KR20160132470A - 피페리딘-다이온 유도체 - Google Patents

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찰스 제트 딩
피터 드래고비치
벤자민 파우버
젠팅 가오
샤라다 라바디에
쾅 와 라이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00264

상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피페리딘-다이온 유도체{PIPERIDINE-DIONE DERIVATIVES}
본 발명은 포유 동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 및 특히 암의 치료에 유용한 억제제에 관한 것이다.
많은 종양은 정상적인 비변형된 조직에 비해 변형된 대사 특징을 나타낸다(문헌[Ward, P. S. et al., Cancer Cell 2012, 21, 297]; [Vander Heiden, M. G. Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 671]; [Zhao, Y. et al., Frontiers in Bioscience 2011, 16, 1844]; [Kaelin, W. G., Jr. et al., Nature 2010, 465, 562]; [Tennant, D. A. et al., Nature Rev. Cancer 2010, 10, 267]). 상기 변형된 대사의 한가지 예는 글루코스의 사용과 관련이 있다. 많은 종양은 정상 조직에 비해 글루코스의 흡수율을 증가시키고, 주로 더욱 에너지-효율적이지만 산소-의존적인 미토콘드리아의 산화성 인산화 과정과는 대조적으로 당분해 작용을 통해 이 영양분을 대사작용 한다(문헌[Vander Heiden, M. G. et al., Science 2009, 324, 1029]; [Hsu, P. P. et al., Cell 2008, 134, 703]). 산소 공급이 산화성 인산화를 제한할 때(예를 들면, 격렬하게 활동하는 근육)에만 전형적으로 당분해 작용을 사용하는 정상 조직과는 대조적으로, 상기 당분해 글루코스 소모는 풍부한 산소 수준의 존재에도 암 세포에서 발생한다(문헌[Vander Heiden, M. G. et al., Science 2009, 324, 1029]; [Hsu, P. P. et al., Cell 2008, 134, 703]). 원래 와부르그(Warburg)에 의해 기재된 바와 같이(문헌[Warburg, O. Science 1956, 123, 309]; [Bensinger, S. J. et al., Semin. Cell Dev. Biol. 2012, doi:10.1016/j.semcdb.2012.02.003]; [Koppenol, W. H. et al., C. V. Nature Rev. 암 2011, 11, 325], 이러한 "호기성 당분해 작용" 표현형은 현재, 잠재적으로 신규한 항암제의 개발을 실행할 수 있는, 종양과 건강한 조직 사이의 매력적인 차별화 요소로서 여겨진다(문헌[Hamanaka, R. B. et al., J. Exp. Med. 2012, 209, 211]; [Jones, N. P. et al., Drug Discov. Today 2011, 17, 232]; [Pelicano, H. et al., Oncogene, 2006, 25, 4633]).
락테이트 데하이드로게나아제 A(LDHA; LDH-M 및 LDH-5로도 공지됨)는 당분해 작용의 최종 단계에서 피루베이트의 락테이트로의 세포질 전환을 촉매화하는 호모테트라머성 효소이다(문헌[Granchi, C. et al., Curr. Med. Chem. 2010, 17, 672]; [Salaway, J. G. Metabolism at a Glance, 3rd Ed.; Blackwell Publishing: Malden, 2004, pp10-25]. LDHA 및 LDHB는 각각 M 및 H 하위단위로 구성된 호모테트라머이다. M 및 H 하위단위 둘 다를 함유하는 LDH 헤테로테트라머가 또한 공지되어 있다. 이 과정은 회합된 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 공인자(NADH)의 환원된 형태로부터 피루베이트 케톤 잔기(moiety)로의 입체특이적 하이드라이드 이동을 수반한다. 대체 락테이트 데하이드로게나아제 이소폼(isoform)(LDHB; LDH-H 및 LDH-1로도 공지됨)은 또한 락테이트를 피루베이트로 전환하는 역 반응을 우선적으로 촉매화할지라도 이 형질전환에 영향을 끼칠 수 있다. LDHA는 VHL, FH, SDH, 또는 RAS/PI3K/ATK 신호전달 경로에서 저산소증 또는 돌연변이에 의해 유도된 HIF1α 및 Myc 표적 유전자이고, 상승된 LDHA 수준은 많은 암 징후에서 일반적이고 불량한 생존과 관련된다(문헌[Kolev, Y. et al., Ann. Surg. Oncol. 2008, 15, 2336]; [Koukourakis, M. I. et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24, 4301]; [Koukourakis, M. I. et al., Br. J. 암 2003, 89, 877]). 이러한 관찰은, LDHA가 특정 종양의 성장 및 분화에 필요한 대사 변형에 대한 중요한 기여자일 수 있음을 제시한다. 실제로, 당분해 암 세포주에서 shRNA-매개된 LDHA 녹다운(knock-down)은 종양 성장의 유의미한 억제를 야기한다(문헌[Seth, P. et al., Neoplasia 2011 13, 60]; [Qing, G. et al., Cancer Res. 2010, 70, 10351]; [Fantin, V. R. et al., Cancer Cell 2006, 9, 425]). 당분해 작용시 LDHA의 작용과 일치하여, 이러한 성장 감소는 세포가 생존을 위해 주로 당분해 에너지 생성에 의존하는 저산소증 상태하에 더욱 현저해진다. 유사하게, LDHA 억제제(FX-11, 문헌[Le, A et al., Natl. Acad. Sci. 2010, 107, 2037])는 이 화합물에 의한 LDHA 효소의 특이적 억제가 다른 것에 의해 최근 실험에서 확인되지 않았음에도, 당분해 의존성 종양 이종이식 모델에 대하여 생체내 활성을 나타낸다(문헌[Ward, R. A. et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 3285]). 중요하게는, 유전적인 결핍으로 인해 LDHA가 부족한 인간은, 효소의 억제가 유의미한 견딜 수 없는 부작용을 야기하지 않음을 제시하는 온화한 표현형을 나타낸다. 총체적으로, 이러한 데이타는 저산소증 및/또는 고도의 당분해 종양에 대하여 사용하기 위한 신규한 항암제의 개발을 위한 매력전인 표적으로서 LDHA를 시사한다.
LDHA 억제제는 문헌에 보고되어 있다(문헌[Le, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2010, 107, 2037]; [Ward, R. A. et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 3285]; [Granchi, C. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 1599]). 이러한 분자 중 일부는, 효소의 생화학적 활성이 비활성 억제 효과에 예민할 수 있음을 제시하는 애매 모호하고/하거나 약한 LDHA 회합을 나타내는 것으로 기재되었다.
일 양상에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 LDHA 억제제로서 유용할 수 있다.
일 양상에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체, 예컨대 하기 화학식 II에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 LDHA 억제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 활주제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상은 암의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 포유류 세포, 유기체 또는 관련된 병리적 상태, 예컨대 암의 시험관내, 동일 반응계 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암의 치료를 위한 LDHA의 억제에 있어서 본 발명에 따른 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I의 화합물을 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
암을 치료하는 방법은, 암이 유방암, 난소암, 자궁경관암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교아세포종, 신경모세포종, 위장암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포암종, 비소세포 폐암종(NSCLC), 소세포암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 골수 장애, 림프종, 모발 세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 입술암, 설암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 간내 담도암, 간세포암, 위암, 신경교종/교아세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장 및 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구 백혈병, 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 흑색종 또는 융모 결장암인 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물 및 사용 설명서를 포함하는, 억제에 의해 조절된 질환의 치료용 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 하기를 포함한다:
(i) LDHA 효소의 활성화에 의해 매개된 질환, 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 본원에 나타낸 바와 같은 임의의 방법으로, 약제로서 자유 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 효과량으로 투여함을 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 질병을 예방하거나 치료하기 위한 방법;
(ii) 본원에 기재된 임의의 방법으로 약제로서 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 LDHA 매개된 질병의 치료에 사용하기 위한 자유 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물;
(iii) 본원에 기재된 임의의 방법으로, 특히 하나 이상의 LDHA 매개된 질병의 치료를 위한 자유 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도;
(iv) 본원에 기재된 임의의 방법으로, 특히 하나 이상의 LDHA 매개된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 자유 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
이하, 수반하는 구조 및 화학식으로 예시되는 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이다. 본 발명은 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이지만, 이는 본 발명을 이러한 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해될 것이다. 이와는 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대체, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이고, 이는 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질로 결코 제한되지 않는다. 인용된 문헌, 특허, 및 유사한 물질 중 하나 이상이 비제한적으로 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기법 등을 포함하여 본원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본원을 제어한다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 라디칼은 임의적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)를 갖는다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸, 및 본원에 예시된 바와 같은 R2 기를 포함한다.
용어 "C1-C12-알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 또는 또 다른 기에 연결된 C1-C12-알킬 기(이때 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시의 예시적이고 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 상이한 부톡시 이성질체, 및 본원에 예시된 바와 같은 R1 기를 포함한다.
"(C1-C12-알킬렌일)n-C1-C12-알콕시"라는 표현은 (C1-C12-알킬렌일)-C1-C12-알콕시 또는 C1-C12-알콕시 기를 의미하고, 여기서 알킬렌일 및 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬렌 라디칼은 임의적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)를 갖는다. 알킬렌 기의 예는 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 및 본원에 예시된 바와 같은 R1 기를 포함한다.
"아릴"은 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼 또는 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 C6-C20-아릴을 의미한다. 일부 아릴 기는 예시적인 구조에 "Ar"로서 나타낸다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리에 융합된 방향족 고리, 또는 방향족 카보사이클릭 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 비제한적으로, 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴일, 인단일, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 아릴 기의 추가 비제한적인 예는 본원에서 R1의 정의에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. -O-아릴 기의 비제한적인 예는 -O-페닐 및 -O-나프틸 기이다.
본원에 사용된 용어 "시아노알킬"은 하나 이상의 시아노 기, 예를 들면, 하나의 시아노 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "시아노알킬"은 C1-C12-시아노알킬 기이다. 다른 실시양태에서, "시아노알킬"은 C1-C6-시아노알킬 기, 예를 들면, 시아노메틸 및 시아노에틸이다.
용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12) 또는 바이사이클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 비방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 지칭한다. 부분적으로 불포화된 고리는 또한 사이클로알켄일 고리로서 지정될 수 있다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서, 또는 가교된 시스템, 예컨대, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로서 정렬될 수 있다. 모노사이클릭 카보사이클 또는 사이클로알킬의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 아다만탄일, 및 본원에 예시된 바와 같은 R2 기를 포함한다.
용어 "할로"는 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모를 나타내고, 일 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이고, 또 다른 실시양태에서, 플루오로 및 클로로이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 C1-C12-할로알킬 기, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 n-헥실을 포함하고, 이때 하나 이상의 수소 원자는 Cl, F, Br 또는 I 원자로 대체될 뿐만 아니라, 그러한 할로알킬 기는 본원의 하기 실시예에 구체적으로 예시된다. 이 중에서 바람직한 할로알킬 기는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸이다. 용어 "C1-C12-할로알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기를 의미하고, 여기서 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 C1-C12-할로알콕시 기, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 이소부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시 또는 n-헥실옥시를 포함하고, 이때 하나 이상의 수소 원자는 Cl, F, Br 또는 I 원자로 대체될 뿐만 아니라 그러한 할로알콕시 기는 본원의 하기 실시예에 구체적으로 예시된다. 이중에서 바람직한 할로알콕시 기는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로필옥시, 예를 들면, 3,3,3-트라이플루오로프로필옥시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시이다. 일 특정 실시양태에서, C1-C12-할로알콕시 기는 C1-C6-할로알콕시 기이다.
용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 3 내지 약 20개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는) 카보사이클릭 라디칼을 지칭하고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 C이고, 하나 이상의 고리 원자는 임의적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클릴 기의 예는 4 내지 10 원 헤테로사이클릴, 즉, 2 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기이다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원(2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자)을 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 원(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9]; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), in particular Volumes 13, 14, 16, 19, and 28]; 및 [J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 피페리도닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌릴 퀴놀리진일 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 스피로 잔기(moiety)는 또한 본 정의의 범주 내에 포함된다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미딘온일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 본원에서 헤테로사이클 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 6 또는 7 원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 20개의 원자의 융합된 고리 시스템(이의 하나 이상은 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 2 내지 9개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들면, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴의 모노사이클릴을 나타내는 5 내지 10원 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 2 내지 5개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들면, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴의 모노사이클릭을 나타내는 5 또는 6 원 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딘일(예를 들면, 2-하이드록시피리딘일을 포함함), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들면, 4-하이드록시피리미딘일을 포함함), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 옥소, NH2, OH, 하이드록시알킬, 아미도 기로 독립적으로 치환된다. 헤테로아릴 기 및 가능한 치환기의 추가 예는 R2의 정의에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미하고, 이때 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 상기가 가능한 경우 탄소(탄소-연결된), 또는 질소(질소-연결된) 결합될 수 있다. 예시의 방법에 의하고 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은, 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6; 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6; 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6; 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6; 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5; 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5; 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5; 아지리딘의 위치 2 또는 3; 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4; 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8; 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다. 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기의 고리 질소 원자는 산소와 결합하여 N-옥사이드를 형성할 수 있다.
예시의 방법에 의하고 제한되지 않게, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 또는 벤즈이미다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸, 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합된다.
용어 "하이드록시"는 화학식 -OH의 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내다. 하이드록시알킬의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 n-헥실을 포함하고, 이때 하나 이상의 수소 원자는 OH로 대체될 뿐만 아니라, 그러한 하이드록시알킬 기는 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 예시된다. 용어 "C1-C12-하이드록시알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬 기를 의미하고, 이때 하이드록시알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
옥소는 화학식 =O의 기를 나타낸다.
"하나 이상의 치환기"라는 표현은 이 표현에 따라 목록으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 치환기에 의한 치환을 나타낸다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 나타낸다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2 또는 3개의 치환기를 나타낸다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방적 또는 예방 조치 둘 다를 지칭하고, 이때 목표는 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대, 암의 발달 또는 전이를 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하고 바람직한 임상 결과는 검출가능하든지 또는 검출불가하든지, 증상의 경감, 질병 정도의 축소, 질병의 안정화된(즉, 나빠지지 않은) 상태, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도(부분이든지 또는 전체이든지)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우 기대된 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 질환 또는 장애를 이미 가지고 있는 것 및 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 것, 또는 질환 또는 장애가 예방되는 것을 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정한 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 줄이고/줄이거나; 종양 크기를 줄이고/줄이거나; 말초 기관으로 암 세포 침투를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 멈춤); 종양 전이를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 멈춤); 어느 정도까지 종양 성장을 억제하고/하거나; 어느 정도까지 암과 관련된 하나 이상의 증상을 완화할 수 있다. 약물이 종래 암 세포의 성장을 막고/막거나 죽일 수 있는 정도까지, 이는 세포 분열을 억제하고/하거나 세포 독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 예를 들면, 질병 진행에 대한 시간(TTP)을 추정하고/하거나 반응 속도(RR)를 측정하여 효능을 측정할 수 있다.
용어 "암"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유 동물에서의 생리적 상태를 지칭하거나 이를 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 편평상피 세포암(예를 들면, 상피성 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피암, 복막암, 간세포암, 위장암 또는 위암, 예컨대, 위장관암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁내암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암, 항문암, 음경암, 두경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종 및 융모 결장암을 포함한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 파트너에 중첩할 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열에 관해서는 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭하고 이의 분자는 서로의 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 과정, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 기하이성질체, 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체, 및 아트로프이성질체를 포함한다.
"거울상이성질체"는 서로의 거울상이 비중첩할 수 있는 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이로 인해 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대, 라세믹 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는바, 이들은 평면 편광을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 있는 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내기 위해 사용되고, (-) 또는 l은 화합물의 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d로 접두된 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대하여, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로서 명명된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이들은 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 업는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세미체"는 광확 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 또한 예컨대 하기 화학식에 도시된 이의 호변이성질체를 포괄한다:
Figure pct00003
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 비제한적으로 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 팜오에이트(즉, 1,1'-메틸렌비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대, 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화하는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 이로 인해, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 사용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 자유 염기를 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 자유 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 예는 비제한적으로, 아미노산, 예컨대, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이로 치료되는 포유 동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 호환되어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다.
용어 "본 발명의 화합물", "본원의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I, I-a 및 I-a-1의 화합물, 본원에 기재된 특정한 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 및 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다. 상기된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 특정한 호변이성질체는 하기 도시된 바와 같다:
Figure pct00004
화학식 I의 화합물을 비롯하여 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조식은 또한 상기 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내기 위해 의도된다.
화학식 I의 화합물을 비롯하여 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조식은 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 비표지된 형태를 나타내기 위해 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소인 것, 예컨대, 3H, 13C 및 14C가 혼입된다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 운동 연구, 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터화된 단층촬영(SPECT), 예컨대 약물 및 물질 조직 분산 분석에 있어서, 또는 환자의 방사선 치료에 있어서 유용할 수 있다. 중수소 표지된 또는 치환된 본 발명의 치료 화합물은 분산, 대사, 및 배설(ADME)에 대하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중질 동위원소, 예컨대 중수소 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기하는 특정한 치료 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 약물 요건을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 기재된 실시예 및 제조예, 또는 반응식에 개시된 방법을 수행하여 제조될 수 있다. 또한, 중질 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D) 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기하는 특정한 치료 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 상기 중질 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자로서 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 이해된다. 달리 명시되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정되는 경우, 상기 위치는 이의 자연적으로 풍부한 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 이해된다.
