ES2325057T3 - Particulas molturadas. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para separar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido, por ejemplo, un sustrato sólido seleccionado del grupo consistente de un pigmento sólido, un material fotográfico, un ingrediente cosmético sólido, un material de soporte sólido, un material de tóner sólido, un material de molienda sólido y un agente farmacéutico sólido y pequeños particulados de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dichos procesos las etapas de: a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material; y opcionalmente una o más sustancias con actividad de superficie; b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción, por ejemplo, de 0.01% a 100% de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de partículas pequeñas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual a o menor que un tamaño Sp; c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación y sustrato sólido que tiene un tamaño mayor que Sp; y d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños; donde los cuerpos de molturación de dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos de molturación de dicho segundo material, los cuerpos de molturación de dicho segundo material son esencialmente resistentes a la fractura y erosión en el proceso de molturación y Sp es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de molturación del segundo material.
Description
Partículas molturadas.
Esta invención se relaciona con composiciones de
partículas pequeñas de materiales sólidos molturados
sinergéticamente comezclados con pequeñas partículas de medios de
molturación de tamaño comparable o menor, y con procesos de
molturación para su preparación empleando combinaciones de dos o más
materiales como medios de molturación seleccionados de acuerdo con
sus valores de índice de tenacidad a la fractura relativa, dureza y
fragilidad.
La reducción de tamaño para producir partículas
pequeñas de materiales cristalinos y amorfos sólidos, ahora usada
ampliamente en una gran variedad de industrias, puede ser lograda
por medios mecánicos utilizando técnicas de molturación en seco o
húmedo que incluyen molturación por chorro, molturación con bolas,
molturación con medios y homogenización.
Partículas pequeñas de un material sólido, y en
particular partículas pequeñas de un sólido pobremente soluble o
esencialmente insoluble, encuentran uso benéfico en numerosas
aplicaciones relacionadas con el incremento en el área superficial
obtenido como resultado de la reducción de tamaño. Cuando se
incorpora en una mezcla, fórmula, composición, reacción química,
dispersión, recubrimiento, polvo, liofilizado, suspensión, matriz,
y similares, un material sólido en la forma de partículas pequeñas
exhibe una mayor homogeneidad en propiedades macroscópicas o
estáticas tales como el color observado o percibido y la uniformidad
de la distribución, y propiedades microscópicas o cinéticas
mejoradas tales como una rata incrementada de disolución en un
volumen de solvente o en un volumen de líquido incluyendo un
volumen de solvente pseudo infinito.
En un aspecto, con respecto a una sustancia
fármaco sólida, un volumen de líquido puede ser un volumen de
líquido usado en o administrado con una forma de dosificación del
fármaco tal como por ejemplo aproximadamente 100 microlitros hasta
aproximadamente 100 mililitros, frecuentemente un mililitro hasta
aproximadamente 50 mililitros. En otro aspecto, con respecto a una
sustancia fármaco sólida, un volumen de líquido puede ser un
volumen de líquido encontrado en un paciente al cual se administra
una forma de dosificación del fármaco. Por ejemplo, el volumen del
líquido puede incluir el volumen de sangre en un paciente, el
volumen de orina en un paciente, el volumen de plasma en un
paciente, el volumen de linfa en un paciente, el volumen de líquido
en el estomago de un paciente, el volumen de líquido en el tracto
gastrointestinal de un paciente, el volumen de fluido ascites en un
paciente, el volumen de líquido en un quiste en un paciente, el
volumen de líquido en el ojo de un paciente, el volumen de liquido
en el pulmón de un paciente, y similares. El volumen puede ser el
volumen completo de una clase específica de fluido o líquido o puede
ser una alícuota o menos del 100% del volumen total.
Partículas pequeñas de materiales sólidos
requieren frecuentemente la presencia de una o más sustancias
superficialmente activas particularmente sobre la superficie de
partículas para alcanzar o aumentar una estabilidad de partícula
especialmente con respecto al incremento de tamaño de partícula y la
estabilidad de una suspensión de partículas sin aglomeración o
agregación en un líquido.
En años recientes ha habido una transición hacia
el uso de medios de molturación pequeños en procesos de molturación
con medios convencionales de sustratos sólidos para la preparación
de diferentes pinturas, dispersiones de pigmentos, dispersiones
fotográficas, dispersiones farmacéuticas, y similares. Las ventajas
obtenidas con el uso de medios de tamaño más pequeño incluyen ratas
más rápidas de reducción de tamaño de partícula del sustrato sólido
y un alcance más rápido de distribuciones de tamaño de partícula de
sustrato sólido más pequeño como productos del proceso de
molturación, esto es, una conminución más eficiente. Las mejoras en
los diseños de molturación por medios convencionales tales como en
los molturadores Netzsch LMC y Drais DCP han incorporado
dimensiones de apertura de malla más pequeñas que permiten una
separación física (filtración por ejemplo), de medios de
molturación más grandes a partir de partículas de sustrato
molturadas tan pequeñas como de 250 a 300 micrómetros o menos. Sin
embargo, aún con los mejores diseños de máquinas disponibles, en
general no es posible utilizar cuerpos de medios de molturación más
pequeños de aproximadamente 250 a 300 micrómetros debido al
atascamiento del separador de malla próximo a la cámara de
molturación y a la presión inaceptable generada debido al
empaquetamiento hidráulico de los medios. Comúnmente, para
aplicaciones comerciales, un tamaño de medios de molienda de 350
micrómetros se considera como el límite más bajo práctico para la
retención de partículas de medio debido a las limitaciones de malla
del separador de medios.
En aplicaciones tales como aplicaciones
farmacéuticas frecuentemente es deseable preparar formulaciones
secas de partículas pequeñas de un sólido que contiene
opcionalmente uno o más ingredientes adicionales tales como un
excipiente. La facilidad de la resuspensión de partículas
individuales en vez de los aglomerados de partículas a partir de
formas de dosificación en seco tales como cápsulas, grajeas,
tabletas y polvos en fluidos tales como en fluidos corporales, por
ejemplo fluidos gastrointestinales y fluidos de la mucosa, y en
líquidos tales como agua frecuentemente en la forma de un volumen
usado para administrar o comprender una forma de dosificación de
una droga se mejora frecuentemente mediante la presencia de tales
excipientes. La rata subsecuente de disolución del fármaco a partir
de partículas resuspendidas en tales formulaciones, y frecuentemente
la biodisponibilidad de un fármaco pobremente soluble en agua en
forma de una partícula resuspendida en vez de un aglomerado, puede
incrementarse como función del incremento de área superficial y la
disminución del tamaño de partícula. Partículas pequeñas de una
sustancia sólida especialmente cuando las partículas no se aglomeran
o asocian fuertemente una con otra para formar racimos o
aglomerados de partículas pequeñas. Mientras que las partículas
pequeñas pueden a veces mezclarse en procesos de formulación en
volumen con otros ingredientes de formulación tales como
excipientes en procesos farmacéuticos, no es ese siempre el caso de
que distribuciones uniformes de todos los ingredientes sean
logradas. En procesos de mezcla que involucran partículas pequeñas,
no siempre es posible alcanzar una separación completa de las
partículas pequeñas que están presentes en aglomerados o en racimos
asociados para producir una formulación de partículas pequeñas
separadas rodeadas por otros componentes de la formulación. La
generación de partículas excipientes farmacéuticamente aceptables de
racimos moleculares o piezas o fragmentos de excipientes durante un
proceso de reducción de tamaño puede ofrecer un mejoramiento
potencial sobre la técnica anterior.
Las ventajas en la administración de fármacos de
fármacos insolubles en agua formulados en forma de partículas
pequeñas han sido descritas en una revisión hecha por Pace etc.,
"Novel injectable formulations of insoluble drugs", en
Pharmaceutical Technology, March 1999.
Ha habido una desviación en el arte farmacéutico
contra la molturación en húmedo debido a las preocupaciones
relacionadas con la contaminación de los fragmentos de la
contaminación con fragmentos de cuerpos no farmacéuticamente
aceptables o medios de molturación tóxicos. La contaminación con
fragmentos de cuerpos de medios de molturación puede introducir
materiales no biocompatibles en las formulaciones farmacéuticas para
producir efectos tóxicos en los pacientes. Por ejemplo, la
contaminación puede producir efectos deletéreos si las formulaciones
que contienen fragmentos de tamaño relativamente grande de
materiales sólidos (esto es, mayores de aproximadamente 10
micrones) son administrados por inyección y bloquean los vasos
capilares. Otros efectos de la contaminación por medios y
fragmentos de los medios incluyen la introducción de iones de
metales pesados tales como itrio, y cambios de pH causados por la
introducción de óxidos de metales que pueden a su vez promover
cambios en la sustancia del fármaco durante el almacenamiento en
relación con reacciones catalizadas tales como hidrólisis,
oxidación, reacciones con radicales, reacciones de transferencia
\hbox{de electrones, reacciones de condensación y otros tipos
de reacciones químicas.}
Czekai et al. en U.S. Patents 5,513,803 y
5,718,388 describen el uso de medios de molturación ultrafinos para
la preparación de partículas finas útiles en elementos para
imágenes, pigmentos y farmacéuticos. Czekai et al. también
describen el uso simultáneo de una mezcla de medios de molturación
de tamaño grande y pequeño de composición idéntica donde los medios
de tamaño más grande fueron retenidos en la cámara de molturación
mientras que los medios más pequeños no fueron retenidos dentro de
la cámara de molturación. Los medios de molienda en una modalidad
preferida comprenden partículas de una resina polimérica. El uso de
polímeros que son biodegradables también se describe con la ventaja
determinada de que los contaminantes de los medios pueden
metabolizarse ventajosamente en productos in vivo en
productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del
cuerpo.
Liversidge et al. en U.S. Pat. No.
5,145,684 y en la solicitud de Patente Europea 498,492 describen
partículas dispersables que consisten de una sustancia de fármaco
o de un agente de contraste para rayos X que tiene un modificador
de superficie adsorbido sobre la superficie del mismo en una
cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio
efectivo de menos de aproximadamente 400 nm. Las partículas son
preparadas dispersando una sustancia de fármaco o un agente para
imágenes en un medio de dispersión líquido y una molienda húmeda en
la presencia de un medio de molienda rígido.
Los efectos benéficos de la incorporación de
fragmentos o residuos de medios de molturación en un sustrato
molturado han sido reportados. Por ejemplo, Cottringer et al.
en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,623,364 y 5,383,945
describe un método para preparar redes abrasivas de alfa alúmina
policristalina sinterizada de alta densidad a partir de geles de
alúmina no alfa mediante la introducción de un material semilla
durante la molturación vibratoria en húmedo con medios de alfa
alúmina antes de la calcinación. El material en partículas o
residuos desprendidos de los medios de molienda en alúmina son
introducidos en los medios de molturación y generan el efecto
semilla de la cristalización de la alfa alúmina durante la
calcinación. Adicionalmente se sugiere que otras impurezas tales
como SiO_{2}, Cr_{2}O_{3}, MgO, y ZrO_{2} introducidos en la
etapa de molturación pueden servir como inhibidores de crecimiento
de grano e inhibir el crecimiento de cristales del producto final
por su presencia en los bordes del grano entre las partículas de
alfa alúmina. Sin embargo
\hbox{no se hace mención de utilizar
más de un tipo de medios de molturación en este proceso.}
Park et al. en "Effect of carbides on
the microstructure and properties of Ti(C,
N)-based ceramics", J. Am. Ceram. Soc. (1999),
82(11), 3150-3154 estudió el Ti (CO.5NO.5)
pulverizado que fue premezclado con NbC, TaC, WC o Mo_{2}C
pulverizados, y luego molturados, secados, presionados y
sinterizados. Las impurezas metálicas introducidas a partir de los
medios de molturación (especialmente a partir de bolas de aleación
WC-Co) fueron suficientes para promover la
densificación en la sinterización. Solo se utilizó un tipo de
medios.
El uso simultáneo en una molturación de medios
de molturación de tamaños y formas mixtas es ampliamente conocido.
Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 5,611,829 describe la
molturación de un sol de semilla de alfa alúmina en una molturación
de bola de alúmina con una mezcla de medios de molturación de
alúmina de diferentes tamaños y formas que consiste de cantidades
iguales de bolas de 0.5 pulgadas (1.3 cm), cilindros de 0.5 pulgadas
(1.3 cm), y cilindros de 0.75 pulgadas (1.9 cm). Sin embargo, los
medios son todos de la misma composición de alúmina. El uso de
tamaños mixtos de cuerpos de medios de molturación de la misma
composición ha sido mencionados repetidamente, por ejemplo en las
Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,902,711, 5,834,025, 5,747,001,
5,718,919, 5,718,388, 5,679,138, 5,565,188, 5,513,803, y 5,500,331.
La carga de medios afecta tanto el tiempo de molienda como el polvo
absorbido en el proceso de molturación. Cuando los medios ocupan el
50% del volumen total de molturación, el tiempo de molienda es
minimizado y el polvo adsorbido es maximizado. Cuando una cámara de
molturación es cargada con 50 a 55% en volumen con medio de
molturación, como una regla general la carga de medios debería
consistir de 25% de bolas de medio de molturación de tamaño pequeño,
50% de bolas de medios de molturación de tamaño medio, y 25% de
bolas de medios de molturación de tamaño mayor para una eficiencia
máxima en la molienda.
El uso simultáneo en una molturación de cuerpos
de medios de molturación de composiciones mixtas ha sido reportado.
Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,022,592 describe
una molturación con medios magnéticos que puede simultáneamente
utilizar una combinación de medios magnéticos y no magnéticos. Los
medios pueden comprender algunos medios que son no magnéticos o
magnetizables. Además, las partículas de medios individuales pueden
comprender tanto material magnetizable como no magnetizable.
La Patente de los Estados Unidos 3,521,825
describe un método para proveer una dispersión homogénea en una
matriz de un primer material tal como polvo de tungsteno de uno o
más materiales de una segunda fase muy finos tales como alúmina
(Al_{2}O_{3}) o thoria (ThO_{2}) derivados de las bolas de
molturación compuestas de los materiales de la segunda fase a
través de un proceso de molturación que causa la abrasión del
material de segunda fase de las bolas de molturación. Sin embargo,
el polvo de
\hbox{tungsteno en el proceso de molturación no es
reducido en tamaño en este proceso.}
La patente de los Estados Unidos 5,139,719
describe un método para preparar materiales de carburo/boruro de
silicio sinterizados en los cuales el carburo de silicio y un
material que contiene boro son molturados en húmedo con carbono
elemental o con un polímero orgánico o una resina que se puede
descomponer para dar carbón elemental sobre una molturación
sinterizada, secada y seca para producir un polvo homogéneo. El
carbono elemental actúa como ayuda en la sinterización.
La contaminación de los materiales farmacéuticos
por fragmentos de medios de molienda ha sido reconocida, y la
selección de los medios para minimizar o mantener los niveles de
contaminación en niveles aceptables ha sido reportada. Liversidge
et al. en la Patente de los Estados Unidos 5,552,160
establece que la selección de material para los medios de molienda
no se considera crítica. También establecen que el óxido de zirconio
estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, y medios de
molienda de vidrio proveen partículas que tienen niveles de
contaminación que se cree que son aceptables para la preparación de
composiciones farmacéuticas.
Bruno et al. en la solicitud de Patente
de los Estados Unidos serie No. 07/981,639 presentada el 25 de
noviembre de 1992 describe medios de molienda poliméricos para la
molienda final composiciones farmacéuticas.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,662,279
describe la molienda de una pasta de un compuesto utilizando
cuerpos de medios de molturación rígidos para reducir el tamaño de
partícula del compuesto donde la remoción del producto a partir de
los cuerpos de medios de molturación fue hecha en una etapa
subsecuente por filtración al vacío a través de una sonda de filtro
removible unida a un conducto sumergido en la pasta.
La patente de los Estados Unidos 5,585,108
describe la formación de partículas de agentes terapéuticos orales
gastrointestinales en combinación con arcillas farmacéuticamente
aceptables que incluyen 1 a 2% de montmorillonita, beidelita,
nontronita, hectorita y saponita que contienen aluminio, hierro,
magnesio y silicio como óxidos e hidratos.
Las patentes de los Estados Unidos 5,470,583 y
5,336,507 describen métodos para la preparación de nanopartículas
utilizando un fosfolípido cargado como un modificador del punto de
nube y un tipo de medios en un proceso de molturación.
La patente de los Estados Unidos 5,302,401
describe composiciones y métodos para formar nanopartículas con un
modificador de superficie y un crioprotector adsorbido sobre el
mismo utilizando un tipo de medios en un proceso de
molturación.
La patente de los Estados Unidos 5,478,705
describe un proceso para la preparación de partículas sólidas de un
compuesto útil en elementos fotográficos, electrofotográficos o de
transferencia térmica de imágenes que tiene un tamaño de partícula
promedio de menos de 1 micrón que comprende molturar el compuesto en
presencia de cuerpos de medios de molturación que comprenden una
resina polimérica.
La patente de los Estados Unidos 5,500,331
describe un método para preparar partículas de submicrón que
comprende molturar en la presencia de medios de molturación que
tienen un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 100
micrones. Los medios de molturación son de una resina polimérica
química y físicamente inerte de dureza y friabilidad suficiente
para permitirles evitar el ser partidas o trituradas durante la
molturación. Se describen medios de poliestireno de tamaño de 5,
25, 50, 75 y 450 micrones.
Se han descrito esfuerzos para reducir el nivel
de contaminantes no deseados introducidos en las partículas de
molturación por los medios de molturación. La patente de los Estados
Unidos 5,679,138. compara el nivel relativamente alto de iones
metálicos contaminantes a nivel de trazas introducidos por medios de
molturación de bolas de silicato de zirconio cerámica contra los
encontrados cuando se utilizan bolas de poliestireno para producir
un concentrado de tinta de chorro.
La patente de los Estados Unidos 5,718,919
describe un método de microprecipitación para preparar partículas
pequeñas de un fármaco donde el producto es libre de contaminantes
metálicos pesados que pueden surgir de los medios de molturación
que deben ser removidos debido a su toxicidad antes de que el
producto sea formulado.
La patente de los Estados Unidos 4,775,393
describe un método de molturación con medios de molienda de carburo
de silicio a un polvo de submicrón utilizando carburo de silicio lo
que evita la introducción de impurezas de hierro, alúmina, y boro
encontrados en medios de carburos no silíceos.
La patente de los Estados Unidos 5,518,187
describe un método para preparar partículas de una sustancia fármaco
o de un agente de diagnóstico por imágenes por molienda en la
presencia de medios de molienda de resina polimérica.
La patente de los Estados Unidos 5,534,270
describe un método para preparar partículas de fármaco cristalinas
en forma de nanopartículas esterilizadas utilizando medios de
molienda rígidos que tienen un tamaño de partícula promedio de
menos de 3 mm. La molienda en húmedo de la sustancia fármaco fue
efectuada para mantener un tamaño de partícula medio efectivo de
menos de 400 nm utilizando bolas de silicato de zirconio, óxido de
zirconio estabilizado con magnesia o bolas de vidrio.
La patente de los Estados Unidos 5,657,931
describe un proceso para la preparación de una dispersión acuosa de
un compuesto sustancialmente insoluble en agua no polimérico
orgánico formando una gruesa pasta acuosa de partículas sólidas de
compuesto y un dispersante polimérico en bloque dispersable en agua
o soluble en agua anfipático y luego molturando la pasta para
producir partículas de menos de 0.5 micrones.
La patente de los Estados Unidos 5,704,556
describe un proceso para molturación con medios para producir
partículas coloidales utilizando bolas de cerámica de zirconio,
vidrio, y óxido de zirconio endurecido con itrio de menos de 100
micrones de diámetro en las cuales el diámetro de las bolas de
medios de molturación cerámicos no es mayor de aproximadamente 100
veces el tamaño de partícula promedio de las partículas de
alimentación.
La patente de los Estados Unidos 5,862,999
describe un método para moler partículas de un agente terapéutico o
de diagnóstico en presencia de medios de molienda rígidos que
tienen un tamaño de partícula medio de menos de 100 micrones
aproximadamente. Las partículas producidas tiene un tamaño de
partícula promedio de menos de aproximadamente 500 nm y son libres
de contaminación no aceptable causada por el deterioro de los
medios.
La patente de los Estados Unidos 5,902,711
describe un proceso para formar partículas sólidas molturadas de un
compuesto de pigmento para un tóner electrofotografico molturando en
un medio líquido orgánico de fase continua en presencia de medios
de molturación poliméricos. Las partículas del compuesto son
molturadas hasta un tamaño de partícula promedio de menos de 100
nm.
La patente de los Estados Unidos 4,880,634
describe un método para la producción de un sistema de excipientes
que contiene una sustancia farmacológicamente activa para
administración peroral compuesta de nanopellas de lípidos en una
suspensión acuosa coloidal. El método comprende la formación de una
fusión de una mezcla de al menos un agente surfactante, una
sustancia farmacológicamente activa y al menos un lípido, dispersar
la mezcla fundida en una solución acuosa a una temperatura por
encima del punto de fusión del lípido para formar nanopellas de
lípido, y enfriar la suspensión por debajo del punto de fusión del
lípido.
La patente de los Estados Unidos 5,922,355
describe un método para preparar micropartículas de tamaño de
submicron por métodos de reducción del tamaño de partículas en los
cuales un material sólido es reducido en tamaño durante un periodo
de tiempo mientras que continuamente por debajo del punto de fusión
del material o por precipitación mientras las partículas son
estabilizadas con fosfolípidos como sustancias superficialmente
activas en combinación con otros modificadores de superficie para
controlar el crecimiento del tamaño de partícula y mejorar la
estabilidad en el almacenamiento. El uso de uno o más modificadores
de superficie además de un fosfolípido provee valores de tamaño de
partícula medio de volumen pesado que son mucho más pequeños que los
que pueden obtenerse utilizando el fosfolípido solo sin el uso de
una sustancia superficialmente activa adicional (surfactante) con el
mismo consumo de energía a la vez que provee composiciones
resistentes al crecimiento del tamaño de partículas en
almacenamiento. El fosfolípido y el surfactante están ambos
presentes a la vez en el momento de la reducción del tamaño de
partícula.
Las patentes de los Estados Unidos 5,091,187 y
5,091,188 describen fármacos insolubles en agua que pueden ser
inyectables como dispersiones acuosas de microcristales recubiertos
con fosfolípidos. El fármaco cristalino es reducido a 50 nm hasta
10 micrómetros en procesos que inducen el desgarre en presencia de
fosfolípidos u otros lípido anfipáticos formadores de membrana.
La patente de los Estados Unidos 5,700,471
describe un proceso para la micronización de compuestos que tienen
baja solubilidad en agua exponiéndolos brevemente a una temperatura
por encima de sus respectivos puntos de fusión, dispersándolos con
turbulencia en una fase acuosa u orgánica, y enfriando
subsecuentemente la fase para formar una dispersión de partículas
finas.
La solicitud de patente internacional WO
99/39700 describe la preparación de nanopartículas al submicrón a
partir de un principio farmacológicamente activo y un material
compuesto que consiste de al menos una sustancia lipídica y al
menos una sustancia amfifílica utilizando homogenización a alta
presión para formar una micro emulsión del material compuesto a una
temperatura más alta que el punto de fusión de al menos uno de los
materiales que forman el compuesto y en presencia de uno o más
surfactantes acuosos como sustancias superficialmente activas y
luego enfriando la emulsión para formar una dispersión de partículas
sólidas.
La WO 97/14407 describe partículas de compuestos
biológicamente activos insolubles en agua con un tamaño promedio de
100 nm a 300 nm que se preparan disolviendo el compuesto en una
solución y luego asperjando la solución en un gas, liquido, o
fluido supercrítico en presencia de modificadores de superficie
apropiados.
Mientras que la incorporación de fragmentos de
cuerpos de medios de molturación durante un proceso de molturación
en partículas del producto molturadas a encontrado uso cuando los
fragmentos son beneficiosos o no exhiben efectos no deseados o
adversos en un sólido molturado, se requiere un método para
incrementar beneficiosamente la incorporación de tales materiales
en sólidos molturados. Por lo tanto es un objeto de la invención
proveer tal método para la incorporación beneficiosa de partículas
de medios de molturación en un sólido molturado, y para proveer
novedosas composiciones que comprenden partículas de materiales
sólidos molturados y partículas de medios molturados.
Es otro objetivo de esta invención proveer un
método para la preparación de una composición farmacéutica que
comprende partículas de un agente farmacéutico molturado y
partículas biocompatibles de medios molturados.
Es otro objetivo de esta invención proveer
composiciones y métodos para la formación de una pluralidad de
pequeñas partículas de un sustrato sólido que tiene partículas de
medios de molturación uniformemente dispersas entre las partículas
pequeñas.
Es otro objetivo de esta invención proveer un
proceso mejorado para molturación donde un sustrato sólido es
reducido eficientemente en tamaño hasta una pluralidad de partículas
pequeñas por contacto con cuerpos de medios de molturación en un
molturado con medios, cuyos cuerpos de medios de molturación proveen
por su fragmentación partículas o fragmentos pequeños de los
cuerpos de molturación que permanecen distribuidos entre y no son
nocivos para el uso de la pluralidad de partículas pequeñas del
sustrato sólido.
Es otro objetivo de la invención proveer
composiciones y métodos para la preparación de una conmezcla
sinergética de pequeñas partículas de un sustrato sólido y
partículas pequeñas de cuerpos molturados.
Hemos descubierto un proceso para molturar un
sustrato sólido en la cámara de molturación de un molturador de
medios hasta un tamaño deseado en presencia de dos o más
composiciones de cuerpos de medios de molturación donde todos los
cuerpos de medios de molturación contribuyen a la molienda o
molturación del sustrato sólido y donde al menos una composición de
cuerpos de medios provee fragmentos o partículas que son de dicho
tamaño deseado y son retenidas, parcial o completamente, con las
partículas de sustrato sólido molturado como una conmezcla
sinergética producida en el proceso de molturación. Tales partículas
son producidas primariamente por la interacción cinética de los
cuerpos de molturación con otros componentes presentes en la cámara
de molturación. En un aspecto, las partículas son producidas
primariamente por la interacción cinética de cuerpos de molturación
de una primera composición con otros componentes presentes en la
cámara de molturación y en particular con cuerpos de molturación de
una segunda composición. En un aspecto preferido, las partículas
son inertes o benignas con respecto al subsecuente uso de las
composiciones que comprenden las partículas sólidas molturadas y
las partículas producidas en el proceso de molturación. En otro
aspecto preferido, los fragmentos o partículas son beneficiosos
para un subsecuente uso de las composiciones que comprenden
partículas sólidas molturadas y partículas producidas en el proceso
de molturación. En otro aspecto preferido, el sólido es un agente
farmacéutico pobremente soluble, y las partículas son inertes con
respecto al uso subsecuente de una formulación que comprende las
partículas sólidas molturadas del agente farmacéutico y partículas
producidas en el proceso de molturación. En aún otro aspecto
preferido, el sólido es un agente farmacéutico, y las partículas
son beneficiosas con respecto a un uso subsecuente de una
formulación que comprende las partículas sólidas molturadas del
agente farmacéutico y las partículas producidas en el proceso de
molturación. En un aspecto lo más preferido, el sólido es un agente
farmacéutico pobremente soluble en agua y las partículas de los
medios de molturación fragmentados son un material excipiente en
una formulación o parte de una formulación de una forma de
dosificación que comprende partículas pequeñas de un agente
farmacéutico pobremente soluble en agua y partículas de cuerpos de
medios de molturación producidos en el proceso de molturación.
