ES2234169T3 - Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis. - Google Patents
Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis.Info
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Abstract
Compuestos que tengan la Fórmula III **(Fórmula)** en la que Re es piridilo, o fenilo que es sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno -CF3, -NO2, benzoilo, metal -SO3 álcali. **(Fórmula)** B es alquilo OC1-C6, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; **(Fórmula)** Q es fenilo, piridilo o fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo -OC1-C6, halógeno o alquilo C1-C6, o la sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos de tiourea, composiciones y
procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades
inflamatorias y ateroesclerosis.
La presente invención se refiere a los compuestos
que pueden ser usados para tratar o prevenir enfermedades
inflamatorias o aterosclerosis. La presente invención también se
refiere a las composiciones farmacéuticas que pueden ser usadas para
prevenir o tratar enfermedades inflamatorias o aterosclerosis, y a
los métodos de tratamiento y prevención de enfermedades
inflamatorias o aterosclerosis. En particular, los compuestos de la
presente invención son inhibidores de la enzima
15-lipooxigenasa y son inhibidores de la quimiotaxis
de los monocitos.
La aterosclerosis es una enfermedad
multifactorial caracterizada por un excesivo depósito de lípido
intracelular en los macrófagos, que conduce a la formación de
células espumosas. La acumulación de células espumosas cargadas de
lípidos en el espacio subendotelial conduce a la formación de
estrías de grasa, las cuales son lesiones de aterosclerosis
temprana. Las modificaciones oxidativas de lípidos, específicamente
lipoproteínas de baja densidad, han sido implicadas como un proceso
mayor en la formación de células espumosas.
Las lipooxigenasas son enzimas no hémicas que
contienen hierro que catalizan la oxigenación de ciertos ácidos
grasos poliinsaturados como las lipoproteínas. Son conocidas varias
enzimas lipooxigenasas diferentes, cada una tiene una acción
oxidativa característica. Una lipooxigenasa específica, llamada
15-lipooxigenasa (15-LO), ha sido
detectada en lesiones ateroscleróticas en mamíferos, específicamente
en conejos y hombres. La enzima, además de su rol en la modificación
oxidativa de lipoproteínas, es importante en la reacción
inflamatoria en las lesiones ateroscleróticas. De hecho, se ha visto
que la 15-LO es inducida en monocitos humanos por la
citoquina IL-4, la cual se sabe que está implicada
en el proceso inflamatorio.
Los inhibidores de 15-LO son
especialmente útiles para prevenir y tratar enfermedades
inflamatorias como asma, soriasis, artritis y aterosclerosis. Como
hay varias enzimas lipooxigenasas, la inhibición específica de la
15-LO es importante en el proceso inflamatorio y
aterosclerótico. Un rasgo característico de la aterosclerosis es la
acumulación de células espumosas repletas de ésteres de colesterol.
Las células espumosas se obtienen de los monocitos circulantes que
invaden las paredes de las arterias en respuesta a la
hipercolesterolemia y maduran a macrófagos tisulares. La enzima
15-LO ha sido implicada en los desórdenes
inflamatorios y en el origen y reclutamiento de células espumosas
(ver Hartas y colaboradores, Trenes Cardiovasc. Med.
1995;5(1):29-36). Esta enzima es capaz de
oxidar los ácidos grasos polienoicos esterificados, como aquellos
encontrados en los fosfolípidos. El tratamiento de animales de
experimentación con antioxidantes que reducen hidroperoxidos
producidos por 15-LO ha mostrado que retarda la
progresión de las lesiones ateroscleróticas. Por ejemplo, Sendobry y
colaboradores, British Journal of Pharmacology,
1997;120:1199-1206 muestra la supresión de
aterogénesis en conejos alimentados con una dieta alta en grasas y
tratados con el inhibidor 15-LO.
US 5,457,122 se refiere a 1, 2, 3- y 1, 2, 4-
ácidos fenilalcan(en)oicos trisustituidos como agentes
antagonistas del leucotrieno B4 y composiciones que los contienen
como ingrediente activo.
La invención presente provee compuestos que
tienen la Fórmula III
donde
R^{e} es piridilo, o fenilo que está sustituido
con desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno,
-CF_{3}, -NO_{2}, benzoil, -SO_{3}, metal álcali.
B es alquilo -OC_{1}-C_{6},
hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
Y es
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH-, \hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH-, \hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-, \hskip0.3cm-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}NH-,
\hskip0.3cm-NH
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}-,
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OCH_{2}-;
\hskip0.3cmy
Q es fenilo, piridilo o fenilos sustituido con 1
a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
-OC_{1}-C_{6}, halógeno, o alquilo
C_{1}-C_{6}, o sales aceptables
farmacéuticamente de los mismos.
En una realización preferida de los compuestos de
la Fórmula III, R^{e} es fenilo sustituido.
En una realización preferida de los compuestos de
la Fórmula III, B es -OCH_{3} o -OCF_{3}, o fluor.
En una realización preferida de los compuestos de
la Fórmula III.
Y es
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-NH-, \hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-, \hskip0.3cmo
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OCH_{2}-
En una realización preferida de los compuestos de
la Fórmula III, Re es fenilo sustituido, B es
\hskip0.3cm-OCH_{3},
\hskip0.3cm-OCF_{3}
e Y es
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH- \hskip0.3cmo
\hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
También se provee el uso de los compuestos de la
invención para el tratamiento o prevención de aterosclerosis, dicho
uso comprende la administración, a un paciente que tiene
aterosclerosis o en riesgo de padecer aterosclerosis, de una
cantidad efectiva terapéutica de un compuesto de la Fórmula III.
También se provee el uso de compuestos de
invención para el tratamiento o prevención de la inflamación, dicho
uso comprende la administración a un paciente que tiene inflamación
o riesgo de tener inflamación de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la Fórmula III.
También se provee el uso de compuestos de la
invención para la inhibición de la
15-lipooxigenasa, que comprende la administración a
un paciente que tiene necesidad de la inhibición de la
15-lipooxigenasa de una cantidad de compuesto de la
Fórmula III, capaz de inhibir a la
15-lipooxigenasa.
También se provee el uso de compuestos de
invención para la inhibición de la quimiotaxis de monocitos, dicho
uso comprende la administración a un paciente que tiene necesidad de
inhibición de la quimiotaxis de monocitos de una cantidad de
compuesto de la Fórmula III capaz de inhibir la quimiotaxis.
La presente invención también provee una
composición farmacéuticamente aceptable de compuesto de la Fórmula
III.
La presente invención provee los compuestos
siguientes, como ejemplos de referencia:
\vskip1.000000\baselineskip
3-Amino-4-metoxi-N-(4-clorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-dimetilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(4-metilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(4-fluorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-fluoro-N-fenil-benzamida;
o
3-Amino-4-etoxi-N-fenil-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-diclorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,5-dimetilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3-clorlo-4-metilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-difluorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3-clorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-etil-N-fenil-benzamida;
3-Amino-4-etil-N-(3,4-difluorofenil)-benzamida;
o
3-Amino-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida;
3,4-Difluoro-N-(3-amino-4-metoxi-fenil)-benzamida;
3,4-Difluoro-N-(3-amino-4-fluoro-fenil)-benzamida;
1-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención provee los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
N-(3-Amino-4-metoxifenil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-metoxi-fenil)-benzamida;
3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido
4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-piridin-3-il-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-N-(4-fluorofenil)-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3-clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-fenil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(4-Tert-butil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-benzoil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenil)-tioureido]-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(-3-p-tolil-tioureido)-benzamida;
o
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Cianofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Acetil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-etoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido
4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-bencensulfónico;
4-Metoxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
1-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-3-fenil-urea;
N-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-metoxi-fenil}-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(4-nitrofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
N-(4-Clorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(4-Dimetilaminofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-p-tolil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-o-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Dimetilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida;
5-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-2-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3,5-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-4-metoxi-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(3,4-difluoro-fenil)-4-metoxi-benzamida;
N-(3-Clorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-bencensulfonamida;
4-Etil-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-benzamida;
4-Etil-N-(3,4-difluorofenil)-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-benzamida;
Ácido
3-{3-[2-Metoxi-5-(piridin-3-ilcarbamoil)-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido
3-[3-(2-Metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
3,4-Dicloro-N-{4-fluoro-3[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-fenil}-benzamida;
3,4-Dicloro-N-{3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-benzamida;
Éster metílico del ácido
3-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido-benzoico;
Ácido
3-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
Ácido
4-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-bencensulfónico;
Ácido
4-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido
3-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido
4-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
N-{3-[(3,5-Dicloro-fenil-tioureido]-4-fluoro-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-urea;
Éster metílico del ácido
3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico;
Ácido
3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico;
1-{3-[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
Éster bencílico del ácido
3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-benzoico;
3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureidometil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(3-nitro-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida.
El término "alquilo" significa una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada. Ejemplos representativos de
grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
butilo, tert-butilo, sec-butilo,
pentilo y hexilo. Preferentemente el grupo alquilo contiene de 1 a 6
átomos de carbono.
El término "alcoxi" significa un grupo
alquilo unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de
grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tert-butoxi,
propoxi e isobutoxi.
El término "halógeno" incluye cloro, flúor,
bromo e yodo.
El término "alquenilo" significa una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o más dobles
enlaces carbón-carbón.
El término "arilo" significa un hidrocarburo
aromático. Ejemplos representativos de grupos arilos incluyen al
fenilo y al naftilo.
El término "heteroátomo" incluye oxígeno,
nitrógeno y azufre.
El término "heteroarilo" significa un grupo
arilo en el que uno o más átomos de carbono del hidrocarburo
aromático ha sido reemplazado con un heteroátomo. Ejemplos de
radicales heteroarilos incluyen, pero no están limitados a,
piridilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, piranilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, naftiridinilo e
isoxazolilo.
El término "cicloalquilo" significa un
hidrocarburo cíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterociclo" significa un grupo
cicloalquilo en donde uno o más átomos son reemplazados con un
heteroátomo. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están
limitados a, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
El símbolo "-" significa un enlace.
El término "paciente" significa todos los
animales, incluyendo seres humanos. Ejemplos de pacientes incluyen
seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas y cerdos.
Los expertos en la materia están capacitados para
identificar fácilmente pacientes con aterosclerosis e
inflamación.
Una cantidad terapéuticamente efectiva es una
cantidad de un compuesto de la invención presente que cuando se
administra al paciente aminora el síntoma de aterosclerosis e
inflamación.
Los compuestos de la invención presente pueden
ser administrados a un paciente bien sólo o sino como parte de una
composición farmacéutica. Las composiciones pueden ser administradas
a pacientes bien por vía oral, vía rectal, vía parenteral
(intravenosa, intramuscular o subcutánea), vía intracisternal, vía
intravaginal, vía intraperitoneal, vía intravesical, vía local
(polvos, pomadas o gotas) o en forma de aerosol bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección
parenteral pueden constar de soluciones acuosas o no acuosas
estériles aceptables fisiológicamente, dispersiones, suspensiones o
emulsiones y polvos estériles para su reconstitución en forma de
soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de
transportadores acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes,
solventes o vehículos incluyen al agua, etanol, polioles
(propilenglicol, polietilenglicol, glicerol), mezclas adecuadas de
los mismo, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres
orgánicos inyectables como el etil oleato. La fluidez correcta puede
ser mantenida, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento como la
lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en
caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden también contener
adyuvantes como son los agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de los
microorganismos puede ser asegurada por diversos agentes
antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También será
deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro
de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes
retardadores de la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio
y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En esas formas de dosificación sólida, el
compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente tradicional
inerte (o transportador) como son el citrato de sodio o el fosfato
de de calcio o (un) relleno o expansor, como por ejemplo, almidones,
lactosas, sucrosa, glucosa, ácido silícico y manitol, (b)
aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, (c) humectantes,
como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por
ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de
patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y
carbonato de sodio, (e) retardadores en solución, como por ejemplo
parafina, (f) aceleradores de absorción, y por ejemplo, compuestos
de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo,
cetil alcohol y monostearato glicerol, (h) adsorbentes, como por
ejemplo, caolín y bentonita e (i) lubricantes, como por ejemplo,
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de
polietileno sólido, lauril sulftato sódico o mezclas de los mismos.