LDHA 의 억제제
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
A1은 O, CH2 또는 S이고;
A2는 NH 또는 N-C1-C3-알킬이고;
A3은 N 또는 CR2이고,
A4는 N 또는 CR3이되,
A3 및 A4는 동시에 N이 아니고;
R1은 Cl, NO2 또는 CN이고;
R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, C1-C6-하이드록시알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R5는 독립적으로 H; 하이드록시; 할로; -C1-C6-알킬-Rf; -C1-C6-알켄일-Rf; -C1-C6-알콕시-Rc; -NRaRb; -NRa-(C1-C6-알킬)-Rd; -NRa-S(O)2-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬); -NRa-(C3-C8-사이클로알킬)(여기서, 사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 C1-C3-알킬렌 가교로 치환되거나 비치환됨); -NRa-아릴(여기서, 아릴은 할로, 하이드록시, -NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -NRa-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)(여기서, 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 -CO-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -NRa-(5 또는 6 원 헤테로아릴)(여기서, 헤테로아릴은 할로, -NRaRb 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -NRa(CO)-C1-C6-알킬; -NRa(CO)-아릴; -NRa(CO)-(5 또는 6 원 헤테로아릴); -NRa(CO)O-C1-C6-알킬; -S-(알킬)n-Rh; -S(O)2-아릴(여기서, 아릴은 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Re; -C(O)NRa-(C1-C6-알킬)n-Rg; -C(O)NRa-C1-C6-알콕시; -O-C3-C8-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 할로 또는 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시아릴, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, NRaRb, 아릴, C1-C6-알킬-아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 -(C1-C6-알킬)-(C1-C6-알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -O-아릴(여기서, 아릴은 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, -S-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시-C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알킬-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), C1-C6-알킬-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬); 및 C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)-(C1-C6-알콕시), C1-C6-할로알콕시 및 C1-C6-알킬렌 가교로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -O-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)(여기서, 헤테로사이클로알킬은 할로, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 -C(O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -O-(5 내지 10 원 헤테로아릴)(여기서, 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 또는 -NRa(CO)-C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환됨); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 페닐에 융합될 수 있음); 할로, 하이드록시, -C(O)OH, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시, -S(O)2-NH(알킬) 및 -S(O)2-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴; 할로, C1-C6-알킬, -C(O)-C3-C8-사이클로알킬, 옥소 및 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬; 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 및 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H; 시아노; 할로; 하이드록시; NRaRb; C1-C6-알킬; C1-C6-할로알킬; C1-C6-하이드록시알킬; 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 NRaRb로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시; 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, -C(O)-C1-C6-알킬 및 -C(O)-C1-C6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알킬); -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬); 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-사이클로알킬 및 -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알켄일); 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-사이클로알킬 및 -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(5 또는 6 원 헤테로아릴); 할로, 하이드록시, 시아노, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, -C(O)OH, C1-C4-알킬렌 가교, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C3-C8-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬) 및 -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)이고;
R7은 아릴, 5 또는 6 원 헤테로사이클, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이되, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴, 및 -(C1-C6-알킬)n-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 및 5개 고리 원을 갖는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 5 원 고리를 형성하고;
R8은 OH, -NRaRb, C1-C6-알콕시 또는 -C(O)O-C1-C6-알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
Rc는 H; 하이드록시; 할로; -NRaRb; C1-C6-알콕시; C1-C6-알켄일; 옥소 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6 원 헤테로사이클로알킬; C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 할로, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-하이드록시알킬, 할로로 치환되거나 비치환된아릴, 옥소 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 9 원 헤테로사이클로알킬 및 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C3-C8-사이클로알킬이고;
Rd는 H, 하이드록시, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 또는 할로 및 -NRa-S(O)2-N(C1-C6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이고;
Re는 C1-C6-알킬, 아릴, C3-C8-사이클로알킬, 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고, 상기 아릴, C3-C8-사이클로알킬, 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Rf는 H, C3-C8-사이클로알킬, 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Rg는 C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬, 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 아릴, C3-C8-사이클로알킬, 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Rh는 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로로 치환되거나 비치환되고;
n은 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
A1, A3, A4, R1, R4, R5, R6, R8, R9 및 R10은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
A3, A4, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
A1, A2, A3, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 R10은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00009
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
A3, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
A3, R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
A3, R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00015
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염, 이때
A1은 O 또는 S이고;
A2는 NH 또는 N-C1-C3-알킬이고;
A3은 N 또는 CR2이고;
R1은 Cl, NO2, 또는 CN이고;
R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 하이드록시 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R5는 독립적으로 H; 하이드록시; 할로; -C1-C6-알킬-Rf(여기서 Rf는 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고, 상기 C3-C8-사이클로알킬, 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); C1-C6-알콕시-Rc(여기서 Rc는 H, 하이드록시, 할로, -NRaRb, C1-C6-알콕시, C1-C6-알켄일, 또는 할로, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-하이드록시알킬, 할로로 치환되거나 비치환된 아릴, 옥소 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C3-C8-사이클로알킬임); -NRaRb(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨); -NRa-(C1-C6-알킬)-Rd(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고, Rd는 H, 하이드록시, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 또는 할로 및 -NRa-S(O)2-N(C1-C6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴임); -NRa-S(O)2-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬임); -NRa-(C3-C8-사이클로알킬)(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고, 사이클로알킬은 비치환됨); -NRa-아릴(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고, 아릴은 할로, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 및 C1-C6-하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -NRa-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬임); -NRa-(5 또는 6 원 헤테로아릴)(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고, 헤테로아릴은 할로, -NH2 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -NRa(CO)O-C1-C6-알킬(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬임); -C(O)-Re(여기서 Re는 아릴이고, 상기 아릴은 할로, 또는 C1-C6-할로알킬로 치환됨); -C(O)NRa-(C1-C6-알킬)n-Rg(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고, Rg는 C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬임); -O-C3-C8-사이클로알킬(여기서 사이클로알킬은 할로 또는 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 치환되거나 비치환되고, 알콕시는 C1-C6-알콕시아릴, C1-C6-할로알킬로 치환되거나 비치환됨); -O-아릴(여기서 아릴은 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, -S-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-C3-C8-사이클로알킬, 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 C1-C6-알킬렌 가교로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -O-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)(여기서 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, C1-C6-하이드록시알킬 및 -C(O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨); -O-(5 내지 10 원 헤테로아릴)(여기서 헤테로아릴은 할로 또는 -NRa(CO)-C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환됨); 하나 이상의 -S(O)2-N(알킬)2로 치환된 아릴; 하나 이상의 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬; 및 하나 이상의 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H; 하이드록시; 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시; -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알킬); -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알켄일); 또는 할로, C1-C6-알킬 및 -C(O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)이고;
R7은 할로, 알킬, 또는 -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴, -(C1-C6-알킬)n-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴이고;
R8은 OH, -NH2, C1-C6-알콕시, -C(O)O-C1-C6-알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
n은 0 또는 1이다.
본원에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 모든 하기 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
일 실시양태에서, A1은 O이다. 일 실시양태에서, A1은 S이다. 일 실시양태에서, A1은 CH2이다.
일 실시양태에서, A2는 NH이다. 일 실시양태에서, A2는 N-C1-C3-알킬이다.
일 실시양태에서, A3은 N이다. 일 실시양태에서, A3은 CR2이다.
일 실시양태에서, A4는 N이다. 일 실시양태에서, A4는 CR3이다.
일 실시양태에서, A3은 CR2이고, A4는 CR3이다. 일 실시양태에서, A3은 NH이고, A4는 CR3이다. 일 실시양태에서, A3은 CR2이고, A4는 NH이다.
일 실시양태에서, R1은 Cl이다. 일 실시양태에서, R1은 NO2이다. 일 실시양태에서, R1은 CN이다.
일 실시양태에서, R2는 H이다. 일 실시양태에서, R2는 할로이다. 일 실시양태에서, R2는 하이드록시이다. 일 실시양태에서, R2는 C1-C6-하이드록시알킬이다. 일 실시양태에서, R2는 NH2이다. 일 실시양태에서, R2는 할로이다. 일 실시양태에서, R2는 하이드록시이다. 일 실시양태에서, R2는 C1-C6-하이드록시알킬이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 H이다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 하이드록시이다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 할로이다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C1-C6-알킬-Rf이고, 상기 Rf는 본원에 정의된 바와 같다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C1-C6-알켄일-Rf이고, 상기 Rf는 본원에 정의된 바와 같다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C1-C6-알콕시-Rc이고, 상기 Rc는 본원에 정의된 바와 같다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRaRb이고, 상기 Ra 및 Rb는 본원에 정의된 바와 같다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-(C1-C6-알킬)-Rd이고, Ra 및 Rd는 본원에 정의된 바와 같다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-S(O)2-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)이고, 상기 Ra는 본원에 정의된 바와 같다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-(C3-C8-사이클로알킬)이고, 상기 Ra는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 사이클로알킬은 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-아릴이고, 상기 Ra는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 아릴은 할로, 하이드록시, -NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)이고, 상기 Ra는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 -CO-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-(5 또는 6 원 헤테로아릴)이고, 상기 Ra 는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 헤테로아릴은 할로, -NRaRb 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa(CO)-C1-C6-알킬이고, 상기 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa(CO)-(아릴)이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa(CO)-(5 또는 6 원 헤테로아릴)이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa(CO)O-C1-C6-알킬이고, 상기 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -S-(알킬)n-Rh이고, 상기 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -S(O)2-아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C(O)-Re이고, 상기 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C(O)NRa-(C1-C6-알킬)n-Rg이고, 상기 Ra 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-C3-C8-사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬은 할로 또는 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 치환되거나 비치환되고, 상기 알콕시는 할로, C1-C6-알콕시아릴, C1-C6-할로알킬, 아릴, C1-C6-알킬-아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, NRaRb, 또는 -(C1-C6-알킬)-(C1-C6-알콕시)로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-아릴이고, 상기 아릴은 할로; C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시; C1-C6-할로알킬; C1-C6-할로알콕시; C1-C6-하이드록시알킬; -S-C1-C6-알킬; -C1-C6-알킬-C3-C8-사이클로알킬; C1-C6-알킬-4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬; C1-C6-알킬; -(C1-C6-알킬)-(C1-C6-알콕시); C1-C6-할로알콕시; 및 C1-C6-알킬렌 가교로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로, 하이드록시, C1-C6-하이드록시알킬 및 -C(O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-(5 내지 10 원 헤테로아릴)이고, 상기 헤테로아릴은 할로, 또는 -NRa(CO)-C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환되고, 상기 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 C3-C8-사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬은 페닐에 융합될 수 있다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 할로, 하이드록시, -C(O)OH, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시, -S(O)2-NH(알킬) 및 -S(O)2-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 하나 이상의 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 및 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-S(O)2-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), 예를 들면,
Figure pct00017
이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -S(O)2-아릴, 예를 들면
Figure pct00018
이고, 상기 아릴은 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 C3-C8-사이클로알킬, 예를 들면
Figure pct00019
이고, 상기 사이클로알킬은 페닐에 융합될 수 있거나, 부분적으로 불포화될 수 있다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 NRa-(C1-C6-알킬)-Rd, 예를 들면
Figure pct00020
이고, 상기 Rd는 C3-C8-사이클로알킬이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 C1-C6-알켄일-Rf, 예를 들면
Figure pct00021
이고, 상기 Rf는 C3-C8-사이클로알킬이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 아릴, 예를 들면, 하나 이상의 할로, 하이드록시, -C(O)OH, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시, -S(O)2-NH(알킬) 및 -S(O)2-N(알킬)2로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00022
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-아릴, 예를 들면, -NRa-페닐이고, 상기 아릴 또는 페닐은 하나 이상의 할로, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C3-C8-사이클로알킬로 치환되거나 비치환되고, Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00023
Figure pct00024
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-아릴, 예를 들면, -O-페닐이고, 상기 아릴 또는 페닐은 하나 이상의 할로, C1-C6-알킬, -S-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알킬-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬), 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬(여기서 5 또는 6 원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알콕시로 치환된거나 비치환됨), C1-C6-알킬렌 가교, 할로로 치환되거나 비치환된 부분적으로 수소화된 나프탈렌으로 치환되거나 비치환되고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00029
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-(5 또는 6 원 헤테로아릴)이고, 상기 헤테로아릴은 할로 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환되고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00030
Figure pct00031
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-(C3-C8-사이클로알킬)이고, 상기 사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 C1-C3-알킬렌 가교로 치환되거나 비치환되고, Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00032
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 할로, 예를 들면, Cl, F 또는 Br이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-C6-알킬, 예를 들면, -NH2, -NHMe 또는 -N(Me)2로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 하이드록시이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa(CO)O-C1-C6-알킬이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6-알킬, 예를 들면
Figure pct00033
이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-(5 내지 10 원 헤테로아릴)이고, 상기 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 또는 -NRaC(O) C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환되고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00034
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 C1-C6-알킬-Rf이고, Rf는 아릴이다. 일 실시양태에서, Rf는 비치환된 페닐이다. 일 실시양태에서, Rf는 할로, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 및 C1-C6-하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00035
Figure pct00036
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C1-C6-알콕시-Rc이고, 여기서 Rc는 is 하이드록시, 할로, C1-C6-알콕시, C1-C6-알켄일, 할로로 치환되거나 비치환된 페닐, 옥소 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 할로 또는 C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C8-사이클로알킬, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 C1-C6-알킬-Rf이고, Rf는 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬이고, 예를 들면
Figure pct00041
이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-C3-C6-사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬은 할로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 페닐, C1-C6-알콕시로 치환되거나 비치환되고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00042
Figure pct00043
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -O-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6-알킬 또는 -C(O)C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환되고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00044
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-C1-C6-알킬-Rd이고, 여기서 Rd는 C3-C8-사이클로알킬, 또는 할로로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00045
Figure pct00046
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -하이드록시, NH2, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00047
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 할로, C1-C6-알킬, -C(O)-C3-C8-사이클로알킬, 옥소, 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00048
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C(O)NRa-(C1-C6-알킬)n-Rg이다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C(O)NRa-(C1-C6-알킬)-Rg이고, Rg는 C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 할로로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, R3 또는 R5는 -C(O)NRa-C1-C6-알콕시이고, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00049
Figure pct00050
.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -S-(알킬)n-Rh이다. 일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -S-페닐이고, 상기 페닐은 할로로 치환되거나 비치환되고, 예를 들면
Figure pct00051
이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -C(O)-Re이고, Re는 할로로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 예를 들면
Figure pct00052
이다.
일 실시양태에서, R3 또는 R5는 -NRa-S(O)2-(4 내지 6 원 헤테로사이클로알킬)이고, 예를 들면
Figure pct00053
이다.
일 실시양태에서, R4는 H이다. 일 실시양태에서, R4는 할로이다. 일 실시양태에서, R4는 하이드록시이다. 일 실시양태에서, R4는 C1-C6-알킬이다. 일 실시양태에서, R4는 C1-C6-할로알킬이다. 일 실시양태에서, R4는 C1-C6-하이드록시알킬이다. 일 실시양태에서, R4는 CN이다. 일 실시양태에서, R4는 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시이다. 일 실시양태에서, R4는 -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알킬)이다. 일 실시양태에서, R4는 -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알켄일)이다. 일 실시양태에서, R4는 할로, C1-C6-알킬 및 -C(O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)이다.
일 실시양태에서, R4는 -NRaRb이고, 상기 Ra 및 Rb는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들면
Figure pct00054
이다.
일 실시양태에서, R4는 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 본원에 정의된 바와 같음)로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시, 예를 들면
Figure pct00055
이다.
일 실시양태에서, R4는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C3-C6-사이클로알켄일, 예를 들면
Figure pct00056
이다.
일 실시양태에서, R4는 할로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, -C(O)OH, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C3-C8-사이클로알킬, -C(O)-페닐, 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, -C(O)(5 또는 6 원 헤테로아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬) 또는 C1-C4-알킬렌 가교로 치환되거나 비치환된 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 예를 들면 하기이다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
.
본 발명의 일 실시양태에서, R7은 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴 및 -(C1-C6-알킬)n-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 예를 들면
Figure pct00060
이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R8은 OH이다. 본 발명의 일 실시양태에서, R8은 -NH2이다. 본 발명의 일 실시양태에서, R8은 C1-C6-알콕시이다. 본 발명의 일 실시양태에서, R8은 -C(O)O-C1-C6-알킬이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5개의 고리 원을 갖는 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 5 원 고리를 형성하여, 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00061
.
본 발명의 일 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 일 실시양태에서, R3 및 R4 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 일 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 일 실시양태에서, n은 0이다. 본 발명의 일 실시양태에서, n은 1이다.
일 실시양태에서, R9는 H이다. 일 실시양태에서, R9는 C1-C6-알킬이다. 일 실시양태에서, R9는 C3-C8-사이클로알킬이다. 일 실시양태에서, R9는 할로이다. 일 실시양태에서, R9는 -O-아릴, 예를 들면, -O-페닐이다. 일 실시양태에서, R9는 -S-아릴, 예를 들면, -S-페닐이다. 일 실시양태에서, R9는 -NH-아릴, 예를 들면, -NH-페닐이다. 일 실시양태에서, R9는 -(C1-C6-알킬)n-아릴, 예를 들면, -(C1-C6-알킬)n-페닐이다.
일 실시양태에서, R10은 H이다. 일 실시양태에서, R10은 C1-C6-알킬이다. 일 실시양태에서, R10은 C3-C8-사이클로알킬이다. 일 실시양태에서, R10은 할로이다. 일 실시양태에서, R10은 -O-아릴, 예를 들면, -O-페닐이다. 일 실시양태에서, R10은 -S-아릴, 예를 들면, -S-페닐이다. 일 실시양태에서, R10은 -NH-아릴, 예를 들면, -NH-페닐이다. 일 실시양태에서, R10은 -(C1-C6-알킬)n-아릴, 예를 들면, -(C1-C6-알킬)n-페닐이다.
일 실시양태에서, A3은 NH이다. 일 실시양태에서, A3은 CR2이고, 여기서 R2는 H, 할로, 하이드록시, C1-C6-하이드록시알킬 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, R9 및 R10은 H이다. 일 실시양태에서, R1은 Cl이다. 일 실시양태에서, R3은 NH-페닐 또는 NH-피리딘일이고, 여기서 페닐 또는 피리딘일은 할로로 치환된다. 일 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R8은 H이다.
일 실시양태에서, A1은 O이고, A2는 NH이고, R1은 Cl이고, A3은 NH이고, A4는 CR3이고, R3은 NH-페닐 또는 NH-피리딘일이고, 상기 페닐 또는 피리딘일은 할로로 치환되고, R4, R5 및 R6은 H이고, R7은 티오페닐이다.