En esta invención los fragmentos de los cuerpos
de medios de molturación distribuidos entre las partículas de
sustrato sólido no son nocivos para el uso de las partículas sólidas
molturadas. En un aspecto los fragmentos de los cuerpos de medios
de molturación distribuidos entre las partículas de sustrato sólido
son inertes con respecto a la actividad terapéutica o aplicación
terapéutica de una forma de dosificación de partículas pequeñas de
fármaco y no interfieren con ningún aspecto de formación de una
forma de dosificación o no exhiben efectos nocivos tales como
efectos tóxicos cuando se administran a un paciente como parte de
una forma de dosificación. En otro aspecto los fragmentos de los
cuerpos de medios de molturación distribuidos entre las partículas
de sustrato sólido son beneficiosos con respecto a la actividad
terapéutica o aplicación terapéutica de una forma de dosificación
de las partículas pequeñas de fármaco y pueden suplementar o asistir
o aumentar o son sinergéticas de alguna manera con al menos una
propiedad de las partículas pequeñas. En este aspecto, los
fragmentos de los cuerpos de medios de molturación como excipientes
en una formulación pueden ayudar en la formación de una forma de
dosificación tal como una tableta o cápsula o polvo o comprimido que
contiene el fármaco y excipientes opcionalmente adicionales, puede
ayudar en la redispersión de pequeñas partículas en un líquido tal
como agua o en un líquido acuoso que es parte de o administrada con
una forma de dosificación del fármaco o en un líquido en un
paciente tal como un fluido gastrointestinal, orina, linfa, fluido
asites, mucosa y similares.
Más específicamente, hemos descubierto un
proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende
partículas pequeñas de un sustrato sólido y partículas pequeñas de
un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho
proceso las etapas de:
(a) proveer a la cámara de molturación de un
molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un
sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de
molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de
molturación de un segundo material;
(b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación del primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura
sinergética de partículas pequeñas de dicho primer material y
partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño
deseado igual o menor de un tamaño Sp;
(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato
sólido que tenga un tamaño de S_{p}; y
(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido
de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética seca que
comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas;
donde,
los cuerpos de molturación de dicho primer
material son fracturados y erosionados por los cuerpos de
molturación de dicho segundo material,
los cuerpos de molturación de dicho segundo
material son esencialmente resistentes sustancialmente a la fractura
y erosión en el proceso de molturación, y
Sp es menor que el tamaño de los cuerpos de
medios de molturación del segundo material.
En otra realización de esta invención, hemos
descubierto un proceso para preparar una conmixtura sinergética que
comprende pequeñas partículas de un sustrato sólido y partículas
pequeñas de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo
dicho proceso las etapas de:
(a) proveer a la cámara de molturación de un
molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un
sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de
molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la
fractura K_{C1}, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un
segundo material que tiene una tenacidad a la fractura
K_{C2};
(b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación del primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura
sinergética de pequeñas partículas de dicho material y pequeñas
partículas de dicho sustrato sólido que tiene un tamaño deseado
igual o menor a un tamaño Sp;
(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato
sólido que tenga un tamaño mayor de S_{p}; y
(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido
de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética de
fluido y que comprende dichas partículas y dichas partículas
pequeñas;
donde K_{C2} es mayor que
K_{C1}.
En otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
cuerpos de medios de un primer material que tiene una tenacidad a la
fractura K_{C1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo
material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C2} donde
K_{C1} es menor de K_{C2} y el tamaño de los cuerpos de medios
del primer material es mayor que el tamaño de los cuerpos de medio
del segundo material.
En aún otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
cuerpos de medios de molturación de un primer material que tiene una
tenacidad a la fractura K_{C1} y cuerpos de medios de molturación
de un segundo material que tienen una tenacidad a la fractura
K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el tamaño de los
medios del primer material es más pequeño que el tamaño de los
cuerpos de los medios de molturación del segundo material.
En aún otra modalidad de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura
K_{C1} y medios de un segundo material que tienen una tenacidad a
la fractura K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el
tamaño de los medios del primer material es el mismo que el tamaño
de los medios del segundo material.
En aún otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tienen un índice de fragilidad
B_{1L} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad
B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2L}, y B_{1L} y
B_{2L} son menores de aproximadamente 5.5.
En aún otra modalidad de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tienen un índice de fragilidad
B_{1h} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad
B_{2h} donde B_{1h} es mayor que B_{2h} y B_{1h} y B_{2h}
son ambos mayores de aproximadamente 5.5.
En aún otra modalidad de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de un
primer material que tiene una dureza H_{1} y un segundo
\hbox{material que tiene una dureza H _{2} , donde H _{1} es
menor de H _{2} .}
En realizaciones preferidas los cuerpos de
molturación del primer material son más pequeños que los cuerpos de
molturación del segundo material e iguales a o menores que el tamaño
de las partículas pequeñas deseadas del producto sólido en el
proceso de molturación; los cuerpos de molturación del segundo
material son mayores que los cuerpos de molturación del primer
material y mayores que el tamaño de las partículas pequeñas deseadas
de sólido producido en el proceso de molturación; y los cuerpos de
molturación del segundo material son más duros, tienen una
tenacidad a la fractura más alta, y son menos friables que los
cuerpos de molturación del primer material.
En otra realización preferida, los cuerpos de
molturación del primer material son inicialmente más grandes que
los cuerpos de molturación del segundo material. Los cuerpos de
molturación del primer material son triturados durante el proceso
de molturación y los tamaños de los fragmentos o piezas de los
cuerpos de los medios de molturación del primer material generado
en tal trituración son iguales o menores que el tamaño de las
partículas pequeñas deseadas de sólido producido en el proceso de
molturación. Los cuerpos de molturación del segundo material son
más pequeños que los cuerpos de molturación del primer material pero
son más grandes que el tamaño de las partículas pequeñas deseadas
de sólido producidas en el proceso de molturación. El segundo
material de molturación residual y cualquier medio de tamaño grande
del primer material puede ser separado de las partículas de
producto y de las partículas de medios sinergéticos por un método
dependiente del tamaño tal como filtración. Los cuerpos de
molturación del segundo material en este aspecto preferido son
duros, esencialmente no erosionables, y tienen una tenacidad a la
fractura más alta y son menos friables que los cuerpos de
molturación del primer material.
El proceso es aplicable a la amplia variedad de
sustratos sólidos, y a una amplia variedad de cuerpos de medios de
molturación comercialmente disponibles de un amplio rango de tamaño,
un amplio rango de dureza, y un amplio rango de tenacidad a la
fractura como se describe más abajo. En una realización preferida,
el proceso es aplicable a la preparación de partículas de un agente
farmacéutico sólido pobremente soluble y partículas de un material
de molturación que son compatibles con el uso de las partículas del
sustrato sólido. En una realización preferida, partículas de
cuerpos de medios de molturación pueden ser incorporadas en una
formulación o forma de dosificación de partículas (tales como
nanopartículas y micropartículas) de un fármaco pobremente soluble
en agua donde tanto las partículas de los cuerpos de medios de
molturación como las partículas del fármaco pobremente soluble en
agua son producidos en un proceso de molturación.
Es un aspecto ventajoso de esta invención que se
provee un método de molturación que permite el uso de medios de
molturación ultrafinos, por ejemplo, de un tamaño de partícula menor
de 350 micrómetros, en un proceso de molturación continuo o por
lotes.
Es un aspecto particularmente ventajoso de esta
invención que se provee un método para preparar partículas
extremadamente finas de agentes farmacéuticos, particularmente
agentes terapéuticos y diagnósticos pobremente solubles en agua o
insolubles en agua.
Es otro aspecto ventajoso de esta invención que
se provee un método de molienda que permite el uso de medios de
molienda ultrafinos, por ejemplo de un tamaño de partícula menor de
350 micrómetros, en un proceso de molienda.
Otros aspectos ventajosos serán fácilmente
evidentes por referencia a la siguiente descripción de las
realizaciones preferidas.
De acuerdo con esta invención, se divulga un
proceso para preparar una conmixtura sinergética que comprende
pequeñas partículas de un sustrato sólido y pequeñas partículas de
un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho
proceso las etapas de:
(a) proveer a la cámara de molturación de un
molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un
sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de
molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de
molturación de un segundo material;
(b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación de primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura
sinergética de pequeñas partículas de dicho primer material y
partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño
deseado igual o menor de un tamaño S_{p};
(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato
sólido que tenga un tamaño mayor de S_{p}; y
(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido
de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética seca que
comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas;
donde
los cuerpos de molturación de dicho primer
material son fracturados y erosionados por los cuerpos de
molturación de dicho segundo material,
los cuerpos de molturación de dicho segundo
material son en esencia sustancialmente resistentes a la fractura y
erosión en el proceso de molturación, y
Sp es más pequeño que el tamaño de los cuerpos
de medios de molturación del segundo material.
En otra realización de esta invención, hemos
descubierto un proceso para preparar una conmezcla sinergética que
comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido y partículas
pequeñas de un primer material de un tamaño deseado comprendiendo
dicho proceso las etapas de:
(a) proveer a la cámara de molturación de un
molturador de medios con un contenido que comprende una premezcla
de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos
de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la
fractura K_{C1}, y una pluralidad de cuerpos de molturado de un
segundo material que tiene una tenacidad a la fractura
K_{C2};
(b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación del primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura
sinergética de pequeñas partículas de dicho primer material y
partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño
deseado igual o menor a un tamaño S_{p};
(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación y sustrato
sólido que tenga un tamaño mayor de S_{p}; y
(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido
de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética libre de
fluido y que comprende dichas partículas y dichas partículas
pequeñas;
donde K_{C2} es mayor que
K_{C1}.
En otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura
K_{C1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material
que tiene una tenacidad a la fractura K_{C2} donde K_{C1} es
menor de K_{C2} y el tamaño de los medios del primer material es
mayor que el tamaño de los medios del segundo material.
En aún otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
cuerpos de medios de molturación de un primer material que tiene una
tenacidad a fractura de K_{C1} y cuerpos de medios de molturación
de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura
K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el tamaño de los
medios del primer material es más pequeño que el tamaño de los
cuerpos de medios de molturación del segundo material.
En aún otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura
K_{C1} y medios de un segundo material que tienen una tenacidad a
la fractura K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el
tamaño de los medios del primer material es el mismo que el tamaño
de los medios del segundo material.
En aún otra modalidad de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene un índice de fragilidad
B_{1L} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad
B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2L}, y B_{1L} y
B_{2L} son menores de aproximadamente 5.5.
En aún otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene un índice de fragilidad
B_{1h} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad
B_{2h}, donde B_{1h} es mayor que B_{2h} y ambos B_{1h} y
B_{2h} son mayores de aproximadamente 5.5.
\newpage
En aún otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene una dureza H_{1} y un
segundo material que tiene una dureza H_{2}, donde H_{1} es
menor que H_{2}.
Una conmixtura sinergética como la usada aquí
denota una composición que comprende un primer componente (como
ejemplos, partículas de un sustrato sólido) que tienen asociados
consigo una propiedad química o física (tal como dispersibilidad de
partículas), uso (tal como un agente terapéutico), o función (tal
como un efecto terapéutico) y un segundo componente (tales como
partículas de un cuerpo de medios de molturación) que no tiene la
misma propiedad química o física, uso o función que el primer
componente, donde la composición de conmixtura es una mezcla del
primero y segundo componentes que tienen asociados consigo la
propiedad, uso o función del primer componente en una manera igual
o mejorada sobre el nivel o cantidad de dicha propiedad, uso o
función del primer componente, o la composición tiene asociado
consigo una nueva propiedad, uso o función que no está asociada con
el primer componente en ausencia el segundo
\hbox{componente o
con el segundo componente en ausencia del primer
componente.}
En una conmunición o proceso de molturación con
medios, se combinan ayudas para molienda o medios de molturación
(también denominados aquí como cuerpos de medios de molturación o
cuerpos de medios) con un sólido que va a ser molturado y se aplica
energía mecánica. Las colisiones repetidas de los cuerpos de medios
de molturación con un material sólido que está siendo molturado,
algunas veces denominado como el sustrato sólido molturado, resulta
en una fractura, corte o ruptura repetida (esto es trituración) del
sustrato que lleva a una reducción del tamaño de partículas del
sustrato hasta un tamaño deseado menor que el tamaño del sustrato
sólido antes de la molturación. Cuando se usa un proceso de
molturación por medios para reducir el tamaño de partículas de un
sustrato sólido hasta un tamaño deseado, el proceso es llevado a
cabo usualmente en una cámara de molturación de un molturador de
medios. La cámara de molturación está provista con un contenido que
comprende medios de molturación o molienda, una premezcla de un
material sólido (o sustrato sólido) la cual va a ser molturada, y
un vehículo fluido líquido o gaseoso en el cual los medios y el
sustrato pueden ser suspendidos. Opcionalmente, pueden añadirse a
la cámara de molturación uno o más componentes adicionales tales
como un polímero, surfactante o agente superficial activo, agente
modificador de la viscosidad, agente regulador, agente controlador
del pH, agente quelante, agente generador de volumen, agente
excipiente, agente para el ajuste de la fuerza iónica, agente
colorante y similares.
Un molturador de medios tal como un molturador
agitador de bolas, un molturador por atrición, o un molturador con
agitación, tiene varias ventajas incluyendo una alta eficiencia de
energía, manejo alto de sólidos, distribución de tamaño estrecha
del producto resultante, y la capacidad para producir pastas
homogéneas en el vehículo fluido. Las principales variables al
utilizar un molturador agitador de bolas son la velocidad de
agitación, la rata de flujo de la suspensión, el tiempo de
residencia, la viscosidad de la pasta, el tamaño del sólido de
alimentación, el tamaño de los medios de molturación y el tamaño de
producto deseado del sustrato sólido que está siendo molturado. Los
molturadores con agitación pueden moler partículas hasta un tamaño
medio de partícula de aproximadamente 1/1000 del tamaño de los
cuerpos de medio de molturación en una operación eficiente.
Mientras que el tamaño deseado, S_{p}, (también algunas veces
denominado como la distribución de tamaño deseada o el rango de
tamaño) de las partículas del sustrato sólido que está siendo
molturado depende de la aplicación pretendida, S_{p} es
preferiblemente menor de 1 mm, y más preferiblemente menor de 100
micrómetros. En algunas realizaciones S_{p} es menor de 10
micrómetros y más preferiblemente menor de 2 micrómetros, tal como
para partículas de fármacos pobremente solubles en agua o insolubles
en agua donde preferiblemente el tamaño es menor de 1 o 2
micrómetros o aún menor de 0.5 micrómetros. En otro aspecto con el
fin de obtener tamaños de partícula promedio del orden de 0.05
micrómetros a 0.5 micrómetros, pueden usarse medios de molturación
que tengan un tamaño menor de 0.45 o 0.5 mm. Los cuerpos de medios
de molturación que tiene diámetros de aproximadamente 0.2 mm y
aproximadamente 0.6 mm están disponibles por ejemplo en Tosoh
Ceramics, Bound Brook, N.J. Para optimizar la molturación, es
deseable utilizar cuerpos de medios de molturación de
aproximadamente 1000 veces el tamaño deseado o de la distribución
de tamaño deseada, S_{p}, de la partícula. Esto minimiza el tiempo
requerido para la molturación.
En un aspecto, un tamaño deseado o un rango de
tamaño deseado del sustrato molturado puede ser desde
aproximadamente 0.05 micrómetros hasta aproximadamente 1 mm,
preferiblemente desde aproximadamente 0.1 micrómetros hasta
aproximadamente 0.5 mm, más preferiblemente desde aproximadamente
100 nanómetros hasta aproximadamente 100 micrómetros, algunas veces
desde aproximadamente 200 nanómetros hasta aproximadamente 50
micrómetros, o desde aproximadamente 400 nanómetros hasta
aproximadamente 10 micrómetros, o desde aproximadamente 500
nanómetros hasta aproximadamente 7 micrómetros.
Si el tamaño deseado de las partículas sólidas
producidas en un proceso de molturación de esta invención es muy
pequeño, frecuentemente es necesario proveer una o más sustancias
con actividad superficial en la cámara de medios. Una o más
sustancias con actividad superficial pueden ser añadidas
separadamente, como un sólido o un líquido, como una mezcla, como
una solución, como una suspensión, como una dispersión en un
vehículo fluido o en un componente de un vehículo fluido, o como
una mezcla con un sustrato sólido que va a ser molturado como parte
de la premezcla. Una o más sustancias con actividad superficial
pueden ser añadidas por lotes al comienzo del proceso de
molturación o durante el proceso de molturación, y la mezcla puede
suceder en la cámara de molturación. Alternativamente, una o más
sustancias con actividad superficial pueden ser añadidas
continuamente durante el proceso de molturación, por ejemplo, como
una solución o una dispersión en un vehículo fluido.
Alternativamente, una o más sustancias con actividad superficial
pueden ser añadidas en diferentes momentos durante el proceso de
molturación, por ejemplo, a la premezcla antes de la molturación, a
la premezcla durante el inicio de la molturación, durante el
proceso de molturación, y/o cerca o en el final del proceso de
molturación. Pueden añadirse diferentes sustancias con actividad
superficial en diferentes momentos, o mezclas de diferentes
sustancias con actividad superficial pueden añadirse en diferentes
momentos. La composición de tales mezclas puede ser la misma o
puede ser diferente durante el período de adición, por ejemplo desde
1 segundo hasta aproximadamente 10 horas o hasta aproximadamente
100 horas. Como ejemplo, en un sistema de dos sustancias con
actividad superficial, una sustancia componente puede variar en
fracción molar desde cero hasta uno mientras que la otra sustancia
componente puede variar desde uno hasta cero durante el período de
adición. Variaciones tanto por etapas como continuas así como
aleatorias o parciales de la concentración pueden ser aplicables en
la adición de un surfactante, tal como por ejemplo la adición de una
cantidad constante de una o primera sustancia con actividad
superficial y
\hbox{una cantidad variable de otra o segunda
sustancia con actividad superficial.}
En el proceso de molturación, los contenidos de
las cámaras de molturación son agitados o agitados con un vibrador
o agitador, el cual transfiere energía al medio de molturación. Los
medios acelerados colisionan con el sustrato sólido y con otros
sólidos en la cámara de molturación en condiciones energéticas que
pueden fracturar, romper o desgarrar el material de sustrato
sólido. Los medios acelerados pueden también colisionar con el
sustrato y pueden comprimir el sustrato entre partículas de medios y
entre partículas de medios y componentes de la cámara de
molturación. Estas colisiones de dos, tres y multicuerpos puede
llevar a la reducción en el tamaño de partícula del sustrato y
eventualmente llevar a una reducción en el tamaño del sustrato
sólido hasta un tamaño igual a o menor que el tamaño deseado
S_{p}. Los medios acelerados también pueden colisionar y de otra
manera interactuar cinéticamente de manera similar con cada uno de
los otros y con los componentes del recipiente de molturación.
Dependiendo de la dureza, del índice de fragilidad, y de la
tenacidad a la fractura de los medios y de las energías cinéticas
involucradas, tales colisiones pueden causar que los cuerpos de
medios individuales se rompan, partan, desgarren, o fracturen (esto
es trituren) en dos o más piezas o fragmentos. Los cuerpos de
medios de molturación con bajos valores de tenacidad a la fractura
se triturarán mucho más rápidamente que los medios con altos
valores de tenacidad a la fractura. Los medios deben ser más
tenaces que el sustrato que está siendo molturado con el fin de
producir partículas pequeñas del sustrato en el proceso de
molturación.
Un fragmento o una pieza de un cuerpo de medios
de molturación puede ser grande, esto es, sustancialmente del mismo
tamaño que el cuerpo de molturación antecedente del cual se deriva,
o un fragmento puede ser pequeño tal como un trozo o un racimo
molecular y puede ser de un tamaño sustancialmente igual a o más
pequeño que el tamaño deseado S_{p}, de las partículas de
sustrato sólido producidas en el proceso de molturación. Grandes
fragmentos de cuerpos de molturación y cuerpos de molturación no
fragmentados pueden continuar siendo fragmentados o cortados en el
proceso de molturación para producir partículas pequeñas de los
cuerpos de molturación. En la presencia de cuerpos de medios de
molturación de tamaño pequeño, cuerpos de medios de molturación de
tamaño grande de la misma composición pueden ser cortados o
fracturados en un proceso de medios de molturación para proveer
partículas pequeñas adicionales de los medios. Si las partículas
pequeñas son demasiado pequeñas para ser removidas por métodos de
separación dependientes del tamaño tales como filtración la cual
puede remover cuerpos de molturación relativamente grandes así como
fragmentos relativamente grandes de cuerpos de molturación (es
decir mayores de Sp) de partículas pequeñas de sustrato de tamaño
deseado producidos en el proceso de molturación, entonces las
partículas pueden permanecer y ser incorporadas como una mezcla con
las partículas pequeñas. Las partículas de cuerpos de medios de
molturación de un primer material de esta invención son producidas
en el proceso de molturación a partir de cuerpos de medios de
molturación de dicho primer material. En esta invención, las
partículas de cuerpos de medios de molturación de un primer material
de un tamaño igual a o más pequeño que el tamaño deseado de las
partículas del sólido que está siendo molturado a partir de una
comezcla sinergética con dichas partículas de sólido formadas en el
proceso de molturación. La composición de los cuerpos de medios de
molturación de un primer material de esta invención puede ser
seleccionada de manera tal que las partículas derivadas de dichos
medios son sinergéticas a una propiedad, uso, o función de las
partículas de sólido molturado hasta un tamaño deseado, S_{p}, en
esta invención.
Un ejemplo de una conmezcla sinergética
preparada de acuerdo con esta invención comprende una conmezcla de
pequeñas partículas de un agente farmacéutico sólido de un tamaño
deseado y partículas pequeñas de un material excipiente, partículas
que son generadas a partir de un primer material de medios de
molturación por interacción con un segundo material de molturación.
El agente farmacéutico sólido puede ser un fármaco sólido pobremente
soluble en agua, por ejemplo tal como fenofibrato. El tamaño
deseado de las partículas de fármaco producidas en el proceso de
molturación puede ser de una distribución de tamaño o rango de
tamaño de aproximadamente 0.05 micrómetros hasta aproximadamente 10
micrómetros, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 micrómetros
hasta aproximadamente 5 micrómetros, más preferiblemente desde
aproximadamente 0.1 micrómetros hasta aproximadamente 2
micrómetros, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.1
micrómetros hasta aproximadamente 1 micrómetro con un tamaño más
deseado de aproximadamente 0.5 micrómetros hasta aproximadamente 1
micrómetro. El tamaño o rango de tamaño de las partículas del
material excipiente es menor que o igual al tamaño deseado de las
partículas producidas en el proceso de molturación. Como ejemplo de
un primer material de molturación adecuado que puede servir como
fuente de partículas del excipiente en presencia de un segundo
material de molturación más duro y más tenaz es el dióxido de
silicio coloidal. Las partículas son derivadas a partir de una
pluralidad de cuerpos de molturación de sílica coloidal tal como
las descritas aquí. Las partículas son producidas en un proceso de
molturación que produce partículas del fármaco sólido (por ejemplo,
fenofibrato o itraconazol o micoconazol) en la presencia de una
pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material, siendo
dicho segundo material un material más duro tal como óxido de
zirconio. El segundo material de molturación, óxido de zirconio en
este ejemplo, puede ser seleccionado para que sea más grande (por
ejemplo, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1000 veces
más grande) que el tamaño de las partículas y de las partículas
producidas en el proceso de molturación. El proceso de molturación
puede comprender el uso de un fluido o un vehículo fluido. En un
aspecto de una modalidad preferida para uso farmacéutico, el
vehículo fluido puede ser seleccionado del grupo consistente de
agua, una solución de una sal en agua, una solución de un
carbohidrato en agua, y una mezcla de los mismos. El fluido (por
ejemplo agua) puede ser retirado de la suspensión de partículas y
de las partículas en un proceso de secado (por ejemplo secado por
congelación, secado por aspersión, secado en lecho fluido,
evaporación, destilación, sublimación, y similares). El segundo
material de molturación más largo en tamaño puede ser retirado de
las partículas y de las partículas del tamaño deseado junto con
cualquier material de sílica residual y cualquier material sólido
residual que sea mayor en tamaño que el tamaño deseado de las
partículas, por ejemplo por filtración antes de la remoción del
fluido. Tanto el primer material de molturación, sílica como el
segundo material de molturación, óxido de zirconio, contribuyen a la
reducción del tamaño del sólido en la premezcla en el proceso de
esta invención. La conmezcla de partículas y partículas producidas
en el proceso de molturación es sinergética porque las partículas de
sílica son un excipiente útil en una formulación de una forma de
dosificación que comprende partículas de fármaco sólidas. Las formas
de dosificación típicas incluyen tabletas, cápsulas, cremas,
polvos, ungüentos, supositorios, y similares que comprenden
partículas del fármaco sólido pobremente soluble en agua y
partículas del medios de molturación de sílica. La conmezcla
sinergética puede proveer una forma de dosificación más estable, por
ejemplo con respecto a la aglomeración de partículas de sólidos a
lo largo de un período de almacenamiento (el cual puede ser desde
aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 2 años,
frecuentemente desde aproximadamente 10 minutos hasta
aproximadamente un mes, o desde aproximadamente 10 minutos hasta
aproximadamente 7 días, o desde aproximadamente 10 minutos hasta
aproximadamente 48 horas) que una forma de dosificación similar de
otra forma ausente de las partículas.
Los medios de molturación o molienda adecuados
para uso en esta invención pueden ser seleccionados de una variedad
de materiales conocidos y comercialmente disponibles. Los medios
pueden ser hecho de un cierto número de materiales bien conocidos
en la técnica incluyendo materiales densos y duros que tienen un
rango de tenacidad a la fractura tales como arena, acero, carburo
de silicio, cerámicas, óxido de silicio, nitruro de silicio,
silicato de zirconio, óxido de zirconio e itrio, vidrio, alúmina,
alfa alúmina, óxido de aluminio, titanio, ciertas resinas
poliméricas tales como poliestireno entrecruzado y metacrilato de
metilo, y polímeros biodegradables. Los compuestos de medios
inorgánicos recubiertos con polímeros orgánicos tales como polímeros
orgánicos entrecruzados tales como poliestireno entrecruzado
también son útiles. En una realización, los medios pueden ser de
preferencia sustancialmente esféricos en forma tal como perlas.
Ejemplos de materiales de
\hbox{medios adicionales se presentan
en las tablas 1, 2, 3 y 4 más adelante.}
Las geometrías de los medios pueden variar
dependiendo de la aplicación. Ejemplos de geometrías o formas de
los medios incluyen perlas esféricas o cilíndricas, barras,
tetraedros, cubos, toroides y elipsoides.
Los cuerpos de medios de molturación pueden ser
de diversos tamaños y distribuciones de tamaño que incluyen
partículas de medios de molturación grandes y partículas de medios
de molturación más pequeñas. La distribución de tamaño de los
cuerpos de medios de molturación puede ser estrecha (por ejemplo
todos los medios están dentro de un rango de tamaño de alrededor de
un tamaño medio de m +/-1% del tamaño medio o +/-5% del tamaño medio
o +/-10% del tamaño medio o +/-15% del tamaño medio o +/-20% de un
tamaño medio) en cuyo caso los medios son sustancialmente uniformes
o casi uniformes en su tamaño. Alternativamente, más de una
distribución de tamaño estrecha de los medios puede ser usada. Si
se usan dos tamaños de medios sustancialmente diferentes donde
sustancialmente todos los medios pueden ser clasificados como de uno
o del otro tamaño, entonces la distribución de tamaño de los
cuerpos de medios de molturación puede ser descrita como bimodal.
