JPH0769884A - 細胞毒性を有する化合物 - Google Patents
細胞毒性を有する化合物Info
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- JPH0769884A JPH0769884A JP6043023A JP4302394A JPH0769884A JP H0769884 A JPH0769884 A JP H0769884A JP 6043023 A JP6043023 A JP 6043023A JP 4302394 A JP4302394 A JP 4302394A JP H0769884 A JPH0769884 A JP H0769884A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/02—1,2-Dioxanes; Hydrogenated 1,2-dioxanes
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 細胞毒性を有する、海綿から単離することが
できる化合物およびその誘導体を提供する。 【構成】 下記式(I)または(II) (式中、R1はHまたは低級アルキルであり、R2はO
HまたはCH3であり、R3はOHまたCH3でありそ
してR4はHまたはMPTAである)を有し、そして抗
腫瘍活性および抗ウイルス活性を有する化合物。
できる化合物およびその誘導体を提供する。 【構成】 下記式(I)または(II) (式中、R1はHまたは低級アルキルであり、R2はO
HまたはCH3であり、R3はOHまたCH3でありそ
してR4はHまたはMPTAである)を有し、そして抗
腫瘍活性および抗ウイルス活性を有する化合物。
Description
【0001】本発明は海綿(a marine spo
nge)から単離された細胞毒性化合物に関する。
nge)から単離された細胞毒性化合物に関する。
【0002】Mycale sp spongeから単
離されることが出来る或る種の化合物およびその誘導体
が細胞毒性活性を有することが本発明に従って見い出さ
れた。
離されることが出来る或る種の化合物およびその誘導体
が細胞毒性活性を有することが本発明に従って見い出さ
れた。
【0003】本発明によれば、式
【化5】 (式中、R1は水素原子またはメチル基でありそしてR
2およびR3は各々ヒドロキシルまたはメチル基であ
る)の1,2−ジオキサン化合物が新規化合物として提
供される。
2およびR3は各々ヒドロキシルまたはメチル基であ
る)の1,2−ジオキサン化合物が新規化合物として提
供される。
【0004】本発明はさらに(例えば水素添加により)
上記ジオキサン化合物から得ることができそして式
上記ジオキサン化合物から得ることができそして式
【化6】 (式中、R1、R2およびR3は上に定義したとおりの
意味を有しそしてR4は水素原子またはMTPA基であ
る)を有するトリオールを提供する。本発明はまた製薬
的に許容できる塩の形態で式(I)または(II)の化
合物を提供する。
意味を有しそしてR4は水素原子またはMTPA基であ
る)を有するトリオールを提供する。本発明はまた製薬
的に許容できる塩の形態で式(I)または(II)の化
合物を提供する。
【0005】R1が水素である式(I)の化合物はMy
cale sp spongeから得られる。Myca
le sp spongeはタイ湾(Thay Ba
y)におけるKang Ta Shin off Si
chgng Islandのまわりの5mの深さで採取
された。それは若干の流れを有する場所に生息している
ことが観察された。色は明るいブルーないしグレーであ
った。採取されたときそれは粘液を出し、その海綿物質
のほとんどは溶解して微細な組織様骨格を残す。水中で
たいていの海綿群体の表面上に住んでいる小さななまこ
が観察された。なまこはその海綿を食べないらしいがし
かし表面上の異物を食べているらしい。
cale sp spongeから得られる。Myca
le sp spongeはタイ湾(Thay Ba
y)におけるKang Ta Shin off Si
chgng Islandのまわりの5mの深さで採取
された。それは若干の流れを有する場所に生息している
ことが観察された。色は明るいブルーないしグレーであ
った。採取されたときそれは粘液を出し、その海綿物質
のほとんどは溶解して微細な組織様骨格を残す。水中で
たいていの海綿群体の表面上に住んでいる小さななまこ
が観察された。なまこはその海綿を食べないらしいがし
かし表面上の異物を食べているらしい。
【0006】基本的にはその化合物はその海綿をメタノ
ール中に浸し、抽出液を濃縮しそして塩化メチレンで抽
出することによって海綿から単離されることができる。
2種の化合物はゲルクロマトグラフィおよびHPLCに
より分離されることができる。分離された化合物は次に
エステル化されそして(または)水素添加されて式(I
I)の化合物を提供することができる。式(II)の化
合物はあとでエステル交換されてもよい。