일 실시양태에서, A1은 S이고, A2는 NH이고, R1은 할로이고, A3은 NH이고, A4는 CR3이고, R3은 NH-페닐 또는 NH-피리딘일이고, 상기 페닐 또는 피리딘일은 할로로 치환되고, R4, R5 및 R6은 H이고, R7은 티오페닐이다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 이러한 화합물은 또한 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 단일 입체이성질체로서 제조될 수 있고, 이들 형태는 모두 본 발명의 범주 내에 속한다:
1-[4-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]페닐]피페리딘-4-카보니트릴;
2-[[6-(6-브로모-2-피리딜)-2,4-다이옥소-6-(3-티엔일)-3-피페리딜]설판일]벤조니트릴;
3-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)설판일-6-[4-(1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페녹시)-6-(4-모폴리노페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페녹시)-6-[4-(1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-1-메틸-6-(3-테트라하이드로피란-4-일옥시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-1-메틸-6-[3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(1H-인돌-4-일)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-하이드록시-4-모폴리노-페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-나프틸)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-플루오로-4-모폴리노-페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-테트라하이드로피란-4-일옥시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-(4-티오모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-(4,4,4-트라이플루오로부톡시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥속시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-사이클로헥실페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-사이클로프로필페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노-3-페닐-페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-(5-페닐-3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-(6-테트라하이드로피란-4-일옥시-2-피리딜)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-티아졸-4-일-피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-피페라진-1-일페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-피롤리딘-1-일페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(5-클로로-3-티엔일)-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(5-메틸-3-티엔일)-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-크로만-4-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-에톡시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-인단-5-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소부톡시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소펜틸옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소프로폭시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소프로폭시-5-모폴리노-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-모폴리노-3-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-펜트-2-엔옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-페녹시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-페닐-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-피리미딘-5-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-테트라하이드로푸란-3-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-테트랄린-1-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로아닐리노)페닐]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로아닐리노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로아닐리노)페닐]-6-페닐-피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로-N-메틸-아닐리노)페닐]-6-페닐-피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(사이클로헥실아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-[(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)아미노]페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2,2-다이메틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2,6-다이메틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-에틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-메틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-메톡시프로폭시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(4-플루오로-1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(4-메톡시-1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(사이클로헥센-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(다이메틸아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[5-(4-플루오로아닐리노)-2-하이드록시-페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-티엔일]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1-사이클로헥실에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1-사이클로프로필에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1-사이클로프로필에틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1H-인다졸-4-일옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,2-다이플루오로에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,2-다이메틸크로만-4-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,2-다이메틸프로폭시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로부틸에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로헥실에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로헥실에틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로펜틸에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필에틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필프로폭시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-에톡시-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-에톡시에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-메톡시페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-메틸부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-모폴리노-4-피리딜)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-피리딜옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-[4-(1-피페리딜)페닐]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,5-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-플루오로-4-메톡시-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-하이드록시-3-메틸-부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-하이드록시사이클로펜톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시-3-메틸-부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시프로폭시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-피리딜옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-테트라하이드로피란-4-일아제티딘-1-일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4,4-다이플루오로사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-사이클로프로필-2-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-이소프로필-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
(6S)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-테트라하이드로피란-4-일-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-5-모폴리노-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로벤조일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(2-하이드록시페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-5-모폴리노-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페닐)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페닐)설판일-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-하이드록시-4-메틸-펜톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-요오도페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메톡시사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메톡시-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메톡시페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메틸설판일페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-피리딜)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-피리딜메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(5-플루오로테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(5-이소퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(5-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(6-플루오로테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(6-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(7-플루오로테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-플루오로크로만-4-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-이소퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로부틸메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헵톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-[4-(1-피페리딜)페닐]피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥실아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로펜톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로펜틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로펜틸메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로프로필메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(다이메틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(N-에틸-4-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(옥세탄-3-일메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(티아졸-2-일아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1,5-다이메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸이미다졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸이미다졸-2-일)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2-메틸사이클로프로필)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3,5-다이플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-에틸옥세탄-3-일)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
5-(2-클로로페닐)설판일-4-하이드록시-2-[6-(4-메톡시사이클로헥속시)-2-피리딜]-2-(3-티엔일)-1,3-다이하이드로피리딘-6-온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-메틸티아졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-플루오로-8-퀴놀릴)옥시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-메틸티아졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-옥소테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(6-플루오로-3-피리딜)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[[3-(하이드록시메틸)페닐]메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(3,4-다이플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(3-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)프로폭시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)프로필아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(3-메틸트라이아졸-4-일)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로-페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(메톡시메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(옥세탄-3-일)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(1-하이드록시에틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(다이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(하이드록시메틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(하이드록시메틸)-N-메틸-아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[6-(하이드록시메틸)인돌린-1-일]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[N-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-페닐-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-페닐-6-티아졸-4-일-피페리딘-2,4-다이온;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-티아졸-4-일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
4-[3-[5-(2-클로로페닐)설판일-2-(4-모폴리노페닐)-4,6-다이옥소-2-피페리딜]페닐]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드;
4-[3-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]페닐]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드;
4-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드;
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
6-(3-아미노페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(3-아닐리노페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(3-브로모-4-모폴리노-페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(5-브로모-6-모폴리노-3-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(6-벤질-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(6-벤질옥시-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-(6-브로모-5-모폴리노-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[3-클로로-5-(4-플루오로아닐리노)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[4-(1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[4-(3-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-3-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-N-(사이클로프로필메틸)피리딘-2-카복스아미드;
6-[6-(2-아미노-5-메틸-이미다졸-1-일)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(2-브로모페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(2-클로로-3,4-다이플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(2-클로로-4-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(2-t-부톡시에톡시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(3-브로모-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(3-클로로페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(4-클로로-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(4-클로로페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-(7-브로모테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-[(2-클로로-6-플루오로-3-피리딜)옥시]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-[[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]아미노]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)프로필아미노]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
6-[6-[1-(4-클로로페닐)에톡시]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
N-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]아제티딘-1-설폰아미드 t-부틸;
5-(2-클로로페닐)설판일-4-하이드록시-2-[4-(1-피페리딜)페닐]-2-(3-티엔일)-1,3-다이하이드로피리딘-6-온; 및
N-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]카바메이트.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 암은 하기 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 유방암, 난소암, 자궁경관암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교아세포종, 신경모세포종, 위장암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포암종, 비소세포 폐암종(NSCLC), 소세포암종, 폐 선암종, 골암, 결장암,암, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발 세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 입술암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 간내 담도암, 간세포암, 위암, 신경교종/교아세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장 및 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁경관암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구 백혈병, 골수성 백혈병, 구강 및 인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종 또는 융모 결장암.
약학 제형
인간을 포함하는 포유 동물의 치료적 처치(예방적 처치를 포함함)를 위한 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 이는 보통 약학 조성물로서 표준 약학 실시에 따라 제형화된다. 본 발명의 이러한 양상에 따라, 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 물질, 예컨대, 탄수화물, 왁스, 수가용성 및/또는 수팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용된 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 방식 및 목적에 따를 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여되기에 안전(GRAS)한 것으로서 당업자에 의해 인식된 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예컨대, 물 및 물에 용해되거나 호환되는 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 400, PEG 300), 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상의 용해 및 혼합 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 물질[즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물(예를 들면, 사이클로덱스트란 유도체와의 복합제 또는 다른 공지된 복합)]은 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약물의 용이하게 제어가능한 투여량을 제공하고 환자가 기재된 양생법을 준수할 수 있도록 약학 투여 형태로 제형화된다.
본원의 약학 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방법으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분산을 위한 제품은 적합한 형태의 약학 제형 내에 부착되는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 대한 무분별한 접근을 막기 위해 조작 방지 조합을 포함할 수 있다. 또한, 용기위에 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 부착된다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학 제형은 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들면, 목적한 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 임의적으로 동결건조된 제형, 밀링된 분말, 또는 수성 용액의 형태로, 약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합될 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 제형은 주변 온도에서, 적합한 pH에서, 목적한 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 사용된 복용량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합하여 수득될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 아세테이트 완충액(pH 5) 중 제형은 적합한 실시양태이다.
화합물은 보통 고체 조성물, 동결건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 우수한 의학 실시와 일치하는 방식, 즉, 투여량, 투여 농도, 투여 일정, 투여 과정, 투여 비히클 또는 투여 경로로 제형화되고 복용되고 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유 동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "치료 효과량"은 상기 요건에 의해 승인될 것이고, 과증식성 질환을 예방하거나 완화하거나 치료하는데 필요한 최소량이다.
일반적인 명제로서, 투여량당 비경구로 투여된 억제제의 초기 약학적 효과량은 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위가 0.3 내지 15 mg/체중 kg/일인, 약 0.01 내지 100 mg/kg/일, 즉, 약 0.1 내지 20 mg/kg/일일 것이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도가 수용자에게 무독성이고, 완충제, 예컨대, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 방부제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체 예컨대, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대, EDTA; 당, 예컨대, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대, 나트륨; 금속 착체(예를 들면, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대, 트윈(TWEEN), 플루로닉스(PLURONICS) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 약학 성분은 또한 예를 들면, 코아세르베이션 기법 또는 계면 중합에 의해 제조된 미소 캡슐, 예를 들면, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-미소캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 미소캡슐 중에, 교질성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 미소구형, 마이크로에멀젼, 나노 입자 및 나노캡슐) 중에, 또는 매크로에멀젼 중에 갇힐 수 있다. 상기 기법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시된다.
화학식 I의 화합물의 지효성 제제가 제조될 수 있다. 지효성 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 소수성 중합체의 성형품 형태의 반투과성 물질, 예를 들면, 필름 또는 미소캡슐을 포함한다. 지효성 물질의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메트아크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드(US 3773919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대, 루프론 데포트(LUPRON DEPOT)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미소구형) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본원에서 상세하게 설명된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편의를 위해 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences](마크 퍼블리슁 캄파니(Mack Publishing Co.), 미국 펜실베니아주 이스톤 소재)에서 밝혀졌다. 상기 방법은 활성 성분과 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 회합하도록 하고, 이어서 필요한 경우 제품을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 별도의 단위, 예컨대, 소정된 양의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 무유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립으로 압축하고, 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 등급화될 수 있고, 임의적으로 그로부터 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다. 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 경구 사용을 위해 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 화학식 I의 화합물을 제형은 약학 조성물의 제조에 관한 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 무독성인 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합되는 활성 성분을 함유하는 정제(이는 정제의 제조에 적합함)가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대, 칼슘 또는 나트륨 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대, 전분, 젤라틴 또는아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 위장관에서 소화 및 흡수를 지연시키기 위한 미세캡슐화를 비롯한 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있거나 코팅될 수 없으므로 오랜 기간에 걸쳐서 지속된 작용을 제공한다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들면, 구강 및 피부를 치료하기 위해, 제형은 예를 들면, 0.075 내지 20% w/w의 양의 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제형화된 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 바람직한 경우, 크림 기제의 수성 상은 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록시 기, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함함), 및 이들의 혼합물을 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화하는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 피부 침투 강화제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다. 본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 방식으로 공지된 성분, 예컨대, 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물로부터 구성될 수 있다. 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제를 함께 포함한다. 안정화제를 함께 포함하거나 포함하지 않는 유화제는 소위 유화성 왁스를 형성하고, 상기 왁스는 오일음 함께 함유학, 지방은 크림 제형의 유성 분산된 상을 형성하는 소위 유화성 연고 기제를 형성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스팬(Span: 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대, 천연 발생 포스파티드(예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 지방 산 및 헥시톨 무수물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예컨대, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 멸균된 주사가능한 제제, 예컨대, 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 상기 언급되어 있는 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 1,3-부탄다이올 중 용액 중 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있거나 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이 중 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균된 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사가능한 제제로서 유사하게 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 다를 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위해 의도된 지효성 제형은 총 조성물의 약 5 내지 95%(중량:중량)로 달라질 수 있는 적합하고 편리한 양의 담체 물질로 제형화된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하기 위해 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 투입을 위해 의도된 수성 용액은 적합한 용량의 투입이 약 30 mL/시간의 속도로 발생할 수 있도록 용액 1 ㎖당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제형은 제공하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 본질적으로 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들면, 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들면, 약 1.5% w/w의 농도로 상기 제형에 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들면, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제로 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들면, 0.1 내지 500 ㎛(예컨대, 0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등으로 증가하는 0.1 내지 500 ㎛ 범위에서 입자 크기 포함함) 범위의 입자 크기를 갖고, 이는 폐포 공기에 도달하기 위해 비강을 통한 신속 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있고 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 장애의 치료 또는 예방에 지금까지 사용된 화합물로 전달될 수 있다.
질의 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당해 분야에 적절하다고 공지된 바와 같은 상기 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로서 제시될 수 있다.
제형은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰플 및 바이알로 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사하기 위한 멸균 액체 담체, 예를 들면, 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된(냉동건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 본원에 상기 언급된 바와 같은 일일 투여량 또는 일일 단위 하위 투여량의 활성 성분, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 하나 이상의 활성 성분과 함께 이의 수의학 담체를 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되고 활성 성분과 호환성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의학 조성물은 비경구로, 경구로, 또는 임의의 다른 목적한 경로에 의해 투여될 수 있다.
조합 요법
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질병 또는 장애, 예컨대 염증 또는 과증식성 장애(예를 들면, 암)의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학 조합 제형, 또는 항-염증성 또는 항-과증식성 특성을 갖거나 염증, 면역-반응 장애, 또는 과증식성 장애(예를 들면, 암)를 치료하는데 유용한 제 2 치료 화합물을 사용하여 조합 요법로서 투여 양생법으로 조합된다. 제 2 치료제는 NSAID 소염제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학치료제일 수 있다. 약학 조합 제형 또는 투여 양생법의 제 2 화합물은 바람직하게는 이들이 서로에게 악영향을 주지 않도록 화학식 I의 화합물에 상호보완적인 활성을 갖는다. 상기 화합물은 적합하게는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 존재한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 치료제, 예컨대, NSAID와 조합하여 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
조합 요법은 동시에 또는 순차적인 양생법으로 투여될 수 있다. 연속하여 투여되는 경우, 조합은 2개 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별도의 제형 또는 단일 약학 제형을 사용하는 공투여, 및 임의의 순서의 연속적인 투여를 포함하고, 바람직하게는 상기 2개(또는 모든) 활성제가 동시에 이의 생물학적 활성을 발휘하는 동안의 기간이 존재한다.
임의의 상기 공투여된 제제에 적합한 투여량은 현재 사용된 것이고 새롭게 확인된 제제 및 따른 치료제 또는 치료의 조합된 작용(상승효과)으로 인해 저하될 수 있다.
조합 요법은 "상승효과"를 제공하고 "상승적인", 즉, 함께 사용된 활성 성분이 별도의 화합물을 사용하여 야기된 효과의 합보다 더 큰 경우 달성된 효과를 입증할 수 있다. 상승적인 효과는, 활성 성분이 (1) 조합된 단위 투여 제형으로 공-제형화되고 동시에 투여되거나 전달되거나; (2) 교대로 또는 동시에 별도의 제형으로서 전달되거나; (3) 일부 다른 양생법에 의하는 경우 수득될 수 있다. 대체 요법으로 전달되는 경우, 상승적인 효과는, 화합물이 예를 들면, 별도의 주사기, 별도의 알약 또는 캡슐, 또는 별도의 투입으로 다양한 주사에 의해 연속적으로 투여되거나 전달되는 경우 수득될 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량은 연속적으로, 즉, 순차적으로 투여되는 반면, 조합 요법 동안 2개 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량은 함께 투여된다.
조합 요법의 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 다른 치료제, 호르몬 또는 항체 제제, 예컨대 본원에 기재된 것과 조합될 뿐만 아니라 수술 요법 및 방사선요법과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약학적으로 활성인 화학치료제의 양 및 상대적인 투여 시간은 목적한 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
화학식 I의 화합물의 대사물
또한 본원에 기재된 화학식 I의 생체내 대사 생성물이 본 발명의 범주 내에 속한다. 상기 생성물은 예를 들면, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유 동물과 접촉하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 대사물을 포함한다.
대사 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사선 표지된 동위원소(예를 들면, 14C 또는 3H)를 제조하는 단계, 이를 검출가능한 투여량(예를 들면, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 또는 인간에게 투여하는 단계, 대사작용이 발생하도록 충분한 시간(전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 허용하는 단계 및 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리하는 단계에 의해 확인된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 용이하게 단리된다(다른 생성물은 대사물에 살아있는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리된다). 대사물 구조는 통상의 방식, 예를 들면, MS, LC/MS 또는 NMR분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상의 약물 대사작용 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사 생성물은, 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료 투여량에 대한 진단 분석에 유용하다.
제품
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 질병 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제품 또는 "키트"가 제공된다. 일 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기와 관련된 또는 용기에 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 상업적 포장에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용되고, 이는 상기 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용도, 투여량, 투여, 사용 금지 사유 및/또는 경고에 관한 정보를 함유한다. 적합한 용기는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 질환을 치료하는데 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 보유할 수 있고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 스톱퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중 하나 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 조성물이 선택 질환, 예컨대 암을 치료하기 위해 사용되었음을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 포장 삽입물은, 치료될 환자가 장애, 예컨대 과증식성 장애, 신경퇴화, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경외상성 질병 또는 사건을 가짐을 나타낼 수 있다. 일 실시양태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 이상 세포 성장으로부터 발생하는 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다. 라벨 또는 포장 삽입물은 또한, 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, 제품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 세균발육억제수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하는 시판중인 사용자 견지로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트는 화학식 I의 화합물 및 존재하는 경우 제 2 약학 제형의 투여를 위한 지시를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트가 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 1 조성물 및 제 2 약학 제형을 포함하는 경우, 상기 키트는 제 1 및 제 2 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 지시를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 경구 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 상기 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투여량을 포함한다. 상기 키트는 의도된 사용 순서를 지향하는 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 상기 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있고 약학 단위 투여 형태를 포장하기 위해 폭넓게 사용된다. 바람직한 경우, 메모리 지원은 예를 들면, 숫자, 글자, 또는 다른 표시 형태로, 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 일정의 날을 지정하는 달력 삽입물로 제공될 수 있다.
일 실시양태에 따라, 키트는 화학식 I의 화합물이 함유된 제 1 용기 및 임의적으로 제 2 약학 제형이 함유된 제 2 용기를 포함할 수 있고, 상기 제 2 약학 제셩은 항-과증식성 활성을 갖는 제 2 화합물을 포함한다. 다르게는 또는 추가적으로, 키트는 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 세균발육억제수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하는 상업적인 사용자 견지에 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제 2 치료제를 포함하는 특정 실시양태에서, 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 나눠진 병 또는 나눠진 호일 포켓을 포함할 수 있지만, 별도의 조성물은 또한 하나의 나눠지지 않은 용기 내에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 지시를 포함한다. 키트 형태는 벌도의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예를 들면, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별적인 성분의 적정이 담당 의사에 의해 요구되는 경우 특히 유리하다.