También pueden utilizarse distribuciones de tamaño polimodales, por
ejemplo de tres o más distintos y separados rangos de tamaño, donde
sustancialmente todos los medios pueden ser clasificados entre tres
o más tamaños separados. En una distribución bimodal, dos rangos de
tamaño de cuerpos de medios de molturación se presentan con medias
m_{1} y m_{2} y rangos de tamaño alrededor de las medias de
(m_{1} +/- x_{1}) y (m_{2} +/- x_{2}), donde todos los
cuerpos en el rango (m_{1} +/- x_{1}) son más grandes que
(m_{2} +/- x_{2}) donde x_{1} y x_{2} son porcentajes del
tamaño medio, por ejemplo como se indicó anteriormente. En una
distribución trimodal, se presentan tres rangos de tamaño de
cuerpos de medios de molturación con medias m_{1} y m_{2} y
m_{3} y rangos de tamaño alrededor de las medias (m_{1}, +/-
x_{1}) y (m_{2} +/- x_{2}) y (m_{3} +/- x_{3}) donde
todos los cuerpos en el rango (m_{1} +/- x_{1}) son más grandes
que (m_{2} +/- x_{2}) y todos los cuerpos en el rango (m_{2}
+/- x_{2}) son más grandes que (m_{3} +/- x_{3}) donde x_{1}
y x_{2} y x_{3} son porcentajes del valor de tamaño medio, por
ejemplo como se indicó más arriba. Dependiendo de la aplicación,
los tamaños medios pueden estar en el rango desde 10 cm hasta 1 cm,
desde 10 cm hasta 5 mm, desde 5 mm hasta 1 mm, desde 1 mm hasta
\hbox{0.5 mm, desde 0.5 mm hasta aproximadamente 0.1 mm y desde
0.1 mm hasta aproximadamente 0.01 mm.}
Cuerpos de medios de molturación útiles incluyen
dióxido de silicio en diversas formas tales como en perlas de
vidrio y sílica coloidal. La sílica coloidal puede ser obtenida en
un cierto número de rangos de tamaño. Por ejemplo, la sílica
coloidal básica con un tamaño de partícula promedio de 5 nm al 15%
de sólidos y con un contenido de 0.75% de Na_{2}O está
comercialmente disponible en Eka Nobel, Inc. of Augusta, GA bajo la
designación comercial "NYACOL 215". La sílica coloidal básica
con un tamaño de partícula promedio de 5 nm con 15% de sólidos y
con un contenido de 0.75% de Na_{2}O es comercialmente disponible
en Nalco Products, Inc. of Naperville, III. bajo la designación
comercial NALCO 1115. La sílica coloidal básica con un tamaño de
partícula promedio de 5 nm con 15% de sólidos y conteniendo NH_{3}
está disponible comercialmente en Nalco Products, Inc. bajo la
designación comercial "NALCO 2326". La sílica coloidal básica
con un tamaño de partícula promedio de 8 nm con 30% de sólidos y
conteniendo 0.65% de Na_{2}O es comercialmente disponible en
Nalco Products, Inc. bajo la designación comercial "NALCO
1130". Silica coloidal ácida con un tamaño de partícula promedio
de 20 nm a 34% en peso de sólidos es comercialmente disponible en
Nalco Products, Inc. bajo la designación comercial "NALCOAG
1034A". La sílica coloidal recubierta con alúmina ácida con un
tamaño promedio de partícula de 20 nm como SiO_{2} al 20% y
Al_{2}O_{3} al 4% es comercialmente disponible en Nalco
Products, Inc. bajo la designación comercial "NALCOAG 1SJ613".
Sílica coloidal con un tamaño promedio de partícula de 50 nm a 50%
en peso de sólidos es comercialmente disponible en Nyacol Products,
Inc. bajo la designación comercial "NYACOL 5050". Sílica
coloidal con un tamaño promedio de partícula de 99 nm a 50% en peso
de sólidos es comercialmente disponible en Nyacol Products, Inc.
bajo la designación comercial "NYACOL 9950". La sílica
coloidal puede ser utilizada como medios de molturación de un primer
material de acuerdo con esta invención junto con medios de
molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la
fractura más alta por ejemplo como se describe en las tablas 1, 2,
3 y 4 aquí o que tienen una resistencia más grande a la fractura y
erosión o que son más duras que el primer material. En un aspecto,
es posible usar una distribución de tamaño de sílica como un
componente en el proceso de molturación de acuerdo con esta
invención, donde partículas pequeñas de sílica son incorporadas
sinergéticamente en una suspensión de partículas pequeñas de un
sustrato, por ejemplo un fármaco pobremente soluble en agua, siendo
dichas partículas de sílica incorporadas de manera útil en una
composición o formulación de partículas de un fármaco pobremente
solubles en agua como un excipiente farmacéuticamente aceptable,
tal como un excipiente útil en una tableta, cápsula, o formulación
pulverizada de las partículas de fármaco antes de la remoción del
líquido de vehículo fluido. La mezcla de partículas de fármaco
tableteadas o partículas de fármaco antes de la formulación y las
partículas de sílica puede contener opcionalmente otros excipientes
farmacéuticamente aceptables y contener opcionalmente sílica o
excipientes añadidos adicionalmente tales como uno o más azucares,
surfactantes, agentes de liberación, agentes aglomerantes y
similares. La mezcla de partículas de fármaco y excipientes puede
ser administrada en una forma de dosificación por ejemplo de una
tableta o cápsula a un paciente para el tratamiento o terapia de una
enfermedad o desorden o en un procedimiento de diagnostico por
imágenes en un nivel de dosis farmacéuticamente útil o en una
cantidad para la cual el fármaco está indicado. Cuando los
fragmentos de los medios de molturación son excipientes en una
formulación de un fármaco pobremente soluble en agua, y la
formulación se dispersa en un volumen de líquido sin aglomeración
debido a la presencia del excipiente, los fragmentos del
\hbox{excipiente pueden contribuir a una biodisponibilidad
mejorada del fármaco en las partículas.}
En otro aspecto, los cuerpos de medios de
molturación de un primer material y los cuerpos de medios de
molturación de un segundo material pueden comprender
sustancialmente la misma composición como la sílica pero diferir en
la tenacidad a la fractura, por ejemplo debido a diferencias en
porosidad (los cuerpos de medios porosos son menos tenaces que los
cuerpos de medios no porosos de la misma composición), o tamaño, o
un agente dopante añadido que a sido agregado en el proceso de
manufactura de los cuerpos de medios, o del grado de hidratación, o
del entrecruzamiento de los cuerpos de medios.
Los agentes dopantes en los cuerpos de medios de
molturación pueden ser distribuidos sustancialmente de manera
uniforme en un cuerpo de medios de molturación o pueden ser
localizados como un racimo concentrado de moléculas en una o más
regiones en un cuerpo de molturación. Los agentes dopantes pueden
estar presentes desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente
50% de la composición del cuerpo de medios de molturación. Los
agentes dopantes pueden estar embebidos por atrapamiento sin una
disolución uniforme o no uniforme en los cuerpos de molturación de
medios como partículas muy pequeñas en un cuerpo de medios de
molturación. Los agentes dopantes incluidos en la composición de
medios tales como alúmina en un cuerpo de medios de sílica puede
opcionalmente ser incorporado de manera sinergética como fragmentos
o partículas de cuerpos de medios en la composición final como una
mezcla con las partículas del sustrato sólido además de las
partículas
\hbox{de los cuerpos de medios de molturación de
sílica.}
En aún otro aspecto, pueden utilizarse tres
clases de cuerpos de medios de molturación. Los cuerpos de medios
de molturación de un primer material, por ejemplo sílica, y cuerpos
de medios de molturación de un segundo material, por ejemplo sílica
dopada con óxido de aluminio pueden tener valores de tenacidad a
la fractura que son ambos menores que los de los cuerpos de medios
de molturación de un tercer material tal como zirconia. En este
aspecto, cuando los cuerpos de medios de molturación de un tercer
material son más duros y exhiben un valor de tenacidad a la
fractura más alto que la del primero y del segundo material que
comprende la mezcla de composiciones, los cuerpos del tercer
material pueden partir o fragmentar o triturar los cuerpos de
medios de molturación del primer material y del segundo material
para formar partículas. Las partículas así pueden comprender una
mezcla de fragmentos de cuerpos de medios de molturación, y cuando
la mezcla se hace de acuerdo con esta invención, tal mezcla es
sinergética con las partículas de sustrato, por ejemplo cuando la
mezcla de partículas comprende un excipiente en una formulación de
fármaco donde las partículas molturadas comprenden un fármaco tal
como un fármaco insoluble en agua. Tanto los fragmentos de los
cuerpos de medios de molturación de sílica como los cuerpos de
medios de molturación de sílica dopada con óxido de aluminio
pueden ser excipientes farmacéuticamente aceptables en una
formulación de partículas de una sustancia fármaco sólida tal como
fenofibrato.
La sílica también puede estar en forma de perlas
de vidrio. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,674.616
divulga perlas de vidrio con tenacidad a la fractura mejorada
adecuadas para su uso como elementos refractivos en marcas para
carreteras y como medios para la limpieza de metales por abrasión.
Las perlas de vidrio que son suaves y no porosas son más tenaces
con respecto a la fractura que la sílica amorfa o el dióxido de
silicio coloidal.
Además de los medios de molturación mencionados
previamente, están disponibles de la Fox industries, Fairfield, NJ,
USA. Cuerpos de medios de molturación de silicato de zirconio,
cuerpos de medios de molturación de acero al cromo, cuerpos de
medios de molturación de acero al carbono, cuerpos de medios de
molturación de óxido de zirconio, y cuerpos de medios de
molturación de perlas de vidrio. Medios de polvo de diamante están
disponibles de la Warren Diamond Powder Company Olyphant, PA, USA.
Cuerpos de medios de molturación policristalina de zirconia
tetragonal estabilizada con itria tienen tenacidades a la fractura
de 8.5 MPa (m)^{^{1}/_{2}} y son disponibles de la Norton
Advanced Ceramics. Cuerpos de medios de molturación de alta densidad
son más resistentes al desgaste e impacto que los cuerpos de medios
de molturación que contienen cavidades y poros. Perlas de medios de
molturación de silicato de zirconio de alta densidad tales como los
disponibles de Fox Industries Inc., Fairfield, NJ USA. pueden tener
una densidad de aproximadamente 4.55 gramos/cm^{3} y una fuerza de
trituración sobre una perla de 2 mm de 85 kg con una esfericidad
por encima de 0.8 para 96%. Los rangos de tamaño de tales perlas
son típicamente de 0.6 a 2.8 mm. Estas pueden producir partículas de
un tamaño deseado de aproximadamente 1/1000 de estos tamaños. Tales
perlas contienen típicamente aproximadamente 64% de ZrO_{2}
aproximadamente 33% de SiO_{2}, aproximadamente 2% de MgO_{2} y
aproximadamente 1% de Al_{2}O_{3}. Otras perlas tales como las
hechas a partir de gotas fundidas pueden no ser completamente
sólidas y pueden contener bolsas de aire que las hacen más frágiles
y que se rompan o fragmenten más fácilmente con el impacto. En un
proceso de solidificación rápida, una microestructura dura
consistente de zirconio y sílica amorfa puede producir perlas de
más baja densidad que son menos resistentes al desgaste y se rompen
más fácilmente con el impacto. Otras composiciones de cuerpos de
medios de molturación pueden tener estructuras físicas similares o
análogas, esto es pueden contener poros y vacíos y bolsas de aire.
Puede obtenerse un rango en valores de resistencia al desgaste,
friabilidades, tenacidades a la fractura, durezas y valores de
índice de fragilidad.
En una modalidad, cuerpos de medios de
molturación en la forma de conformaciones esféricas y no esféricas
se espera que sean útiles en la práctica de la invención. Formas no
esféricas incluyen formas cilíndricas y toroidales así como
elipsoides, cubos y formas irregulares. Combinaciones de medios de
molienda con diferentes formas son contempladas como ventajosas.
Por ejemplo, medios de molienda de un primer material pueden
comprender medios de molienda toroidales y/o perlas esféricas y/o
cilindros y pueden ser usadas en conjunción con cuerpos de medios
de molturación de un segundo material que pueden ser esféricos,
cilíndricos, o toroidales en su forma o combinaciones de las
diferentes formas. Preferiblemente, los cuerpos de medios de
molturación del segundo material son esféricos en su forma.
Dependiendo de la dureza y tenacidad relativa de
los medios y de la dureza y tenacidad relativa del sustrato que va
a ser molturado, las superficies de los medios del primer material y
de los medios del segundo material pueden ser suaves o pueden ser
rugosas o estriadas o pueden ser suaves o puede ser una suave y la
otra puede ser rugosa o estriada. Cuando un sólido es
sustancialmente menos tenaz y más frágil que los cuerpos de medios
de molturación del primer material dichos cuerpos de medios de
molturación pueden ser rugosos o estriados o pueden ser suaves, y
los cuerpos de medios de molturación del segundo material pueden ser
rugosos o estriados o suaves o no porosos. Se prefieren cuerpos de
medios de molturación relativamente suaves, relativamente duros y
relativamente tenaces para el segundo material de los medios de
molturación.
Para una mezcla de cuerpos de medios de
molturación de un primer material y cuerpos de medios de molturación
de un segundo material donde el primer material y el segundo
material son de composición sustancialmente idéntica (tales como
dos tipos de medios de molturación de sílica, por ejemplo sílica
amorfa y sílica endurecida o dos tamaños de materiales de sílica
amorfa), los medios menos tenaces serán triturados por los medios
más tenaces. Los medios suaves pueden ser más tenaces y ser
triturados con menor facilidad que los medios rugosos de la misma
composición química. Los cuerpos de molturación de un primer
material pueden ser rugosos o porosos y pueden ser menos tenaces
que los cuerpos de molturación de un segundo material cunado los
materiales son químicamente similares o idénticos y los cuerpos de
molturación del segundo material son suaves y no porosos.
Los cuerpos de medios de molturación pueden ser
naturales o sintéticos, y en un aspecto pueden ser escogidos de
entre sales y/o óxidos minerales que contienen al menos un elemento
metálico. Ejemplos de materiales de medios de molturación minerales
incluyen los carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato de
calcio, mármol, carbonato de magnesio, carbonato de zinc, dolomita,
caliza, magnesia, sulfato de bario, sulfato de calcio; hidróxidos
de aluminio, sílica, arcillas y otros materiales sílico aluminosos
tales como caolín, talco y mica; óxidos metálicos tales como óxidos
de zinc, óxidos de hierro, óxidos de titanio; fibras de vidrio y
microesferas de vidrio; y wolastonita. Ejemplos de materiales
orgánicos de origen natural o sintético incluyen colorantes,
almidón, fibras y gránulos de celulosa y fibras de carbono.
Cuerpos de medios de molienda que comprenden
resinas poliméricas son adecuados para su uso en esta invención
para medios bien del primer tipo o del segundo tipo de material.
Preferiblemente, para cuerpos de medios de un segundo material
tales resinas pueden ser química y físicamente inertes,
sustancialmente libre de metales, solventes y monómeros, y de
suficiente dureza y tenacidad a la fractura para permitir que no
sean cortadas o trituradas durante la molienda.
Resinas poliméricas adecuadas incluyen
poliestirenos entrecruzados, tales como polietileno entrecruzado con
divinilbenceno y/o trivinilbenceno, copolímeros de estireno,
poliacrilatos tales como metil acrilato de polimetilo,
policarbonatos, poliacetales, tales como Delrin^{TM}, polímeros y
copolímeros de cloruro de vinilo, poliuretanos, poliamidas, poli
(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflón^{TM} y otros
fluoropolímeros, polietilenos de alta densidad, polipropilenos,
éteres y ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa,
polihidroximetacrilato, polihidroxietilacrilato, polímeros que
contienen silicona tales como polisiloxanos y similares.
En otro aspecto, los cuerpos de medios de
molienda pueden comprender una resina de intercambio iónico. Resinas
de intercambio iónico adecuadas incluyen resinas poliméricas
entrecruzadas que contienen grupos catiónicos o aniónicos enlazados
a la resina, especialmente en la superficie de la resina. Las
resinas de intercambio iónico preferidas para uso en esta invención
no son hinchadas sustancialmente por el vehículo fluido o por otros
componentes de la premezcla de manera que permanecen duras y tenaces
y son capaces de triturar el sustrato sólido en el proceso de
molturación. Resinas de intercambio iónico adecuadas incluyen
poliestireno entrecruzado de través con desde aproximadamente 3
hasta aproximadamente 20% en peso de una gente entrecruzante tal
como divinilbenceno, trivinilbenceno, etilenglicol dimetacrilato, y
similares, y modificados en superficie tales como mediante
clorometilación y luego cuaternización con una amina tal como
trimetilamina, una amina terciaria, para formar una resina de
intercambio iónico dura tenaz, no hinchable modificada en su
superficie por amonio capaz de enlazar aniones y capaz de triturar
el sustrato sólido en el proceso de molturación, o tal como por
sulfonación con ácido clorosulfónico seguido por tratamiento con una
base tal como hidróxido de sodio para formar una resina de
intercambio iónico dura, tenaz, no hinchable, modificada en su
superficie con sulfonato, capaz de enlazar cationes y capaz de
triturar el sustrato sólido en el proceso de molturación. Tales
resinas de intercambio iónico como cuerpos de medios de molturación
pueden triturar sustratos sólidos e intercambiar iones que puedan
estar presentes o encontrarse en el uso subsecuente de la comezcla
sinergética o que pueden ser generados por ejemplo por
fragmentación y extracciones desde otros cuerpos de medios de
molturación en el proceso de molturación o que pueden ser
subsecuentemente encontrados en una formulación o producto derivado
de o que comprende la mezcla de partículas de sustrato molturado
partículas de los medios de molturación de resina de intercambio
iónico. A manera de ilustración, el sustrato puede comprender un
fármaco insoluble en agua y los cuerpos de medios de molturación
del primer material pueden ser una resina de intercambio iónico
cargada positivamente. En una forma de dosificación oral de la
conmezcla sinergética de partículas pequeñas de fármaco y
partículas de la resina de intercambio iónico, la resina de
intercambio iónico puede adsorber componentes aniónicos que se
encuentran en el sistema gastrointestinal tales como sales de los
ácidos biliares aniónicas que pueden interferir con o que pueden
acelerar la biodisponibilidad del fármaco. La resina de intercambio
iónico cargada positivamente es también capaz de generar una alta
concentración local de aniones próximo a la resina, y esta alta
concentración de aniones puede ser útil en la ruptura hidrolítica de
profármacos que comprenden amidas, ésteres y similares. Partículas
de medios de molturación de intercambio iónico cargadas también
pueden enlazar fármacos cargados negativamente o fármacos cargados
negativamente generados a partir de profármacos y alterar la
biodisponibilidad tal como por prolongación o retardamiento de la
liberación del fármaco en una forma de dosificación, modulando un
efecto bolo o retardando o controlando la liberación del fármaco en
el cuerpo de un paciente que está recibiendo tratamiento o
diagnóstico con el fármaco.
En un aspecto, las partículas de los cuerpos de
medios de molturación de intercambio iónico pueden tener una
tenacidad a la fractura inferior y pueden ser más fácilmente
erosionados o triturados que los cuerpos de medios de molturación
de un segundo material tal como un material de perlas de cerámica de
silicato de zirconio con contenido de itrio, y siendo menos
resistentes que la cerámica pueden ser triturados al menos en parte
para formar partículas de una conmixtura sinergética con partículas
de un sustrato sólido formado en el proceso de molturación de esta
invención. Los cuerpos de medios de molturación de intercambio
iónico de un tamaño mayor que el deseado de las partículas del
sólido molturado pueden ser retirados de la dispersión de partículas
y partículas formadas en el proceso de molturación por un método de
filtración o separación.
En otro aspecto, como un segundo material de
molturación en esta invención, los medios de intercambio iónico
pueden tener una tenacidad a la fractura mayor que y ser menos
frágiles y menos fácilmente erosionados que los del primer material
de medios de molturación tales como sílica coloidal o carbonato de
calcio. Los medios de intercambio iónico más duros y más tenaces
pueden triturar los medios de molturación menos tenaces y más
fácilmente erosionables y también pueden retirar por intercambio
iónico los iones metálicos indeseables tales como iones de metales
pesados, por ejemplo plomo o itrio que pueden estar presentes o
pueden ser generados en el proceso de molturación. Los cuerpos de
medios de molturación más grandes pueden ser entonces retirados de
una dispersión de una conmezcla sinergética mediante un método de
separación por tamaño tal como filtración o tamizado u otro medio
de separación.
Otro aspecto útil de los cuerpos de medios de
molturación de resina de intercambio iónico en el proceso de esta
invención es su capacidad para actuar como ácidos o bases en el
proceso de molturación. Como tales, son capaces de iniciar o
catalizar reacciones sensibles a ácido o base tales como reacciones
de condensación, reacciones de polimerización, reacciones de
eliminación, reacciones de precipitación, reacciones de hidrólisis,
reacciones de esterificación, y similares. Los cuerpos de medios de
molturación de resina de intercambio iónico en esta realización
pueden comprender cuerpos de medios de molturación de un primer
material o cuerpos de medios de molturación de un segundo material
o una mezcla de ambos.
En otro aspecto, el material polimérico
comprendido por los cuerpos de medios de molturación o molienda, y
especialmente los medios de molienda de un primer material de esta
invención, pueden ser biodegradables. Los cuerpos de medios de
molturación pueden comprender un polímero biodegradable sencillo o
una composición o mezcla de dos o más polímeros biodegradables.
Polímeros biodegradables a manera de ejemplo incluyen poli
(lactidas), poli (glicolidas) copolímeros de lactidos y glicolida,
polianhídridos, poli (hidroxietil metacrilatos), poli
(imino-carbonatos), poli (N- acil hidroxiprolina)
ésteres, poli (N-palmitoil, hidroxiprolina) ésteres,
copolímeros de acetato de etileno vinilo, poli (ortoésteres), poli
(caprolactonas), y poli (fosfacenos).Cuando los cuerpos de medios
de molturación de un primer material comprenden materiales
poliméricos biodegradables, las partículas de los cuerpos de medios
de molturación producidos en el proceso de molturación de esta
invención son biodegradables como un componente de la conmezcla
sinergética.
Las partículas de cuerpos de medios de
molturación de polímeros biodegradables pueden metabolizar
ventajosamente in vivo en productos biológicamente
aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo de un mamífero. En
un aspecto, los cuerpos de medios de molturación biodegradables son
preferidos en la molturación de sustratos sólidos tales como
productos farmacéuticos, ingredientes en formulaciones farmacéuticas
tales como excipientes, aditivos para alimentos, ingredientes en
alimentos tales como colorantes, vitaminas, aditivos minerales e
ingredientes cosméticos incluyendo los usados en cosméticos
aplicados a los labios, ojos y piel, incluyendo formulaciones de
protección solar y pinturas cosméticas y decorativas para la
piel.
En aún otro aspecto, el material comprendido en
los medios de molienda, y especialmente en medios de molienda de un
primer material de esta invención, pueden ser biocompatibles. Cuando
los cuerpos de medios de molturación de un primer material
comprenden materiales poliméricos biocompatibles tales como un
material polimérico biocompatible sencillo o una composición de dos
o más materiales biocompatibles, las partículas de los cuerpos de
medios de molturación producidos en el proceso de molturación en
esta invención son biocompatibles como un componente de la
conmezcla sinergética. Materiales biocompatibles a manera de ejemplo
incluyen polímeros biodegradables así como materiales excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como dióxido de titanio, oxido
de magnesio, shellac, dióxido de silicio, almidón, povidona, esferas
de azúcar, esferas de azúcar entrecruzada, y ciertas ceras que
pueden por ejemplo formar composiciones y formulaciones
fisiológicamente tolerables con agentes farmacéuticos tales como
fármacos y agentes para el diagnostico por imágenes. La degradación
de los medios de molienda comprendidos en todo o en parte de uno o
más de uno de los materiales excipientes aceptables pueden proveer
una fuente para tal material excipiente en una formulación de, por
ejemplo un fármaco, un material alimenticio o un cosmético. Las
formulaciones de fármacos pueden ser administradas por medios
farmacéuticamente aceptables tales como oral, inyectable,
transmucosa, transdérmico y otros medios. En este aspecto el aumento
de una formulación por medios degradados es útil y aceptable como
un medio para introducir excipientes en una formulación
farmacéutica. Características de estos y otros materiales
excipientes aceptables están listadas en "The Handbook of
Pharmaceutical Excipient" 2nd Edition, Edited by wade and
Weller, the Pharmaceutical Press, London, 1994.
Una resina de medios de molturación polimérica
puede tener una densidad desde 0.8 hasta aproximadamente 3
g/cm^{3}. Resinas de densidad más altas son preferidas porque
pueden proveer una reducción de tamaño de partículas más eficiente.
El uso de resinas poliméricas puede también permitir un control
mejorado del pH, por ejemplo cuando pueden actuar como materiales
reguladores con un amplio rango de pKa o como una fuente de iones
H^{+} u OH^{-}. Cuerpos de medios de molturación más duros y
más tenaces pueden ser utilizados para degradar cuerpos de medios
de molturación poliméricos menos tenaces, más frágiles y más
fácilmente triturables para formar partículas de medios de
molturación poliméricos. Cuando los cuerpos de medios de molturación
poliméricos son biocompatibles o biodegradables.
Diversos medios de molienda inorgánicos
preparados en el tamaño adecuado de partículas son adecuados para
su uso en esta invención. Tales medios incluyen oxido de zirconio
tal como ZrO al 95% estabilizado con magnesia, silicato de
zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania, alúmina y ZrO al 95%
estabilizado con itrio. Otros materiales de medios pueden ser
encontrados en las tablas 1, 2, 3 y 4.
Mientras que el tamaño de los cuerpos de los
medios de molturación pueden variar hasta aproximadamente 1000
veces el tamaño deseado de las partículas del sustrato molturado, en
un aspecto los cuerpos de medios de molturación de un primer
material de esta invención pueden variar en tamaño hasta
aproximadamente 2000 micrómetros. Sin embargo, es particularmente
ventajoso que la invención permita el uso de medios de molienda que
tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente de 350
micrómetros. Más preferiblemente, los medios son menores de
aproximadamente 1000 micrómetros, y, lo más preferiblemente, menores
de aproximadamente 75 micrómetros, en tamaño. Esto es especialmente
verdadero en la molturación de fármacos, materiales fotográficos,
materiales y precursores para semiconductores, y otras sustancias
donde se desea un tamaño de partícula muy pequeño.
En una realización, cuerpos de medios de
molturación de un segundo material de esta invención pueden
comprender partículas, de manera preferible sustancialmente
esféricas en forma, por ejemplo perlas, que consisten esencialmente
de una resina polimérica. Alternativamente, los cuerpos de medios de
molturación de un segundo material de esta invención pueden
comprender partículas que comprenden un núcleo que tienen un
recubrimiento de la resina polimérica adherida sobre sí.
Un método preferido para hacer medios de
molienda en perlas y toroidales poliméricos, especialmente medios
de molienda toroidales de gran tamaño, es por polimerización de
monómeros acrílicos y de vinilbenceno o estirenilo tales como
estireno, divinilbenceno, y trivinil benceno. El metacrilato de
metilo y el estireno son monómeros preferidos porque son materiales
baratos, disponibles comercialmente que constituyen medios de
molienda poliméricos aceptables. Otros monómeros acrílicos y
estirénicos son también conocidos para trabajar en medios de
molienda. El estireno es preferido. Sin embargo, la polimerización
por adición de radicales libres en general, y por polimerización en
suspensión en particular, no puede ser llevada hasta un 100% de
terminación. Pueden permanecer monómeros residuales en las perlas y
toroides y pueden liberarse durante el proceso de molturación y
contaminar la dispersión de producto a menos que sean retirados,
por ejemplo por lavado o por destilación.