ール中に浸し、抽出液を濃縮しそして塩化メチレンで抽
出することによって海綿から単離されることができる。
2種の化合物はゲルクロマトグラフィおよびHPLCに
より分離されることができる。分離された化合物は次に
エステル化されそして(または)水素添加されて式(I
I)の化合物を提供することができる。式(II)の化
合物はあとでエステル交換されてもよい。
【0007】上に述べたように、本発明に従う化合物は
細胞毒の性質を有する。したがって、本発明はまた、上
記化合物の治療的に有効な量を、患っている個々に投与
することからなる、上記化合物に感受性のある悪性腫瘍
により患っている任意の哺乳動物の治療方法を提供しあ
るいはその製薬組成物を提供し、そして本発明に記載さ
れた化合物の抗ウイルス的に有効な量を、ウイルス感染
の治療を必要とする患者に投与することからなる哺乳動
物のウイルス感染を治療する方法を提供する。
細胞毒の性質を有する。したがって、本発明はまた、上
記化合物の治療的に有効な量を、患っている個々に投与
することからなる、上記化合物に感受性のある悪性腫瘍
により患っている任意の哺乳動物の治療方法を提供しあ
るいはその製薬組成物を提供し、そして本発明に記載さ
れた化合物の抗ウイルス的に有効な量を、ウイルス感染
の治療を必要とする患者に投与することからなる哺乳動
物のウイルス感染を治療する方法を提供する。
【0008】本発明はまた活性成分としてこれらの化合
物またはその製薬的に許容できる酸付加塩を含有する製
薬剤ならびにその製造方法に関する。
物またはその製薬的に許容できる酸付加塩を含有する製
薬剤ならびにその製造方法に関する。
【0009】製薬組成物の例は任意の固体(錠剤、丸
剤、カプセル、顆粒等)あるいは経口投与、局所投与ま
たは非経口投与のために適当な液体(溶液、懸濁液また
は乳濁液)組成物を包含しそしてそれらは純粋な化合物
を含有してもよくあるいは任意の担体または他の薬理学
的に活性な化合物と組み合わせて含有してもよい。これ
らの組成物は非経口的に投与される場合滅菌されている
必要性がある可能性がある。
剤、カプセル、顆粒等)あるいは経口投与、局所投与ま
たは非経口投与のために適当な液体(溶液、懸濁液また
は乳濁液)組成物を包含しそしてそれらは純粋な化合物
を含有してもよくあるいは任意の担体または他の薬理学
的に活性な化合物と組み合わせて含有してもよい。これ
らの組成物は非経口的に投与される場合滅菌されている
必要性がある可能性がある。
【0010】これらの化合物の製薬組成物の正しい投与
量は特定の配合、投与の態様そして治療される特定の位
置、宿主および腫瘍に従って変る。年齢、体重、性別、
食事、投与の回数、排出の速度、宿主の症状、薬剤の組
み合わせ、反応感受性および病気の重症度のような他の
因子も考慮されなければならない。投与は最大許容投与
量内で連続的にまたは周期的に行なわれることができ
る。
量は特定の配合、投与の態様そして治療される特定の位
置、宿主および腫瘍に従って変る。年齢、体重、性別、
食事、投与の回数、排出の速度、宿主の症状、薬剤の組
み合わせ、反応感受性および病気の重症度のような他の
因子も考慮されなければならない。投与は最大許容投与
量内で連続的にまたは周期的に行なわれることができ
る。
【0011】本発明が十分に理解されることができるよ
うに、次の実施例はただ例示のためにのみ提供される。
うに、次の実施例はただ例示のためにのみ提供される。
【0012】実施例 1:抽出および単離 上に記載したとおりの海綿を室温でメタノール(2×
2.5リットル)中に浸すことにより抽出した。濃縮
後、残留物を液化メチレンで抽出して3.38gの油状
物を得た。油状物の一部分(3.1g)を(ヘキサン/
酢酸エチルで溶離して)シリカゲル上でクロマトグラフ
ィにかけた。10:1〜3:1のヘキサン/酢酸エチル
で溶離された分画をODSゲル(メタノール)上でそし
て次にHPLC(ODS、MeOH/H2O)によりさ
らに分離してミカペルオキシドA(mycaperox
ide A)(式I、R1=H、R2=CH3、R3=
OH)の135mgおよびミカペルオキシドB(myc
aperoxide B)(式I、R1=H、R2=O
H、R3=CH3)の130mgを得た。これらの化合
物の構造はミカペルオキシドAおよびミカペルオキシド
BについてX線による分光分析データにより決定され
た。
2.5リットル)中に浸すことにより抽出した。濃縮
後、残留物を液化メチレンで抽出して3.38gの油状
物を得た。油状物の一部分(3.1g)を(ヘキサン/
酢酸エチルで溶離して)シリカゲル上でクロマトグラフ
ィにかけた。10:1〜3:1のヘキサン/酢酸エチル
で溶離された分画をODSゲル(メタノール)上でそし
て次にHPLC(ODS、MeOH/H2O)によりさ
らに分離してミカペルオキシドA(mycaperox
ide A)(式I、R1=H、R2=CH3、R3=
OH)の135mgおよびミカペルオキシドB(myc
aperoxide B)(式I、R1=H、R2=O
