JPH0769884A - 細胞毒性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 細胞毒性を有する、海綿から単離することが
できる化合物およびその誘導体を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）または（ＩＩ） （式中、Ｒ^１はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ^２はＯ
ＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^３はＯＨまたＣＨ_３でありそ
してＲ^４はＨまたはＭＰＴＡである）を有し、そして抗
腫瘍活性および抗ウイルス活性を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は海綿（ａ ｍａｒｉｎｅ ｓｐｏ
ｎｇｅ）から単離された細胞毒性化合物に関する。

【０００２】Ｍｙｃａｌｅ ｓｐ ｓｐｏｎｇｅから単
離されることが出来る或る種の化合物およびその誘導体
が細胞毒性活性を有することが本発明に従って見い出さ
れた。

【０００３】本発明によれば、式

【化５】 （式中、Ｒ^１は水素原子またはメチル基でありそしてＲ
^２およびＲ^３は各々ヒドロキシルまたはメチル基であ
る）の１，２−ジオキサン化合物が新規化合物として提
供される。

【０００４】本発明はさらに（例えば水素添加により）
上記ジオキサン化合物から得ることができそして式

【化６】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上に定義したとおりの
意味を有しそしてＲ^４は水素原子またはＭＴＰＡ基であ
る）を有するトリオールを提供する。本発明はまた製薬
的に許容できる塩の形態で式（Ｉ）または（ＩＩ）の化
合物を提供する。

【０００５】Ｒ_１が水素である式（Ｉ）の化合物はＭｙ
ｃａｌｅ ｓｐ ｓｐｏｎｇｅから得られる。Ｍｙｃａ
ｌｅ ｓｐ ｓｐｏｎｇｅはタイ湾（Ｔｈａｙ Ｂａ
ｙ）におけるＫａｎｇ Ｔａ Ｓｈｉｎ ｏｆｆ Ｓｉ
ｃｈｇｎｇ Ｉｓｌａｎｄのまわりの５ｍの深さで採取
された。それは若干の流れを有する場所に生息している
ことが観察された。色は明るいブルーないしグレーであ
った。採取されたときそれは粘液を出し、その海綿物質
のほとんどは溶解して微細な組織様骨格を残す。水中で
たいていの海綿群体の表面上に住んでいる小さななまこ
が観察された。なまこはその海綿を食べないらしいがし
かし表面上の異物を食べているらしい。

【０００６】基本的にはその化合物はその海綿をメタノ
ール中に浸し、抽出液を濃縮しそして塩化メチレンで抽
出することによって海綿から単離されることができる。
２種の化合物はゲルクロマトグラフィおよびＨＰＬＣに
より分離されることができる。分離された化合物は次に
エステル化されそして（または）水素添加されて式（Ｉ
Ｉ）の化合物を提供することができる。式（ＩＩ）の化
合物はあとでエステル交換されてもよい。

【０００７】上に述べたように、本発明に従う化合物は
細胞毒の性質を有する。したがって、本発明はまた、上
記化合物の治療的に有効な量を、患っている個々に投与
することからなる、上記化合物に感受性のある悪性腫瘍
により患っている任意の哺乳動物の治療方法を提供しあ
るいはその製薬組成物を提供し、そして本発明に記載さ
れた化合物の抗ウイルス的に有効な量を、ウイルス感染
の治療を必要とする患者に投与することからなる哺乳動
物のウイルス感染を治療する方法を提供する。

【０００８】本発明はまた活性成分としてこれらの化合
物またはその製薬的に許容できる酸付加塩を含有する製
薬剤ならびにその製造方法に関する。

【０００９】製薬組成物の例は任意の固体（錠剤、丸
剤、カプセル、顆粒等）あるいは経口投与、局所投与ま
たは非経口投与のために適当な液体（溶液、懸濁液また
は乳濁液）組成物を包含しそしてそれらは純粋な化合物
を含有してもよくあるいは任意の担体または他の薬理学
的に活性な化合物と組み合わせて含有してもよい。これ
らの組成物は非経口的に投与される場合滅菌されている
必要性がある可能性がある。

