以下說明闡釋實例性方法、參數及諸如此類。然而，應認識到，該說明並不意欲限制本發明之範疇，而是意欲提供作為實例性實施例之說明。 在一些態樣中，提供用於為有需要之人類治療癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之Btk抑制劑及治療有效量之查核點抑制劑。亦提供包含Btk抑制劑及查核點抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。另外，本文提供Btk抑制劑及查核點抑制劑之用途，其用於療法中或用於製造用於治療癌症之藥劑。 化合物 在一些變化形式中，Btk抑制劑係化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物。化合物A1具有以下結構：在一些變化形式中，Btk抑制劑係化合物A1之鹽酸鹽或其水合物。化合物A1可根據美國專利第8,557,803號(Yamamoto等人)及US 2014/0330015中所述之方法合成。化合物A1可稱作(R)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮或6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。 額外Btk抑制劑可包括(但不限於) (S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、依魯替尼(1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、阿卡拉替尼(acalabrutinib)、HM71224、CNX-774、RN486及CC-292 (斯派布替尼(speburtinib))。 可用於本文方法中之組合包含向有需要之人類投與醫藥上有效量之化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及醫藥上有效量之選自以下之群之查核點蛋白抑制劑： a) 程式化死亡1 (PD-1，CD279)之抑制劑，例如尼沃魯單抗(nivolumab) (OPDIVO®
、BMS-936558、MDX1106或MK-34775)、及派姆單抗(pembrolizumab) (KEYTRODA®
、MK-3475、SCH-900475、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)，CAS登記號1374853-91-4)、以及闡述於以下中之PD-1阻斷劑：美國專利第7,488,802號、美國專利第7,943,743號、美國專利第8,008,449號、美國專利第8,168,757號、美國專利第8,217,149號、WO 03042402、WO 2008156712、WO 2010089411、WO 2010036959、WO 2011066342、WO 2011159877、WO 2011082400及WO 2011161699； b) 程式化死亡-配體1 (PD-L1，亦稱作B7-H1及CD274)之抑制劑，包括諸如BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C及MDX1105-01等抗體；亦包括：阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及阿伐珠單抗(avelumab)； c) CTLA-4之抑制劑，例如伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、替西莫單抗(tremelimumab)、抗體純系BNI3 (Abcam)、RNA抑制劑，包括闡述於以下中之彼等：WO 1999/032619、WO 2001/029058、U.S. 2003/0051263、U.S. 2003/0055020、U.S. 2003/0056235、U.S. 2004/265839、U.S. 2005/0100913、U.S. 2006/0024798、U.S. 2008/0050342、U.S. 2008/0081373、U.S. 2008/0248576、U.S. 2008/055443、美國專利第6,506,559號、美國專利第7,282,564號、美國專利第7,538,095號及美國專利第7,560,438號(其各自以引用方式併入本文中)； d) PD-L2 (B7-DC、CD273)之抑制劑，例如AMP-224 (Amplimune, Inc.)及rHIgM12B7； e) 以及其他針對查核點蛋白具有活性之抑制劑，包括：LAG3，例如IMP321；TIM3 (HAVCR2)；2B4；A2aR、ID02；B7H1；B7-H3或B7H3，例如抗體MGA271；B7H4；BTLA；CD2；CD20，例如替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)及托西莫單抗(tositumomab)；CD27，例如CDX-1127；CD28；CD30，例如布吐西單抗維多汀(brentuximab vedotin)；CD33，例如吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)；CD40；CD52，例如阿倫單抗(alemtuzumab)；CD70；CD80；CD86；CD112；CD137；CD160；CD226；CD276；DR3；OX-40 (TNFRSF4
及CD134)；GAL9；GITR；例如TRX518；HAVCR2；HVEM；IDOl；ICOS (可誘導型T細胞共刺激劑；CD278)；例如MEDI570 (MedImmune LLC)及AMG557 (Amgen)；KIR；LAIR；LIGHT；MARCO (具有膠原狀結構之巨噬細胞受體)；PS (磷脂醯絲胺酸)；SLAM；TIGIT；VISTA；及VTCNl；或其組合。 在另一變化形式中，查核點抑制劑係選自PD-1、PD-L1及CTLA-4之群之查核點蛋白之抑制劑。在另一變化形式中，查核點抑制劑選自抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體之群。在一種變化形式中，抗PD-1抗體選自尼沃魯單抗、派姆單抗及蘭布魯珠單抗之群。在另一變化形式中，抗PD-L1抗體選自BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C及MDX1105-01之群。在其他變化形式中，抗PD-L1抗體選自德瓦魯單抗、阿特珠單抗及阿伐珠單抗之群。在另一變化形式中，抗CTLA-4抗體選自伊匹單抗及替西莫單抗之群。在一個實施例中，查核點抑制劑選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、蘭布魯珠單抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、MDX1105-01、德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿伐珠單抗、伊匹單抗及替西莫單抗。在某些實施例中，查核點抑制劑選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、蘭布魯珠單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗、阿伐珠單抗、伊匹單抗及替西莫單抗。在一個實施例中，查核點抑制劑選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗及阿伐珠單抗。 本文提供之化合物名稱係使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名。熟習此項技術者瞭解，化合物可使用各種公認命名系統及符號命名或鑑別。舉例而言，化合物可利用常見名稱、系統或非系統名稱命名或鑑別。化學領域中公認之命名系統及符號包括(例如) Chemical Abstract Service (CAS)、ChemBioDraw Ultra及International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)。 本文亦提供本文詳述之化合物之同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結構，只是一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可納入本揭示內容之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如(但不限於)2
H (氘, D)、3
H (氚)、11
C、13
C、14
C、15
N、18
F、31
P、32
P、35
S、36
Cl及125
I。提供本發明之各種經同位素標記之化合物(例如納入諸如3
H、13
C及14
C等放射性同位素之彼等)。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層攝影(PET)或單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或個體(例如人類)之放射性治療。亦視情況向本文所述經同位素標記之化合物提供任何醫藥上可接受之鹽或水合物。 在一些變化形式中，可改變本文揭示之化合物，使得附接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n係分子中氫之數目。該等化合物可展現對代謝之增加抗性且因此可用於延長在投與哺乳動物時化合物之半衰期。參見(例如) Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。該等化合物係藉助業內熟知之方式、例如藉由利用一或多個氫經氘置換之起始材料來合成。 本揭示內容之氘標記或取代之治療性化合物可具有與吸收、分佈、代謝及***(ADME)有關之改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(例如氘)取代可提供自較大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數改良。18
F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭示內容之同位素標記之化合物通常可藉由實施方案或下文所述實例及製備中揭示之程序藉由用容易獲得之同位素標記試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘被視為本文提供之化合物中之取代基。 該較重同位素、特定而言氘之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭示內容之化合物中，未明確命名為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則在位置明確命名為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組合物處具有氫。因此，在本揭示內容之化合物中，明確命名為氘(D)之任何原子意欲代表氘。 術語「醫藥上可接受的」關於物質係指通常視為安全且適於使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理效益/風險比相稱之物質。如本文所用，「醫藥上可接受的」係指在生物上或在其他方面期望之物質，例如，該物質可引入投與患者之醫藥組合物中而不引起任何顯著不期望生物效應或以有害方式與含有其之組合物之其他組份中之任一者相互作用。醫藥上可接受媒劑(例如載劑、佐劑及/或賦形劑)較佳符合毒物學及製造測試之所需標準及/或包括在U.S. Food and Drug administration編製之非活性成份指南(Inactive Ingredient Guide)上。 「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母化合物之期望藥理學活性(或可轉化成具有該活性之形式)之化合物之鹽。該等鹽包括與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；或與有機酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；及在母化合物中之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時形成之鹽；或與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及諸如此類)之配合物。「醫藥上可接受之鹽」包括(例如)與無機酸形成之鹽及與有機酸形成之鹽。鹽之實例可包括鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸酯、柳酸鹽、硬脂酸鹽及鏈烷酸鹽(例如乙酸鹽、HOOC-(CH2
)n