En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de
dosificación pueden también comprender agentes tamponantes.
Se pueden usar también composiciones sólidas de
un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina duras y
blandas rellenas, usando excipientes como lactosa así como
polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólida, tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser
preparadas con recubrimientos y cobertura, tal como recubrimientos
entéricas y otras bien conocidas en la especialidad. Pueden contener
agentes opacantes y pueden también ser de una composición tal que
vayan liberando un compuesto o compuestos activos en una cierta
parte del tracto intestinal de una manera demorada. Ejemplos de las
composiciones que pueden ser usadas son las sustancias poliméricas y
las ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma
microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes
mencionados arriba.
Las fórmulas de dosificación líquida, para la
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires que sean farmacéuticamente aceptables. En adición
a los compuestos activos, la forma de dosificación líquida pueden
contener diluyentes inertes comúnmente usados en la especialidad,
tal como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y
emulsificantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular, aceite de semillas de algodón, aceite de maní, aceite de
germen de maíz, aceite de oliva, aceite de castor y aceite de
sésamo, glicerol, tetrahidrofufuril alcohol, polietilenglicoles y
ésteres ácidos grasos de sorbitan o mezclas de estas sustancias.
Además de estos diluyentes inertes, la
composición puede también incluir adyuvantes como son agentes
humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes
endulzantes, saborizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los componentes
activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo,
alcoholes isostearilicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y
ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o una
mezcla de estas sustancias.
Las composiciones para la administración rectales
son preferentemente supositorios que pueden ser preparados mezclando
los compuestos de la presente invención con excipientes no
irritantes adecuados o transportadores como manteca del cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorio, la cual es sólida a
temperaturas ordinarias pero se vuelve líquida a la temperatura del
cuerpo y por lo tanto, se derrite en la cavidad rectal o vaginal y
libera los componentes activos.
Las formas de dosificación para la administración
tópica en esta invención incluyen ungüentos, polvos, aerosoles e
inhalantes. El componente activo es mezclado bajo condiciones
estériles con un transportador fisiológicamente aceptable y
cualquier conservante, tampones, o propelentes que puedan ser
requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos
y soluciones están también contempladas dentro del alcance de esta
invención.
El término "sales, ésteres, amidas y
profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usan aquí se
refiere a aquellas sales carboxilato, sales de adición de
aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la
presente invención que son, dentro de un aceptable juicio médico,
adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los pacientes
sin que produzcan respuestas alérgicas, irritación y toxicidad
indebidas, conmensurada con una proporción razonable de riesgo-
beneficio y efectiva para el uso al que se intenta destinar, así
como las formas zwitterionicas, donde sea posible, de los compuestos
de la invención. El término sales se refiere a a las sales de
adición de los ácidos orgánicos e inorgánicos de los compuestos de
esta invención que son relativamente no tóxicas. Estas sales pueden
ser preparadas in situ durante el aislamiento final y
purificación de los compuestos o por la reacción separada de los
compuestos purificados en su forma de base libre con un adecuado
ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal formada de esta
manera. Las sales representativas incluyen las sales de
hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato,
oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato,
benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato,
succinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato,
lactobionato y laurilsulfonato. Estos pueden incluir cationes
basados en el álcali y en metales alcalinotérreos, tales como sodio,
litio, potasio, calcio, magnesio, así como cationes no tóxicos de
amonio, amonio cuaternario y amina incluidos, pero no limitados al
amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina. (Ver, por ejemplo, S.M.
Berge y col., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.
1977;66:1-19).
Ejemplos de los ésteres no tóxicos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención
incluyen ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} en los
que el grupo de alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los
ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo
C_{5}-C_{7} así como ésteres arilalquilos, tales
como el bencilo, pero no limitados a éste. Se prefieren los ésteres
de alquilo C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los
compuestos de la presente invención deben ser preparados de acuerdo
a los métodos convencionales.
Los ejemplos de las amidas no tóxicas,
farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de esta invención
incluyen aminas derivadas del amoníaco, aminas primarias de alquilo
C_{1}-C_{6} y aminas secundarias de dialquilo
C_{1}-C_{6} en las que los grupos alquilo son
cadenas lineales o ramificadas. En el caso de las aminas
secundarias, la amina puede también estar en la forma de un
heterociclo de 5 o 6 miembros que contenga un átomo de nitrógeno.
Las amidas derivadas del amoníaco, las aminas primarias de alquilo
C_{1}-C_{3} y las aminas secundarias de
dialquilo C_{1}-C_{2} son las de elección. Las
amidas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas de
acuerdo con los métodos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a los
compuestos que son rápidamente transformados in vivo para
producir el compuesto de la familia de las fórmulas precedentes, por
ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se ofrece un desarrollo completo
en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel
Delivery Systems, Vol 14 del A.C.S. Symposium Series, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en forma insoluble así como también soluble con
solventes aceptables farmacéuticamente como agua y etanol. En
general las fórmulas solubles son consideradas equivalentes a las
formas insolubles para los fines de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en diferentes formas estereoisométricas en virtud de la
presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla que
todas la formas estereoisométricas de los compuestos así como las
mezclas de éstos. incluyendo mezclas racémicas, forman parte de esta
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados a un paciente a niveles de dosificación en el
intervalo de 0,1 a 1000 mg por día. Para un ser humano adulto normal
que tenga un peso corporal de alrededor de 70 kg, se prefiere una
dosificación en el intervalo de 0,01 a 100 mg por kg de peso
corporal por día. La dosificación específica usada, sin embargo
puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de muchos
factores, incluyendo los requerimientos del paciente, la severidad
de las condiciones que están siendo tratadas, y la actividad
farmacológica del compuesto que se usa. La determinación de las
dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida
por los expertos en el tema.
El alcance de la presente invención incluye
compuestos que son sintetizados por técnicas estándar usando
síntesis orgánica y que son conocidas para aquellos expertos en la
materia, incluyendo química combinatoria, o por mecanismos
biológicos, incluyendo la digestión y el metabolismo.
Los ejemplos presentados más abajo intentan
ilustrar realizaciones particulares de la invención y no tienen
intención de limitar el alcance de la especificación de ningún modo,
incluyendo las reivindicaciones, en ningún caso.
Las siguientes abreviaturas son usadas a lo largo
de la presente solicitud:
THF
\hskip0.3cmtetrahidrofurano
PBS
\hskip0.3cmsolución salina tamponada con fosfato
APCI
\hskip0.3cmionización química a presión atmosférica
p.f.
\hskip0.3cmpunto de fusión
IQ
\hskip0.3cmionización química
HPODE
\hskip0.3cmhidroperoxioctadecadienoato
HODE
\hskip0.3cmhidroxioctadecadienoato
Ejemplos
Biológicos
El presente ensayo de 15-LO
aprovecha la habilidad de 15-LO de oxidar el ácido
graso ácido linoléico a ácido graso hidroperoxi 13-(S)HPODE,
dando resultado a la formación de un dieno conjugado. Los
inhibidores de 15-LO son incubados con la enzima
15-LO en presencia de sustrato ácido linoléico. La
reacción inicial es comparada con una reacción sin inhibición
(máxima) para obtener un porcentaje de inhibición. El
13-(S)HPODE obtenido en la reacción es reducido al hidroxi
ácido graso más estable correspondiente,
13-hidroxioctadecadienoato
(13-HODE). Esto previene la peroxidación lipídica no
enzimática artificial y la disminución de la cantidad de producto en
la muestra. El 13-HPODE es cuantificado comparando
las áreas pico de muestras individuales con aquellas obtenidas al
generar una curva estándar usando 13-HODE auténtico.
Este ensayo es llevado a cabo usando 2 U de 15-LO de
reticulocito de conejo en presencia de 174 \muM de ácido
linoléico. La reacción es incubada 15 minutos a 4ºC. El volumen
total de reacción es 100 \mul en PBS conteniendo 0,2% de colato de
sodio. La reacción es detenida con 100 \mul de fase móvil y 10
\mul de trietil fosfito, que reduce el 13-HPODE a
13-HODE, más estable.
La 15-Lipooxigenasa fue obtenida
de conejos tratados con fenilhidracina y purificada por el método de
Rapoport (Rapoport S.M. Schewe T., Wiesner R., y col. The
lipoxygenase of reticulocytes, Purification, characterization, and
biological dynamics of the lipoxygenase; its identity with
respiratory inhibitors of the reticulocyte, European Journal of
Biochemistry, 1979,96:545-561). Los siguientes
compuestos químicos fueron comprados y usados tal como se
recibieron: ácido linoléico (NUJCheck Prep),
13-HPODE (Biomol Research Labs), colato de sodio
(Sigma), trimetil fosfito (Fluka Chemicals).
El reclutamiento o quimiotaxis de monocitos fue
ensayado mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
materia. En particular, se usó el método anunciado en J. Clin.
Invest., 1988;82:1853-1863.
Ejemplos
Sintéticos
Los compuestos de la invención que son
diarilaminas pueden ser preparados haciendo reaccionar una
animobenzanilida con una triarilbismutina apropiadamente sustituida
en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano, diclorometano,
cloroformo o similares. El tiempo de reacción va desde 1 hora a 96
horas, generalmente 4 horas, a una temperatura que va desde los 20ºC
a 70ºC, preferiblemente desde 40ºC hasta 50ºC, en presencia de una
base orgánica y una sal de cobre. La base orgánica puede ser elegida
de cualquiera de las siguientes, piridina, DABCO, DBU,
trialquilamina, disopropil-etilamina, etc, etc,,
preferiblemente trietilamina. La sal de cobre puede ser de cobre (I)
o cobre (II), o también cobre en si mismo, pero es preferible
acetato de cobre (II). La reacción requiere por lo menos una
cantidad estequiométrica de cada uno de los reactivos pero pueden
emplearse en grandes excesos; generalmente una cantidad equimolar
aproximada de cada uno es lo que se usa. Los reactivos
triarilbismuto pueden ser compuestos de triaril Bi (III) o Bi (V),
el último de los cuales es también de la especie diacilo o dihalo,
dándose preferencia a las bismutinas tris (fenil sustituidas).
Las triarilbismutinas requeridas se consiguen
tanto comercialmente como preparadas a partir de materiales que se
consiguen en el mercado usando los métodos conocidos en la
literatura, por ejemplo haciendo reaccionar un reactivo de Grignard
con cloruro de Bi(III) en THF.