【００１０】これらの化合物の製薬組成物の正しい投与
量は特定の配合、投与の態様そして治療される特定の位
置、宿主および腫瘍に従って変る。年齢、体重、性別、
食事、投与の回数、排出の速度、宿主の症状、薬剤の組
み合わせ、反応感受性および病気の重症度のような他の
因子も考慮されなければならない。投与は最大許容投与
量内で連続的にまたは周期的に行なわれることができ
る。

【００１１】本発明が十分に理解されることができるよ
うに、次の実施例はただ例示のためにのみ提供される。

【００１２】実施例 １：抽出および単離 上に記載したとおりの海綿を室温でメタノール（２×
２．５リットル）中に浸すことにより抽出した。濃縮
後、残留物を液化メチレンで抽出して３．３８ｇの油状
物を得た。油状物の一部分（３．１ｇ）を（ヘキサン／
酢酸エチルで溶離して）シリカゲル上でクロマトグラフ
ィにかけた。１０：１〜３：１のヘキサン／酢酸エチル
で溶離された分画をＯＤＳゲル（メタノール）上でそし
て次にＨＰＬＣ（ＯＤＳ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）によりさ
らに分離してミカペルオキシドＡ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘ
ｉｄｅ Ａ）（式Ｉ、Ｒ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝ＣＨ_３、Ｒ^３＝
ＯＨ）の１３５ｍｇおよびミカペルオキシドＢ（ｍｙｃ
ａｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｂ）（式Ｉ、Ｒ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝Ｏ
Ｈ、Ｒ^３＝ＣＨ_３）の１３０ｍｇを得た。これらの化合
物の構造はミカペルオキシドＡおよびミカペルオキシド
ＢについてＸ線による分光分析データにより決定され
た。

【００１３】

【表１】

【００１４】

【表２】

【００１５】実施例 ２： ミカペルオキシドＡメチルエステル １ｍｌのメタノール中のミカペルオキシドＡの１４．３
ｍｇの溶液に、赤色溶液が黄色になったままになるまで
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ_２）
のヘキサン溶液を滴下して加えた。室温で１０分間放置
後、溶液を濃縮して、ガム状物として１４ｍｇ（９５
％）のメチルエステルを得た。［α］^２１ _Ｄ＋２０゜。

【００１６】同様な方法でのミカペルオキシドＢのメチ
ル化によりガム状物として対応するメチルエステルを得
た。［α］^２１ _Ｄ＋８．９

【００１７】実施例 ３：ミカペルオキシドＡメチルエ
ステルの１３．８ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃの５ｍｇおよび
酢酸エチルの４ｍｌの混合物を水素下一夜かきまぜた。
混合物をろ過しそしてろ液を濃縮して残留物を得、これ
を分取ＴＬＣ（シリカゲル、４：１のＣＨ_２ＣＨ_２／Ｅ
ｔＡＯｃ）により分離して純粋のトリオール（式ＩＩ、
Ｒ^１＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝ＣＨ_３、Ｒ^３＝ＯＨ、Ｒ^４＝Ｈ）
を得た。［α］^２０ _Ｄ＋９．６°

【００１８】同様な方法でのミカペルオキシドＢメチル
エステルの１２．０ｍｇの接触水素添加により対応する
トリオール（Ｒ^１＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝ＯＨ、Ｒ^３＝Ｃ
Ｈ_３、Ｒ^４＝Ｈ）の９．９ｍｇ（８３％）をガム状物と
して得た。［α］^２０ _Ｄ＋１４゜