생물학적 평가
본 발명의 범주 내에서 본 발명자들은 LDHA 억제제를 입증하였다.
효소 활성(또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서 화학식 I의 화합물의 상대적인 효능은 각각의 화합물이 미리 정해진 정도로 활성을 억제하는 농도를 측정하는 단계 및 이어서 결과를 비교하는 단계에 의해 수립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 측정은 생화학적 분석시 50%의 활성을 억제하는 농도, 즉, 50% 억제 농도 또는 "IC50"이다. IC50 값의 측정은 당해 분야에 공지된 통상의 기법을 사용하여 성취될 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구하에 억제제 농도 범위의 존재에 있어서 주어진 효소의 활성을 측정하여 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 수득된 효소 활성 값을 사용된 억제제 농도에 대하여 플롯팅하였다.
50% 효소 활성(임의의 억제제의 부재하에 활성과 비교하여)을 나타내는 억제제의 농도는 IC50 값으로 취해진다. 비슷하게, 다른 억제 농도는 활성의 적절한 측정을 통해 정의될 수 있다. 예를 들면, 일부 설정에서 90% 억제 농도, 즉, IC90 등을 수립하는 것이 바람직할 수 있다
따라서, "선택적인 LDHA 억제제"는 임의의 또는 모든 다른 LDHA 계열 일원에 관하여 적어도 10배 미만의 IC50 값인 LDHA에 관하여 50% 억제 농도(IC50)를 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 LDHA 키나아제 활성의 활성 측정은 다수의 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. LDHA의 억제를 위한 IC50 값의 범위는 1 nM(나노 몰) 미만 내지 약 10 μM(마이크로몰)이었다. 본 발명의 특정한 예시적인 화합물은 10 nM 미만의 LDHA 억제제 IC50 값을 갖는다. 특정한 화학식 I의 화합물은 항증식성 특성을 가질 수 있고 암과 같은 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 포유 동물에서 LDHA를 억제할 수 있고 인간 암 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 특허 출원의 실시예 부분은 LDHA의 억제를 위해 제조되고 특징화되고 시험된 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 방법에 따른 선택성을 나타내고, 상응하는 구조 및 명칭을 갖는다[미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.) 버전 11.0, 켐바이오드류 울트라(ChemBioDraw Ultra)].
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 화학 분야에, 특히 본원에 함유된 상세한 설명에 비추어 널리 공지되고 하기 문헌에 기재된 다른 헤테로사이클에 대하여 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있고, 하기 문헌 각각은 참조로서 분명히 혼입된다: 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)]; 문헌[Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)]; 문헌[Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)]. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대, 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 사용가능하거나 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들면, 일반적으로 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006 ed.)], 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements]에 기재된 방법(또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이타베이스를 통해 사용가능함)에 의해 제조됨). 화학식 I의 화합물 및 필요한 시약 및 중간물질을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)]; [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)](및 이의 후속판)에 기재된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 2개 이상의 화합물, 예를 들면, 5 내지 1,000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적 '스플릿(split) 및 믹스(mix)' 접근법에 의해, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 용액 상 또는 고체 상 화학물질을 사용하는 다중 유사 합성에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라 2개 이상의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간물질의 원격 작용기(예를 들면, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 상기 보호에 대한 필요는 원격 작용기의 특징 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 상기 보호에 대한 필요는 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 보호기 및 이의 용도의 일반적인 설명을 위해 문헌[ T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예시의 목적을 위해, 하기 반응식은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 주요 중간물질의 일반적인 제조 방법을 나타낸다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명을 위해, 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정한 출발 물질 및 시약이 일반적인 과정, 실시예 및 반응식에 도시되고 논의될지라도, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 기재된 방법에 의해 제조된 많은 예시적인 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학물질을 사용하여 본원에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 상세히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 LDHA 억제제를 제조하기 위해 용이하게 채택될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 발명의 범주 내에서 간주된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비예시적인 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 적합하게 반응성 작용기를 보호하고/하거나, 기재된 것을 제외하고 당해 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나, 반응 조건의 통상의 변형을 제조함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 갖는 것으로 인지될 것이다.
1H NMR 스펙트럼을 삼중 공명 5 mm 프로브가 장착된 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400MHz) 분광계를 포함하는 NMR 분광계를 사용하여 주변 온도에서 기록하였다. 화학 이동을 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 나타내었다. 하기 약어를 사용하였다: br=넓은 신호, s=일중항, d=이중항, dd=이중항 이중항, t=삼중항, q=사중항, m=다중항.
체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피/질량 분석(LCMS) 실험을 수행할 수 있다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 가질 수 있다. 추가 검출을 증발 광 산란 검출기를 사용하여 수행하였다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응을 불활성 대기, 즉, 아르곤 또는 질소 하에 수행하였다.
약어
AcOH: 아세트산;
BOC: 다이-t-부틸 다이카보네이트;
DCM: 다이클로로메탄;
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민;
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
HATU: (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트);
HCl: 염산;
MeOH: 메탄올;
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드;
NBS: N-브로모숙신이미드;
NH4Cl: 암모늄 클로라이드;
NMR: 핵 자기 공명;
Pd(dppf)Cl2: 다이클로로메탄을 함유하는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체;
RT: 실온;
TFA: 트라이플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란.
실시예 1
6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00062
[반응식 1]
Figure pct00063
단계 A: N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(39 g, 0.40 mol), (다이메틸아미노)-N,N-다이메틸(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트(152 g, 0.40 mol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(130.3 g, 1.01 mol)을 DCM(1 L) 중 6-브로모피콜린산(68 g, 0.34 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(600 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연한색 오일로서 6-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드(80 g, 0.33 mol, 97% 수율)를 수득하였다.
단계 B: n-BuLi(158 mL, 0.4 mol)를 -78℃에서 이소프로필 에터(1 L) 중 3-브로모티오펜(65.2 g, 0.4 mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이어서, 반응 혼합물을 6-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드(80 g, 0.33 mol)으로 서서히 처리하고, -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(300 mL)로 급랭하고, 이어서 주변 온도로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고, 물(500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 0 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온(75 g, 0.28 mol, 86% 수율)을 수득하였다.
단계 C: (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온(75 g, 0.28 mol) 및 Ti(OEt)4(191.5 g, 0.84 mol)를 THF(1 L) 중 2-메틸프로판-2-설핀아미드(67.8 g, 0.56 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고, 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질물을 10 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 주황색 오일로서 N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(80 g, 215.6 mmol, 77% 수율)를 수득하였다.
단계 D: 메틸 3-옥소부탄오에이트(50.0 g, 431.2 mmol)를 0℃ 하에서 THF(1 L) 중 NaH(10.35 g, 431.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 n-BuLi(172 mL, 431.2 mmol)로 서서히 처리하고 0℃ 하에서 30 분 동안 교반하고, N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(80 g, 215.6 mmol)를 혼합물에 첨가하고 0℃에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(500 mL)로 급랭하고, 이어서 주변 온도로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고, 물(500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 오일로서 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트(95 g, 194.9 mol, 90% 수율)를 수득하였다.
단계 E: HCl/MeOH(150 mL)를 0℃에서 MeOH(1 L) 중 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트(95 g, 194.9 mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 2 N NaOH를 사용하여 pH 7로 서서히 산성화하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 생성물을 EtOAc(800 mL x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 암색 오일로서 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트(62 g, 161.9 mmol, 83% 수율)를 수득하였다.
단계 F: 칼륨 카보네이트(67.1 g, 485.7 mmol)를 MeOH(800 mL) 중 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트(62 g, 161.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질 생성물을 물(1 L)에 용해하고, EtOAc(1 L x 2)로 추출하였다. 수층을 3 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(800 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 고체로서 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(31 g, 88.3 mmol, 55% 수율)을 수득하였다.
단계 G: 칼륨 카보네이트(36.6 g, 264.9 mmol) 및 1,2-비스(2-클로로페닐)다이설판(15.2 g, 53.0 mmol)을 MeOH(800 mL) 중 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(31 g, 88.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질 생성물을 물(800 mL)에 용해하고, EtOAc(800 mL x 2)로 세척하였다. 수층을 3 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(800 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 연한색 고체로서 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(38 g, 76.9 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
실시예 2
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소프로폭시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00064
단계 A: NaH(73 mg, 3.04 mmol)를 0℃에서 THF(10 mL) 중 프로판-2-올(182 mg, 3.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(300 mg, 0.61 mmol)을 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 물(10 mL)로 급랭하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 7로 산성화하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(6-이소프로폭시-피리딘-2-일)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(112 mg, 0.24 mmol, 39% 수율)을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 6.92(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.67(m, 2H), 5.97(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.88(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 Hz, 1H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS M+1=472.8.
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 6.92(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.67(m, 2H), 5.97(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.89(d, J =16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 HZ, 1H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS M+1=472.8.
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 6.92(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.67(m, 2H), 5.97(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.89(d, J =16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 Hz, 1H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS M+1=472.9.
실시예 3
6-[6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00065
단계 A: 6'-브로모-5-(2-클로로-페닐설판일)-4-하이드록시-2-티오펜-3-일-2,3-다이하이드로-1H-[2,2']바이피리딘일-6-온(500 mg, 1 mmol), 2-클로로-4-플루오로-페놀(178 mg, 1.2 mmol), 2-(다이메틸아미노)아세트산 하이드로클로라이드(28 mg, 0.2 mmol), CuI(39 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3(0.99 g, 3 mmol)을 합하였다. 다이옥산(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각한 후, EtOAc(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 염수로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(부분입체이성질체의 혼합물, 230 mg, 41%, 10 mg을 전달함)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물(220 mg)을 SFC(중성)로 정제하여 백색 고체로서 이성질체(입체이성질체 1, 80 mg 및 입체이성질체 2, 128 mg)를 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, (CD3)2SO) δ 7.93(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.53(m, 1H), 7.44(dd, J=4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.37(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.18(dd, J=2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98-6.93(m, 1H), 6.91(dd, J=4.2, 1.2 Hz, 1H), 6.78-6.74(m, 1H), 5.88(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 3.37(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.13(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=558.7.
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.88(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36(dd, J=3.9, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.22(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.09(m, 3H), 7.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96(dd, J=3.9, 0.9 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.81-6.74(m, 1H), 5.88(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.48(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.20(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=558.7.
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36(dd, J=3.9, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.22(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.09(m, 3H), 7.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96(dd, J=3.9, 0.9 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.81-6.74(m, 1H), 5.97(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.48(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.20(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=558.8.
실시예 4
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥실아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00066
단계 A: 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)-피페리딘-2,4-다이온(300 mg, 607.5 μmol), 사이클로헥산아민(90.4 mg, 911.3 μmol), 브렛포스(65.2 mg, 121.5 μmol), Pd2(dba)3(55.6 mg, 60.8 μmol) 및 NaOtBu(116.8 mg, 1.2 mmol)를 합하였다. 다이옥산(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 생성된 용액을 염수로 3회 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(부분입체이성질체의 혼합물, 75.4 mg, 24%, 7.4 mg을 전달함)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물(68.0 mg)을 SFC(중성)로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(입체이성질체 1, 10 mg 및 입체이성질체 2, 5.8 mg)을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.88(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.63(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.19(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J=7.4Hz, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.03(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.88-3.67(m, 5H), 3.59(d, J=16.0 Hz, 2H), 1.93-1.91(m, 2H), 1.73-1.70(m, 2H), 1.60-1.41(m, 2H), 1.28-1.22(m, 4H). LCMS M+1=511.9.
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.28(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.77(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.40(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.06(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.81-3.77(m, 1H), 3.76(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.41(d, J=16.0 Hz, 1H), 2.01-1.95(m, 2H), 1.77-1.73(m, 2H), 1.70-1.40(m, 2H), 1.27-1.17(m, 4H). LCMS M+1=511.8.
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.28(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.77(d, J=7.4Hz, 1H), 6.62(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.40(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.06(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.80-3.78(m, 1H), 3.76(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.42(d, J=16.0 Hz, 1H), 2.01-1.95(m, 2H), 1.74-1.71(m, 2H), 1.62-1.40(m, 2H), 1.27-1.17(m, 4H). LCMS M+1=511.9.
실시예 5
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00067
단계 A: 1,2-다이브로모에탄(100 mg, 0.53 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1 g, 5.3 mmol)을 무수 THF(10 mL) 중 아연 분말(345 mg, 5.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: (3-플루오로벤질)아연(II) 브로마이드(5.7 mL, 3.04 mmol)를 무수 THF(5 mL) 중 Pd(PPh3)4(69 mg, 0.06 mmol) 및 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(300 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 급랭하고, 셀라이트로 여과하였다. 생성된 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(61 mg, 0.12 mmol, 20% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 SFC(중성)로 정제하여 분리된 입체이성질체를 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.75(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.22-7.17(m, 4H), 7.10-7.09(m, 2H), 7.08(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87-6.86(m, 2H), 6.55(dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.82(dd, J=8.0, 1.6 Hz,1H), 4.17(s, 2H), 3.97(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.47(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=522.9.
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.74(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.41(m, 2H), 7.24-7.17(m, 4H), 7.15-7.09(m, 2H), 7.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84-6.82(m, 2H), 6.55(dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 3.85(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=522.9.
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.73(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.24-7.21(m, 4H), 7.09-7.08(m, 2H), 7.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84-6.82(m, 2H), 6.57(dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.90(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 3.78(d, J=16.0 Hz,1H), 3.44(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=522.9.
실시예 6
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로벤조일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00068
단계 A: 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(300 mg, 0.61 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산(94 mg, 0.67 mmol)을 THF(6 mL) 중 K2CO3(253 mg, 0.83 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(21 mg, 0.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 일산화탄소 대기(0.5 MPa)하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 생성물을 셀라이트로 여과하였다. 생성된 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로벤조일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(78 mg, 0.15 mmol, 24% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 SFC(중성)로 정제하여 분리된 입체이성질체를 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 6.92(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.67(m, 2H), 5.97(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.88(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 Hz, 1H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS M+1=472.8.
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 6.92(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.67(m, 2H), 5.97(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.89(d, J =16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 HZ, 1H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 3H).
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 6.92(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.67(m, 2H), 5.97(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.89(d, J =16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 Hz, 1H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 7
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-메틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00069
[반응식 2]
Figure pct00070
단계 A: 무수 이소프로필 에터(500 mL) 중 3-브로모티오펜(14.43 g, 220.74 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 대기하에 n-BuLi(88.2 ml, 220.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 4-브로모벤즈알데하이드(100 g, 183.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 MeOH로 급랭하고, 1 N HCl로 pH 4로 산성화하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc=3:1)로 정제하여 황색 고체로서 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올(100 g, 69%)을 수득하였다.
단계 B: CHCl3(200 ml) 중 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올(100 g, 371.5 mmol)의 용액에 MnO2(322.9 g, 3715 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 잔사(86 g, 86% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: (4-브로모페닐)(티오펜-3-일) 메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 86% 수율로 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 D: (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 85% 수율로 메틸 5-(4-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일) 펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 E: 메틸 5-(4-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일) 펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 90% 수율로 메틸 5-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 75% 수율로 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 G: 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 90% 수율로 6-(4-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 H: 다이옥산(6 mL) 중 6-(4-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6- 다이하이드로피리딘-2(1H)-온(0.25 g, 0.5 mmol)의 용액에 2-메틸모폴린(500 mg, 5 mmol), 브렛포스(25 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(45 mg, 0.05 mmol) 및 t-BuONa(0.5 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔의 단 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(10 mg, 3.8% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.35(s, 1H), 7.57(d, J=5.2Hz, 1H), 7.32(m, 4H), 7.16(m, 1H), 6.98(m, 3H), 6.73(m, 1H), 5.92(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.64(m, 3H), 3.58(m, 1H), 3.37(m, 2H), 2.69(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.15(d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS M+1=512.9.
실시예 8
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-[4-( 사이클로헥센 -1-일) 페닐 ]-6-(3- 티엔일 )피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00071
단계 A: 다이옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 6-(4-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)- 6-(티오펜-3-일) 피페리딘-2,4-다이온(0.25 g, 0.5 mmol)의 용액에 사이클로헥스-1-엔-1-일보론산(126 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2(36 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(0.27 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 질소 대기하에 마이크로파로 처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔의 단 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 생성물(11.7 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.47(s, 1H), 7.56-7.55(m, 1H), 7.54-7.39(m, 2H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.27(d, J=8 Hz, 1H), 7.14(dd, J=5.2, 4.8 Hz, 1H), 6.93(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 5.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 2.47(s, 2H), 2.33(s, 2H), 1.71-1.68(m, 2H), 1.58-1.56(m, 2H). LCMS M+1=493.9; 495.9.
실시예 9
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-사이클로헥실페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00072
단계 A: 아세트산(20 mL) 중 GNT_C349_986(0.8 g,1.6 mmol)의 용액에 Pd/C(0.1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 수소 대기하에(60 Psi) 교반하였다. 압력을 줄인 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(10 mg, 1.2% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.49(s, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.26-7.25(m, 4H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93(dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 5.98(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 1.96-1.74(m, 5H), 1.48-1.27(m, 5H). LCMS M+1=495.8.
실시예 10
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00073
단계 A: 다이에틸아연(40.6 ml, 40.6 mmol) 및 다이요오도메탄(9.3 g, 34.8 mmol)을 -10℃에서 DCM(80 mL) 중 3-메틸부트-3-엔-1-올(1 g, 11.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안, 이어서 실온에서 추가 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl로 급랭하고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 연한색 오일로서 2-(1-메틸사이클로프로필)에탄올(600 mg, 6 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 2-(1-메틸사이클로프로필)에탄올을 프로판-2-올로 치환하여 실시예 2, 단계 A에 따라 39% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6'-(2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시)-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.74(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 4H), 6.96(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.75(m, 2H), 6.01(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.49(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93(d, J=16.0 Hz,1H), 3.48(d, J=16.4 Hz,1H), 1.70(t, J=6.8 Hz, 2H), 1.09(s, 3H), 0.34-0.23(m, 4H).
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.50(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.93(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.54-6.52(m, 2H), 5.79(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.26(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.70(d, J=16.0 Hz,1H), 3.25(d, J=16.4 Hz,1H), 1.46(t, J=6.8 Hz, 2H), 0.86(s, 3H), 0.11-0.00(m, 4H).
