JP2008521829A - Ppar活性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は,PPARα,PPARδ,およびPPARγの少なくとも1つの調節を含む治療方法および/または予防方法において有用な,PPARに対して活性な化合物に関する。本発明に含まれるものは,PPARファミリー,すなわち,PPARα,PPARδ,およびPPARγにわたる全活性(pan−actvity)を有する化合物,ならびに単一のPPAR,または3つのPPARのうちの2つに対して有意な特異性(少なくとも5倍,10倍,20倍,50倍,または100倍高い活性)を有する化合物である。
[式中,
U,V,W,X,およびYは,独立して,NまたはCR5であり,U,V,W,およびYの最大2つがNであり,好ましくはU,V,W,X,およびYの2つ以下がNであり;
Qは,−O−,−S−または−NR51−であり;
R1は,任意に置換されていてもよいカルボキシルおよびカルボン酸アイソスターからなる群より選択され;
R2は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択され;
R3およびR4は,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され,またはR3およびR4は一緒になって3−7員の任意に置換されていてもよいモノ−シクロアルキルまたは3−7員の任意に置換されていてもよいモノ−ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R5は,それぞれの場合に独立して,水素,ハロ,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−OR10,−SR11,−NR12R13,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択され;
R6およびR7は,それぞれの場合に独立して,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R6および/またはR7が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R6および/またはR7が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され,またはR6およびR7は,これらが結合している窒素と一緒になって5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R8は,それぞれの場合に独立して,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R8が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は−C(Z)−には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R8が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は−C(Z)−には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,および−OR11からなる群より選択され;
R9は,それぞれの場合に独立して,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R9が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は−S(O)n−には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R9が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は−S(O)n−には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
R10は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R10が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は酸素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R10が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は酸素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)R8,および−C(Z)NR6R7からなる群より選択され;
R11は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R11が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素はSまたはOには結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R11が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素はSまたはOには結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
R12およびR13は,それぞれの場合に独立して,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R12および/またはR13が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R12および/またはR13が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)R8,−C(Z)NR6R7,−S(O)2R9,および−S(O)2NR6R7からなる群より選択され,またはR12およびR13は,これらが結合している窒素と一緒になって5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R51は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R51が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R51が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)2R9からなる群より選択され;
nは1または2であり;
ZはOまたはSである]
の化合物,およびこれらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および立体異性体を提供する。
[式中,
X,Y,Q,R1,R3,およびR4は,上述の式Iで定義したとおりであり;
R2は,−CR52R53R14,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)2R9からなる群より選択され;
R14は,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R52およびR53は,独立して,水素,ハロ,低級アルキル,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,および低級アルキルチオからなる群より選択され,ここで,低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は,フルオロ,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,低級アルキルチオまたは−NR54R55で任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシまたは低級アルキルチオの置換によって,低級アルコキシの酸素または低級アルキルチオのイオウに結合している炭素にO,N,またはSが結合することはなく;
R54およびR55は,独立して,低級アルキルであるか,またはR54およびR55は,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員のヘテロシクロアルキルまたはハロ,ヒドロキシ,低級アルコキシ,または低級アルキルで置換された5−7員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R24,R25およびR26は,独立して,水素,ハロ,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−OR10,−SR11,−NR12R13,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択され;
n,Z,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,およびR13は,上述の式Iにおいて定義したとおりである]
およびこれらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および立体異性体の構造を有する。
[式中,n,R1,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,Z,およびQは上述の式Iで定義したとおりである]