-COOH，其中n係0-4)。另外，若本文所述化合物係以酸加成鹽形式獲得，在可藉由鹼化酸性鹽之溶液獲得游離鹼。相反，若產物係游離鹼，則加成鹽、具體而言醫藥上可接受之加成鹽可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習用程序藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中並用酸處理溶液來產生。此定義中亦包括銨及經取代或四級化銨鹽。醫藥上可接受之鹽之代表性非限制性清單可參見S.M. Berge等人，J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編輯，第21版，Lippincott, Williams及Wilkins, Philadelphia, PA, (2005)，第732頁，表38-5，二者皆係以引用方式併入本文中。熟習此項技術者應識別可用於製備無毒性醫藥上可接受之加成鹽之各種合成方法。 術語「有效量」、「醫藥上有效量」及「治療有效量」係指可有效引發期望生物或醫學反應之量，包括在投與個體用於治療疾病時足以實現疾病之該治療之化合物的量。有效量可端視該化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療個體之年齡、體重等而變化。有效量可包括量之範圍。醫藥上有效量包括在與其他藥劑組合時有效之藥劑之量。 治療有效量可根據個體、及所治療疾病或病況、個體之體重及年齡、疾病或病況之嚴重程度及投與方式變化，其可由熟習此項技術者容易地測定。 「治療」(「treatment」或「treating」)係獲得生物或期望結果(包括臨床結果)之方法。生物或期望臨床結果可包括以下中之一或多者： (i) 減少自該疾病產生之一或多種症狀； (ii) 降低疾病之程度及/或穩定疾病(例如，延遲疾病之惡化)； (iii) 延遲疾病之傳播； (iv) 延遲或減緩疾病之發作或復發及/或疾病之進展； (v) 改善疾病狀態及/或提供疾病之緩解(部分或完全)及/或減少治療疾病所需之一或多種其他藥劑之劑量； (vi) 提高生活品質； (vii) 延長存活； (iix) 減緩或阻止一或多種與疾病或病況相關之臨床症狀之發展(例如，穩定疾病或病況、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之傳播(例如，轉移))；及/或 (ix) 減輕疾病，亦即引起臨床症狀之消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或完全緩解、增強另一藥劑之效應、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活)。不受限於任何假設或理論，包含一或多種藥劑之本文所述方法可提供意外治療益處，包括但不限於較短治療時段、減少或最小化癌症中之最少殘存疾病、減小或最小化癌症抗性、增加存活率、減少症狀或減緩癌症發展。 「延遲」疾病或病況之發展意指推遲、阻礙、減緩、遲緩、穩定及/或延緩疾病或病況之發展。此延遲可端視疾病或病況史及/或所治療個體而具有不同時長。「延遲」疾病或病況發展之方法係在與不使用該方法相比時降低在給定時間框內疾病或病況發展之機率、及/或降低在給定時間框內疾病或病況之程度的方法。該等比較通常係基於使用統計上顯著數目之個體之臨床研究。疾病或病況發展可使用標準方法(例如常規體檢、***x線攝影術、成像或生檢)來檢測。發展亦可指最初不可檢測且包括出現、復發及發作之疾病或病況進展。 提及「約」一值或參數在本文中包括(且描述)涉及該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。術語「約X」亦包括「X」之說明。除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」及「該」亦包括複數個指示物。因此，例如，在提及「化合物」時包括複數種該等化合物且在提及「分析」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式。 治療方法 本文所述Btk及核查點抑制劑可用於組合療法中。因此，本文提供用於為有需要之人類治療癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之如本文所述Btk抑制劑及治療有效量之查核點抑制劑。在一個實施例中，用於治療癌症之方法包含向有需要之人類投與化合物A1及尼沃魯單抗。在一些實施例中，用於治療癌症之方法包含向有需要之人類投與化合物A1及派姆單抗。在某些實施例中，用於治療癌症之方法包含向有需要之人類投與化合物A1及阿特珠單抗。不受限於任何假設或理論，本文所述組合療法可提供癌症治療之期望效應。本申請案中所述結果闡釋，化合物A1與抗PD-1抗體之組合引起腫瘤體積減小或腫瘤緩解。先前報導，B細胞淋巴瘤A20可對Btk抑制劑依魯替尼不敏感(Sagiv-Barfi等人 PNAS 2015；E966-E972)。Sagiv-Barfi等人及美國專利申請公開案第2015/0118222號揭示Btk抑制劑與查核點抑制劑之組合用於治療癌症之用途；然而，兩個報導皆闡述來自作為Btk抑制劑之依魯替尼或1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-基]丙-2-烯-1-酮之結果。 癌症 在一些實施例中，癌症係癌瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或白血病。在其他實施例中，癌症係血液惡性病。在一些實施例中，癌症係白血病(例如，慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma))或多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係B細胞癌或B細胞惡性病。在其他實施例中，癌症係實體腫瘤。 在一些變化形式中，癌症係小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、頑抗性iNHL、外套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤(+/-絨毛狀淋巴球)、結節邊緣區淋巴瘤(+/-單核球樣B細胞)、黏膜相關之淋巴組織型結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、結節外T細胞淋巴瘤、退行發育性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、小無裂細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、急性淋巴球性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、青少年骨髓單核球性白血病、最小殘存疾病、毛細胞白血病、原發性骨髓纖維化、繼發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增殖性疾病或華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)。在一些變化形式中，癌症係最少殘存疾病(MRD)。在某些變化形式中，MRD可在淋巴瘤、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤或惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、華氏巨球蛋白血症(WM)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中。 在一些實施例中，B細胞惡性病係B細胞淋巴瘤或B細胞白血病。在一些變化形式中，B細胞惡性病係濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(WM)、非生發中心B細胞淋巴瘤(GCB)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些變化形式中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一種變化形式中，DLBCL係活化B細胞樣瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在另一變化形式中，DLBCL係生發中心B細胞樣瀰漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。在其他變化形式中，B細胞惡性病係慢性淋巴球性白血病(CLL)。在其他變化形式中，B細胞惡性病係外套細胞淋巴瘤(MCL)。在其他變化形式中，B細胞惡性病係華氏巨球蛋白血症(WM)。在其他變化形式中，癌症係胰臟癌、泌尿癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、***癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦瘤(例如，神經膠質瘤、退行發育性寡樹突神經膠細胞瘤、成人多形性神經膠母細胞瘤及成人退行發育性星細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、神經胚細胞瘤、腹膜滲出液、惡性胸膜滲出液、間皮瘤、威爾姆氏瘤(Wilms tumor)、滋養層贅瘤、血管外皮細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcomas)、黏液樣癌瘤、圓細胞癌瘤、鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌、口癌瘤、腎上腺皮質癌或產生ACTH之腫瘤。 個體 有需要之人類可為已患有或懷疑患有癌症之個體。在一些變化形式中，人類處於發生癌症之風險(例如，經遺傳或以其他方式易於發生癌症之人類)且已診斷患有或尚未診斷患有癌症。如本文所用，「處於風險」之個體係處於發生癌症(例如血液惡性病)之風險之個體。個體可患有或可不患有可檢測疾病，且在本文所述治療方法之前可展現或可不展現可檢測疾病。處於風險之個體可具有一或多個所謂風險因子，其係與(例如)本文所述癌症之發生相關之可量測參數。具有該等風險因子中之一或多者之個體較無該(等)風險因子之個體發生癌症之機率高。 該等風險因子可包括(例如)年齡、性別、種族、飲食、先前病史、前體疾病之存在、遺傳(例如遺傳(hereditary))因素及環境暴露。在一些實施例中，處於癌症風險之人類包括(例如)親屬經歷此疾病之人類及藉由遺傳或生物化學標記之分析確定風險之彼等。患有癌症之既往史亦可為(例如)癌症復發之風險因子。 在一些實施例中，本文提供用於治療展現一或多種與癌症(例如，血液惡性病)相關之症狀之人類的方法。在一些實施例中，人類處於癌症早期。在其他實施例中，人類處於癌症晚期。 在一些實施例中，本文提供用於治療經歷一或多種用於治療癌症(例如，血液惡性病)之標準療法(例如化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術)之人類的方法。因此，在一些上述實施例中，如本文所述Btk抑制劑與查核點抑制劑之組合可在投與化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術之前、期間或之後投與。 在另一態樣中，本文提供治療對癌症治療係「難治的」或對於癌症(例如，血液惡性病)在治療後「復發」之人類的方法。對抗癌療法係「難治的」之個體意指其對特定治療無反應，亦稱作抗性。癌症可自治療開始對治療具有抗性，或可在療程期間變得有抗性，例如在治療後對癌症顯示一定效應，但不足以被視為緩解或部分緩解。「復發」之個體意指在改良時段後、例如在治療已顯示癌症之有效減輕後、例如在個體緩解或部分緩解後，癌症恢復或癌症之體徵及症狀恢復。 在一些變化形式中，人類(i) 對於至少一種抗癌療法具頑抗性，或(ii)在經至少一種抗癌療法治療後復發，或(i)及(ii)二者。在一些實施例中，人類對於至少兩種、至少三種或至少四種抗癌療法(包括(例如)標準或實驗化學療法)具頑抗性。 在另一態樣中，提供使人類敏化之方法，該人類：(i) 對於至少一種化學療法治療具頑抗性，或(ii) 在經化學療法治療後復發，或(i)及(ii)二者，其中該方法包含向人類投與如本文所述Btk抑制劑與查核點抑制劑之組合。經敏化之人類係對涉及如本文所述Btk抑制劑與查核點抑制劑之組合之投與之治療有反應或尚未對該治療發生抗性之人類。 在另一態樣中，本文提供治療具有共病之人類之癌症之方法，其中該治療亦有效治療共病。癌症之「共病」係與癌症同時發生之疾病。 對於慢性淋巴球性白血病而言，人類可已接受之先前治療包括以下方案： a) 氟達拉濱(fludarabine) (Fludara ®)； b) 利妥昔單抗(Rituxan®)； c) 利妥昔單抗(Rituxan ®)與氟達拉濱之組合(有時縮寫為FR)； d) 環磷醯胺(cyclophosphamide) (Cytoxan®)與氟達拉濱之組合；環磷醯胺與利妥昔單抗及氟達拉濱之組合(有時縮寫為FCR)； e) 環磷醯胺與長春新鹼(vincristine)及波尼松(prednisone)之組合(有時縮寫為CVP)； f) 環磷醯胺與長春新鹼、波尼松及利妥昔單抗之組合； g) 環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(安可平(Oncovin))及波尼松之組合(有時稱作CHOP)； h) 氮芥苯丁酸(chlorambucil)與波尼松、利妥昔單抗、奧妥珠單抗或奧法木單抗之組合； i) 噴司他汀(pentostatin)與環磷醯胺及利妥昔單抗之組合(有時縮寫為PCR)； j) 苯達莫司汀(bendamustine) (Treanda®)與利妥昔單抗之組合(有時縮寫為BR)； k) 阿倫單抗(Campath®)； l) 氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸；及 m) 氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸與抗CD20抗體(例如利妥昔單抗、奧法木單抗或奧妥珠單抗)之組合。 治療有效量 在一些變化形式中，該治療量係指在投與需要該治療之個體(例如，人類)時足以達成如下文所定義之治療時之用量。治療有效量端視所治療個體及疾病病況、個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及諸如此類變化，其很容易由熟習此項技術者測定。舉例而言，在一種變化形式中，治療有效量之化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物係足以調節Btk表現且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀時的用量。在一種變化形式中，查核點抑制劑之治療有效量係足以調節一或多種查核點蛋白質之活性且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀時的用量。 