DE202009007345U1 - Neue Pharmazeutika und Arzneimittelzubereitungen - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Verbindung der allgemeinen Formel in der
R1 ein Wasserstoff-, ein Fluor-, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, bedeutet,
X eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
R1 ein Wasserstoff-, ein Fluor-, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, bedeutet,
X eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
Description
- Die vorliegende Gebrauchsmusteranmeldung betrifft neue Pharmazeutika, auf der Basis neuartiger Kinase-Inhibitoren.
- Hintergrund und Stand der Technik
- Krebserkrankungen sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 395.000 neue Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate liegt bei 30–60%. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von Tumore gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.
- Es besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.
- Beschreibung der Erfindung
- Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
R1 ein Wasserstoff-, ein Fluor-, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, bedeutet,
X eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen,
überraschenderweise hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. - Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen mit der -C-O-(C=O)-N-C oder der -C-O-(C=O)-N-O-C Gruppe einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese Erkenntnis liegt den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen zugrunde.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
- Der Rest R1 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe. Bevorzugt sind das Wasserstoffatom und das Fluoratom.
- Der Rest R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, nämlich eine Methyl-, eine Ethyl-, eine n-Propyl-, eine iso-Propyl, eine n-Butyl, eine iso-Butyl oder eine tert-Butyl-gruppe. Eine Methylgruppe ist dabei bevorzugt.
- Die Gruppe X bedeutet eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z. B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
-
- Verwendungen
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht, wie z. B. non-Hodgkin Tumoren, von hepatozellulären Karzinomen oder von T-Zell Lypmhomen.
- Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung der RAF-Kinase und der VEGF- Kinase zurückzuführen.
- Die Eignung als Krebstherapeutika ist weiterhin auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg). IC50-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) lagen im Allgemeinen zwischen 4 und 40 μM. Eine herausragend hohe Selektivität wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).
- Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Leberkrebs, Lungenkrebs, Leukämie, Nierenkrebs, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs/Melanome, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)”. Der Begriff der Behandlung umfasst auch die Prophylaxe. Besonders geeignet sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie von neoplastischen Erkrankungen.
- Formulierungen
- Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Aminogruppenhaltige verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z. B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat, Maleat, Fumarat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i. v., i. p., i. m., s. c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.
- Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
- Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
- Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1–1.000 mg, bevorzugt 10–50 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01–1.000 mg, vorzugsweise 10–40 mg, betragen.
- Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.
- Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50–100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1–1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 10–50 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
- Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)
- 1 Drageekern enthält:
- • Wirksubstanz 75,0 mg
- • Calciumphosphat 93,0 mg
- • Maisstärke 35,5 mg
- • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
- • Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
- • Magnesiumstearat 1,5 mg
- Herstellung:
- Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm – Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt - Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
- Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)
- Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
- • Wirksubstanz 100,0 mg
- • Milchzucker 80,0 mg
- • Maisstärke 34,0 mg
- • Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- • Magnesiumstearat 2,0 mg
- Herstellungverfahren:
- Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg - Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz)
- Zusammensetzung:
- 1 Tablette enthält:
- • Wirksubstanz 150,0 mg
- • Milchzucker pulv. 89,0 mg
- • Maisstärke 40,0 mg
- • Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
- • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
- • Magnesiumstearat 1,0 mg
- Herstellung:
- Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
- Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg - Hartgelatine-Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)
- 1 Kapsel enthält:
- • Wirkstoff 150,0 mg
- • Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
- • Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
- • Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg
- Herstellung:
- Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
- Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg - Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz)
- 1 Zäpfchen enthält:
- • Wirkstoff 150,0 mg
- • Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
- • Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
- • Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg
- Herstellung:
- Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
- Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz)
- 100 ml Suspension enthalten:
- • Wirkstoff 1,00 g
- • Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
- • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
- • p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
- • Rohrzucker 10,00 g
- • Glycerin 5,00 g
- • Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
- • Aroma 0,30 g
- • Wasser dest. ad 100 ml
- Herstellung:
- Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
- 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
- Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz)
- Zusammensetzung:
-
- • Wirkstoff 10,0 mg
- • 0,01 n Salzsäure s. q.