H、R3=CH3)の130mgを得た。これらの化合
物の構造はミカペルオキシドAおよびミカペルオキシド
BについてX線による分光分析データにより決定され
た。
【0013】
【表1】
【0014】
【表2】
【0015】実施例 2: ミカペルオキシドAメチルエステル 1mlのメタノール中のミカペルオキシドAの14.3
mgの溶液に、赤色溶液が黄色になったままになるまで
(トリメチルシリル)ジアゾメタン(TMSCHN2)
のヘキサン溶液を滴下して加えた。室温で10分間放置
後、溶液を濃縮して、ガム状物として14mg(95
%)のメチルエステルを得た。[α]21 D+20゜。
mgの溶液に、赤色溶液が黄色になったままになるまで
(トリメチルシリル)ジアゾメタン(TMSCHN2)
のヘキサン溶液を滴下して加えた。室温で10分間放置
後、溶液を濃縮して、ガム状物として14mg(95
%)のメチルエステルを得た。[α]21 D+20゜。
【0016】同様な方法でのミカペルオキシドBのメチ
ル化によりガム状物として対応するメチルエステルを得
た。[α]21 D+8.9
ル化によりガム状物として対応するメチルエステルを得
た。[α]21 D+8.9
【0017】実施例 3:ミカペルオキシドAメチルエ
ステルの13.8mg、10%Pd/Cの5mgおよび
酢酸エチルの4mlの混合物を水素下一夜かきまぜた。
混合物をろ過しそしてろ液を濃縮して残留物を得、これ
を分取TLC(シリカゲル、4:1のCH2CH2/E
tAOc)により分離して純粋のトリオール(式II、
R1=CH3、R2=CH3、R3=OH、R4=H)
を得た。[α]20 D+9.6°
ステルの13.8mg、10%Pd/Cの5mgおよび
酢酸エチルの4mlの混合物を水素下一夜かきまぜた。
混合物をろ過しそしてろ液を濃縮して残留物を得、これ
を分取TLC(シリカゲル、4:1のCH2CH2/E
tAOc)により分離して純粋のトリオール(式II、
R1=CH3、R2=CH3、R3=OH、R4=H)
を得た。[α]20 D+9.6°
【0018】同様な方法でのミカペルオキシドBメチル
エステルの12.0mgの接触水素添加により対応する
トリオール(R1=CH3、R2=OH、R3=C
H3、R4=H)の9.9mg(83%)をガム状物と
して得た。[α]20 D+14゜
エステルの12.0mgの接触水素添加により対応する
トリオール(R1=CH3、R2=OH、R3=C
H3、R4=H)の9.9mg(83%)をガム状物と
して得た。[α]20 D+14゜
【0019】実施例 4:トリオールAの1.5mg、
(+)−(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチ
ル)フェニルアセチル(MTPA)クロライドの15m
lおよびピリジンの50mlの混合物を室温で窒素下1
時間放置することによりトリオールAとMTPAクロラ
イドとの反応が行なわれた。出発物質の消費がTLCに
より確認されたのち、1滴の水そして2滴の塩化メチレ
ンおよびメタノールを加えた。次に分取クロマトグラフ
ィ(シリカゲル、5:1の塩化メチレン/酢酸エチル)
により混合物を分離してガム状物としてその(R)MT
PAエステルの1.25mg(68%)を得た。[α]
22 D+23°。同様な方法でトリオールAを(−)−
(S)MTPAクロライドで同様に処理することにより
その(S)−MTPAエステルの1.38mg(65
%)をガム状物として得た。[α]22 D+4.5°。
トリオールBの1.5mgを(R)−MTPAクロライ
ドで同様に処理することにより対応する(R)−MTP
Aエステル(1.25mg)をガム状物として得た;
[α]30 D+30°。同様にトリオールBはガム状物
として対応する(S)−MTPAエステルを与えた。
[α]21 D+4.4゜。
(+)−(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチ
ル)フェニルアセチル(MTPA)クロライドの15m
lおよびピリジンの50mlの混合物を室温で窒素下1
時間放置することによりトリオールAとMTPAクロラ
イドとの反応が行なわれた。出発物質の消費がTLCに
より確認されたのち、1滴の水そして2滴の塩化メチレ
ンおよびメタノールを加えた。次に分取クロマトグラフ
ィ(シリカゲル、5:1の塩化メチレン/酢酸エチル)
により混合物を分離してガム状物としてその(R)MT
PAエステルの1.25mg(68%)を得た。[α]
22 D+23°。同様な方法でトリオールAを(−)−
(S)MTPAクロライドで同様に処理することにより
その(S)−MTPAエステルの1.38mg(65
%)をガム状物として得た。[α]22 D+4.5°。
トリオールBの1.5mgを(R)−MTPAクロライ
ドで同様に処理することにより対応する(R)−MTP
Aエステル(1.25mg)をガム状物として得た;
[α]30 D+30°。同様にトリオールBはガム状物
として対応する(S)−MTPAエステルを与えた。
[α]21 D+4.4゜。