La remoción de los monómeros residuales puede
ser ejecutada por un cierto de números de métodos comunes a la
síntesis de polímeros tales como por secado térmico, lavado mediante
gases inertes tales como aire o nitrógeno, extracción con solventes
o por soxhlet, destilación por vapor utilizando perlas suspendidas
en un medio acuoso en ebullición o con un líquido en ebullición que
forma un azeótropo, y similares. Procesos de secado y lavados están
limitados por la baja presión de vapor de los monómeros residuales y
por los tamaños de perlas grandes resultantes en caminos de
difusión largos. Se prefiere por lo tanto la extracción con
solventes. Cualquier solvente puede ser utilizado tal como acetona,
tolueno, alcoholes tales como metanol, alcanos tales como hexano,
dióxido de carbono supercrítico y similares así como el solvente o
solventes también pueden ser retirados en una etapa de secado
subsecuente y en la medida en que cualquier traza de solvente
residual es compatible con el proceso de extracción y con el uso
del producto final. Se prefiere la acetona para perlas de estireno
entrecruzadas. Los solventes, que son efectivos en la remoción de
monómeros residuales, típicamente disuelven polímeros no
entrecruzados hechos a partir del monómero, o de otra forma hacen
que el polímero sea pegajoso y difícil de manejar. Por lo tanto, es
preferible entrecruzar el polímero y hacerlo insoluble en el
solvente que tenga afinidad por el monómero.
Solamente se requiere entrecruzador suficiente
para hacer que el polímero sea insoluble, típicamente un bajo
porcentaje, pero puede usarse cualquier cantidad en tanto que la
perla se comporte adecuadamente como medio de molienda. El
divinilbenceno comercialmente disponible (que usualmente contiene
aproximadamente 55% de divinilbenceno) es conocido por hacer que
las perlas se rompan bajo las condiciones de molturación. Este
material puede ser útil en la preparación de cuerpos de medios de
molturación de un primer material que comprende un polímero
entrecruzado donde altos niveles pueden llevar a perlas que sean
frágiles y fácilmente triturables. Por ejemplo, los copolímeros de
divinil benceno con estirenos sustituidos tales como
clorometilestireno pueden hacerse reaccionar con nucleófilos tales
como con aminas tales como aminas secundarias o terciarias para
formar aminas terciarias y catiónicas (esto es amonio cuaternario)
como perlas de medios de molturación entrecruzadas, respectivamente,
las cuales pueden triturar bajo las condiciones de molturación de
esta invención. Los estirenos sustituidos con clorometilo son
conocidos por reaccionar con un cierto número de nucleófilos tales
como con aminas primarias y secundarias para proporcionar estirenos
sustituidos con aminometilo; y con aminas terciarias para
proporcionar estirenos sustituidos con cloruro de amonio
cuaternario, cloruros que pueden ser convertidos por intercambio
iónico en otras sales tales como hidróxido, sulfato, nitrato,
fosfato, carboxilato, especies aniónicas que contienen fármacos, y
otras sales aniónicas del polímero de amonio cuaternario; con tioles
o sulfhidrilos o aniones sulfuro para formar estirenos sustituidos
con sulfuro o tioéter. Los grupos clorometilo pueden ser
convertidos por reacciones químicas en otros grupos funcionales
sobre la resina, tales como grupos hidroximetilo, grupos aldehído,
éteres, ácidos carboxílicos y grupos sustituidos por carboxilato,
grupos metilenfosfato, grupos sulfanatometilo, grupos
metilensulfato, grupos metilenhidroxilamina, y similares por métodos
bien conocidos en la química sintética de polímeros. A medida que
las partículas de medios de molturación son subsecuentemente
trituradas, las partículas contienen estos grupos funcionales. Las
partículas pueden formar una conmezcla, esto es, una conmezcla de
partículas del primer material con partículas del sustrato sólido
producido en el proceso de esta invención.
Partículas de perlas que contienen iones de
amina terciaria y de amonio cuaternario pueden actuar de muchas
maneras como conmezcla sinergética. Por ejemplo, pueden actuar como
materiales para intercambio de iones; como catalizadores tales como
cuando contienen contraiones hidroxilo para reacciones catalizadas
por bases tales como hidrólisis de amidas y ésteres; y adsorbentes
y/o mordientes, por ejemplo como mordientes para materiales
aniónicos tales como colorantes que incluyen colorantes para láser
de infrarrojo, colorantes de metales quelatados, colorantes de
metales quelatados aniónicos, abrillantadores tales como
abrillantadores de textiles que pueden ser utilizados, por ejemplo
en formulaciones de jabones o detergentes; como adsorbentes para
silicatos y otros iones inorgánicos aniónicos; como agentes
antibacterianos o antifúngicos que pueden inducir eventos
citotóxicos tales como ruptura de paredes celulares en bacterias y
hongos; como agentes enlazantes para células tales como agentes
enlazantes que pueden separar opcionalmente las células sanguíneas
del plasma, por ejemplo en un procedimiento de diagnóstico; como
agentes modificadores de la superficie que pueden controlar o
modular o modificar la rata de penetración de agua u otros fluidos
tales como fluidos gastrointestinales en una formulación de un
fármaco; y otras vías tales como liberación química de amina o
hidroxilamina bajo catálisis básica o desplazamiento nucleofílico o
ruptura pirolítica o eliminación oxidativa, por ejemplo a través de
un N-óxido seguida por pirólisis. Las partículas que contienen
componentes fenólicos tales como materiales de hidroxibenceno
sustituido con t-butilo o alquilo vecinalmente o
derivados sustituidos con tetrametilpiperidinilo pueden actuar como
componentes antioxidantes constituyendo una conmezcla sinergética de
esta invención, especialmente cuando las partículas son materiales
para fármacos, alimentos o cosméticos. Para medios de molturación
poliméricos entrecruzados, cualquier monómero con más de un grupo
etilénicamente insaturado puede ser usado tal como el
divinilbenceno y dimetacrilato de etilen glicol. El divinilbenceno
es preferido y se prefiere un copolímero de 20% de estireno, 80% de
divinilbenceno comercial (55% de divinilbenceno). Tales polímeros
también pueden ser sulfonados u oxidados a materiales que contienen
hidroxilo (por ejemplo a materiales fenólicos enlazados a un
polímero). Cuerpos de medios de molturación de resina aniónica en
partículas pueden ser útiles en una conmezcla sinergética donde
pueden enlazar materiales catiónicos tales como iones metálicos para
controlar o modificar su concentración o para consumirlos,
colorantes catiónicos de enlace para proveer color o absorción de
luz o emisión fluorescente, materiales de enlace para fármacos
catiónicos para liberación y biodisponibilidad controlada o
modificada. También pueden proveer sitios de nucleación tales como
en el plateado sin electrones de un metal sobre una superficie,
superficie metálica plateada que subsecuentemente puede actuar como
un catalizador tal como un catalizador de hidrogenación u
oxidación. También pueden proveer sitios para el enlazamiento de
radionúclidos útiles en las imágenes y en la terapia de enfermedades
tales como el cáncer.
Para hacer perlas poliméricas esféricas, se
prefiere la polimerización en suspensión. Para hacer medios de
molienda toroidales grandes, partículas de perlas grandes tales como
partículas esféricas pueden molturarse o perforarse individualmente
en la forma de un toroide. Alternativamente, una barra de
recubrimiento de un polímero preparada por extrusión de un polímero
en bulto a través de un orificio o agujero en un molde puede ser
cortada al tamaño, suavizada por calentamiento y enroscada en la
forma de un toroide y luego enfriada. Opcionalmente el polímero en
este bucle puede contener sitios entrecruzables tales como sitios
olefínicos residuales que pueden ser irradiados con luz para un
entrecruzamiento posterior y endurecer los medios de molturación en
perla o toroidales grandes. Adicionalmente, el polímero en el
toroide puede ser hinchado con un monómero entrecruzable tal como
divinilbenceno o trivinilbenceno, opcionalmente junto con un
iniciador tal como un iniciador de radicales, y luego irradiado o
calentado para activar una reacción de entrecruzamiento que
esencialmente fijará la forma del toroide y evitará que cambie de
forma sustancialmente durante el uso.
Otro método útil para producir cuerpos de medios
de molturación toroidales es extrudir térmicamente un polímero tal
como poliestireno a partir de un molde para formar un polímero
extrudido en la forma de un tubo y luego cortar o tajar el tubo en
formas toroidales que pueden ser enfriadas para proveer medios de
molturación toroidales. Estos tubos de poliestireno pueden entonces
ser tratados adicionalmente por ejemplo con monómeros adicionales
tales como estireno y monómeros de entrecruzamiento que pueden
recubrir las superficies del toroide y pueden ser polimerizados y
entrecruzados para proveer toroides que sean adecuados para su uso
como medios de molturación. Los medios que contienen vacíos se
espera que sean menos tenaces y más fácilmente triturados que los
medios similares sin vacíos.
El tamaño del toroide puede depender del método
de su producción. Por ejemplo, si es derivado de un polímero en la
forma de un tubo que es tajado en tiroides, el espesor de la pared
del tubo, el ancho de la tajada del tubo y los diámetros interno y
externo dictan las dimensiones del toroide. Una tubuladura con un
diámetro externo que va de 1.1 hasta aproximadamente 100 veces el
diámetro interno puede ser utilizada para producir toroides. El
espesor de las tajadas puede ser desde 0.1 hasta aproximadamente 20
veces el diámetro externo del tubo para formar un toroide útil.
Cortes del tubo mayores de aproximadamente 20 veces el diámetro
externo pueden ser usados, pero tales formas pueden ser llamadas
entonces cilindros huecos. Estas formas también serán útiles como
cuerpos de medios de molturación en esta invención.
Opcionalmente, el tubo puede ser estirado
asimétricamente o distorsionado para formar algo diferente a un
toroide circular correcto o de forma cilíndrica calentando por
ejemplo para ablandar el toroide y luego estirar las paredes del
toroide en dos direcciones opuestas para proveer una distorsión oval
que se mantiene por enfriamiento. El toroide distorsionado puede
ser entonces cortado y posteriormente entrecruzado como se indicó
más arriba para proveer medios de molienda de gran tamaño útiles en
esta invención. El tubo puede ser opcionalmente llenado con un
segundo material tal como un polímero biodegradable o biocompatible,
por ejemplo por coextrusión de los polímeros. Alternativamente,
pueden usarse barras de polímeros en el mismo procedimiento para
formar medios de molturación toroidales.
La invención puede ser practicada junto con
varios cuerpos de medios de molturación inorgánicos preparados en
el tamaño de partícula apropiado. Tales medios incluyen óxido de
zirconio tal como óxido de zirconio al 95% estabilizado con
magnesia, silicato de zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania,
alúmina y óxido de zirconio al 95% estabilizado con itrio. Los
cuerpos de medios de molturación inorgánicos pueden servir como
material de núcleo cuando se forman en conformaciones tales como
esferas y toroides y pueden ser recubiertos con polímeros tales
como poliestireno entrecruzado o polimetilmetacrilato entrecruzado o
un polímero biocompatible.
El material de núcleo preferiblemente puede ser
seleccionado a partir de materiales que se sabe son útiles en
medios de molienda cuando se fabrican como esferas o partículas.
Materiales de núcleo adecuados incluyen óxidos de zirconio (tales
como óxido de zirconio al 95% estabilizado con magnesia o itrio),
silicato de zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania, alúmina,
ferrita y similares. Materiales de núcleo preferidos especialmente
en cuerpos de medios de molturación de un segundo material de esta
invención tienen una densidad mayor de aproximadamente 2.5
g/cm^{3}. La selección de materiales de núcleo de alta densidad se
cree que facilita la reducción efectiva del tamaño de
partícula.
Espesores útiles del recubrimiento polimérico
sobre el núcleo se cree que varían desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 500 micrómetros aunque otros espesores por fuera de
este rango pueden ser útiles en algunas aplicaciones. El espesor
del recubrimiento polimérico preferiblemente es menor que el
diámetro del núcleo.
Los núcleos pueden ser recubiertos con resinas
poliméricas por técnicas conocidas en el arte. Técnicas adecuadas
incluyen recubrimiento por aspersión, recubrimiento en lecho
fluidizado y recubrimiento por fusión así como por coextrusión de
núcleos de polímero de recubrimientos. Pueden proveerse
opcionalmente promotores de adhesión o de unión de capas para
mejorar la adhesión entre el material del núcleo y la resina de
recubrimiento. La adhesión del polímero de recubrimiento al
material del núcleo puede ser mejorada tratando el material del
núcleo para los procedimientos de promoción de la adhesión, tal como
haciendo más rugosa la superficie del núcleo, tratamiento de
descarga por corona, y similares. Cuerpos de medios de molturación
que comprenden polímeros biocompatibles pueden ser hechos más
rugosos o estriados o porosos por medios tales como blanqueo o unión
con compuestos de sales inorgánicas solubles o compuestos orgánicos
solubles que forman luego perlas a partir del polímero compuesto, y
luego lavando el material soluble para dejar los poros en las
perlas. Alternativamente, el material soluble puede ser dejado en
las perlas. Las perlas que contienen poros o las perlas que
comprenden una composición de un polímero biocompatible y una
sustancia soluble tal como una sal o un compuesto orgánico o un
polímero soluble pueden ser utilizados como cuerpos de medios de
molturación del primer material en esta invención cuando tal
material es menos tenaz y más fácilmente triturable que los cuerpos
de medios de molturación del segundo material.
Cuando el vehículo fluido es un líquido, el
proceso de molturación puede ser descrito como un proceso de
molturación en húmedo. Cuando el vehículo fluido es un gas, el
proceso de molturación puede ser descrito como un proceso de
molturación en seco. En el caso de molturación en seco donde el
vehículo fluido es un gas tal como un gas inerte o no reactivo o un
gas reactivo o una mezcla de tales gases, los sustratos deben ser
capaces de conformarse en partículas sólidas en presencia de dos o
más materiales de medios de molturación. Los gases reactivos
reaccionarán con iones o radicales formados en la molturación de
los sustratos. Gases reactivos incluyen oxígeno y gases oxidantes,
aire que contiene oxígeno, aire enriquecido con oxígeno adicional o
aire parcialmente privado de oxígeno, hidrógeno como gas reductor,
gases olefínicos e insaturados tales como etileno y propileno, y
dióxido de carbono el cual puede reaccionar en agua para formar
ácido carbónico y con una base para formar carbonatos, un gas de
clorofluorocarbono tal como clorotrifluorometano el cual puede
reaccionar para transferir cloro al sustrato, y dimetil éter el
cual puede reaccionar para transferir hidrógeno al sustrato. Gases
reactivos preferidos como vehículos fluidos incluyen aire y dióxido
de carbono. Gases no reactivos son gases que no reaccionarán
fácilmente como agentes oxidantes o reductores en presencia de iones
o radicales formados en la molturación de los sustratos. Gases no
reactivos incluyen aire privado de oxígeno, nitrógeno, argón el
cual es un gas inerte, helio, xenón, un gas de perfluorocarbono tal
como el perfluoropropano, un gas hidrocarburo saturado tal como un
gas hidrocarburo normal tal como el propano, y mezclas de estos
gases. Gases no reactivos preferidos son nitrógeno y aire privado
de oxígeno. Un gas inerte preferido es argón.
En el caso de un proceso de molturación en
húmedo donde el vehículo fluido es un líquido, los sustratos deben
ser pobremente solubles y dispersibles en al menos un medio líquido.
La escogencia del fluido puede depender primariamente del sustrato
sólido y también de la composición de los medios de molturación. Un
vehículo fluido líquido no debe ser un buen solvente para el sólido
que está siendo molturado o los medios de molturación. Una amplia
variedad de líquidos puede ser utilizada en un proceso de
molturación en húmedo de esta invención, y la escogencia del fluido
puede ser dictada por el coste, la facilidad de recuperación, la
compatibilidad con los componentes en el proceso de molturación,
las preocupaciones sobre toxicidad, las preocupaciones sobre
seguridad, las preocupaciones sobre el uso final del solvente
residual, y similares. Para sólidos pobremente solubles en agua
tales como fármacos pobremente solubles en agua, los vehículos
fluidos útiles incluyen agua, agua estéril, agua para inyección,
soluciones acuosas de una o más sales tales como PBS, soluciones de
reguladores acuosas, solución salina regulada con fosfato acuosa,
soluciones reguladas acuosas, soluciones acuosas que contienen
proteínas tales como albúmina, agua que contiene azúcar, soluciones
acuosas de uno o más excipientes farmacéuticos como se describe
aquí incluyendo soluciones acuosas de gelatina, soluciones acuosas
de uno o más carbohidratos y soluciones acuosas de uno o más
polímeros tales como PEG y poli (óxido de etileno) y ésteres de
poli (óxido de etileno) y éteres de poli (óxido de etileno) así como
PVP y polivinilpirrolidona, soluciones acuosas de carbohidratos
tales como las que comprenden de 1% a 25% de uno o más
carbohidratos, soluciones acuosas de una o más de una sustancia
activa de superficie, sustancias líquidas con actividad superficial,
soluciones acuosas de una o más sustancias con actividad
superficial mezcladas con una o más sustancias no disueltas con
actividad superficial que pueden ser un líquido, y mezclas
compatibles de los mismos. Adicionalmente, la invención puede ser
practicada con otros medios líquidos. Vehículos fluidos útiles
incluyen etanol, metanol, butanol, hexano, hidrocarburos,
queroseno, agua con contenido de PEG, glicol, tolueno, xileno,
glima, solventes basados en petróleo, ligroina, mezclas de
solventes aromáticos tales como oxilenos y toluenos, eptano, mezclas
de solventes miscibles en agua y agua, DMSO, DMF, glicerol,
parafina líquida, destilados de petróleo, aceites de pescado,
aceites vegetales, mezclas de solventes tales como los listados aquí
y similares.
"Pobremente solubles" se entiende que el
sustrato tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido,
por ejemplo agua, de menos de aproximadamente 10 mg/ml, y
preferiblemente de menos de aproximadamente 1 mg/ml. Un medio de
dispersión líquido preferido es seleccionado del grupo consistente
de agua, una solución de una o más sales en agua, una solución de
una o más azucares en agua, una solución de uno o más agentes con
actividad superficial opcionalmente en presencia de un agente con
actividad superficial en agua, una solución de un polímero en agua,
y combinaciones de los mismos. En este aspecto, las sales preferidas
son cloruro de sodio y sales de ácido fosfórico.
En un aspecto donde los agentes farmacéuticos
son sustratos en la invención, los vehículos líquidos preferidos
incluyen agua, agua estéril, agua para inyección, soluciones salinas
acuosas tales como PBS, soluciones reguladoras acuosas, soluciones
acuosas que contienen proteínas tales como albúmina, solución salina
regulada con fosfato, soluciones acuosas reguladas, agua con
contenido de azúcar, soluciones acuosas de uno o más excipientes
farmacéuticos que incluyen sales, reguladores, gelatina,
carbohidratos y polímeros farmacéuticamente aceptables, soluciones
acuosas de carbohidratos tales como aquellas que comprenden de 1% a
50% de uno o más carbohidratos (preferiblemente 1% a 30% de uno o
más carbohidratos), soluciones acuosas de una o más sustancias que
tienen actividad superficial, soluciones acuosas de una o más
sustancias que tienen actividad superficial mezcladas con una o más
sustancias no disueltas que tienen actividad superficial que pueden
ser un líquido tal como una sustancia con actividad superficial que
se funde a temperatura por debajo de la temperatura usada en el
proceso de esta invención, agua con contenido de PEG, etanol y
mezclas de estos vehículos líquidos.
La molienda en húmedo puede ser lograda en
conjunción con un vehículo fluido líquido y una o más de una
sustancia con actividad superficial. Vehículos fluidos líquidos
útiles incluyen agua, soluciones acuosas de sal, soluciones acuosas
de azúcar, soluciones acuosas de polímeros tales como soluciones de
polialquilen óxido, etanol, butanol, hexano, glicol y similares. La
sustancia con actividad superficial puede ser seleccionada de
excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos y puede
estar presente en una cantidad de 0.1-90%,
preferiblemente 1-80% en peso con base en el peso
total del sustrato seco. Sustancias con actividad superficial
preferidas son fosfolípidos y lecitinas.
En otro aspecto, el vehículo fluido puede ser un
componente sencillo o una mezcla o solución de uno o más gases o
fluidos subcríticos o supercríticos licuados o comprimidos tales
como nitrógeno o argón licuados comprimidos, o el vehículo fluido
puede ser un gas mantenido bajo presión en la forma de un fluido
subcrítico o supercrítico. Muchos tipos de cuerpos de medios de
molturación pueden hacerse más frágiles y más fácilmente desgarrados
y fracturados y triturados a temperaturas bajas tales como a
temperaturas del nitrógeno líquido o amoniaco líquido. Ejemplos de
fluidos supercríticos incluyen dióxido de carbono supercrítico,
dimetil éter supercrítico, hidrocarburos supercríticos tales como
metano supercrítico, etano supercrítico y propano supercrítico y
mezclas de fluidos supercríticos. El vehículo fluido también puede
comprender un supercrítico o un fluido supercrítico que contiene
uno o más materiales disueltos tales como uno o más excipientes, una
o más sustancias con actividad de superficie, y similares. El
vehículo fluido puede también comprender una solución de un solvente
en un fluido subcrítico o supercrítico de una solución de un fluido
supercrítico en un solvente. Soluciones de tales materiales y
soluciones de mezclas de tales materiales pueden variar desde
aproximadamente 0.01% en peso de fluido hasta el punto de
saturación de la solubilidad de los materiales en un fluido
supercrítico que está siendo empleado de acuerdo con está
invención. Las concentraciones preferidas de materiales de
sustancias con actividad superficial en un fluido supercrítico
varían desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 10% cuando
tales solubilidades pueden ser alcanzadas.
El sustrato sólido usado en esta invención puede
comprender cualquier material sólido cristalino o amorfo que pueda
ser molturado en un molturador de medios así como mezclas de dos o
más sólidos que puedan ser molturados en un molturador de medios.
La premezcla generalmente consiste de un sustrato sólido que va a
ser molturado en una forma de un polvo, un vidrio, un sólido amorfo
o cristalino, una distribución de partículas que pueden variar en
tamaño desde más pequeñas que el tamaño deseado de las partículas
hasta el tamaño del puerto de entrada en el molturador de medios.
Con respecto al proceso de molturación de esta invención, la
premezcla es generalmente un sólido que puede ser una forma
cristalina sencilla, una mezcla de formas cristalina, un sólido
amorfo, o una mezcla de sólidos que va a ser molturada. El tamaño de
al menos algunos de los componentes del sólido es en general más
grande que el tamaño de las partículas pequeñas producidas en esta
invención, aunque la premezcla puede contener un rango de tamaños
que incluyen algunas partículas muy pequeñas que pueden formar una
dispersión en el vehículo fluido. Tales partículas son, sin embargo,
producidas en general en el proceso de la invención por molturación
de medios y reducción de tamaños del sustrato sólido en la
premezcla. El sustrato sólido puede estar en la forma de cualquier
conformación que sea adecuada para molturar y reducir el tamaño
para formar partículas, especialmente partículas muy pequeñas. La
premezcla puede ser un sólido precipitado, un sólido
recristalizado, un sólido parcialmente molturado tal como un sólido
molturado con medios previamente, un sólido molturado por chorro,
un sólido parcialmente triturado, un sólido micronizado, un sólido
pulverizado, un sólido molturado con bolas, un sólido triturado, un
sólido sublimado, un residuo de una evaporación, un sólido derivado
de un proceso sintético, un sólido derivado de un extracto tal como
una extracción con solventes orgánicos o extracción con fluidos
supercríticos a partir de una mezcla tal como los productos de
reacción o plantas o extractos de tejidos.
Los sustratos pueden ser sólidos orgánicos bien
de materiales cristalinos o amorfos, o pueden ser sólidos
inorgánicos en tanto puedan ser reducidos en tamaño por el proceso
de molturación. Los sólidos orgánicos pueden ser compuestos
sencillos de mezclas o compuestos, enantiómeros, isómeros ópticos,
mezclas racémicas, diastereómeros, isómeros, combinaciones,
vidrios, formas cristalinas separadas de una sustancia sencilla,
mezclas eutécticas, o formulaciones de diferentes compuestos tales
como una sustancia fármaco y una sustancia con actividad de
superficie.
Ejemplos de un material sólido incluyen un
pigmento sólido; un material fotográfico sólido tal como un
colorante sólido; un ingrediente cosmético sólido; un producto
químico sólido tal como un compuesto inorgánico sólido o una mezcla
de compuestos inorgánicos sólidos tales como sales de carbonato o
sales de sulfato u óxidos de metales o compuestos orgánicos sólidos
tales como compuestos orgánicos cristalinos o un compuesto orgánico
sólido que tiene desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 100
átomos de carbono o un enantiómero de tal compuesto. Un polvo de
metal sólido; un material catalizador sólido; un material de soporte
sólido para un catalizador; una fase estacionaria sólida o un
material de soporte útil en cromatografía analítica y preparativa;
un material de tóner sólido, negro o coloreado, útil en aplicaciones
xerográficas y de impresión incluyendo impresión por láser; Un
material de molienda sólido y un precursor para un material de
molienda, y un material cerámico tal que puede ser usado en soles y
antes de la sinterización; una aleación; un metal; y un agente
farmacéutico sólido tal como un agente terapéutico o un agente de
diagnóstico por imágenes soluble en agua, insoluble en agua, o
pobremente soluble en agua, un agente activo medicinalmente, un
medicamento, un extracto de planta o hierba, un fármaco, un
profármaco, una formulación de fármaco sólido, un agente para
diagnóstico por imágenes, y similares. Materiales sólidos
preferidos son agentes farmacéuticos y los más preferidos son
agentes farmacéuticos pobremente solubles en agua e insolubles en
agua.
Las partículas de medios de molturación
poliméricas pueden prepararse por métodos conocidos incluyendo
polimerización de perlas por suspensión, polimerización de látex,
hinchamiento de partículas de polímero de látex con monómeros
adicionales de estireno o metacrilato opcionalmente incluyendo
monómeros de entrecruzamiento seguida por polimerización, secado
por aspersión de soluciones de polímeros opcionalmente seguido por
entrecruzamiento y otros métodos conocidos usados para preparar
medios de molturación de partículas pequeñas. Cuerpos de medios de
molturación de partícula pequeña también pueden comprender
materiales inorgánicos en su totalidad o en parte, comprendiendo
estos últimos también recubrimientos de polímeros orgánicos
preparados de acuerdo con métodos bien conocidos. Cuando se
utilizan como cuerpos de medios de molturación de un segundo
material de acuerdo con esta invención, los cuerpos de medios de
molturación son preferiblemente esféricos o medios en forma de
perlas.
Los cuerpos de medios de molienda o molturación
útiles para molturar incluyen bolas, cilindros y otras formas de
acero, corindón, porcelana, esteatita, alúmina, óxidos mezclados y
cuarzo tales como los que tienen un diámetro desde 0.05 hasta 20
mm. Los medios de molienda que tienen una superficie suave libre de
poros son más tenaces y menos fácilmente triturados que los medios
de molienda que tienen una superficie porosa o una superficie
rugosa de la misma composición.
Las temperaturas de molturación pueden ser
controladas para un rendimiento óptimo del molturador de medios y
la fragilidad del sólido molturado y de los medios de molturación,
los cuales pueden hacerse más elásticos y resistentes a la
reducción del tamaño de partículas a temperaturas más altas. Las
temperaturas de molturación pueden variar desde tan bajo como las
temperaturas del aire líquido, nitrógeno líquido o argón líquido,
pero son más comúnmente desde -80ºC hasta aproximadamente 300ºC.
Para materiales orgánicos, el rango es preferiblemente desde -80ºC
hasta aproximadamente 250ºC. Preferiblemente la temperatura está por
debajo de la temperatura de degradación térmica del sólido que está
siendo molturado: Para sólidos farmacéuticos, el rango es
preferiblemente desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente
180ºC. Preferiblemente la temperatura está por debajo de la
temperatura de fusión del sólido que está siendo molturado.
