KR102170422B1 - 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 토파시티닙 시트르산염과 비교한 결과 가속, 가혹의 보관조건에 따른 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성, 용해도 등에서 모두 동등 이상의 우수한 효과를 나타내므로, 본 발명의 약학 조성물은 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {A Novel Tofacitinib Salt, Preparation Methods thereof and Pharmaceutical Compositions Comprising thereof}
본 발명은 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 토파시티닙의 캄퍼술폰산염 일수화물과 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
토파시티닙 {3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴}은 하기 화학식으로 표시되는 화합물이다.
Figure 112019009390904-pat00001
토파시티닙은 효소 야누스 (Janus) 키나아제 3 (이후에서, 'JAK3'로도 언급됨)과 같은 단백질 키나아제의 억제제로 유용하며, 류마티스 관절염 등의 특징인 염증성 사이토카인의 증가를 억제하는 활성을 나타낸다.
이러한 토파시티닙은 국제특허공개공보 제2001/042246호에 최초로 개시되어 있다. 하지만 토파시티닙의 특정 염에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
토파시티닙의 염에 대하여, 국제공개공보 제2003/048162호에서 최초로 토파시티닙 시트르산염에 대하여 구체적으로 개시되어 있는데, 이는 젤잔즈(Xeljanz)라는 상품명으로 시판되는 정제 제품의 유효성분이다.
추가로, 국제공개공보 제2012/135338호에서 무정형의 아세트산염, 국제공개공보 제2013/090490호에서 무정형의 타르타르산염, 무정형의 말레산염, 무정형의 옥살산염, 미국공개공보 제2015/225406호에는 염산염 및 브롬산염 등이 개시되어 있다.
한편, 약물의 흡수과정 즉, 약물이 위장관에서는 고형의 약물이 액상으로 용해되어야 흡수가 가능하고 이는 약물 용해도가 필수적인 요소로 작용한다. 또한, 경구제의 경우 속방형이나 서방형, 복합제형 등의 제형 변화에도 큰 요소로 작용하기 때문에 용해도 증가는 상당한 개량적인 효과로 나타날 수 있다.
그러나, 시판 제품에 사용되고 있는 토파시티닙 시트르산염은 난용성 약물이므로 이보다 용해도를 개선하고, 이와 동시에 물리화학적 안정성, 비흡습성 등이 동등 이상이며 ICH 가이드라인에서 권고하는 잔류용매 기준 이하인, 제제화에 용이한 신규 염은 아직까지 발견되고 있지 않다. 이에 위와 같은 효과를 달성하여 토파시티닙 시트르산염을 대체할 수 있는 신규 염의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 제 2001/042246호 국제공개특허공보 제 2003/048162호 국제공개특허공보 제 2012/135338호 국제공개특허공보 제 2013/090490호 미국공개특허공보 제 2015/225406호
본 발명의 목적은 우수한 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성 및 용해도 등을 보이면서 대량 생산의 적용이 가능하고 균질한 품질로 고순도로 얻어질 수 있는 토파시티닙의 신규 염과 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 토파시티닙의 신규 염인 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하에서는 각각에 대하여 구체적으로 설명한다.
토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물
본 발명은 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 제공한다. 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112019009390904-pat00002
또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, 결정형이다.
본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, 분말 X-선 회절분광도 패턴의 2θ 값이 6.07°, 7.82°, 13.82°, 16.52°, 21.54° 및 23.59°의 2θ(± 0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, 분말 X-선 회절분광도 패턴의 2θ 값이 12.05°, 13.02°, 18.35°, 19.36°, 20.43°, 25.70°, 26.97°, 28.58° 및 29.54°의 2θ(± 0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, [도 1]의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, 도 2 의 DSC 결과에서 볼 수 있듯이 승온속도가 10℃/min인 경우 약 148 ℃ (148.07 ℃)의 흡열 피크를 나타내며, 개시 융점은 145 내지 150 ℃이다. 또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, [도 2]의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, [도 3]의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, 216.2, 161.7, 143.3, 143.0, 123.8, 116.1, 104.6, 101.8, 58.2, 47.1, 46.8, 44.2, 42.1, 41.1, 37.8, 35.2, 30.9, 29.8, 26.4, 24.2, 20.0, 19.5, 및 13.6 ppm에서 13C NMR 신호를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은, 칼-피셔 측정법으로 측정할 때 2 ~ 4 %의 수분을 함유할 수 있다.