【0020】ミカペルオキシドAおよびミカペルオキシ
ドBの抗腫瘍活性をねずみ白血病P−388、ヒト肺癌
腫A−549およびヒト結腸癌腫HT−29の細胞培養
における“インビトロ”で測定した。その方法は、Bi
ochem Bioph.Res.Comm.(198
4)121(3)、第848頁〜第854頁にRaym
ond J.Bergeron等により記載されそして
J.Med.Chem.(1981)24第1078頁
〜第1083頁にAlan C Shroeder等に
より記載された方法を用いて行なわれた。
ドBの抗腫瘍活性をねずみ白血病P−388、ヒト肺癌
腫A−549およびヒト結腸癌腫HT−29の細胞培養
における“インビトロ”で測定した。その方法は、Bi
ochem Bioph.Res.Comm.(198
4)121(3)、第848頁〜第854頁にRaym
ond J.Bergeron等により記載されそして
J.Med.Chem.(1981)24第1078頁
〜第1083頁にAlan C Shroeder等に
より記載された方法を用いて行なわれた。
【表3】
【0021】これらの化合物の抗ウイルス活性がまたH
SV(単純ヘルペスウイルス)およびVSV(水庖性口
内炎ウイルス)に対して“インビトロ”で測定された。
この測定が行なわれるために用いられた方法論はBio
chem.Bioph.Res.Comm.(198
4)121(3)、第848頁〜第854頁にRaym
ond J.Bergeron等により記載されそして
J.Med.Chem.(1981)24第1078頁
〜第1083頁にAlan C.Shroeder等に
より記載された。次の結果が得られた。
SV(単純ヘルペスウイルス)およびVSV(水庖性口
内炎ウイルス)に対して“インビトロ”で測定された。
この測定が行なわれるために用いられた方法論はBio
chem.Bioph.Res.Comm.(198
4)121(3)、第848頁〜第854頁にRaym
ond J.Bergeron等により記載されそして
J.Med.Chem.(1981)24第1078頁
〜第1083頁にAlan C.Shroeder等に
より記載された。次の結果が得られた。
【表4】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 69/708 Z 9279−4H C07D 319/02 (72)発明者 カーニット スワノボリリュー タイ国バンコック,バンガエン,ラドプラ オ ストリート,ソイ ラドプラオ 1, 230−37 (72)発明者 チャールズ ウィリアム ジェフォード スペイン国マドリード シーオー マルド ナド 63 (72)発明者 ジェラルド ベルナルディネリ スペイン国マドリード シーオー マルド ナド 63 (72)発明者 ドロレス ジー.グラヴアロス スペイン国マドリード シーオー マルド ナド 63
Claims (7)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、R1はHまたは低級アルキルであり、 R2はOHまたはCH3でありそしてR3はOHまたは
CH3である)を有する化合物またはその製薬的に許容
できる塩。 - 【請求項2】 式 【化2】 (式中、R1はHまたは低級アルキルであり、R2はO
HまたはCH3であり、 R3はOHまたはCH3でありそして R4はHまたは
MTPAである)を有する化合物またはその製薬的に許
容できる塩。 - 【請求項3】 次の化学構造 【化3】 を有する実質的な純粋な化合物ミカペルオキシドA。
- 【請求項4】 次の化学構造 【化4】 を有する実質的に純粋な化合物ミカペルオキシドB。
- 【請求項5】 製薬用担体または希釈剤と組み合わせ
て、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む
製薬組成物。 - 【請求項6】 抗腫瘍組成物の製造における請求項1〜
4のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項7】 抗ウイルス組成物の製造における請求項
1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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GB9302044.4 | 1993-02-03 | ||
GB939302044A GB9302044D0 (en) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | Cytotoxic compounds i |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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---|---|
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EP (1) | EP0610076B1 (ja) |