En modalidades preferidas donde el sustrato
sólido es un agente farmacéutico, el proceso puede ser llevado a
cabo dentro de un amplio rango de temperaturas y presiones. El
proceso preferiblemente es llevado a cabo a una temperatura por
debajo de la que puede causar que el sustrato se degrade. Para
muchos sustratos, las temperaturas del ambiente son apropiadas. Las
temperaturas de menos de 30ºC aproximadamente a 40ºC son preferidas
típicamente. El control de la temperatura, por ejemplo por
recubrimiento o inmersión de la cámara de molturación en agua fría,
agua con hielo, amoniaco líquido, nitrógeno líquido, mezclas
líquidas de etilen glicol agua u otras soluciones
anticongelamiento, agua con sal, sodio líquido, un baño calentado o
enfriado de aire, y por calentamiento por resistencia eléctrica son
contemplados. Las presiones de procesamiento desde aproximadamente
1 psi hasta aproximadamente 500 psi se contemplan en la mayoría de
las situaciones aunque pueden encontrarse presiones tan altas como
500 bar, por ejemplo en la presencia de gases licuefactados, fluidos
subcríticos y supercríticos. Las presiones de procesamiento desde
aproximadamente 10 psi hasta aproximadamente 300 psi son típicas en
la mayoría de las situaciones.
La duración de la molturación depende del tamaño
o finura deseados del sólido que está siendo molturado y de su
resistencia y pulverulencia y facilidad de fractura así como de los
cuerpos de medios de molturación que están siendo triturados. El
tiempo de residencia en la cámara de molturación en un molturador de
medios es usualmente entre 1 y 100 horas, pero a veces se necesitan
tiempos más largos. Una duración de 1 a 15 horas es ventajosa,
preferiblemente de 2 a 8 horas.
El tiempo de atrición puede variar ampliamente y
depende primariamente del sustrato sólido en particular en la
premezcla el cual en realizaciones preferidas es un agente
terapéutico o diagnóstico que va a ser molturado, de la eficiencia
en la transferencia de energía en el molturador de medios, de las
condiciones de residencia en el molturador seleccionadas, de los
tamaños iniciales y finales deseados de la partícula, de las
distribuciones de tamaño de los medios relativos, de la tenacidad a
la fractura de los medios relativos, durezas, índices de
fragilidad, y así sucesivamente. Los tiempos de residencia de menos
de aproximadamente 10 horas son requeridos generalmente usando
molturadores de medios de alta energía.
La dureza de los materiales de medios de
molturación puede ser cuantificada de acuerdo con diversos métodos
de prueba estándar conocidos y escalas relacionadas. Por ejemplo, se
incluyen las pruebas de dureza según Mohs, Vickers, Rockwell y
Knoop. Valores típicos para la dureza relativa y tenacidad a la
fractura de una selección de materiales de medios de molturación
útiles se muestran en la Tabla 1. Los materiales listados en la
Tabla 1 son considerados como representativos y no limitantes. El
uso de cuerpos de medios de molturación compuestos de materiales no
listados en la Tabla 1 de acuerdo con esta invención también son
contemplados. Cuerpos de medios de molturación más tenaces
triturarán medios de molturación menos tenaces.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en la Tabla 1, la tenacidad a la
fractura, K_{c}, puede variar desde 1.37 para la sílica hasta 13
para el zirconio en MPa(m)^{1/2}. La dureza según
Mohs (original) puede variar desde 1 para el talco hasta 10 para el
diamante, y la dureza de Mohs (modificada) puede variar desde 1 para
el talco hasta 15 para el diamante. El rango de la escala de Knoop,
H_{k}, va desde aproximadamente 32 para el yeso hasta 10000 para
el diamante y el nitruro de boro. Ejemplos de materiales de medios
de molturación incluyen talco
(3MGO\cdot4SiO_{2}\cdotH_{2}O), yeso
(CaSO_{4}\cdot2H_{2}O), plata (escala Knoop 60), zinc (escala
Knoop 119), calcita CaCO_{3} (escala Knoop 135), fluorita
CaF_{2} (escala Knoop 163); cobre (escala Knoop 163), magnesia
(escala Knoop 370), apatita CaF_{2}\cdot3Ca_{3}
(PO_{4})_{2} (escala Knoop 430), pómez (escala Knoop 430
a 560), cristal de caliza de soda (escala Knoop 530), níquel (escala
Knoop 557), ortoclase o feldespato
K_{2}O\cdotAl_{2}O_{3}\cdot6SiO_{2} (escala Knoop 560),
sílica vítrea, cuarzo (escala Knoop 820), sílica de 125 \mum SiO2
(tenacidad a la fractura 1.37), 600 \mum sílica SiO_{2}
(tenacidad a la fractura 1.60), silicato de zirconio ZrSiO_{4},
pedernal (escala Knoop 700 a 800), silicio (escala Knoop 1150),
esmeril (escala Knoop 800 a 1800), topacio (AlF)_{2}
SiO_{4} (escala Knoop 1340), granate Al_{2}O_{3}\cdot3FeO\cdot3SiO_{2} (escala Knoop scale1300 a 1360), cromo (escala Knoop 935), zirconia TZP (escala Knoop 1300 a 1600), zirconia fusionada ZrO_{2} (escala Knoop 1160), zirconio PSZ (escala Knoop 1120 a 1300), berilia BeO (escala Knoop 1250), aleación carburo de tungsteno WC (escala Knoop 1400 a 1800), boruro de zirconio (escala Knoop 1550), alúmina endurecida con zirconia (escala Knoop 1750 a 2100), sialón (escala Knoop 1600 a 1800), nitruro de titanio TiN (escala Knoop 1800), carburo de tungsteno (escala Knoop 1880), carburo de tantalo (escala Knoop 2000), carburo de zirconio ZrC (escala Knoop 2100), alumina fusionada Al_{2}O_{3} (escala Knoop 2000 a 2600), alúmina al 99.5% Al_{2}O_{3} (escala Knoop 2000), carburo de berilio Be_{2}C (escala Knoop 2410), carburo de titanio TiC (escala Knoop 2470), carburo de silicio SiC (escala Knoop 2000 a 3700), corindón (escala Knoop 1600 a 2100), boruro de aluminio (escala Knoop 2500), carburo de boro B_{4}C (escala Knoop 2200 a 5100), nitruro de boro BN (escala Knoop 4700 a 10000),diamante natural (escala Knoop 8000 a
10000).
SiO_{4} (escala Knoop 1340), granate Al_{2}O_{3}\cdot3FeO\cdot3SiO_{2} (escala Knoop scale1300 a 1360), cromo (escala Knoop 935), zirconia TZP (escala Knoop 1300 a 1600), zirconia fusionada ZrO_{2} (escala Knoop 1160), zirconio PSZ (escala Knoop 1120 a 1300), berilia BeO (escala Knoop 1250), aleación carburo de tungsteno WC (escala Knoop 1400 a 1800), boruro de zirconio (escala Knoop 1550), alúmina endurecida con zirconia (escala Knoop 1750 a 2100), sialón (escala Knoop 1600 a 1800), nitruro de titanio TiN (escala Knoop 1800), carburo de tungsteno (escala Knoop 1880), carburo de tantalo (escala Knoop 2000), carburo de zirconio ZrC (escala Knoop 2100), alumina fusionada Al_{2}O_{3} (escala Knoop 2000 a 2600), alúmina al 99.5% Al_{2}O_{3} (escala Knoop 2000), carburo de berilio Be_{2}C (escala Knoop 2410), carburo de titanio TiC (escala Knoop 2470), carburo de silicio SiC (escala Knoop 2000 a 3700), corindón (escala Knoop 1600 a 2100), boruro de aluminio (escala Knoop 2500), carburo de boro B_{4}C (escala Knoop 2200 a 5100), nitruro de boro BN (escala Knoop 4700 a 10000),diamante natural (escala Knoop 8000 a
10000).
Ejemplos de materiales adicionales que pueden
ser utilizados en esta invención se dan en la Tabla 3 junto con la
tenacidad de la fractura y la energía de fractura medidas de acuerdo
con los métodos citados. Los datos fueron tomados del sitio web the
National Institute of Standards and Technology (NIST), Gaithersburg,
MD, sitio de Internet en
http://www.ceramics.nist.gov/srd/summary/ftmain.htm.
La dureza Mohs es una medida aproximada de la
resistencia de una superficie suave al rayado o, abrasión y se
expresa como una escala relativa diseñada en 1812 por el
mineralogista Friedrich Mohs. La escala de dureza Mohs está
compuesta de 10 minerales a los que se han dado valores de dureza
arbitrarios. La dureza Mohs de un sólido tal como un mineral o un
mineral compuesto es determinada observando si su superficie es
rayada por una superficie de una dureza conocida o definida. Por
ejemplo, si un mineral es rayado por la ortoclase pero no por la
apatita, su dureza Mohs está entre 5 y 6. Si el material que está
siendo probado es granulado fino, friable o pulverulento, la prueba
puede solamente aflojar granos sin probar superficies individuales.
Ciertas texturas o formas agregadas pueden ocultar o impedir una
verdadera determinación de la dureza. Así la prueba de Mohs no es
generalmente adecuada para valorar con exactitud la dureza de
materiales de molturación industriales tales como, por ejemplo,
acero o cerámica pero puede hacerse una aproximación cualitativa.
Otra desventaja de la escala de Mohs es que no es lineal. Cada
incremento de una unidad en la escala no indica un incremento
proporcional en dureza. Por ejemplo, la progresión desde la calcita
a la fluorita, o desde 3 a 4 en la escala de Mohs, refleja un
incremento en dureza de aproximadamente 25%, mientras que la
progresión del corindón al diamante, o de 9 a 10 en la escala de
Mohs, refleja un incremento en dureza de más de 300%. Los cuerpos
de medios de molturación compuestos de materiales que exhiben
valores de dureza Mohs altos serán más duros que los cuerpos de
medios de molturación compuestos de materiales que exhiben valores
de dureza Mohs más bajos.
La dureza según Vickers o de la pirámide de
diamante es una medida de la dureza de un material, calculada a
partir del tamaño de una impresión producida bajo una carga por un
indentador de diamante en forma de pirámide. La prueba de dureza
Vickers fue diseñada en la década de 1920, y permitió el
establecimiento de una escala continua de números comparables que
reflejaban con exactitud el amplio rango de dureza encontradas en
los aceros. El indentador empleado frecuentemente en la prueba de
Vickers es una pirámide de base cuadrada cuyos lados opuestos se
encuentran en el ápice en un ángulo de 136º. El diamante es
presionado sobre la superficie del material con cargas que llegan
hasta aproximadamente 120 kilogramos-fuerza, y el
tamaño de la impresión es medida con la ayuda de un microscopio
calibrado. La prueba de Vickers es considerada como confiable para
medir la dureza relativa de metales, cerámicas y otros materiales.
El número de Vickers, H_{v} puede ser calculada utilizando la
siguiente fórmula: H_{v}= 1.854 (F/D^{2}), donde F es la carga
especificada aplicada medida en kilogramos-fuerza,
y D^{2} es el área de la indentación medida en milímetros
cuadrados. Los medios de molturación más duros tienen números de
dureza Vickers más altos que los materiales de medios de molturación
más suaves.
La dureza Knoop diseñada en 1939, es calculada
midiendo la indentación producida por una punta de diamante que es
presionada sobre la superficie de una muestra. Utilizando presiones
de indentación más bajas que la prueba de dureza de Vickers, la
prueba de Knoop permite la prueba de dureza de materiales frágiles
tales como vidrios y cerámicas. El indentador de diamante empleado
en la prueba de Knoop está en la forma de una pirámide de cuatro
lados elongada, con un ángulo entre dos de las caras opuestas de
aproximadamente 170º y el ángulo entre las otras dos
aproximadamente 130º. Presionado sobre el material bajo cargas que
son frecuentemente menos de 1 kilogramo-fuerza, el
indentador deja una impresión de cuatro lados de aproximadamente
0.01 hasta 0.1 mm de tamaño. La longitud de la impresión es
aproximadamente siete veces la anchura, y la profundidad es 1/30 de
la longitud. Dadas tales dimensiones, el área de la impresión bajo
carga puede ser calculada después de medir solamente la longitud
del lado más largo con la ayuda de un microscopio calibrado. La
dureza Knoop final H_{k} puede ser derivada de la siguiente
fórmula: H_{k} = 14.229 (F/D^{2}), donde F es la carga aplicada
medida en kilogramos-fuerza, y D^{2} el área de
indentación medida en milímetros cuadrados. La cifras de dureza
Knoop son citadas frecuentemente en conjunción con valores de carga
específicos. Los valores de dureza de los materiales de medios de
molturación pueden ser estimados utilizando objetos más grandes que
los cuerpos de medios de molturación pero de la misma composición.
Sin embargo, cuando el material de los medios de molturación no es
de composición uniforme tal como un compuesto o aleación de dos o
más materiales puros, los valores de dureza del compuesto o la
aleación pueden variar considerablemente de los valores encontrados
para cada uno de los materiales
puros.
puros.
La dureza está relacionada con una resistencia
del material a la deformación, densificación y fractura. Ha sido
definida a veces como la resistencia de un material a la deformación
plástica por penetración o rayado. La dureza es una propiedad
crucial para las partes resistentes al desgaste y la abrasión y los
cuerpos de medios de molturación cuando se desea tener un mínimo o
0 de erosión de los medios durante un proceso de molturación.
Se conoce un cierto número de relaciones
empíricas y semiempirícas entre la dureza y la tenacidad a la
fractura. En un aspecto, la dureza puede ser considerada como una
medida a la resistencia ofrecida por una sustancia al
desplazamiento de su superficie por abrasión, mientras que la
tenacidad a la fractura puede ser considerada como una medida de la
resistencia ofrecida por una sustancia a la fractura bajo impacto
(véase Hubbard P. and Jackson F. H., "Relation between the
properties of hardness and toughness of road- building rock", J.
Agricultural Research, Vol. V, No. 19, pp 903-907,
1916). La dureza promedia de un material puede incrementarse con
una tenacidad, y la rata de incremento puede ser menor a medida que
los valores de tenacidad se hacen más grandes. En una gráfica de
valores de dureza versus tenacidad, de un cierto número de
materiales de molturación, los valores individuales de la dureza
pueden variar a través de limites amplios para valores bajos de
tenacidad, y las variaciones de dureza de un valor promedio pueden
disminuir uniformemente con un incremento en la tenacidad hasta un
cierto punto después del cual puede permanecer constante con una
variación muy pequeña del valor promedio. Un probador de dureza
Vickers mide la dureza Vickers de superficies y materiales por
indentación. La indentación también produce roturas en la
superficie del material de prueba, y las propiedades de las rupturas
pueden relacionarse con la tenacidad a la fractura del material.
Las escalas de dureza Vickers pueden ser expresadas en unidades
tales como GPa o kgf/mm^{2} (donde un GPa \sim 102
kgf/mm^{2}). Por ejemplo la dureza Vickers de zirconia F
1973-98 tiene una especificación ASTM de 11.8 de GPa
\sim 1200 kgf/mm^{2} a una carga de 9.8N (1 kgf). Típicamente,
una punta de indentador, normal a una superficie de una muestra, con
una geometría conocida es desplazada sobre la muestra aplicando una
carga creciente hasta algún valor presente. La carga es entonces
disminuida gradualmente hasta que se presente una relajación parcial
o completa de la muestra. La carga y el desplazamiento pueden ser
registrados de manera continua a través de este proceso para
producir una curva de desplazamiento de carga en la cual la
profundidad de penetración de la punta del indentador es una
función creciente de la fuerza de carga normal. La indentación
dinámica es una técnica utilizada en la
nano-indentación, la dureza puede ser calculada a
partir de la carga máxima dividida por el área de contacto después
de la descarga. La dureza y el modulo de Young pueden ser calculadas
a partir de la profundidad versus la curva de carga
utilizando modelos bien establecidos. La tenacidad a la fractura de
un material puede ser determinada midiendo directamente las
rupturas radiales producidas por Vickers como una función de la
carga de indentación. La longitud de las rupturas y el tamaño
semi-diagonal de la indentación están relacionados
con la dureza, modulo elástico, y tenacidad a la fractura. Con
cargas de indentación bajas, pueden surgir problemas de la
dependencia de la carga de la dureza y de incertidumbre en la
medición debido a un tamaño de indentación pequeño. Con cargas más
altas, pueden ocurrir ruptura y trituración. Puede observarse un
efecto lateral de la indentación en el cual la dureza disminuye con
el aumento de la carga de indentación. La dureza es inversamente
proporcional al cuadrado de la longitud diagonal de la
indentación.
indentación.
Dentro del contexto de los materiales frágiles,
la prueba de indentación se usa comúnmente para evaluar la
tenacidad del material, esto es, relacionar la resistencia a la
fractura con la escala del patrón de ruptura. Aunque es fácilmente
aplicable a materiales en bulto, el método también es de importancia
en el entendimiento de las tensiones residuales de configuración en
sistemas recubiertos como un resultado del procedimiento de
deposición. Una ecuación que relaciona la tenacidad a la fractura,
K_{c}, con el tamaño de la ruptura
post-indentación, c, está dada como K_{c} = X
(P/c^{3/2}) donde P es la carga de indentación aplicada y X es una
constante que depende de la relación del modulo de Young a la
dureza, E/H. La mayor parte de los materiales frágiles generan
rupturas radial/medianas que se extienden desde las esquinas de la
impresión residual y hacia abajo desde el ápice del indentador.
Adicionalmente con respecto a la relación entre
la dureza y la tenacidad a la fractura, puede encontrarse un punto
de transición discreto en una gráfica de dureza Vickers (H_{v})
versus carga o H_{v} versus tamaño diagonal en
curvas de dureza/carga según Vickers. En el punto de transición, la
dureza cambia desde ser dependiente de la carga hasta un valor
constante. El punto de transición está asociado con el inicio de la
ruptura extensa alrededor y por debajo de la indentación. La
ruptura puede ser localizada a niveles de carga relativamente bajos
o la ruptura puede ser masiva con cargas más altas hasta el grado de
que sobreviene el colapso. El punto de transición puede ser
relacionado a un índice de fragilidad el cual a veces se define como
B_{1} = HE/(K_{1c})^{2}. El índice de fragilidad puede
ser importante para predecir la resistencia al desgaste y erosión en
cuerpos de medios de molturación de está invención.
Otro parámetro de índice de fragilidad, B, dado
por la relación de dureza a la tenacidad a la fractura, ha sido
propuesto como un parámetro para el establecimiento cualitativo del
comportamiento de desgaste y erosión de compuestos cerámicos. Por
ejemplo, A. R. Boccaccini en "The relationship between wear
behavior and brittleness index in engineering ceramics and
dispersionreinforced ceramic composites", Interceram (1999), 48
(3), 176-187, aquí incorporado como referencia,
reportó una relación entre la abrasión por desgaste y la resistencia
a la erosión de partículas sólidas y la fragilidad de cerámicas
diseñadas y materiales compuestos de cerámicas reforzadas por
dispersión. Para 0.5 < B < \sim5-6
micrómetros^{-1/2}, la resistencia al desgaste se incrementa con
el incremento de B, y tanto la deformación plástica como la
microfractura son mecanismos activos para la remoción de material.
Para aproximadamente 5-6 < B < 9
micrómetros^{-1/2}, la resistencia al desgaste decrece con el
incremento en B.
Un aspecto de la presente invención comprende un
proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende
partículas pequeñas de un sustrato sólido y partículas pequeñas de
un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho
proceso las etapas de:
(a) proveer a la cámara de molturación de un
molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un
sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de
molturación de un primer material y una pluralidad de cuerpos de
molturación de un segundo material;
(b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación de primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla
sinergética de pequeñas partículas de dicho primer material y
partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño
deseado igual o menor que un tamaño S_{p};
(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato
sólido que tenga un tamaño mayor que S_{p}; y
(d) retirar opcionalmente dicho vehículo fluido
de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que
comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas.
donde,
los cuerpos de molturación de dicho primer
material están fracturados y erosionados por los cuerpos de
molturación de dicho segundo material,
los cuerpos de molturación de dicho segundo
material son en esencia sustancialmente resistentes a la fractura y
erosión en los procesos de molturación, y
S_{p} es más pequeño que el tamaño de los
cuerpos de molturación del segundo material.
Además, en un aspecto de la presente invención,
los cuerpos de medios de molturación de un primer material pueden
tener un índice de fragilidad B_{1L} y los cuerpos de medios de
molturación de un segundo material pueden tener un índice de
fragilidad B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2}, y B_{1L}
y B_{2L} son menores de aproximadamente 5.5. En otro aspecto de
la presente invención, los cuerpos de medios de molturación de un
primer material pueden tener un índice de fragilidad B_{1H} y los
cuerpos de medios de molturación de un segundo material pueden
tener un índice de fragilidad B_{2H}, donde B_{1H} es mayor que
B_{2H} y ambos B_{1H} y B_{2H} son mayores de
aproximadamente 5.5. En aún otro aspecto de la presente invención
los cuerpos de medios de molturación de un primer material pueden
tener una dureza H_{1} y los cuerpos de medios de molturación de
un segundo material pueden tener una dureza H_{2}, donde H_{1}
es menor de
H_{2}.
H_{2}.
La fragilidad es una medición de la
susceptibilidad relativa de un material a la deformación y fractura.
Puede correlacionarse con la dureza, la cual refleja la resistencia
a la deformación en un material, y pueden correlacionarse con la
tenacidad a la fractura, la cual refleja la resistencia a la
fractura en un material. Se sabe que B varía ampliamente, por
ejemplo B es aproximadamente 0.1 \mum^{-1/2} para los aceros,
aproximadamente 2 \mum^{-1/2} hasta aproximadamente 9
\mum^{-1/2} para cerámicas, y aproximadamente 17
\mum^{-1/2} para silicio monocristalino. La Tabla 2 lista los
valores de índices de fragilidad, B, para algunos materiales
representativos que pueden ser usados como medios de molturación.
Los valores de índice de fragilidad varían desde 0.91 para el
magnesio hasta 15.14 para el silicio. Materiales representativos y
valores de índices de fragilidad respectivos incluyen magnesio PSZ
(0.91), cristal soda-caliza (1.18), magnesio - PSZ
(1.40), SiAlON sinterizado(1.52), sílica fundida (1.61),
cerámica vidriada (1.69), HP Al_{2}O_{3} (1.98), Si_{3}N_{4}
+ TiC/TiN (2.00), Si_{3}N_{4} + TiC/TiN (2.13), Si_{3}N_{4}
beta (2.20), B_{4}C sinterizado (2.47), alfa Si_{3}N_{4}
(2.50), SiAlON (2.68), Si_{3}N_{4} + 10 vol % SiC (2.91),
Si_{3}N_{4} + 30 vol % SiC (2.91), Al_{2}O_{3} + ZrO_{2}
(2.96), pedernal (2.96), Al_{2}O_{3} beta (3.00), MgO (3.08),
MgO (3.18), Si_{3}N_{4} + 20 vol % SiC (3.19), Si_{3}N_{4}
(3.20), TiO_{2} sinterizado (3.29), Al_{2}O_{3} + ZrO_{2}
(3.33), Si_{3}N_{4} + 30 vol % SiC (3.38) HP Si_{3}N_{4}
(3.38), Si_{3}N_{4} + 10 vol % TiC (3.49), Al_{2}O_{3}
(3.62), Si_{3}N_{4} + 20 vol % TiC (3.66), beta SiAlON (3.73),
Al_{2}O_{3} (3.77), Si_{3}N_{4} + 10 vol % TiC (3.95),
Al_{2}O_{3} - ZrO_{2} (4.12), Al_{2}O_{3} (4.20),
Si_{3}N_{4} + 20 vol % TiC (4.20), Si_{3}N_{4} + 30 vol %
TiC (4.22), Si_{3}N_{4}+ 10 vol % SiC (4.22), alfa SiAlON_{9}
(4.29), Al_{2}O_{3} + ZrO_{2} + TiC/TiN (4.29),
Si_{3}N_{4} + 40 vol % TiC (4.36), Si_{3}N_{4} + 20 vol %
SiC (4.54), Si_{3}N_{4} + 30 vol % TiC (4.97), As alfa (5.43),
Si_{3}N_{4} + 40 vol % TiC (5.43), HP Al_{2}O_{3} (5.50),
ZrO_{2} (5.76), Al_{2}O_{3} (6.00), SiC beta (6.19), SiC
-TiB_{2} (6.74), HP SiC (7.35), B_{4}C (8.33), cristal de soda
caliza sílica (8.40), alfa SiC (8.54), espinela (9.41),
Al_{2}O_{3} sinterizado (9.86), zafiro (9.86), cristal de sílica
(11.30), y silicio (15.14).
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En el contexto de esta invención, cuando los
cuerpos de medios de molturación de un primer material y los
cuerpos de medios de molturación de un segundo material tienen
valores de índices de fragilidad relativos B_{1L} y B_{2L},
respectivamente, que son diferentes uno de otro con B_{2L} mayor
que B_{1L}, y ambos B_{1L} y B_{2L} son menores de
aproximadamente 5.5, entonces los medios con el valor de índice de
fragilidad más alto, B_{2L}, triturarán los medios con el valor
de índice de fragilidad más bajo, B_{1L}. Cuando los cuerpos de
medios de molturación de un primer material y los cuerpos de medios
de molturación de un segundo material tiene valores de índices de
fragilidad relativos B_{1H} y B_{2H}, respectivamente, que son
diferentes uno de otro y que son mayores de aproximadamente 5.5 con
B_{2H} menor que B_{1H}, entonces los medios con los valores de
índice de fragilidad más bajos, B_{2H}, triturarán los medios con
un valor de índice de fragilidad más alto, B_{1H}.
\newpage
K. Friedrich en "Erosive wear of polymer
surfaces by steel ball blasting", J. Mater. Sci. (1986),.
21(9), 3317-32 describe el comportamiento de
erosión de una variedad de materiales poliméricos utilizando bolas
de acero. Los materiales de polímeros suaves mostraron un período
de incubación anterior a la estabilización a una rata de erosión
lineal definida como reducción en espesor por tiempo de prueba. El
poliestireno, un polímero más frágil, no mostró tiempo de
incubación y poseía una rata de erosión relativamente alta en el
estudio. Un índice de fragilidad de la forma dureza dividida por
energía de fractura fue un buen indicador de la resistencia a la
erosión de los materiales poliméricos estudiados.
En un aspecto, la fuerza de fractura de los
materiales de medios de molturación puede ser estimada utilizando
los valores de tenacidad a la fractura K_{1C}, la más alta
intensidad a la tensión que una muestra puede soportar sin
fracturarse. K_{1C} es una propiedad dependiente del material.
K_{1}, el factor de intensidad de tensión que indica la tensión
en la punta de una ruptura, es una propiedad dependiente de la
tensión. La tenacidad a la fractura, K_{1C}, se incrementa con
las fuerzas de rendimiento que disminuyen de los materiales de
medios de molturación.
La dureza de un material puede ser descrita como
su capacidad para resistir la indentación o la deformación. La
tenacidad de un material puede ser descrita como la carga por unidad
de área requerida para iniciar una ruptura cuando esta carga es
aplicada a una superficie. Una medición de la tenacidad a la
fractura de un material es el factor de intensidad de tensión
crítica. Se calcula a partir de las longitudes de ruptura derivadas
de la prueba de dureza Vickers, y es una buena aproximación de la
fuerza de flexión de un material. La fuerza de compresión es la
carga compresora máxima que puede ser aplicada a un material antes
de que se desmenuce. Los cuerpos de medios de molturación pueden
sufrir trituración por tensión de compresión en el proceso de
molturación de esta
invención.
invención.