- • Aqua bidest ad 2,0 ml
- Herstellung:
- Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
- Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz)
- Zusammensetzung:
-
- • Wirkstoff 50,0 mg
- • 0,01 n Salzsäure s. q.
- • Aqua bidest ad 10,0 ml
- Herstellung:
- Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
- Entsprechende Formulierungen sind für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsformen der Formeln VII–XXVI herstellbar.
- Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pemetrexed, Porfimer, Rapamycin, Rituximab, Sorafenib, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.
- Herstellungsverfahren
- Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung der C-O-N-C Gruppe bevorzugt (aber nicht ausschließlich) durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder dessen Analoga) verläuft.
- Ausgehend von dieser Vorschrift kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I (sowie der weiter unten genannten alternativen Ausführungsformen) in einfacher Weise herstellen.
- Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie von Krebs kann wie folgt untersucht werden:
- Proliferationsassay
- Kultivierte humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, z. B. DU145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, z. B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer Dichte von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-Loch Multititerplatten in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte mit Kristallviolett gefärbt werden, während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol, sowie im Bereich 0,01–30 μMol) zugesetzt werden, ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zellproliferation kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt werden.
- XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zeile.
- Prinzip der Methode:
- Beim XTT-Test wird das gelbe Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4tetrazolium]-bis(methoxy-6-nitro)benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT). Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiert. Die Farbintensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.
- Etablierung bei ScheBo Biotech
- Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jede Zelllinien die optimale Ausgangszellzahl pro well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt werden. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundeliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugabe und der Kultivierungszeit ermittelt (siehe Durchführung).
- Durchführung
- In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt t0 zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro well einer 96-well-Platte auspassagiert.
- Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt.
- Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) Kultivierungstagen im Brutschrank werden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT-Lösung (1 mg/ml XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1:50) zugesetzt.
- Nach einer Inkubationszeit von 3 h im Brutschrank bei 37°C werden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen.
- Literatur: Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827–4833.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827–4833 [0053]
MCF-7: | humane Brustkrebs-Zelllinie |
MDA-MB-453: | humane Brustkrebs-Zelllinie |
HT 29: | humane Colonkarzinom-Zelllinie |
BxPC-3: | humane Pancreastumor-Zelllinie |
KB-V1: | Multidrug-resitenter Abkömmling von HeLa-Zellen |
KBV600: | interne Bezeichnung: KB-V1, kultiviert mit 600 ng/ml Vinblastin |
KBVO: | interne Bezeichnung; KB-V1, ohne Virnblastin |
WI 38: | humane, fetale Fibroblasten-ähnliche Zelllinie der Lunge |
NK: | Novikoff-Ratten-Hepatoma-Zelllinie |
Claims (12)
- Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoff-, ein Fluor-, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, bedeutet, X eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet, steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
- Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht.
- Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R2 für eine Methylgruppe steht.
- Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X für eine direkte Bindung steht.
- Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X für ein Sauerstoffatom steht.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Substanz der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, zusammen mit physiologisch verträglichen Hilfs- und oder Trägerstoffen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, enthaltend mindestens eine Substanz der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 6, zusammen mit physiologisch verträglichen Hilfs- und oder Trägerstoffen.
- Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
- Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen.
- Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-Zell Lymphomen.
- Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von hepatozellulären Karzinomen.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2011093524A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Di - substituted pyridine derivatives as anticancers |
-
2009
- 2009-05-22 DE DE202009007345U patent/DE202009007345U1/de not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102791690A (zh) * | 2010-01-29 | 2012-11-21 | 大塚制药株式会社 | 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物 |
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CN102791690B (zh) * | 2010-01-29 | 2015-12-02 | 大塚制药株式会社 | 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物 |
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