CN111053777A - 伊布替尼的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物为有效成分，其中克唑替尼与山奈酚或其药学上可接受的衍生物的质量比为1.5:1～5:1。该药物组合物在提高肿瘤抑制效果的同时，在两者的联合使用时表现出了显著的协同增效作用。

Description

伊布替尼的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药用途领域，特别涉及伊布替尼的药物组合物及其应用。
背景技术
伊布替尼，又名依鲁替尼，英文名为ibrutinib，商品名Imbruvica，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构如下所示：
Figure BDA0001829849380000011
伊布替尼是一种小分子的BTK抑制剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗CLL和MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。对套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和B-细胞非霍奇金淋巴瘤具有较好的疗效。
紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'R，3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。它是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝***。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。目前，还未发现有关伊布替尼和紫杉醇组合药物，在抗肿瘤方面联合使用时具备协同增效效果的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供伊布替尼的药物组合物及其应用，该药物组合物尤其对治疗非小细胞肺癌具有显著的协同增效作用。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，所述药物组合物以伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物为有效成分，其中伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物的质量比为1.5：1～5∶1。
优选，所述伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物的质量比为2：1～5∶1。
进一步优选，所述药物组合物中伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物的质量比为3：1～4∶1。
所述药物组合物中紫杉醇药学上可接受的衍生物为多烯紫杉醇、安素泰、艾素、多帕菲。
所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
所述组合物可以制备成软胶囊剂、口服剂、注射剂、片剂、颗粒剂。
所述组合物可以制备成片剂；其中所述片剂由片芯和包裹片芯的速释层组成的双层片剂，所述片芯为由紫杉醇或其衍生物与赋形剂制成的微囊；所述速释层由伊布替尼和辅料制成。
所述赋形剂为胆甾醇棕榈酸酯、丙烯乙二醇、硬脂酸乳酸钠；所述辅料选自单硬脂酸钙、麦芽糊精、单葵酰基丙三醇和微粉硅胶。
上述药物组合物在抗肿瘤细胞方面的应用，尤其是在抗非小细胞肺癌方面的应用。
与现有技术相比，本发明具备以下优点：紫杉醇与伊布替尼联合使用，不仅延缓了伊布替尼的耐药性、降低其毒副作用，而且增强了伊布替尼的药效。
具体实施方式
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。
实施例1
伊布替尼与紫杉醇联合药物浓度的确定与IC50测定：本实施例采用MTT法分析A549细胞对伊布替尼与紫杉醇的药物敏感性。A549细胞以1×104/mL的浓度接种于96孔培养板，100μL/孔，培养过夜后加入不同浓度的药物或对照液(每孔加20μL)，其中，伊布替尼设8个浓度梯度，分别为10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.1500和0.0750(单位均为μmol/L)；紫杉醇设7个浓度梯度，分别为10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125和0.1500(单位均为μmol/L)。每种药物浓度设3个重复孔，实验重复3次，同时设有不含药物对照组。培养24h、48h、72h后分别在每孔加入20μL MTT溶液，继续培养4h，分别在每孔中加入二甲亚砜(DMSO)130μL，在震荡器上充分混匀后于酶标仪下490nm波长测定OD值，计算50％细胞生长抑制所需的各药浓度(IC50)，从而确定下一步实验药物浓度。结果如表1所示，两药物对A549细胞的抑制作用呈现药物浓度与时间依赖性。从结果可以看出，细胞在培养72小时后，伊布替尼对A549细胞的IC50值为2.38±0.64μmol/L，紫杉醇对A549细胞的IC50值为3.42±0.46μmol/L。
表1不同时间A549细胞的IC50值(单位：μmol/L，平均值(x)±s)
时间(h) 伊布替尼(μmol/L) 紫杉醇(μmol/L)
24 7.36±0.45 8.92±0.86
48 2.78±0.96 4.85±0.26
72 2.38±0.64 3.42±0.46
实施例2