La resistencia al desgaste de materiales de
medios de molturación sólidos puede ser definida de manera amplia
con respecto a la facilidad de la remoción progresiva de material de
su superficie bajo condiciones operativas. La resistencia al
desgaste abrasivo de un material de medios de molturación sólido
está relacionada con su dureza, su tenacidad a la fractura y su
módulo elástico. Cuanto más duro es el material de medios de
molturación, más resistente al desgaste es, y más durará bajo
condiciones operativas. Con respecto a los materiales de medios de
molturación, los materiales duros y tenaces causarán trituración de
menos material de medios de molturación tenaces. En el contexto de
esta invención es posible seleccionar cuerpos de medios de
molturación de un primer material que sea menos tenaz que los
cuerpos de medios de molturación de un segundo material, por
ejemplo, por referencia a sus valores de tenacidad a la fractura,
dureza e índice de fragilidad relativos. Los valores de tenacidad a
la fractura y los rangos de valores de tenacidad a la fractura para
una selección no limitante de materiales de medios de molturación
representativos se dan en la Tabla 3. Es posible seleccionar
cuerpos de medios de molturación de un segundo material de esta
invención, material que es más tenaz y más duro y menos frágil que
un primer material. Los cuerpos de medios de molturación de tal
segundo material causarán la trituración de los cuerpos de medios
de molturación de un primer material que es menos tenaz y más
fácilmente triturado. Los cuerpos de medios de molturación de tal
segundo material también serán esencialmente resistentes a la
erosión en el proceso de molturación de esta invención, por ejemplo
por medios físicos o mecánicos tales como abrasión y trituración, y
por ejemplo por medios químicos tales como por mordentado, por
solvatación selectiva en un vehículo fluido de uno o más
componentes del segundo material, por disolución, por hinchamiento
suficiente para hacer que los cuerpos de medios de molturación no
sean útiles en esta invención o por otros medios.
Materiales de medios de molturación útiles
incluyen dihidrógeno fosfato de amonio, nitruro de aluminio, alúmina
(Al_{2}O_{3}), zafiro, AlSiMag 614, titanato de aluminio
(Al_{2}TiO_{5}), fluoruro de bario, titanato de bario, ferrita
de bario (BaO\cdot6Fe_{2}O_{3}), óxido silicato de bario
(3BaO\cdotSiO_{2}), carburo de boro, berilia (BeO), Bi:2212
(Bi_{2}Sr_{2}CaCu_{2}O_{8+x}), Bi (Pb):2223
(Bi_{2-x}Pb_{x}Sr_{2}
Ca_{2}Cu_{3}O_{10+y}), nitruro de boro, diamante, fluoruro de
calcio (CaF_{2}), fluorospato, Cervit 126, óxido de hierro (FeO),
ferrita de manganeso Zinc, ferrita de níquel zinc, ferrita de
estroncio, nitruro de galio, granate de gadolinio galio, grafito,
cloruro de potasio, cristal de silicato de litio
(Li_{2}O\cdot2SiO_{2}), aluminato de magnesio
(MgAl_{2}O_{4}), fluoruro de magnesio, óxido de magnesio,
dititanato de magnesio, mulita, pirocerám 9606, zirconato titanato
de plomo (PbZr_{x}Ti_{y}O_{3}), silicio, sialón, carburo de
silicio, nitruro de silicio (Si_{3}N_{4}), oxinitrutro de
silicio (Si_{2}N_{2}O), dióxido de silicio, aluminato de
magnesio (MgAl_{2}O_{4}), fluoruro de estroncio, ferrita de
estroncio, zirconato de estroncio, dióxido de torio, diboruro de
titanio, carburo de titanio, nitruro de titanio, dióxido de titanio,
dióxido de uranio, carburo de banadio, carburo de tungsteno,
Y:123YBa_{2}Cu_{3}O_{7-x}, óxido de itrio y
aluminio (Y_{3}Al_{5}O_{12}), óxido de itrio, sulfuro de
zinc, selenuro de zinc, nitruro de zinc y zirconio.
Es posible ajustar la tenacidad a la fractura de
una composición de dos o más materiales cerámicos incrementando el
porcentaje de un componente y disminuyendo el porcentaje del otro
componente en la composición. La tenacidad a la fractura del óxido
de zirconio o de la zirconia varía inversamente con la cantidad de
óxido de cerio en la composición de los cuerpos de medios de
molturación de óxido de zirconio y óxido de cerio. A medida que el
porcentaje de óxido de cerio se incrementa desde 8.6% hasta 15.8% en
un cuerpo de 0.5 micrones de óxido de zirconio y óxido de cerio, la
tenacidad a la fractura disminuye desde 17.1 hasta 5.0º
MPa\cdotm^{1/2}. A medida que el porcentaje de óxido de cerio
se incrementa de 8.6% a 15.8% en un cuerpo de 2.5 micrones de óxido
de zirconio y óxido de cerio, la tenacidad a la fractura disminuye
de 8.7 a 4.4 MPa\cdotm^{1/2}.
La tenacidad a la fractura de un material y su
capacidad para ser triturado por un material más tenaz y más duro
es una función de la porosidad y también una función de los
ingredientes adicionados. Los materiales porosos tienden a ser
menos tenaces que los materiales no porosos de la misma composición.
En esta invención, la porosidad de un material dado puede ser
incrementada por métodos conocidos en la técnica para hacer que el
material sea menos tenaz y por lo tanto más fácilmente triturado por
cuerpos de medios de molturación más tenaces de acuerdo con esta
invención. Los materiales de composición comprenden una mezcla de
materiales que también puede ser preparada por métodos conocidos
para proveer cuerpos de medios de molturación con tenacidad a la
fractura alterada como una función de la composición. Por ejemplo,
cuando un material que tiene una tenacidad a la fractura alta es
dopado con un segundo material que no encaja molecularmente de
manera exacta en la estructura cristalina o en la estructura de
empaquetamiento del primer material como un sólido, o si dominios de
diferentes fases separadas de material de cada uno de ellos en la
composición, entonces la tenacidad a la fractura del primer
material puede cambiar, frecuentemente disminuyendo, como una
función de la cantidad del segundo material dopado en la
composición. Esto puede alterar la tenacidad a la fractura, la
dureza y el índice de fragilidad para proveer cuerpos de medios de
molturación que son útiles como cuerpos de medios de molturación de
un primer material de acuerdo con esta invención.
Los cuerpos de medios de molturación pueden ser
diseñados y preparados con valores de tenacidad a la fractura que
permiten que los medios sean triturados en el proceso de molturación
por medios de tenacidad a la fractura más alta, esto es, más
tenaces y menos fácilmente triturables. El material triturado puede
ser incorporado como un componente sinergético en el material del
sustrato molturado. Un ejemplo representativo no limitante que
demuestra la alteración de la tenacidad a la fractura en un material
como un componente principal (zirconia en este caso) de un material
de composición con cantidades variables de un segundo material
(óxido de cerio u óxido de itrio en este ejemplo), se presenta en
la tabla 4. Los datos están tomados del sitio web ARTIST anotado
anteriormente. Tales materiales de composición, es decir materiales
de composición que comprenden un material principal y uno o más
materiales de dopaje, pueden ser hechos a la medida para que tengan
valores de tenacidad a la fractura, valores de dureza, y valores de
índices de fragilidad adecuados para su uso de acuerdo con esta
invención cuando se usan como cuerpos de medios de molturación para
moler un sustrato mientras está siendo triturado e incorporarse
como componentes sinergéticos del sustrato molturado.
Los datos en las tablas también demuestran que
la tenacidad a la dureza, la dureza medidas y los índices de
fragilidad calculados de una composición dada es una función del
método usado para medir los valores de tenacidad a la fractura y
dureza y del tamaño del material sobre el cual se hace la medición.
Para un método y condiciones dadas de medición la tenacidad a la
fractura y la dureza de un material de una composición dada útiles
como cuerpos de medios de molturación en esta invención, al
incrementar el tamaño de las partículas de medios puede a veces
proveer material que exhibe una tenacidad a la fractura disminuida
cuando se compara con las partículas de medios del mismo material
pero de un tamaño más pequeño.
La tenacidad a la fractura o las características
de resistencia del cuerpo son significativas para la función de
medios de molturación y su comportamiento. Una partícula de medios
de molturación puede sufrir ruptura o fragmentación y exponer un
nuevo borde o superficie dentro de la misma partícula. En medios
sintéticos es posible alcanzar algún grado de control sobre esta
propiedad, por ejemplo variando la forma de los granos durante
operaciones de aplastamiento, molturación o definición del tamaño en
la preparación de los medios, por introducción de impurezas en la
estructura cristalina tales como modificadores del crecimiento de
cristales, por modificación de la pureza de la composición de los
medios, por medios de aleación, y controlando la estructura
cristalina o morfología dentro de los granos de los medios.
En un aspecto de esta invención para cada
combinación de sólidos que va hacer molturada por cuerpos de
molturación (o medios de molturación) de un primer material y
cuerpos de molturación (o medios de molturación) de un segundo
material, la tenacidad a la fractura de los cuerpos de molturación
del segundo material es mayor que la tenacidad a la fractura de los
cuerpos de molturación del primer material. Los cuerpos de
molturación del segundo material son más tenaces que los cuerpos de
molturación del primer material. Los métodos usados para determinar
la tenacidad a la fractura son conocidos por tener influencias
difíciles de cuantificar sobre los valores medidos encontradas
especialmente con respecto a la medición de la tenacidad a la
fractura de medios de molturación pequeños. Los valores de
tenacidad a la fractura determinados por diferentes técnicas de
medición pueden ser comparados cualitativamente uno con otro con el
fin de seleccionar un medio de molturación de un primer material y
un medio de molturación de un segundo material donde ambos tipos de
medios (el del primer material y el del segundo material) actuaran
como medios de molturación en el proceso de molturación de esta
invención para reducir el tamaño de un sustrato sólido en una
premezcla a partículas pequeñas de un tamaño deseado, donde los
cuerpos de molturación del segundo material triturarán (esto es
fracturaran o cortaran) los cuerpos de molturación del primer
material, y donde partículas derivadas de los cuerpos de molturación
del primer material forman una conmezcla sinergética con las
partículas del sólido. Los valores de tenacidad a la fractura
medidos de acuerdo con el mismo método pueden ser útiles para
cuantificar la tendencia relativa de los cuerpos de molturación de
un primer material que va ser triturado por cuerpos de molturación
de un segundo material para producir partículas de medios de
molturación de acuerdo con esta invención.
El grado de interacción entre diversas
partículas de medios de molturación y entre partículas de medios de
molturación de un primero y segundo tipo y un sustrato sólido que
está siendo molido o triturado pueden varia de sistema a sistema.
Por ejemplo, cuando se usan medios de carburo de silicio (un ejemplo
de un segundo tipo de medio más duro, más tenaz, menos frágil) en
presencia de medios de acero (un ejemplo de un tipo de medio menos
tenaz), o cuando se usan medios de alúmina (un ejemplo de un segundo
tipo de medio más duro) en presencia de medios de vidrio o sílica
(un ejemplo de un primer tipo de medio menos tenaz), puede tomar
lugar la trituración o fragmentación o recorte de los medios más
débiles menos tenaces en partículas muy pequeñas que durante las
operaciones de molturación. La cantidad de fragmentación o ruptura
de un tipo de partícula de molturación por otra está relacionada
con la resistencia a la atrición entre los dos materiales, sus
tenacidades relativas y sus durezas relativas.
La tenacidad a la fractura de un sólido puede
ser relacionada a la manera como fácilmente un sólido puede ser
fracturado bajo la aplicación de una presión. Por ejemplo, Shipway
and Hutchings in "The influence of particle properties on the
erosive wear of sintered boron carbide", Wear of Materials
(1991), 8th (Vol. 1), 63-70 reportaron resultados
de erosión en cerámica de carburo de boro sinterizada por sílica,
alúmina y carburo de silicio, y sugirieron que mecanismos separados
que involucran la ruptura lateral y la fractura a gran escala
(mediante el carburo de silicio relativamente duro) y el corte a
pequeña escala (mediante la sílica y la alúmina relativamente menos
duras) fueron operativas como una función inversa de los valores de
dureza relativa según Vickers, H_{v}, de los materiales. La
tenacidad a la fractura, K_{c}, puede ser correlacionada con la
carga de indentación, P, la longitud media diagonal de la
indentación, A, el módulo de Young, E, y la longitud de ruptura
radial, c, de acuerdo con la siguiente ecuación: K_{c} = 0.0141
(P/a^{3/2}) (E/H_{v})^{2/5}log_{10}(8.4a/c).
A carga constante, la dureza Vickers, H_{v}, para 125 \mum SiC
fue 33.41 GPa, para 125 \mum Al_{2}O_{3} fue 26.50 GPa, para
tamaño más grande de 600 \mum SiO_{2} fue 12.77 GPa, y para el
más pequeño de 125 \mum SiO_{2} fue de 12.77 GPa.
El cuadrado del índice de fragilidad,
(K_{c}/H_{v})^{2}, tiene unidades de longitud (metros),
y puede ser tomado para indicar una dimensión de la zona de
deformación en la cual la transición entre el comportamiento dúctil
y frágil ocurrirá. Un erosionador de sílica puede ser fragmentado
por carburo de boro mediante un mecanismo fractura ruptura corte
menor para dar partículas pequeñas de sílica. Además, aunque la
alúmina tiene un valor de tenacidad a la fractura comparable al
carburo de boro, el carburo de boro puede causar menor corte de
partículas de medios de molturación de alúmina similares a las de
la sílica. A medida que se incrementa la velocidad de impacto, el
grado de fragmentación de la sílica por el material más duro y más
tenaz se incrementa. Puede haber una tendencia de una partícula
relativamente suave tal como la sílica para deformar plásticamente
por impacto con un material más duro tal como carburo de boro
llevando a la producción de pequeños cortes de partículas de
sílica. Las partículas de sílica pequeñas pueden ser más duras que
las partículas grandes de sílica, y las partículas grandes de
sílica pueden tener valores de tenacidad a la fractura mayores que
las partículas de sílica más pequeñas. Las partículas de sílica
pequeñas son a veces 1.15 o más veces más tenaces que las
partículas de sílica grandes. En el proceso de esta invención, las
partículas más tenaces pueden tener una tenacidad a la fractura,
K_{c2}, mayor de 1.1 veces la tenacidad a la fractura de las
partículas menos tenaces con una tenacidad a la fractura de
K_{c1}.
Los mecanismos de las interacciones entre las
partículas que llevan a sus cortes, fracturas y desintegraciones
(trituración) especialmente de cortes, fracturas y desintegraciones
de un primer tipo de cuerpos de medios de molturación causadas por
colisión con un segundo tipo de cuerpos de medios de molturación
depende de la composición y estructura de las partículas de los
medios. Para algunas combinaciones de segundas partículas de medios
de molturación cinéticos que tienen un valor de dureza H_{v2} y
unas primeras partículas de medios de molturación que tienen un
valor de dureza H_{v1}, la rata de erosión de los medios menos
duros puede ser aproximada como una función empírica de la dureza
relativa de los materiales que impactan unos sobre otros. En este
aspecto, la rata de erosión -(H_{v2}/H_{v1})^{w}, donde
w es un exponente empírico aproximadamente igual a 2. Los valores
de dureza se dan en la Tabla 1 para materiales que pueden ser usados
en combinación
\hbox{como cuerpos de medios de molturación de
primeros materiales y segundos materiales.}
Cuerpos de medios de molturación más tenaces y
más duros se fracturarán y/o cortarán y/o sufrirán abrasión y/o
erosionarán partículas de medios de molturación menos tenaces y
menos duras en un proceso de molturación donde las partículas
colisionan una con otra. Sin embargo, los cuerpos de medios de
molturación que son suaves se deformarán elásticamente. Cuerpos de
medios de molturación relativamente duros y más tenaces fracturarán
relativamente partículas de medios de molturación más frágiles y
menos tenaces. La molturación a bajas temperaturas puede a veces
incrementar la fragilidad de medios de molturación suaves.
La trituración de cuerpos de medios de
molturación de un primer tipo de material por cuerpos de medios de
molturación de un segundo tipo de material puede ser descrita como
una función de las tenacidades a la fractura relativas,
K_{c2}/K_{c1} de los materiales que impactan entre si.
En otro aspecto, la trituración de materias
frágiles tales como cuerpos de medios de molturación de un primer
tipo mediante cuerpos de medios de molturación de un segundo tipo
puede ser aproximada como una relación entre una rata de erosión,
E, de un primer material y la velocidad de impacto de un erosionador
compuesto de un segundo material, v, dado por E = v^{n}, donde n
es una constante conocida como el exponente de velocidad.
Verspui et al en Rev. Sci. Instrum.
(1997), 68 (3), 1553-1556 identificó tres tipos de
fallo en partículas de alúmina tensionada que eran relevantes para
trituración de medios de molturación. Estos eran el corte de las
partículas cuando pequeñas piezas eran separadas de las partículas;
ruptura, cuando una partícula se rompe en unas pocas (dos o tres
aproximadamente) piezas grandes; y fragmentación, cuando una
partícula se rompe en muchas piezas pequeñas.
El corte, ruptura y fragmentación son
denominados frecuentemente como trituración, y los cuerpos de medios
de molturación de un material tenaz pueden triturar cuerpos de
medios de molturación de un material menos tenaz. Las partículas de
cuerpos de medios de molturación menores que o iguales a un tamaño
deseado pueden ser derivados a partir de cuerpos de medios de
molturación de un primer material cuando estos medios son triturados
por medios de cuerpos de molturación de un segundo material. En
este aspecto, los cuerpos de medios de molturación del segundo
material tienen una tenacidad a la fractura más alta que los cuerpos
de medios de molturación del primer material. En un aspecto de esta
invención, las partículas de cuerpos de medios de molturación son
definidas como cortes, fragmentos, o piezas de cuerpos de medios de
molturación de un tamaño menor del tamaño deseado S_{p}, junto
con cualquier cuerpo de medios de molturación cuyo tamaño no ha sido
alterado durante un proceso de molturación y que tiene un tamaño
menor de S_{p}.
En otro aspecto de esta invención, cuando dos
composiciones de cuerpos de medios de molturación o tipos de
cuerpos de medios de molturación que tienen diferente tenacidades a
la fractura K_{c1} y K_{c2} están presentes en la cámara de
molturación de un molturador de medios junto con un sustrato sólido
tal como una premezcla que opcionalmente incluye una o más
sustancias con actividad superficial en un vehículo fluido, el
sólido y los cuerpos de medios de molturación menos tenaces y más
fácilmente triturables con tenacidades de fractura K_{c1} son
reducidos en tamaño en el proceso de molturación para formar una
conmezcla sinergética que comprende pequeñas partículas de sólido y
partículas pequeñas de medios de molturación. Ambos tipos de
medios, el medio que tiene menor tenacidad a la fractura K_{c1}
(esto es el medio menos tenaz) y los medios que tienen una
tenacidad a la fractura mayor K_{c2} (esto es los medios más
tenaces) contribuyen a la molturación y reducción del tamaño del
sustrato sólido. Además, los cuerpos de medios de molturación menos
tenaces también experimentan reducción de tamaño para formar
partículas de medios de molturación. En este aspecto de la
invención, la relación de la tenacidad a la fractura de los cuerpos
de medios de molturación de un segundo material a la tenacidad a la
fractura de cuerpos de medios de molturación de un primer material,
esto es, K_{c2}/K_{c1} es mayor de 1.1, preferiblemente mayor
de 1.3 y lo más preferiblemente mayor de 1.5. Los materiales tenaces
tales como cerámicas de silicato de zirconio que contienen itrio
pueden triturar fácilmente materiales menos tenaces tales como
mármol o carbonato de calcio. Valores de tenacidad a la fractura
para algunos materiales de medios de molturación se dan en las
Tablas 1 y 2. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un
primer material tienen una tenacidad a la fractura K_{c1} de
menos de 1, entonces un segundo material preferido puede tener una
tenacidad a la fractura K_{c2} de más de 1.5 y preferiblemente de
más de 2. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer
material tienen una tenacidad a la fractura K_{c1} de menos de
1.5, entonces un segundo material preferido puede tener una
tenacidad a la fractura K_{c2} mayor de 2,25 y preferiblemente
mayor de 2.5. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un
primer material tienen una tenacidad a la fractura K_{c1} de
menos de 2, entonces un segundo material preferido puede tener una
tenacidad a la fractura K_{c2} de más de 3 y preferiblemente
mayor de 3.5. Preferiblemente, K_{c2} es al menos 1.1 veces mayor
que K_{c1}, más preferiblemente al menos 1.3 veces mayor que
K_{c1}, y lo más preferiblemente al menos 1.5 veces mayor que
K_{c1}.
A medida que el sólido es reducido a un tamaño
deseado, las partículas pequeñas de sólido pueden formar una
dispersión en el vehículo fluido. Además, partículas pequeñas de los
cuerpos de medios de molturación menos tenaces se dispersan con las
partículas del sólido para formar una conmezcla sinergética que
comprende partículas de sustrato sólido y partículas de los cuerpos
de medios de molturación menos tenaces igual a o menores del tamaño
deseado, S_{p}. Las partículas de materiales mayores que S_{p},
por ejemplo partículas del sustrato sólido o de la premezcla
mayores en tamaño que S_{p}, cuerpos de medios de molturación
menos tenaces mayores en tamaño que S_{p}, piezas de cuerpos de
medios de molturación menos tenaces mayores en tamaño que S_{p},
y cuerpos de medios de molturación más tenacea mayores en tamaño que
S_{p}, pueden ser retirados de la dispersión comprendiendo la
conmezcla de pequeñas partículas de sustrato sólido y pequeñas
partículas de cuerpos de medios de molturación mediante una etapa
de filtración o separación. La separación de la dispersión que
comprende la conmezcla sinergética de pequeñas partículas de
sustrato sólido y partículas pequeñas de cuerpos de medios de
molturación puede hacerse en el molturador utilizando un dispositivo
de separación dependiente del tamaño tal como un filtro, un
dispositivo de filtración, o separadores de medios bien conocidos en
la técnica. Alternativamente, la dispersión y los materiales
residuales de tamaño grande presentes en la cámara de molturación
pueden ser removidos de la cámara de molturación y separados, la
dispersión de tamaño pequeño del sustrato sólido residual de tamaño
grande y los agentes de molturación, por un proceso de filtración o
separación. La conmezcla sinergética puede ser opcionalmente secada
tal como por secado por aspersión, liofilización, destilación,
evaporación y otros métodos conocidos en la técnica para producir
una conmezcla sinergética libre de fluido y que comprende
partículas pequeñas de sustrato sólido y partículas pequeñas de
medios de molturación.
Partículas de cuerpos de medios de molturación
de un primer material que son producidas en el proceso de
molturación de esta invención que forman una conmezcla sinergética
con partículas del sólido que está siendo molturado pueden
comprender desde aproximadamente 0.01% hasta 100% de la cantidad de
cuerpos de medios de molturación de dicho primer material presente
en el proceso de molturación. La porción de los cuerpos de
molturación que puede ser degradada o triturada para formar
partículas puede ser de 0.01% a 100% de los cuerpos de medios de
molturación del primer material en el proceso de esta invención,
preferiblemente desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente
100%, y más preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta
aproximadamente 100%. En un aspecto los cuerpos de medios de
molturación de un primer material pueden ser más pequeños que el
tamaño deseado de las partículas del sólido que está siendo
molturado. En esta realización, las partículas de cuerpos de medios
de molturación comprenden cuerpos de medios de molturación
triturados del primer material y cuerpos de medios de molturación
sin triturar del primer material. La distribución de tamaño de la
pluralidad de cuerpos de molturación presentes antes de la
trituración es más pequeña que el tamaño de partículas deseado del
sólido y se hace más pequeña a medida que transcurre la
trituración. Cuando la distribución de tamaño de los cuerpos de
medios de molturación de un segundo material es mayor que el tamaño
deseado de las partículas y las partículas en la conmezcla
sinergética, los medios más grandes pueden ser removidos de la
dispersión de la conmezcla mediante un cierto número de medios que
incluyen técnicas de separación dependientes del tamaño tales como
filtración o tamizado o selección utilizando dispositivos de
separación por ejemplo en el molturador de medios.
En esta invención, en ausencia de partículas de
cuerpos de medios de molturación de un primer material, las
partículas pequeñas de sustrato sólido presentes de otra manera en
una conmezcla sinergética tienen asociadas consigo una propiedad,
uso o función. En una conmistura sinergética de pequeñas partículas
de sustrato sólido y pequeñas partículas de cuerpos de medios de
molturación en esta invención, dicha propiedad, uso, o función de
las partículas pequeñas de sustrato sólido es igual a o mejorada con
respecto a dicha propiedad, uso o función de partículas pequeñas de
sustrato sólido exhibidas en ausencia de pequeñas partículas de
medios de molturación. Alternativamente, en esta invención la
conmezcla sinergética tiene asociada consigo una nueva propiedad,
uso o función que no está asociada con las partículas pequeñas de
sustrato sólido solas o en ausencia de partículas pequeñas de
cuerpos de medios de molturación o una nueva propiedad, uso o
función que no está asociada con las partículas pequeñas de los
cuerpos de medios de molturación solos en ausencia de partículas
pequeñas del sustrato sólido.
Ejemplos de conmezclas sinergéticas incluyen
partículas pequeñas de un agente farmacéutico tal como un fármaco
pobremente soluble en agua y partículas de cuerpos de medios de
molturación que comprenden un excipiente tal como sílica en una
formulación de dicho agente farmacéutico excipiente que afecta la
integridad de la formación de tabletas o la rata de liberación de
las partículas de fármaco desde las tabletas hechas a partir de la
conmezcla. Partículas pequeñas de cemento Portland y partículas
pequeñas de arena donde la conmezcla puede ser usada en la
formación de concreto en el cual el concreto es más fuerte y tiene
un tiempo de asentamiento diferente que el del cemento solo; y
partículas pequeñas de óxido de aluminio y partículas pequeñas de
alfa-alúmina que pueden sembrar la cristalización
del óxido de aluminio en materiales de molienda de alfa alúmina.
Ejemplos adicionales de conmezclas sinergéticas incluyen la adición
de colorantes y partículas de medios pigmentadas para distribuirse
uniformemente en un ungüento o crema cosmética o en un elemento
fotográfico que comprende un colorante tal como un colorante para
filtros.
Diversas aplicaciones industriales de materiales
sólidos tales como partículas pequeñas como una conmezcla
sinergética con partículas de cuerpos de medios de molturación
incluyen la producción de pinturas (partículas de pigmento y
partículas de un colorante absorbente de la luz ultravioleta);
pigmentos; materiales fotográficos; cosméticos (partículas de
pigmentos y partículas de óxido de zinc); productos químicos;
cementos tales como cemento Portland; explosivos de pólvora negra y
explosivos de pólvora negra cristalizada (partículas de carbono y
partículas de un catalizador de oxidación tal como sal de nitrato);
polvos metálicos útiles como catalizadores y soportes (partículas
de un primer metal y partículas de un segundo metal u óxido de
metal); medios de molienda y abrasión; partículas de fase
estacionaria útiles en separaciones cromatográficas analíticas y
preparativas de compuestos químicos y mezclas tales como los
encontrados en estudios de la ciencia forense, de alimentación,
cosméticos, química, y farmacéutica; tóneres pulverizados, tanto
negros como coloreados, útiles en aplicaciones xerográficas y de
impresión incluyendo impresión por láser; y pequeñas partículas de
agentes farmacéuticos sólidos incluyendo agentes solubles en agua,
insolubles en agua, y pobremente insolubles en agua terapéuticos y
para diagnóstico por imágenes; agentes médicamente activos,
medicamentos; extractos de plantas y hierbas; fármacos;
profármacos; formulaciones de fármacos; formas de dosificación que
incluyen pastas farmacéuticas tales como las que contienen
carbonato de calcio, talco, óxido de zinc y otros materiales sólidos
finos; agentes de liberación controlada; agentes de liberación
calculada; agentes de liberación por matriz; agentes diagnósticos;
tabletas; píldoras; cremas; ungüentos; supositorios; pesarius;
polvos; pastas; gelatinas; cápsulas; gránulos; cápsulas lisas;
lozenges; y pastillas. En el caso de un agente farmacéutico tal como
un fármaco usado en el tratamiento terapéutico de una enfermedad o
un fármaco utilizado en un proceso diagnóstico, la formulación del
agente en forma de pequeñas partículas puede proveer propiedades
microscópicas alteradas y frecuentemente incrementadas tales como
una biodisponibilidad incrementada del agente, una rata de
disolución incrementada del agente, una rata de absorción
incrementada del agente, perfiles de dosificación mejorados, y
reducción concomitante en el peso del agente dosificado o
administrado a un paciente que recibe un tratamiento o un
diagnóstico que involucra el agente.