在另一變化形式中，Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)之治療有效量可為足以減少對Btk活性之抑制有反應之疾病或病況之症狀時的用量。 在一種變化形式中，Btk抑制劑之治療有效量相當於在使用10%血清進行細胞凋亡分析法時使用1 nmol至10,000 nmol Btk抑制劑之劑量，其大約涉及500 nmol至2500 nmol Btk抑制劑之血漿濃度。在一種變化形式中，查核點抑制劑之治療有效量係相當於在使用10%血清進行細胞凋亡分析法時使用1 nmol至200 nmol之查核點抑制劑之劑量。在與查核點抑制劑組合時，具體實例包括3 nM、5 nM、10 nM、20 nM及30 nM濃度。 Btk及查核點抑制劑之治療有效量亦可基於自業內已知之分析(包括(例如)細胞凋亡分析或抗腫瘤效能研究)所獲得之數據來測定。在一種變化形式中， Btk抑制劑在人體中之治療有效量係約1 mg至約200 mg之劑量。在另一實施例中，Btk係以約10 mg至約200 mg之劑量投與人類。在另一實施例中，Btk係以約20 mg至約160 mg之劑量投與人類。在其他單獨實施例中，Btk抑制劑係以如下劑量投與人類：a) 約10 mg至約100 mg，b) 約50 mg至約175 mg，c) 約20 mg至約150 mg，d) 約75 mg至約100 mg，及e) 約100 mg至約200 mg。可投與有需要之人類之Btk抑制劑之個別劑量包括1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg及200 mg之個別劑量。Btk抑制劑之劑量可如由醫學專業人士所測定投與且可每日一次投與或可每日兩次、每日三次或每日四次遞送。 在另一變化形式中，Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% Btk靶抑制之劑量投與人類。在另一變化形式中，查核點抑制劑係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99%查核點蛋白靶抑制之劑量投與人類。 在一些變化形式中，Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以介於40 mg與1200 mg之間、介於40 mg與800 mg之間、介於40 mg與600 mg之間、介於40 mg與400 mg之間、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg之劑量投與人類。在一些變化形式中，查核點抑制劑係以介於20至600 mg之間、介於20至400 mg之間、介於20至200 mg之間、約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg之劑量投與人類。 Btk及查核點抑制劑之治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。如本文所用之「劑量」係指由人類每次服用之活性成份之總量。例如，上述經口投與之所投與劑量可每週一次、每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或每日四次以上投與。在一些實施例中，Btk及/或查核點抑制劑可每日一次投與。在一些實施例中，Btk及/或查核點抑制劑可每日兩次投與。在一些實施例中，查核點抑制劑可每週一次投與或以可介於每日、每隔一天、每5天一次、每日一次持續1、2、3、4、5、6或7天且隨後每週之間變化之頻率或以可組合該等不同頻率及劑量以產生耐受且有效之最終劑量及方案的方案投與。本文之方案意欲涵蓋其中Btk抑制劑及查核點蛋白抑制劑在相同或不同時間投與有需要之人類之彼等。 在一種變化形式中，查核點抑制劑之治療有效量係提供足夠受體佔據以引發抗原特異性T細胞反應之劑量。可向有需要之人類投與查核點抑制劑(抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗體)之個別劑量。查核點抑制劑之劑量可如由醫學專業人士所測定投與且可每2、3或4週一次投與且可在該等週期循環中連續繼續遞送，持續高達且超過3年。在另一實施例中，所投與抗體之量隨每一劑量變化。舉例而言，抗體之維持(或跟隨)劑量可高於首先投與之負荷劑量或與其相同。在另一實施例中，抗體之維持劑量可低於負荷劑量或與其相同。在其他實施例中，查核點抑制劑抗體係每週一次、每3或2週一次、每月一次投與，或只要觀察到臨床益處即可，或直至存在完全反應、確認之進展疾病或不可管控之毒性。 在另一實例性實施例中，查核點抑制劑抗體可較佳以約0.3-10 mg/kg或最大耐受劑量投與，約每2、3、4週或約每6週投與。在另一實施例中，查核點抑制劑抗體之劑量係平坦固定劑量。在一些實施例中，每2週投與1 mg/kg。在其他實施例中，每3週投與2 mg/kg。在其他實施例中，每2週投與3 mg/kg。在一些實施例中，劑量係以靜脈內輸注形式經60分鐘時段投與。在其他實施例中，劑量係以靜脈內輸注形式經30分鐘時段投與。在另一實施例中，查核點抑制劑抗體之劑量隨時間變化。舉例而言，抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗體可最初以高劑量投與且可隨時間降低。在另一實施例中，查核點抑制劑抗體最初以低劑量投與且隨時間增加。或者，可經由遞增劑量方案投與查核點抑制劑抗體，包括投與約1 mg/kg或3 mg/kg之第一劑量、約5 mg/kg之第二劑量及約10 mg/kg之第三劑量。或者，遞增劑量方案包括投與約5 mg/kg之第一劑量之查核點抑制劑抗體及約10 mg/kg之第二劑量。另一逐步遞增劑量方案可包括投與約1 mg/kg之第一劑量之查核點抑制劑抗體、約3 mg/kg之第二劑量、約3 mg/kg之第三劑量、約5 mg/kg之第四劑量及約10 mg/kg之第五劑量。在另一態樣中，逐步遞增劑量方案可包括投與3 mg/kg之第一劑量、5 mg/kg之第二劑量及10 mg/kg之第三劑量(Postow等人, N Engl J Med. 2015；372(21):2006-17)。在另一實施例中，投與週期係8週，若需要，其可重複。在另一實施例中，治療由高達12個週期組成。 投與 Btk抑制劑(例如化合物A1)及本文所述查核點抑制劑可使用業內已知之任何適宜方法投與。舉例而言，化合物可經頰、經眼、經口、滲透、非經腸(肌內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經***投與。在某些實施例中，Btk抑制劑係經口投與。在某些其他實施例中，查核點抑制劑係經靜脈內投與。在一個實施例中，Btk抑制劑係化合物A1或其鹽酸鹽，其係以20 mg、40 mg、80 mg或150mg之劑量、一天一次經口投與有需要之個體。在一些實施例中，Btk抑制劑係化合物A1或其鹽酸鹽，其係以20 mg、40 mg或75 mg之劑量一天兩次經口投與個體。在其他實施例中，查核點抑制劑係尼沃魯單抗，其係以1 mg/kg、2 mg/kg或3 mg/kg之劑量每2週一次經由靜脈內注射投與有需要之個體。在額外實施例中，查核點抑制劑係派姆單抗，其係以2 mg/kg、100 mg或200 mg之劑量每3週一次經由靜脈內注射投與有需要之個體。在一些實施例中，查核點抑制劑係阿特珠單抗，其係以1,200 mg之劑量每3週一次經由靜脈內注射投與有需要之個體。此外，在某些變化形式中，本文所述Btk抑制劑可在本文所述查核點抑制劑之前、之後或同時投與。 醫藥組合物 Btk及查核點抑制劑可以醫藥組合物形式投與。舉例而言，在一些變化形式中，本文所述Btk抑制劑可存於包含Btk抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。在一些變化形式中，本文所述查核點抑制劑可存於包含查核點抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。醫藥上可接受之媒劑可包括醫藥上可接受之載劑、佐劑及/或賦形劑，且其他成份可視為醫藥上可接受，只要其與調配物之其他成份相容且對其接受者無害即可。 因此，本揭示內容提供醫藥組合物，其含有如本文所述Btk及查核點抑制劑及一或多種醫藥上可接受之媒劑，例如賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。醫藥組合物可單獨或與其他治療劑組合投與。該等組合物係以醫藥技術內熟知之方式製備(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA，第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編輯)。 醫藥組合物可以單一或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任一者(包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或塗佈裝置(例如支架)或(例如)***動脈之圓柱形聚合物)來投與。 在一些實施例中，本文所述醫藥組合物調配於單位劑型中。術語「單位劑型」係指適於作為單位劑量供人類個體使用之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效果之預定量的活性物質以及適宜醫藥賦形劑。在一些變化形式中，本文所述醫藥組合物呈錠劑、膠囊或安瓿之形式。 在某些實施例中，本文所述Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)調配為錠劑。在一些變化形式中，該錠劑可包含化合物A1之鹽酸鹽。包含化合物A1之該錠劑可(例如)藉由業內已知之適宜方法(例如噴霧-乾燥及粒化(例如，乾燥粒化))來製備。 其他治療劑 在本發明中，在一些態樣中，本文所述組合可進一步與化學治療劑、免疫治療劑、放射性治療劑、抗瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維變性劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任一組合一起使用或組合。 化學治療劑可藉由其作用機制分類成(例如)以下組：抗代謝物/抗癌劑，例如嘧啶類似物(氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)及阿糖胞苷(cytarabine))；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑(例如普拉曲沙(pralatrexate))及相關抑制劑、抗增殖/抗有絲***劑，包括天然產物，例如長春花生物鹼(vinca alkaloid) (長春鹼(vinblastine)、長春新鹼)及微管，例如紫杉烷(taxane) (太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(vinorelbine)及溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin) (依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；DNA損害劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、氮芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、癌得星(Cytoxan)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、泛艾黴素(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、墨羅他敏(merchlorehtamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、剋癌易(taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷、三乙烯硫代磷醯胺)；抗生素，例如放線菌素D (dactinomycin，actinomycin D)、道諾黴素、多柔比星(阿德力黴素(adriamycin))、伊達比星(idarubicin)、蒽環、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin) (光輝黴素(mithramycin))及絲裂黴素；酶(L-天冬醯胺酶，其全身性代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力之細胞)；抗血小板劑；天冬醯胺酸酶刺激劑，例如克立他酶(crisantaspase)(Erwinase®)及GRASPA (ERY-001，ERY-ASP)；抗增殖/抗有絲***烷基化劑，例如氮芥環磷醯胺及類似物、美法侖、氮芥苯丁酸)、及(六甲基三聚氰胺及噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(BCNU)及類似物、鏈脲黴素(streptozocin))、三氮烯-達卡巴嗪(triazenes-dacarbazine) (DTIC)；抗增殖/抗有絲***抗代謝物，例如葉酸類似物(胺甲喋呤(methotrexate))；鉑配位錯合物(順鉑、奧羅鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(***、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽及凝血酶之其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈激酶(streptokinase)及尿激酶(urokinase))、阿斯匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)；抗遷移劑；抗分泌劑(佈雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus)西羅莫司(sirolimus)硫唑嘌呤(azathioprine)、麥考酚酯(mycophenolate)；化合物(TNP-470，金雀異黃酮(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管收縮肽受體阻斷劑、一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗)；細胞週期抑制劑及分化誘導劑(維甲酸(tretinoin))；抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(多柔比星(阿德力黴素)、道諾黴素、放線菌素D、恩尼泊苷(eniposide)、泛艾黴素、依託泊苷、伊達比星、伊立替康(irinotecan)及米托蒽醌、托泊替康(topotecan)、伊立替康)、皮質類固醇(可體松(cortisone)、***(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇濃(methylpednisolone)、波尼松及普賴蘇濃(prednisolone))；生長因子信號轉導激酶抑制劑；功能障礙誘導劑、毒素，例如霍亂(Cholera)毒素、蓖麻毒蛋白、假單胞菌屬(Pseudomonas)外毒素、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、或白喉(diphtheria)毒素，及半胱天冬酶活化劑；及染色質。 