Mannheim)からのクロモジム・トロンビン(Chromozym Thrombin)R、ベーリンゲル・マンハイムからのクロモジム・トリプシン(Chromozym Trypsin)R、ベーリンゲル・マンハイムからのクロモジム・プラスミン(Chromozym Plasmin)R)を加えることにより酵素反応を次に開始させそして405nmにおける吸光を20分後に測定した。全ての測定は37℃において行われた。試験物質を含有する試験混合物の吸光を試験物質なしの対照サンプルと比較し、そしてIC50値をこれらのデータから計算した。
a.3)抗凝固活性の測定
試験物質の抗凝固活性をインビトロでヒト血漿中で測定した。このために、ヒトの血液を1/9のクエン酸ナトリウム/血液の混合比で0.11モルクエン酸溶液を受容体として用いて採取した。血液を採取した直後に、それを充分混合しそして約2000gにおいて10分間にわたり遠心した。懸濁液をピペットで除去した。プロトロンビン時間(PT、同義語:トロンボプラスチン時間、迅速試験)を異なる濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で商業用試験キット(ベーリンゲル・マンハイムからのネオプラスチン(Neoplastin)R)を用いて測定した。試験化合物を血漿と共に37℃において10分間にわたりインキュベートした。トロンボプラスチンの添加により次に凝固を開始させ、そして凝固が起きた時間を測定した。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を測定した。
b)抗血栓活性の測定(インビボ)
b.1)動静脈シャントモデル(ラット)
200−250gの体重の断食中の雄ラット(系統:HSD CPB:WU)をロンプン/ケタベット(Rompun/Ketavet)溶液(12mg/kg/50mg/kg)を用いて麻酔をかけた。血栓生成を動静脈シャント中で Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 に記載された方法にに従い開始させた。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出した。2つの血管を10cm長さのポリエチレン管(PE60)を用いて体外シャントにより連結した。中央で、このポリエチレン管を、ループを形成するように配置されたざらざらしたナイロン糸を含有する3cm長さの別のポリエチレン管(PE160)と連結して、トロンボゲン表面を生成した。体外循環を15分間にわたり保った。シャントを次に除去しそして血栓のついたナイロン糸を直ちに重量測定した。実験を開始する前にナイロン糸自体の重量を測定した。体外循環を設定する前に、試験物質を動物に対して覚醒時に尾の静脈を介して静脈内からまたは咽頭管を用いて経口的に投与した。
【0122】
結果を表1に示す:
【0123】
【表1】
【0124】
b.2)動脈血栓症モデル(ラット)
雄の断食中のラット(系統:HSD CPB:WU)に上記の通りにした麻酔をかけた。平均して、ラットは約200gの体重であった。左頸動脈を露出した(約2cm)。K. Meng et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 により記載された方法に従い血管に対する機械的損傷により動脈血栓の生成を誘発した。このために、露出した頸動脈を血液流から締め付け、金属箱の中で−12℃に2分間にわたり冷却しそして、血栓の寸法を標準化するために、200gの重りを用いて同時に圧縮した。血管の損傷部分から離れている頸動脈の周りに置かれたクリップにより血液流を次にさらに減じた。近位クランプを除去し、そして傷を閉じそして4時間後に再び開いて血管の損傷部分を除去した。血管の部分を縦方向に開きそして血栓を血管の損傷部分から除去した。血栓の湿潤重量を直ちに測定した。試験物質を動物に覚醒時に対して実験の開始時に尾の静脈を介して静脈内からまたは咽頭管を用いて経口的に投与した。
b.3)静脈血栓症モデル(ラット)
雄の断食中のラット(系統:HSD CPB:WU)に上記の通りにした麻酔をかけた。平均して、ラットは約200gの体重であった。左頸動脈を露出した(約2cm)。K. Meng et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 により記載された方法に従い血管に対する機械的損傷により静脈血栓の生成を誘発した。このために、頸静脈を血液流から締め付け、金属箱の中で−12℃に2分間にわたり冷却しそして、血栓の寸法を標準化するために、200gの重りを用いて同時に圧縮した。血液流を再び開き、そして傷を閉じた。4時間後に、傷を再び開いて静脈の損傷部分から血栓を除去した。血栓の湿潤重量を直ちに測定した。試験物質を動物に対して覚醒時に実験の開始時に尾の静脈を介して静脈内からまたは咽頭管を用いて経口的に投与した。
B 製造実施例
出発物質
3−モルホリノンの製造はUS 5 349 045に記載されている。
【0125】
N−(2,3−エポキシプロピル)フタルイミドの製造は J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483 に記載されている。
【0126】
置換されたアニリン類は、例えば、4−フルオロニトロベンゼン、2,4−ジフルオロニトロベンゼンまたは4−クロロニトロベンゼンを塩基の存在下で適当なアミン類またはアミド類と反応させることにより、得ることができる。これはPd触媒、例えばPd(OAc)2/DPPF/NaOt−Bu(Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035)または銅(Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer et al., Heterocycles 1998, 48, 2225)を用いて行うこともできる。同様に、ニトロ基を含まないハロゲン化された芳香族を最初に対応するアミド類に転化させ、引き続き4−位置でニトロ化することも可能である(US3279880)。
I . 4−(4−モルホリン−3−オニル)ニトロベンゼン
【0127】
【化25】
【0128】
2モル(202g)のモルホリン−3−オン(E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188)を2リットルのN−メチルピロリドン(NMP)中に溶解する。2時間の期間にわたり、88g(2.2モル)の水素化ナトリウム(パラフィン中60%)を次に一度に少量ずつ加える。水素の発生が止んだ後に、282g(2モル)の4−フルオロニトロベンゼンを室温において冷却しながら、1時間の期間にわたり、滴下し、そして反応混合物を次に一晩にわたり撹拌する。12ミリバールおよび76℃において、1.7リットルの液体量を次に蒸留除去し、残渣を2リットルの水に注入しそしてこの混合物を各場合とも1リットルの酢酸エチルで2回抽出する。一緒にした有機相の水洗後に、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を減圧下で蒸留除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いて行いそして引き続き酢酸エチルから再結晶化する。これが78gの生成物を無色ないし褐色の固体状で、理論値の17.6%の収率で、与える。
1H-NMR(300MHz, CDCl3):3.86(m, 2H, CH2CH2), 4.08(m, 2H, CH2CH2), 4.49(s, 2H, CH2CO), 7.61(d, 2H, 3J=8.95Hz, CHCH), 8.28(d, 2H, 3J=8.95Hz, CHCH)
MS(r.I.%)=222(74, M+), 193(100), 164(28), 150(21), 136(61), 117(22), 106(24), 90(37), 76(38), 63(32), 50(25)。
【0129】
下記の化合物を同様にして合成した:
3−フルオロ−4−(4−モルホリン−3−オニル)ニトロベンゼン
4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
3−フルオロ−4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
3−フルオロ−4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
II. 4−(4−モルホリン−3−オニル)アニリン
【0130】
【化26】
【0131】
オートクレーブ中で、63g(0.275モル)の4−(4−モルホリン−3−オニル)ニトロベンゼンを200mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、3.1gのPd/C(5%ig)と混合しそして70℃および50バールの水素圧において8時間にわたり水素化する。触媒を濾別し、溶媒を次に減圧下で蒸留除去しそして生成物を酢酸エチルからの結晶化により精製する。20gの生成物が無色ないし青色の固体状で、理論値の37.6%の収率で、得られる。
【0132】
精製をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチルを用いて行うこともできる。
1H-NMR(300MHz, CDCl3):3.67(m, 2H, CH2CH2), 3.99(m, 2H, CH2CH2), 4.27(s, 2H, CH2CO), 6.68(d, 2H, 3J=8.71Hz, CHCH), 7.03(d, 2H, 3J=8.71Hz, CHCH)
MS(r.I.%)=192(100, M+), 163(48), 133(26), 119(76), 106(49), 92(38), 67(27), 65(45), 52(22), 28(22)。
【0133】
下記の化合物を同様にして合成した:
3−フルオロ−4−(4−モルホリン−3−オニル)アニリン
4−(N−ピペリドニル)アニリン
3−フルオロ−4−(N−ピペリドニル)アニリン
4−(N−ピロリドニル)アニリン
3−フルオロ−4−(N−ピペリドニル)アニリン
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン類と第一級または第二級アミンを有する1−クロロ−4−ニトロベンゼン類との反応並びにその後の還元による4−置換されたアニリン類の一般的製造方法
【0134】
【化27】
【0135】
等モル量のフルオロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼン並びにアミンをジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中に溶解し(0.1M〜1M溶液)、そして混合物を100℃において一晩にわたり撹拌する。室温に冷却した後に、反応混合物をエーテルで希釈しそして水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。沈澱が反応混合物中で生成したら、沈澱を濾別しそしてエーテルまたはアセトニトリルで洗浄する。母液も生成物を含有する場合には、それを上記の通りにしてエーテルおよび水を用いて処理する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/シクロヘキサンおよびジクロロメタン/エタノール混合物)により精製することができる。
【0136】
置換基還元のために、ニトロ化合物を炭素上パラジウム(10%)と混合されたメタノール、エタノールまたはエタノール/ジクロロメタン(0.01M〜0.5M溶液)中に溶解しそして大気水素圧下で一晩にわたり撹拌する。混合物を次に濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール混合物)または分取逆相HPLC(アセトニトリル/水混合物)により精製することができる。
【0137】
或いは、使用する還元剤を鉄粉末状で使用することもできる。このために、ニトロ化合物を酢酸中に溶解し(0.1M〜0.5M溶液)そして、90℃において、6当量の鉄粉末および水(酢酸の量の0.3〜0.5倍)を一度に少量ずつ10−15分間の期間にわたり加える。90℃におけるさらなる30分間後に、混合物を濾過しそして濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび2N水酸化ナトリウム水溶液を用いる抽出により処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール混合物)または分取逆相HPLC(アセトニトリル/水混合物)により精製することができる。
【0138】
下記の出発物質を同様な方法で製造した:
III −1 . tert−ブチル−1−(4−アミノフェニル)−L−プロリネート
MS(ESI):m/z(%)=304(M+H+MeCN、100)、263(M+H、20);
HPLC(方法4):rt=2.79分。
III −2 . 1−(4−アミノフェニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=220(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.59分。
III −3 . 1−(4−アミノフェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=220(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.57分。
III −4 . 1−(4−アミノフェニル)−4−ピペリジノン
MS(ESI):m/z(%)=191(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.64分。
III −5 . 1−(4−アミノフェニル)−L−プロリンアミド
MS(ESI):m/z(%)=206(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.72分。
III −6 . [1−(4−アミノフェニル)−3−ピペリジニル]メタノール
MS(ESI):m/z(%)=207(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.60分。
III −7 . [1−(4−アミノフェニル)−2−ピペリジニル]メタノール
MS(ESI):m/z(%)=207(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.59分。
III −8 . 1−(4−アミノフェニル)−2−ピペリジンカルボン酸エチル
MS(ESI):m/z(%)=249(M+H、35)、175(100);
HPLC(方法4):rt=2.43分。
III −9 . [1−(4−アミノフェニル)−2−ピロリジニル]メタノール
MS(ESI):m/z(%)=193(M+H、45);
HPLC(方法4):rt=0.79分。
III −10 . 4−(2−メチルヘキサヒドロ−5H−ピロロ[3 , 4−d]イソキサゾール−5−イル)フェニルアミン
2−メチルヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−d]イソキサゾール(Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)から出発
MS(ESI):m/z(%)=220(M+H、50)、171(100);
HPLC(方法4):rt=0.54分。
III −11 . 4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
MS(ESI):m/z(%)=231(M+H、100);
HPLC(方法7):rt=3.40分。
III −12 . 3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)アニリン
MS(ESI):m/z(%)=197(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.78分。
III −13 . 5−アミノ−2−(4−モルホリニル)ベンズアミド
MS(ESI):m/z(%)=222(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.77分。
III −14 . 3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)アニリン
MS(ESI):m/z(%)=209(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.67分。
III −15 . 1−[5−アミノ−2−(4−モルホリニル)フェニル]エタノン
MS(ESI):m/z(%)=221(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.77分。
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン類とアミド類との反応およびその後の還元による4−置換されたアニリン類の一般的製造方法
【0139】
【化28】
【0140】