【００１９】実施例 ４：トリオールＡの１．５ｍｇ、
（＋）−（Ｒ）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチ
ル）フェニルアセチル（ＭＴＰＡ）クロライドの１５ｍ
ｌおよびピリジンの５０ｍｌの混合物を室温で窒素下１
時間放置することによりトリオールＡとＭＴＰＡクロラ
イドとの反応が行なわれた。出発物質の消費がＴＬＣに
より確認されたのち、１滴の水そして２滴の塩化メチレ
ンおよびメタノールを加えた。次に分取クロマトグラフ
ィ（シリカゲル、５：１の塩化メチレン／酢酸エチル）
により混合物を分離してガム状物としてその（Ｒ）ＭＴ
ＰＡエステルの１．２５ｍｇ（６８％）を得た。［α］
^２２ _Ｄ＋２３°。同様な方法でトリオールＡを（−）−
（Ｓ）ＭＴＰＡクロライドで同様に処理することにより
その（Ｓ）−ＭＴＰＡエステルの１．３８ｍｇ（６５
％）をガム状物として得た。［α］^２２ _Ｄ＋４．５°。
トリオールＢの１．５ｍｇを（Ｒ）−ＭＴＰＡクロライ
ドで同様に処理することにより対応する（Ｒ）−ＭＴＰ
Ａエステル（１．２５ｍｇ）をガム状物として得た；
［α］^３０ _Ｄ＋３０°。同様にトリオールＢはガム状物
として対応する（Ｓ）−ＭＴＰＡエステルを与えた。
［α］^２１ _Ｄ＋４．４゜。

【００２０】ミカペルオキシドＡおよびミカペルオキシ
ドＢの抗腫瘍活性をねずみ白血病Ｐ−３８８、ヒト肺癌
腫Ａ−５４９およびヒト結腸癌腫ＨＴ−２９の細胞培養
における“インビトロ”で測定した。その方法は、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９８
４）１２１（３）、第８４８頁〜第８５４頁にＲａｙｍ
ｏｎｄ Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎ等により記載されそして
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）２４第１０７８頁
〜第１０８３頁にＡｌａｎ Ｃ Ｓｈｒｏｅｄｅｒ等に
より記載された方法を用いて行なわれた。

【表３】

【００２１】これらの化合物の抗ウイルス活性がまたＨ
ＳＶ（単純ヘルペスウイルス）およびＶＳＶ（水庖性口
内炎ウイルス）に対して“インビトロ”で測定された。
この測定が行なわれるために用いられた方法論はＢｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９８
４）１２１（３）、第８４８頁〜第８５４頁にＲａｙｍ
ｏｎｄ Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎ等により記載されそして
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）２４第１０７８頁
〜第１０８３頁にＡｌａｎ Ｃ．Ｓｈｒｏｅｄｅｒ等に
より記載された。次の結果が得られた。

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/708 Ｚ 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 319/02 (72)発明者 カーニット スワノボリリュー タイ国バンコック，バンガエン，ラドプラ オ ストリート，ソイ ラドプラオ １, 230−37 (72)発明者 チャールズ ウィリアム ジェフォード スペイン国マドリード シーオー マルド ナド 63 (72)発明者 ジェラルド ベルナルディネリ スペイン国マドリード シーオー マルド ナド 63 (72)発明者 ドロレス ジー．グラヴアロス スペイン国マドリード シーオー マルド ナド 63

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ^１はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ^２はＯＨまたはＣＨ_３でありそしてＲ^３はＯＨまたは
   ＣＨ_３である）を有する化合物またはその製薬的に許容
   できる塩。
2. 【請求項２】 式 【化２】 （式中、Ｒ^１はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ^２はＯ
   ＨまたはＣＨ_３であり、 Ｒ^３はＯＨまたはＣＨ_３でありそして Ｒ^４はＨまたは
   ＭＴＰＡである）を有する化合物またはその製薬的に許
   容できる塩。
3. 【請求項３】 次の化学構造 【化３】 を有する実質的な純粋な化合物ミカペルオキシドＡ。
4. 【請求項４】 次の化学構造 【化４】 を有する実質的に純粋な化合物ミカペルオキシドＢ。
5. 【請求項５】 製薬用担体または希釈剤と組み合わせ
   て、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む
   製薬組成物。
6. 【請求項６】 抗腫瘍組成物の製造における請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 抗ウイルス組成物の製造における請求項
   １〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。