본 발명은 종래 기술에서 전혀 사용되지 않았던 토파시티닙의 신규 염을 발명하였다. 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 토파시티닙 시트르산염과 비교한 결과 가속, 가혹의 보관조건에 따른 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 동등 이상의 우수한 효과를 나타내므로 장기적으로 함량의 변화 없이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 고순도의 원료물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 유연물질의 증가가 현저히 낮아 높은 순도를 장기간 유지할 수 있다. 또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 흡습성이 낮고 수분을 잃지 않고 일수화물 형태를 장기간 동안 유지할 수 있다.
본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 다양한 pH 조건에서 토파시티닙 시트르산염에 비해 우수한 용해도 값을 나타내며 우수한 약리효과를 나타낼 수 있어 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 궤양성 대장염 등의 다양한 적응증을 치료할 수 있는 약학 조성물의 새로운 유효성분으로써 유용하게 사용할 수 있으며, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 경구 투여 시 높은 생체 이용률을 나타내는 바 적은 양을 복용하여도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저하게 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 작용의 개시가 신속하며, 열역학적으로 안정한 형태를 가지고 있고, 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 상대습도 범위에서 낮은 흡습성을 나타내므로, 의약품의 가공 및 보관에 있어 매우 유리하여 제제화가 용이하고, 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 사용하여 제제를 제조하거나, 이를 포함하는 제제의 제조 후에도 동일한 상태를 유지하여 제제의 함량 균일성이 장기간 동안 안정적으로 유지될 수 있어 대량생산에 용이하게 적용될 수 있다. 이에 더하여 결정형의 모폴로지 (habit)가 침상 형태를 나타내지 않거나, 침상 형태로 되는 것을 최소화할 수 있고 그 결과 벌크 밀도, 유동성, 압축성 등이 개선됨에 따라 약물 적재율을 증가시킬 수 있다. 추가적으로, 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 이로운 포장성, 열역학성, 동력학성, 표면성, 기계적 특성, 여과성 또는 높은 화학 순도를 가질 수 있다.
토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019009390904-pat00003
본 발명의 제조방법은, (a) 토파시티닙과 캄퍼술폰산을 물 및 유기용매 중에서 반응시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명의 제조방법은 아래 단계들을 더 포함할 수 있다:
(b) 상기 단계 (a)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계.
상기 단계 (a)의 캄퍼술폰산은 토파시티닙 1.0 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 1.0 내지 1.5 당량의 양으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 (a)의 유기용매는 토파시티닙 1 g에 대하여 1 내지 50 mL를 사용하는 것이 바람직하며, 토파시티닙 1 g에 대하여 15 내지 20 mL를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 이의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용할 수 있고, 2-프로판올, 에틸아세테이트 또는 이의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 2-프로판올을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 (a)에서 물의 비율이 높을수록 수율이 저하되거나 결정 석출이 불가해질 수 있으므로 물과 유기용매의 혼합 비율은 1:5 내지 1:50의 부피비로 사용하는 것이 바람직하며, 1:15 내지 1:20의 부피비로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 (c)의 건조는 35 내지 50℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 간단한 공정을 통해 고순도 및 고수율로 수득할 수 있으며, 대량생산이 가능하다. 이에 의하여 제조된 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 가속, 가혹의 보관조건에 따른 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성, 용해도 등에서 모두 우수한 효과를 나타낸다.