の構造を有する。式Ibの化合物の1つの態様においては,R5は,ハロ,任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル,任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ,および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。別の態様においては,R3およびR4はHであり,QはOであり,およびR5は,ハロ,任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル,任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ,および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。別の態様においては,Qが−O−であるとき,R5はハロであり,好ましくはBrである。別の態様においては,Qが−S−であるとき,R5は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり,低級アルコキシは好ましくはメトキシである。別の態様においては,Qが−NR51−であるとき,R51は水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり,低級アルキルは好ましくはハロ,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,または低級アルキルチオで任意に置換されていてもよく,ただし,−NR51−の窒素に結合している炭素はヒドロキシ,アルコキシ,チオール,またはアルキルチオで置換されない。
[式中,
R1,R3,R4,R5,およびQは,上述の式Iで定義したとおりであり;
Aは,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される単環または二環の環であり;
Lは,−CR52R53−,−C(Z)NR56−,−C(Z)−,−S(O)2NR56−;および−S(O)2−からなる群より選択され,任意の利用可能な点でAに結合して安定な化合物を生成し;
R52,R53,R54,およびR55は上述の式Ibで定義したとおりであり;
R56は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R56が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R56が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
R15は,水素,ハロ,シアノ,ニトロ,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−OR10,−SR11,−NR12R13,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択され,任意の利用可能な原子でAに結合して安定な化合物を生成し;
n,Z,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,およびR13は,上述の式Iで定義したとおりであり;
R16は,それぞれの場合に独立して,ハロ,低級アルキル,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,および低級アルキルチオからなる群より選択され,ここで,低級アルキル,および低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は,フルオロ,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,または低級アルキルチオで任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシまたは低級アルキルチオの置換によって置換低級アルコキシのアルコキシの酸素または置換低級アルキルチオのアルキルチオのイオウに結合している炭素にOまたはSが結合することはなく;
mは0,1,または2である]
およびこれらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および立体異性体の構造を有する。
上述の概要に示されるように,本発明は,ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)に関し,これは,ヒトおよび他の哺乳動物で同定されている。1またはそれ以上のPPARに対して活性な,式I,Ia,IbまたはIcに対応する一群の化合物,特に1またはそれ以上のヒトPPARに対して活性な化合物が同定された。これらの化合物を同定することにより,PPARの調節剤,例えば,PPARα,PPARδ,およびPPARγの少なくとも1つのアゴニスト,ならびに二重PPARアゴニストおよび総アゴニスト(pan−agonist),例えば,PPARαおよびPPARγの両方のアゴニスト,PPARαおよびPPARδの両方のアゴニスト,PPARγおよびPPARδの両方のアゴニスト,またはPPARα,PPARγおよびPPARδのアゴニストとして用いることができる化合物が得られる。
σ2={(1−2) 2 +(2−2) 2 +(3−2) 2 }/3=0.667
PPARは,多数の異なる疾病および状態の適当な標的であると認識されてきた。その応用のいくつかを以下に説明する。追加の応用は知られており,本発明の化合物はこれらの疾病および状態についても用いることができる。
発明の概要に示されるように,適用可能な疾病および状態に関連して,多数の異なるPPARアゴニスト化合物が同定されている。さらに,本発明は,上述の発明の概要に記載される式I,Ia,IbまたはIcで記述されるPPARアゴニスト化合物を提供する。これらの化合物は,肥満症,体重超過状態,高脂血症,異常脂質血症,例えば付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症,高アルファリポ蛋白血症,症候群X,II型糖尿病,I型糖尿病,高インスリン血症,グルコース寛容減損,インスリン耐性,糖尿病性合併症(例えば,ニューロパシー,ネフロパシー,網膜症または白内障),高血圧,冠状動脈性心臓病,心不全,高コレステロール血症,炎症,血栓症,うっ血性心不全,心血管疾患(例えば,アテローム性動脈硬化症,動脈硬化症,および高トリグリセリド血症),上皮過増殖性疾病(例えば,湿疹および乾癬),癌,神経障害性または炎症性痛み,肺および消化管に関連する状態,および肥満症,食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限,神経変性性疾患,例えば,アルツハイマー病,パーキンソン病,および筋萎縮性側索硬化症,自己免疫疾患,例えば,1型糖尿病,白斑,ブドウ膜炎,シェーグレン病,落葉状天疱瘡,封入体筋炎,多発性筋炎,皮膚筋炎,強皮症,グレーヴズ病,橋本病,慢性移植片対宿主疾患,慢性関節リウマチ,炎症性腸症候群,クローン病および多発性硬化症,妊娠(例えば,受胎能力),気道平滑筋細胞が関与する疾病,例えば,ぜん息およびCOPD,および血管新生関連状態,例えば,黄斑変性から選択される疾病または状態の治療または予防に用いることができる。
例えば,マルチコンテナ担体中で酵素反応および結合反応の進行を測定する技術は当技術分野では公知であり,それだけには限らないが,以下のものが挙げられる。
自己免疫疾患および神経学的疾病などの疾病の治療における式I,Ia,IbまたはIcの化合物の有用性は,当業者に知られるモデル系を用いて容易に評価することができる。例えば,アルツハイマー病のモデルにおけるPPAR調節剤の効力は,神経組織に対する炎症性障害を模倣し,分子および薬理学的マーカーを用いて回復を測定することにより試験することができる(Heneka,M.T.et al.2000,J.Neurosci.20,6862−6867)。多発性硬化症におけるPPAR調節剤の効力は,実験的自己免疫脳脊髄炎の一般に認められるモデルを用いてモニタリングすることができる(EAE,Storer et al.,2004,J.Neuroimmunol.161:113−122.Seealso:Niino,M.et al.2001,J.Neuroimmunol.116:40−48;Diab,A.et al.,2002,J.Immunol.168:2508−2515;Natarajan C and Bright J.J.,2002,Genes Immun.,3:59−70;Feinstein,et al.,2002,Ann.Neurol.51:694−702)。
本明細書において企図される化合物は,一般式および特定の化合物として記載される。さらに,本発明の化合物は,多数の異なる形または誘導体として存在することができ,これらはすべて本発明の範囲内である。これらには,例えば,互変異性体,立体異性体,ラセミ混合物,位置異性体,塩,プロドラッグ(例えばカルボン酸エステル),溶媒和形,異なる結晶形または多型,および活性な代謝産物がある。
ある種の化合物は互変異性を示すかもしれないことが理解される。そのような場合,本明細書中の式の描画は可能な互変異性形の1つのみを明示的に示す。したがって,本明細書に記載される式は示される化合物の任意の互変異性の形を表すことを意図しており,単に式の描画により示される特定の互変異性形に限定されないことが理解されるべきである。
本明細書に記載されている式および化合物に加えて,本発明はまた,プロドラッグ(一般的に薬学的に許容しうるプロドラッグ),活性な代謝誘導体(活性代謝物),およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
化合物は,薬学的に許容しうる塩として製剤することができるかまたはその形でありうる。薬学的に許容しうる塩は,それらの投与量および投与濃度において無毒の塩である。このような塩を調製することで,化合物の生理学的作用を妨げることなく,その物理的特徴が変わり,薬理学的使用が容易になり得る。物理的性質の有用な変化としては,経粘膜投与を容易にするための融点の低下および,より高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の上昇が挙げられる。