Alternativamente, los compuestos de este tipo
pueden ser preparados mediante la conocida reacción de Ullman, en la
cual una amino-benzanilida reacciona con un aril
halido adecuadamente sustituido, como por ejemplo bromo o
iodobenceno en presencia de una base como carbonato de potasio o
carbonato de sodio o una base orgánica como
N-etilmorfolina y una sal de cobre como se describe
arriba, en un solvente de alta ebullición como el xileno, tolueno,
mesitileno, DMF o DMA. La reacción es efectuada habitualmente a
temperaturas que van desde los 100ºC hasta los 200ºC,
preferentemente 150ºC a 160ºC. Las concentraciones de los reactivos
no son críticas; generalmente se utiliza un exceso de 2 a 5 veces
de los reactivos en relación con la benzanilida, y el tiempo de
reacción se extiende de 3 horas a 5 días, dependiendo de los
sustituyentes que están presentes en los anillos aromáticos.
Las aminobenzanilidas requeridas se consiguen
comercialmente o bien se preparan por métodos bien conocidos en la
literatura química.
El tioureas de esta invención pueden ser
preparadas de varias maneras, todas bien conocidas en la
especialidad. Un método conveniente de preparar la tiourea en esta
patente es haciendo reaccionar una aminobenzanilida sustituida con
una fenilsotiocianato sustituido en un solvente aprótico no polar
como es el THF, acetato de etilo, éter, diclorometano o dioxano
durante alrededor 2 horas hasta 3 días a una temperatura que va
desde 0ºC a 70ºC aproximadamente. EL producto resultante se colecta
por filtración o se obtiene por concentración de la mezcla de la
reacción y luego se recolecta por filtración.
Los isotiocianatos de varios tipos son bien
conocidos y pueden ser conseguidos ampliamente por los especialistas
en la materia.
Las sulfonamidas de esta invención pueden
preparase usando procedimientos bien conocidos en la materia. En una
preparación habitual, se hace reaccionar una aminobenzanilida con
cloruro de sulfonilo en proporciones equimolares ya sea solo o bien
en un solvente orgánico no reactivo tal como diclorometano,
tetrahidrofurano, tolueno, dioxano o similares en la presencia de
una base tal como trialquilamina, piridina, DABCO o DBU en un amplio
intervalo de temperaturas que van habitualmente desde 0 grados a 150
grados y un período de tiempo de 5 minutos a 5 días, seguido de un
procedimiento de desarrollo bien conocido por los especialistas en
la materia. Las proporciones molares de los reactivos no son
críticas pero para los compuestos de esta invención se prefieren
proporciones equimolares. De este modo, las sulfonamidas de esta
invención son preparadas preferiblemente usando piridina como
solvente con un tiempo de reacción de aproximadamente de 3 días a
temperatura ambiente.
Los ácidos benzoicos, benzaldehídos , y anilinas
usados en los siguientes Ejemplos se obtienen de proveedores
comerciales, por ejemplo, Aldrich Chemical Company, La
3-amino-4-metoxi-benzanilida
se obtiene de Apin o Pfaltz & Bauer. El trifenilbismuto se
obtiene de Alfa. Las otras
tris(aril)-bismutinas son preparadas usando
procedimientos descritos en las siguientes referencias:
| Tris(2-metoxifenil)bismutina | CA 111(1989):154111j |
| Tris(3-metilfenil)bismutina | ibid. |
| Tris(3-clorofenil)bismutina | Synthesis 1994:775 |
| Tris(3-trifluorometilfenil)bismutina | ibid. |
| Tris(4-metilfenil)bismutina | J. Coord. Chem., 1982;12(1):53-57 |
| Tris[4-(4,4-dimetil-2-oxazolino)-fenil]-bismutina | WO Nº 96/229940, 1 de Agosto 1996 |
| Tris(3,5-dimetilfenil)bismutina | \begin{minipage}[t]{75mm}Puede prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en Synthesis, 1994:775, exceptuando el uso del reactivo de Grignard, que se hará según J. Organomet Chem. 1994;468(1-2):37\end{minipage} |
\newpage
Paso
A
Se agregó cloruro de oxalilo (3ml, 35 mmol) gota
a gota, a una solución en agitación de ácido
3-nitro-4-metilbenzoico
en una mezcla de tetrahidrofurano o diclorometano (125 ml) y
dimetilformamida (1/2 ml) bajo N_{2} en baño de hielo. Se dejó
calentar la mezcla a temperatura ambiente. Luego de una hora, se
removió el solvente con un evaporador rotativo a baja presión. El
residuo fue re disuelto en tetrahidrofurano fresco (100 ml) y vuelto
a enfriar en baño de hielo bajo N_{2}, mientras se agregó gota a
gota una solución de anilina (5,2 g, 56 mmol) en tetrahidrofurano.
Luego de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la
mezcla fue concentrada hasta la mitad de su volumen con un
evaporador rotativo y el residuo agitado en agua (200 ml). Luego de
varias horas, el precipitado fue separado por filtración, enjuagado
tres veces con agua y secado para proporcionar el producto (6,8 g);
p.f. 147-148ºC.
Calculado para
C_{14}H_{12}N_{2}O_{3}:
C, 65,62; H, 4,72; N, 10,93,
Hallado: C, 65,45; H, 4,64; N, 10,87,
Paso
B
Se agregó Níquel Raney (1 g) a una solución de
3-nitro-4-metil-N-fenil-benzamida
(6,2 g, 24 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y metanol
(100 ml) y agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno, inicialmente a una presión de 50 psi, hasta que la
cantidad requerida de hidrógeno fue tomada. El catalizador fue
removido mediante filtración y el filtrado fue despojado del
solvente por el evaporador rotativo. El residuo fue secado bajo
presión reducida para proporcionar el producto puro (5,5 g); p.f.
149-151ºC.
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O:
C, 74,31; H, 6,24; N, 12,38
Hallado: C, 74,9; H, 6,20; N, 12,17
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (5,5 ml, 63,05
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(11,30 g, 57,32 mmol), dimetilformamida (1,0 ml, 1,29 mmol) y
4-cloroanilina (14,6 g, 114 mmol) para proporcionar
el producto (4,4 g); p.f. 191-192ºC.
Calculado para
C_{14}H_{13}N_{2}O_{2}Cl:
C, 60,77; H, 4,74; N, 10,12
Hallado: C, 60,71; H, 4,67; N, 10,03
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,5 mmol) y
4-metoxianilina (6,25 g, 50,7 mmol) para
proporcionar el producto (4,45 g); p.f.
164-167ºC.
Calculado para
C_{14}H_{16}N_{2}O_{3}:
C, 66,16; H, 5,92; N, 10,29
Hallado: C, 66,21; H, 5,73; N, 10,35
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (5,0 ml, 57,31
mmol), ácido
3-nitro-4-metoxibenzoico
(5,04 g, 25,56 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,46 mmol) y
3,4-dicloroanilina (8,3 g, 51 mmol) para
proporcionar el producto (5,45 g); p.f.
179-189ºC.
Calculado para
C_{14}H_{12}N_{2}O_{2}Cl_{2}:
C, 54,04; H, 3,89; N, 9,00
Hallado: C, 53,30; H, 3,76; N, 8,83
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,93
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(4,00 g, 20,29 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,46 mmol) y
3-aminopiridina (3,83 g, 40,69 mmol) para
proporcionar el producto (3,98 g); p.f.
193-196ºC.
Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}O_{2}
\cdot 0,25 M MeOH:
C, 63,33; H, 5,62; N, 16,73
Hallado: C, 63,33; H, 5,62; N, 16,73
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,4
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (1,0 ml, 12,92 mmol) y
3,4-dimetilanilina (6,2 g, 51 mmol) para
proporcionar el producto (5,99 g); p.f.
138-142ºC.
Calculado para
C_{16}H_{18}N_{2}O_{2:}
C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36
Hallado: C, 70,63; H, 6,79; N, 10,28
El cloruro de oxalilo (5,8 ml, 66,49 mmol) se
agregó gota a gota a una solución de ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(13,00 g, 65,94 mmol) y dimetilformamida (1,5 ml, 1,94 mmol) en
tetrahidrofurano (250ml) en un "baño de hielo" bajo una
atmósfera de nitrógeno. La reacción fue agitada durante la noche y
se permitió que gradualmente se calentara hasta alcanzar la
temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío. El residuo se
trituró con hexanos y se filtró para obtener 15,68 g de un sólido
color marfil (cloruro ácido). El cloruro ácido (5,00 g, 23,19 mmol)
se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml) y enfriado en un baño de
hielo bajo una atmósfera de nitrógeno mientras se añadió
4-toluidina (14,6 g, 132 mmol) en tetrahidrofurano
(50 ml). La reacción fue agitada durante la noche y se permitió que
gradualmente se caliente hasta alcanzar la temperatura ambiente. El
solvente fue concentrado a un volumen de 125 ml y diluído con
acetato de etilo (125 ml). La capa orgánica fue lavada con HCl 1N,
NaOH 1N, salmuera (2 x 40 ml), secado (MgSO_{4}), filtrado y
evaporado. El sólido fue triturado con hexanos y separado por
filtración para dar 1,23 g de la nitrobenzamida. La benzamida (1,06
g, 3,71 mmol) fue reducida de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 1, Paso B para proporcionar el producto (0,89 g); p.f.
190-194ºC.
Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}
\cdot 0,1 M H_{2}O:
C, 69,80; H, 6,33; N, 10,68
Hallado: C, 69,69; H, 6,11; N, 10,77
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 7 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,5 mmol) y
4-fluoranilina (5,0 ml, 52,78 mmol) para
proporcionar el producto (4,45 g); p.f.
164-167ºC.
Calculado para
C_{14}H_{13}N_{2}O_{2}F:
C, 64,61; H, 5,03; N, 10,76
Hallado: C, 64,43; H, 4,95; N, 10,71
Paso
A
Se agregó diciclohexilcarbodiimida (13,4 ml, 65
mmol) a una mezcla de ácido
4-fluoro-3-nitrobenzoico
(11,21 g, 61 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, anilina (6,3 g, 68 mmol) y
dimetilformamida (200 ml) todo de una vez (exotérmico), y la mezcla
fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción fue filtrada, el solvente fue removido por medio de un
evaporador rotativo (70ºC) y el residuo fue retirado con acetato de
etilo (300 ml). La solución de acetato de etilo fue lavada con agua
(3 x 200 ml), secada (sulfato de magnesio), filtrada, y se le
extrajo el solvente para dejar un residuo sólido naranja. El sólido
fue re cristalizado desde el hexano/acetato de etilo y usado sin
purificación adicional en el próximo paso. La filtración a través
del gel de sílice, eluido con diclorometano/metanol 95:5,
proporcionó una muestra analítica; p.f.
155-157ºC.
Calculado para
C_{13}H_{9}FN_{2}O_{3}:
C, 60,00; H, 3,49; N, 10,76
Hallado: C, 59,94; H, 3,48; N, 10,69
Paso
B
Se agregó polvo de zinc (14 g) a una solución de
4-fluoro-3-nitro-N-fenil-benzamida
(1,99 g, 7,6 mmol) en ácido acético (80 ml) a 0ºC. La mezcla fue
agitada y se le permitió que se calentara hasta temperatura
ambiente. Luego de 4 horas, la mezcla fue filtrada y el residuo se
lavó con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y los lavados y
se llevaron a seco mediante un rotovap y el residuo se particionó
entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se le extrajo el solvente.