如本文所用，其他藥劑包括平滑(SMO)受體抑制劑，例如奧都莫足(Odomzo) (索尼德吉(sonidegib)，先前稱作LDE-225)、LEQ506、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、BMS-833923、格拉德吉(glasdegib) (PF-04449913)、LY2940680、及伊曲康唑(itraconazole)；干擾素α配體調節劑，例如干擾素α-2b、干擾素α-2a生物相似物(Biogenomics)、重組聚乙二醇干擾素α-2b (AOP-2014、P-1101、PEG IFN α-2b)、馬替非隆(Multiferon) (安那替瓦(Αlfanative)、維拉真(Viragen))、干擾素α 1b、羅非隆-A(Roferon-A) (卡非隆(Canferon)、Ro-25-3036)、干擾素α-2a生物仿製藥(Biosidus) (Inmutag，Inter 2A)、干擾素α-2b生物仿製藥(比奧希圖斯(Biosidus) - 拜非隆(Bioferon)、賽特非隆(Citopheron)、加納帕(Ganapar)) (Beijing Kawin Technology - Kaferon)(AXXO - 干擾素α-2b)、阿法非隆(Alfaferone)、聚乙二醇化干擾素α-1b、聚乙二醇干擾素α-2b生物仿製藥(Amega)、重組體人類干擾素α-1b、重組體人類干擾素α-2a、重組體人類干擾素α-2b、維妥珠單抗(veltuzumab)-IFN α 2b偶聯物、Dynavax (SD-101)、及干擾素α-n1 (胡莫非隆(Humoferon)、SM-10500、蘇米非隆(Sumiferon))；干擾素γ配體調節劑，例如干擾素γ (OH-6000、Ogamma 100)；補體C3調節劑，例如英普瑞米PGG (Imprime) PGG；IL-6受體調節劑，例如托珠單抗(tocilizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、AS-101 (CB-06-02、IVX-Q-101)；端粒酶調節劑，例如特托莫肽(tertomotide) (GV-1001、HR-2802、瑞瓦克斯(Riavax))及伊美司他(imetelstat) (GRN-163、JNJ-63935937)；DNA甲基轉移酶抑制劑，例如替莫唑胺(temozolomide) (CCRG-81045)、地西他濱(decitabine)、瓜得賽他濱(guadecitabine) (S-110、SGI-110)、KRX-0402、及阿紮胞苷(azacitidine)；DNA促旋酶抑制劑，例如匹善重(pixantrone)及索布佐生(sobuzoxane)。 本文所用術語「化學治療劑」或「化學治療性」(或在經化學治療劑治療之情形下「化學療法」)意指涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質性(即非肽性)化學化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，例如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®
)；磺酸烷基酯，例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；伸乙亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(alfretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(acetogenin) (尤其係布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物托泊替康)；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (尤其係念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉斯他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，例如氮芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、甲基二氯乙基胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其係卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1 (例如，參見Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，例如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素、c放線菌素、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(carrninomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(阿德力黴素.TM.) (包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、伊達比星、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil) (5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，例如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；黑斯特氮芥(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；硝胺丙吖啶(nitraerine)；噴司他汀；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西左非蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2’’-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene) (尤其係T-2毒素、疣皰菌素A (verrucarin A)、桿孢菌素(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加賽特辛(gacytosine)；阿糖胞苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(TAXOL®
，Bristol Meyers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多西他賽(TAXOTERE®
，Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；氮芥苯丁酸；吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®
)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，例如順鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE®
)；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤(aminopterin)；截瘤達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，例如視黃酸；卡培他濱；FOLFIRI (氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康)；及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 「化學治療劑」之定義中亦包括用於調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，例如抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括(例如)他莫昔芬(包括NOLVADEXTM
)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®
)；酶芳香酶之抑制劑，其調節腎上腺中之***產生，例如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate) (MEGACE®
)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR®
)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®
)及阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX®
)；及抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳培林(leuprohde)及戈舍瑞林(goserelin)；及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 抗血管生成劑包括(但不限於)類視色素酸及其衍生物、2-甲氧基***、ANGIOSTATIN®
、ENDOSTATIN®
、舒拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化幾丁質衍生物(自雪花蟹外殼製備)、硫酸化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星狀孢菌素、基質代謝調節劑，包括例如脯胺酸類似物((1-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸、.α.-二吡啶基、β-胺基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮；胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-環糊精十四硫酸鹽、依匹黴素(eponemycin)；煙麴黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺基苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利竇邁(thalidomide)；血管生成抑制類固醇、羧基胺基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑，例如BB94。其他抗血管生成劑包括抗體、較佳抵抗該等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同種型、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.及Alitalo, K. 「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」 (1999) Nature Medicine 5:1359-1364。 抗纖維變性劑包括(但不限於)諸如β-胺基丙腈(BAPN)等化合物、以及於1990年10月23日頒予Palfreyman等人之標題為「Inhibitors of lysyl oxidase」且係關於離胺醯氧化酶之抑制劑及其在治療與膠原之異常沈積相關之疾病及病況中的用途的美國專利第4,965,288號中所揭示的化合物；於1991年3月5日頒予Kagan等人之標題為「Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate」且係關於抑制LOX用於治療各種病理纖維變性狀態之化合物的美國專利第4,997,854號中所揭示的化合物，該等案件以引用方式併入本文中。其他實例性抑制劑闡述於以下中：於1990年7月24日頒予Palfreyman等人之標題為「Inhibitors of lysyl oxidase」且係關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺等化合物之美國專利第4,943,593號；以及(例如)美國專利第5,021,456號；美國專利第5,5059,714號；美國專利第5,120,764號；美國專利第5,182,297號；美國專利第5,252,608號(係關於2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)；及美國專利申請案第2004/0248871號，該等案件以引用方式併入本文中。