伊布替尼与紫杉醇药物组合物对A549细胞增殖的抑制率实验:将对数期A549细胞以1×104/孔的密度接种于96孔板，50μL/孔，培养24h后加入药物(每孔各加伊布替尼、紫杉醇、联合组或对照液50μL)。其中，伊布替尼浓度分别为0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8和1.0(单位均为μmol/L)，紫杉醇浓度分别为0.01、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6和2.0(单位均为μmol/L)，联合组浓度为(0.01μmol/L伊布替尼+0.01μmol/L紫杉醇)、(0.05μmol/L伊布替尼+0.1μmol/L紫杉醇)、(0.1μmol/L伊布替尼+0.2μmol/L紫杉醇)、(0.2μmol/L伊布替尼+0.4μmol/L紫杉醇)、(0.4μmol/L伊布替尼+0.8μmo1/L紫杉醇)、(0.8μmol/L伊布替尼+1.6μmol/L紫杉醇)和(1.0μmol/L伊布替尼+2.0μmol/L紫杉醇)，且每种浓度各4次重复。加药后分别培养72h，然后每孔加浓度为5mg/L的MTT 10μL，继续培养4h后加入DMSO80μL，振荡10min并用酶标仪(波长490nm)测定各孔的OD值，按照以下公式计算细胞增殖抑制率：
Figure BDA0001829849380000051
用q值判断紫杉醇和伊布替尼联用的特性，计算公式：
Figure BDA0001829849380000052
其中，EA和EB分别为紫杉醇和伊布替尼的单用抑制率，EAB为两药合用抑制率。当q＞1.15时为协同作用，0.85≤q≤1.15为相加作用，q＜0.85为拮抗作用。
研究结果表明：A549细胞经紫杉醇+伊布替尼联合处理后，在72h出现细胞生长抑制作用，与单独使用紫杉醇或伊布替尼相比，细胞抑制率明显增高。紫杉醇组抑制率为10％～25％，伊布替尼组抑制率为20％～30％，而联合组抑制率为30％～60％。同时，2μmol/L紫杉醇+1μmol/L伊布替尼在72h的q值为1.26，表现为协同作用，其余组q值0.86～1.05，表现为相加作用。此外，联合组抑制率随药物浓度增加而增加。
实施例3
单独药物以及联合用药对多种肿瘤细胞的体外抑制实验：用MTT方法测定72小时内单独用伊布替尼(1.5μmol/L)、紫杉醇(3.0μmol/L)和联合使用两(0.5μmol/L的伊布替尼+1μmol/L的紫杉醇)对肺肿瘤细胞A549、肝癌细胞HepG2的增殖的抑制作用。试验结果如表2显示，相比单独用药，联合用药(1.0μmol/L的伊布替尼+2.0μmol/L的紫杉醇)对肺肿瘤细胞、肝癌细胞具有更好的抑制效果，尤其对肺肿瘤细胞A549的抑制效果更佳。
表2紫杉醇、伊布替尼以及两者联用对癌症细胞增殖的抑制作
用
药物组合物 HepG2 A549
对照组5-Fu(2μmol/L、100μL) 86.2％ 81.3％
伊布替尼(1.5μmol/L、100μL) 46.8％ 52.4％
紫杉醇(3.0μmol/L、100μL) 42.3％ 49.8％
1.0μmol/L伊布替尼+2.0μmol/L紫杉醇(共100μL) 91.4％ 95.6％
实施例4
药物组合物联合使用对A549肺肿瘤细胞凋亡的影响实验：采用流式细胞技术分析伊布替尼、紫杉醇单独使用及联合使用对A549细胞凋亡的影响。将A549细胞以1×104/mL的浓度接种于96孔培养板，100μL/孔，培养过
夜后加入药物，(每孔各加伊布替尼、紫杉醇、联合组或对照液100μL)伊布替尼设7个浓度梯度，分别为0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8和1.0(单位均为μmol/L)；紫杉醇设7个浓度梯度，分别为0.01、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6和和2.0(单位均为μmol/L)；联合组(伊布替尼+紫杉醇)浓度分别为(0.01μmol/L伊布替尼+0.01μmol/L山奈酚)、(0.05μmol/L伊布替尼+0.1μmol/L紫杉醇)、(0.1μmol/L伊布替尼+0.2μmol/L紫杉醇)、(0.2μmol/L伊布替尼+0.4μmol/L紫杉醇)、(0.4μmol/L伊布替尼+0.8μmol/L紫杉醇)、(0.8μmol/L伊布替尼+1.6μmol/L紫杉醇)和(1.0μmol/L伊布替尼+2.0μmol/L紫杉醇)。每种药物浓度设3个重复孔，实验重复3次，并设不含药物的对照组，72小时后，测定细胞凋亡率。
伊布替尼、紫杉醇单独使用及联合使用对A549细胞凋亡的影响研究的结果表明：伊布替尼(浓度1.5μmol/L)或紫杉醇(浓度3.0μmol/L)单独作用后，细胞凋亡率均较对照组升高。其中，对照组所致的凋亡率为3.6％，伊布替尼所致的凋亡率为15.3％，紫杉醇所导致的凋亡率为11.8％。而联合用药组(1.0μmol/L伊布替尼+2.0μmol/L紫杉醇)引起的凋亡率升高更为明显，达60.5％，与单独给药相比，具有显著的协同增效作用。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物为有效成分，其中伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物的质量比为1.5:1～5:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物的质量比为2:1～5:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中伊布替尼与紫杉醇或其药学上可接受的衍生物的质量比为3:1～4:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中紫杉醇药学上可接受的衍生物为多烯紫杉醇、安素泰、艾素、多帕菲。
5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物可以制备成软胶囊剂、口服剂、注射剂、片剂、颗粒剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物可以制备成片剂；其中所述片剂由片芯和包裹片芯的速释层组成的双层片剂，所述片芯为由紫杉醇或其衍生物与赋形剂制成的微囊；所述速释层由伊布替尼和辅料制成。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为胆甾醇棕榈酸酯、丙烯乙二醇、硬脂酸乳酸钠；所述辅料选自单硬脂酸钙、麦芽糊精、单葵酰基丙三醇和微粉硅胶。
9.权利要求1-3任一项药物组合物在抗肿瘤细胞方面的应用。
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