固体である薬剤の場合には,化合物および塩が異なる結晶または多型で存在しうることは当業者には理解され,これらはすべて本発明および特定された式の範囲内であることが意図される。
本発明の方法および化合物は,典型的には,ヒト患者に対する治療に使用することができる。しかし,同様に,他の脊椎動物,例えば,他の霊長類,商業的に有用な動物,例えば,スポーツ用動物,ウシ,ウマ,ブタおよびヒツジなどの畜産動物,およびイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物における類似または同一の疾病を治療する目的でも使用することができる。
式Iの化学構造を有する化合物は,多くの異なる合成経路,例えば,式Iに含まれる化合物群について本明細書に記載される合成スキームにより製造することができる。化学合成の分野の当業者は別の合成経路を用いることができる。
中間体II化合物の1つの合成経路を下記のスキーム1aに示す。これらの化合物においては,U,V,W,およびYは,インドールにおけるようにCであることができ,または式Iについて特定されているように他の複素原子であることができる。合成スキーム1aおよび化合物群について本明細書に記載される他の合成スキームにおいては,スキームにおける一般式(例えば,スキーム1aの式III)は一組の化合物を記述しているが,合成の説明においては単数形で表されることが理解されるべきである。とりわけ,いくつかの化合物,例えば中間体IIは,2つの互変異性体,例えば,スキーム1aにおいて式IIに示されるエノール型および式IIaに示されるケト型の形で表すことができ,これらは,同じ化合物を表すために互換的に用いられる。
スキーム1a
化合物IVは,市販の式IIIの芳香族アミンを,三塩化ホウ素およびルイス塩基(例えば,三塩化アルミニウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,ベンゼン)中で数時間加熱還流してクロロアセトニトリルと反応させ,慣用の方法(例えば,シリカゲルクロマトグラフィー)により精製することにより製造することができる(Sugasawa et.al.;J.Org.Chem.,44,1979,578)。
Rがメチルまたはトリフルオロメチルである化合物Vは,式IVの化合物を,それぞれ無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸と反応させ,30分間加熱(例えば,80°C)し,続いて精製(例えば,シリカゲルクロマトグラフィー)することにより製造することができる(Sugasawa et.al.;J.Org.Chem.,44,1979,578)。
鍵となる化合物IIは,式Vの化合物を不活性溶媒(例えば,1,2−ジメトキシエタンまたはアセトニトリル)中で塩基(例えば,水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム)と反応させて氷冷または室温で数分間から数時間撹拌し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Sugasawa et.al.;J.Org.Chem.,44,1979,578)。
化合物VIIは,市販のアントラニル酸または式IIIの類似体を,塩基(例えば,炭酸ナトリウム)の存在下で,典型的には室温で1−4時間2−クロロ酢酸と反応させ,次に慣用の手段(例えば,水性後処理および再結晶)で精製および単離することにより製造することができる。
Rがメチルである化合物VIIIは,式VIIの化合物を還流無水酢酸中で数時間酢酸ナトリウムと反応させ,慣用の手段(例えば,再結晶)により精製および単離することにより製造することができる(Su&Tsou;J.Am.Chem.Soc.,1960,82:1187)。
Rがメチルである化合物IIは,式VIIIの化合物からメタノール中で室温で典型的には30−60分間,ナトリウムを用いて選択的脱保護を行い,次に慣用の手段(例えば,水性後処理および再結晶)により単離および精製することにより製造することができる(Su&Tsou;J.Am.Chem.Soc.,1960,8:1187)。
化合物IXは,Rがメチルまたはトリフルオロメチルである化合物IIを,塩基(例えば,炭酸カリウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,アセトン)中で,典型的には12−18時間加熱還流しながら,R1,R3およびR4置換基および適当な脱離基(例えば,クロロ,ブロモ,トシル)を含む適当な試薬(例えば,メチル2−ブロモ酢酸)で置換し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Andersen et.al.,J.Med.Chem.,1996,39:3723)。
化合物Xは,式IXの化合物のN−置換基を,塩基(例えば,水酸化カリウム)を用いて溶媒(例えば,メタノール)中で,典型的には室温で2−24時間除去し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Naylor et.al.,J.Med.Chem.,1997,40:2335)。
式Idの化合物は,式Xの化合物を不活性溶媒(例えば,DMF)中で塩基(例えば水素化ナトリウム)で処理した後,R2Lc(Lcは脱離基(例えば,クロロ,ブロモ)である)を加え,室温で典型的には16−24時間撹拌し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Andersen et.al.,J.Med.Chem.,1996,39:3723)。
化合物XIは,Rがメチルまたはトリフルオロメチルである化合物IIを,塩基(例えば,炭酸カリウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,アセトン)中で,典型的には加熱還流しながら12−18時間メチル2−ブロモ酢酸で置換し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Andersen et.al.,J.Med.Chem.,39,1996,3723)。
化合物XIIは,式XIの化合物のN−置換基を,溶媒(例えば,メタノール)中で,典型的には室温で2−24時間,塩基(例えば,水酸化カリウム)を用いて除去し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Naylor et.al.,J.Med.Chem.,40,1997,2335)。
式XIIIの化合物は,式XIIの化合物を不活性溶媒(例えば,DMF)中で塩基(例えば,水素化ナトリウム)で処理した後,R2Lc(Lcは脱離基(例えば,クロロ,ブロモ)である)を加え,室温で,典型的には16−24時間反応させ,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Andersen et.al.,J.Med.Chem.,1996,39:723)。
R1がカルボン酸であり,R3およびR4が水素である式Idの化合物は,式XIIIの化合物を,不活性溶媒(例えば,テトラヒドロフラン)中で,水性塩基(例えば,水酸化ナトリウム)で,典型的には6−18時間加水分解し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
式XVの化合物は,式XIVの化合物を不活性溶媒(例えば,DMF)中で臭素で臭素化し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
中間体XIVは,式XVの化合物を,不活性溶媒(例えば,アセトン)中で18−24時間還流することにより適当なチオール(例えば,エチル2−メルカプトアセテート)および塩基(例えば,炭酸カリウム)で処理し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Salituro et.al.,J.Med.Chem.,35,1992,1791)。
式Ieの化合物は,式XVIIの化合物を,不活性溶媒(例えば,DMF)中で,塩基(例えば,水素化ナトリウム)で処理した後,R2Lc(Lcは脱離基(例えば,クロロ,ブロモ)である)を加え,室温で,典型的には16−24時間撹拌し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
化合物XVIIIは,式XVIIの化合物を,塩基(例えば,炭酸カリウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,アセトン)中で,典型的には12−18時間加熱還流しながらエチル2−メルカプトアセテートで置換し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Salituro et.al.,J.Med.Chem.,35,1992,1791)。
式XIIIの化合物は,式XIIの化合物を不活性溶媒(例えば,DMF)中で塩基(例えば,水素化ナトリウム)で処理した後,R2Lc(Lcは脱離基(例えば,クロロ,ブロモ)である)を加え,室温で典型的には16−24時間撹拌し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
R1がカルボン酸であり,R3およびR4が水素である式Ieの化合物は,式XIXの化合物を水性塩基(例えば,水酸化ナトリウム)で,典型的には6−18時間,不活性溶媒(例えば,テトラヒドロフラン)中で加水分解し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
式XXIの化合物は,市販の式XXの化合物を,溶媒(例えば,無水酢酸)中で,典型的には0℃またはそれ以下の温度で1−12時間硝酸でニトロ化し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Pelkey et.al.,Synthesis,1999,7:1117)。