實例性抗纖維變性劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺，且更具體而言在與羰基結合後產生藉由共振穩定之產物之彼等，例如以下一級胺：乙烯胺、肼、苯基肼及其衍生物、胺基脲、及尿素衍生物、胺基腈(例如β-胺基丙腈(BAPN)或2-硝基乙胺)、不飽和或飽和鹵代胺(例如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙基胺、對-鹵代苄基胺、硒高半胱胺酸內酯)。同樣，抗纖維變性劑係銅螯合劑，其穿透或不穿透細胞。實例性化合物包括間接抑制劑，例如阻斷源自離胺醯基及羥基離胺醯基殘基由離胺醯氧化酶之氧化脫胺之醛衍生物之化合物，例如硫醇胺，具體而言D-青黴胺或其類似物，例如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、4-((對-1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙烷硫醇硫酸鈉、4-巰基亞硫酸鈉三水合物。 免疫治療劑包括且不限於適於治療患者之治療性抗體；例如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿福圖珠單抗(afutuzumab)、阿倫單抗、阿托珠單抗(altumomab)、阿麥妥昔單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比伐單抗(bivatuzumab)、蘭妥莫單抗布利莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克立瓦妥珠單抗(clivatuzumab)、可那木單抗(conatumumab)、達雷木單抗(daratumumab)、卓齊妥單抗(drozitumab)、度利戈妥單抗(duligotumab)、杜昔妥單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩司昔單抗(ensituximab)、厄馬索單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法勒珠單抗(farietuzumab)、芬克拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、芬妥木單抗(figitumumab)、弗蘭托單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、蓋尼塔單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞妥昔單抗(girentuximab)、格萊木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、英達妥昔單抗(indatuximab)、伊珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛伏珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫妥莫單抗(moxetumomab)、納那妥單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、若莫單抗(nofetumomabn)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉妥單抗(olaratumab)、昂妥珠單抗(onartuzumab)、莫奧珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕圖珠單抗(parsatuzumab)、帕圖單抗(patritumab)、帕圖莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉妥木單抗(racotumomab)、拉圖單抗(radretumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、司妥佐單抗(simtuzumab)、索利圖單抗(solitomab)、他妥珠單抗(tacatuzumab)、他妥莫單抗(taplitumomab)、替妥莫單抗(tenatumomab)、替普莫單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、托卡珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ublituximab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、沃妥珠單抗(vorsetuzumab)、沃圖莫單抗(votumumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、CC49及3F8。所例示治療性抗體可進一步經放射性同位素粒子(例如銦In 111、釔Y 90、碘I-131)標記或與其組合。 在某些實施例中，其他治療劑係氮芥烷基化劑。氮芥烷基化劑之非限制性實例包括氮芥苯丁酸。 適於治療淋巴瘤或白血病之一些化學療法藥劑包括阿地介白素(aldesleukin)、阿伏昔地(alvocidib)、抗瘤酮AS2-1 (antineoplaston AS2-1)、抗瘤酮A10、抗胸腺細胞球蛋白、阿米福汀三水合物(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼、三氧化砷、β阿立辛(beta alethine)、BCL-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、ABT-199、ABT-737、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®
)、苔蘚蟲素-1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、氯法拉濱(clofarabine)、順鉑、克拉屈濱(Leustarin)、氮芥苯丁酸(瘤克寧(Leukeran))、薑黃素(Curcumin)、環孢素(cyclosporine)、環磷醯胺(賽樂星(Cyloxan)、恩得星(Endoxan)、恩得卡納(Endoxana)、癌得散(Cyclostin))、阿糖胞苷、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、***、DT PACE、多西他賽、多拉斯他汀10 (dolastatin 10)、多柔比星(ADRIAMYCIN®
，阿黴素(Adriblastine))、鹽酸多柔比星、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(Everolimus) (RAD001)、芬維A銨(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、美法侖、美司鈉(mesna)、夫拉平度(Flavopiridol)、氟達拉濱(福達樂(Fludara))、格爾德黴素(Geldanamycin) (17-AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、雷利竇邁(Lenalidomide) (REVLIMID®
，CC-5013)、淋巴因子活化殺傷細胞、美法侖、胺甲喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen) (Genasense) 奧巴克拉(Obatoclax) (GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星、聚乙二醇非格司亭、噴司他汀(尼噴提(Nipent))、哌立福辛(perifosine)、普賴蘇濃、波尼松、R-羅可韋汀(R-roscovitine) (塞利西利(Selicilib)，CYC202)、重組體干擾素α、重組體介白素-12、重組體介白素-11、重組體flt3配體、重組體人類促血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、斯伐他汀(simvastatin)、西羅莫司、苯乙烯碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(Temsirolimus) (CCl-779)、沙利竇邁、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、VELCADE®
(硼替佐米或PS-341)、長春新鹼(安可平(Oncovin))、硫酸長春新鹼、二酒石酸長春瑞濱、伏立諾他(Vorinostat) (SAHA)、伏立諾他、及FR (氟達拉濱、利妥昔單抗)、CHOP (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、波尼松)、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及波尼松)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、FCR (氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD (超分割環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、***、胺甲喋呤、阿糖胞苷)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP (米托蒽醌、氮芥苯丁酸及普賴蘇濃)、R-CHOP (利妥昔單抗加上CHOP)、R-CVP (利妥昔單抗加上CVP)、R-FCM (利妥昔單抗加上FCM)、R-ICE (利妥昔單抗-ICE)及R-MCP (R-MCP)。 在一個實施例中，本文所述化合物或組合可與一或多種其他治療劑一起使用或組合。一或多種治療劑包括(但不限於)以下之抑制劑：Abl、活化CDC激酶(ACK)、腺苷A2B受體(A2B)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)、Auroa激酶、BET-溴結構域(BRD) (例如BRD4)、c-Kit、c-Met、CDK活化激酶(CAK)、攜鈣蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)、週期蛋白依賴性激酶(CDK)、酪蛋白激酶(CK)、盤狀結構域受體(DDR)、表皮生長因子受體(EGFR)、黏著斑激酶(FAK)、Flt-3、FYN、肝醣合酶激酶(GSK)、HCK、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)、IKK (例如IKKβε)、異檸檬酸鹽去氫酶(IDH) (例如IDH1)、傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)、KDR、淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、離胺醯氧化酶蛋白、離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)、LYN、基質金屬蛋白酶(MMP)、MEK、促***原活化之蛋白激酶(MAPK)、NEK9、NPM-ALK、p38激酶、血小板源生長因子(PDGF)、磷酸化酶激酶(PK)、polo樣激酶(PLK)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶(PK) (例如蛋白激酶A、B及/或C)、PYK、脾酪胺酸激酶(SYK)、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、絲胺酸/蘇胺酸激酶STK、信號轉導及轉錄(STAT)、SRC、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(TBK) (例如TBK1)、TIE、酪胺酸激酶(TK)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、YES或其任一組合。 淋巴瘤或白血病組合療法 一些化學療法藥劑適於治療淋巴瘤或白血病。該等藥劑包括阿地介白素、阿伏昔地、抗瘤酮AS2-1、抗瘤酮A10、抗胸腺細胞球蛋白、阿米福汀三水合、胺基喜樹鹼、三氧化砷、β阿立辛、Bcl-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米(VELCADE®
)、卡非佐米(Kyprolis®)、威羅菲尼(vemurafenib) (Zelboraf®)、Omr-IgG-am (WNIG，Omrix)、苔蘚蟲素-1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱、氮芥苯丁酸、薑黃素、環孢素、環磷醯胺、阿糖胞苷、地尼白介素2、***、DT-PACE (***、沙利竇邁、順鉑、多柔比星、環磷醯胺及依託泊苷)、多西他賽、多拉斯他汀10、多柔比星、鹽酸多柔比星、恩紮妥林、阿法依伯汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、芬維A銨、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達拉濱、格爾德黴素(17-AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、雷利竇邁(REVLIMID®