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.48(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J=5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.21-7.20(m, 2H), 7.05-7.03(m, 2H), 6.93(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.53-6.50(m, 2H), 5.77(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.24(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.68(d, J=16.0 Hz,1H), 3.23(d, J=16.4 Hz,1H), 1.45(t, J=6.8 Hz, 2H), 0.85(s, 3H), 0.10-0.01(m, 4H).
실시예 11 및 12
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온 및 3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00074
Figure pct00075
단계 A: 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(1 g, 2 mmol)의 교반된 용액에 NaH(288 mg, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 생성물에 요오도메탄(1.65 g, 12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-1-메틸-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(475 mg, 0.94 mol, 46% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 4-플루오로아닐린을 사이클로헥산아민으로 치환하여 실시예 4, 단계 A에 따라 8% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-6'-((4-플루오로페닐)아미노)-4-하이드록시-1-메틸-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
단계 C: 4-플루오로페놀을 2-클로로-4-플루오로-페놀로 대체하고 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-1-메틸-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 3, 단계 A에 따라 4% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-6'-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시-1-메틸-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
실시예 11: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.59-7.46(m, 4H), 7.20(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.15(dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07(dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.94-6.84(m, 4H), 6.78(dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.63(dd, J=7.6, 0.4 Hz, 1H), 6.23(dd, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 3.88(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.56(d, J=16.8 Hz, 1H), 2.86(s, 3H). LCMS M+1=537.8.
실시예 12: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.88(dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.49(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.09-6.95(m, 8 H), 6.89-6.83(m, 2H), 6.04(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 3.57-3.46(m, 2H), 2.65(s, 3H). LCMS M+1=538.8.
실시예 13
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-(3- 티엔일 )피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00076
Figure pct00077
단계 A: 2-플루오로벤조산을 6-브로모피콜린산으로 치환하여 실시예 1, 단계 A에 따라 73% 수율로 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
단계 B: 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 6-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 B에 따라 99% 수율로 (2-플루오로페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 C: (2-플루오로페닐)(티오펜-3-일)-메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 46% 수율로 (Z)-N-((2-플루오로페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 D: (Z)-N-((2-플루오로페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드를 N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 91% 수율로 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(2-플루오로페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 E: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(2-플루오로페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 33% 수율로 메틸 5-아미노-5-(2-플루오로페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-아미노-5-(2-플루오로페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸-5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 89% 수율로 6-(2-플루오로페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 G: 6-(2-플루오로페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 83% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(2-플루오로페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(2-플루오로페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 11, 단계 B에 따라 30% 수율로 3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.57(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.28-7.16(m, 5 H), 6.99-6.85(m, 3H), 6.26(dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.76-3.67(m, 2H), 2.82(s, 3H). LCMS M+1=445.9.
실시예 14
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-[5-(4- 플루오로아닐리노 )-2- 하이드록시 - 페닐 ]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00078
Figure pct00079
단계 A: 클로로(메톡시)메탄(19.1 g, 0.23 mol)을 0℃에서 DCM 중 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(30 g, 0.15 mol) 및 다이-이소-프로필-에틸아민(38.5 g, 0.30 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 연한색 오일로서 5-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드(30 g, 0.12 mol, 82% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드 산으로 치환하여 실시예 2, 단계 A에 따라 77% 수율로 (5-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (5-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 91% 수율로 (5-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 D: (5-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온(10 g, 27.0 mmol), 4-플루오로아닐린(10 g, 53.9 mmol), 잔트포스(3.85 g, 5.39 mmol), Pd2(dba)3(3.72 g, 2.7 mmol), Cs2CO3(39.5 g, 80.9 mmol) 및 1,4-다이옥산(200 mL)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (5-((4-플루오로페닐)아미노)-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온(14 g, 39.2 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 E: (5-((4-플루오로페닐)아미노)-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온(14 g, 39.2 mol), 다이-t-부틸 다이카보네이트(16.9 g, 78.3 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(2.37 g, 19.6 mmol) 및 DCM(200 mL)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(300 mL x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질물을 10 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 t-부틸(4-플루오로페닐)(4-(메톡시메톡시)-3-(티오펜-3-카본일)페닐)카바메이트(11.8 g, 25.8 mol, 91% 수율)를 수득하였다.
단계 F: t-부틸(4-플루오로페닐)(4-(메톡시메톡시)-3-(티오펜-3-카본일)페닐)카바메이트를 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 56% 수율로 (Z)-t-부틸(3-(((t-부틸설핀일)이미노)(티오펜-3-일)메틸)-4-(메톡시메톡시)페닐)(4-플루오로페닐)카바메이트를 제조하였다.
단계 G: (Z)-t-부틸(3-(((t-부틸설핀일)이미노)(티오펜-3-일)메틸)-4-(메톡시메톡시)페닐)(4-플루오로페닐)카바메이트를 N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 78% 수율로 메틸 5-(5-((t-부톡시카본일)(4-플루오로페닐)아미노)-2-(메톡시메톡시)페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 H: 메틸 5-(5-((t-부톡시카본일)(4-플루오로페닐)아미노)-2-(메톡시메톡시)페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 86% 수율로 메틸 5-아미노-5-(5-((t-부톡시카본일)(4-플루오로페닐)아미노)-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 I: 메틸 5-아미노-5-(5-((t-부톡시카본일)(4-플루오로페닐)아미노)-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 93% 수율로 t-부틸(3-(4,6-다이옥소-2-(티오펜-3-일)피페리딘-2-일)-4-(메톡시메톡시)페닐)(4-플루오로페닐)카바메이트를 제조하였다.
단계 J: t-부틸(3-(4,6-다이옥소-2-(티오펜-3-일)피페리딘-2-일)-4-(메톡시메톡시)페닐)(4-플루오로페닐)카바메이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 70% 수율로 t-부틸(3-(5-((2-클로로페닐)티오)-4,6-다이옥소-2-(티오펜-3-일)피페리딘-2-일)-4-(메톡시메톡시)페닐)(4-플루오로페닐)카바메이트를 제조하였다.
단계 K: 메탄올(10 mL) 중 t-부틸(3-(5-((2-클로로페닐)티오)-4,6-다이옥소-2-(티오펜-3-일)피페리딘-2-일)-4-(메톡시메톡시)페닐)(4-플루오로페닐)카바메이트(600 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 HCl-MeOH(10 mL)를 빙욕에서 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH를 첨가하여 중성화하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 무수 NaSO4로 건조하고, 농축하였다. 조질물을 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(5-((4-플루오로페닐)아미노)-2-하이드록시페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(150 mg, 0.28 mmol, 32% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41(dd, J=5.2, 5.2, 1H), 7.27-7.26(m, 2H), 7.13-7.10(m, 2H), 6.96-6.81(m, 8 H), 6.25(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.79-4.73(m, 1H), 3.79(d, J=17.2 Hz, 1H), 3.43(d, J=16.8 Hz, 1H). LCMS M+1=538.8.
실시예 15
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(1H-인돌-4-일)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00080
단계 A: 1H-인돌-4-카브알데하이드(10 g, 69.0 mmol)를 0℃에서 무수 THF(150 mL) 중 NaH(2.0 g, 82.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 2-(트라이메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드(13.8 g, 82.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 암황색 고체로서 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-카브알데하이드(817 g, 61.4 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-카브알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드 산로 치환하여 실시예 2, 단계 A에 따라 68% 수율로 티오펜-3-일(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)메탄올로 제조하였다.
단계 C: 티오펜-3-일(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 94% 수율로 티오펜-3-일(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: 티오펜-3-일(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 64% 수율로 (E)-2-메틸-N-(티오펜-3-일(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: (E)-2-메틸-N-(티오펜-3-일(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 88% 수율로 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)펜탄오에이트를 메틸 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 65% 수율로 메틸 5-아미노-3-옥소-5-(티오펜-3-일)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-3-옥소-5-(티오펜-3-일)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 43% 수율로 6-(티오펜-3-일)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 6-(티오펜-3-일)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)피페리딘-2,4-다이온을 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 59% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 I: THF(4 mL) 중 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)피페리딘-2,4-다이온(250 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 TBAF(4 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 조질물을 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(1H-인돌-4-일)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(24 mg, 0.05 mmol, 12% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.58(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.41(m, 2H), 7.27-7.19(m, 3H), 7.05(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 6.77-6.75(m, 2H), 6.53(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.08(dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.88(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.50(d, J=16.0 Hz, 1H). LCMS M+1=452.8.
실시예 16
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(옥세탄-3-일)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00081
Figure pct00082
단계 A: THF(80 mL) 중 NaH(688 mg, 27.8 mmol)의 현탁액에 다이에틸 말로네이트(7.45 g, 46.5 mmol)를 적가하였다. 이어서, ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(5 g, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃로 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 다이에틸 2-(2-(벤질옥시)에틸)말로네이트(6.6 g, 22.5 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 무수 THF(80 mL) 중 LiAlH4(1.71 g, 45.0 mmol)의 현탁액에 다이에틸 2-(2-(벤질옥시)에틸)말로네이트(6.6 g, 22.5 mmol)를 빙욕에서 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2-(2-(벤질옥시)에틸)프로판-1,3-다이올(2.2 g, 10.6 mmol, 47% 수율)을 수득하였다.
단계 C: THF(20 mL) 중 2-(2-(벤질옥시)에틸)프로판-1,3-다이올(2.2 g, 10.6 mmol)의 용액에 n-BuLi(4.2 mL, 10.6 mmol)를 빙욕에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 TsCl(404 mg, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, n-BuLi(4.2 mL, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 0 내지 15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 3-(2-(벤질옥시)에틸)옥세탄(550 mg, 2.86 mmol, 27% 수율)을 수득하였다.
단계 D: 3-(2-(벤질옥시)에틸)옥세탄(550 mg, 2.86 mmol), Pd/C(350 mg) 및 에탄올(5 mL)의혼합물을 실온에서 수소 대기하에 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 무색 오일로서 2-(옥세탄-3-일)에탄올(200 mg, 1.96 mmol, 66% 수율)을 수득하였다.
단계 E: 2-(옥세탄-3-일)에탄올을 프로판-2-올로 치환하여 실시예 2, 단계 A에 따라 35% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6'-(2-(옥세탄-3-일)에톡시)-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.70(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.27(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17-7.14(m, 3H), 6.88(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.73(m, 2H), 6.00(dd, J=9.6, 1.6 Hz, 1H), 4.38-4.28(m, 2H), 3.83-3.69(m, 5 H), 3.43-3.41(m, 1H), 2.71-2.67(m, 1H), 2.06-2.02(m, 1H), 1.75-1.71(m, 1H). LCMS M+1=514.9.
실시예 17
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[[3-(하이드록시메틸)페닐]메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00083
Figure pct00084
단계 A: 톨루엔(50 mL) 중 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(5 g, 21.8 mmol)의 교반된 용액에 DABAL-H(43.6 ml, 43.6 mmol)를 빙욕에서 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 급랭하고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 무색 오일로서 (3-(브로모메틸)페닐)메탄올(4.0 g, 19.9 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
단계 B: (3-(브로모메틸)페닐)메탄올(2.0 g, 10.0 mmol), 2,6-루티딘(2.13 g, 19.9 mmol), t-부틸 다이메틸실릴 트라이플루오로메탄오설포네이트(3.1 g, 14.9 mmol) 및 DCM(30 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(20 mL)로 급랭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc=20:1)로 정제하여 무색 오일로서 (3-(브로모메틸)페닐)메탄올(2.8 g, 8.9 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 무수 THF(30 mL) 중 아연 분말(408 mg, 6.3 mol)의 혼합물에 1,2-다이브로모에탄(107 mg, 0.57 mmol) 및 ((3-(브로모메틸)벤질)옥시)(t-부틸)다이메틸실란(1.8 g. 5.7 mmol)을 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: THF(1 mL) 중 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(실시예 1, 300 mg, 0.61 mmol) 및 Pd(PPh3)4(69 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 (3-(((t-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)벤질)아연(II) 브로마이드(5.3 mL, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭한 후, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 6'-(3-(((t-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)벤질)-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(80 mg, 0.12 mmol, 20% 수율)을 수득하였다.
단계 E: MeOH(5 mL) 중 6'-(3-(((t-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)벤질)-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(80 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 HCl-MeOH(5 mL)를 빙욕에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 물을 첨가한 후 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조하여 백색 고체로서 5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6'-(3-(하이드록시메틸)벤질)-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온(50 mg, 0.09 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.74(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.22-7.17(m, 6 H), 7.11-7.09(m, 2H), 6.85(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.78(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 4.17(s, 2H), 4.00(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.47(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=534.9.
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.75(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.31-7.14(m, 8 H), 6.85(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.87(d, J=8.0 Hz,1H), 4.51(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.92(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.49(d, J=16.4 Hz, 1H).
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.74(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.16-7.13(m, 8 H), 6.87(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.91(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.49(d, J=16.0 Hz, 1H).
실시예 18
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-[6-[2-(1H- 피라졸 -4-일) 페녹시 ]-2- 피리딜 ]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00085
Figure pct00086
단계 A: 아세톤(100 mL) 중 2-(2-하이드록시에틸)페놀(5 g, 36.2 mmol) 및 Cs2CO3(38.9 g, 108.7 mmol)의 교반된 현탁액에 요오도메탄(6.2 g, 43.4 mmol)을 빙욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 물질을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 고체로서 2-(2-메톡시페닐)에탄올(4.5 g, 29.6 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 B: DCM(80 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)에탄올(4.5 g, 29.6 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(51.1 g, 35.5 mmol)을 빙욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(100 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 2-(2-메톡시페닐)아세트알데하이드(2.5 g, 16.7 mmol, 56% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 2-(2-메톡시페닐)아세트알데하이드(2.5 g, 16.7 mmol) 및 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(5 mL)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(20 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 잔사를 10 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (E)-3-(다이메틸아미노)-2-(2-메톡시페닐)아크릴알데하이드(350 mg, 1.7 mmol, 12% 수율)를 수득하였다.
단계 D: (E)-3-(다이메틸아미노)-2-(2-메톡시페닐)아크릴알데하이드(350 mg, 1.7 mmol), 하이드라진 수화물(2 mL) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(10 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 고체로서 4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸(260 mg, 1.5 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
단계 E: DCM(5 mL) 중 4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸(260 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 보론 트라이브로마이드(750 mg, 3.0 mmol)를 빙욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(20 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 오일로서 2-(1H-피라졸-4-일)페놀(200 mg, 1.25 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
단계 F: 2-(1H-피라졸-4-일)페놀을 2-클로로-4-플루오로-페놀로 치환하여 실시예 3, 단계 A에 따라 6'-(2-(1H-피라졸-4-일)페녹시)-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, (CD3)2SO) δ 11.75(s, 1H), 9.92(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.07(dd, J=8.0, 8.0 Hz,1H), 7.90(d, J=8.4 Hz,1H), 7.59-7.53(m, 3H), 7.40(s, 1H), 7.23-7.21(m, 2H), 7.08(dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.93-6.84(m, 3H), 6.60(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.85(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.04(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.43(d, J=16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=573.1.
실시예 19
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(5-클로로-3-티엔일)-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00087
Figure pct00088
단계 A: AcOH(180 mL) 중 티오펜-3-카브알데하이드(20.0 g, 178.3 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(23.8 g, 178.3 mmol)의 용액을 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 완료한 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 이어서 EtOAc(120 mL)로 희석하고, H2O(100 mL x 3), 포화 NaHCO3(50 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 고체로서 5-클로로티오펜-3-카복실산(8.0 g, 54.6 mmol, 31% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 5-클로로티오펜-3-카브알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 대체하고 2-브로모-6-(4-플루오로페녹시) 피리딘을 3-브로모티오펜으로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 50% 수율로 (5-클로로티오펜-3-일)(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (5-클로로티오펜-3-일)(6-(4-플루오로페녹시) 피리딘-2-일)메탄온을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 79% 수율로 (5-클로로티오펜-3-일)(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (E)-N-((5-클로로티오펜-3-일)(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 C에 따라 74% 수율로 (E)-N-((5-클로로티오펜-3-일)(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: 메틸 5-(5-클로로티오펜-3-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(6-(4-플루오로 페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소펜탄오에이트를 메틸 5-(4-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 D에 따라 86% 수율로 메틸 5-(5-클로로티오펜-3-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(6-(4-플루오로 페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-아미노-5-(5-클로로티오펜-3-일)-5-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 E에 따라 49% 수율로 메틸 5-아미노-5-(5-클로로티오펜-3-일)-5-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 6-(5-클로로티오펜-3-일)-6-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)피페리딘-2,4-다이온을 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온으로 치환하여 실시예 7, 단계 F에 따라 57% 수율로 6-(5-클로로티오펜-3-일)-6-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 5-((2-클로로페닐)티오)-2-(5-클로로티오펜-3-일)-6'-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 6-(4-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온으로 치환하여 실시예 7, 단계 G에 따라 5.4% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-2-(5-클로로티오펜-3-일)-6'-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12-7.08(m, 4H), 7.01-6.89(m, 3H), 6.98-6.89(m, 2H), 6.07(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.54(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.25(d, J=16.0 Hz, 1H). LCMS M+1=558.9.
입체이성질체 1: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10-7.07(m, 4H), 7.01-6.89(m, 3H), 6.89-6.81(m, 2H), 6.07(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.55(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.28(d, J=16.0 Hz, 1H).
입체이성질체 2: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10-7.08(m, 4H), 7.01-6.99(m, 3H), 6.89-6.81(m, 2H), 6.08(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.54(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.28(d, J=16.0 Hz, 1H).
실시예 20
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00089
Figure pct00090
단계 A: 벤질 클로라이드(2.0 g, 14.2 mmol)를 0℃에서 DCM(35 mL) 중 부트-3-엔-1-올(1.2 g, 17.1 mmol) 및 Et3N(2.9 g, 28.5 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 급랭하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(5 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 부트-3-엔일 벤조에이트(2.3 g, 13.1 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 부트-3-엔일 벤조에이트(500 mg, 2.8 mmol), 트라이메틸실릴 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세테이트(1.4 g, 5.7 mmol) 및 NaF(5.9 mg, 141.8 μmmol)의 혼합물을 순 조건하에 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, DCM(10 mL) 및 H2O(5 mL)를 첨가하고, 분리하였다. DCM 추출물을 농축하였다. 조질 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에틸 벤조에이트(330 mg, 1.5 mmol, 51% 수율)를 수득하였다.