토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 포함하는 약학 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019009390904-pat00004
본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 토파시티닙 시트르산염과 비교한 결과 가속, 가혹의 보관조건에 따른 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 동등 이상의 우수한 효과를 나타내므로 장기적으로 함량의 변화 없이 안정적으로 유지될 수 있고, 다양한 pH 조건에서 토파시티닙 시트르산염에 비해 우수한 용해도 값을 나타내므로 우수한 약리효과를 나타낼 수 있어 본 발명의 약학 조성물은 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여를 위해서 유효성분인 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 예방 또는 치료하는 방법
본 발명은 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
인간을 포함하는 포유류는, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료에 유효한 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 포함하는 약학 조성물의 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 양으로, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 포함하는 약학 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 포함하는 약학 조성물에 의해 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료 방법은 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료 방법은 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 용도
본 발명은 또한 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성 및 용해도 등이 모두 우수하고, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물의 새로운 유효성분으로서 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 분말 X-선 회절분광도("PXRD") 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 시차주사열량도("DSC") 곡선을 도시한다.
도 3은 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 열중량 분석("TGA") 곡선을 도시한다.
도 4은 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 용해도 시험을 보여주는 그래프이며, 대조군으로 토파시티닙 시트르산염과 비교하는 도면이다.
이하, 하기 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
사용기기 및 측정조건
1) 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 분석법은 미국약전에 등록되어 있지 않기 때문에 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 통한 자가 기시법을 확립하고 불순물을 분석하였다. 제조된 화합물의 순도는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 정지상 (Chromatopak 250 X 4.6mm X 5㎛)과 이동상 A (2M 인산이수소칼륨과 4.6M 1-옥탄설폰산나트륨 혼합 완충액(buffer):아세토니트릴=90:10)와 이동상 B (2M 인산이수소칼륨과 4.6M 1-옥탄설폰산나트륨 혼합 완충액(buffer):아세토니트릴=30:70)를 사용하였고, 유속 1.0 mL/분, 컬럼 온도 25 ℃, 파장 210 ㎚에서 측정하였다. 이동상 A 및 B로 사용되는 상기 완충액은 2.72 g의 인산이수소칼륨과 1.0 g의 1-옥탄설폰산나트륨을 증류수 1000 mL에 가하여 pH 5.5로 조절하여 조제하였다.
2) 핵자기공명스펙트럼(NMR)은 400MHz FT-NMR 스펙트로미터(Bruker, Germany), 융점은 융점 측정기 (Auto Melting Point Apparatus, Bㆌchi, B-540)를 사용하여 측정하였다.
3) X-선 회절분광 스펙트럼(Thin Film Xray Diffraction Spectrum)은 D8 어드밴스 X-선 분말 회절 스펙트로미터 (D8 Advance X-ray Powder Diffraction Spectrometer; Bruker, Germany)를 사용하여 측정하였다.
4) DSC (Differential Scanning Calorimeter)는 2010 DSC V4.4E Exo up. Universal V4.7A TA instrument를 사용하여 Method 10 to 200, Comment 10 ℃/min, N2 = 100 mL/min의 조건으로 측정하였다.
5) TGA (Thermogravimetric Analysis)는 SDT Q600 V20.9 Build 20을 사용하여 Method Ramp, Comment 10 ℃/min, 600C, N2 = 100 mL/min의 조건으로 측정하였다.
6) 용해도는 Agilent 1200 Infinity series를 사용하여 다음의 조건의 검액의 면적, STD 의 면적에 희석배수를 곱하여 계산하였다.
- STD 제조 : 토파시티닙 20 mg을 취하여 200 mL 볼륨 플라스크에 넣고 각각의 시험액으로 표선을 채운다 (토파시티닙으로써 0.2mg/mL 농도).
- 검액의 제조 : 각각의 시험액 5 mL에 각각의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물, 토파시티닙 시트산염을 과량 첨가하여 30 분 소니케이션 상온에 5 시간 동안 방치 후 0.45 um 필터 여과 후 적당한 농도로 희석하여 검액으로 한다.
7) 광안정성은 EYELA LSD-300D를 사용하여 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물, 토파시티닙 시트르산염을 샬레에 넓게 퍼뜨려 광량 4500 lux로 조사하여 누적 조사량 1 주차 735,000 lux, 2 주차 1,470,000 lux, 3 주차 2,205,000 lux, 4 주차 2,940,000 lux일 때 검체를 취해 분석하였다.
8) 비흡습성은 Metrohm 890 Titrando, 803 Ti Stand를 사용하여 Karl-Fisher 측정방법으로 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물, 토파시티닙 시트르산염을 샬레에 넓게 퍼뜨려 노출시킨후 4주차 일 때 검체를 취해 분석하였다.