アミドをDMF中に溶解しそして1.5当量のカリウムtert−ブトキシドと混合する。混合物を室温において1時間にわたり撹拌し、そして1.2当量の1−フルオロ−4−ニトロベンゼンを次に一度に少量ずつ加える。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、エーテルまたは酢酸エチルで希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール混合物)により精製することができる。
【0141】
その後の還元のために、ニトロ化合物をエタノール中に溶解し(0.01M〜0.5M溶液)、炭素上パラジウム(10%)と混合しそして大気水素圧下で一晩にわたり撹拌する。混合物を次に濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール混合物)または分取逆相HPLC(アセトニトリル/水混合物)により精製することができる。
【0142】
或いは、使用する還元剤は粉末状の鉄でありうる。このために、ニトロ化合物を酢酸中に溶解し(0.1M〜0.5M溶液)そして、90℃において、6当量の鉄粉末および水(酢酸の量の0.3〜0.5倍)を一度に少量ずつ10−15分間の期間にわたり加える。90℃におけるさらなる30分間後に、混合物を濾過しそして濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび2N水酸化ナトリウム水溶液を用いる抽出により処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物はシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール混合物)または分取逆相HPLC(アセトニトリル/水混合物)により精製することができる。
【0143】
下記の出発物質を同様な方法で製造した:
IV −1 . 1−[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピロリジノン
MS(ESI):m/z(%)=245(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=2.98分。
IV −2 . 4−[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−モルホリノン
MS(ESI):m/z(%)=261(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=2.54分。
IV −3 . 4−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−3−モルホリノン
MS(ESI):m/z(%)=227(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=1.96分。
IV −4 . 4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−モルホリノン
MS(ESI):m/z(%)=207(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.71分。
IV −5 . 5−アミノ−2−(3−オキソ−4−モルホリニル)ベンゾニトリル
MS(ESI):m/z(%)=218(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=1.85分。
IV −6 . 1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−2−ピロリジノン
MS(ESI):m/z(%)=211(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=2.27分。
IV −7 . 4−(4−アミノ−2 , 6−ジメチルフェニル)−3−モルホリノン
2−フルオロ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン(Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=221(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.77分。
IV −8 . 4−(2 , 4−ジアミノフェニル)−3−モルホリノン
1−フルオロ−2,4−ジニトロベンゼンから出発:
MS(ESI):m/z(%)=208(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=0.60分。
IV −9 . 4−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−2−メチル−3−モルホリノン
2−メチル−3−モルホリノン(Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=241(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=2.27分。
IV −10 . 4−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−6−メチル−3−モルホリノン
6−メチル−3−モルホリノン(EP 350 002)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=241(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=2.43分。
【0144】
合成実施例
以下の実施例1〜13、17〜19および36〜57は変法[A]に属する。
【0145】
実施例1
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミドの製造
【0146】
【化29】
【0147】
(5S)−5−(アミノメチル)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(製造に関しては S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 参照)(0.45g、1.52ミリモル)、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(0.25g、1.52ミリモル)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(0.3g、1.3当量)を9.9mlのDMF中に溶解する。0.31g(1.98ミリモル、1.3当量)のN′−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド(EDCI)を加え、そして0.39g(0.53ml、3.05ミリモル、2当量)のジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を室温において滴下する。混合物を室温において一晩にわたり撹拌する。2gのシリカゲルを加え、そして混合物を減圧下で蒸発乾固する。残をシリカゲル上でトルエン/酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーにかける。これが0.412g(理論値の61.5%)の融点(m.p.)197℃の目標化合物を与える。
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.29(出発物質=0.0);
MS(DCI)440.2(M+H)、Clパターン;
1H-NMR(d6-DMSO, 300MHz) 2.95(m, 4H), 3.6(t, 2H), 3.72(m, 4H), 3.8(dd, 1H), 4.12(t, 1H), 4.75-4.85(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.15-7.2(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 8.95(t, 1H)。
【0148】
実施例2
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0149】
【化30】
【0150】
は同様にして4−モルホリノフェニルカルバミン酸ベンジルから(5S)−5−(アミノメチル)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン中間体を介して得られる(実施例1参照)。
融点:198℃;
IC50値=43nM;
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.24。
【0151】
実施例3
5−クロロ−N−({[(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0152】
【化31】
【0153】
は同様にして(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(製造に関しては M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 参照)から得られる。融点:193℃;
収率:82%;
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.47(出発物質=0.0)。
【0154】
実施例4
5−ブロモ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0155】
【化32】
【0156】
は同様にして5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸から得られる。
融点200℃。
【0157】
実施例5
N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド
【0158】
【化33】
【0159】
は同様にして5−メチルチオフェン−2−カルボン酸から得られる。
融点:167℃。
【0160】
実施例6
5−クロロ−N−({(5S)−3−(6−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0161】
【化34】
【0162】
は同様にして(5S)−5−(アミノメチル)−3−(6−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(製造に関してはEP−A−785 200参照)から得られる。
融点:247℃。
【0163】
実施例7
5−クロロ−N−({(5S)−3−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0164】
【化35】
【0165】
は同様にして6−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン(製造実施例EP−A−738 726参照)から得られる。
融点:217℃。
【0166】
実施例8
5−クロロ−N−[((5S)−3−{3−フルオロ−4−[4−(4−ピリジニル)ピペラジノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
【0167】
【化36】
【0168】
は同様にして(5S)−5−(アミノメチル)−3−{3−フルオロ−4−[4−(4−ピリジニル)ピペラジノ]フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727 と同様な製造)から得られる。
MS(ESI)516(M+H)、Clパターン。
【0169】
実施例9
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0170】
【化37】
【0171】
は同様にして(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジノ]フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンから得られる。
【0172】
実施例10
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0173】
【化38】
【0174】
は同様にして(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3−フルオロ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル]フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(製造に関しては、すでに引用したWO−A−93/23384参照)から得られる。
融点:184℃;
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.42。
【0175】
実施例11
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0176】
【化39】
【0177】
は実施例12を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより得られる。
IC50値=140nM;
1H-NMR[d6-DMSO]:3.01-3.25(m, 8H), 3.5-3.65(m, 2H), 3.7-3.9(m, 1H), 4.05-4.2(m, 1H), 4.75-4.9(m, 1H), 7.05-7.25(m, 3H), 7.5(dd, 1H), 7.7(d, 1H), 8.4(broad s, IH), 9.0(t, 1H)。
【0178】
実施例12
5−クロロ−N−[((5S)−3−(2,4′−ビピリジニル−5−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0179】
【化40】
【0180】
は同様にして(5S)−5−アミノメチル−3−(2,4′−ビピリジニル−5−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−2−オン(製造に関しては、EP−A789 026参照)から得られる。
Rf(SiO2、酢酸エチル/エタノール1:2)=0.6。
MS(ESI)515(M+H)、Clパターン
実施例13
5−クロロ−N−{[(5S)−2−オキソ−3−(4−ピペリジノフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0181】
【化41】
【0182】
は5−(ヒドロキシメチル)−4−(ピペリジノフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(製造に関しては、DE2708236参照)からメシル化後に、カリウムフタルイミドとの反応、加ヒドラジン分解および5−クロロチオフェン−2−カルボン酸との反応により得られる。
Rf(SiO2、酢酸エチル/トルエン1:1)=0.31。
融点205℃。
【0183】
実施例17
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0184】
【化42】
【0185】
既知の合成スキーム(S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 参照)と同様にして、1−(4−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン(製造に関しては、Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209 参照)が、ベンジルオキシカルボニルクロリドとの反応、その後のR−酪酸グリシジルとの反応、メシル化、カリウムフタルイミドとの反応、メタノール中の加ヒドラジン分解および5−クロロチオフェン−2−カルボン酸との反応後に、最終的に5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドを与える。この方法で得られる5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドは4nMのIC50値を有する(上記の実施例A−1.a.1に従うIC50値に関する試験方法「因子Xaの抑制の測定」)。
融点:229℃;
Rf値(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.05(出発物質:0.0);
MS(ESI):442.0(21%, M+Na, Cl パターン), 420.0(72%, M+H, Cl パターン), 302.3(12%), 215(52%), 145(100%);
1H-NMR(d6-DMSO, 300MHz):2.05(m, 2H), 2.45(m, 2H), 3.6(t, 2H), 3.77-3.85(m, 3H), 4.15(t, 1H), 4.75-4.85(m, 1H), 7.2(d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.65(d, 2H), 7.69(d, 1H), 8.96(t, 1H)。
【0186】
各前駆体を用いる上記の実施例17の合成の個別段階は以下の通りである:
−20℃において、107mlのテトラヒドロフラン中の4g(22.7ミリモル)の1−(4−アミノフェニル)ピロリジン−2−オンおよび3.6ml(28.4ミリモル)のN,N−ジメチルアニリンを4.27g(25.03ミリモル)のクロロ蟻酸ベンジルとゆっくり混合する。混合物を−20℃において30分間にわたり撹拌しそして次に室温に暖める。0.5リットルの酢酸エチルを加え、そして有機相を0.5リットルの飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を分離しそしてMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕しそして吸引濾別する。これが5.2g(理論値の73.8%)の4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニルカルバミン酸ベンジルを融点174℃の薄いベージュ色の結晶状で与える。
【0187】
−10℃においてそしてアルゴン下で、200mlのテトラヒドロフラン中の1.47g(16.66ミリモル)のイソアミルアルコールを7.27mlのn−ブチルリチウム(BuLi)のヘキサン中2.5M溶液と滴々混合し、加えられた指示薬であるN−ベンジリデンベンジルアミンが変色するためにはさらに8mlのBuLi溶液が必要である。混合物を−10℃において10分間にわたり撹拌しそして−78℃に冷却し、そして4.7g(15.14ミリモル)の4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニルカルバミン酸ベンジルをゆっくり加える。指示薬の色がピンクに変わるまで、さらに4mlのn−BuLi溶液を次に加える。混合物を−78℃において10分間にわたり撹拌し、2.62g(18.17ミリモル)のR−酪酸グリシジルを加えそして混合物を−78℃においてさらに30分間にわたり撹拌する。
【0188】
一晩にわたり、混合物を室温に暖め、200mlの水を加えそしてTHF画分を減圧下で蒸発させる。水性残渣を酢酸エチルで抽出しそして有機相をMgSO4で乾燥しそして減圧下で蒸発させる。残渣を500mlのジエチルエーテルと共に粉砕しそして沈澱した結晶を減圧下で吸引濾別する。
【0189】
これが3.76g(理論値の90%)の0.04(出発物質=0.3)のRf値(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)を有する融点148℃の(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを与える。
【0190】
0℃において、3.6g(13.03ミリモル)の(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび2.9g(28.67ミリモル)のトリエチルアミンを最初に撹拌しながら160mlのジクロロメタン中に充填する。1.79g(15.64ミリモル)のメタンスルホニルクロリドを撹拌しながら加え、そして混合物を0℃において1.5時間にわたりそして次に室温において3時間にわたり撹拌する。
【0191】
反応混合物を水で洗浄しそして水相を塩化メチレンで再抽出する。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥しそして濃縮する。残渣(1.67g)を次に70mlのアセトニトリル中に溶解し、2.62g(14.16ミリモル)のカリウムフタルイミドと混合しそして閉鎖容器中で180℃においてマイクロ波オーブンの中で45分間にわたり撹拌する。
【0192】
混合物を不溶性残渣から濾別し、濾液を濾液を減圧下で蒸発させそして残渣(1.9g)をメタノール中に溶解しそして0.47g(9.37ミリモル)のヒドラジン水和物と混合する。混合物を2時間にわたり沸騰させ、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合しそして合計2リットルの塩化メチレンで6回抽出する。粗製(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンの一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥しそして減圧下で濃縮する。
【0193】
最終生成物である5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドは、0.32g(1.16ミリモル)の以上で製造された(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(0.19g、1.16ミリモル)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(0.23g、1.51ミリモル)を7.6mlのDMF中に溶解することにより製造される。0.29g(1.51ミリモル)のN′−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド(EDCI)を加え、そして0.3g(0.4ml、2.32ミリモル、2当量)のジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を室温において滴下する。混合物を室温において一晩にわたり撹拌する。
【0194】
混合物を減圧下で蒸発乾固しそして残渣を3mlのDMSO中に溶解しそしてRP−MPLC上でアセトニトリル/水/0.5%TFA勾配を用いてクロマトグラフィーにかける。適合画分から、アセトニトリル画分を蒸発させそして沈澱した化合物を吸引濾別する。これが0.19g(理論値の39%)の目標化合物を与える。
【0195】
下記の化合物が同様な方法で製造された:
実施例18
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
実施例17と同様にして、4−ピロリジン−1−イル−アニリン(Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151)が化合物5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドを与える。
IC50=40nM;
融点:216℃;
Rf値(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.31[出発物質:=0.0]。
【0196】
実施例19
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
同様にして、N,N−ジエチルフェニル−1,4−ジアミン(US−A−2 811 555;1955)が化合物5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドを与える。
IC50=270nM;
融点:181℃;
Rf値(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.25[出発物質:=0.0]。
【0197】
実施例36
5−クロロ−N−({(5S)−3−[2−メチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
2−メチル−4−(4−モルホリニル)アニリン(J. E. LuValle et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=436([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法1):rt(%)=3.77(98)。
IC50=1.26μM;
実施例37
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−クロロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
3−クロロ−4−(4−モルホリニル)アニリン(H. R. Snyder et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=456([M+H]+、100)、Cl2パターン;
HPLC(方法2):rt(%)=4.31(100)。
IC50=33nM;
実施例38
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
4−(4−モルホリニルスルホニル)アニリン(Adams et al. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=486([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=4.07(100)。
IC50=2μM;
実施例39
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(1−アゼチジニルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
4−(1−アゼチジニルスルホニル)アニリンから出発:
MS(DCI、NH3):m/z(%)=473([M+NH4]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=4.10(100)。
IC50=0.84μM;
実施例40
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
4−アミノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(I. K. Khanna et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1619)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=444([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=4.22(100)。
IC50=90nM
塩化カルボニル類を用いる5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンの一般的アシル化方法
【0198】
【化43】
【0199】
アルゴン下でそして室温において、5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例45から)(1.0当量)および無水ピリジン(約6当量)の無水ジクロロメタン中の約0.1モル溶液を適当な酸塩化物(2.5当量)に滴下する。混合物を室温において約4時間にわたり撹拌し、そして約5.5当量のPS−トリスアミン(アルゴナウト・テクノロジース(Argonaut Technnologies))を次に加える。懸濁液を2時間にわたり静かに撹拌し、ジクロロメタン/DMF(3:1)で希釈しそして次に濾過し(樹脂をジクロロメタン/DMFで洗浄し)そして濾液を濃縮する。適宜、得られた生成物を分取RP−HPLCにより精製する。
【0200】
下記の化合物が同様な方法で製造された:
実施例41
N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェン−カルボキサミド
LC−MS(方法6):m/z(%)=386(M+H、100);
LC−MS:rt(%)=3.04(100)。
IC50:1.3μM
5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよびカルボン酸類から出発するアシル誘導体の一般的製造方法
【0201】
【化44】
【0202】
適当なカルボン酸(約2当量)および無水ジクロロメタン/DMFの(約9:1)混合物を2.9当量の樹脂と結合されたカルボジイミド(PS−カルボジイミド、アルゴナウト・テクノロジース)に加える。混合物を室温において約15分間にわたり静かに振り、5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例45から)(1.0当量)を次に加えそして混合物を一晩にわたり振り、その後に樹脂を濾別し(そしてジクロロメタンで洗浄し)、そして濾液を濃縮する。適宜、生じた生成物を分取RP−HPLCにより精製する。
【0203】
下記の化合物が同様な方法で製造された:
実施例42
5−メチル−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=400(M+H、100);
LC−MS(方法6):rt(%)=3.23(100)。
IC50:0.16μM
実施例43
5−ブロモ−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=466(M+H、100);
LC−MS(方法5):rt(%)=3.48(78)。
IC50:0.014μM
実施例44
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0204】
【化45】
【0205】
a)2−((2R)−2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:
2−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641)(5.68g、27.9ミリモル)および4−(4−アミノフェニル)−3−モルホリノン(5.37g、27.9ミリモル)のエタノール/水(9:1、140ml)中懸濁液を14時間にわたり還流させる(沈澱が溶解し、短時間後に再び沈澱の生成)。沈澱(所望する生成物)を濾別し、ジエチルエーテルで3回洗浄しそして乾燥する。一緒にした母液を減圧下で濃縮しそして、第二部分の2−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.84g、14.0ミリモル)の添加後に、エタノール/水(9:1、70ml)中に懸濁させそして13時間にわたり還流させる(沈澱が溶解し、短時間後に再び沈澱の生成)。沈澱(所望する生成物)を濾別し、ジエチルエーテルで3回洗浄しそして乾燥する。合計収量:0.14g、理論値の92%。
MS(ESI):m/z(%)=418([M+Na]+、84)、396([M+H]+、93);
HPLC(方法3):rt(%)=3.34(100)。
b)2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:
アルゴン下でそして室温において、N,N′−カルボニルジイミダゾール(2.94g、18.1ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(触媒量)をアミノアルコール(3.58g、9.05ミリモル)のテトラヒドロフラン(90ml)中懸濁液に加える。反応懸濁液を60℃において12時間にわたり撹拌し(沈澱が溶解し、短時間後に再び沈澱の生成)、第二部分のN,N′−カルボニルジイミダゾール(2.94g、18.1ミリモル)と混合しそして60℃においてさらに12時間にわたり拡販する。沈澱(所望する生成物)を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄しそして乾燥する。濾液を減圧下で濃縮しそして別の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール混合物)により精製する。合計収量:3.32g、理論値の87%。
MS(ESI):m/z(%)=422([M+H]+、100);
HPLC(方法4):rt(%)=3.37(100)。
c)5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド:
室温において、メチルアミン(水中40%強度、10.2ml、0.142モル)をオキサゾリジノン(4.45g、10.6ミリモル)のエタノール(102ml)中懸濁液に滴下する。反応混合物を1時間にわたり還流させそして減圧下で濃縮する。粗製生成物をさらなる精製なしに次の反応で使用する。
【0206】
アルゴン下でそして0℃において、5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド(2.29g、12.7ミリモル)をアミンのピリジン(90ml)中溶液に滴下する。氷冷を除きそして反応混合物を室温において1時間にわたり撹拌しそして水と混合する。ジクロロメタンを加えそして相を分離し、そして水相を次にジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過しそして減圧下で濃縮する。所望する生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール混合物)により精製する。合計収量:3.92g、理論値の86%。
融点:232−233℃;
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz):9.05-8.90(t, J=5.8Hz, 1H), 7.70(d, J=4.1Hz, 1H), 7.56(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41(d, J=9.0Hz, 2H), 7.20(d, J=4.1Hz, 1H), 4.93-4.75(m, 1H), 4.27-4.12(m, 3H), 4.02-3.91(m, 2H), 3.91-3.79(dd, J=6.1Hz, 9.2Hz, 1H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.66-3.54(m, 2H);
MS(ESI):m/z(%)=436([M+H]+, 100, Cl パターン);
HPLC(方法 2);rt(%)=3.60(100);
[α]21 D=-38°(c 0.2985, DMSO);ee:99%.