Ejemplos de sustancias con actividad superficial
que se incorporan aquí como referencia están listadas en
McCutcheon's, Volume 1: Emulsifiers and Detergents, 1994
International Edition; McCutcheon's, Volume 1: Emulsifiers and
Detergents, 1994 North American Edition; and McCutcheon's, Volume 2:
Functional Materials, 1994 North American Edition, all available
from McCutcheon Division, MC Publishing Co., 175 Rock Road, NJ
07452.
Ejemplos de algunas sustancias con actividad
superficial adecuada que son útiles en esta invención especialmente
cuando el sólido o la premezcla comprenden un agente farmacéutico
incluyen: (a) surfactantes naturales tales como caseína, gelatina,
tragacanto, ceras, resinas entéricas, parafina, acacia, gelatina
ésteres de colesterol, triglicéridos, lecitinas, y fosfolípidos (b)
surfactantes no iónicos tales como éteres de alcoholes grasos de
polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de
ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de sorbitán, monoestearato
de glicerol, polietilén glicoles, alcohol cetílico, alcohol
cetoestearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, polaxaminas,
metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxi propilcelulosa, hidroxi
propilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico,
polivinilpirrolidona, y fosfolípidos sintéticos, (c) surfactantes
aniónicos tales como laurato de potasio, estearato de
trietanolamina, lauril sulfato de sodio, sulfatos de alquil
polioxietilen, alginato de sodio, dioctil sulfosuccionato de sodio,
fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidil glicerol,
fosfatidil inositol, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus
sales) y ésteres de glicerilo cargados negativamente,
carboximetilcelulosa de sodio y carboximetilcelulosa de calcio, (d)
surfactantes catiónicos tales como compuestos de amonio
cuaternarios, cloruro de benzalconio, bromuro de
cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de
laurildimetilbencilamonio, (e) arcillas coloidales tales como
bentonita y veegum. Una descripción detallada de estos surfactantes
puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theory
and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al,
1986.
Más específicamente, ejemplos de sustancias con
actividad superficial adecuadas incluyen una o combinaciones de los
siguientes polaxómeros, tales como Pluronic^{TM} F68, F108 Y F127
que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de
propileno disponibles en BASF, y poloxaminas tales como
Tetrónic^{TM} 908 (T908), que es un copolímero de bloque
tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno
y óxido de propileno a etilen-diamina disponible en
BASF, Tritón^{TM} X-200 que es un alquil aril
poliéter sulfonato, disponible en Rohm and Haas. Tween 20, 40, 60 y
80 que son ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan,
disponibles de ICI Speciality Chemicals, Carbowax^{TM} 3550 y 934,
los cuales son polietilen glicoles disponibles de Union Carbide,
hidroxi propilmetilcelulosa, dimiristoil fosfatidilglicerol sal de
sodio, dodecilsulfato de sodio, desoxicicolato de sodio, bromuro de
cetiltrimetilamonio, y uno o más fosfolípidos.
Sustancias con actividad superficial preferidas
son sustancias con actividad superficial de fosfolípido y mezclas
que comprenden sustancias con actividad superficial de fosfolípidos.
Fosfolípidos adecuados incluyen fosfolípidos animales y vegetales;
fosfolípidos de huevo; fosfolípidos de soja; fosfolípidos de maíz;
fosfolípidos de germen de trigo, linaza, algodón y girasol;
fosfolípidos de la grasa de la leche; glicerofosfolípidos;
esfingofosfolípidos; fosfátidos; fosfolípidos que contienen ésteres
de ácidos grasos incluyendo palmitato, estearato, oleato, linoleato
y araquidonato, ésteres que pueden ser mezclas y mezclas de isómeros
en los fosfolípidos; fosfolípidos compuestos por ácidos grasos que
contienen uno o más dobles enlaces tales como dioleoil
fosfatidilcolina y fosfatidilcolina de huevo que no son estables
como polvos pero que son higroscópicos y pueden absorber humedad y
hacerse gomosos; fosfolípidos compuestos de ácidos grasos saturados
que son estables como polvos y que son menos susceptibles de la
absorción de humedad; fosfatidilserinas; fosfatidilcolinas;
fosfatidiletanolaminas; fosfatidilinositoles; fosfatidilgliceroles
tales como dimiristoil fosfatidilglicerol;
L-alfa-dimiristoil
fosfatidilglicerol también conocido como
1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo(rac-1-glicerol)
y también conocido como DMPG; ácido fosfatídico; fosfolípidos
naturales hidrogenados; y fosfolípidos disponibles comercialmente
tales como los disponibles en Avanti Polar Lipids, Inc. of
Alabaster, Alabama, USA. En ausencia de un contraion interno en el
fosfolípido, un contraion preferido es un catión monovalente tal
como ión sódio. El fosfolípido puede ser salado o desalado,
hidrogenado, parcialmente hidrogenado, o insaturado, natural,
sintético o semisintético.
Fosfolípidos preferidos incluyen Lipoid E80,
Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Fosfolipón 100H que es una
fosfatidilcolina de soja hidrogenada, Fosfolipón 90H, Lipoid
SPC-3 y una mezcla de los mismos. Un fosfolípido
frecuentemente preferido es Lipoid E80.
La concentración de la sustancia con actividad
superficial que puede ser añadida al sustrato sólido que va a ser
molturado o en una premezcla de sustrato sólido que va a ser
molturado de acuerdo con esta invención puede estar presente en el
rango de 0.1 a 50%, preferiblemente 0.2 a 20% y más preferiblemente
0.5 a 10%.
La concentración total de 1 o más de estas
sustancias activas superficialmente que puede ser añadida a las
formulaciones preparadas de acuerdo con esta invención puede estar
en el rango de 0.01 a 50%, preferiblemente 0.1 a 50%,
preferiblemente 0.2 a 20% y más preferiblemente 0.5 a 10%.
Por partículas pequeñas de un sólido molturado
se entienden partículas de un sólido contenido en la premezcla que
hayan sido molturadas hasta un tamaño deseado igual o menor a un
tamaño S_{p}. Aunque los tamaños deseados pueden tener un amplio
rango y las partículas pueden ser relativamente grandes, el tamaño
deseado preferido está en el rango de aproximadamente 0.005
micrómetros a 200 micrómetros en diámetro promedio (algunas veces
también identificado como tamaño promedio en proporción peso
volumen) en el cual Sp es 200 micrómetros, preferiblemente en el
rango de 0.01 a 50 micrómetros en el cual Sp es 50 micrómetros, más
preferiblemente en el rango de 0.05 a 20 micrómetros en el cual Sp
es 20 micrómetros, y lo más preferiblemente en el rango de 0.05 a 5
micrómetros en el cual Sp es 5 micrómetros. Dependiendo del uso
pretendido para el producto de esta invención, las partículas
pequeñas de un sólido molturado pueden comprender un sólido amorfo o
cristalino o una mezcla de ambos un sólido amorfo cristalino o una
estructura cristalina específica tal como, por ejemplo, una
estructura de alfa-alúmina, una estructura de
grafito, una estructura cristalina alotrópica, y opcionalmente una o
más sustancias con actividad superficial. El producto del proceso
de molturación de esta invención comprende una conmezcla sinergética
de partículas pequeñas de un sólido molturado junto con partículas
pequeñas de medios molturados.
Como una ilustración, por partículas pequeñas de
un fármaco pobremente soluble en agua se entienden partículas en el
rango de aproximadamente 0.005 micrómetros a 20 micrómetros en
diámetro promedio que comprenden un fármaco pobremente soluble en
el agua en el cual Sp es 20 micrómetros, preferiblemente en el rango
de 0.01 a 5 micrómetros en el cual Sp es 5 micrómetros, más
preferiblemente en el rango de 0.05 a 3 micrómetros en el cual Sp es
3 micrómetros, y lo más preferiblemente en el rango de 0.05 a 1
micrómetro en el cual Sp es 1 micrómetro. Partículas pequeñas de un
fármaco sólido pueden comprender el fármaco como un sólido amorfo o
cristalino y opcionalmente una o más sustancias con actividad
superficial biocompatibles. Partículas y particulados muy pequeños
pueden ser menores de 500 nanómetros en los cuales Sp es 500
nanómetros, preferiblemente menor de 400 nanómetros en las cuales
Sp es 400 nanómetros, más preferiblemente menores de 300 nanómetros
en donde Sp es 300 nanómetros y lo más preferiblemente menores de
200 nanómetros en donde Sp es 200 nanómetros. Las partículas y
partículas en el rango desde aproximadamente 5 nanómetros hasta
aproximadamente 100 a 200 nanómetros se considera que están en este
rango en el cual Sp es 200 nanómetros. En esta invención, todas las
partículas y particulados pueden ser más pequeños que un tamaño
deseado S_{p}. Por ejemplo, partículas y particulados en el rango
desde aproximadamente 5 nanómetros hasta aproximadamente 100
nanómetros pueden ser obtenidos a partir del proceso de esta
invención y el tamaño deseado puede ser menor de Sp = 200
nanómetros.
La invención puede ser aplicada a una variedad
muy amplia de sólidos que pueden ser conformados en pasta con un
amplio rango de líquidos. Los sólidos que pueden ser molturados
incluyen agentes farmacéuticos tales como fármacos y agentes de
contraste para diagnóstico por imágenes, óxido de hierro, talco,
sílica y otros minerales tales como tiza, óxido de zinc, óxido de
boro, bórax, borato de zinc, pigmentos, negro de carbono, diversos
metales, compuestos orgánicos sólidos, por ejemplo ácido
tereftálico, y mezclas de los mismos así como sólidos previamente
mencionados. El líquido puede ser escogido entre agua, líquidos no
acuosos volátiles tales como hidrocarburos, tetrahidrofurano,
dioxano, alcoholes y ésteres, y solventes no volátiles tales como
ftalatos, polivinilcloruro de plastisoles y ceras, y otros
solventes previamente mencionados. Los líquidos no volátiles pueden
ser usados cuando la pasta va a ser usada subsecuentemente en forma
líquida, sin secado, por ejemplo como plastisoles o en ciertas
preparaciones farmacéuticas. La pasta puede incluir uno o más
aditivos para ayudar a la molturación o para asistir en el
procesamiento posterior tal como por ejemplo un dispersante o una
sustancia con actividad superficial, tal como un fosfolípido que
forma un recubrimiento sobre las partículas.
La premezcla preferiblemente varía de 1 a 70% en
peso del sustrato que va a ser molturado. La relación de vehículo
fluido a sustrato que va a ser molturado varía preferiblemente de
menos de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10. Los
sustratos que van a ser molturados son generalmente sólidos, y en un
aspecto son preferiblemente cristalinos.
En una realización, la premezcla puede
comprender un sólido que va a ser molturado y opcionalmente una o
más sustancias con actividad superficial. El proceso de molturado
de esta invención provee una composición que comprende partículas
pequeñas de un sólido molturado de tamaño deseado en forma de una
conmezcla sinergética con partículas pequeñas de cuerpos de medios
de molturación de un primer material de tamaño deseado.
En otra modalidad, la premezcla puede comprender
un primer sólido que va a ser molturado y un segundo sólido que va
a ser molturado y opcionalmente una o más sustancias con actividad
superficial. Los procesos de molturación proveen una composición
que comprende una conmezcla sinergética de partículas pequeñas de
tamaño deseado del primer sólido molturado, opcionalmente
partículas pequeñas del tamaño deseado del segundo sólido molturado,
y partículas pequeñas de tamaño deseado de los cuerpos de medios de
molturación de un primer material.
En un aspecto de esta invención, el proceso
puede ser utilizado para preparar granos abrasivos. Ciertas
realizaciones de granos abrasivos que contienen sílica son
conocidas por poseer dureza y/o tenacidad mejoradas en comparación
con granos abrasivos convencionales que no contienen sílica. Los
granos abrasivos han sido empleados en productos abrasivos por
siglos. Estos productos abrasivos incluyen abrasivos enlazados tales
como ruedas de molienda, abrasivos recubiertos tales como papel de
lija, y abrasivos no tejidos tales como alambres para corte. Un
grano abrasivo agresivo preferido es típicamente tenaz, duro y
químicamente resistente a la pieza de trabajo que va a ser sometida
a abrasión. Un grano abrasivo tenaz es generalmente fuerte y
resistente a la fractura. Un grano abrasivo duro no se desprende o
desmenuza como consecuencia de las fuerzas de la molienda. Si el
grano abrasivo se desprende o desmenuza esto lleva típicamente a un
rendimiento de abrasión disminuido.
Un tipo común de grano abrasivo es la alúmina
fusionada. La alúmina fusionada puede ser formada calentando una
fuente de óxido de aluminio hasta un estado de fusión, enfriando
rápidamente y luego triturando. Este tipo de grano abrasivo es
duro, tenaz, y químicamente resistente. Un tipo de grano abrasivo
más recientemente desarrollado es denominado frecuentemente un
grano abrasivo cerámico basado en alfa-alúmina. Este
tipo de grano abrasivo puede ser hecho mediante un proceso
sol-gel, donde, por ejemplo, una dispersión que
comprende un medio líquido tal como agua, monohidrato de alfa
alúmina, frecuentemente en presencia de un agente peptizante tal
como ácido nítrico, y opcionalmente en presencia de precursores de
metales de óxidos aditivos tales como nitrato de magnesio, es
secado, triturado, calcinado y luego sinterizado. El grano abrasivo
cerámico resultante puede ser más tenaz que el grano abrasivo de
alúmina fusionada, y puede exhibir un comportamiento superior en
operaciones de abrasión. El grano abrasivo de alúmina fusionada
puede ser preparado de acuerdo con esta invención molturando
alúmina en presencia de cuerpos de medios de molturación de un
primer material que comprende alfa alúmina y cuerpos de medios de
molturación de un segundo material seleccionado de las Tablas
presentadas aquí que triturará el primer material. La conmezcla
sinergética de alúmina y alfa alúmina puede ser fusionada para
formar alúmina fusionada que es principalmente o en su totalidad
alfa alúmina. Las partículas de medios de molturación pueden
catalizar la formación de alfa alúmina en la etapa de fusión. La
alfa alúmina comprende una estructura cristalina preferida.
En un aspecto los óxidos metálicos, tales como
por ejemplo MgO no deberían estar presentes en granos abrasivos de
cerámicas basadas en alfa alúmina por encima de niveles que resulten
de contaminantes menores en los materiales precursores usados en su
preparación tales como boehmita, óxido de hierro y sílica. Tales
niveles son preferiblemente alrededor de 0.01-25%
en peso, más preferiblemente alrededor de 0.01-10%
en peso, y lo más preferiblemente alrededor de
0.01-1.0% en peso. Realizaciones preferidas de los
granos abrasivos son esencialmente libres de óxidos de metales.
Ciertas fuentes de estos óxidos de metales tales como sales
solubles incluyen sales de nitrato que pueden migrar durante el
secado para dar un grano abrasivo hetereogéneo desde el punto de
vista de su composición. Aunque alguno de estos óxidos metálicos
tales como el MgO, pueden incrementar la cantidad de la fractura
transgranular del grano abrasivo resultante, también pueden causar
un descenso en la dureza y tenacidad del grano abrasivo. La sílica,
sin embargo, cuando se utiliza en combinación con Fe_{2}O_{3} y
se prepara de acuerdo con la presente invención utilizando cuerpos
de medios de molturación de estos materiales, puede incrementar la
cantidad de fractura transgranular del grano abrasivo resultante.
Adicionalmente la dureza, tenacidad y rendimiento en molienda de
los granos abrasivos preparados de acuerdo con esta invención pueden
ser retenidas y aun mejoradas.
Los granos abrasivos de cerámica basados en alfa
alúmina preparados de acuerdo con la presente invención a partir de
alúmina, cuerpos de medios de molturación de alfa alúmina y cuerpos
de medios de molturación más duros y más tenaces seleccionados de
las Tablas 1,2, 3 o 4 tales como medios de molturación de carburo de
tungsteno, pueden tener una densidad de al menos 3.5 g/cm^{3},
más preferiblemente, al menos 3.7 g/cm^{3} y lo más
preferiblemente, al menos aproximadamente 3.8 g/cm^{3}. En general
el grano abrasivo puede ser esencialmente resistente a la
deformación (esto es, duro) y esencialmente resistente a la fractura
(esto es, tenaz). Los granos abrasivos preparados de acuerdo con
esta invención pueden tener una dureza promedio (esto es,
resistencia a la deformación) de al menos 16 Gpa. Preferiblemente,
la dureza promedio es al menos 18 Gpa, más preferiblemente es al
menos aproximadamente 20 Gpa, y lo más preferiblemente al menos
aproximadamente 22 Gpa. En otro aspecto, el grano abrasivo
sinterizado tiene una tenacidad promedio (esto es, una resistencia
a la fractura) de al menos aproximadamente 2.5 Mpa/m^{1/2}
preferiblemente, la tenacidad promedio es de al menos 3.0
Mpa/m^{1/2}, más preferiblemente al menos 3.5 Mpa/m^{1/2}, y lo
más preferiblemente al menos aproximadamente 4.0 Mpa/m^{1/2}. Un
grano abrasivo particularmente preferido tiene una dureza promedio
de al menos 23 GPa y una tenacidad promedio de al menos 3.3
Mpa/m^{1/2}.
Los granos abrasivos que tienen poca o ninguna
fase vítrea exhiben fractura trasnsgranular, en oposición a la
fractura intergranular, cuando el grano abrasivo ha sido sinterizado
hasta una densidad real de al menos 90% de la teórica. Un grano
abrasivo muy poroso (por ejemplo que tenga una porosidad continua
donde los poros internos y externos están conectados de tal manera
que se encuentran en materiales que tienen una microestrutura
venicular o porosa no sembrada) tendrán una densidad "aparente"
muy alta y una cantidad muy alta (por ejemplo mayor de
aproximadamente 70%) de fractura transgranular. En este caso, la
cantidad de fractura transgranular es no significativa puesto que
el material poroso tiende a fracturarse de manera transgranular. El
grano abrasivo de acuerdo con la presente invención tiene una
segunda y densa microestructura con muy pocos poros, tanto externos
como internos. Para tales granos abrasivos no porosos, una alta
cantidad de fractura transgranular puede indicar un grano abrasivo
más tenaz que tendrá un rendimiento en general mejor en cuanto a la
molienda.
La microdureza puede ser medida montando cuerpos
de medios de molturación sueltos en "EPOMET" que es una resina
de montaje (de Buehler Ltd., Lake Bluff, III) para formar un
cilindro que contiene medios que miden 1 pulgada (2.5 cm), de
diámetro y 0.75 pulgadas (1.9 cm) de altura. Las muestras montadas
pueden ser pulidas utilizando un molino/pulidor "EPOMET" (de
Buehler Ltd.) usando pastas de diamante "METADI" (de Buehler
Ltd.) para obtener secciones transversales pulidas de las muestras.
La etapa final de pulimiento puede usar una pasta de diamante
"METADI" de 1 micrómetro. Las mediciones de dureza pueden
hacerse utilizando un probador de dureza "Mitutoyo MVKVL" (de
Mitutoyo Corp de Tokyo, Japan) provisto con un indentador Vickers
utilizando una carga de indentación de 500 gramos. Las mediciones
de dureza pueden hacerse con las guías establecidas en ASTM Test
Method E384 Test Methods for Microhardness of Materials (1991),
cuya descripción se incorpora aquí como referencia. La medición
puede hacerse de valores de dureza en unidades GPa como un promedio
de cinco mediciones.
La cantidad de fractura transgranular en el
grano abrasivo de cerámica de alfa alúmina puede ser evaluada
triturando a mano un pequeño número de granos abrasivos
(aproximadamente 10-25) utilizando un mortero y
pistilo recubierto de carburo de tungsteno (SPEX Catalog No. 3203,
SPEX Industries, Edison, N.J.). El grano abrasivo triturado puede
ser entonces asegurado a un soporte de muestra SEM utilizando pasta
de carbono conductora, recubierta conductivamente con
Au-Pd utilizando un "Anitech Hummer VI Sputtering
System" (Anitech Ltd., Springfield, Va.) y examinado bajo un
microscopio electrónico de barrido "JEOL 840A" (JEOL USA,
Peabody,Mass.) con magnificaciones mayores de 10000 X para
identificar y fotografiar las superficies de los granos abrasivos
fracturados. La fractura transgranular puede ser cuantificada
dibujando dos líneas diagonales cada una de aproximadamente 14.5 cm
de longitud desde la esquina superior izquierda hasta la esquina
inferior derecha y desde la esquina inferior izquierda hasta la
esquina superior derecha a través de una fotomicrografia SEM de una
sección transversal calcinada de las muestras tomada a una
magnificación de 15000X. La fractura transgranular puede ser
calculada midiendo la longitud acumulada de la línea diagonal que
pasa a través de la fractura transgranular y dividiendola por la
longitud de la línea diagonal. El porcentaje de fractura
transgranular es un promedio de los dos valores obtenidos para cada
una de las líneas diagonales.
El grano abrasivo preparado de acuerdo con esta
invención puede ser utilizado en ruedas de molino, papel de lija,
esmeriles y otras herramientas abrasivas. Medios abrasivos, con la
potencial excepción de los polvos finos por naturaleza tales como
el talco, son típicamente triturados hasta el tamaño de partícula
requerido para su uso. Los tamaños en uso pueden variar desde
aproximadamente 4 gritas o aproximadamente 6 milímetros de
diámetro, hasta algo tan fino como aproximadamente 900 gritas o
aproximadamente 6 micrones. Aún los polvos más finos pueden ser
requeridos cuando se utilizan para pulir superficies libres de
ralladuras sobre lentes ópticos de alta calidad y espejos para
telescopios de alta potencia. Las ruedas de molienda pueden hacerse
con granos abrasivos y un enlazante cohesionante o "enlazante"
que se moldea bajo presión y frecuentemente se calienta hasta
fusionar el material para formar una rueda. Los papeles de lija son
materiales abrasivos recubiertos que consisten de una capa de
partículas abrasivas mantenidas sobre un material de soporte
flexible mediante un enlazante adhesivo.
El esmeril consiste primariamente de una mezcla
de mineral de corindón u óxido de aluminio y óxidos de hierro tales
como magnetita (Fe_{3}O_{4}) o hematita (Fe_{2}O_{3}) y
algunas veces contiene diáspora, gibsita, margarita, cloritoide, y
silimanita. Un polvo de esmeril muy fino es usado para tallar
lentes, lápidas y fabricantes de platería. Las ruedas de esmeril
pueden hacerse mezclando esmeril pulverizado con un medio enlazante
tal como una arcilla y calcinándolos en un horno. En barras de
esmeril, tejidos de esmeril o tejidos crocus y papel de esmeril, el
esmeril pulverizado es enlazado al soporte con un adhesivo.
Las partículas abrasivas pueden ser usadas en
forma de granos o polvos. Muchos materiales en partículas pueden
ser tratados por calcinación, por lavado con ácido, o por
calentamiento para hacerlos más adecuados para su uso en otras
aplicaciones tales como abrasivo para limpieza o granos para
limpieza con arena. Para su uso en lavado y pulido, las partículas
abrasivas pueden ser mezcladas con un vehículo tal como aceite
mineral. Las barras de pulimiento pueden consistir de ceras o
grasas impregnadas con granos abrasivos de tamaños diversos. Las
perlas de vidrio pueden ser estalladas por presión sobre una
superficie para remover sustancias unidas a las superficies tales
como orín, deposiciones calcáreas y carbono.
Ejemplos de molturadores utilizados para lograr
la reducción de tamaño de partículas incluyen molturadores
coloidales, molturadores por oscilación, molturadores de bolas,
molturadores de medios, molturadores por dispersión, molturadores
por atrición, molturadores de chorro, y molturadores vibratorios.
Los métodos para reducción de tamaños están descritos, por ejemplo,
en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,006,025, 4,294,916,
4,294,917, 4,940,654, 4,950,586 y 4,927,744, y del Reino Unido
1,570,362. La molienda mecánica puede ocurrir en un molturador de
dispersión tal como un molturador de bolas, un molturador por
atrición, un molturador vibratorio, y un molturador de medios tal
como un molturador de arena o un molturador de perlas.
Los molturadores útiles para reducir el tamaño
de partícula de un sustrato sólido pueden operar en un modo por
lotes o en modo continuo o semicontinuo. Los molturadores que operan
en modo continuo incorporan frecuentemente medios para retener
cuerpos de medios de molturación relativamente grandes con
partículas relativamente grandes del sustrato sólido que son
molturadas en la zona de molturación o cámara de molturación del
molturador mientras que permite que las partículas más pequeñas del
sustrato sean molturadas, esto es, partículas del sustrato de
producto así como partículas pequeñas de los medios que pueden ser
producidas, para salir de la cámara de molturación bien en un modo
de recirculación o de pasos discretos. La recirculación se hace
frecuentemente en la forma de una dispersión tal como una pasta,
suspensión, dispersión o coloide del sustrato suspendido en un
vehículo fluido como fase que se mueve desde la cámara de
molturación hacia un recipiente de mantenimiento agitado
frecuentemente y luego de regreso a la cámara de molturación,
frecuentemente con la ayuda de una bomba. El separador o pantalla
está localizado efectivamente en la puerta de salida de la cámara de
molturación. Tales medios para molturación simultánea y medios de
separación se denominan "separación por medios dinámicos".
En otro método de molturación continua de un
sustrato, los molturadores que operan de modo continuo pueden
incorporar medios para retener partículas relativamente grandes del
sustrato sólido que están siendo molturadas en la zona de
molturación o cámara de molturación del molturador mientras que
permiten que las partículas pequeñas del sustrato sean molturadas,
es decir, partículas del sustrato producto, así como que los cuerpos
de medios de molturación y partículas pequeñas de los cuerpos de
medios de molturación salgan de la cámara de molturación bien en un
modo de recirculación o de paso discreto. En modo de recirculación,
las partículas del sustrato de producto, fragmentos de medios
pequeños y los medios suspendidos en un vehículo fluido se mueven
desde la cámara de molturación a través del separador o pantalla
hacía un recipiente de mantenimiento frecuentemente agitado y luego
de regreso hacía la cámara de molturación, frecuentemente con la
ayuda de una bomba. Una suspensión de partículas y particulados de
un tamaño deseado S_{p} pueden ser separados a partir de
materiales de gran tamaño en una filtración subsecuente u otra
etapa.
En aún otro método de molturación continua de un
sustrato, los molturadores que operan de un modo continuo pueden
incorporar medios para retener partículas relativamente grandes del
sustrato sólido que está siendo molturado así como cuerpos de
medios de molturación de gran tamaño en la cámara de molturación del
molturador mientras que permite que partículas similares del
sustrato sean molturadas, esto es, partículas del sustrato de
producto, así como cuerpos de medios de molturación de tamaño
pequeño y fragmentos de medios de molturación de tamaño pequeño
salgan de la cámara de molturación bien en un modo de recirculación
o de pasos discretos. En el modo de recirculación, las partículas
del sustrato de producto, los medios de tamaño pequeño, los
fragmentos de medios pequeños en un vehículo fluido se mueven desde
la cámara de molturación a través del separador o pantalla hacía un
recipiente de mantenimiento frecuentemente agitado y luego de
regreso a la cámara de molturación, frecuentemente con la ayuda de
una bomba. Una suspensión que comprende partículas y particulados de
tamaños menores de S_{p} puede ser aisladas subsecuentemente,
por ejemplo_{ }por una tapa de filtración y opcionalmente
secada.
En una modalidad preferida, el proceso de
molturación es un proceso continuo. Una dispersión de la conmezcla
sinergética de partículas molidas de un sustrato sólido y
particulados de cuerpos de medios de molturación que son molidos y
triturados lo suficientemente pequeños para pasar a través de un
separador o filtro de salida en un molturador de medios puede ser
recirculada a través de la cámara de molturación como una dispersión
en un vehículo fluido. Ejemplos de tales medios para efectuar tal
recirculación incluyen bombas convencionales tales como bombas
peristálticas, bombas de diafragma, bombas de pistón, bombas
centrífugas y otras bombas de desplazamiento positivo.