El residuo fue triturado en acetato de
etilo/hexano y el sólido suspendido se separó por filtración para
proporcionar el producto (1,55 g); p.f.
167-170ºC.
Calculado para C_{13}H11FN_{2}O:
C, 67,82; H, 4,82; N, 12,17
Hallado: C, 67,76; H, 4,70; N, 12,06
Paso
A
La
4-fluoro-3-nitro-N-fenil-benzamida
del Ejemplo 9 (2,4 g, 9 mmol) se agregó toda de una vez a una
solución preparada por disolución de sodio metálico (2,29 g, 100
mmol) en etanol (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente, luego se agregó la solución de ácido
cítrico (10% acuosa, 4 ml) y se dejó que la mezcla estuviera en
reposo durante una noche. La mezcla de reacción entonces se
concentró a seco y el residuo fue cromatografiado en gel de sílice
usando como eluyente hexano/acetato de etilo, 1:1, para proporcionar
el producto como un sólido naranja (1,09 g); p.f.
189-190ºC.
Calculado para
C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}:
C, 62,93; H, 4,93; N, 9,79
Hallado: C, 63,09; H, 4,42; N, 9,57
Paso
B
Se redujo la
4-etoxi-3-nitro-N-fenil-benzamida
(0,77 g, 2,7 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 9, Paso B para proporcionar el producto (0,48 g); p.f.
189-190ºC.
Calculado para
C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}:
C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93
Hallado: C, 70,29; H, 6,11; N, 10,82
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 4,39
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,5 mmol) y
3,5-dimetilanilina (6,4 ml, 51,33 mmol) para
proporcionar el producto (4,79 g); p.f.
155-162ºC.
Calculado para
C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}:
C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36
Hallado: C, 70,78; H, 6,90; N, 10,16
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,5 ml, 28,66
mmol), ácido
4-cloro-3-nitrobenzoico
(4,02 g, 19,94 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y anilina (3,6 ml,
39,51 mmol) para proporcionar un producto (3,39 g) después de su
trituración en hexano; p.f. 194-197ºC después de su
re cristalización desde acetato de etilo.
Calculado para C_{13}H_{11}N_{2}OCl:
C, 63,29; H, 4,49; N, 11,36
Hallado: C, 63,29; H, 4,49; N, 11,36
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(5,00 g, 25,36 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y
3,4-difluoroanilina (5,0 ml, 50,42 mmol) para
proporcionar el producto (6,17 g); p.f.
171-172ºC.
Calculado para
C_{14}H_{12}N_{2}O_{2}F:
C, 60,43; H, 4,35; N, 10,07
Hallado: C, 60,45; H, 4,36; N, 10,12
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3 ml, 34,39
mmol), ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(5,00 g, 25,36 mmol), DMF (0,5 ml, 6,46 mmol) y
3-cloroanilina (5,4 ml, 51,05 mmol). La reducción se
desarrolló como se ha descrito pero usando DMF como el solvente para
proporcionar el producto (2,29 g) después de su trituración en
hexano; p.f. 144-146ºC después de su
recristalización del acetato de etilo.
Calculado para
C_{14}H_{13}N_{2}O_{2}Cl:
C, 60,77; H, 4,74; N, 10,12
Hallado C, 60,59; H, 4,61; N, 10,10
Paso
A
El ácido 4-etilbenzoico (12,0 ml,
79,9 mmol) se agregó en forma de alícuotas a ácido nítrico fumante
(62 ml) con agitación a temperatura ambiente. Siguiendo a esta
adición, la mezcla fue vertida en agua (500 ml), agitada y extraída
con acetato de etilo (300 ml). Se agregó la salmuera saturada (150
ml), la mezcla se agitó y luego se separó. La solución orgánica se
lavó con salmuera luego se secó sobre sulfato de magnesio. La
filtración, la remoción del solvente por el Rotovap bajo condiciones
de presión reducida y la trituración del residuo en hexano consiguió
el producto (13,3 g); puro luego de la recristalización desde
hexano/acetato de etilo.
Calculado para C_{9}H_{9}NO_{4}:
C, 55,39; H, 4,65; N, 7,18
Hallado C, 55,34; H, 4,61; N, 7,08
Paso
B
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,93
mmol), ácido
3-nitro-4-etilbenzoico
(4,00 g, 20,51 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y anilina (3,8 ml,
41,70 mmol) para conseguir el producto (4,1 g); p.f.
111-113ºC después de la trituración en hexano.
Calculado para C_{15}H_{14}N_{2}O \cdot
0,1 H_{2}O:
C, 74,41; H, 6,74; N, 11,57
Hallado C, 74,26; H, 6,72; N, 11,40
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,93
mmol), ácido
3-nitro-4-etilbenzoico
del Ejemplo 17, Paso A (3,85 g, 19,74 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92
mmol) y 3,4-difluoranilina (4,0 ml, 40,34 mmol) para
conseguir el producto (4,9 g); p.f. 108-110ºC
después de la trituración en hexano.
Calculado para
C_{15}H_{14}N_{2}OF_{2}:
C, 65,21; H, 5,11; N, 10,14
Hallado C, 64,89; H, 4,92; N, 9,97
Paso
A
La
3-Nitro-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida
del Ejemplo 13, Paso A (12,06 g, 43,6 mmol) en 100% de etanol se
trató con tiometóxido de sodio (3,42 g, 68,5 mmol). La mezcla de
reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente y luego
concentrada hasta sequedad. El residuo se agitó con una mezcla de
acetato de etilo (600 ml) y HCl 1N (200 ml) y el material insoluble
se juntó mediante filtración. El resultado sólido se lavó varias
veces con agua y luego con éter dietílico, luego se secó para
conseguir el producto (10,8 g); p.f. 219-222ºC.
Calculado para
C_{14}H_{12}N_{2}O_{3}S:
C, 58,32; H, 4,20; N, 9,72
Hallado C, 58,06; H, 4,13; N, 9,73
Paso
B
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 9, Paso B usando
4-metilsulfanil-3-nitro-N-fenil-benzamida
(4,94 g, 17,1 mmol) para proporcionar el producto (3,72 g); p.f.
143-145ºC.
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}OS:
C, 65,09; H, 5,46; N, 10,84
Hallado C, 65,17; H, 5,41; N, 10,78
Paso
A
El cloruro de benzoilo (12 ml, 103 mmol) se
agregó gota a gotas a
4-fluoro-3-nitroanilina
(15,64 g, 100 mmol) y trietilamina (17 ml, 122 mmol) en acetato de
etilo (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue
agitada durante 2 horas y luego se permitió que la mezcla estuviera
en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con una
solución de ácido cítrico acuosa al 10% (200 ml), solución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada (200 ml) y salmuera (100 ml);
secada (sulfato de magnesio), filtrada y concentrada a unos 100 ml
en cuyo punto un sólido comenzó a precipitar. La mezcla se enfrió a
cero grados y los sólidos color paja se colectaron mediante
filtración para conseguir el producto (21,1 g) en dos tandas.
Calculado para
C_{13}H_{9}FN_{2}O_{3}:
C, 60,00; H, 3,49; N, 10,76
Hallado C, 60,00; H, 3,27; N, 10,84
Paso
B
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10, Paso A desde
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-benzamida
(5,2 g, 20 mmol) y sodio (1,3 g, 57 mmol) usando metanol en lugar de
etanol para proporcionar el producto (3,7 g); después de la
cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol 99:1.
Paso
C
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 9, Paso B usando
N-(4-metoxi-3-nitrofenil)-benzamida
(3,68 g, 13,5 mmol) y polvo de zinc (20 g) para dar el producto (2,5
g) después de la cromatografía en gel de sílice en acetato de
etilo/hexano y la recristalización desde el mismo solvente.
Calculado para
C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}:
C, 69,41; H, 5,82; N, 11,56
Hallado C, 69,2; H, 5,59; N, 11,28
Paso
A
El cloruro de 3,4-diclorobenzoilo
(4,3 g, 20,5 mmol) se agregó todo de una vez a la
4-fluoro-3-nitroanilina
(3,14 g, 20,1 mmol) y trietilamina (3 ml, 21,5 mmol) en acetato de
etilo (200 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue
agitada toda la noche a temperatura ambiente y luego diluida a
aproximadamente 500 ml con acetato de etilo. El acetato de etilo fue
lavado sucesivamente con HCl 1N (100 ml), bicarbonato de sodio
saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó (sulfato de
magnesio), se filtró y se removió el solvente bajo presiones
reducidas. La trituración del residuo en hexanos (125 ml) y unos
pocos mililitros de acetato de etilo consiguieron el producto por
filtración (5,6 g); p.f. 202-204ºC.
Paso
B
La
3,4-Dicloro-N-(3-nitro-4-fluorofenil)-benzamida
del Paso A (1,56 g, 4,7 mmol) se redujo de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso B para dar el producto
(1,15 g); p.f. 151-153ºC.
Calculado para
C_{13}H_{9}Cl_{2}FN_{2}O:
C, 52,20; H, 3,03; N, 9,36
Hallado: C, 52,15; H, 3,55; N, 9,20
Paso
A
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10, Paso A desde
3,4-dicloro-N-(3-nitro-4-fluorofenil)-benzamida
del Ejemplo 22, Paso A (5,2 g, 20 mmol) y sodio (1,3 g, 57 mmol)
usando metanol en lugar de etanol para proporcionar el producto (5,8
g); p.f. 215-218ºC después de la cromatografía en
gel de sílice en diclorometano/metanol 99:1.
Calculado para
C_{14}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{4}:
C, 49,29; H, 2,95; N, 8,21
Hallado: C, 49,47; H, 3,23; N, 7,99
Paso
B
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 9, Paso B desde
3,4-dicloro-N-(3-nitro-4-metoxifenil)-benzamida
(3,65 g, 10,7 mmol) para proporcionar el producto (1,19 g); p.f. no
distinguible (descomposición gradual).
Calculado para
C_{14}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}:
C, 54,04; H, 3,89; N, 9,00
Hallado: C, 53,81; H, 4,05; N, 8,54
Paso
A
Se agregó fenilisotiocianato (12,0 g, 0,1 mol) a
4-fluoro-3-nitroanilina
(15,6 g, 0,1 mol), en acetato de etilo (400 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de la reacción fue agitada toda la noche, luego
el volumen se redujo aproximadamente a 200 ml y la suspensión
resultante fue filtrada para proporcionar el producto (14,3 g); p.f.
200-202ºC. La concentración del filtrado seguida por
filtración proporcionó una tanda adicional de producto (5,4 g).
Calculado para
C_{13}H_{10}FN_{3}O_{3}:
C, 56,73; H, 3,66; N, 15,27
Hallado C, 56,74; H, 3,43; N, 15,46
Paso
B
El producto del Paso A (5,52 g, 20 mmol) fue
disuelto en metanol (200 ml) y se agregó metóxido de sodio en
metanol (7,4 ml, 25% p/p). Luego de reposar toda la noche a
temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró hasta su
secado, retirada con acetato de etilo, lavada con una solución de
ácido cítrico al 10% luego salmuera, y secada (sulfato de magnesio),
filtrada y concentrada a sequedad. El residuo fue cromatografiado
dos veces en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente.
Las fracciones enriquecidas en el producto fueron trituradas en
acetona-éter y la porción insoluble colectada por filtración para
proporcionar el producto (1,64 g), suficientemente pura para usarla
en el próximo paso.