9) 반응에 사용한 토파시티닙은 국제공개특허공보 제2001/042246호의 실시예 조건으로 제조하였다.
실시예 1: 3 -(( 3R,4R )-4- 메틸 -3-( 메틸(7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일)아미노) 캄퍼술폰산염 일수화물 ( 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 ) 결정형의 제조
31.2g (0.10 몰)의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴과 25.5g (0.11 몰)의 캄퍼술폰산을 가하고 62 mL 증류수에 용해시켰다. 이소프로필알코올 624 mL을 가하고 상온에서 12 시간 이상 교반하였다. 생성된 결정을 5∼10 ℃에서 유지하면서 2 시간 이상 교반 후 감압 여과하였다. 여과물을 이소프로필알코올 31 mL로 세척한 후 40∼45 ℃에서 진공 건조하여 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 50.1g (92%)을 얻었다.
순도 : 99.99% by HPLC
1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz, ppm): δ 0.72(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.06-1.03(m, 3H), 1.33-1.23(m, 2H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.78(d, 1H), 1.92(t, 1H), 2.21(d, 1H), 1.85-1.81(m, 1H), 2.40-2.39(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.64(t, 1H), 2.43(d, 1H), 2.91(d, 1H), 3.35(s, 3H), 3.41(m, 2H), 3.90-3.73(m, 2H), 3.99-4.16(m, 2H), 4.62(m, 1H), 6.86(s, 1H), 7.46(s, 1H), 8.43(m, 1H), 12.77(m, 1H)
13C NMR (DMSO-d 6 , 400MHz, ppm): δ 13.6, 19.5, 20.0, 24.2, 26.4, 29.8, 30.9, 35.2, 37.8, 41.1, 42.1, 44.2, 46.8, 47.1, 58.2, 101.8, 104.6, 116.1, 123.8, 143.0, 143.3, 161.7, 216.2
PXRD: 도 1에 도시된 바와 같음
DSC : 약 148 ℃ (148.07℃)
수분함량 (Karl-Fisher 측정기): 3.26 %
실시예 2: 3 -(( 3R,4R )-4- 메틸 -3-( 메틸(7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일)아미노) 캄퍼술폰산염 일수화물 ( 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 ) 결정형의 제조
31.2g (0.10 몰)의 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴과 25.5g (0.11 몰)의 캄퍼술폰산을 가하고 62 mL 증류수에 용해시켰다. 에틸아세테이트 624 mL를 가하고 상온에서 12 시간 이상 교반하였다. 생성된 결정을 5∼10 ℃ 유지하면서 2 시간 이상 교반 후 감압 여과하였다. 여과물을 에틸아세테이트 31 mL로 세척한 후 40∼45 ℃에서 진공 건조하여 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 55.1g (90%)을 얻었다.
여기서 1H NMR spectrum, XRD 및 DSC data는 실시예 1의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물과 동일함.
수분함량(Karl-Fisher 측정기): 3.18 %
실시예 3 : 정제의 제조
실시예 1의 화합물 9 mg
미결정 셀룰로오스 122 mg
락토오스 수화물 61 mg
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 6 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
통상의 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제을 제조하였다.
비교예 1: 토파시티닙 시트르산염의 제조 (국제공개특허공보 제2003/048162호의 실시예 3 참고)
아세톤 3120 mL 중에 용해된 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴 31.2g (0.10 몰)의 교반된 용액을 40 ℃로 가열하였다. 이 용액에 미분쇄 시트르산 21.1 mg (0.11 몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 30 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 여과에 의해 고체를 수집하고, 아세톤으로 세척한 후 진공에서 건조시켜 표제 화합물 38.0g (75%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다.
순도 : 99.93% by HPLC
DSC : 214 ℃
수분함량 (Karl-Fisher 측정기): 0.07 %
비교예 2 : 정제의 제조
비교예 1의 화합물 8 mg
미결정 셀룰로오스 121 mg
락토오스 수화물 61 mg
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 6 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
통상의 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제을 제조하였다.