JP (1) | JPH0769884A (ja) |
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AU (1) | AU674366B2 (ja) |
CA (1) | CA2114777A1 (ja) |
DE (1) | DE69409553T2 (ja) |
DK (1) | DK0610076T3 (ja) |
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GB (1) | GB9302044D0 (ja) |
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JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (2)
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---|---|---|---|---|
US4731377A (en) * | 1986-01-31 | 1988-03-15 | Harbor Branch Oceanographic Institute, Inc. | Antitumor cyclic peroxides |
US5183924A (en) * | 1989-01-24 | 1993-02-02 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | Derivatives of benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acids, processes of preparation and medications containing them |
-
1993
- 1993-02-03 GB GB939302044A patent/GB9302044D0/en active Pending
-
1994
- 1994-02-02 AT AT94300778T patent/ATE165094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 DK DK94300778T patent/DK0610076T3/da active
- 1994-02-02 DE DE69409553T patent/DE69409553T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-02 CA CA002114777A patent/CA2114777A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-02 EP EP94300778A patent/EP0610076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 ES ES94300778T patent/ES2116522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-03 US US08/191,336 patent/US5449684A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-03 ZA ZA94746A patent/ZA94746B/xx unknown
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- 1994-02-03 AU AU54910/94A patent/AU674366B2/en not_active Ceased
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AU5491094A (en) | 1994-08-11 |
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AU674366B2 (en) | 1996-12-19 |
EP0610076A1 (en) | 1994-08-10 |
GB9302044D0 (en) | 1993-03-24 |
US5449684A (en) | 1995-09-12 |
CA2114777A1 (en) | 1994-08-04 |
ZA94746B (en) | 1994-09-29 |
DK0610076T3 (da) | 1999-01-25 |
ES2116522T3 (es) | 1998-07-16 |
ATE165094T1 (de) | 1998-05-15 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040305 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050311 |