IC50:0.7nM。
【0207】
下記の化合物が同様な方法で製造された:
実施例45
5−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=831([2M+H]+、100)、416([M+H]+、66);
HPLC(方法3):rt(%)=3.65(100)。
IC50:4.2nM
実施例46
5−ブロモ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=480([M+H]+、100、Brパターン);
HPLC(方法3):rt(%)=3.87(100)。
IC50:0.3nM
実施例47
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾキサゾール−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0208】
【化46】
【0209】
200mg(0.61ミリモル)の6−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−3−イソプロピル−1,3−ベンゾキサゾール−2(3H)−オン塩酸塩(EP738726)を5mlのテトラヒドロフラン中に懸濁させそして0.26ml(1.83ミリモル)のトリエチルアミンおよび132mg(0.73ミリモル)の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドと混合する。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/エタノール=50/1〜20/1)により単離する。これが115mg(理論値の43%)の所望する化合物を与える。
MS(ESI):m/z(%)=436(M+H、100);
HPLC(方法4):rt=3.78分。
【0210】
下記の化合物が同様な方法で製造された:
【0211】
【表2】
【0212】
【表3】
【0213】
以下の実施例20〜30および58〜139は変法[B]に属し、そして実施例20および21は前駆体の製造を記載している。
【0214】
実施例20
N−アリル−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミドの製造
【0215】
【化47】
【0216】
2.63ml(35ミリモル)のアリルアミンの14.2mlの無水ピリジンおよび14.2mlの無水THF中の氷***液を5−クロロ−チオフェン−2−カルボニルクロリド(7.61g、42ミリモル)と滴々混合する。氷冷を除きそして混合物を室温において3時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮する。残渣を水と混合しそして固体を濾別する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によりシリカゲル上で精製する。
収率:7.20g(理論値の99%);
MS(DCI、NH4):m/z(%)=219(M+NH4、100)、202(M+H、32);
HPLC(方法1):rt(%)=3.96分(98.9)
実施例21
5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミドの製造
【0217】
【化48】
【0218】
2.0g(9.92ミリモル)のN−アリル−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミドの10mlのジクロロメタン中の氷***液をメタクロロ過安息香酸(3.83g、約60%強度)と混合する。混合物を一晩にわたり撹拌し、その間にそれは室温に暖まり、そして次に10%硫酸水素溶液で(3回)洗浄する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製する。
収量:837mg(理論値の39%);
MS(DCI、NH4):m/z(%)=253(M+NH4、100)、218(M+H、80);
HPLC(方法1):rt(%)=3.69分(約80)。
5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミドから出発する置換されたN−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド誘導体の一般的製造方法
【0219】
【化49】
【0220】
室温または80℃までの温度において、5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミド(1.0当量)を一度に少量ずつ第一級アミンまたはアニリン誘導体(1.5〜2.5当量)の1,4−ジオキサン、1,4−ジオキサン/水混合物またはエタノール、エタノール/水混合物中溶液(約0.3〜1.0モル/l)に加える。混合物を2〜6時間にわたり撹拌しそして次に濃縮する。反応混合物から、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物、ジクロロメタン/メタノール混合物またはジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン混合物)により単離することができる。
【0221】
下記の化合物が同様な方法で製造された:
実施例22
N−[3−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=325(M+H、100);
HPLC(方法1):rt(%)=3.87分(97.9)。
【0222】
実施例23
5−クロロ−N−[3−(3−シアノアニリノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=336(M+H、100);
HPLC(方法2):rt(%)=4.04分(100)。
【0223】
実施例24
5−クロロ−N−[3−(4−シアノアニリン)−2−ヒドロキシプロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=336(M+H、100);
HPLC(方法1):rt(%)=4.12分(100)。
【0224】
実施例25
5−クロロ−N−{3−[4−(シアノメチル)アニリン]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=350(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=3.60分(95.4)。
【0225】
実施例26
5−クロロ−N−{3−[3−(シアノメチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=350(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=3.76分(94.2)。
【0226】
実施例58
4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
4−アミノベンジルカルバミン酸tert−ブチル(Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926)から出発:
MS(EP−pos):m/z(%)=440(M+H、100)、(ES−neg):m/z(%)=438(M−H、100);
HPLC(方法1):rt(%)=4.08(100)。
【0227】
実施例59
4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−フェニルカルバミン酸tert−ブチル
N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,4−フェニレンジアミンから出発:
MS(EPI):m/z(%)=426(M+H、45)、370(100);
HPLC(方法1):rt(%)=4.06(100)。
【0228】
実施例60
2−ヒドロキシ−3−{[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}プロピル−カルバミン酸tert−ブチル
1−(4−アミノフェニル)−2−ピロリジノン(Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204)から出発:
MS(DCI、NH3):m/z(%)=350(M+H、100);
HPLC(方法1):rt(%)=3.57(97)。
【0229】
実施例61
5−クロロ−N−(3−{[3−フルオロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
800mg(3.8ミリモル)の4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−モルホリノンおよび700mg(3.22ミリモル)の5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミドを15mlのエタノールおよび1mlの水中で還流下で6時間にわたり加熱する。混合物を減圧下で濃縮しそして酢酸エチルで処理し、沈澱した結晶を吸引濾別しそして母液をクロマトグラフィーにかけて276mg(理論値の17%)の目標化合物を与える。
Rf(酢酸エチル):0.25。
【0230】
実施例62
(N−(3−アニリノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
アニリンから出発:
MS(DCI、NH3):m/z(%)=311([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=3.79(100)。
【0231】
実施例63
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(4−アミノフェニル)−3−モルホリノンから出発:
MS(ESI):m/z(%)=410([M+H]+、50)、Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=3.58(100)。
【0232】
実施例64
N−[3−({4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
N−(4−アミノフェニル)−N−シクロプロピルアセトアミドから出発:
MS(ESI):m/z(%)=408([M+H]+、100)、Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=3.77(100)。
【0233】
実施例65
N−[3−({4−[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
N−(4−アミノフェニル)−N−メチルアセトアミドから出発:
MS(ESI):m/z(%)=382(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=3.31分。
【0234】
実施例66
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリン(Bouchet et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449)から出発:
MS(ESI):m/z(%)=378(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=3.55分。
【0235】
実施例67
tert−ブチル1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]フェニル}−L−プロリネート
MS(ESI):m/z(%)=480(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=3.40分。
【0236】
実施例68
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−4−ピペリジンカルボキサミドMS(ESI):m/z(%)=437(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=2.39分。
【0237】
実施例69
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−アミノ]フェニル}−3−ピペリジンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=437(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=2.43分。
【0238】
実施例70
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=408(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=2.43分。
【0239】
実施例71
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−L−プロリンアミド
MS(ESI):m/z(%)=423(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=2.51分。
【0240】
実施例72
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H、100);
HPLC(方法4):rt(%)=2.43分。
【0241】
実施例73
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.49分。
【0242】
実施例74
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−2−ピペリジンカルボン酸エチル、
MS(ESI):m/z(%)=466(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.02分。
【0243】
実施例75
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}アミノ)−プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=410(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.48分。
【0244】
実施例76
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(2−メチルヘキサヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=437(M+H,100);
HPLC(方法5):rt=1.74分。
【0245】
実施例77
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[1−(ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=448(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.30分。
【0246】
実施例78
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−[{4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=462(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.50分。
【0247】
実施例79
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=444(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.26分。
【0248】
実施例80
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=478(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.37分。
【0249】
実施例81
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[3−メチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.86分。
【0250】
実施例82
5−クロロ−N−(3−{[3−シアノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=435(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.10分。
【0251】
実施例83
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=414(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.49分。
【0252】
実施例84
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=428(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.39分。
【0253】
実施例85
5−クロロ−N−(3−{[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=438(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.84分。
【0254】
実施例86
N−(3−{[3−(アミノカルボニル)−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=439(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.32分。
【0255】
実施例87
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=426(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.32分。
【0256】
実施例88