Paso
C
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 9, Paso B usando el producto del Paso B
expuesto más arriba (1,64 g, 5,7 mmol) para dar el producto (0,715
g) en tres tandas; p.f. 174-175ºC después de la
cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de
2-4% de metanol en cloruro de metileno como
eluyente, seguido de una recristalización desde acetato de
etilo.
Calculado para
C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}:
C, 65,36; H, 5,88; N, 16,33
Hallado C, 65,15; H, 5,55; N, 16,19
Una mezcla de
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,277 g, 1,14 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,238 g, 1,17 mmol) en acetato de
etilo (30 ml) fue calentado hasta que se obtuvo una solución, luego
se dejó reposar a temperatura ambiente por 3 días. La reacción se
concentró hasta que se obtuvo un precipitado cristalino, luego se
dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. El sólido se
recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo/hexano y se
secó para proporcionar el producto (0,423 g); p.f.
195-197ºC.
Calculado para
C_{21}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S:
C, 56,51 H, 3,84; N, 9,41
Hallado C, 56,20 H, 3,69; N, 9,28
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,218 g, 0,90 mmol) e isotiocianato de
3-clorofenilo (0,12 ml, 0,92 mmol) para dar el
producto (0,286 g); p.f. 165-168ºC.
Calculado para
C_{21}H_{18}ClN_{3}O_{2}S:
C, 61,23; H, 4,40; N, 10,20
Hallado C, 61,01; H, 4,35; N, 10,15
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,245 g, 1,01 mmol) e isotiocianato de fenilo (0,12 ml, 1,00 mmol)
para dar el producto (0,216 g); p.f. 174-176ºC.
Calculado para
C_{21}H_{19}N_{3}O_{2}S:
C, 66,82; H, 5,07; N, 11,13
Hallado C, 66,34; H, 5,13; N, 11,04
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,198 g, 0,82 mmol) e isotiocianato de
4-(trifluorometil)fenilo (0,169 ml, 0,83 mmol) para dar el
producto (0,306 g); p.f. 194-196ºC.
Calculado para
C_{22}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S:
C, 59,32; H, 4,07; N, 9,43
Hallado C, 59,04; H, 4,05; N, 9,35
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,216 g, 0,89 mmol) e isotiocianato de
4-t-butifenilo (0,176 g, 0,92 mmol)
para dar el producto (0,180 g); p.f. 198-200ºC.
Calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{2}S
\cdot 0,33 H_{2}O:
C, 68,32; H, 6,34; N, 9,56
Hallado C, 68,22; H, 6,49; N, 9,59
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de 4-clorofenilo
(0,174 g, 1,03 mmol). La trituración en hexanos/acetato de etilo
(1:1) dieron un producto (0,362 g); p.f.
179-180ºC.
Calculado para
C_{21}H_{18}ClN_{3}O_{2}S:
C, 61,23; H, 4,40; N, 10,20
Hallado C, 60,94; H, 4,23; N, 10,03
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de 3-nitrofenilo
(0,183 g). La trituración en hexanos/acetato de etilo (4:1) dieron
un producto (0,370 g); p.f. 188-189ºC.
Calculado para
C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S:
C, 59,71; H, 4,29; N, 13,26
Hallado C, 58,92; H, 4,23; N, 12,72
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,243 g, 1,00 mmol) e isotiocianato de benzoilo (0,171 ml, 1,04
mmol) para dar el producto (0,371 g); p.f.
219-222ºC.
Espectro de Masa CI (ionización química): [M+
H^{+}]^{+} = 406
Calculado para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{3}S:
C, 65,17; H, 4,72; N, 10,36
Hallado C, 64,98; H, 4,57; N, 10,26
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de
2,3,5,6-tetrafluorfenilo (0,224 g, 1,1 mmol) para
dar el producto (0,398 g); p.f. 170-174ºC.
Calculado para
C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{2}S:
C, 56,12; H, 3,36; N, 9,35
Hallado C, 55,74; H, 3,22; N, 9,19
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de
4-metilfenilo (0,205 g, 1,38 mmol). La reacción
estaba incompleta luego de 2 días, entonces la mezcla se diluyó a 30
ml con acetato de etilo y se agregó una pequeña porción adicional de
isotiocianato de 4-metilfenilo. La mezcla se hirvió
en baño de vapor hasta que ningún solvente quedara remanente y el
residuo triturado en hexanos/acetato de etilo (4:1) y se filtró para
dar el producto (0,255 g); p.f. 156-158ºC.
Espectro de Masa CI (ionización química): [M+
H^{+}]^{+} = 392
Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}S
\cdot 0,5 H_{2}O:
C, 65,97; H, 5,54; N, 10,49
Hallado C, 66,16; H, 5,60; N, 10,31,
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-aminobenzanilida (0,213 g, 1,0 mmol) e
isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,208 g, 1,0
mmol). La trituración en acetato de etilo dio el producto (0,304 g);
p.f. 174-177ºC.
Espectro de Masa APCI (ionización química a
presión atmosférica): M = 416,1
Calculado para
C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{3}OS:
C, 57,70; H, 3,63; N, 10,09
Hallado C, 58,03; H, 3,57; N, 9,99
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metil-N-fenil-benzamida
(0,5 g, 2,2 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,458 g, 2,2 mmol), La
trituración en acetato de etilo dio el producto (0,802 g) en dos
tandas; p.f. 182-184ºC.
Calculado para
C_{21}H_{17}Cl_{2}N_{3}OS:
C, 58,61; H, 3,98; N, 9,76
Hallado C, 58,54; H, 3,77; N, 9,61
Una mezcla de
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,0 mmol), isotiocianato de
3,4-dimetoxifenilo (0,787 g, 4,0 mmol) y acetato de
etilo (25 ml) fue calentada brevemente a 50ºC y luego se mantuvo
toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (\sim100 ml), se calentó brevemente a
80ºC, luego se la mantuvo estar 5 días a temperatura ambiente. Se
obtuvo un precipitado por filtración para lograr el producto (0,552
g); p.f. 170-171ºC.
Calculado para
C_{23}H_{23}N_{3}O_{4}S:
C, 63,14; H, 5,30; N, 9,60
Hallado C, 63,02; H, 5,44; N, 9,58
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de
4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo
(0,961 g, 4,0 mmol). La trituración en hexanos/acetato de etilo
(3:2) dio el producto (1,91 g); p.f. 172-173ºC.
Calculado para
C_{23}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S:
C, 55,06; H, 3,57; N, 8,76
Hallado C, 54,88; H, 3,26; N, 8,58
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de
3-cianofenilo (0,649 g, 4,0 mmol). La trituración en
acetato de etilo/diclorometano hirviendo (1:1) dieron el producto
(1,358 g); p.f. 183-185ºC.
Calculado para
C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}S \cdot
0,2C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 65,18; H, 4,70; N, 13,34
Hallado C, 64,98; H, 4,80; N, 13,40
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de
4-carboxifenilo (0,722 g, 4,0 mmol) para alcanzar el
producto (1,369 g); p.f. 201-202ºC.
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}S
\cdot 0,25H_{2}O:
C, 62,03; H, 4,61; N, 9,87
Hallado C, 61,92; H, 4,73; N, 9,59
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de
3-acetilfenilo (0,709 g, 4,0 mmol) para alcanzar el
producto (1,135 g); p.f. 176-177ºC.
Calculado para
C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}S:
C, 65,85; H, 5,05; N, 10,02
Hallado C, 65,55; H, 4,93; N, 9,83
Se prepara de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 60, usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,973 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de
4-cloro-3-nitrofenilo
(0,859 g, 4,0 mmol) para alcanzar el producto (1,296 g); p.f.
174-175ºC.
Calculado para
C_{21}H_{17}N_{4}O_{4}ClS:
C, 55,20; H, 3,75; N, 12,26
Hallado C, 55,19; H, 3,87; N, 12,29
Se calentó brevemente a \sim60ºC una mezcla de
3-amino-4-metoxibenzanilida
(0,973 g, 4,0 mmol) en acetato de etilo (75 ml). La mezcla se filtró
hasta que estuvo clara y se agregó isotiocianato de
4-fluorofenilo (0,49 ml, 4,04 mmol) al filtrado.
Después de 3 días la mezcla se concentró hasta obtener un
precipitado cristalino, y luego se la dejó reposar varias horas a
temperatura ambiente. La filtración seguida de la trituración del
sólido colectado en éter dio el producto (0,4949 g); p.f.
182º-183ºC.
Calculado para
C_{21}H_{18}N_{3}O_{2}FS:
C, 63,78; H, 4,59; N, 10,63
Hallado: C, 63,72; H, 4,46; N, 10,45
Se calentó brevemente a 60ºC una mezcla de
3-amino-4-metoxi-N-(metoxifenil)-benzamida
del Ejemplo 3 (0,681 g, 2,50 mmol) en acetato de etilo (80 ml) y
luego fue filtrada hasta claridad y mezclada con isotiocianato de
3,5-diclorfenilo (0,511 g, 2,50 mmol). La reacción
se dejó reposar por 3 días a temperatura ambiente y después se
concentró hasta obtener dos tercios del volumen y se dejó reposar
toda la noche. La filtración proporcionó el producto (0,948 g); p.f.
175-182ºC.
Calculado para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{3}Cl_{2}S:
C, 55,47; H, 4,02; N, 8,82
Hallado: C, 55,42; H, 3,90; N, 8,73
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-etoxi-N-fenil-benzamida
del Ejemplo 10 (0,335 g, 1,30 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorfenilo (0,266 g, 1,30 mmol), para dar el
producto (0,4609 g); p.f. 201-202ºC.
Calculado para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{2}Cl_{2}S \cdot 1/3 H_{2}O:
C, 56,66; H, 4,25; N, 9,01
Hallado: C, 56,64; H, 3,98; N, 8,87
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3-piridilo
(0,565 g, 4,15 mmol), La trituración en hexanos/acetato de etilo
(3:2), dio el producto (1,441 g); p.f.
178-179ºC.
Calculado para
C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}S:
C, 63,47; H, 4,79; N, 14,80
Hallado C, 62,88; H, 4,78; N, 14,65
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,00 mmol) y sal sódica de isotiocianato de
4-sulfofenilo (1,02 g, 4,0 mmol), con la variación
de que se usó como solvente formamida de dimetilo. La formamida de
dimetilo fue extraída por un evaporador rotativo a 60ºC para
alcanzar el producto, p.f. >280ºC. después de la trituración en
acetato de etilo.
Calculado para
C_{21}H_{18}N_{3}O_{5}S_{2}Na \cdot 1,25 H_{2}O
\cdot 0,67 DMF:
C, 50,16; H, 4,61; N, 9,33
Hallado: C, 50,21; H, 4,32; N, 8,91
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de
4-metoxifenilo (0,77 g, 5,16 mmol), excepto que
después de recoger el producto obtenido mediante trituración con
hexanos/acetato de etilo, había una impureza. La impureza fue
extraída formando una suspensión del sólido en diclorometano/metano
95:5 seguida de filtración para obtener el producto (0,505 g); p.f.
168-169ºC.
Calculado para
C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}S:
C, 64,85; H, 5,19; N, 10,31
Hallado C, 64,55; H, 5,17; N, 10,18
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de
3-trifluorometilfenilo (0,82 g, 4,04 mmol). La
trituración en hexanos/acetato de etilo dio el producto (1,12 g) en
dos tandas; p.f. 177-178ºC.