단계 C: MeOH/H2O(3:2, 5 mL) 중 칼륨 하이드록사이드(409 mg, 7.3 mmol)의 현탁액에 0℃에서 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에틸 벤조에이트(330 mg, 1.5 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 염수 용액(5 mL)로 급랭하고, EtOAc(10 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 무색 오일로서 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에탄올(150 mg, 84%, 조질)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에탄올을 프로판-2-올로 치환하여 실시예 2, 단계 A에 따라 21% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-6'-(2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에톡시)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.73(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.27-7.14(m, 4H), 7.14(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.93-6.74(m, 2H), 5.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.43(t, J=3.6 Hz, 2H), 3.88(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.47(d, J=16.0 Hz, 1H), 1.95-1.67(m, 3H), 1.36-1.34(m, 1H), 1.00-0.96(m, 1H). LCMS M+1=534.9.
실시예 21
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-[6-[2-(3- 메틸트라이아졸 -4-일) 페녹시 ]-2- 피리딜 ]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00091
Figure pct00092
단계 A: THF(15 mL) 중 1H-1,2,3-트라이아졸(1.0 g, 14.5 mmol), 메틸 요오다이드(3.1 g, 21.7 mmol) 및 K2CO3(4.0 g, 28.9 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc(20 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하고, 분리하였다. 용매를 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(860 mg, 10.4 mmol, 71% 수율)을 수득하였다.
단계 B: -78℃에서 THF(10 mL) 중 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(860 mg, 10.4 mmol)의 용액에 n-BuLi(5.0 mL, 12.4 mmol, 2.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, Bu3SnCl(3.7 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 헥산을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 황색 오일로서 1-메틸-5-(트라이부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트라이아졸(3.1 g, 80%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: PhMe(16 mL) 중 1-메틸-5-(트라이부틸스탄닐)-1H-1,2,3-트라이아졸(3.1 g, 8.3 mmol), 2-브로모페놀(1.7 g, 10.0 mmol), Et3N(1.7 g, 16.7 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(1.1 g, 1.7 mmol)의 용액을 110℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, DCM(25 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하고, 분리하였다. DCM을 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 20% EtOAc/헥산 내지 10% MeOH/DCM의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페놀(110 mg, 8.0% 수율)을 수득하였다.
단계 D: 2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페놀을 2-클로로-4-플루오로-페놀로 치환하여 실시예 3, 단계 A에 따라 8.3% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6'-(2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페녹시)-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.80(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.41-7.39(m, 4H), 7.30(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.94-6.92(m, 3H), 6.73(dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 5.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.50(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.31(d, J=16.0 Hz, 1H). LCMS M+1=587.8.
실시예 22
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-(3- 테트라하이드로피란 -4- 일옥시페닐 )-6-(3- 티엔일 )피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00093
Figure pct00094
단계 A: THF(150 ml) 중 메틸 3-하이드록시벤조에이트(22.0 g, 144.6 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올(22.2 g, 216.9 mmol), PPh3(3.8 g, 14.5 mmol) 및 DEAD(28.0 g, 159.1 mmol)의 현탁액을 8 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(60 ml) 및 EtOAc(120 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축하였다. 조질 잔사를 용리액으로서 석유에터/EtOAc(3:1)로 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 메틸 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트(18.1 g, 53% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 메탄올/H2O(80 mL/5 ml) 중 메틸 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트(18.1 g, 76.6 mmol) 및 LiOH(9.2 g, 383 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 수성 HCl 용액(1 M)로 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc(80 mL x 2)로 추출하고, 농축하였다. 황색 고체로서 조질 잔사 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산(14.3 g, 84% 수율)으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조산을 6-브로모피콜린산으로 치환하여 실시예 1, 단계 A에 따라 85% 수율로 N-메톡시-N-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드를 제조하였다.
단계 D: (3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 6-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 B에 따라 67% 수율로 (3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 E: (E)-2-메틸-N-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 63% 수율로 (E)-2-메틸-N-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 F: 메틸-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 58% 수율로 메틸-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸-5-아미노-3-옥소-5-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 74% 수율로 메틸-5-아미노-3-옥소-5-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 H: 4-하이드록시-6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 87% 수율로 4-하이드록시-6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 I: 3-(2-클로로페닐티오)-4-하이드록시-6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 5.0% 수율로 3-(2-클로로페닐티오)-4-하이드록시-6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.48(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 7.15-7.03(m, 2H), 6.69(d, J=3.2Hz, 1H), 5.92(dd, J=7.6, 2.4Hz, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 3.89(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.56(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.54(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.51(d, J=16.0 Hz, 1H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.70 -1.60(m, 2H). LCMS M+1=513.9.
실시예 23
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -1- 메틸 -6-(3- 테트라하이드로피란 -4- 일옥시페닐 )-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00095
단계 A: 무수 THF(5 mL) 중 NaH(60 중량%, 47 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 질소 대기하에 메틸 요오다이드(166 mg, 1.2 mmol)를 적가하고, 이어서 반응 생성물을 30 분 동안 교반하였다. THF(3 mL) 중 실시예 22(200 mg, 389 μmol)의 화합물을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 HCl 용액(1 M)으로 급랭하고 분리하였다. 용매를 제거하였다. 조질 잔사를 제조용 HPLC(포름산)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(5.5 mg, 3% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.58(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.57(dd, J=2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(d, J=7.2Hz, 1H), 7.15-7.02(m, 2H), 6.97-6.79(m, 2H), 6.10(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 4.51-4.49(m, 1H), 3.90(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.66(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.55(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.51(d, J=16.0 Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 1.96-1.92(m, 2H), 1.69-1.63(m, 2H). LCMS M+1=527.9.
실시예 24
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00096
단계 A: 3-브로모벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 95% 수율로 (3-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 B: (3-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 95% 수율로 (3-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 C: (3-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 97% 수율로 (E)-N-((3-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 D: (E)-N-((3-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 68% 수율로 메틸 5-(3-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 E: 메틸 5-(3-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 74% 수율로 메틸 5-아미노-5-(3-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-아미노-5-(3-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 80% 수율로 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 G: 6-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 92% 수율로 6-(3-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 H: 4-플루오로페놀을 클로로-4-플루오로-페놀로 치환하고 6-(3-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 3, 단계 A에 따라 6.6% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.49(dd, J=4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.23-7.21(m, 2H), 7.14(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 3H), 6.96-6.92(m, 4H), 6.80-6.75(m, 1H), 5.98(dd, J=7.6 , 1.2 Hz, 1H), 3.47-3.45(m, 2H). LCMS M+1=523.8.
실시예 25
6-(6-브로모-5-모폴리노-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00097
Figure pct00098
단계 A: 메틸 5-브로모피콜리네이트(60.0 g, 277 mmol), 모폴린(72 g, 833 mmol), Pd2(dba)3(5.0 g, 5.55 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(6.9 g, 11.1 mmol) 및 Cs2CO3(135 g, 417 mmol)을 플라스크(2 L) 중에서 합하였다. 다이옥산(1 L)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 18 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, EtOAc(300 ml x 3)로 세척하였다. 여액을 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 황색 고체로서 메틸 5-모폴리노피콜리네이트(25 g, 112.6 mmol, 40% 수율)를 수득하였다.
단계 B: DCM(500 ml) 중 메틸 5-모폴리노피콜리네이트(25.0 g, 113 mmol)에 N-브로모숙신이미드(22 g, 123 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 메틸 6-브로모-5-모폴리노피콜리네이트(23 g, 69.6 mmol, 62% 수율)를 수득하였다.
단계 C: THF(200 ml) 중 6-브로모-5-모폴리노피콜리네이트(23.0 g, 69.6 mmol)에 H2O(100 ml) 중 LiOH(9.62 g, 229.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 생성된 수용액을 1M HCl 용액으로 pH 4 미만으로 조정하고, DCM(100 ml x 3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 황색 고체로서 6-브로모-5-모폴리노피콜린산(21.0 g, 73.1 mmol, 96%)을 수득하였다.
단계 D: 6-브로모-5-모폴리노피콜린산을 6-브로모피콜린산으로 치환하여 실시예 1, 단계 A에 따라 75% 수율로 6-브로모-N-메톡시-N-메틸-5-모폴리노피콜린아미드를 제조하였다.
단계 E: 6-브로모-N-메톡시-N-메틸-5-모폴리노피콜린아미드를 6-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 B에 따라 22% 수율로 (6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 F: (6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 82% 수율로 (Z)-N-((6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 G: (Z)-N-((6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)-(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 84% 수율로 메틸 5-(6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 H: 메틸 5-(6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 88% 수율로 메틸 5-아미노-5-(6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 I: 메틸 5-(6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 89% 수율로 6'-브로모-4-하이드록시-5'-모폴리노-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
단계 J: 메틸 5-아미노5-(6-브로모-5-모폴리노피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일) 펜탄오에이트를 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 36% 수율로 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-5'-모폴리노-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, (CD3)2SO) δ 11.70(br s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.12(dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81-6.78(m, 1H), 5.95(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.80-3.72(m, 5H), 3.36(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.01-2.99(m, 4H). LCMS M+1=579.8.
실시예 26
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-5-모폴리노-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00099
단계 A: 4-플루오로아닐린을 사이클로헥산아민으로 치환하고 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-5'-모폴리노-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 4, 단계 A에 따라 6% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-6'-((4-플루오로페닐)아미노)-4-하이드록시-5'-모폴리노-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.61-7.58(m, 2H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.48(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.17-7.12(m, 1H), 7.06 -7.01(m, 4H), 6.86-6.82(m, 1H), 6.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93(m, 4H), 3.82(d, J=16.4Hz, 1H), 3.49(d, J=16.4Hz, 1H), 2.98-2.96(m, 4H). LCMS M+1=608.8.
실시예 27
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-5-모폴리노-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00100
4-플루오로페놀을 프로판-2-올로 치환하고 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-5'-모폴리노-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 2, 단계 A에 따라 3% 수율로 5-((2-클로로페닐)티오)-6'-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시-5'-모폴리노-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.36(m, 1H), 7.26 -7.22(m, 2H), 7.12-7.01(m, 5H), 6.98-6.94(m, 2H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.02(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.87-3.84(m, 4H), 3.52(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.24-3.17(m, 5H). LCMS M+1=609.8.
실시예 28
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00101
Figure pct00102
단계 A: MeCN(200 mL) 중 4-하이드록시벤즈알데하이드(25 g, 205 mmol) 및 (3-브로모프로폭시)(t-부틸)다이메틸실란(57 g, 225 mmol)의 용액에 K2CO3(85 g, 614 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, DCM(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 이어서 여액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼(석유 에터:EtOAc=20:1)으로 정제하여 백색 고체로서 4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈알데하이드(36 g, 60% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 84% 수율로 (4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 56% 수율로 (4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 C에 따라 71% 수율로 (Z)-N-((4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: (Z)-N-((4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 D에 따라 82% 수율로 메틸 5-(4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(4-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 E에 따라 82% 수율로 메틸 5-아미노-5-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-5-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 F에 따라 90% 수율로 6-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 6-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온으로 치환하여 실시예 7, 단계 G에 따라 29% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(4-(3-하이드록시프로폭시)페닐)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 11.41(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.55(dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 4H), 7.12(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.88-6.96(m, 3H), 6.72(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 5.84(dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45(s, 1H), 4.00(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.52(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.39-3.46(m, 2H), 1.85-1.79(m, 2H). LCMS M+1=487.9.
실시예 29
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-[4-(2- 하이드록시에톡시 ) 페닐 ]-6-(3- 티엔일 )피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00103
단계 A: (2-브로모에톡시)(t-부틸)다이메틸실란을 (3-브로모프로폭시)(t-부틸)다이메틸실란으로 치환하여 실시예 27, 단계 A에 따라 90% 수율로 4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 B: 4-(3-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 26% 수율로 (4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 97% 수율로 (4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 C에 따라 48% 수율로 (Z)-N-((4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: (Z)-N-((4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 D에 따라 66% 수율로 메틸 5-(4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(4-(2-((t-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(4-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 E에 따라 79% 수율로 메틸 5-아미노-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 F에 따라 93% 수율로 6-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 6-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온으로 치환하여 실시예 7, 단계 G에 따라 35% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.38(s, 1H), 7.54(dd, J=4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 4H), 7.13(dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.95-6.89(m, 3H), 6.74-6.69(m, 1H), 5.85(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 3.96(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.66(d, J=4.4 Hz, 2H), 3.34(d, J=4.4 Hz, 2H). LCMS M+1=473.8.
실시예 30
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00104
Figure pct00105
단계 A: 1-브로모-2-메톡시에탄을 (3-브로모프로폭시)(t-부틸)다이메틸실란으로 치환하여 실시예 27, 단계 A에 따라 81% 수율로 4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 B: 4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 91% 수율로 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (4-(2-메톡시에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 50% 수율로 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (4-(2-메톡시에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 C에 따라 58% 수율로 (Z)-N-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: (Z)-N-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 D에 따라 78% 수율로 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(4-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 E에 따라 90% 수율로 메틸 5-아미노-5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 F에 따라 26% 수율로 6-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 6-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온으로 치환하여 실시예 7, 단계 G에 따라 30% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.45(s, 1H), 7.58(dd, J =5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.28-7.33(m, 4H), 7.16(dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.98(m, 3H), 6.72-6.76(m, 1H), 5.87(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 4.09-4.11(m, 2H), 3.65-3.67(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.31(s, 3H). LCMS M+1=487.9.
실시예 31
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-메톡시프로폭시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00106
Figure pct00107
단계 A: 1-브로모-3-메톡시프로판을 (3-브로모프로폭시)(t-부틸)다이메틸실란으로 치환하여 실시예 27, 단계 A에 따라 96% 수율로 4-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 B: 4-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 97% 수율로 (4-(3-메톡시프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (4-(3-메톡시프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 68% 수율로 (4-(3-메톡시프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (4-(3-메톡시프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 C에 따라 51% 수율로 (Z)-N-((4-(3-메톡시프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: (Z)-N-((4-(3-메톡시프로폭시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (E)-N-((4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 7, 단계 D에 따라 93% 수율로 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(4-브로모페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 E에 따라 90% 수율로 메틸 5-아미노-5-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-5-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(4-브로모페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 7, 단계 F에 따라 33% 수율로 6-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 6-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 6-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온으로 치환하여 실시예 7, 단계 G에 따라 33% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.41(s, 1H), 7.54(dd, J=5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 4H), 7.13(dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 3H), 6.68-6.72(m, 1H), 5.83(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.00(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.44(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.21(s, 2H), 3.25(s, 3H), 1.90(t, J=6.3 Hz, 2H). LCMS M+1=501.9.
실시예 32
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-나프틸)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00108
Figure pct00109
단계 A: 2-나프토산을 6-브로모피콜린산으로 치환하여 실시예 1, 단계 A에 따라 90% 수율로 N-메톡시-N-메틸-2-나프타미드를 제조하였다.
단계 B: N-메톡시-N-메틸-2-나프타미드를 6-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 B에 따라 25% 수율로 나프탈렌-2-일(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 C: 나프탈렌-2-일(티오펜-3-일)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 78% 수율로 (E)-2-메틸-N-(나프탈렌-2-일(티오펜-3-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 D: (E)-2-메틸-N-(나프탈렌-2-일(티오펜-3-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 80% 수율로 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(나프탈렌-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 E: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(나프탈렌-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 80% 수율로 메틸 5-아미노-5-(나프탈렌-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-아미노-5-(나프탈렌-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 92% 수율로 4-하이드록시-6-(나프탈렌-2-일)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 G: 4-하이드록시-6-(나프탈렌-2-일)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 9% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(나프탈렌-2-일)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, (CD3)2SO) δ 11.53(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.69-7.62(m, 4H), 7.61-7.52(m, 4H), 7.41(dd, J=2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 6.88-6.84(m, 1H), 6.30-5.79(m, 1H), 5.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.61(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.61(d, J=16.8 Hz, 1H). LCMS 463.8.
실시예 33
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-사이클로프로필페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00110
Figure pct00111
단계 A: 사이클로프로필보론산을 사이클로헥스-1-엔-1-일보론산 으로 치환하고 4-브로모벤즈알데하이드를 6-(4-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온으로 치환하여 실시예 8, 단계 A에 따라 80% 수율로 4-사이클로프로필벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 B: 4-사이클로프로필벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 91% 수율로 (4-사이클로프로필페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (4-사이클로프로필페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 88% 수율로 (4-사이클로프로필페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (4-사이클로프로필페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 71% 수율로 (Z)-N-((4-사이클로프로필페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: (Z)-N-((4-사이클로프로필페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 98% 수율로 메틸 5-(4-사이클로프로필페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(4-사이클로프로필페닐)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 72% 수율로 메틸 5-아미노-5-(4-사이클로프로필페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-5-(4-사이클로프로필페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 55% 수율로 6-(4-사이클로프로필페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 6-(4-사이클로프로필페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 38% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-사이클로프로필페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, (CD3)2SO) δ 7.47(dd, J=8.0 , 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27(m, 3H), 7.18(dd, J=4.0 , 4.0 Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.84(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.98(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.24(d, J=5.2 Hz, 2H), 1.92-1.86(m, 1H), 0.96-0.91(m, 2H), 0.67-0.63(m, 2H). LCMS M+1=453.8.
실시예 34
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -1- 메틸 -6-[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 ) 페닐 ]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4- 다이온
Figure pct00112
Figure pct00113
단계 A: 6-(3-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 11, 단계 A에 따라 15% 수율로 6-(3-브로모페닐)-3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-1-메틸-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 B: 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 2-메틸모폴린으로 치환하여 실시예 7. 단계 H에 따라 6% 수율로 3-(2-클로로페닐)설판일-1-메틸-6-[3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 11.3(s, 1H), 7.67(dd, J=5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.10(m, 3H), 6.98(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.88(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.43(m, 2H), 6.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 3.60(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.48(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.44(m, 3H), 2.69(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.34(m, 2H). LCMS M+1=527.0.