，CC-5013)、淋巴因子活化殺傷細胞、美法侖、胺甲喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、嗎替麥考酚酯、奈拉濱、奧利默森、奧巴克拉(GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星、聚乙二醇非格司亭、噴司他汀、哌立福辛、普賴蘇濃、波尼松、R-羅可韋汀(塞利西利，CYC202)、重組體干擾素α、重組體介白素-12、重組體介白素-11、重組體flt3配體、重組體人類促血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非、斯伐他汀、西羅莫司、苯乙烯碸、他克莫司、坦螺旋黴素、替西羅莫司(CCl-779)、沙利竇邁、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼、硼替佐米(VELCADE®
，PS-341)、長春新鹼、硫酸長春新鹼、二酒石酸長春瑞濱、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid, 或辛二醯基+苯胺+異羥肟酸))、FR (氟達拉濱及利妥昔單抗)、CHOP (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及波尼松)、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及波尼松)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、FCR (氟達拉濱、環磷醯胺及利妥昔單抗)、hyperCVAD (超分割環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、***、胺甲喋呤及阿糖胞苷)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP (米托蒽醌、氮芥苯丁酸及普賴蘇濃)、R-CHOP (利妥昔單抗及CHOP)、R-CVP (利妥昔單抗及CVP)、R-FCM (利妥昔單抗及FCM)、R-ICE (利妥昔單抗及ICE)及R-MCP (利妥昔單抗及MCP)。 一種改良方法係放射性免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子(例如銦-111、釔-90及碘-131)組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(BEXXAR®
)、釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®
)及BEXXAR®
與CHOP。 上文所提及療法可經幹細胞移植或治療補充或與其組合。治療程序包括末梢血幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身輻照、輸注幹細胞、具有幹細胞支持之骨髓消融、經活體外處理之末梢血幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低-LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習用手術、輻射療法及非骨髓根除性同種異體造血幹細胞移植。 非霍奇金氏淋巴瘤組合療法 非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、尤其B細胞起源之彼等之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP及諸如此類)、放射性免疫療法、及其組合、尤其抗體療法與化學療法之整合。 用於治療NHL/B細胞癌症之未偶聯之單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿倫單抗、人類或人類化抗CD20抗體、魯昔單抗(lumiliximab)、抗TNF相關之誘導細胞凋亡之配體(抗TRAIL)、貝伐珠單抗、加利昔單抗(galiximab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、SGN-40及抗CD74。 用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體藥劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿倫單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、魯昔單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗及貝伐珠單抗。 NHL/B細胞癌症之化學療法之標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP及R-MCP。 NHL/B細胞癌症之放射性免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®
)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®
)。 外套細胞淋巴瘤組合療法 外套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合療法，例如CHOP、hyperCVAD及FCM。該等方案亦可補充有單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R及R-FCM。上文所提及療法中之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。 治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體(例如利妥昔單抗)。另一方法使用癌症疫苗，例如GTOP-99，其係基於個別患者之腫瘤之遺傳構成。 治療MCL之經改良方法係放射性免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子(例如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®
)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®
))組合。在另一實例中，BEXXAR®
與CHOP用於依序治療。治療MCL之其他方法包括與高劑量化學療法偶合之自體幹細胞移植、投與蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(VELCADE®
或PS-341))、或投與抗血管生成藥劑(例如沙利竇邁)、尤其與利妥昔單抗組合。 另一治療方法係投與導致Bcl-2蛋白質降解並增加癌細胞對化學療法之敏感性之藥物，例如奧利默森與其他化學治療劑之組合。又一治療方法包括投與mTOR抑制劑，其可導致細胞生長抑制及最終細胞死亡。非限制性實例係西羅莫司、替西羅莫司(TORISEL®
，CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309、瓦他利昔(voxtalisib)、GSK-2126458、及替西羅莫司與RITUXAN®
、VELCADE®
或其他化學治療劑之組合。 已揭示MCL之其他最近療法。該等實例包括夫拉平度、PD0332991、R-羅可韋汀(塞利西利，CYC202)、苯乙烯碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL®
，CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利竇邁、雷利竇邁(REVLIMID®
，CC-5013)及格爾德黴素(17-AAG)。 華氏巨球蛋白血症組合療法 用於治療華氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括哌立福辛、硼替佐米(VELCADE®
)、利妥昔單抗、檸檬酸西地那非(VIAGRA®
)、CC-5103、沙利竇邁、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人類化抗體)、斯伐他汀、恩紮妥林、坎帕斯-1H、***、DT-PACE、奧利默森、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿倫單抗、β阿立辛、環磷醯胺、鹽酸多柔比星、波尼松、硫酸長春新鹼、氟達拉濱、非格司亭、美法侖、重組體干擾素α、卡莫司汀、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、依託泊苷、美法侖、多拉斯他汀10、銦-111單株抗體MN-14、釔-90人類化依帕珠單抗、抗胸腺細胞球蛋白、白消安、環孢素、胺甲喋呤、嗎替麥考酚酯、治療性同種異體淋巴球、釔-90替伊莫單抗、西羅莫司、他克莫司、卡鉑、噻替派、太平洋紫杉醇、阿地介白素、多西他賽、異環磷醯胺、美司鈉、重組體介白素-11、重組體介白素-12、Bcl-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、地尼白介素2、坦螺旋黴素、依維莫司、聚乙二醇非格司亭、伏立諾他、阿伏昔地、重組體flt3配體、重組體人類促血小板生成素、淋巴因子活化殺傷細胞、阿米福汀三水合物、胺基喜樹鹼、鹽酸伊立替康、乙酸卡泊芬淨、氯法拉濱、阿法依伯汀、奈拉濱、噴司他汀、沙格司亭、二酒石酸長春瑞濱、WT-1類似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、芬維A銨、伊沙匹隆、奧沙利鉑、單株抗體CD19 (例如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、單株抗體CD20、ω-3脂肪酸、鹽酸米托蒽醌、乙酸奧曲肽、托西莫單抗、碘-131托西莫單抗、莫特沙芬釓、三氧化砷、替吡法尼、自體人類腫瘤源HSPPC-96、維妥珠單抗、苔蘚蟲素1、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星及其任一組合。 用於治療WM之治療性程序之實例包括末梢血幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身輻照、輸注幹細胞、具有幹細胞支持之骨髓消融、活體外處理之末梢血幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低-LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習用手術、輻射療法及非骨髓根除性同種異體造血幹細胞移植。 瀰漫性大B細胞淋巴瘤組合療法 用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、波尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、針對WM所列舉之藥劑中之許多、及其任一組合(例如ICE及R-ICE)。 慢性淋巴球性白血病組合療法 用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑之實例包括氮芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他汀、克拉屈濱、多柔比星、長春新鹼、波尼松、普賴蘇濃、阿倫單抗、針對WM所列舉之藥劑中之許多、及組合化學療法及化學免疫療法，包括以下常見組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。 骨髓纖維化組合療法 骨髓纖維化抑制劑包括(但不限於) hedgehog抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑。hedgehog抑制劑之非限制性實例係薩瑞德吉(saridegib)。HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)帕新司他(pracinostat)及帕比司他(panobinostat)。酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例係來他替尼(lestaurtinib)、博舒替尼(bosutinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉特替尼(gilteritinib)、拉多替尼(radotinib)及卡博替尼(cabozantinib)。 過度增殖病症組合療法.可使用吉西他濱、nab-太平洋紫杉醇及吉西他濱/nab-太平洋紫杉醇與JAK抑制劑及/或PI3Kδ抑制劑以治療過度增殖病症。 激酶抑制劑 在一個實施例中，本文所述化合物可與一或多種其他治療劑一起使用或組合。一或多種治療劑包括(但不限於)以下之抑制劑：Abl、活化CDC激酶(ACK) (例如ACK1)、腺苷A2B受體(A2B)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)、Auroa激酶、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)、BET-溴結構域(BRD) (例如BRD4)、c-Kit、c-Met、CDK活化激酶(CAK)、攜鈣蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)、週期蛋白依賴性激酶(CDK)、酪蛋白激酶(CK)、盤狀結構域受體(DDR)、表皮生長因子受體(EGFR)、黏著斑激酶(FAK)、Flt-3、類法呢醇x受體(FXR)、FYN、肝醣合酶激酶(GSK)、HCK、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)、吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)、I-κ-B激酶(IKK) (例如IKKβε)、異檸檬酸鹽去氫酶(IDH) (例如IDH1)、傑納斯激酶(JAK)、KDR、離胺酸脫甲基酶(KDM5)、淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、離胺醯氧化酶蛋白(LOX)、離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)、LYN、基質金屬蛋白酶(MMP)、促***原活化之蛋白激酶(MEK)、促***原活化之蛋白激酶(MAPK)、mut T同源物(MTH)、NEK9、NPM-ALK、p38激酶、血小板源生長因子(PDGF)、磷酸化酶激酶(PK)、polo樣激酶(PLK)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶(PK) (例如蛋白激酶A、B及/或C)、PYK、脾酪胺酸激酶(SYK)、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、絲胺酸/蘇胺酸激酶(STK)、信號轉導及轉錄(STAT)、SRC、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(TBK) (例如TBK1)、TIE、酪胺酸激酶(TK)、tank結合激酶(TBK)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、YES或其任一組合。 