Calculado para
C_{22}H_{18}N_{3}O_{2}F_{3}S:
C, 59,32; H, 4,07; N, 9,43
Hallado: C, 59,33; H, 3,85; N, 9,37
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de
3,4-diclorofenilo (0,82 g, 4,02 mmol) para rendir el
producto (1,40 g) en dos tandas; p.f. 174-175ºC.
Calculado para
C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}Cl_{2}S:
C, 56,51; H, 3,84; N, 9,41
Hallado C, 56,54; H, 3,60; N, 9,36
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 78 usando
1-(4-metoxi-3-aminofenil)-3-fenil-urea
del Ejemplo 24, Paso C (0,390 g, 1,52 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,311 g, 1,52 mmol). La
filtración sin trituración dio el producto (0,5187 g); p.f.
218-219ºC.
Calculado para
C_{21}H_{18}N_{4}O_{2}Cl_{2}S:
C, 54,67; H, 3,93; N, 12,14
Hallado: C, 54,73; H, 3,95; N, 11,89
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 78 usando
N-(3-amino-4-metoxifenil)-benzamida
del Ejemplo 21 (0,88 g, 3,62 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,739 g, 3,62 mmol). La
filtración sin trituración dio el producto (1,31 g); p.f.
194-195ºC.
Calculado para
C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}Cl_{2}S:
C, 56,51; H, 3,84; N, 9,41
Hallado: C, 56,30; H, 3,74; N, 9,22
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,976 g, 4,02 mmol) e isotiocianato de
4-nitrofenilo (0,723 g, 4,02 mmol) para proporcionar
el producto (1,39 g) después de la trituración en éter; p.f.
183-184ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S
\cdot 1/6 EtOAc:
C, 59,53; H, 4,46; N, 12,82
Hallado: C, 59,01; H, 4,08; N, 12,71
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de
3,5-di(trifluorometil)fenilo (1,08 g,
3,98 mmol) para proporcionar el producto (1,076 g); p.f.
192-193ºC.
Calculado para
C_{23}H_{17}N_{3}O_{2}F_{6}S:
C, 53,80; H, 3,34; N, 8,18
Hallado C, 53,71; H, 3,15; N, 8,15
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,974 g, 4,01 mmol) y
4-isotiocianatobencenosulfonamida (0,858 g, 4,00
mmol) para proporcionar el producto (0,858 g); p.f.
193-195ºC.
Calculado para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S_{2}:
C, 55,25; H, 4,42; N, 12,27
Hallado: C, 54,91; H, 4,34; N, 12,01
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-N-(4-fluorofenil)-4-metoxi-benzamida
del Ejemplo 8 (0,520 g, 2,00 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,409 g, 2,00 mmol). La
filtración proporcionó el producto (0,71 g) en dos tandas; p.f.
175-178ºC.
Calculado para
C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}Cl_{2}FS:
C, 54,32; H, 3,47; N, 9,05
Hallado: C, 54,07; H, 3,53; N, 8,88
Una mezcla de
3-amino-N-(4-clorofenil)-4-metoxi-benzamida
del Ejemplo 2 (1,113 g, 4,02 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,820 g, 4,02 mmol) en DMF (10
ml) se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla fue posteriormente diluída con 50 ml de H_{2}O y el
precipitado recogido por filtración y secado. La trituración que se
hizo primero en éter y luego en acetato de etilo seguido por
filtración, proporcionó el producto (1,19 g); p.f.
180-185ºC.
Calculado para
C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}Cl_{3}S:
C, 52,46; H, 3,35; N, 8,74
Hallado: C, 52,34; H, 3,51; N, 8,92
Una mezcla de
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,975 g, 4,01 mmol). isotiocianato de 4-(dimetilamino)fenilo
(0,716 g, 4,00 mmol) y acetato de etilo (20 ml) se dejó reposar a
temperatura ambiente. Después de 5 días, la mezcla se concentró a
dos tercios de su volumen por un evaporador rotativo, se la hizo
descansar durante toda la noche y luego fue calentada a 80 grados
durante 4 horas. El precipitado se recogió mediante filtración y el
líquido madre se calentó a 80 grados durante 3 horas más. Se recogió
más precipitado mediante la filtración y el licor madre nuevamente
fue calentado a 80 grados y después de 7 horas se lo dejó a enfriar
a temperatura ambiente durante toda la noche. El licor restante se
concentró hasta que estuvo seco y el residuo se trituró en hexanos y
el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. La combinación
de todos los lotes dio el producto (0,905 g); p.f.
179-180ºC.
Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}S
\cdot 0,1 MEt OAc:
C, 65,46; H, 5,82; N, 13,05
Hallado: C, 65,24; H, 5,70; N, 12,86
Se calentó hasta el punto de ebullición una
suspensión de
3-amino-4-metoxi-N-p-tolil-benzamida
del Ejemplo 7 (0,515 g, 2,01 mmol) en cloruro de metileno (75 ml),
a continuación se agregó isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,411 g, 2,01 mmol) y se dejó
reposar la reacción a temperatura ambiente. Después de 2 días, se
quitó el solvente de la mezcla a 40ºC y el residuo fue triturado en
cloruro de metileno tibio. El sólido se filtró, se redisolvió en
cloruro de metileno/metanol y se filtró hasta quedar claro. La
evaporación del solvente dio el producto (0,305 g); p.f.
178-180ºC.
Calculado para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{2}Cl_{2}S:
C, 57,40; H, 4,16; N, 9,13
Hallado: C, 56,99; H, 4,11; N, 9,07
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,973 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de
3-metilfenilo (0,55 ml, 4,07 mmol) para dar el
producto (0,305 g) en dos etapas; p.f.
168-171ºC.
Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}S
\cdot 0,1MH_{2}O:
C, 67,18; H, 5,43; N, 10,69
Hallado: C, 67,00; H, 5,32; N, 10,55
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-fluoro-N-fenil-benzamida
del Ejemplo 9 (0,481 g, 2,09 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,42 7g, 2,09 mmol). La
filtración proporcionó el producto (0,45 g) en dos tandas; p.f.
173-175ºC.
Calculado para
C_{20}H_{14}N_{3}OCl_{2}SF:
C, 55,31; H, 3,25; N, 9,67
Hallado: C, 55,21; H, 3,12; N, 9,62
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 78 usando
3-amino-4-metoxi-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida
del Ejemplo 4 (0,932 g, 3,00 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,335 g, 1,64 mmol). Después de 2
días la filtración proporcionó el producto (0,426 g); p.f.
189-191ºC.
Calculado para
C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}Cl_{4}S:
C, 48,95; H, 2,93; N, 8,16
Hallado: C, 48,96; H, 2,87; N, 8,05
Una mezcla de
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,972 g, 4,00 mmol), isotiocianato de 2-metilfenilo
(0,55 ml, 4,11 mmol y acetato de etilo 20 ml) se dejó reposar a
temperatura ambiente. Después de 4 días, la reacción se calentó a
80ºC durante 3 horas y después se permitió reposar a temperatura
ambiente por otros 5 días adicionales. La filtración alcanzó el
producto (0,804 g); p.f. 172-174ºC.
Calculado para
C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}S:
C, 67,50; H, 5,41; N, 10,73
Hallado: C, 66,96; H, 5,47; N, 10,56
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 98 usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
(0,974 g, 4,01 mmol) e isotiocianato de
3,5-dimetiletilfenilo (0,66 g, 4,04 mmol) para
rendir el producto (0,42 g); p.f. 203-205ºC.
Calculado para
C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}S:
C, 68,12; H, 5,72; N, 10,36
Hallado: C, 67,83; H, 5,66; N, 10,26
Una solución de
3-amino-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida
del Ejemplo 5 (0,727 g, 2,99 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,611 g, 2,99 mmol) en DMF (25
ml) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. El
solvente se extrajo al vacío y el residuo fue diluido con agua y
después se dejó reposar durante toda la noche. El sólido suspendido
se filtró y se trituró sucesivamente con acetato de etilo, éter, y
después en metanol hirviendo para dar el producto (0,57 g); p.f.
179-180ºC.
Calculado para
C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}Cl_{2}S:
C, 53,70; H, 3,61; N, 12,53
Hallado: C, 53,54; H, 3,52; N, 12,43
Paso
A
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39 mmol),
ácido
2-fluoro-5-nitrobenzoico
(5,00 g, 27,01 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y anilina (5,0 ml,
54,88 mmol) para dar el producto puro (5,76 g); p.f.
120-122ºC.
Calculado para C_{13}H_{11}N_{2}OF:
C, 67,82; H, 4,82; N, 12,17
Hallado: C, 67,59; H, 4,80; N, 12,08
Paso
C
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
5-amino-2-fluoro-N-fenil-benzamida
(0,920 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,817 g, 4,00 mmol), para dar el
producto (1,52 g); p.f. 195-196ºC.
Calculado para
C_{20}H_{14}N_{3}OCl_{2}F:
C, 55,31; H, 3,25; N, 9,68
Hallado: C, 55,47; H, 3,28; N, 9,43
Se llevó a ebullición una solución de
3-amino-N-(3,4-dimetilfenil)-4-metoxi-benzamida
del Ejemplo 6 (0,541 g, 2,00 mmol) e isotiocianato de
3-metilfenilo (0,28 ml, 2,07 mmol) en acetato de
etilo (35 ml), hasta la casi completa evaporación del solvente. La
filtración después de 2 días a temperatura ambiente dio el producto
(0,44 g) en dos etapas; p.f. 155-160ºC.
Calculado para
C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}S:
C, 68,71; H, 6,01; N, 10,02
Hallado: C, 68,11; H, 6,09; N, 9,81
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito al
Ejemplo 102 usando
3-amino-N-(3,5-dimetilfenil)-4-metoxi-benzamida
del Ejemplo 11 (0,542 g, 2,01 mmol) e isotiocianato de
3-metilfenilo (0,28 ml, 2,07 mmol) para dar el
producto (0,41 g); p.f. 188-189ºC.
Calculado para
C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}S:
C, 68,71; H, 6,01; N, 10,02
Hallado: C, 68,59; H, 5,93; N, 9,85
Una solución de
3-amino-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-metoxi-benzamida
del Ejemplo 12 (0,581 g, 2,00 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,409 g, 2,00 mmol) en dicloro
metano (40 ml) y DMF (3 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente.
Después de 16 horas la filtración dio el producto (0,57 g); p.f.
195-196ºC.
Calculado para
C_{22}H_{18}N_{3}O_{2}Cl_{3}S:
C, 53,40; H, 3,67; N, 8,49
Hallado: C, 53,13; H, 3,54; N, 8,37
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 78 usando
3-amino-N-(3,4-diclorofenil)-4-metoxi-benzamida
del Ejemplo 4 (0,622 g, 2,00 mmol) y
4-isotiocianatobencenesulfonamida (0,428 g, 2,00
mmol). La filtración sin trituración dio el producto (0,714 g); p.f.
190-193ºC.
Calculada para
C_{21}H_{18}N_{4}0_{4}S_{2}Cl_{2}
C, 48,00; H, 3,45; N, 10,66,
Hallado: C, 47,86; H, 3,64; N, 10,40
Una solución de
3-amino-N-fenil-4-metilsulfanil-benzamida
del Ejemplo 20 (0,327 g, 1,27 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,258 g, 1,26 mmol) en
diclorometano (50 ml) fue entibiada brevemente a 40ºC y luego se
dejó reposar a temperatura ambiente. Después de 4 días, se agregó
DMF (5 ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo durante 4 horas,
luego se extrajo el solvente al vacío y el residuo fue mezclado con
agua. El filtrado dio el producto (0,3635 g); p.f.