시험예 1 : 용해도 시험
실시예 1에서 얻어진 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물 및 비교예 1에서 얻어진 토파시티닙 시트르산염의 용해도를 생체내의 다양한 pH 를 반영한 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 7.5 완충 용액에서 측정하였고 그 결과를 아래 표 1과 도 4에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112019009390904-pat00005
위 표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 용해도는 토파시티닙 시트르산염에 비해 다양한 pH 조건에서 1.2 내지 18.9배 우수하였다. 이처럼 용해도가 우수하다는 것은 경구 투여용 고형 제제로의 완제 의약품의 제조공정에 있어 특별한 곤란함을 가중하지 않는다는 이점과 수득된 완제 의약품을 복용했을 때 생체이용률의 증진을 가져올 수 있다는 이점을 나타낸다.
또한 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 비교예 1에 비해 pH 변화에 대한 고른 용해도를 나타내었는데, 이는 본 발명에 따른 원료를 채택하여 고형의 완제 의약품을 구현한 후 경구 복용했을 때 비교예 1의 원료를 채택한 경우에 비해 식전, 식후의 pH 변화에 따른 생체이용률의 차이가 덜할 수 있다는 이점을 나타낸다.
시험예 2 : 가속 안정성 시험
본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 가속시험 조건에 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 가속 안정성 시험을 진행하였다.
구체적으로, 비교예 1에서 제조된 토파시티닙 시트르산염을 대조군으로 하여 안정성 실험을 실시하였다. 실험은 각각의 화합물을 가지고 가속시험 (40 ℃, 상대습도 75%)을 실시하여 HPLC (순도, %)로 분석하여 그 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112019009390904-pat00006
위 표 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 상기의 가속 조건에서도 매우 안정하며, 토파시티닙 시트르산염과 안정성이 동등함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 제조공정상 안정성이 있고 취급이 용이하며 대량 생산에 매우 유용하다.
시험예 3 : 가혹 안정성 시험
본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 가혹시험 조건에 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 가혹 안정성 시험을 진행하였다.
구체적으로, 상기 비교예에서 제조된 토파시티닙 시트르산염을 대조군으로 하여 안정성 실험을 실시하였다. 실험은 각각의 화합물을 가지고 가혹시험 (60 ℃, 상대습도 75%)을 실시하여 HPLC (순도, %)로 분석하여 그 결과를 아래 표 3에 나타내었다
[표 3]
Figure 112019009390904-pat00007
위 표 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 상기의 가혹 조건에서도 매우 안정하며, 토파시티닙 시트르산염과 안정성이 동등함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 안정성이 우수하여 취급, 보관에도 용이하며 약적학적으로도 대량 생산에 매우 유용하다.
시험예 4 : 광안정성 시험
본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 광에 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 광안정성 시험을 진행하였다.
구체적으로, 상기 비교예 1에서 제조된 토파시티닙 시트르산염을 대조군으로 하여 광량 4500 lux 로 조사하여 누적 조사량 1 주차 735,000 lux, 2 주차 1,470,000 lux, 3 주차 2,205,000 lux, 4 주차 2,940,000 lux로 광안정성 실험을 실시하였으며, 그 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112019009390904-pat00008
위 표 4에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 지속된 광에 조사된 안정성 확인에서도 매우 안정하며, 토파시티닙 시트르산염과 광안정성이 동등함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 광안정성이 우수하고 제제화시 포장 및 보관 조건에서 매우 유용하다.
시험예 5 : 비흡습성 시험
약제 함량이 높은 고체 상태에서 수분이 흡수된 필름은 가수분해 및 화학적 분해에 대한 인자로서 작용할 수 있으므로 안정한 제형을 위해서는 비흡습성 염을 만드는 것이 바람직하다. 이에, 본 발명의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 수분의 흡습이 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 비흡습성 시험을 진행하였다.