N−(3−{[3−アセチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=438(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.46分。
【0257】
実施例89
N−(3−{[3−アミノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=425(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.45分。
【0258】
実施例90
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=458(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.44分。
【0259】
実施例91
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−メチル−5−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=458(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.48分。
【0260】
実施例91a
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[3−オキソ−4−モルホリニル)メチル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド、
4−(4−アミノ−ベンジル)−3−モルホリノンから出発する(Surrey et al.;J.Amer.Chem.Soc.;77;1955;633):)
MS(ESI):m/z(%)=424(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.66分。
置換N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発して、3−置換5−クロロ−N−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド誘導体の調製の一般的方法
【0261】
【化50】
【0262】
室温で、カルボジイミダゾール(1.2から1.8等量)または類似のホスゲン等量を置換N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド誘導体(1.0等量)の溶液(約0.1モル/lの無水THF中)に添加する。室温で、または適当な場合には高温で(70℃まで)、混合物を2〜18時間撹拌し、次に、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール混合物またはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製することができる。
【0263】
同様な方法で以下の化合物を調製した。
【0264】
実施例27
N−[(3−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(DCI,NH4):m/z(%)=372(M+Na,100),351(M+H,45);
HPLC(方法1):rt(%)=4.33分(100)。
【0265】
実施例28
5−クロロ−N−{[3−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(DCI,NH4):m/z(%)=362(M+H,42),145(100);
HPLC(方法2):rt(%)=4.13分(100)。
【0266】
実施例29
5−クロロ−N−{[3−(4−シアノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=376(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=4.12分。
【0267】
実施例30
5−クロロ−N−{[3−(3−シアノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=376(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=4.17分。
【0268】
実施例92
4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]ベンジルカルバミン酸tert−ブチル、
実施例58から出発、
MS(ESI):m/z(%)=488(M+Na,23),349(100);
HPLC(方法1):rt(%)=4.51(98.0)。
【0269】
実施例93
4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニルカルバミン酸tert−ブチル、
実施例59から出発、
MS(ESI):m/z(%)=493(M+Na,70),452(M+H,100),395(100);
HPLC(方法1):rt(%)=4.41(100)。
【0270】
実施例94
2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチルカルバミン酸tert−ブチル、
実施例60から出発、
MS(DCI,NH3):m/z(%)=393(M+NH4,100);
HPLC(方法3):rt(%)=3.97(100)。
【0271】
実施例95
5−クロロ−N−({3−[3−フルオロ−4(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
【0272】
【化51】
【0273】
5−クロロ−N−(3−{[3−フルオロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド(実施例61から)260mg(0.608ミリモル)、カルボニルイミダゾール197mg(1.22ミリモル)及びジメチルアミノピリジン7mg(20mlのジオキサン中)を5時間還流下で沸騰する。次に、アセトニトリル20mlを添加し、混合物を30分間180℃でマイクロウェーブオーブン中の密閉容器中で撹拌する。溶液を回転蒸発機を使用して濃縮し、RP−HPLCカラム上でクロマトグラフィーにかける。これにより目標化合物を53mg(理論値の19%)を与える。
NMR(300 MHz, d6-DMSO):δ=3.6-3.7(m, 4H),3.85(dd, 1H),3.95(m, 2H),4.2(m, 1H),4.21(s, 2H),4.85(m, 1H),4.18(s, 2H),7.19(d, 1H, チオフェン),7.35(dd, 1H),7.45(t, 1H),7.55(dd, 1H),7.67(d, 1H, チオフェン),8.95(t, 1H, CONH)。
【0274】
実施例96
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
実施例62から:
MS(ESI):m/z(%)=359([M+Na]+,71),337([M+H]+,100),Clパターン;;
HPLC(方法3):rt(%)=4.39(100).
IC50:2μM。
【0275】
実施例97
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
実施例63から:
MS(ESI):m/z(%)=458([M+Na]+,66),436([M+H]+,100),Clパターン;;
HPLC(方法3):rt(%)=3.89(100).
IC50:1.4nM。
【0276】
実施例98
N−[(3−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
実施例64から:
MS(ESI):m/z(%)=456([M+Na]+,55),434([M+H]+,100),Clパターン;;
HPLC(方法3):rt(%)=4.05(100).
IC50:50nM。
【0277】
実施例99
N−[(3−{4−[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=408(M+H,30),449(M+H+MeCN,100);
HPLC(方法4):rt=3.66分。
【0278】
実施例100
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−[1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=404(M+H,45),445(M+H+MeCN,100);
HPLC(方法4):rt=3.77分。
【0279】
実施例101
tert−ブチル・1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}フェニル}−L−プロリネート、
MS(ESI):m/z(%)=450([M+H−56,25),506(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=5.13分。
【0280】
実施例102
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}フェニル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=463([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.51分。
【0281】
実施例103
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}フェニル}−3−ピペリジンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=463([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.67分。
【0282】
実施例104
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル}−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=434([M+H,40),452(M+H+H2O,100),475(M+H+MeCN,60);
HPLC(方法4):rt=3.44分。
【0283】
実施例105
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}フェニル}−L−プロリンアミド、
MS(ESI):m/z(%)=449([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.54分。
【0284】
実施例106
5−クロロ−N−[3−{4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=450([M+H,100);
HPLC(方法5):rt=2.53分。
【0285】
実施例107
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=450([M+H,100);
HPLC(方法5):rt=2.32分。
【0286】
実施例108
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2−ピペリジンカルボン酸エチル
MS(ESI):m/z(%)=492([M+H,100);
HPLC(方法5):rt=4.35分。
【0287】
実施例109
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=436([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.98分。
【0288】
実施例110
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=474([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=4.63分。
【0289】
実施例111
5−クロロ−N−({3−[4−(2−メチルヘキサヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール−5−イル}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=463([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.56分。
【0290】
実施例112
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=488([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.64分。
【0291】
実施例113
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=470([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.41分。
【0292】
実施例114
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=504([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.55分。
【0293】
実施例115
5−クロロ−N−({3−[3−メチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=450([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.23分。
【0294】
実施例116
5−クロロ−N−({3−[3−シアノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=461([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.27分。
【0295】
実施例117
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=440([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.72分。
【0296】
実施例118
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=454([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.49分。
【0297】
実施例119
5−クロロ−N−({3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=464([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.39分。
【0298】
実施例120
N−({3−[3−(アミノカルボニル)−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=465([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.07分。
【0299】
実施例121
5−クロロ−N−({3−[3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=452([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.86分。
【0300】
実施例122
N−({3−[3−アセチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=464([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.52分。
【0301】
実施例123
N−({3−[3−アミノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=451([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.16分。
【0302】
実施例124
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=484([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.59分。
【0303】
実施例125
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−メチル−5−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=484([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.63分。
【0304】
実施例125a
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−{4−3−オキソ−4−モルホリニル)メチル]フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=450([M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.25分。
【0305】
対応するオキサゾリジノンを与えるためにアミンとのエポキシド開放及びそれに続く環化により、以下の化合物を調製することもできる。
【0306】
【表4】
【0307】
【表5】
【0308】
以下の実施例14〜16は場合により使用される酸化段階のための実用的(working)実施例である。
【0309】
実施例14
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−[1−オキソ−1[ラムダ]4,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
【0310】
【化52】
【0311】