式XXIIの化合物は,式XXIの化合物を,不活性溶媒(例えば,DMF)中で塩基(例えば,水素化ナトリウム)で処理した後,R2Lc(Lcは脱離基(例えば,クロロ,ブロモ)である)を加え,室温で,典型的には16−24時間撹拌し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
式XXIIIの化合物は,式XXIIの化合物を,還元剤(例えば,水素)で,触媒(例えば,10%パラジウム担持炭素)の存在下で,溶媒(例えば,メタノール)中で,室温で,典型的には1−24時間処理し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
式Ifの化合物は,式XXIIIの化合物を,塩基(例えば,水素化ナトリウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,DMF)中で,典型的には加熱しながら12−18時間,R1,R3およびR4置換基および適当な脱離基(例えば,クロロ,ブロモ)を含む適当な試薬(例えば,メチル2−ブロモ酢酸)で処理し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)により単離および精製することにより製造することができる。
式XXIVの化合物は,式XXIIIの化合物を,不活性溶媒(例えば,DMF)中で塩基(例えば,水素化ナトリウム)の存在下で典型的には12−18時間加熱しながらメチル2−ブロモ酢酸で処理し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
式Ifの化合物(式中,R1はカルボン酸であり,R3およびR4は水素である)は,式XXIVの化合物を,不活性溶媒(例えば,テトラヒドロフラン)中で,水性塩基(例えば,水酸化ナトリウム)で,典型的には6−18時間加水分解し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
インドール酸1は,スキーム9に示されるように,市販のp−アニシジンから7工程で合成することができる。
スキーム9
化合物3,1−(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−2−クロロ−エタノン,は,市販のp−アニシジン2をクロロアセトニトリルと反応させ,三塩化ホウ素およびルイス塩基(例えば,三塩化アルミニウム)の存在下で不活性溶媒(例えば,ベンゼン)中で数時間加熱還流し,慣用の方法(例えば,シリカゲルクロマトグラフィー)で精製することにより製造することができる(Sugasawa,et.al.;J.Org.Chem.,1979,44:578)。
化合物4,N−[2−(2−クロロ−アセチル)−4−メトキシ−フェニル]
−アセトアミドは,1−(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−2−クロロ−エタノン3を無水酢酸と反応させ,30分間加熱(例えば,80°C)した後,精製(例えば,シリカゲルクロマトグラフィー)することにより製造することができる(Sugasawa et.al.;J.Org.Chem.,1979,44:578)。
化合物5,1−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−インドール−1−イル)−エタノンは,N−[2−(2−クロロ−アセチル)−4−メトキシ−フェニル]
−アセトアミド4を塩基(例えば,水素化ナトリウム)と反応させ,不活性溶媒(例えば,1,2−ジメトキシエタン)中で,氷冷しながらまたは室温で数分間から数時間撹拌し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で精製および単離することにより製造することができる(Sugasawa et.al.;J.Org.Chem.,1979,44:578)。
化合物6,(1−アセチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イルオキシ)−酢酸メチルエステルは,1−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−インドール−1−イル)−エタノン5を,メチル2−ブロモ酢酸を用いて,塩基(例えば,炭酸カリウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,アセトン)中で,典型的には12−18時間加熱還流してアルキル化し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Andersen et.al.,J.Med.Chem.,1996,39:3723)。
化合物7,(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルオキシ)−酢酸メチルエステルは,(1−アセチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イルオキシ)−酢酸メチルエステル6のN−アセチルを,塩基(例えば,水酸化カリウム)を用いて,メタノール中で,典型的には室温で2−24時間除去し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Naylor et.al.,J.Med.Chem.,1997,40:2335)。
化合物8,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルオキシ]−酢酸メチルエステルは,Gribbleら(J.Org.Chem.,2002,63:1001−03)に記載されるものと同様の条件で,(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルオキシ)−酢酸メチルエステル7を,二相溶媒条件下で(例えば,トルエンおよび水),塩基(例えば,水性水酸化カリウム溶液)の存在下で,相間移動触媒(例えば,テトラブチルアンモニウム硫酸水素)を用いて,塩化4−メトキシフェニルスルホニルで処理することにより製造することができる。
化合物1,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルオキシ]−酢酸は,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルオキシ]−酢酸メチルエステル8を,不活性溶媒(例えば,テトラヒドロフラン)中で,水性塩基(例えば,水酸化ナトリウム)を用いて,典型的には6−18時間加水分解し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)により単離および精製することにより製造することができる。
インドール酸9は,スキーム10に示されるように,市販の5−メトキシインドールから4工程で合成することができる。
スキーム10
化合物11,3−ブロモ−5−メトキシインドールは,市販の5−メトキシインドール10を不活性溶媒(例えば,DMF)中で臭素で臭素化し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
化合物12,(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルスルファニル)−酢酸エチルエステルは,3−ブロモ−5−メトキシインドール11を,塩基(例えば,炭酸カリウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,アセトン)中で,典型的には12−18時間加熱還流しながら,エチル2−メルカプト酢酸と反応させ,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Salituro et.al.,J.Med.Chem.,1992,35:1791)。
化合物13,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]−酢酸エチルエステルは,(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルスルファニル)−酢酸エチルエステル12を,Gribbleら(J.Org.Chem.,2002,63:1001−03)に記載される条件と同様の条件で,二相溶媒条件(例えば,トルエンおよび水)下で,塩基(例えば,水性水酸化カリウム溶液)の存在下で,相間移動触媒(例えば,テトラブチルアンモニウム硫酸水素)を用いて,塩化4−メトキシフェニルスルホニルで処理することにより製造することができる。
化合物9,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]−酢酸は,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルスルファニル]−酢酸エチルエステル13を,水性塩基(例えば,水酸化ナトリウム)を用いて,典型的には6−18時間,不活性溶媒(例えば,テトラヒドロフラン)中で加水分解し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
インドール酸14は,スキーム11に示されるように,市販の5−メトキシインドールから5工程で合成することができる。
スキーム11
化合物15,5−メトキシ−3−ニトロインドールは,市販の5−メトキシインドール10を,溶媒(例えば,無水酢酸)中で,典型的には0℃またはそれより低い温度で1−12時間,硝酸でニトロ化し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる(Pelkey et.al.,Synthesis,1999,7:1117。