구체적으로, 상기 비교예 1에서 제조된 토파시티닙 시트르산염을 대조군으로 하여 비흡습성 실험을 실시하였다. 실험은 각각의 염을 25 ℃, 60% 상대습도에서 1 개월간 노출시킨 경우에 각각의 수분을 측정하였으며, 그 결과를 아래 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112019009390904-pat00009
위 표 5에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 실험을 실시한 범위의 상대 습도에서 매우 낮은 비흡습성을 나타내어 공기 중 수분에 원료가 노출되더라도 안정하게 보관될 수 있음을 알 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염은 보관 안정성이 뛰어나 장기간 보존이 가능하며, 더욱 용이하게 제품화할 수 있다.
시험예 6: 제형 안정성 시험
본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물이 의약 용도로 사용 가능한지 여부를 판단하기 위하여 다음과 같이 제형의 안정성 시험을 실시하였다.
구체적으로, 실시예 3 및 비교예 2 에서 얻어진 제형의 안정성 시험 진행을 위해 코팅정으로서 HDPE/LDPE 병 포장하여 가속 조건 (40℃, 75%, 밀폐 또는 개방)과 가혹 조건 (60℃ 밀폐) 두 가지 조건에서 1 개월간 보관 후 정제의 함량시험, 유연물질 시험을 통해 유의적인 변화율 측정을 수행하였으며, 그 결과를 아래 표 6과 표 7에 나타내었다.
[표 6]
Figure 112019009390904-pat00010
[표 7]
Figure 112019009390904-pat00011
위 표 6 및 표 7에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물은 실시예 3에서 얻어진 제형 조건 하에서 정제화 후, 함량 및 유연물질 생성에 유의적인 변화 없이 우수한 것으로 확인되었다. 즉, 본 발명에 따른 원료를 채택하여 고형의 완제 의약품을 구현한 후에도 약물의 물리화학적 성질을 개선시킴으로서 약품의 흡수 및 가공, 보관 등에 유리하게 작용하여 궁극적으로 약물의 제품화에 매우 유리함을 알 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물로서,
    분말 X-선 회절분광도 패턴의 2θ 값이 6.07°, 7.82°, 13.82°, 16.52°, 21.54° 및 23.59°의 2θ(± 0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 개 이상의 회절 피크를 포함하는 결정형인, 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
    [화학식 1]
    Figure 112020087758304-pat00012
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 분말 X-선 회절분광도 패턴의 2θ 값이 12.05°, 13.02°, 18.35°, 19.36°, 20.43°, 25.70°, 26.97°, 28.58° 및 29.54°의 2θ(± 0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 회절 피크를 더 포함하는, 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 [도 1]의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타내는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
    [도 1]
    Figure 112020087758304-pat00017
  6. 제1항에 있어서, 개시 융점이 145 내지 150 ℃인 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
  7. 제6항에 있어서, 승온속도가 10℃/min인 경우 148.07 ℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 갖는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 [도 2]의 시차주사열량도를 나타내는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
    [도 2]
    Figure 112020087758304-pat00018
  9. 제1항에 있어서, 하기 [도 3]의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타내는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
    [도 3]
    Figure 112020087758304-pat00019
  10. 제1항에 있어서, 216.2, 161.7, 143.3, 143.0, 123.8, 116.1, 104.6, 101.8, 58.2, 47.1, 46.8, 44.2, 42.1, 41.1, 37.8, 35.2, 30.9, 29.8, 26.4, 24.2, 20.0, 19.5, 및 13.6 ppm에서 13C NMR 신호를 나타내는 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물.
  11. (a) 토파시티닙과 캄퍼술폰산을 물 및 유기용매 중에서 반응시키는 단계를 포함하며,
    상기 유기용매는 2-프로판올 또는 에틸아세테이트인,
    제1항의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, (b) 생성물을 석출시키는 단계; 및
    (c) 여과하고 건조하는 단계;
    를 더 포함하는 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 단계 (a)의 캄퍼술폰산은 토파시티닙 1.0 당량에 대하여 1.0 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는 제조방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제11항에 있어서, 상기 단계 (a)의 물과 유기용매의 부피비는 1:15 내지 1:20 인 제조방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 단계 (c)의 건조는 35 내지 50℃에서 수행되는 것인 제조방법.
  18. 제1항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항의 토파시티닙 캄퍼술폰산염 일수화물을 유효성분으로 하는 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 경구 투여되는 것인 약학 조성물.
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