0℃において、実施例3からの5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド(0.1g、0.22ミリモル)(0.77mlのメタノール中)を過ヨウ素酸ナトリウム(0.05g、0.23ミリモル)の水溶液(0.54mlの水中)に添加し、混合物を3時間0℃で撹拌する。次にDMF1mlを添加し、混合物を8時間室温で撹拌する。過ヨウ素酸ナトリウム50mgの更なる添加後に、混合物を1晩室温で再度撹拌する。次に、混合物を水50mlと混合し、不溶性の生成物を吸引濾取する。水で洗浄し、乾燥すると、結晶60mg(理論値の58%)を与える。
融点:257℃、
Rf(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル1:1)=0.54(出発材料=0.46);
IC50値=1.1μM;
MS(DCI)489(M+NH4),Clパターン。
【0312】
実施例15
5−クロロ−N−({5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1−[ラムダ]6,4−チアジナン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドの調製
【0313】
【化53】
【0314】
実施例3からの5−クロロ−N−({5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド(0.1g、0.22ミリモル)(3.32mlの水1部及びアセトン3部の混合物中)をN−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)80mg(0.66ミリモル)及び2.5%濃度の四酸化オスミウム溶液(2−メチル−2−プロパノール中)0.1mlと混合する。混合物を1晩室温で撹拌し、更にNMO40mgを添加する。混合物を更に1晩撹拌し、次に、水50ml中に注入し、酢酸エチルで3回抽出する。有機相は、乾燥濃縮後に23mgを与え、吸引濾過により不溶性固体の除去後、水相は目的化合物19mg(合計、理論値の39%)を与える。
融点:238℃、
Rf(トルエン/酢酸エチル1:1)=0.14(出発材料=0.46);
IC50値=210nM;
MS(DCI):505(M+NH4),Clパターン。
【0315】
実施例16
5−クロロ−N−({5S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド・N−オキシド
は、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩で、実施例1からの5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル}−2−チオフェンカルボキサミドを処理することにより得られる。
MS(ESI):456(M+H,21%,Clパターン),439(100%)。
【0316】
以下の実施例31〜35及び140〜147は場合により使用されるアミド化段階を示す。
シアノメチルフェニル−置換の5−クロロ−N−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発するアミジン及びアミジン誘導体調製の一般的方法、
問題のシアノメチルフェニル−置換5−クロロ−N−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド誘導体(1.0等量)をトリエチルアミン(8.0等量)と一緒に1〜2日間、ピリジン中硫化水素の飽和溶液中(約0.05〜0.1モル/l)で室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、2Nの塩酸で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下濾過濃縮する。
【0317】
粗生成物をアセトン(0.01〜0.1モル/l)に溶解し、ヨウ化メチル(40等量)で混合する。反応混合物を2〜5時間室温で(RT)撹拌し、次に減圧濃縮する。
【0318】
残留物をメタノール(0.01〜0.1モル/l)に溶解し、未置換アミジンを調製するためには酢酸アンモニウム(3等量)及び塩化アンモニウム(2等量)と混合する。置換アミジン誘導体を調製するためには第一級もしくは第二級アミン(1.5等量)及び酢酸(2等量)をメタノール溶液に添加する。5〜30時間後、溶媒を減圧除去し、残留物をRP8シリカゲルカラム(水/アセトニトリル9/1〜1/1+0.1%トリフルオロ酢酸)上のクロマトグラフィーにより精製する。
【0319】
以下の化合物を同様な方法で調製した。
【0320】
実施例31
N−({3−[4−(2−アミノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100);
HPLC(方法4):室温=2.63分。
【0321】
実施例32
5−クロロ−N−({3−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=419(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.61分。
【0322】
実施例33
5−クロロ−N−[(3−{3−[2−イミノ−2−(4−モルホリル)エチル]フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.70分。
【0323】
実施例34
5−クロロ−N−[(3−{3−[2−イミノ−2−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=447(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.82分。
【0324】
実施例35
N−({3−[3−(2−アミノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.60分。
【0325】
実施例140
5−クロロ−N−({3−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=419(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.65分。
【0326】
実施例141
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(4−モルホリニル)エチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.65分。
【0327】
実施例142
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(1−ピペリジニル)エチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=461(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.83分。
【0328】
実施例143
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(1−ピロリジニル)エチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=447(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.76分。
【0329】
実施例144
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−シクロペンチルアミノ)−2−イミノエチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=461(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.89分。
【0330】
実施例145
5−クロロ−N−{[3−(4−{2−イミノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=475(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.79分。
【0331】
実施例146
N−({3−[4−(2−アニリノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=469(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.83分。
【0332】
実施例147
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(2−ピリジニルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド、
MS(ESI):m/z(%)=470(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=2.84分
以下の実施例148〜151はBOCアミノ保護基の除去を表す。
【0333】
Boc保護基(tert−ブチルオキシカルボニル)を除去するための一般的方法:
【0334】
【化54】
【0335】
tert−ブチルオキシカルボニル−(Boc)保護化合物の氷***液(約0.1〜0.3モル/lのクロロホルムまたはジクロロメタン中)にトリフルオロ酢酸(TFA、約90%)水を滴下する。約15分後、氷冷を外し、混合物を約2〜3時間室温で撹拌し、次に、溶液を高真空下で濃縮、乾燥する。残留物をジクロロメタンまたはジクロロメタン/メタノールに取り込み、飽和重炭酸ナトリウムまたは1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、少量の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。適当な場合には、エーテルまたはエーテル/ジクロロメタン混合物からの結晶化により精製を実施する。
【0336】
以下の化合物を、対応するBoc−保護前駆体から同様な方法で調製した。
【0337】
実施例148
N−({3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェン−カルボキサミド、実施例92から出発、
MS(ESI):m/z(%)=349(M−NH2,25),305(100);
HPLC(方法1):rt(%)=3.68(98).
IC50:2.2μM。
【0338】
実施例149
N−{[3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド、
実施例93から出発、
MS(ESI):m/z(%)=352(M+H,25);
HPLC(方法1):rt(%)=3.50(100).
IC50:2μM
本化合物の代替的エナンチオマーとしての純粋な合成は以下のスキームに示される(更にDelalande S.A.,ドイツ特許第2836305号,1979、Chem.Abstr.90,186926を参照されたい)。
【0339】
【化55】
【0340】
実施例150
5−クロロ−N−({3−[4−グリシルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
実施例152から出発、
MS(ES−pos):m/z(%)=408(100);
HPLC(方法3):rt(%)=3.56(97).
IC50:2μM。
【0341】
実施例151
5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例60から出発、
MS(ESI):m/z(%)=276(M+H,100);
HPLC(方法3):rt(%)=2.99(100).
IC50:2μM
以下の実施例152〜166は様々な試薬を使用する、アニリン−またはベンジルアミン−置換オキサゾリジノンのアミノ基誘導を表す。
【0342】
実施例152
5−クロロ−N−({3−[4−(N−tert−ブチルオキシカルボニル−グリシルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0343】
【化56】
【0344】
N−{[3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド(実施例149から)754mg(2.1ミリモル)を0℃で、Boc−グリシン751mg(4.3ミリモル)、HOBT(1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール×H2O)870mg(6.4ミリモル)、HBTU[ヘキサフルオロリン酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム]1790mg(4.7ミリモル)及びN−メチルモルホリン1.41ml(12.9ミリモル)(15mlのDMF/CH2Cl2(1:1)中)の溶液に添加する。混合物を1晩室温で撹拌し、次に水で希釈する。沈澱した固体を濾取し、乾燥する。収率:894mg(理論値の79.7%);
MS(DCI,NH3):m/z(%)=526(M+NH4,100);
HPLC(方法3):rt(%)=4.17(97)。
【0345】
実施例153
N−[(3−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0346】
【化57】
【0347】
N−({3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェン−カルボキサミド(実施例148から)30mg(0.082ミリモル)(1.5mlの無水THF及び1.0mlの無水ジクロロメタン中)及び無水ピリジン0.02mlの混合物を、0℃で、無水酢酸(0.015ml、0.164ミリモル)と混合する。混合物を1晩室温で撹拌する。エーテルの添加及び結晶化により生成物を与える。収率:30mg(理論値の87%);
MS(ESI):m/z(%)=408(M+H,18),305(85);
HPLC(方法1):rt(%)=3.78(97).
IC50:0.6μM。
【0348】
実施例154
N−{[3−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ)メチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0349】
【化58】
【0350】
室温で、トリメチルシリルイソシアネート0.19ml(0.82ミリモル)をN−({3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェン−カルボキサミド(実施例148から)30mg(0.082ミリモル)の混合物(1.0mlのジクロロメタン中)に滴下する。混合物を1晩撹拌し、エーテル添加後、生成物を濾取する。収率:21.1mg(理論値の52%);
MS(ESI):m/z(%)=409(M+H,5),305(72);
HPLC(方法1):rt(%)=3.67(83).
IC50:1.3μM。
【0351】
N−{[3−(4−{[(アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミドを塩化カルボニルでアシル化する一般的方法:
【0352】
【化59】
【0353】
アルゴン下で、N−{[3−(4−(アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド(実施例149から)(1.0等量)の約0.1モル溶液(無水ジクロロメタン/ピリジン(19:1)中)を適当な酸塩化物(2.5等量)に滴下する。混合物を1晩撹拌し、次にPSトリスアミン約5等量(Argonaut Technologies)及び無水ジクロロメタン2mlと混合する。混合物を1時間緩徐に撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮する。適当な場合には、生成物を分取RP−HPLCにより精製する。
【0354】
以下の化合物を同様な方法で調製した。
【0355】
実施例155
N−({3−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェン−カルボキサミド
LC−MS(ESI):m/z(%)=394(M+H,100);
LC−MS(方法6):rt(%)=3.25(100).
IC50:1.2μM。
【0356】
実施例156
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−{4−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=462(M+H,100);
LC−MS(方法6):rt(%)=3.87(100).
IC50:1.3μM。
【0357】
実施例157
5−クロロ−N−[(3−{4−[(メトキシアセチル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=424(M+H,100);
LC−MS(方法6):rt(%)=3.39(100).
IC50:0.73μM。
【0358】
実施例158
N−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル]−3,5−ジメチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド
LC−MS:m/z(%)=475(M+H,100);
IC50:0.46μM。
【0359】
実施例159
5−クロロ−N−{[3−(4−{[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0360】
【化60】
【0361】
塩化3−クロロ−1−プロパンスルホニル26.4mg(0.15ミリモル)及びトリエチルアミン0.03ml(0.2ミリモル)の氷***液(3.5mlの無水ジクロロメタン中)をN−{[3−(4−(アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド(実施例149から)35mg(0.1ミリモル)と混合する。30分後、氷冷を外し、混合物を室温で1晩撹拌し、次にPS−トリスアミン(Argonaut Technologies)150mg(約5.5等量)及びジクロロメタン0.5mlを添加する。懸濁物を2時間緩徐に撹拌し、濾過し(樹脂をジクロロメタン/メタノールで洗浄する)、濾液を濃縮する。生成物を分取RP−HPLCにより精製する。収率:19.6mg(理論値の40%)
LC−MS:m/z(%)=492(M+H,100);
LC−MS(方法5):rt(%)=3.82(91).