化合物16,5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−ニトロ−1H−インドールが,5−メトキシ−3−ニトロインドール15を,Gribbleら(J.Org.Chem.,2002,63:1001−03)に記載される条件と同様の条件で,塩化4−メトキシフェニルスルホニルで,二相溶媒条件(例えば,トルエンおよび水)下で,塩基(例えば,水性水酸化カリウム溶液)の存在下で,相間移動触媒(例えば,テトラブチルアンモニウム硫酸水素)を用いて処理することにより製造することができる。
化合物17,5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルアミンは,5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−ニトロ−1H−インドール16を還元剤(例えば,水素)で,触媒(例えば,10%パラジウム担持炭素)の存在下で,溶媒(例えば,メタノール)中で,室温で,典型的には1−24時間処理し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
化合物18,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルアミノ]−酢酸メチルエステルは,5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルアミン17を,R1,R3およびR4置換基および適当な脱離基(例えば,クロロ,ブロモ)を含む適当な試薬(例えば,メチル2−ブロモ酢酸)で,塩基(例えば,水素化ナトリウム)の存在下で,不活性溶媒(例えば,DMF)中で,典型的には12−18時間加熱しながら処理し次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
化合物14,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルアミノ]−酢酸は,[5−メトキシ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルアミノ]−酢酸メチルエステル18を不活性溶媒(例えば,テトラヒドロフラン)中で,水性塩基(例えば,水酸化ナトリウム)で,典型的には6−18時間加水分解し,次に慣用の手段(例えば,水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー)で単離および精製することにより製造することができる。
インドール酸23は,スキーム12に示されるように,市販の5−メトキシインドールから4工程で合成した。
スキーム12
DMF(10.5mL)中の5−ブロモ−1H−インドール−3イルエステル(19,685.0mg,2.70mmol)の撹拌溶液に,水素化ナトリウム(77.6mg,2.35mmol)を加え,反応混合物を25℃で1時間撹拌した。塩化4−メトキシベンゼンスルホニル(612.8mg,2.97mmol)を導入し,反応液を窒素下で25℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え,飽和炭酸ナトリウム(X5)で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過した。減圧下で濃縮して粗物質を得,これをカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル,ヘキサン中)により精製して,所望の生成物を白色固体(20,425mg,37%収率)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=424.2;426.2
メタノール(6.0mL)中の50%水酸化カリウム(2.0mL)の撹拌溶液に,酢酸5−ブロモ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルエステル(20,150mg,0.353mmol)を加えた。25℃で30分間撹拌した後,反応混合物を1M塩酸で酸性にした。有機物質を酢酸エチルで抽出し,硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,減圧下で濃縮して,5−ブロモ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−オール(21,110.0mg,81%収率)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=380.0;382.0
高圧反応容器中のアセトニトリル(3.5mL)中の5−ブロモ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−オール(21,130mg,0.340mmol)の溶液に,炭酸カリウム(235mg,1.70mmol)およびブロモ酢酸メチルエステル(38.6μL,0.408mmol)を加えた。容器を窒素雰囲気でフラッシュし,テフロン(登録商標)栓で密封し,80℃で一晩加熱した。反応混合物を25℃に冷却した後,酢酸エチルを加え,飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,減圧下で濃縮して,淡褐色固体を得た。粗物質をビオタージクロマトグラフィー(30%酢酸エチル,ヘキサン中)を用いて精製して,生成物を灰白色固体(22,72.0mg,47%収率)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=454.2;456.2
[5−ブロモ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−3−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(22,32.0mg,0.007mmol)をTHF(1.50mL)に溶解し,1M水酸化リチウム(0.4mL)をこの溶液に加えた。25℃で30分間撹拌した後,酢酸エチルを加え,混合物を1M塩酸で酸性にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,減圧下で濃縮して,白色固体(23,28mg,90%収率)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=438.0;440.0
インドール酸27は,スキーム13に示されるように,市販の5−メトキシインドール10から3工程で合成した。
スキーム13
三ヨウ化物の合成:丸底フラスコで,20mLの水中でKI(5.00g,30.1mmol)をI2(5.1g,20.0mmol)と混合した。混合物を室温で24時間撹拌した。メタノール(10mL)中の5−メトキシインドール(10,200mg,1.36mmol)およびチオウレア(110mg,1.44mmol)の溶液に,前日に新たに製造した三ヨウ化物(440mg,1.5mmol)を20分間かけて加え,合わせた混合物を室温で40分間撹拌した。溶媒を半分の容量に減らし,10NNaOH(5mL)をフラスコに加え,不活性雰囲気下で95℃で1時間加熱した。得られた懸濁液を熱濾過し,固体を水ですすいだ。濾液を室温に冷却し,ブロモ酢酸メチルエステル(241mg,1.6mmol)を加えた。この混合物を1時間激しく撹拌し,有機層をジエチルエーテルで抽出した。水性層を1NHClで酸性にし,エーテルで抽出した。所望の生成物は,溶媒の勾配5−10%EtOAc/ヘキサン(15mg,4.4%)を用いるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより単離した。
乾燥した丸底フラスコ中で,(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルスルファニル)−酢酸メチルエステル(25,7.0mg,0.027mmol)をCH2Cl2(3.0mL)に溶解した。次にテトラブチルアンモニウム硫酸水素(2.0mg)および50%KOH溶液(3.0mL)を加えた。約5分間撹拌した後,塩化3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル(20mg,0.081mmol)を加えた。この反応液を周囲温度で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン(2x14mL)で抽出し,水(5mL),ブライン(5mL)で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応物を濾過し,回転蒸発させて,所望の生成物26を灰白色固体として得た。
THF(4.0mL)中の(5−メトキシ−1H−インドール−3−イルスルファニル)−酢酸メチルエステル26の溶液に,水酸化カリウム(1.0mLof1M)の水性溶液を加え,これを室温で4時間撹拌した。酸を水性HClで中和し,生成物を酢酸エチルで抽出し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し,減圧下で留去し,テトラブチルエチルエーテル中で破砕することにより精製して,27を白色固体(4.5mg,5%)として得た。MS(ESI)[M+H−]+=443.95
遺伝子工学
PPARα,PPARγ,およびPPARδのリガンド結合ドメイン(LBDs)
をコードするプラスミドは,慣用のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法(pGal4−PPARα−LBD,pGal4−PPARa−LBD,pGal4−PPARa−LBD)を用いて遺伝子操作により作製した。アッセイにおいて用いた関連するDNA配列およびコードされる蛋白質配列をそれぞれについて示す(下記を参照)。種々のヒト組織からクローニングした相補的DNAはInvitrogenから購入し,これらをPCR反応の基質として用いた。PCR産物を開始するように,かつプラスミドとのライゲーションのための適当な制限酵素切断部位を与えるように,特別の注文合成オリゴヌクレオチドプライマーを設計した(Invitrogen,下記を参照)。