172-175ºC después de haber sido triturado en
éter.
Calculado para
C_{21}H_{17}N_{3}OS_{2}Cl_{2} \cdot H_{2}O
C, 53,50; H, 3,85; N, 8,92
Hallado: C, 53,48; H, 3,83; N, 8,86
Preparada de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60, usando
3-amino-N-(3,4-difluorofenil)-metoxi-benzamida
del Ejemplo 15 (0,834 g, 3,00 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenol (0,6124 g, 3,00 mmol) para dar el
producto (1,206 g) en 3 tandas; p.f. 180-183ºC.
Calculado para
C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}F_{2}Cl_{2}S:
C, 52,29, H, 3,13 N, 8,71
Hallado: C, 52,02, H, 3,07; N 8,61
Preparada de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 100 usando
3-amino-N-(3-clorofenil)-4-metoxi-benzamida
del Ejemplo 16 (0,5545 g, 2,01 mmol) e isotiocianato de fluorofenilo
(0,3073 g, 2,01 mmol) y omitiendo la trituración en metanol para dar
el producto (0,775 g); p.f. 184-185ºC.
Calculado para
C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}SFCl:
C, 58,67; H, 3,99; N, 9,77
Hallado: C, 58,51; H, 3,94; N, 9,81
Una suspensión de
3-amino-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida
(0,4514 g, 1,62 mmol) en acetato de etilo se calentó hasta que se
obtuvo una solución. Se agregó isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,3310 g, 1,62 mmol) y se dejó
reposar la mezcla a temperatura ambiente. Luego de 4 días, se
concentró la reacción a un 1/3 de su volumen original y se dejó
durante toda la noche. La solución se concentró en un aceite que se
trituró con hexanos y el sólido resultante fue filtrado, secado y
triturado para dar el producto (0,2275 g);
p.f.163-165ºC.
Calculado para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{3}S_{2}Cl_{2} \cdot 0,67
H_{2}O:
C, 48,58; H, 3,74; N, 8,50
Hallado: C, 48,54; H, 3,70, N, 8,21
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 78, usando
3-amino-N-fenil-4-etil-benzamida
del Ejemplo 17 (0,961 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de
3-(trifluorometil)fenilo (0,82 g, 4,04 mmol). La filtración
sin trituración dio el producto (1,4641 g); p.f.
166-167ºC.
Calculado para C_{23}H_{20}N_{3}OSF_{3}
\cdot 0,43 EtOAc:
C, 61,68; H, 4,91; N, 8,73,
Hallado: C, 61,67; H, 4,89; N, 8,73,
Preparada de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-N-(3,4-difluoro-fenil)-4-etil-benzamida
del Ejemplo 19 (1,5216 g, 5,51 mmol) e isotiocianato de
3-(trifluorometilo)fenilo (1,12 g, 5,51 mmol) para dar el
producto (1,78 g); p.f. 169-170ºC.
Calculado para C_{23}H_{18}N_{3}OSF_{5}
\cdot 0,33 EtOAc:
C, 57,44; H, 4,09; N, 8,26,
Hallado: C, 57,24; H, 3,94; N, 8,36,
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3-amino-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida
del Ejemplo 5 (0,72 g, 3,0 mmol) e isotiocianato de
3-carboxifenilo (0,53 g, 3,0 mmol). La trituración
en acetato de etilo y luego en metanol caliente dio el producto (1,0
g); p.f. 191-192ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S
\cdot 0,66 CH_{3}OH:
C, 58,63; H, 4,70; N, 12,62
Hallado: C, 58,54; H, 4,32; N, 12,98
Una mezcla de
4-metoxi-3-amino-N-fenil-benzamida
(0,73 g, 3,0 mmol) e isotiocianato de
3-carboxifenilo (0,54 g, 3,0 mmol) en acetato de
etilo (60 ml) se calentó brevemente a 50ºC y luego se lo dejó
reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue luego
recalentada a 50ºC, filtrada y concentrada hasta sequedad. La
trituración del residuo en acetato de etilo seguido de filtración
dio el producto (1,083 g); p.f. 196-197ºC.
Calculado para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}S:
C, 62,69; H, 4,54; N, 9,97,
Hallado: C, 62,43; H, 4,55; N, 9,83,
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3,4-dicloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-benzamida
del Ejemplo 22 (0,69 g, 2,3 mmol) e isotiocianato de
3-trifluorometilfenilo (0,47 g, 2,3 mmol) para
alcanzar el producto (0,532 g); p.f. 172-174ºC.
Calculado para
C_{21}H_{13}HCl_{2}F_{4}N_{3}OS:
C, 50,21; H, 2,61; N, 8,37
Hallado: C, 50,30; H, 2,63; N, 8,14
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito
para el Ejemplo 60 usando
3,4-dicloro-N-(3-amino-4-metoxifenil)-benzamida
del Ejemplo 23, Paso B (0,72 g, 2,3 mmol) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (0,47 g, 2,3 mmol) para alcanzar
el producto (0,3 g) después de cromatografía en gel de sílice usando
hexano/acetato de etilo 3:2 como eluyente; p.f.
183-186ºC.
Calculado para
C_{21}H_{15}Cl_{4}N_{3}O_{2}S:
C, 48,95; H, 2,93; N, 8,16
Hallado: C, 49,16; H, 3,18; N, 8,02
El compuesto del título ha sido hecho usando el
procedimiento del Ejemplo 23, pero usando
3,4-difluoro-N-(3-nitro-4-fluoro-fenil)-benzamida
de la preparación del Ejemplo 151 como reactivo; p.f.
148-151ºC.
El compuesto del título ha sido hecho usando el
procedimiento del Ejemplo 22, pero usando
4-fluoro-3-nitroanilina
y cloruro de 3,4-difluorobenzoilo como reactivos,
que se consiguen comercialmente en Aldrich; p.f.
135-142ºC.
El compuesto del título ha sido hecho usando el
procedimiento del Ejemplo 24, pero usando isocianato de
diclorofenilo como reactivo, que se consigue comercialmente en
Aldrich; p.f. 202-204ºC.
El compuesto del título ha sido hecho usando el
procedimiento del Ejemplo 60, pero usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
e isotiocianato de 3-carbometoxifenilo como
reactivos, que se consiguen comercialmente en Aldrich o Trans World
Chemicals, Inc. Rockville, MD; p.f. 178-180ºC.
El compuesto del título ha sido hecho usando el
procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el compuesto del título
del Ejemplo 15 como reactivo; p.f. 221-222ºC.
Una mezcla de
3-amino-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida
del Ejemplo 146 (0,292 g, 0,92 mmol) e isotiocianato de
3,5-dicloro-fenilo (Lancaster)
(0,191 g, 0,93 mmol) se dejó en reposo en acetato de etilo (25 ml)
dos días a temperatura ambiente. La concentración a sequedad y la
trituración con hexanos/acetato de etilo (4:1) seguido de
cromatografía en capa fina reveló que no hubo reacción alguna. Se
agregó más isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,23
g, 1,13 mmol) y la mezcla de reacción neta fue calentada en un baño
de vapor. Se agregó acetato de etilo (25 ml) y se hirvió a
sequedad. La trituración con hexanos/acetato de etilo (1:1) dio el
producto (0,120 g); p.f. 165-166ºC.
Calculado para
C_{21}H_{13}Cl_{2}F_{4}N_{3}O_{2}S:
C, 48,66; H, 2,53; N, 8,11
Hallado: C, 48,44; H, 2,45; N, 7,89
Una mezcla de isotiocianato de
3-trifluorometilfenilo (Trans World) (0,35 g, 1,7
mmol) y
3-amino-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida
del Ejemplo 146 (0,5 g, 1,6 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se
agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 40
horas y luego se calentó a reflujo. Después de 15 horas se agregó
una cantidad adicional (0,35 g, 1,7 mmol) de isotiocianato y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de varios días la
mezcla se concentró en un baño de vapor en un aceite espeso. Después
del enfriado el residuo se cristalizó parcialmente y fue triturado
en hexano y luego se dejó en reposo durante toda la noche. La
filtración dio un sólido que fue cromatografiado en gel de sílice en
CHCl_{3}/EtOAc (9:1) para dar el producto (0,39 g); p.f.
153-154ºC.
Calculado para
C_{22}H_{14}F_{7}N_{3}O_{2}S:
C, 51,07; H, 2,73; N, 8,12
Hallado: C, 51,41; H, 2,97; N, 7,92
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 82, pero usando el compuesto
del título del Ejemplo 15 como reactivo; p.f. >280ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 8 como reactivo; p.f.
203-205ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 8 como reactivo; p.f.
218-220ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 150 como reactivo; p.f.
200-203ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 150 como reactivo; p.f.
218-220ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 151 como reactivo; p.f. 197ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f. 202ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f.
193-194ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f.
209-211ºC.
El compuesto del título ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el
compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f.
162-170ºC.
Paso
A
El cloruro ácido preparado como en el Ejemplo 1,
Paso A (15,07g, 162 mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano (150 ml)
y cloruro de bencilmagnesio 2,0 M en tetrahidrofurano fue agregado a
la solución agitada rápidamente. Luego de 1 hora la reacción fue
detenida con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La
mezcla fue diluida con acetato de etilo (700 ml), las fases fueron
separadas, la fase orgánica lavada con hidróxido de potasio 1N y
salmuera, secada (sulfato de magnesio), filtrada y concentrada para
dejar como resultado final un aceite. El aceite fue filtrado a
través de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente y las
fracciones no polares fueron analizadas por cromatografía 2 veces en
gel de sílice en hexanos/acetato de etilo, primero (1:1), luego
(4:1). El eluído seguido de trituración con hexanos y una pequeña
cantidad de acetato de etilo proporcionaron el producto (1,655
g).
Calculado para C_{15}H_{13}NO_{5}:
C, 62,27; H, 4,56; N, 4,88,
Hallado: C, 62,15; H, 4,46; N, 4,75.
Paso
B
El producto del Paso A (1,52 g, 5,3 mmol) se hizo
reaccionar según el procedimiento para el Ejemplo 9, Paso B para
obtener el producto (1,05 g) como un aceite.
Calculado para: C_{15}H_{15}NO_{3}:
C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44,
Hallado:C, 7,22; H, 5,96; N, 5,31,
Paso
C
El producto del Paso B (0,1405 g, 0,55 mmol) se
hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 60 con
isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,128 g, 0,88
mmol) para obtener el producto (0,214 g); p.f.
144-145ºC.
Calculado para
C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S:
C, 57,27; H, 3,93; N, 6,07
Hallado: C, 57,32; H, 4,09; N, 5,84
Paso
A
Una mezcla de benzoato de
4-metoxi-3-cianometilo
(Maybridge) (9,94 g, 52 mmol) e hidróxido de sodio 1N (51 ml) en
agua (150 ml) fue brevemente calentada a 50ºC, luego se agregó agua
hasta que la solución se volvió turbia. Luego de 5 días a
temperatura ambiente se extrajo el metanol de la mezcla, se diluyó
con agua (200 ml), y se realizó una extracción con acetato de etilo
(descartado). La solución acuosa fue acidificada con HCl 1N y luego
extraída con acetato de etilo (400 ml). El extracto fue lavado con
salmuera, secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y se le extrajo
el solvente. La trituración del residuo en hexanos/acetato de etilo
y la filtración proporcionaron el producto (6,79 g).