IC50:1.7μM。
【0362】
実施例160
5−クロロ−N−({3−[4−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
【0363】
【化61】
【0364】
5−クロロ−N−{[3−(4−{[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド(実施例159から)13.5mg(0.027ミリモル)及び炭酸カリウム7.6mg(0.055ミリモル)の混合物(0.2mlのDMF中)を2時間100℃に加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥濃縮する。残留物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)により精製する。収率:1.8mg(理論値の14.4%)
MS(ESI):m/z(%)=456(M+H,15),412(100);
LC−MS(方法4):rt(%)=3.81(90).
IC50:0.14μM。
【0365】
実施例161
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(5−クロロペンタノイル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]2−チオフェンカルボキサミド
【0366】
【化62】
【0367】
N−{[(5S)−3−(4−(アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド(実施例149から)0.5g(1.29ミリモル)をテトラヒドロフラン27mlに溶解し、塩化5−クロロバレリル0.2g(1.29ミリモル)及びトリエチルアミン0.395ml(2.83ミリモル)と混合する。混合物を減圧下濃縮し、トルエン/酢酸エチル=1:1→酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。これにより固体315mg(理論値の52%)を与える。
融点:211℃。
【0368】
実施例162
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0369】
【化63】
【0370】
不活性条件下で、DMSO5mlをNaH(パラフィン油中60%)30mgと混合し、混合物をガスの発生が終結するまで、30分間75℃に加熱する。次に、5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(5−クロロペンタノイル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]2−チオフェンカルボキサミド(実施例161から)290mg(0.617ミリモル)の溶液(5mlの塩化メチレン中)を滴下し、混合物を1晩室温で撹拌する。反応を終結し、混合物を水100ml中に注入し、酢酸エチルで抽出する。蒸発した有機相をRP−8カラム上でクロマトグラフィーにかけ、生成物をアセトニトリル/水で溶離する。これにより目標化合物20mg(理論値の7.5%)を与える。
融点:205℃;
NMR(300 MHz, d6-DMSO):δ=1.85(m, 4H),2.35(m, 2H),3.58(m, 4H),3.85(m, 1H),4.2(t, 1H),4.82(m, 1H),7.18(d, 1H, チオフェン),7.26(d, 2H),7.5(d, 2H),2.68(d, 1H, チオフェン),9.0(t, 1H, CONH).
IC50:2.8nM。
【0371】
実施例163
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(3−ブロモプロピオニル)アミノ]フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
【0372】
【化64】
【0373】
を、実施例149から同様な方法で得る。
【0374】
実施例164
5−クロロ−N−[((5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−アゼチジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0375】
【化65】
【0376】
を、NaH/DMSOを使用して、実施例163からの開鎖ブロモプロピオニル化合物の環式化により同様な方法で得る。
MS(ESI):m/z(%)=406([M+H]+,100),Clパターン.
IC50:380nM。
【0377】
実施例165
4−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}フェニル}−3,5−ジオキソ−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
【0378】
【化66】
【0379】
Boc−イミノ二酢酸199mg(0.85ミリモル)、HOBT300mg(2.2ミリモル)、N−メチルモルホリン0.66ml(6ミリモル)及びHBTU647mg(1.7ミリモル)の溶液をN−{[3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]−メチル}−5−クロロ−2−チオフェン−カルボキサミド300mg(0.85ミリモル)(6mlのDMF及びジクロロメタンの混合物(1:1)中)と混合する。混合物を1晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、次に水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール98:2)により精製する。収率:134mg(理論値の29%);
MS(ESI):m/z(%)=571(M+Na,82),493(100);
HPLC(方法3):rt(%)=4.39(90)
IC50:2μM。
【0380】
実施例166
トリフルオロ酢酸・N−[((5S)−3−{4−[(3R)−3−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0381】
【化67】
【0382】
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−{4−[((5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル}−D−メチオニンアミド
N−BOC−D−メチオニン429mg(1.72ミリモル)、N−[((5S)−3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド605mg(1.72ミリモル)、及びHOBT水和物527mg(3.44ミリモル)をDMF35mlに溶解し、塩酸EDCIの660mg(3.441ミリモル)と混合し、次にN−エチル−ジイソプロピルアミン689mg(5.334ミリモル)を滴下する。混合物を2日間室温で撹拌する。生成された懸濁物を吸引濾過し、残留物をDMFで洗浄する。合わせた濾液を少量のシリカゲルと混合し、減圧下濃縮して、トルエン→T10EA7勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。これにより、融点183℃の目標化合物170mg(理論値の17%)を与える。
Rf(SiO2,トルエン/酢酸エチル=1:1):0.2
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):δ=1.4(s, 1H, BOC),1.88-1.95(m, 2H),2.08(s, 3H, SMe),2.4-2.5(m, 2H, DMSOにより部分的に隠れる),3.6(m, 2H),3.8(m, 1H),4.15(m, 2H),4.8(m, 1H),7.2(1H, チオフェン),7.42(d, ABシステムの一部,2H),7.6(d, ABシステムの一部, 2H),7.7(d, 1H, チオフェン),8.95(t, 1H, CH2NHCO),9.93(bs, 1H, NH)。
(3R)−1−{4−[(5S)−5−({[5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニルカルバミン酸tert−ブチル
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−{4−[(5S)−5−(「{[5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−D−メチオニンアミド170mg(0.292ミリモル)をDMSOの2mlに溶解し、ヨウ化トリメチルスルホニウム178.5mg(0.875ミリモル)及び炭酸カリウム60.4mg(0.437ミリモル)と混合し、混合物を3.5時間80℃で撹拌する。次に混合物を高真空下で濃縮し、残留物をエタノールで洗浄する。目標化合物99mgが残留する。
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):δ=1.4(s, 1H, BOC),1.88-2.05(m, 1H),2.3-2.4(m, 1H),3.7-3.8(m, 3H), 3.8-3.9(m, 1H), 4.1-4.25(m, 1H), 4.25-4.45(m, 1H), 4.75-4.95(m, 1H), 7.15(1H, チオフェン),7.25(d, 1H),7.52(d, ABシステムの一部, 2H),7.65(d, ABシステムの一部,2H), 7.65(d, 1H, チオフェン),9.0(broad s, 1H)。
トリフルオロ酢酸・N−[((5S)−3−{4−[(3R)−3−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
(3R)−1−{4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニルカルバミン酸tert−ブチル97mg(0.181ミリモル)を塩化メチレン4mlに懸濁させ、トリフルオロ酢酸1.5mlを添加し、混合物を1時間室温で撹拌する。次に混合物を減圧下濃縮し、残留物をRP−HPLC(アセトニトリル/水/0.1%TFA勾配)で精製する。適当な画分の蒸発により融点241℃(分解)の目標化合物29mg(理論値の37%)を与える。
Rf(SiO2,EtOH/TEA=17:1)0.19.
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):δ=1.92-2.2(m, 1H),2.4-2.55(m, 1H, DMSOピークにより部分的に隠れる),3.55-3.65(m, 2H), 3.75-3.95(m, 3H), 4.1-4.3(m, 2H), 4.75-4.9(m, 1H), 7.2(1H, チオフェン), 7.58(d, ABシステムの一部, 2H),7.7(d, ABシステムの一部, 2H), 7.68(d, 1H, チオフェン),8.4(broad s, 3H, NH3),8.9(t, 1H NHCO)。
【0383】
以下の実施例167〜170はフェニル−置換オキサゾリジノンへのスルホンアミド基の導入を表す。
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミドから出発する置換スルホンアミドの調製の一般的方法
【0384】
【化68】
【0385】
アルゴン下で5℃において、5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド(実施例96から)をクロロスルホン酸(12等量)に添加する。反応混合物を2時間室温で撹拌し、次に氷水中に注入する。生成された沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。
【0386】
次に、アルゴン下で、室温で、沈澱物をテトラヒドロフラン(0.1モル/l)に溶解し、適当なアミン(3等量)、トリエチルアミン(1.1等量)及びジメチルアミノピリジン(0.1等量)と混合する。反応混合物を1〜2時間撹拌し、次に、減圧下濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール混合物)により精製する。
【0387】
以下の化合物を同様な方法で調製した。
【0388】
実施例167
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}−メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=492([M+Na]+,100),470([M+H]+,68),Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=4.34(100)
IC50:0.5μM。
【0389】
実施例168
5−クロロ−N−[(3−{4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=499([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法2):rt(%)=3.3(100)。
【0390】
実施例169
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=484([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法2):rt(%)=4.4(100)。
【0391】
実施例170
5−クロロ−N−[(3−{4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS(ESI):m/z(%)=500([M+H]+,100),Clパターン;
HPLC(方法3):rt(%)=3.9(100)。
【0392】
実施例171
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
【0393】
【化69】
【0394】