蛋白質発現のためには,目的とする遺伝子を含むプラスミドでE.coli BL21(DE3)RIL株(Invitrogen)を形質転換し,適当な抗生物質を含むLB寒天プレート上での成長について形質転換体を選択した。単一コロニーを200mlのLB培地中で37℃で4時間増殖させた。PPARαおよびPPARγ用には,すべての蛋白質発現は30Lのバイオリアクターを用いる大規模発酵により行った。400mlのスターター培養物を30LのTB培地に加え,37℃でOD600nmが2−5に達するまで成長させた。培養物を20℃に冷却し,0.5mMのIPTG(イソプロピル−ベータ−D−チオガラクトピラノシド)を加え,培養物をさらに18時間成長させた。
PPARα:(配列番号)
PPARA
PPARA−S
GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC 343
(配列番号)
PPARA−A
GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA 344
(配列番号)
PPARG
PPARG−S
GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC 347
(配列番号)
PPARG−A
GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA348
(配列番号)
PPARD
PPARD−G165
GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC 2313
(配列番号)
PPARB−A
GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA 346
(配列番号)
均一系Alphaスクリーニングアッセイをアゴニストモードで用いて,PPAR(α,δ,γ)とコアクチベータであるビオチン−PGC−1ペプチド(ビオチン−AHX−DGTPPPQEAEEPSLLKKLLLAPANT−CONH2(配列番号)),Wyethより供給)とのリガンド依存性相互作用を決定した。表1の化合物23,24,27および29をDMSOで連続的に1:3で希釈して,全体で8種類の濃度点を用意した。サンプルは,実施例9にしたがって調製したHis−タグ付きPPAR−LBDとともに調製した。his−タグ付きPPAR−LBDに結合するNiキレートアクセプタビーズを加え,アゴニスト活性が,近接したドナービーズおよびアクセプタービーズからのシグナルと相関するように,コアクチベータ(Perkin−Elmer#6760619M)のビオチンに結合するストレプトアビジンドナービーズを加えた。各サンプルは,1μlの化合物および15μlの1.33xレセプター/ペプチドミックスを混合することにより調製し,室温で15分間インキュベートし,次に,アッセイバッファ中の4xビーズ4μlを加えた。アッセイバッファは,50mMHEPES(pH7.5),50mMKCl,1mMDTTおよび0.8%BSAであった。各サンプルの最終濃度は,25nMビオチン−PGC−1ペプチド,20nMのPPARγまたは10nMのPPARαまたはδ,および各ビーズ5μg/mlであり,化合物は最終DMSOが5%となるよう所望の濃度で加えた。WY−14643(PPARα),ファルグリタザール(farglitazar)(PPARγ)およびベザフィブレート(PPARδ)を,対照サンプルとしてアッセイした。サンプルを暗所で室温で1時間インキュベートし,その後FusionalphaまたはAlphaQuestリーダーで読みを取得した。シグナル対化合物濃度を用いてEC50を決定した。データはμMol/Lで表す。Fusionalpha装置からのデータポイントをAssayExplorer(登録商標)(MDL)に移して,曲線を生成し,曲線の変曲点をEC50として計算した。化合物27は,PPARδおよびPPARγに対して1μM未満のEC50を示した。
このアッセイは,意図される標的分子の細胞レベルでの調節に対して観察された生化学的活性(実施例10)を確認するために行う。293T細胞(ATCC)を,3mlの成長培地(ダルベッコイーグル培地,Mediatech,10%FBS)中で,6ウエルプレート(Corning3516)に1−2x106細胞/ウエルとなるよう播種する。これらを80−90%コンフルエントとなるまでインキュベートし,吸引により培地を除去する。これらの細胞を,アゴニストによりルシフェラーゼが活性化されるようにPPARLBDおよびルシフェラーゼでトランスフェクションする。試験化合物で処置したトランスフェクションした細胞のルシフェラーゼ活性の測定は,アゴニスト活性と直接相関する。100μlの無血清成長培地に,1μgのpFR−Luc(Stratageneカタログ番号219050),6μlのMetafectene(Biontex,Inc.)および1mgのpGal4−PPAR−LBD(実施例9からのα,γまたはδ)を加える。これを倒置することにより混合し,次に室温で15−20分間インキュベートし,次に900μlの無血清成長培地で希釈する。これを293T細胞上に重層し,CO2インキュベータ中で37℃で4−5時間インキュベートする。トランスフェクション培地を吸引により除去し,成長培地を加え,細胞を24時間インキュベートする。次に細胞を5mlの成長培地に懸濁し,さらに15mlの成長培地で希釈する。各試験サンプルについて,95μlのトランスフェクションした細胞を96ウエル培養プレートのウエルに移す。試験化合物をDMSO中で所望の最終濃度の200倍で調製する。これを成長培地で10倍に希釈し,5μlを95μlのトランスフェクションした細胞に加える。プレートをCO2インキュベータ中で37℃で24時間インキュベートする。ルシフェラーゼ反応混合物は,1mlの溶解バッファ,1mlの溶解バッファ中の基質,および3mlの反応バッファ(Roche Diagnostics Luciferase AssayKit#1814036)を混合することにより調製する。各サンプルウエルについて,成長培地を50mlの反応混合物で置き換え,プレートを15−20分間振盪し,Victor2Vプレートリーダー(PerkinElmer)で発光を測定する。シグナル対化合物濃度を用いてEC50を決定する。
Claims (24)
- 下記の化学構造:
U,V,W,X,およびYは,独立して,NまたはCR5であり,U,V,W,およびYの2個以下がNであり;
Qは,−O−,−S−または−NR51−であり;
R1は,任意に置換されていてもよいカルボキシルおよびカルボン酸アイソスターからなる群より選択され;
R2は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)2R9からなる群より選択され;
R3およびR4は,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され,またはR3およびR4は一緒になって3−7員の任意に置換されていてもよいモノ−シクロアルキルまたは3−7員の任意に置換されていてもよいモノ−ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R5は,それぞれの場合に独立して,水素,ハロ,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−OR10,−SR11,−NR12R13,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択され;
R6およびR7は,それぞれの場合に独立して,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R6および/またはR7が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R6および/またはR7が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され,またはR6およびR7は,これらが結合している窒素と一緒になって5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R8は,それぞれの場合に独立して,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R8が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は−C(Z)−には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R8が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は−C(Z)−には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,および−OR11からなる群より選択され;
R9は,それぞれの場合に独立して,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R9が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は−S(O)n−には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R9が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は−S(O)n−には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