細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑 ASK抑制劑包括ASK1抑制劑。ASK1抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於WO 2011/008709 (Gilead Sciences)及WO 2013/112741 (Gilead Sciences)中之彼等。 促***原活化之蛋白激酶(MEK)抑制劑 MEK抑制劑包括司美替尼(selumetinib)、MT-144、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib) (GSK1120212)、比尼替尼(binimetinib)、安卓奎諾爾(antroquinonol)、阿普色替(uprosertib) + 曲美替尼。 酪蛋白激酶(CK)抑制劑 CK抑制劑包括CK1及/或CK2。 週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑 CDK抑制劑包括CDK 1、2、3、4及/或6之抑制劑。CDK抑制劑之實例包括瑞格色替(rigosertib)、賽林克索(selinexor)、UCN-01、阿伏昔地(HMR-1275、夫拉平度)、FLX-925、AT-7519、阿貝昔利布(abemaciclib)、帕布昔利布(palbociclib)及TG-02。 盤狀結構域受體(DDR)抑制劑 DDR抑制劑包括DDR1及/或DDR2之抑制劑。DDR抑制劑之實例包括(但不限於)揭示於WO 2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)及WO 2013/034933 (Imperial Innovations)中之彼等。 組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)帕新司他、CS-055 (HBI-8000)、來司敏司他(resminostat)、恩替司他(entinostat)、阿貝新司他(abexinostat)、比利諾他(belinostat)、伏立諾他、利克林司他(riclinostat)、CUDC-907、ACY-241、CKD-581、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、吉維司他(givinostat)、奎司司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、BEBT-908及帕比司他。 傑納斯激酶(JAK)抑制劑 JAK抑制劑抑制JAK1、JAK2及/或JAK3。JAK抑制劑之實例包括(但不限於)化合物A、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、魯索替尼、非哥替尼(filgotinib) (GLPG0634)、派非西替尼(peficitinib) (ASP015K)、非曲替尼、托法替尼、巴瑞替尼、來他替尼、帕克替尼、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543及NS018。 離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)抑制劑 LOXL抑制劑包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5之抑制劑。LOXL抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於WO 2009/017833 (Arresto Biosciences)中之抗體。 LOXL2抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於WO 2009/017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009/035791 (Arresto Biosciences)及WO 2011/097513 (Gilead Biologics)中之抗體。 基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑 MMP抑制劑包括MMP1至10之抑制劑。MMP9抑制劑之實例包括(但不限於)馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)及闡述於WO 2012/027721 (Gilead Biologics)中之彼等。 Polo樣激酶(PLK)抑制劑 PLK抑制劑包括PLK 1、2及3之抑制劑。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑 PI3K抑制劑包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或泛-PI3K之抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)渥曼青黴素(wortmannin)、BKM120、CH5132799、XL756、艾代拉裡斯(idelalisib) (Zydelig®)及GDC-0980。PI3Kγ抑制劑之實例包括(但不限於) ZSTK474、AS252424、LY294002及TG100115。PI3Kδ抑制劑之實例包括(但不限於)化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443及以下中所述之化合物：WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO 2013/116562 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100765 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100767 (Gilead Calistoga)及WO 2014/201409 (Gilead Sciences)。PI3Kβ抑制劑之實例包括(但不限於) GSK2636771、BAY 10824391及TGX221。PI3Kα抑制劑之實例包括(但不限於)布帕裡斯(buparlisib)、BAY 80-6946、BYL719、PX-866、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZA-129及PA799。泛-PI3K抑制劑之實例包括(但不限於) LY294002、BEZ235、XL147 (SAR245408)及GDC-0941。 脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑 SYK抑制劑之實例包括(但不限於) 6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、拓馬替尼(tamatinib) (R406)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205 AA、R112、R343及闡述於US 8450321 (Gilead Connecticut)中之彼等。 酪胺酸-激酶抑制劑(TKI) TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)以及纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板源生長因子(PDGF)及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。靶向EGFR之TKI之實例包括(但不限於)吉非替尼(gefitinib)、尼達尼布(nintedanib)及厄洛替尼(erlotinib)。舒尼替尼(sunitinib)係靶向FGF、PDGF及VEGF之受體之TKI之非限制性實例。其他TKI包括達沙替尼(dasatinib)、普納替尼(ponatinib)。 類鐸受體(TLR)調節劑 TLR調節劑包括TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及/或TLR-13之抑制劑。 製品及套組 包含如本文所述Btk抑制劑之組合物(包括例如調配物及單位劑量)及包含如本文所述查核點抑制劑之組合物可製備並放置於適當容器中，並標記用於治療指示病況。因此，亦提供製品，例如包含如本文所述Btk抑制劑之單位劑型及查核點抑制劑之單位劑型之容器及含有化合物之使用說明書之標籤。在一些實施例中，製品係包含以下之容器：(i)如本文所述Btk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述查核點抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，Btk抑制劑及查核點抑制劑二者之單位劑型係錠劑。 亦涵蓋套組。舉例而言，套組可包含如本文所述Btk抑制劑及包含如本文所述查核點抑制劑之組合物之單位劑型、以及含有用於治療醫學病況之使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，套組包含(i)如本文所述Btk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述查核點抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，Btk抑制劑及查核點抑制劑二者之單位劑型係錠劑。 套組中之使用說明書可用於治療如本文進一步闡述之癌症(包括例如血液惡性病或實體腫瘤)。 本文論述之Btk抑制劑、化合物A1自身以及化合物A1與蛋白查核點抑制化合物之組合可與化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、抗纖維變性劑、免疫治療劑、治療性抗體、放射治療劑、抗瘤劑、抗增殖劑或其任一組合一起使用或組合。該等治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸形式。在一個實施例中，本申請案提供醫藥上有效量之化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及醫藥上有效量之選自下文論述之群之其他治療劑的用途，其作為組合製劑用於同時、分開或依序用於療法(例如治療癌症(包括血液癌及實體腫瘤)之方法)中。在一個實施例中，本申請案提供包含醫藥上有效量之化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物、醫藥上有效量之查核點蛋白抑制化合物及醫藥上有效量之選自下文論述之群之其他治療劑的產物，其作為組合製劑用於同時、分開或依序用於療法(例如治療癌症(包括血液癌及實體腫瘤)之方法)中。 本文所述化合物可與以下額外治療劑中之一或多者一起使用或組合：腺苷A2B受體(A2B)抑制劑、BET-溴結構域4 (BRD4)抑制劑、異檸檬酸鹽去氫酶1 (IDH1)抑制劑、IKK抑制劑、蛋白激酶C (PKC)活化劑或抑制劑、TPL2抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶1 (TBK1)抑制劑、活化或再活化潛在人類免疫缺失病毒(HIV)之藥劑(例如帕比司他或羅米地辛(romidepsin))、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗、奧法珠單抗(ofatuzumab)、奧妥珠單抗)、抗程式化細胞死亡蛋白1 (抗PD-1)抗體(例如尼沃魯單抗(nivolimumab)) (BMS-936558或MDX1106或MK-34775)、及派姆單抗(MK-3475、SCH-900475、蘭布魯珠單抗)、及抗程式化死亡配體1 (抗PD-L1)抗體((例如BMS-936559 (MDX1105)、阿特珠單抗(MPDL3280A)、德瓦魯單抗(MEDI-4736)及阿伐珠單抗(MSB0010718C))。 本文揭示之化合物及一或多種治療劑(例如A2B抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑、BRD4抑制劑、盤狀結構域受體1 (DDR1)抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、異檸檬酸鹽去氫酶(IDH)抑制劑、傑納斯激酶(JAK)抑制劑、離胺醯基氧化酶樣蛋白2 (LOXL2)抑制劑、基質金屬蛋白酶9 (MMP9)抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、PKC活化劑或抑制劑、脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、TPL2抑制劑或TBK抑制劑)可進一步與化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、抗纖維變性劑、免疫治療劑、治療性抗體、放射治療劑、抗瘤劑、平滑(SMO)受體抑制劑或其任一組合一起使用或組合。 實例 提供以下實例以進一步有助於理解申請案中揭示之實施例，且預料彼等熟習實例所屬領域技術者熟知之習用方法的理解。下文闡述之特定物質及條件意欲例示本文揭示之實施例之特定態樣且不應理解為限制其合理範疇。應理解，分析或研究之條件(例如試劑濃度或培育溫度)可變且分析或研究之結果可變。在以一些情況下，值可在1至3倍之範圍內變化。 實例1 此實例評估BTK抑制劑化合物A1與抗PD-1抗體(4H2)(Kitayama Labes Co., Ltd)之組合在同源腫瘤中之活體內抗腫瘤活性。 將A20細胞系(ATCC)、小鼠B細胞淋巴瘤維持於補充有10% FBS、1%青黴素-鏈黴素之淋巴球生長培養基(LGM): RPMI-1640中。亦向培養物中添加新鮮1% (vol)二羥基丙硫醇。於37℃、5% CO2