tert−ブチル・1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}プロリネート780mg(1.54ミリモル)をジクロロメタン6ml及びトリフルオロ酢酸9mlに溶解し、混合物を2日間40℃で撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、エーテル及び2Nの水酸化ナトリウム水溶液とともに撹拌する。水相を濃縮し、エーテル及び2N塩酸ともに撹拌する。この抽出物の有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOH/濃NH3水溶液=100/1/0.1〜20/1/0.1)にかける。これにより生成物280mg(理論値の40%)を与える。
MS(ESI):m/z(%)=406(M+H,100);
HPLC(方法4):rt=3.81分
以上の実施例に与えられたHPLC及びLC−MSデータのHPLCパラメーター及びLC−MSパラメーター(保持時間(rt)の単位は分である):
[1]カラム:Kromasil C18,L−R温度、30℃、流速=0.75ml/分、溶離剤、A=0.01MのHClO4、B=CH3CN、勾配、→0.5分98%A→4.5分10%A→6.5分10%A
[2]カラム、Kromasil C18 60*2,L−R温度、30℃、流速=0.75ml/分、溶離剤A=0.01MのH3PO4、B=CH3CN、勾配→0.5分90%A→4.5分10%A→6.5分10%A
[3]カラム、Kromasil C18 60*2,L−R温度、30℃、流速=0.75ml/分、溶離剤A=0.005MのHClO4、B=CH3CN、勾配→0.5分98%A→4.5分10%A→6.5分10%A
[4]カラム、Symmetry C18 2.1×150mm、カラムオーブン、50℃、流速=0.6ml/分、溶離剤A=0.6gの30%濃度HCl/水1l、B=CH3CN、勾配→0.0分90%A→4.0分10%A→9分10%A
[5]MHZ-2Q、Instrument Micromass Quattro LCZ,Column Symmetry C18, 50mm×2.1mm、3.5μm、温度、40℃、流速=0.5ml/分、溶離剤A=CH3CN+0.1%ギ酸、溶離剤B=水+0.1%ギ酸、勾配→0.0分10%A→4分90%A→6分910%A
[6]MHZ-2P、Instrument Micromass Platform LCZ,Column Symmetry C18, 50mm×2.1mm、3.5μm、温度、40℃、流速=0.5ml/分、溶離剤A=CH3CN+0.1%ギ酸、溶離剤B=水+0.1%ギ酸、勾配→0.0分10%A→4分90%A→6分90%A
[7]MHZ-7Q、Instrument Micromass Quattro LCZ,
Column Symmetry C18, 50mm×2.1mm、3.5μm、温度、40℃、流速=0.5ml/分、溶離剤A=CH3CN+0.1%ギ酸、溶離剤B=水+0.1%ギ酸、勾配→0.0分5%A→1分5%A→5分90%A→6分90%A
固体相−支持合成による一般式Bのオキサゾリジノンの調製の一般的方法
異なる樹脂結合製品との反応を1組の別々の反応容器中で実施した。
【0395】
5−(ブロモメチル)−3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンA(米国特許第4128654号明細書の実施例2と同様に、キシレン中のLiBr/Bu3POを使用してエピブロモヒドリン及びイソシアン酸4−フルオロ−3−ニトロフェニルから調製)(1.20g、3.75ミリモル)及びエチルジイソプロピルアミン(DIEA、1.91ml、4.13ミリモル)をDMSO(70ml)に溶解し、第二級アミン(1.1等量、アミン成分1)と混合し、5時間55℃で反応させる。TentaGel SAM樹脂(5.00g、0.25ミリモル/g)をこの溶液に添加し、混合物を48時間、75℃で反応させた。樹脂を濾過し、メタノール(MeOH)、ジメチルホルムアミド(DMF)、MeOH,ジクロロメタン(DCM)及びジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。樹脂(5.00g)をジクロロメタン(80ml)に懸濁させ、DIEA(10等量)及び5−クロロチオフェン−2−カルボニル・クロリド[5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(5等量)及び1−クロロ−1−ジメチルアミノ−2−メチルプロペン(5等量)(20mlのDCM中)を15分間室温で反応させることにより調製]と混合し、混合物を5時間室温で反応させた。生成された樹脂を濾過し、MeOH、DCM及びジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥した。次に樹脂をDMF/水(v/v9:2。80ml)に懸濁させ、SnCl2*2H2O(5等量)と混合し、18時間室温で反応させた。樹脂をMeOH、DMF、水、MeOH、DCM及びジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥した。この樹脂をDCMに懸濁し、DIEA(10等量)と混合し、0℃で酸塩化物(酸誘導体1を5等量)と混合し、混合物を1晩室温で反応させた。反応の前に、カルボン酸を、15分間室温でDCM中で1−ジメチルアミノ−1−クロロ−2−メチルプロペン(カルボン酸に基づいて1等量)との反応により対応する酸塩化物に転化させた。樹脂をDMF、水、DMF、MeOH、DCM及びジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥した。使用した酸誘導体1がFmoc−保護アミノ酸である場合は、Fmoc−保護基は、15分間室温で、ピペリジン/DMF(v/v,1/4)との反応により最後の反応段階で除去し、樹脂をDMF、MeOH、DCM及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。次に、生成物をトリフルオロ酢酸(TFA)/DCM(v/v,1/1)を使用して固体相から除去し、樹脂を濾過し、反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で濾過し(DCM/MeOH,9:1)、蒸発させると、1組の生成物Bを与えた。
【0396】
【化70】
【0397】
固体相−支持合成により調製された化合物、
実施例172
N−({3−[3−アミノ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0398】
【化71】
【0399】
誘導体Bの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂5g、(1.25ミリモル)をアミン誘導体1としてピロリジンと反応させた。SnCl2*2H2Oによる還元後に得たアニリンを、更なるアシル化段階を伴わずに、固体相から除去し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルとNaHCO3溶液との間で分配し、有機相をNaClを使用して析出させ、デカントし、蒸発乾燥させ。この粗生成物をシリカゲル上で真空フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル、3:1−1:2)により精製した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):1.95-2.08, br, 4H;3.15-3.30, br, 4H;3.65-3.81, m, 2H;3.89,ddd,1H;4.05,dd,1H;4.81,dddd,1H;6.46, dd, 1H;6.72,dd, 1H ; 6.90, dd, 1H;6.99, dd, 1H;7.03,dd, 1H;7.29, d, 1H。
【0400】
実施例173
N−[(3−{3−(β−アラニルアミノ)−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0401】
【化72】
【0402】
誘導体Bの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂5g、(1.25ミリモル)を、アミン誘導体1としてアゼチジンそして酸誘導体1としてFmoc−β−アラニンと反応させた。除去後に得た粗生成物を48時間室温でメタノール中で撹拌し、蒸発、乾燥させた。この粗生成物を水/TFA/アセトニトリル勾配を使用する逆相HPLCにより精製した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD):2.31, tt, 2H;3.36, t, 2H;3.54, t, 2H;3.62, t, 2H;3.72,dd,1H;3.79,dd,1H;4.01,dd,1H;4.29, dd, 2H;4.43,t, 2H;4.85-4.95, m, 1H;7.01, d, 1H;4.48-7.55,m,2H;7.61, d, 1H;7.84, d, 1H。
【0403】
実施例174
N−({3−[4−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−3−ニトロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0404】
【化73】
【0405】
誘導体Bの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂130mg(32.5μモル)をアミン誘導体1として3−ピロリジニルカルバミン酸tert−ブチルと反応させた。5−クロロチオフェンカルボン酸によるアシル化後に得たニトロベンゼン誘導体を固体相から除去し、濃縮した。この粗生成物を水/TFA/アセトニトリル勾配を使用する逆相HPLCにより精製した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OH):2.07-2.17, m, 1H;2.39-2.49, m, 1H;3.21-3.40, m, 2H;3.45, dd, 1H;3.50-3.60,m,1H;3.67,dd,1H;3.76,dd,1H;3.88-4.00, m, 2H;4.14-4.21,t, 1H;4.85-4.95, m, 1H;7.01, d, 1H;7.11,d,1H;7.52, d, 1H;7.66, dd, 1H;7.93, d, 1H。
【0406】
実施例175
N−({3−[3−アミノ−4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0407】
【化74】
【0408】
誘導体Bの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂130mg、(32.5μモル)をアミン誘導体1としてピペリジンと反応させた。還元後に得たアニリンを、更なるアシル化段階を伴わずに固体相から除去し、濃縮した。この粗生成物を水/TFA/アセトニトリル勾配を使用する逆相HPLCにより精製した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OH):1.65-1.75, m, 2H;1.84-1.95, m, 4H;3.20-3.28, m, 4H;3.68, dd, 1H;3.73,dd,1H;3.90,dd,1H;4.17,dd,1H;4.80-4.90, m, 1H;7.00,d, 1H;7.05, dd, 1H;7.30-7.38, m, 2H;7.50,d,1H。
【0409】
実施例176
N−({3−[3−(アセチルアミノ)−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
【0410】
【化75】
【0411】
誘導体Bの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂130mg、(32.5μモル)をアミン誘導体1としてピロリジンそして酸誘導体1として塩化アセチルと反応させた。粗生成物を酢酸エチルとNaHCO3溶液の間で分配し、有機相をNaClを使用して析出させ、デカントし、蒸発乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル上の真空フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル、1:1〜0:1)により精製した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OH):1.93-2.03, br, 4H;2.16, s, 3H;3.20-3.30, br, 4H;3.70, d, 2H;3.86,dd,1H;4.10,dd,1H;4.14,dd,1H;4.80-4.90, m, 1H;7.00,d, 1H;7.07, d, 1H;7.31, dd, 1H;7.51,d,1H;7.60, d, 1H。
【0412】
以下の化合物は一般的方法と同様に調製された。
【0413】
【表6】
【0414】
【表7】
【0415】
【表8】
【0416】
【表9】
【0417】
【表10】
【0418】
【表11】
【0419】
【表12】
【0420】
【表13】
【0421】
【表14】
【0422】
【表15】
【0423】
【表16】
【0424】
【表17】
【0425】
【表18】
【0426】
【表19】
【0427】
【表20】
【0428】
固体相支持合成のすべての生成物はLC−MSにより特徴を示された。標準として、以下の分離系を使用した。UV検出計(208〜400nm)を伴うHP1100、オーブン温度40℃、Waters-Symmetry C18カラム(50mm×2.1mm、3.5μm)、移動相A:99.9%アセトニトル/0.1%ギ酸、移動相B:99.9%水/0.1%ギ酸、勾配、
時間 A:% B:% 流速
0.00 10.0 90.0 0.50
4.00 90.0 10.0 0.50
6.00 90.0 10.0 0.50
6.10 10.0 90.0 1.00
7.50 10.0 90.0 0.50
物質はMicromass Quattro LCZ MS,イオン化:ESI+/−を使用して検出された。
【0429】
基
【0430】
【化76】
【0431】
または−Oを含んで成る前記に挙げた構造物において、その意味はそれぞれの場合に、
【0432】
【化77】
【0433】
または−OH官能基である。
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