R10は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R10が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は酸素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R10が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は酸素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)R8,および−C(Z)NR6R7からなる群より選択され;
R11は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R11が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素はSまたはOには結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R11が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素はSまたはOには結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
R12およびR13は,それぞれの場合に独立して,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R12および/またはR13が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R12および/またはR13が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)R8,−C(Z)NR6R7,−S(O)2R9,および−S(O)2NR6R7からなる群より選択され,またはR12およびR13は,これらが結合している窒素と一緒になって5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R51は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R51が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R51が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)2R9からなる群より選択され;
nは1または2であり;および
ZはOまたはSである]
を有する化合物,およびこれらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および立体異性体。 - U,W,XおよびYはCHであり,およびVはCR5である,請求項1記載の化合物。
- R5は,水素,ハロ,1−3個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキル,1−3個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ,および1−3個のフルオロで任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される,請求項2記載の化合物。
- 下記の化学構造:
Qは,−O−,−S−または−NR51−であり;
R1は,任意に置換されていてもよいカルボキシルおよびカルボン酸アイソスターからなる群より選択され;
R3およびR4は,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され,またはR3およびR4は一緒になって3−7員の任意に置換されていてもよいモノ−シクロアルキルまたは3−7員の任意に置換されていてもよいモノ−ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R5は,独立して,水素,ハロ,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−OR10,−SR11,−NR12R13,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択され;
R6およびR7は,それぞれの場合に独立して,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R6および/またはR7が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R6および/またはR7が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され,またはR6およびR7は,これらが結合している窒素と一緒になって5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R8は,それぞれの場合に独立して,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R8が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は−C(Z)−には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R8が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は−C(Z)−には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,および−OR11からなる群より選択され;
R9は,それぞれの場合に独立して,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R9が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は−S(O)n−には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R9が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は−S(O)n−には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
R10は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R10が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は酸素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R10が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は酸素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)R8,および−C(Z)NR6R7からなる群より選択され;
R11は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R11が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素はSまたはOには結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R11が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素はSまたはOには結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
R12およびR13は,それぞれの場合に独立して,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R12および/またはR13が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R12および/またはR13が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)R8,−C(Z)NR6R7,−S(O)2R9,および−S(O)2NR6R7からなる群より選択され,またはR12およびR13は,これらが結合している窒素と一緒になって5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは5−7員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R15は,水素,ハロ,シアノ,ニトロ,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−OR10,−SR11,−NR12R13,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択され,任意の利用可能な原子でAに結合して安定な化合物を生成し;
R16は,それぞれの場合に独立して,ハロ,低級アルキル,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,および低級アルキルチオからなる群より選択され,ここで,低級アルキル,および低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は,フルオロ,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,または低級アルキルチオで任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシまたは低級アルキルチオの置換によって置換低級アルコキシのアルコキシの酸素または置換低級アルキルチオのアルキルチオのイオウに結合している炭素にOまたはSが結合することはなく;