실시예 35
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-하이드록시-4-모폴리노-페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00114
Figure pct00115
단계 A: 4-플루오로-2-하이드록시벤조산을 6-브로모피콜린산으로 치환하여 실시예 1, 단계 A에 따라 75% 수율로 4-플루오로-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
단계 B: 4-플루오로-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 13, 단계 A에 따라 62% 수율로 4-플루오로-N-메톡시-2-(메톡시메톡시)-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
단계 C: 4-플루오로-N-메톡시-2-(메톡시메톡시)-N-메틸벤즈아미드를 6-브로모-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 B에 따라 41% 수율로 (4-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: NMP(50 mL) 중 (4-플루오로-2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온(10 g, 38 mmol)의 용액에 모폴린(16.4 g, 188 mmol) 및 K2CO3(10.4 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 용액을 120℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, HCl 용액으로 pH 5로 조정하고, DCM으로 추출하고, 진공하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 (6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)(2-(메톡시메톡시)페닐)메탄온(7.2 g, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 E: (6-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)(2-(메톡시메톡시)페닐)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 10% 수율로 N-((2-하이드록시-4-모폴리노페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 F: N-((2-하이드록시-4-모폴리노페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 36% 수율로 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(2-하이드록시-4-모폴리노페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(2-하이드록시-4-모폴리노페닐)-3-옥소 -5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 40% 수율로 메틸 5-아미노-5-(2-하이드록시-4-모폴리노페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 H: 메틸 5-아미노-5-(2-하이드록시-4-모폴리노페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 2% 수율로 3-(2-클로로페닐) 설판일-6-(2-하이드록시-4-모폴리노-페닐)-6-(3-티엔일) 피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.36(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20-7.15(m, 3H), 7.06(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.92(dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.77(dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.50(m, 2H), 6.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.83(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.68(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.36(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.13(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H). LCMS M+1=514.9.
실시예 36
3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00116
단계 A: 2-하이드록시벤즈알데하이드를 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 13, 단계 A에 따라 82% 수율로 2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드를 제조하였다.
단계 B: 2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드를 4-브로모벤즈알데하이드로 치환하여 실시예 7, 단계 A에 따라 60% 수율로 (2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 제조하였다.
단계 C: (2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올로 치환하여 실시예 7, 단계 B에 따라 71% 수율로 (2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 실시예 1, 단계 C에 따라 50% 수율로 N-((2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: N-((2-(메톡시메톡시)페닐)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 실시예 1, 단계 D에 따라 47% 수율로 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 E에 따라 51% 수율로 메틸 5-아미노-5-(2-하이드록시페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-5-(2-하이드록시페닐)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 실시예 1, 단계 F에 따라 60% 수율로 6-(2-하이드록시페닐)-6-(티오펜-3-일) 피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 H: 6-(2-하이드록시페닐)-6-(티오펜-3-일) 피페리딘-2,4-다이온을 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 실시예 1, 단계 G에 따라 7% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-6-(2-하이드록시페닐)-6-(티오펜-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.81(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.46(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.29(m, 3H), 7.26(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.86(m, 2H), 6.74(m, 1H), 6.10(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.74(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.42(d, J =16.4 Hz, 1H). LCMS M+1=429.8.
실시예 37
Figure pct00117
단계 A: DMF(50 mL) 중 6-(4-브로모페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(5 g, 14.3 mmol)의 교반된 용액에 NBS(3.05 g, 17.8 mol)를 빙욕에서 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: DMF(50 mL) 중 3-브로모-6-(4-브로모페닐)-6-(티오펜-3-일) 피페리딘-2,4-다이온(14.3 mmol)의 용액에 2-클로로페놀(2.8 g, 21.5 mmol) 및 칼륨 카보네이트(5.9 g, 42.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 건조하고 농축하였다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=2/1)로 정제하여 연한색 고체로서 6-(4-브로모페닐)-3-(2-클로로페녹시)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(2 g, 4.2 mmol, 29%)을 수득하였다.
단계 C: 다이옥산(10 mL) 중 6-(4-브로모페닐)-3-(2-클로로페녹시)-6-(티오펜-3-일) 피페리딘-2,4-다이온(600 mg, 1.26 mmol)의 용액에 모폴린(328 mg, 3.77 mmol), 브렛포스(65 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3(64 mg, 0.07 mmol) 및 t-BuONa(362 mg, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 용액을 8 시간 동안 110℃에서 질소하에 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 제조용 HPLC(FA) 및 SFC로 정제하여 백색 고체로서 (6S)-3-(2-클로로페녹시)-6-(4-모폴리노페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(35 mg, 6%)을 수득하였다.
단계 D: 피페리딘을 모폴린으로 치환하여 방법 37, 단계 C에 따라 8% 수율로 (6S)-3-(2-클로로페녹시)-6-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
실시예 38
6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00118
단계 A: 이소프로필 에터(500 mL) 중 2,6-다이브로모피리딘(8.39 g, 31.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 보호하에 n-BuLi(12.6 ml, 31.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 4-모폴리노벤즈알데하이드(5 g, 26.2 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 MeOH로 급랭하고 1 N HCl로 pH 4로 산성화하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 황색 오일로서 목적 생성물(6.8 g, 79%)을 수득하였다.
단계 B: (6-브로모피리딘-2-일)(4-모폴리노페닐)메탄올을 (4-브로모페닐)(티오펜-3-일)메탄올로 치환하여 방법 7, 단계 B에 따라 69% 수율로 (6-브로모피리딘-2-일)(4-모폴리노페닐)메탄온을 제조하였다.
단계 C: (6-브로모피리딘-2-일)(4-모폴리노페닐)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일) 메탄온으로 치환하여 방법 1, 단계 C에 따라 58% 수율로 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(4-모폴리노페닐) 메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 D: (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(4-모폴리노페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일) 메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 방법 1, 단계 D에 따라 79% 수율로 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 E: 메틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일) 펜탄오에이트로 치환하여 방법 1, 단계 E에 따라 67% 수율로 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소펜탄오에이트를 6'-브로모-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 방법 1, 단계 F에 따라 47% 수율로 6'-브로모-4-하이드록시-2-(4-모폴리노페닐)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
단계 G: 6'-브로모-4-하이드록시-2-(4-모폴리노페닐)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 방법 1, 단계 G에 따라 96% 수율로 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(4-모폴리노페닐)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온을 제조하였다.
실시예 39
Figure pct00119
단계 A: 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-모폴리노페닐) 피페리딘-2,4-다이온을 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐) 티오)- 6-(티오펜-3-일) 피페리딘-2,4-다이온으로 치환하고, 4-플루오로아닐린을 사이클로헥산아민으로 치환하여 방법 4, 단계 A에 따라 42% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(6-((4-플루오로페닐)아미노) 피리딘-2-일)-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) d=7.57(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.36(d, J=9.2, 2H), 7.20 -6.92(m, 6H), 6.73-6.67(m, 2H), 6.12(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.84(dd, J=9.2, 4.4 Hz, 4H), 3.75(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.49(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.16(dd, J=9.2, 4.4 Hz, 4H), 단일 입체이성질체.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) d=7.51(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.33(d, J=8.8, 2H), 7.18(d, J=8.0, 1H), 6.99 -6.89(m, 6H), 6.71-6.69(m, 2H), 6.07(dd, J=6.4, 1.6 Hz, 1H), 3.81(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.78(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.47(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.15(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 40
Figure pct00120
단계 A: 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온을 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온으로 치환하고 3,4-다이플루오로페놀을 2-클로로-4-플루오로-페놀로 치환하여 방법 3, 단계 A에 따라 47% 수율로 3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜] 6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) d=7.88(dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J=7.2, 1H), 7.20-7.16(m, 4H), 7.02 -6.92(m, 5H), 6.85(d, J=7.2, 1H), 6.72(dd, J=8.0, 8.0, 1H), 5.91(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.81(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.55(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.31(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.12(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 부분입체이성질체의 혼합물.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) d=7.91(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37(d, J=7.6, 1H), 7.36- 7.21(m, 4H), 7.04 -6.96(m, 2H), 6.93 -6.85(m, 4H), 6.75(dd, J=7.6, 7.6, 1H), 3.84(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.55(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.33(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.16(dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 단일 입체이성질체.
실시예 41
Figure pct00121
단계 A: 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐) 티오)-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온을 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온으로 치환하고 사이클로헥산올을 프로판-2-올로 치환하여 방법 4, 단계 A에 따라 11% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(6-(사이클로헥실옥시)피리딘-2-일)-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
실시예 42
Figure pct00122
단계 A: 티아졸-4-카복실산을 6-브로모피콜린산으로 치환하여 방법 1, 단계 A에 따라 67% 수율로 N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카복스아미드를 제조하였다.
단계 B: N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카복스아미드를 4-브로모티오펜-2-카브알데하이드로 치환하여 방법 36, 단계 A에 따라 72% 수율로 (4-플루오로페닐)(티아졸-4-일)메탄온을 제조하였다.
단계 C: (4-플루오로페닐)(티아졸-4-일)메탄온을 (4-플루오로-2-(메톡시메톡시) 페닐)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 방법 34, 단계 D에 따라 56% 수율로 (4-모폴리노페닐)(티아졸-4-일)메탄온을 제조하였다.
단계 D: (4-모폴리노페닐)(티아졸-4-일)메탄온을 (6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일)메탄온으로 치환하여 방법 1, 단계 C에 따라 56% 수율로 (Z)-2-메틸-N-((4-모폴리노페닐)(티아졸-4-일)메틸렌) 프로판-2-설핀아미드를 제조하였다.
단계 E: (Z)-2-메틸-N-((4-모폴리노페닐)(티아졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 (Z)-N-((6-브로모피리딘-2-일)(티오펜-3-일) 메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하여 방법 1, 단계 D에 따라 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소-5-(티아졸-4-일)펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 F: 메틸 5-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소-5-(티아졸-4-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 방법 1, 단계 E에 따라 메틸 5-아미노-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소-5-(티아졸-4-일) 펜탄오에이트를 제조하였다.
단계 G: 메틸 5-아미노-5-(4-모폴리노페닐)-3-옥소- 5-(티아졸-4-일)펜탄오에이트를 메틸 5-아미노-5-(6-브로모피리딘-2-일)-3-옥소-5-(티오펜-3-일)펜탄오에이트로 치환하여 방법 1, 단계 F에 따라 3 단계에 걸쳐서 18% 수율로 4-하이드록시-6-(4-모폴리노페닐)-6-(티아졸-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 제조하였다.
단계 H: 4-하이드록시-6-(4-모폴리노페닐)-6-(티아졸-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온을 6'-브로모-5-((2-클로로페닐)티오)-4-하이드록시-2-(티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-[2,2'-바이피리딘]-6(1H)-온으로 치환하여 방법 1, 단계 G에 따라 3% 수율로 3-((2-클로로페닐)티오)-6-(4-모폴리노페닐)-6-(티아졸-4-일) 피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
실시예 43
Figure pct00123
단계 A: 4-클로로-3-머캅토페놀을 1,2-비스(2-클로로페닐)다이설판으로 치환하여 방법 7, 단계 B에 따라 68% 수율로 6-(4-브로모페닐)-3-((2-클로로-5-하이드록시페닐)티오)-6-(티오펜-3-일) 피페리딘-2,4-다이온을 제조하였다.
단계 B: 다이옥산(4 mL) 중 6-(4-브로모페닐)-3-((2-클로로-5-하이드록시페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(200 mg, 0.4 mmol)의 용액에 피페리딘(136 mg, 1.6 mmol), 브렛포스(20 mg, 0.04 mmol), Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol) 및 t-BuONa(154 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 8 시간 동안 110℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 제조용 HPLC(FA)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 43(12 mg, 6%)을 수득하였다.
하기 화합물을 달리 나타내지 않는 한, 표에 나타낸 바와 같이 제조하고, 이러한 화합물을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
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Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 417
3-(2- 클로로페닐 ) 설판일 -6-[6-(4- 플루오로아닐리노 )-2- 피리딜 ]-6-(3- 티엔일 )피페리딘-2,4- 다이온 (라세미체)
Figure pct00229
무수 THF(50 mL) 중 드라이 아이스 아세톤 욕에서 냉각된 2,6-다이브로모피리딘(5.0 g, 21 mmol)의 용액에 2.5 M 부틸 리튬(8.4 mL, 21 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 티오펜-3-카브알데하이드(2.4 g, 21 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고 실온으로 가온하도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (6-브로모-2-피리딘-2-일)-티오펜-3-일-메탄올(2.6 g, 46%)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=272. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29(dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.20(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03(dd, J=5.0, 1.2 Hz, 1H), 5.84(d, J=4.0 Hz, 1H), 4.17(d, J=4.9 Hz, 1H).
DCM(50 mL) 중 (6-브로모-2-피리딘-2-일)-티오펜-3-일-메탄올(2.6 g, 9.6 mmol) 및 데스 마틴 페리오디난(6.3 g, 14 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과로 제거하고 에틸 아세테이트로 웰을 세척하였다. 유기 층을 수성 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (6-브로모-피리딘-2-일)-티오펜-3-일-메탄온(1.8 g, 70%)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=270.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.92(dd, J=3.0, 1.1 Hz, 1H), 8.14-8.08(m, 1H), 7.88(dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.75(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34(dd, J=5.1, 3.0 Hz, 1H).
THF 중 (6-브로모-피리딘-2-일)-티오펜-3-일-메탄온(2.5 g, 9.3 mmol), 2-메틸-프로판-2-설핀산 아미드(1.7 g, 14 mmol) 및 티타늄 테트라에톡사이드(4.3 g, 19 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과로 제거하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-1-티오펜-3-일-메트-(Z)-일리덴아미드(2.1 g, 61%)를 수득하였다. MS(ESI): m+H=373.
드라이 아이스-아세톤 욕에서 냉각된 무수 THF(0.47 g, 5.4 mmol) 중 에틸 아세테이트의 용액에 헵탄/에틸벤젠(2.7 mL, 5.4 mmol) 중 2 M LDA를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, THF(3 mL) 중 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-1-티오펜-3-일-메트-(Z)-일리덴아미드(1.0 g, 2.7 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드로 급랭하고, 주변 온도로 가온하도록 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 상기를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-3-티오펜-3-일-프로피온산 에틸 에스터(1.1 g)를 수득하였다. MS(ESI): m+H=461.
3-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-3-티오펜-3-일-프로피온산 에틸 에스터(1.1 g, 2.0 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해하고, 4 N HCl-1,4-다이옥산(4 mL, 16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사에 (2-클로로-페닐설판일)-아세트산(0.52 g, 2.6 mmol), HATU(1.1 g, 2.8 mmol) 및 DMF(5 mL), 이어서 DIPEA(1.4 mL, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 수회 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 메탄올(1.5 mL, 6.5 mmol) 중 25% 나트륨 메톡사이드를 첨가하고, 생성된 암색 용액을 80℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 1 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.56 g)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=566.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.73-7.61(m, 2H), 7.61-7.53(m, 2H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.30(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.03-6.93(m, 1H), 6.77-6.69(m, 1H), 5.84(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.49(s, 2H).
t-부탄올 및 1,4-다이옥산의 혼합물(1:1 혼합물, 10 ml) 중 6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.50 g, 1 mmol), 4-플루오로아닐린(0.22 g, 2 mmol), 브렛포스-혼합물(0.13 g, 0.1 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(0.3 g, 3 mmol)의 혼합물을 밀봉관에 넣고 105℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 1 N HCl로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트에 용해하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(라세미체)(0.30 g, 56%)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=524.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.66-7.57(m, 3H), 7.53(dd, J=5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.30(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.11-7.03(m, 3H), 6.99-6.92(m, 1H), 6.81(ddd, J=8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.06(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.77(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.5 Hz, 1H).
거울상이성질체 1: 키랄 SFC(컬럼: AS, EtOH w/0.1%FA): RT=0.892 분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49(s, 1H), 9.12(s, 1H), 7.67-7.57(m, 3H), 7.52(dd, J=5.1, 2.9Hz, 1H), 7.39(dd, J=3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.30(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.12- 7.00(m, 3H), 6.99-6.92(m, 1H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.72(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.06(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 3.76(d, J=16.5 Hz, 1H), 3.44(d, J=16.5 Hz, 1H).
거울상이성질체 2: 키랄 SFC(컬럼: AS, EtOH w/0.1%FA): RT=1.276 분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.67-7.55(m, 3H), 7.53(dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.30(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.1,1.4 Hz, 1H), 7.11-7.02(m, 3H), 7.00-6.93(m, 1H), 6.86-6.78(m, 1H), 6.72(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.06(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.77(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.4 Hz, 1H).
실시예 418
4-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드(라세미체)
Figure pct00230
1,4-다이옥산 중 6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.50 g, 1 mmol), 4-플루오로아닐린(0.06 g, 0.10 mmol), N,N-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(0.05 g, 0.12 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.015 g, 0.014 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.05 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 110℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 1 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 4-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드(0.04 g)를 수득하였다. MS(ESI): m+H=598.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.51-8.43(m, 2H), 8.16-8.03(m, 2H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.74(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54(dd, J=5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.26(dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.19(dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H), 6.89(td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.56(td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.81(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.14(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.45(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.65(s, 6H).
실시예 419
3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온
Figure pct00231
1,4-다이옥산(10 ml) 중 6-(6-브로모피리딘-2-일)-3-((2-클로로페닐)티오)-6-(티오펜-3-일)피페리딘-2,4-다이온(0.50 g, 1 mmol), 4-플루오로페놀(0.34 g, 3 mmol), Pd2(dba)3(0.10 g, 0.1mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(0.3 g, 3 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 1 N HCl로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트에 용해하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온 라세미체(0.30 g, 56%)를 수득하였다. LC/MS: m+H=525.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.98-7.87(m, 1H), 7.50(dd, J=5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.22(m, 3H), 7.16-7.08(m, 2H), 7.08-6.91(m, 3H), 6.84-6.75(m, 1H), 5.95(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.57(d, J=16.5 Hz, 1H), 3.25(s, 1H).
거울상이성질체 1: 키랄 SFC(컬럼: AD; MeOH/0.1% NH4OH): RT=0.521.
거울상이성질체 2: 키랄 SFC(컬럼: AD; MeOH/0.1% NH4OH): RT=0.775.
실시예 420
2-[[6-(6-브로모-2-피리딜)-2,4-다이옥소-6-(3-티엔일)-3-피페리딜]설판일]벤조니트릴(MD)
Figure pct00232
6-(6-브로모-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.14 g, 0.40 mmol), 2-[(2-시아노페닐)다이설판일]벤조니트릴(0.21 g, 0.80 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.17 g, 1.20 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(5 mL) 중에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 희석된 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-[[6-(6-브로모-2-피리딜)-2,4-다이옥소-6-(3-티엔일)-3-피페리딜]설판일]벤조니트릴(0.04 g, 20%)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=484.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.86(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72-7.62(m, 3H), 7.56(dd, J=5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.15(td, J=5.2, 4.6, 1.7 Hz, 3H), 6.16-6.00(m, 1H), 3.84(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.43(d, J=16.4 Hz, 1H).