Calculado para C_{9}H_{7}NO_{3}:
C, 61,02; H, 3,98; N, 7,91.
Hallado: C, 61,10; H, 3,97; N, 7,93.
Paso
B
Preparado según el procedimiento descrito para el
Ejemplo 1, Paso A utilizando el ácido
4-metoxi-3-cianobenzoico
del Paso A mencionado anteriormente para obtener el producto (1,781
g).
Calculado para
C_{15}H_{12}N_{2}O_{2}:
C, 71,42; H, 4,79; N, 11,10
Hallado: C, 71,10; H, 4,80; N, 11,02
Paso
C
El producto del Paso B mencionado anteriormente
(1,64 g, 6,5 mmol) fue expuesto a gas hidrógeno (46 psi) en
presencia de Níquel Raney (2 g) hasta que cesó la absorción de gas.
La concentración de la mezcla de reacción proporcionó el producto
crudo (1,43 g). El producto fue purificado por conversión a su
derivado
N-t-butiloxi-carbonilo,
preparado de la siguiente manera. La amina (1,43 g, 5,6 mmol) fue
tratada con di-t-butildicarbonato
(1,68 g, 7,8 mmol) en dioxano/agua (1:1), (110 ml) inicialmente a
50ºC y luego a temperatura ambiente durante 3 días. El dioxano fue
removido mediante un evaporador rotativo y el residuo extraído con
acetato de etilo (150 ml). El extracto orgánico fue lavado con una
solución de ácido cítrico al 10% (50 ml), una solución de
bicarbonato de sodio (100 ml), y salmuera (50 ml), luego secado
sobre sulfato de magnesio, filtrado y se le extrajo el solvente. La
trituración del sólido resultante en hexanos conteniendo unos pocos
ml de acetato de etilo proporcionaron el carbamato (1,61 g). El
carbamato (1,29 g, 3,6 mmol) fue disuelto en diclorometano (50 ml) y
en él se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso durante 3
minutos. El frasco fue tapado y agitado a temperatura ambiente
durante 4 horas. El precipitado fue recogido mediante filtración,
lavado sucesivamente con diclorometano, éter y hexanos para
proporcionar el producto
(1,043 g).
(1,043 g).
Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}
\cdot HCl:
C, 61,54; H, 5,85; N, 9,57
Hallado: C, 60,03; H, 5,76; N, 9,22
Paso
D
Una mezcla del producto del Paso C (0,1585 g,
0,54 mmol), trietilamina (0,5 m) e isotiocianato de
3,5-diclorofenilo (Lancaster) (0,138 g, 0,68 mmol)
fue brevemente calentada a 50ºC y luego se dejó reposar a
temperatura ambiente durante una noche. Luego la mezcla de reacción
fue luego recalentada a 50ºC, filtrada, y concentrada hasta obtener
un aceite que fue triturado en hexanos/acetato de etilo (2:1) y
filtrado a través de gel de sílice en acetato de etilo para
proporcionar el producto (0,067 g); p.f.
208-210ºC.
Calculado para: C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}
\cdot HCl:
C, 61,54; H, 5,85; N, 9,57
Hallado: C, 60,03; H, 5,76; N, 9,22
El compuesto principal ha sido elaborado
utilizando el procedimiento del Ejemplo 60, pero usando
3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida
e isotiocianato de benzoilo como reactivos, los cuales están
disponibles comercialmente en Aldrich; p.f.
217-219ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Aldrich Chemical Company Inc
{}\hskip0.5cm1001 West Saint Paul Avenue
{}\hskip0.5cmMilwaukee, WI 53233
{}\hskip0.5cmUSA
Trans Word Chemicals, Inc
{}\hskip0.5cm14650 Southlawn Lane
{}\hskip0.5cmRockville, MD 20850
{}\hskip0.5cmUSA
Maybridge Chemical Company Ltd.
{}\hskip0.5cmTrevillett
{}\hskip0.5cmTintagel
{}\hskip0.5cmCornwall PL34 0HW
{}\hskip0.5cmUK
TCI America
{}\hskip0.5cm9211 North
Harborgate Street
{}\hskip0.5cmPortland, OR
97203
{}\hskip0.5cmUSA
Lancaster Synthesis Ltd.
{}\hskip0.5cmEastgate, White lund
{}\hskip0.5cmMorecambe
{}\hskip0.5cmLancashire LA3
3DY
{}\hskip0.5cmUK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados de los análisis descritos con
anterioridad se muestran aquí abajo en las Tablas 1, 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La aorta torácica descendente entera fue
analizada para obtener el contenido de éster de colesterilo (CE), el
colesterol libre y los fosfolípidos totales. Los lípidos fueron
extraídos en cloroformo:metanol (2:1) por el procedimiento de Folch
y col. (Folch J., Lees M., Sloane-Stanley G.H., A
simple method for the isolation and purification of total lipids
from animal tissue, J.Biol. Chem., 1957;226:497-509)
y 300-500 \mul de un estándar interno, por
ejemplo, 200 mg/ml de solución de
4-hidroxi-colesterol en acetato de
etilo : acetona (2:1), fueron agregados a los extractos de las
muestras de la aorta torácica. Después de la extracción, la fase
orgánica se secó bajo nitrógeno y se redisolvió en
isoctano/tetrahidrofurano (97:3). El contenido de lípido y la
composición de la aorta torácica se midieron usando el método
HPLC.
Para la evaluación histológica de las lesiones
del cayado aórtico y para la cuantificación de la sección
transversal de la lesión del cayado aórtico, se fijó un segmento de
1 cm de la aorta distal ascendente hacia las válvulas aórticas en
formalina tamponada neutra al 10% durante 24 horas. Los vasos fueran
deshidratados, clarificados en xileno e infiltrados con parafina
derretida (<60ºC) usando un autoprocesador Tissue Tek VIP (Miles
Scientific, Elkhart, Indiana). Los segmentos tisulares fueron
incluidos en parafina y seccionados a 5 \mum con un micrótomo
Richert-Jung (Baxter, McGraw Park, Illinois). Con la
finalidad de obtener una amplia representación del aspecto
histológico de las lesiones del cayado aórtico, se cortaron tres
tiras de 20 secciones cada una. Cada tira separada una de otra
aproximadamente 100 \mum. Tres pares de secciones, por ejemplo, un
par de cada tira, fueron fijadas a portaobjetos de vidrio lavados y
recubiertos con
3-aminopropiltrietoxi-silano, y
guardados hasta su tinción. El carácter histológico general fue
evaluado en secciones teñidas con la técnica de Verhoeff.
Se midió el grueso de la extensión de
aterosclerosis dentro del cayado aórtico. Además las secciones del
cayado aórtico, un sitio de lesiones inducidas por
hipercolesterolemia, fueron usadas para cuantificar la lesión de la
sección transversal, teñidas usando la técnica de Verhoeff. La
lámina elástica interna (IEL) fue identificada como un anillo negro
azulado y se recogieron imágenes de esa región usando una cámara
digital. El área dentro de IEL fue cuantificada usando el programa
de análisis de imágenes Image Pro Plus. El área de la luz del cayado
aórtico también fue cuantificada de una manera similar. El área de
lesión fue definida como la diferencia entre el área circunscripta
por la lámina elástica interna y el área de la luz.
Se midió también la extensión de la lesión del
cayado aórtico. El área distal al segmento de 1 cm tomado para la
evaluación histológica del primer pasaje intercostal fue extraída
del animal, abierta longitudinalmente y fueron tomadas imágenes de
la superficie del vaso usando una cámara digital. Las lesiones
fueron identificadas como áreas elevadas y opacas, y su área fue
determinada usando el programa de análisis de imágenes Image Pro
Plus. También se determinó el área del cayado aórtico en su
totalidad. Se calculó el porcentaje del cayado aórtico cubierto por
lesiones ateroscleróticas.
Nota: todos los cambios vasculares
eficaces fueron observados en ausencia de cambios en los niveles
plasmáticos de
colesterol.
Diseño experimental: los conejos
fueron alimentados con una dieta compuesta de 0,25% de colesterol,
3% de aceite de maní, 3% de aceite de coco, con o sin 10 ml/kg de
los compuestos nombrados arriba por 12
semanas.
Claims (8)
1. Compuestos que tengan la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{e} es piridilo, o fenilo que es sustituido
con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno -CF_{3},
-NO_{2}, benzoilo, metal -SO_{3} álcali.
B es alquilo OC_{1}-C_{6},
hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
Y es
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH-, \hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH-, \hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-, \hskip0.3cm-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}NH-,
\hskip0.3cm-NH
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}-,
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OCH_{2}-;
\hskip0.3cmy
Q es fenilo, piridilo o fenilo sustituido con 1 a
5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
-OC_{1}-C_{6}, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, o la sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en el que R^{e} es fenilo sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en el que B es -OCH_{3} o -OCF_{3}, o fluor.
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en el que
Y es
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-NH-, \hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-, \hskip0.3cmo
\hskip0.3cm-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OCH_{2}-.5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en el que R^{e} es fenilo sustituido, B es -OCH_{3} o
-OCF_{3}, y la Y es
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}NH-
\hskip0.3cmo
\hskip0.3cm-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-.6. El uso de un compuesto de Fórmula 3 de la
reivindicación 1 para la manufactura de fármacos para el tratamiento
o prevención de aterosclerosis o inflamación o inhibición de la
15-lipooxigenasa o de la quimiotaxis de
monocitos.
7. Una composición farmacéuticamente aceptable
que comprenda un compuesto de Fórmula 3 de la reivindicación 1.
8. Los compuestos:
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido
4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-piridin-3-il-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(4-fluorfenil)-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-fenil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(4-Tert-butil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-benzoil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenil)-tioureido]-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(-3-p-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-triflluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Cianofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Acetil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-etoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido
4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-bencensulfóico;
4-[3-(2-Metoxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
1-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-3-fenil-urea;
N-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(4-nitrofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-tioureido]4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
N-(4-Clorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(4-Dimetilaminofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-p-tolil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-o-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Dimetilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida;
5-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-2-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3,5-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-4-metoxi-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(3,4-difluoro-fenil)-4-metoxi-benzamida;
N-(3-Clorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-bencensulfonamida;
4-Etil-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-benzamida;
4-Etil-N-(3,4-difluorofenil)-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
Ácido
3-{3-[2-metoxi-5-(piridin-3-ilcarbamoil)-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido
3-[3-(2-metoxi-5-(fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
3,4-Dicloro-N-{4-fluoro-3-[3-(3-trifluormetilfenil)-tioureido]-fenil}-benzamida;
3,4-Dicloro-N-{3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-benzamida;
Éster metílico del ácido
3-[3-(2-metoxi-5-(fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
Ácido
3-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
3-[3-(3-Trifluorometil-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
Ácido
4-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-bencensulfónico;
Ácido
4-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido
3-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido
4-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido
3-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
N-{3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureido]-4-fluoro-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-urea;
1-{3-[3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
Éster bencílico del ácido
3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-benzoico;
3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureidometil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(3-nitro-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
Éster metílico del ácido
3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico;
Ácido
3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico.
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