下培養2 × 106
至4 × 106
個細胞/盤之細胞懸浮液。將細胞懸浮於PBS中(5 × 107
個細胞/mL)。 皮下注射帶有A20之BALB/c小鼠(5 × 106
個細胞/動物)。在細胞注射(第0天)後第6天，將腫瘤體積約係200 mm3
之小鼠隨機分成四組(n = 9/組)用於經媒劑(CRF-1)、化合物A1、4H2、或化合物A1及4H2治療。向小鼠飼餵含有化合物A1之飲食。在第0天以20 mg/kg、之後每6天以10 mg/kg腹膜內投與4H2；在第一及第二研究中，化合物A1之平均劑量係46 mg/kg/天(0.037%之CRF-1)，或在第二研究中15 mg/kg/天(0.012%之CRF-1)。在研究期間，測定腫瘤體積(腫瘤之長軸× (腫瘤之短軸)2
× 0.5)、腫瘤生長抑制率(TGI，與媒劑對照組之腫瘤相比)、腫瘤體積之暫時變化、體重或食物攝取。在腫瘤達到3,000 mm3
之最大值時，終止研究。 在第一研究中，評估46 mg/kg/天之化合物A1之效應。在第19天終止第一研究。對於僅經化合物A1治療之組而言，第0天之TGI係0.8%；第2天之TGI係14%；第6天之TGI係23%；第9天之TGI係-12%；第12天之TGI係9%；第15天之TGI係8%；且第19天之TGI係10%。對於僅經4H2治療之組而言，第0天之TGI係0.2%；第2天之TGI係21%；第6天之TGI係24%；第9天之TGI係26%；第12天之TGI係43%；第15天之TGI係51%；且第19天之TGI係55%。對於僅4H2及化合物A1治療之組而言，第0天之TGI係0%；第2天之TGI係17%；第6天之TGI係41%；第9天之TGI係47%；第12天之TGI係53%；第15天之TGI係63%；且第19天之TGI係64%。 對照組之平均腫瘤體積(mm3
) (±標準誤差)於第0天係170 (±9)；第2天係288 (±21)；第6天係429 (±55)；第9天係564 (±82)；第12天係882 (±153)；第15天係1536 (±247)；且第19天係2822 (±432)。僅經化合物A1治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係168 (±11)；第2天係248 (±18)；第6天係331 (±32)；第9天係632 (±61)；第12天係805 (±104)；第15天係1408 (±157)；且第19天係2553 (±272)。僅經4H2治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係169 (±10)；第2天係226 (±11)；第6天係325 (±22)；第9天係417 (±38)；第12天係506 (±88)；第15天係751 (±152)；且第19天係1282 (±318)。經4H2及化合物A1治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係170 (±10)；第2天係238 (±12)；第6天係254 (±29)；第9天係302 (±67)；第12天係418 (±126)；第15天係567 (±211)；且第19天係1007 (±377)。 另外，在19天內量測體重(g)。對照組之平均體重(g) (±標準誤差)於第0天係19 (±0.5)；第2天係20 (±0.5)；第6天係20 (±0.5)；第9天係20 (±0.4)；第12天係21 (±0.4)；第15天係22 (±0.4)；且第19天係22 (±0.7)。僅經化合物A1治療之組之平均體重(g) (±標準誤差)於第0天係19 (±0.4)；第2天係19 (±0.4)；第6天係20 (±0.3)；第9天係20 (±0.3)；第12天係21 (±0.3)；第15天係21 (±0.3)；且第19天係22 (±0.4)。僅經4H2治療之組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係20 (±0.4)；第2天係20 (±0.4)；第6天係20 (±0.4)；第9天係20 (±0.4)；第12天係21 (±0.4)；第15天係21 (±0.4)；且第19天係21 (±0.5)。經4H2及化合物A1治療之組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係19 (±0.2)；第2天係20 (±0.3)；第6天係20 (±0.3)；第9天係20 (±0.3)；第12天係21 (±0.3)；第15天係21 (±0.3)；且第19天係22 (±0.4)。 在第19天，在9隻經化合物A1及4H2治療之小鼠中觀察到3隻之腫瘤緩解。在其他組中未觀察到腫瘤緩解。 在第二研究中，評估15 mg/kg/天(0.012%之CRF-1)及46 mg/kg/天(0.037%之CRF-1)之化合物A1之效應。使用如上文所述類似方案。在第17天終止研究(n = 12/組)。未提供在第17天時僅經4H2治療之組之結果；組中之一隻小鼠在第14天呈現高於3,000 mm3
之腫瘤體積。 對於僅經4H2治療之組而言，第0天之TGI係0.4%；第3天之TGI係0.2%；第7天之TGI係12%；第10天之TGI係29%；且第14天之TGI係37%。對於經4H2及0.012%之化合物A1治療之組而言，第0天之TGI係0.9%；第3天之TGI係18%；第7天之TGI係20%；第10天之TGI係40%；第14天之TGI係41%；且第17天係36%。對於經4H2及0.037%之化合物A1治療之組而言，第0天之TGI係0.1%；第3天之TGI係3%；第7天之TGI係4%；第10天之TGI係10%；第14天之TGI係16%；且第17天之TGI係19%。 對照組之平均腫瘤體積(± 標準誤差)於第0天係200 (±10)；第3天係281 (±19)；第7天係536 (±53)；第10天係964 (±115)；第14天係1707 (±201)；且第17天係2999 (±335)。僅經4H2治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係199 (±11)；第3天係280 (±27)；第7天係474 (±104)；第10天係684 (±165)；且第14天係1074 (±300)。經4H2及0.012%之化合物A1治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係198 (±9)；第3天係231 (±21)；第7天係427 (±89)；第10天係577 (±144)；第14天係1002 (±290)；且第17天係1912 (±610)。經4H2及0.037%之化合物A1治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係200 (±9)；第3天係273 (±25)；第7天係517 (±82)；第10天係868 (±170)；第14天係1432 (±311)；且第17天係2440 (±526)。 對照組之平均體重(± 標準誤差)於第0天係19 (±0.2)；第3天係19 (±0.3)；第7天係20 (±0.3)；第10天係20 (±0.3)；第14天係21 (±0.3)；且第17天係22 (±0.4)。僅經4H2治療之組之平均體重(± 標準誤差)於第0天係20 (±0.2)；第3天係20 (±0.2)；第7天係20 (±0.2)；第10天係21 (±0.2)；且第14天係21 (±0.4)。經4H2及0.012%之化合物A1治療之組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係19 (±0.3)；第3天係20 (±0.3)；第7天係20 (±0.3)；第10天係20 (±0.2)；第14天係21 (±0.3)；且第17天係22 (±0.4)。經4H2及0.037%之化合物A1治療之組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係19 (±0.5)；第3天係19 (±0.5)；第7天係20 (±0.4)；第10天係20 (±0.5)；第14天係21 (±0.5)；且第17天係23 (±0.6)。 在第17天，在經化合物A1 (0.012%)及4H2治療之組中之4隻小鼠中觀察到腫瘤緩解，在經化合物A1 (0.037%)及4H2治療之組中之2隻小鼠中觀察到腫瘤緩解。在其他組中未觀察到腫瘤緩解。 實例2 此實例評估BTK抑制劑(化合物A1)與抗PD-1抗體(4H2)之組合在同源腫瘤中之活體內抗腫瘤活性。如上文所述類似方案與L1210細胞系(JCRB)、小鼠淋巴球性白血病一起使用。 皮下注射帶有L1210之DBA-2小鼠(5 × 105
個細胞/動物)。將小鼠隨機分成四組(n = 8/組)用於經媒劑(CRF-1)、化合物A1、4H2 (每6天10 mg/kg)、或化合物A1及4H2治療。向小鼠飼餵含有化合物A1之飲食。在第0天以20 mg/kg、之後每6天以10 mg/kg腹膜內投與4H2。化合物A1之平均劑量係54 mg/kg/天(0.037%之CRF-1)。 在第14天終止研究。對於僅經化合物A1治療之組而言，第4天之TGI係8%；第7天之TGI係30%；第10天之TGI係7%；第12天之TGI係 -0.7%；且第14天係-0.2%。對於僅經4H2治療之組而言，第4天之TGI係 -5%；第7天之TGI係7%；第10天之TGI係5%；第12天之TGI係13%；且第14天係19%。對於經4H2及化合物A1治療之組而言，第4天之TGI係 -23%；第7天之TGI係19%；第10天之TGI係22%；第12天之TGI係42%；且第14天之TGI係46%。 對照組之平均腫瘤體積(± 標準誤差)於第0天係0 (±0)；第4天係78 (±12)；第7天係354 (±20)；第10天係942 (±39)；第12天係1838 (±106)；且第14天係3273 (±224)。僅經化合物A1治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係0 (±0)；第4天係71 (±16)；第7天係247 (±34)；第10天係874 (±108)；第12天係1851 (±226)；且第14天係3279 (±321)。僅經4H2治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係0 (±0)；第4天係82 (±14)；第7天係329 (±41)；第10天係892 (±116)；第12天係1598 (±184)；且第14天係2656 (±294)。經4H2及化合物A1治療之組之腫瘤體積(mm3
)於第0天係0 (±0)；第4天係96 (±12)；第7天係286 (±26)；第10天係734 (±52)；第12天係1068 (±73)；且第14天係1774 (±159)。 另外，對照組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係15 (±0.4)；第4天係15 (±0.4)；第7天係15 (±0.5)；第10天係16 (±0.5)；第12天係17 (±0.4)；且第14天係18 (±0.5)。僅經化合物A1治療之組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係15 (±0.4)；第4天係16 (±0.4)；第7天係16 (±0.4)；第10天係17 (±0.5)；第12天係18 (±0.4)；且第14天係19 (±0.5)。僅經4H2治療之組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係15 (±0.4)；第4天係15 (±0.3)；第7天係15 (±0.4)；第10天係17 (±0.5)；第12天係17 (±0.5)；且第14天係18 (±0.6)。經4H2及化合物A1治療之組之平均體重(g) (± 標準誤差)於第0天係15 (±0.4)；第4天係16 (±0.4)；第7天係16 (±0.4)；第10天係17 (±0.4)；第12天係17 (±0.4)；且第14天係18 (±0.3)。 實例3 此實例評估胰臟上皮內瘤(PanIN)原位模型(即包含人類PanIN細胞之異種移植物之免疫受損之小鼠)中之BTK抑制劑之效應。BTK抑制劑、吉西他濱及/或PD-1或PD-L1抑制劑之組合可引起腫瘤生長抑制及/或緩解。向小鼠之胰臟中植入或注射腫瘤細胞。植入或注射後2週，將小鼠隨機分成五組(n = 14/組)。在研究期間，可針對潛在效應評估FACS或IHC分析、腫瘤大小/重量、生物標記分析或諸如此類。每一組接受不同治療：媒劑對照、僅吉西他濱；吉西他濱與PD-1或PD-L1抑制劑之組合；吉西他濱與Btk抑制劑之組合；及吉西他濱與Btk抑制劑及PD-1或PD-L1抑制劑之組合。Btk抑制劑可為化合物A1；PD-1或PD-L1抑制劑可為抗PD-1或抗PD-L1抗體。可在治療後2、3或4週終止研究。