실시예 421
Figure pct00233
1,4-다이옥산(10 ml) 중 6-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.50 g, 1 mmol), 4-플루오로페놀(0.34 g, 3 mmol), Pd2(dba)3(0.10 g, 0.1 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(0.3 g, 3 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 1 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(25 mg)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=430.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44(s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.56(dd, J=5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.35(dd, J=3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 7.02-6.92(m, 1H), 6.87-6.67(m, 4H), 5.94(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.44-3.36(m, 2H).
실시예 422
Figure pct00234
DCM(10 mL) 중 화합물 1-7(0.21 g, 0.60 mmol)의 용액에 NBS(0.10 g, 0.60 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 남아있는 잔사를 아세토니트릴(5 ml) 중에 용해하고, 2-클로로페놀(0.15 g, 1.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.16 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 85℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 희석된 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페녹시)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.20 g, 70%)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=479.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89-7.81(m, 1H), 7.70-7.61(m, 2H), 7.58-7.51(m, 1H), 7.43-7.29(m, 2H), 7.15(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.99-6.83(m, 2H), 6.13(dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.74-3.66(m, 1H), 3.36(d, J=16.2 Hz, 1H).
6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페녹시)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.05 g, 0.10 mmol)을 이전에 기재된 바와 같이 3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.42 mg, 80%)으로 전환하였다. MS(ESI): m+H=508.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.66-7.57(m, 3H), 10.87-10.41(m, 1H), 7.49(dd, J=5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.17(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.10-6.97(m, 3H), 6.97-6.83(m, 2H), 6.70(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.17(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.63(d, J=16.2 Hz, 1H), 3.36(s, 1H).
실시예 423
Figure pct00235
t-부탄올 중 6-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.07 g, 0.14 mmol), t-부틸 카바메이트(0.05 g, 0.43 mmol), 브렛포스-혼합물(0.02 g, 0.02 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(0.04 mg, 0.43 mmol) 의 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 희석된 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 DCM(2 mL) 중에 용해하고, 4 N-HCl-1,4-다이옥산을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 나트륨 바이카보네이트로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 100% iPrAc/헵탄)로 정제하여 6-(3-아미노페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온(0.02 g, 32%)을 수득하였다. MS(ESI): m+H=429.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(s, 1H), 7.56(dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.29(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.16(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.05-6.95(m, 2H), 6.85-6.75(m, 1H), 6.61(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.56-6.48(m, 2H), 5.96(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.42-3.33(m, 2H).
실시예 424
Figure pct00236
모든 단계 및 조건은 상기한 실시예에 기재된다.
실시예 425
Figure pct00237
모든 단계 및 조건은 상기한 실시예에 기재된다.
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
LDHA 효소 억제 분석 프로토콜
인간 재조합 카복시-말단 his-태깅된 LDHA(아미노산 2 내지 332)를 발현시키고 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)로부터 정제하였다. 10 μL의 하기 최종 효소 및 완충제 조건으로 핵 저용량 384-웰 플레이트(그라이너 #788092)에서 효소 분석을 수행하였다: 50 mM Hepes(pH 7.2), 0.01%(v/v) 트라이톤 X-100, 0.01%(0.1 mg/mL) 소 감마 글로불린, 2 mM DTT, 1 nM LDHA, 50 μM NADH 및 50 μM 피루베이트. 시험 화합물을 1:3 연속 희석으로 100% DMSO 중에 희석하였다. 옥사메이트(시그마 #O2751)를 양성 대조군으로서 사용하고, H2O에 희석하였다(10-점 1:3 연속 희석, 최종 DMSO 1%). 효소 반응을 위해, 연속적으로 희석된 화합물을 효소 및 NADH의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 분석 플레이트를 실온에서 10 분 동안 항온처리하고 NADH 형광을 방해하는 임의의 화합물을 확인하기 위해 12.5 초 동안 340 nm에서 여기 및 480 nm에서 방출하는 FDSS700(하마마츠)에서 기저선 판독을 수행하였다. 기저선 판독 후, 피루베이트를 분석 플레이트에 첨가하고, 상기 플레이트를 10 분 동안 2.5 초마다 340 nm 여기 및 480 nm 방출로 판독하였다. 적합한 선형 시간을 선택하여(150 내지 400 초) 시험된 각 농도의 기울기를 계산하였다. 원 데이타를 하기 수학식을 사용하여 4-파라미터 용량 반응 곡선에 맞췄다:
fit =(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
inv =(C/((((B-A)/(y-A))-1)^(1/D)))
res =(y-fit)
상기 식에서, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 50% y max이고, D는 기울기 인자이다.
곡선 바닥을 백그라운드 속도(피루베이트 첨가 전 처음 5 초 기록)로 설정하고 곡선 꼭대기를 억제제가 없는(오직 DMSO) 대조군 웰 속도로 설정하였다. 옥사메이트를 양성 대조군으로서 사용하였고, 57.2 μM ± 13.1 μM(n=202)의 평균 IC50 값을 나타내었다. LDH 효소 분석의 이전 설명을 위해 문헌[Rossmann, M.G. et al., Evolutionary and structural relationships among dehydrogenase, In Boyer, P. D. Ed., The Enzymes, vol. XI. New York: Academic Press, 1975, pp 61-102]을 참조한다. 또한 문헌[Moorhouse, A. D. et a. Chem. Commun. 2011, 47, 230]의 보충 재료 부분을 참조한다.
상기 기재된 효소 억제 분석에 기재된 바와 같이 LDHA 활성 및 활성화를 억제하는 화합물의 능력에 대하여 본 발명의 화합물을 시험하였다. 하기 표는 본 발명의 예시된 화합물을 참조하여 본 분석의 결과를 요약하였다:
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
전술한 설명은 단지 본 발명의 원리의 예시로 간주된다. 또한, 많은 변형 및 변화가 당업자에게 용이하게 이해되므로, 본 발명을 상기 제시된 정확한 구성 및 과정으로 제한하고자 하는 것은 아니다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 하기 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.
단어 "포함하다", "포함하는", "함유하다" 및 "함유하는"은 본 명세서 및 하기 청구범위에서 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하고자 사용되지만, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이의 군의 존재 및 첨가를 배제하지 않는다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00260

    상기 식에서,
    A1은 O, CH2 또는 S이고;
    A2는 NH 또는 N-C1-C3-알킬이고;
    A3은 N 또는 CR2이고,
    A4는 N 또는 CR3이되,
    A3 및 A4는 동시에 N이 아니고;
    R1은 Cl, NO2 또는 CN이고;
    R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, C1-C6-하이드록시알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R5는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    H;
    하이드록시;
    할로;
    -C1-C6-알킬-Rf;
    -C1-C6-알켄일-Rf;
    -C1-C6-알콕시-Rc;
    -NRaRb;
    -NRa-(C1-C6-알킬)-Rd;
    -NRa-S(O)2-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬);
    사이클로알킬이 C1-C6-알킬 또는 C1-C3-알킬렌 가교로 치환되거나 비치환된, -NRa-(C3-C8-사이클로알킬);
    아릴이 할로, 하이드록시, -NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -NRa-아릴;
    헤테로사이클로알킬이 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 -CO-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -NRa-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬);
    헤테로아릴이 할로, -NRaRb 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -NRa-(5 또는 6 원 헤테로아릴);
    -NRa(CO)-C1-C6-알킬;
    -NRa(CO)-아릴;
    -NRa(CO)-(5 또는 6 원 헤테로아릴);
    -NRa(CO)O-C1-C6-알킬;
    -S-(알킬)n-Rh;
    아릴이 하나 이상의 할로로 치환되거나 비치환된, -S(O)2-아릴;
    -C(O)-Re;
    -C(O)NRa-(C1-C6-알킬)n-Rg;
    -C(O)NRa-C1-C6-알콕시;
    사이클로알킬이 할로 또는 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시아릴, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, NRaRb, 아릴, C1-C6-알킬-아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 -(C1-C6-알킬)-(C1-C6-알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -O-C3-C8-사이클로알킬;
    아릴이 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, -S-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시-C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알킬-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), C1-C6-알킬-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬), 및 C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)-(C1-C6-알콕시), C1-C6-할로알콕시 및 C1-C6-알킬렌 가교로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -O-아릴;
    헤테로사이클로알킬이 할로, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 -C(O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, -O-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬);
    헤테로아릴이 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 또는 -NRa(CO)-C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된, -O-(5 내지 10 원 헤테로아릴);
    사이클로알킬이 페닐에 융합될 수 있는, C3-C8-사이클로알킬;
    할로, 하이드록시, -C(O)OH, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시, -S(O)2-NH(알킬) 및 -S(O)2-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴;
    할로, C1-C6-알킬, -C(O)-C3-C8-사이클로알킬, 옥소 및 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬; 및
    하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬 및 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴;
    R4는
    H;
    시아노;
    할로;
    하이드록시;
    NRaRb;
    C1-C6-알킬;
    C1-C6-할로알킬;
    C1-C6-하이드록시알킬;
    하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 NRaRb로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시;
    할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-사이클로알킬 및 -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알킬);
    할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-사이클로알킬 및 -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(C3-C8-사이클로알켄일);
    할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-사이클로알킬 및 -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(5 또는 6 원 헤테로아릴); 또는
    할로, 하이드록시, 시아노, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, -C(O)OH, C1-C4-알킬렌 가교, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C3-C8-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬) 및 -C(O)-(5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 -(C1-C6-알킬)n-(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬)이고;
    R7은 아릴, 5 또는 6 원 헤테로사이클, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이되, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴 및 -(C1-C6-알킬)n-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나,
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 및 5개의 고리 원을 갖는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 5 원 고리를 형성하고;
    R8은 OH, -NRaRb, C1-C6-알콕시 또는 -C(O)O-C1-C6-알킬이거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;
    R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 나프틸, 또는 9 또는 10 원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, -NRaRb, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Ra는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
    Rb는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
    Rc는 H; 하이드록시; 할로; -NRaRb; C1-C6-알콕시; C1-C6-알켄일; 옥소 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6 원 헤테로사이클로알킬; C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴; 또는 할로, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-하이드록시알킬, 할로로 치환되거나 비치환된 아릴, 옥소 또는 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C3-C8-사이클로알킬이고;
    Rd는 H, 하이드록시, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 또는 할로 및 -NRa-S(O)2-N(C1-C6-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    Re는 C1-C6-알킬, 아릴, C3-C8-사이클로알킬, 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이되, 상기 아릴, C3-C8-사이클로알킬, 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Rf는 H, C3-C8-사이클로알킬, 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Rg는 C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬, 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 아릴, C3-C8-사이클로알킬, 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴은 할로, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    Rh는 아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로로 치환되거나 비치환되고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00261

    상기 식에서,
    A1, A2, A3, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 R10은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00262

    상기 식에서,
    A3, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 R10은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00263

    상기 식에서,
    A3, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 R10은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3이 NH인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3이 CR2이되, 상기 R2가 H, 할로, 하이드록시, C1-C6-하이드록시알킬 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10이 H인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 Cl인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 NH-페닐 또는 NH-피리딘일이되, 상기 페닐 또는 피리딘일이 할로로 치환되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R8이 H인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    라세미체, 단일 입체이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-[4-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]페닐]피페리딘-4-카보니트릴;
    2-[[6-(6-브로모-2-피리딜)-2,4-다이옥소-6-(3-티엔일)-3-피페리딜]설판일]벤조니트릴;
    3-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)설판일-6-[4-(1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페녹시)-6-(4-모폴리노페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페녹시)-6-[4-(1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-1-메틸-6-(3-테트라하이드로피란-4-일옥시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-1-메틸-6-[3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(1H-인돌-4-일)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-하이드록시-4-모폴리노-페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(2-나프틸)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-플루오로-4-모폴리노-페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-테트라하이드로피란-4-일옥시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-(4-티오모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-(4,4,4-트라이플루오로부톡시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥속시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-사이클로헥실페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-사이클로프로필페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-하이드록시페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노-3-페닐-페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-(5-페닐-3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-(6-테트라하이드로피란-4-일옥시-2-피리딜)피페리딘-2,4-다이온;
    5-(2-클로로페닐)설판일-4-하이드록시-2-[6-(4-메톡시사이클로헥속시)-2-피리딜]-2-(3-티엔일)-1,3-다이하이드로피리딘-6-온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-모폴리노페닐)-6-티아졸-4-일-피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-피페라진-1-일페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(4-피롤리딘-1-일페닐)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(5-클로로-3-티엔일)-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(5-메틸-3-티엔일)-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-크로만-4-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-에톡시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-인단-5-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소부톡시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소펜틸옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소프로폭시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-이소프로폭시-5-모폴리노-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-모폴리노-3-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-펜트-2-엔옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-페녹시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-페닐-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-피리미딘-5-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-테트라하이드로푸란-3-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(6-테트랄린-1-일옥시-2-피리딜)-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로아닐리노)페닐]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로아닐리노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로아닐리노)페닐]-6-페닐-피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로-N-메틸-아닐리노)페닐]-6-페닐-피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(사이클로헥실아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[3-[(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)아미노]페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2,2-다이메틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2,6-다이메틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-에틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-메틸모폴린-4-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-메톡시프로폭시)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(4-플루오로-1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(4-메톡시-1-피페리딜)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(사이클로헥센-1-일)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(다이메틸아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[5-(4-플루오로아닐리노)-2-하이드록시-페닐]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-티엔일]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1-사이클로헥실에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1-사이클로프로필에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1-사이클로프로필에틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(1H-인다졸-4-일옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,2-다이플루오로에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,2-다이메틸크로만-4-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,2-다이메틸프로폭시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로부틸에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로헥실에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로헥실에틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로펜틸에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필에틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-사이클로프로필프로폭시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-에톡시-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-에톡시에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-메톡시페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-메틸부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-모폴리노-4-피리딜)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(2-피리딜옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,4-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-[4-(1-피페리딜)페닐]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3,5-다이플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-플루오로-4-메톡시-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-하이드록시-3-메틸-부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-하이드록시사이클로펜톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시-3-메틸-부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-메톡시프로폭시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-피리딜옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(3-테트라하이드로피란-4-일아제티딘-1-일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4,4-다이플루오로사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-사이클로프로필-2-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-이소프로필-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-2-테트라하이드로피란-4-일-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-5-모폴리노-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로벤조일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(2-하이드록시페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페녹시)-5-모폴리노-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페녹시)-6-[6-(4-플루오로아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페닐)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-플루오로페닐)설판일-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)-6-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-하이드록시-4-메틸-펜톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-요오도페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메톡시사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메톡시-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메톡시페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-메틸설판일페녹시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-피리딜)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(4-피리딜메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(5-플루오로테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(5-이소퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(5-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(6-플루오로테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(6-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(7-플루오로테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-플루오로크로만-4-일)옥시-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-이소퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(8-퀴놀릴옥시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로부톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로부틸메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헵톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-(4-모폴리노페닐)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥속시)-2-피리딜]-6-[4-(1-피페리딜)페닐]피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥실아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로펜톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로펜틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로펜틸메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(사이클로프로필메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(다이메틸아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(N-에틸-4-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(옥세탄-3-일메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-(티아졸-2-일아미노)-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1,5-다이메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸이미다졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸이미다졸-2-일)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2-메틸사이클로프로필)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3,5-다이플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-에틸옥세탄-3-일)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(3-플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(4-메틸티아졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-플루오로-8-퀴놀릴)옥시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-메틸티아졸-2-일)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(5-옥소테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(6-플루오로-3-피리딜)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[[3-(하이드록시메틸)페닐]메틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]메톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(3,4-다이플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(3-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)프로폭시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[1-(4-플루오로페닐)프로필아미노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(1-메틸사이클로프로필)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(3-메틸트라이아졸-4-일)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로-페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(메톡시메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[2-(옥세탄-3-일)에톡시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(1-하이드록시에틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(다이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(하이드록시메틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-(하이드록시메틸)-N-메틸-아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[6-(하이드록시메틸)인돌린-1-일]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-[6-[N-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-2-피리딜]-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-페닐-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-페닐-6-티아졸-4-일-피페리딘-2,4-다이온;
    3-(2-클로로페닐)설판일-6-티아졸-4-일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    4-[3-[5-(2-클로로페닐)설판일-2-(4-모폴리노페닐)-4,6-다이옥소-2-피페리딜]페닐]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드;
    4-[3-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]페닐]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드;
    4-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드;
    6-(3-아미노페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(3-아닐리노페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(3-브로모-4-모폴리노-페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-1-메틸-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(5-브로모-6-모폴리노-3-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(6-벤질-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(6-벤질옥시-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(6-브로모-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-(6-브로모-5-모폴리노-2-피리딜)-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[3-클로로-5-(4-플루오로아닐리노)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[4-(1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[4-(3-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-3-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-N-(사이클로프로필메틸)피리딘-2-카복스아미드;
    6-[6-(2-아미노-5-메틸-이미다졸-1-일)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(2-브로모페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(2-클로로-3,4-다이플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(2-클로로-4-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(2-t-부톡시에톡시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(3-브로모-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(3-클로로페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(4-클로로-N-메틸-아닐리노)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(4-클로로페녹시)-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-(7-브로모테트랄린-1-일)옥시-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-[(2-클로로-6-플루오로-3-피리딜)옥시]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-[[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]아미노]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)프로필아미노]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    6-[6-[1-(4-클로로페닐)에톡시]-2-피리딜]-3-(2-클로로페닐)설판일-6-(3-티엔일)피페리딘-2,4-다이온;
    N-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]아제티딘-1-설폰아미드 t-부틸;
    5-(2-클로로페닐)설판일-4-하이드록시-2-[4-(1-피페리딜)페닐]-2-(3-티엔일)-1,3-다이하이드로피리딘-6-온; 및
    N-[6-[5-(2-클로로페닐)설판일-4,6-다이옥소-2-(3-티엔일)-2-피페리딜]-2-피리딜]카바메이트.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 암의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. LDHA 억제제로서의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    LDHA의 억제에 사용하기 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    저산소증 및/또는 고도의 당분해 종양에 대하여 사용하기 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포 생존의 억제에 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  21. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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