Aは,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される単環または二環の環であり;
Lは,−CR52R53−,−C(Z)NR56−,−C(Z)−,−S(O)2NR56−;および−S(O)2−からなる群より選択され,任意の利用可能な原子でAに結合して安定な化合物を生成し;
R51は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R51が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R51が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)2R9からなる群より選択され;
R52およびR53は,独立して,水素,ハロ,低級アルキル,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,および低級アルキルチオからなる群より選択され,ここで,低級アルキル,および低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は,フルオロ,ヒドロキシ,低級アルコキシ,チオール,低級アルキルチオまたは−NR54R55で任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシまたは低級アルキルチオの置換によって,低級アルコキシの酸素または低級アルキルチオのイオウに結合している炭素にO,N,またはSが結合することはなく;
R54およびR55は,独立して,低級アルキルであるか,またはこれらが結合している窒素と一緒になって5−7員のヘテロシクロアルキルまたはハロ,ヒドロキシ,低級アルコキシ,または低級アルキルで置換されている5−7員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R56は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R56が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R56が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は窒素には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいアラルキル,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され;
mは0,1,または2であり;
nは1または2であり;および
ZはOまたはSである]
を有する化合物,およびこれらのすべての塩,プロドラッグ,互変異性体および立体異性体。 - Aは単環のアリールまたは単環のヘテロアリールである,請求項4記載の化合物。
- R15は,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−OR10,−SR11,−NR12R13,−C(Z)NR6R7,−C(Z)R8,−S(O)2NR6R7,および−S(O)nR9からなる群より選択される,請求項5記載の化合物。
- R6およびR7の1つ,R12およびR13の1つ,R8,R9,R10,およびR11は,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される,請求項6記載の化合物。
- R3およびR4はHであり,およびQはOである,請求項7記載の化合物。
- PPARの調節が治療上の利益を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって,前記被験者に有効量の請求項1記載のPPAR調節剤を投与することを含む方法。
- 前記化合物がヒトへの投与について認可されたものである,請求項9記載の方法。
- 前記疾病または状態がPPAR媒介性疾病または状態である,請求項9記載の方法。
- 前記疾病または状態が,肥満症,体重超過状態,高脂血症,付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症,混合異常脂質血症,高アルファリポ蛋白血症,症候群X,II型糖尿病,I型糖尿病,高インスリン血症,グルコース寛容減損,インスリン耐性,ニューロパシーの糖尿病性合併症,ネフロパシー,網膜症または白内障,高血圧,冠状動脈性心臓病,心不全,高コレステロール血症,炎症,血栓症,うっ血性心不全,心血管疾患,アテローム性動脈硬化症,動脈硬化症,高トリグリセリド血症,湿疹,乾癬,癌,痛み,肺および消化管に関連する状態,肥満症,食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限,神経変性性疾患,アルツハイマー病,パーキンソン病,筋萎縮性側索硬化症,白斑,ブドウ膜炎,シェーグレン病,落葉状天疱瘡,封入体筋炎,多発性筋炎,皮膚筋炎,強皮症,グレーヴズ病,橋本病,慢性移植片対宿主疾患,慢性関節リウマチ,炎症性腸症候群,クローン病,多発性硬化症,不妊症,ぜん息,慢性閉鎖性肺疾患,および黄斑変性からなる群より選択される,請求項9記載の方法。
- PPARの調節が治療上の利益を与える疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者を治療する方法であって,前記被験者に有効量の請求項4記載のPPAR調節剤を投与することを含む方法。
- 前記化合物がヒトへの投与について認可されたものである,請求項13記載の方法。
- 前記疾病または状態が,PPAR媒介性疾病または状態である,請求項13記載の方法。
- 前記疾病または状態が,肥満症,体重超過状態,高脂血症,付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症,混合異常脂質血症,高アルファリポ蛋白血症,症候群X,II型糖尿病,I型糖尿病,高インスリン血症,グルコース寛容減損,インスリン耐性,ニューロパシーの糖尿病性合併症,ネフロパシー,網膜症または白内障,高血圧,冠状動脈性心臓病,心不全,高コレステロール血症,炎症,血栓症,うっ血性心不全,心血管疾患,アテローム性動脈硬化症,動脈硬化症,高トリグリセリド血症,湿疹,乾癬,癌,痛み,肺および消化管に関連する状態,肥満症,食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限,神経変性性疾患,アルツハイマー病,パーキンソン病,筋萎縮性側索硬化症,白斑,ブドウ膜炎,シェーグレン病,落葉状天疱瘡,封入体筋炎,多発性筋炎,皮膚筋炎,強皮症,グレーヴズ病,橋本病,慢性移植片対宿主疾患,慢性関節リウマチ,炎症性腸症候群,クローン病,多発性硬化症,不妊症,ぜん息,慢性閉鎖性肺疾患,および黄斑変性からなる群より選択される,請求項13記載の方法。
- 薬学的に許容しうる担体;および
請求項1記載の化合物,
を含む組成物。 - 請求項17記載の組成物を含むキット。
- さらに,前記組成物がヒトへの投与について認可されていることを示す文書を含む,請求項18記載のキット。
- 前記組成物が,肥満症,体重超過状態,高脂血症,付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症,混合異常脂質血症,高アルファリポ蛋白血症,症候群X,II型糖尿病,I型糖尿病,高インスリン血症,グルコース寛容減損,インスリン耐性,ニューロパシーの糖尿病性合併症,ネフロパシー,網膜症または白内障,高血圧,冠状動脈性心臓病,心不全,高コレステロール血症,炎症,血栓症,うっ血性心不全,心血管疾患,アテローム性動脈硬化症,動脈硬化症,高トリグリセリド血症,湿疹,乾癬,癌,痛み,肺および消化管に関連する状態,肥満症,食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限,神経変性性疾患,アルツハイマー病,パーキンソン病,筋萎縮性側索硬化症,白斑,ブドウ膜炎,シェーグレン病,落葉状天疱瘡,封入体筋炎,多発性筋炎,皮膚筋炎,強皮症,グレーヴズ病,橋本病,慢性移植片対宿主疾患,慢性関節リウマチ,炎症性腸症候群,クローン病,多発性硬化症,不妊症,ぜん息,慢性閉鎖性肺疾患,および黄斑変性からなる群より選択される適応症について認可されたものである,請求項18記載のキット。
- 薬学的に許容しうる担体;および
請求項4記載の化合物,
を含む組成物。 - 請求項21記載の組成物を含むキット。
- さらに,前記組成物がヒトへの投与について認可されたものであることを示す文書を含む,請求項22記載のキット。
- 前記組成物が,肥満症,体重超過状態,高脂血症,付随する糖尿病性異常脂質血症および混合異常脂質血症,混合異常脂質血症,高アルファリポ蛋白血症,症候群X,II型糖尿病,I型糖尿病,高インスリン血症,グルコース寛容減損,インスリン耐性,ニューロパシーの糖尿病性合併症,ネフロパシー,網膜症または白内障,高血圧,冠状動脈性心臓病,心不全,高コレステロール血症,炎症,血栓症,うっ血性心不全,心血管疾患,アテローム性動脈硬化症,動脈硬化症,高トリグリセリド血症,湿疹,乾癬,癌,痛み,肺および消化管に関連する状態,肥満症,食欲不振過食症および神経性食欲不振などの疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の制限,神経変性性疾患,アルツハイマー病,パーキンソン病,筋萎縮性側索硬化症,白斑,ブドウ膜炎,シェーグレン病,落葉状天疱瘡,封入体筋炎,多発性筋炎,皮膚筋炎,強皮症,グレーヴズ病,橋本病,慢性移植片対宿主疾患,慢性関節リウマチ,炎症性腸症候群,クローン病,多発性硬化症,不妊症,ぜん息,慢性閉鎖性肺疾患,および黄斑変性からなる群より選択される適応症について認可されたものである,請求項22記載のキット。
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