Opcionalmente, durante la recirculación de la dispersión de vehículo
fluido de la conmezcla sinergética de partículas molidas de
sustrato sólido y particulados del medio de molturación, la
conmezcla o una porción de la conmezcla puede ser aislada de la
dispersión y puede ser concentrada para proveer la conmezcla para
aislamiento según se desee.
La molturación puede tomar lugar en la cámara de
molturación de cualquier aparato de molturación de medios adecuado.
Molturadores adecuados incluye molturadores de medios de alta
energía que son preferidos cuando uno de los medios de molienda es
una resina polimérica. Los medios de molturación pueden contener un
tambor rotatorio. La invención también puede ser practicada en
conjunción con dispersadores de alta velocidad tales como un
dispersador Cowles, mezcladores de rotor-estator, u
otros mezcladores convencionales que puedan liberar un vehículo
fluido a alta velocidad y alto desgarre.
Geometrías de recipiente preferidas incluyen
relaciones de diámetro a profundidad de aproximadamente 1:1 a 1:10.
Volúmenes de recipientes pueden variar desde menos de 1cc hasta por
encima de 4000 litros. Una tapa de recipiente puede ser utilizada
para prevenir la contaminación en la cámara de molturación y/o para
permitir la presurización o el vacío. Se prefiere que los
recipientes recubiertos con una chaqueta sean utilizados para
permitir el control de temperatura durante la molturación. Las
temperaturas de procesamiento pueden barrer el rango entra las
temperaturas de congelamiento y ebullición del vehículo líquido
utilizado para suspender las partículas. Pueden usarse presiones
altas para prevenir la ebullición. Diseños de agitador comunes
pueden incluir impulsores de flujo axial o radial, paletas, discos,
dispersadores de alta velocidad, etc. Los mezcladores que emplean
flujo radial son preferidos porque proveen alta velocidad a los
medios y desgaste con mínima acción de bombeo la cuál puede ser
nociva para el rendimiento de la molturación. Los tipos de mezclador
y las velocidades del mezclador son general y típicamente empleados
de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Velocidades de
mezclador de 1 a 50 m/seg. pueden ser usadas, aunque se prefieren
frecuentemente velocidades de 20 a 40 m/seg. en diseños de
recipientes sencillos. Los tiempos de molturación pueden variar
desde aproximadamente 1 hora hasta 100 horas o más en tales
molturadores de mezcla de alta velocidad, dependiendo del tamaño de
partícula deseado, formulaciones, equipo y condiciones de
procesamiento.
En un proceso por lotes, los medios de
molturación, el vehículo fluido, y la premezcla que comprende el
sustrato que está siendo molturado permanecen en el recipiente
hasta que las partículas de sustrato fracturadas y las partículas
de medios de molturación hayan sido reducidas al tamaño deseado o
hasta un tamaño mínimo alcanzable. Fragmentos de medios pequeños
pueden ser producidos a partir de medios que son menos tenaces y más
frágiles que los medios más duros, más tenaces y menos frágiles. El
vehículo fluido, las partículas del sustrato de producto y
particulados pequeños de medios son separados entonces de las
partículas de medios con un separador o pantalla en la puerta de
salida de la cámara de molturación o separados en una etapa
subsecuente de separación de tamaños o filtración.
Se han establecido diversas técnicas para
retener medios en molturadores de medios, incluyendo el uso de
dispositivos de separación tales como separadores de medios que
incluyen separadores de brecha rotatorios, pantallas, tamices,
pantallas asistidas por centrifugación y dispositivos similares para
restringir físicamente el paso de medios desde el molturador. La
retención de los medios surge porque las dimensiones de los cuerpos
de medios de molturación son mayores que las dimensiones de las
aberturas a través de las cuales las partículas de sustrato de
tamaño reducido pueden pasar. El sustrato sólido parcialmente
molturado o no molturado con tamaños de partículas de o por encima
del tamaño medio también son retenidos hasta que son reducidos en su
tamaño a partículas de producto pequeñas.
En procesos en lotes que emplean molturadores de
bolas (por ej. molturadores de bolas Abbe Ball Mills) o en
molturadores de bolas con agitación (por ej. Union Process Attritor)
la separación de la dispersión de los cuerpos de medios de
molturación se lleva a cabo después de que la molturación está
completa, usualmente a través de una pantalla o tamiz o filtro de
tamaño más pequeño que los medios de molturación. Típicamente, la
pantalla es fijada al recipiente de molturación y la pasta es
removida por drenaje por la gravedad o bombeada del recipiente para
pasar a través del filtro. Alternativamente, la pasta puede ser
forzada desde el recipiente cargando el recipiente con gas
comprimido. Sin embargo, el uso de medios de molturación de tamaño
relativamente grande puede poner una limitación práctica al tamaño
final de las partículas de sustrato producidas en el proceso de
molturación. El tamaño de partícula deseado y el tamaño de los
particulados es frecuentemente alrededor de 1/1000 el tamaño del
medio utilizado para molturar el sólido al tamaño de partícula.
La premezcla de sustrato sólido puede comprender
opcionalmente una o más sustancias con actividad superficial. Las
sustancias con actividad superficial son conocidas por proveer
estabilidad a partículas pequeñas preparadas en molturación y otros
procesos de reducción de tamaño.
En un aspecto preferido, el sustrato sólido en
la premezcla de partida puede comprender una sustancia farmacéutica
que es un agente terapéutico o diagnostico. Cuando el sustrato
sólido es triturado o reducido en tamaño suficientemente hasta un
tamaño deseado tal como menos de 2 micrómetros, preferiblemente
menos de 1 micrómetro, y más preferiblemente menos de 500
micrómetros, y cuando los cuerpos de molturación del primer material
han sido triturados para formar partículas de cuerpos de medios de
molturación menores o iguales del tamaño deseado, la conmezcla de
partículas del sustrato de producto y particulados de los cuerpos de
medios de molturación pueden ser removidas de la cámara de
molturación como una dispersión en el vehículo fluido. La dispersión
puede ser pasada a través de un dispositivo separador tal como un
filtro para remover cuerpos de medios de molturación residuales más
grandes que el tamaño deseado así como sustrato parcialmente
molturado o no molturado residual que es demasiado grande para
pasar a través del filtro. La dispersión de la conmezcla sinergética
de partículas de sustrato de producto sólido y particulados de los
cuerpos de medios de molturación iguales o menores que un tamaño
deseado no son retenidos por un filtro que permite el paso de
partículas y particulados de un tamaño deseado mientras que los
medios y las partículas de sustrato sólido parcialmente molturadas o
no molturadas residuales más grandes que el tamaño deseado son
retenidas por el filtro. Un dispositivo de filtro o separador
adecuado útil en un método de separación puede ser un dispositivo
separador en la puerta de salida en un molturador de medios o un
filtro tal como un filtro de profundidad, una malla, una pantalla,
un tamiz, un filtro para leche, un lecho de partículas, y
similares.
En una realización, el tamaño deseado de una
conmezcla sinergética de partículas de sustrato sólido molturadas y
molturados de cuerpos de medios de molturación es de tamaños del
orden de submicrómetros o nanoparticulados, esto es, menos de
aproximadamente 500 nm. Conmezclas qué tienen un tamaño de partícula
promedio y tamaño de particulados de menos de 100 nm pueden ser
preparados de acuerdo con la presente invención. En realizaciones
preferidas, una conmezcla sinergética de un agente terapéutico de
diagnostico y partículas de cuerpos de medios de molturación que
pueden servir como excipiente o agente de relleno en una formulación
de un fármaco pueden ser preparadas en tamaños de partículas del
orden de submicrómetros o nanoparticulados, esto es, por ej. menos
de 500 nm. Partículas y particulados de la conmezcla sinergética
pueden ser preparados para que tengan un tamaño de partícula
promedio de menos de aproximadamente 300 nm. En ciertas
realizaciones, la partícula y particulados de la conmezcla
sinergética que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de
100 nm pueden ser preparados de acuerdo con la presente
invención.
Proporciones preferidas de los medios de
molienda, sustrato sólido, vehículo fluido y una o más sustancias
con actividad superficial, cuerpos de medios de molturación de un
primer material, y cuerpos de medios de molturación de un segundo
material presentes en la cámara de molturación de un molturador de
medios pueden variar dentro de amplios límites y dependen, por
ejemplo, del sustrato particular tal como de la clase de sólidos
seleccionado en la premezcla la cual en modalidades preferidas es un
agente terapéutico o diagnóstico, y los tamaños y densidades de los
medios de molturación. Las concentraciones de los medios de
molturación preferidas dependen de la aplicación y pueden ser
basadas de forma optimizada sobre requerimientos de rendimiento de
molturación, y las características de flujo del sustrato que va a
ser molturado. Concentraciones medias totales de molienda pueden
variar desde aproximadamente 10-95%, preferiblemente
20-90% en volumen dependiendo de la aplicación y
pueden ser optimizadas con base en los factores anteriores,
requerimientos de rendimiento de la molturación, y las
características de flujo de los medios de molienda combinadas y la
dispersión del sustrato. En molturadores de medios de alta energía,
puede ser deseable llenar 70-90% del volumen de la
cámara de molienda con los medios de molienda. La relación de los
cuerpos de medios de molturación de un primer material con los
cuerpos de medios de molturación de un segundo material pueden
variar desde aproximadamente 1:1000 hasta aproximadamente 1000:1,
preferiblemente 1:100 hasta aproximadamente 100:1 y lo más
preferiblemente de 1:3 hasta aproximadamente 10:1.
Cuando se usan dos o más distribuciones de
tamaño de los cuerpos de medios de molturación esféricos en está
invención, por ejemplo medios de tamaño grande de un primer
material y medios de tamaño pequeño de un segundo material o medios
de tamaño grande o pequeño de un primer material y/o medios de
tamaño grande y pequeño de un segundo material, preferiblemente
entre aproximadamente 30 a 100% de la pasta de la premezcla de
sustrato sólido que va a hacer molturada reside en los vacíos
intersticiales entre perlas de medios adyacentes. Cuando el volumen
vacío de las esferas empaquetadas aleatoriamente se aproxima a ser
aproximadamente el 40%, la relación de volumen preferida
correspondiente de los cuerpos de medios de molturación pequeños a
la pasta de premezcla en el recipiente de molturación varía desde
0.5 a 1.6. Se prefiere que entre 60 a 90% de la pasta resida en
vacíos de medios pequeños para maximizar la eficiencia de la
molturación. La uniformidad de los vacíos es, desde luego
distorsionada por la presencia de cuerpos de medios de molturación
grandes y pequeños en la cámara de molturación. El tamaño de los
cuerpos de medios de molturación seleccionado dos en función del
tamaño deseado de las partículas y particulados, y viceversa, la
relación de los tamaños deseados de partículas al tamaño de los
cuerpos de medios de molturación es aproximadamente 1/1000.
En un aspecto preferido, la presente invención
provee un proceso mejorado para la preparación de una conmezcla
sinergética que comprende partículas pequeñas de un fármaco
pobremente soluble en agua y partículas pequeñas de cuerpos de
medios de molturación de un primer material. En particular la
presente invención proporciona un proceso mejorado para la
preparación de una conmezcla sinergética que comprende partículas
pequeñas de un fármaco pobremente soluble en agua y partículas
pequeñas de cuerpos de medios de molturación de un primer material
como una dispersión en un vehículo acuoso. Además, la presente
invención provee un proceso mejorado para la preparación de una
conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un
fármaco pobremente soluble en agua y partículas pequeñas de cuerpos
de medios de molturación de un primer material como una conmezcla
sinergética seca de dichas partículas pequeñas de un fármaco
pobremente soluble en agua y dichas partículas pequeñas de cuerpos
de medios de molturación de un primer material.
Según se usa aquí, "partícula pequeña" se
refiera a una partícula o a una distribución de partículas que
tienen un diámetro o un diámetro promedio, respectivamente, del
orden de nanómetros a micrómetros. Las partículas pequeñas son
micropartículas, según se usa aquí, y también se refiere a
partículas sólidas de formas irregulares, no esféricas o
esféricas.
Las formulaciones que contienen estas conmezclas
sinergéticas proveen algunas ventajas específicas sobre partículas
de fármacos no formuladas no molturadas. Estas ventajas incluyen
uniformidad mejorada de los ingredientes dispersos, una
biodisponibilidad mejorada de los fármacos que son absorbidos
pobremente en el tracto gastrointestinal, desarrollo de
formulaciones inyectables que son actualmente disponibles solo en
formas de dosificación orales cuando todos los componentes de la
formulación son biocompatibles o biodegradables, liberación
sostenida o retrasada de formulaciones de fármacos en tabletas y
cápsulas, y preparación de formulaciones inhaladas u oftálmicas de
fármacos que de otra manera no podrían ser formuladas para uso nasal
u ocular.
Compuestos insolubles en agua y pobremente
solubles en agua son aquellos que tienen pobre solubilidad en agua
a temperaturas de o por debajo de las fisiológicas normales, esto es
< 5 mg/ml al pH fisiológico (6.5-7.4).
Preferiblemente su solubilidad en agua es menor de 1 mg/ml y más
preferiblemente menor de 0.1 mg/ml.
Es deseable que cuando el sólido en la conmezcla
sinergética es un fármaco o un agente farmacéutico, debería ser
estable en agua como una dispersión. De otra forma o además una
forma seca tal como un liofilizado o un secado por aspersión o
evaporado u otra forma de secado de la conmezcla sinergética podría
ser deseable por ejemplo para su uso en formación de composiciones
de administración de fármacos incluyendo cápsulas, tabletas y
formulaciones con excipientes y fármacos adicionales.
En una realización, la invención puede ser
puesta en práctica con una amplia variedad de sustratos
farmacéuticos incluyendo agentes terapéuticos y diagnósticos.
Ejemplos de alguno fármacos insolubles en agua preferidos incluyen
agentes inmunosupresores e inmunoactivos, agentes antivirales y
antifúngicos, agentes antineoplásicos, agentes analgésicos y
antiinflamatorios, antibióticos, antiepilépticos, anestésicos,
hipnóticos, sedativos, agentes antipsicóticos, agentes
neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos, agentes
anticonvulsivos, antagonistas, agentes bloqueadores de las
neuronas, agentes anticolinérgicos y colinomiméticos, agentes
antimuscarínicos y muscarínicos, antiadrenérgicos y antiarrítmicos,
agentes antihipertensivos, agentes antineoplásicos, hormonas y
nutrientes. Una descripción detallada de estos y otros fármacos
adecuados puede ser encontrada en Remington Pharmaceutical
Sciences, 18th edición, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia,
Pennsylvania la cual se incorpora aquí como referencia.
Compuestos adecuados pueden tener eficiencia
farmacéutica en un cierto número de áreas terapéuticas y de
diagnostico por imágenes. Clases no limitantes de compuestos y
agentes a partir de los cuales un fármaco pobremente soluble en
agua que es útil en esta invención puede ser seleccionado incluyen
un agente anestésico, un agente inhibidor del dolor, un agente
antitrombótico, un agente antialérgico, un agente antibacteriano, un
agente antibiótico, un agente anticoagulante, un agente anticáncer,
un agente antidiabético, un agente antihipertensión, un agente
antifúngico, un agente antihipotensor, un agente antiinflamatorio,
un agente antimicótico, un agente antimigraña, un agente
antipárkinson, un agente antirreumático, un agente antitrombina, un
agente antiviral, un agente bloqueador beta, un agente
broncoespasmolítico, un antagonista del calcio, un agente
cardiovascular, un agente cardíaco glicosídico, un carotenoide, una
cefalosporinas, un agente anticonceptivo, un agente citostatíco, un
agente para diagnóstico por imágenes, un agente diurético, una
encefalina, un agente fibrinolítico, una hormona del crecimiento,
un inmunosupresor, una insulina, un interferón, un agente inhibidor
de la lactancia, un agente para disminución de lípidos, una
linfocina, un agente neurológico, una prostaciclina, una
prostaglandina, un agente psicofarmacéutico, un inhibidor de
proteasa, un agente para diagnostico por imágenes en resonancia
magnética, una hormona para control reproductivo, un agente sedante,
una hormona sexual, una somatostina, un agente hormonal esteroide,
una vacuna, un agente vasodilatador y una vitamina. Mientras que un
agente farmacéutico sólido sencillo está involucrado lo más
frecuentemente en el proceso de esta invención, el uso de una mezcla
de dos o más agentes farmacéuticos sólidos en el proceso de está
invención está contemplado. La mezcla de más de un agente puede ser
una mezcla de agentes farmacéuticos sólidos tales como dos agentes
antifúngicos sólidos que son insolubles en el vehículo fluido o una
mezcla de un fibrilador tal como un fenofibrato y una estatina que
es pobremente soluble en agua en un vehículo acuoso fluido.
Alternativamente, la mezcla puede ser una mezcla de un agente
sólido que sea insoluble o pobremente soluble en el vehículo fluido
(por ej. un fibrilado tal como un fenofibrato que es pobremente
soluble en un vehículo fluido acuoso) junto con un agente sólido
(que es soluble en el vehículo fluido (por ej. tal como una estatina
que es soluble en un vehículo fluido acuoso). El producto de un
proceso de esta invención que emplea fenofibrato y una estatina
puede ser formulado en una forma de dosificación oral tal como una
tableta o cápsula o una pastilla secada por liofilización y puede
ser utilizado para el tratamiento de hiperlípidemia y condiciones
relacionadas a concentraciones elevadas de lípidos en la sangre
anormales o insalubles.
Ejemplos no limitantes de fármacos pobremente
solubles representativos útiles en esta invención incluyen
albendazole, sulfóxido de albendazole, alfaxalona, acetil digoxin,
análogos de la aciclovir, alprostradil, aminofostin, anipamil,
antitrombina III, atenolol, ácido timidina, beclobrato,
becloometasona, belomicin, benzocaína y derivados, beta caroteno,
beta endorfina, beta interferón, bezafibrato, binovum, biperiden,
bromazepan, bromocriptina, bucindolol, buflomedil, bupivacaina,
busolfan, cadralacina, camptotecina, cantaxantina, captopril,
carbamacepina, carboprox, cefalexina, cefalotina, cafamandol,
cafacedona, cefluoroxima, cefmenoxima, cefoperasona, cefotaxima,
cefoxitina, cefsulodin, ceftisopsima, clorambucil, ácido
cromoglisínico, ciclonicato, ciglitazona, clonidina, cortesolona,
corticosterona, cortisol, cortisona, ciclofosfamida, ciclosporina A
y otras ciclosporinas, citarabina, desocriptina, desogestrel,
dexametasona en esteres tales como el acetato, dezocina, diazepan,
diclofenac, dideoxiadenosina, dideoxiinocina, digitoxina, digoxina,
dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiacem, antagonistas de la
dopamina, doxorubicina, econazol, endralacina, encefalina,
enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustina, etofibrato,
etoposide, factor ix, factor viii, felbamato, fenbendazol,
fenofibrato, flunaricina, flurbiprofeno,
5-fluororacil, flurazepan, fosfomicina,
fosmidomicina, furosemida, galopamil, gama interferón, gentamicina,
gepefrina, glicaside, glipside, griseofulvina, haptoglobulina,
vacuna para la hepatitis B, hidralazina, hidroclorotiacide,
hidrocortisona, ibuprofeno, ibuproxan, indinavir, indometacina,
agentes de contrastes aromáticos yodado para rayos X, tales como
yodamida, bromuro de ipratropio, ketoconazol, ketoprofeno,
ketotifen, fumarato de ketotifen, K-estrofantina,
labetalol, vacuna contra el lactobacilo, lidocaína, lidoflacina,
lisuride, maleato de hidrógeno lisuride, lorasepan, lovastatina,
ácido mefenámico, melfalan, memantin, mesulergin, metergolina,
metrotexato, metil digoxina, metil prednisolona, metronidazol,
metisoprenol, metipranolol, metkefamida, metolasona, metroprolol,
tartrato de metroprolol, miconasol, nitrato de miconasol, minoxidil,
misonidazol, molsidomina, nadodol, nafaverina, nafazatrom,
naproxeno, insulinas naturales, nesapidil, nicardipina, nicorandil,
nifedipina, niludipina, nimodipina, nitrazepan, nitrendipina,
nitrocantotesina, 9-nitrocantotesina,oxacepan,
oxprenolol, oxitetraciclina, penicilinas tales como penicilina G
benetamina, penicilina o, fenilbutasona, picotamida, pindolol,
piposulfan, piretanide, piribedil, piroxican, pirprofen,
activadores plasminogénicos, prednisolona, prednisona, pregnenolona,
procarbaxina, procaterol, progesterona, proinsulina, propafenona,
propanolol, propentofilina, propofol, propanolol, rifapentina,
simbastatina, insulinas semisintéticas, sobrerol, somastotina y sus
derivados, somatrotopina, estilamina, sulfinalol clorhidrato,
sulfilpiraxona, suloctidil, suprofeno, sulproston, insulinas
sintéticas, talinolol, taxol, taxotere, testosterona, propionato de
testosterona, undecanoato de testosterona, tetracane HI, tiramide
HCl, tolmentina, tranilas, triquilar, tromantadina HCl, uroquinasa,
valium, verapamil, vidaravina, sal de sodio de fosfato de
vidaravina, vinblastina, vinburina, vincamina, vincristina,
vindecina, vinpocetina, vitamina A, vitamina E succinato, y agentes
de contraste para rayos X. Los fármacos pueden ser especies neutras
o básicas o ácidas así tales como existen en la presencia de un
regulador acuoso.
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Ejemplos no limitantes de fármacos pobremente
solubles representativos útiles en esta invención también incluyen
aciclovir, alprazolan, altretamina, amiloride, amiodarona,
benztropina mesilato, bupropion, cabergolina,candersatan,
cerivastatina, clorpromazina, ciprofloxacin, cisapride,
claritromicina, clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina,
ciproeptadina, delavirdina, desmopresina, ditiazem, dipiridamol,
dolacetron, maleato de enalapril, enalaprilac, famotidina,
felopidina, furasolidona, glipiside, irbezartan, ketoconazol,
lanzoprazol, loratadine, loxapine, mebendazol, mercaptopurina,
milrinone lactato, minociclina, mitoxantrona, nelfinabil mesilato,
nimodipina, norfloxacin, olanzapina, omeprazol, penciclovir,
pimocide, tacolimos, quasepan, raloxifeno, rifabutin, rifanpin,
risperidona, risatriptan, saquinavir, sertralina, sindenafil,
acetilsulfisoxasol, temasepan, tiabendazol, tioguanina,
trandonapril, trianterene, trimetrepsato, troglitasona,
trobafloxacina, verapamil, sulfato de vinblastina, micofenolato,
atovacuona, proguanil, ceftacidime, cefuroxima, etoposide,
terbinafina, talidomida, fluconasol, amsacrina,
dacarbazina,teniposide y acetil salicilato.
Agentes farmacéuticos adecuados como sólidos en
esta invención incluyen agentes para imágenes de diagnostico tales
como agentes de contraste para rayos X, agentes de contrastes para
imágenes por resonancia magnética (MRI), agentes de contraste para
imágenes por luz, y agentes para imágenes fotoacústicas. Agentes de
contrastes útiles para rayos X son, por ejemplo, derivados ácidos
aromáticos yodados, tales como
etil-3,5-bisasetoamido-2,4,6-triyodobenzoato,
etil (3,5-bis
(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoilosis)acetato,etil-2-(bis(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)butirato,6-etoxi-6-oxoexil-3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoato.
Agentes de contrastes útiles para MRI incluyen partículas de oxido
de hierro. Agentes de contraste para imágenes por luz útiles
incluyen colorantes y pigmentos que incluyen colorantes pobremente
solubles en agua tales como verde de indoceanina, colorantes
absorbentes del infrarrojo, colorantes emisores de infrarrojo tal
como colorantes de láser de infrarrojo, colorantes fluorescentes, y
colorantes que absorben y/o emiten la luz visible. Los colorantes
que absorben luz y convierten la luz en calor son útiles como
agentes de contraste para imágenes fotoacústicas.
En un aspecto preferido, la presente invención
provee un proceso para preparar una conmezcla sinergética que
comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico sólido
pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un primer
material de un tamaño deseado en un vehículo fluido opcionalmente en
la presencia de una sustancia con actividad de superficie,
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(a) proveer la cámara de molturación de un
molturador de medios con un contenido que comprende una premezcla
de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua, un
vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un
primer material y una pluralidad de cuerpos de molturación de un
segundo material;
(b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación de primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla
sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y
partículas pequeñas de dicho compuesto farmacéutico sólido
pobremente soluble en agua que tiene un tamaño deseado igual o menor
que un tamaño Sp;
(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y
compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tenga
un tamaño mayor que Sp; y
(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido
de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que
comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños;
donde los cuerpos de molturación de
dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos
de molturación de dicho segundo material, los cuerpos de
molturación de dicho segundo material son esencialmente resistentes
a la fractura y erosión en el proceso de molturación, y Sp es más
pequeño que el tamaño de los cuerpos de medios de molturación del
segundo
material.
En otra realización de esta invención, hemos
descubierto un proceso para preparar una conmezcla sinergética que
comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico sólido
pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un primer
material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho proceso las
etapas de:
- (a)
- proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1}, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2}.
- (b)
- operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación de primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tiene un tamaño deseado igual a o menor que un tamaño Sp;
- (c)
- separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y compuesto farmacéutico sólido soluble en agua pobremente que tenga un tamaño mayor de Sp; y
- (d)
- remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética libre de fluido y que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños;
donde Kc_{2} es mayor que
Kc_{1}.
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En otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura
Kc_{1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material
que tienen una tenacidad a la fractura Kc_{2} donde Kc_{1}es
menor de Kc_{2} y el tamaño de los medios del primer material es
mayor que el tamaño de los medios del segundo material.
En aún otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
cuerpos de medios de molturación de un primer material que tiene una
tenacidad a la fractura Kc_{1} y cuerpos de medios de molturación
de un segundo material que tienen una tenacidad a la fractura Kc2
donde Kc_{2} es mayor que Kc_{1} y el tamaño de los medios del
primer material es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de
medios de molturación del segundo material.
En aun otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tienen una tenacidad a la fractura
Kc_{1} y medios de un segundo material que tiene una tenacidad a
la fractura Kc_{2} donde Kc_{2} es mayor que Kc_{1} y el
tamaño de los medios del primer material es el mismo que el tamaño
de los medios del segundo material.
En aun otra realización de esta invención los
cuerpos de medios de molturación comprenden una mezcla de medios de
un primer material que tienen un índice de fragilidad B_{1L} y un
segundo material que tiene un índice de fragilidad B_{2L}, donde
B_{1L} es menor que B_{2L}, y B_{1L} y B_{2L} son menores
que aproximadamente 5.5.
En aun otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene un índice de fragilidad
B_{1H} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad
B_{2H}, donde B_{1H} es mayor que B_{2H} y ambos B_{1H} y
B_{2H} son mayores que aproximadamente 5.5.
En aun otra realización de esta invención, los
cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de
medios de un primer material que tiene una dureza H_{1} y un
segundo material que tiene una dureza H_{2},
donde H_{1} es menor que
H_{2}.
En otro aspecto preferido, la presente invención
proporciona un proceso para preparar una conmezcla sinergética que
comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico sólido
pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un material
de un tamaño deseado en un vehículo fluido opcionalmente en la
presencia de una sustancia con actividad de superficie,
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
a) proveer a la cámara de molturación de un
molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un
compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua, un
vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un
primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1}, y
una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material que
tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2};
b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación de un primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla
sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y
partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tiene un tamaño
promedio deseado igual a o menor que un tamaño Sp;
c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación y partículas del compuesto farmacéutico sólido
pobremente soluble en agua que tenga un tamaño mayor que Sp;
donde K_{c2} es más grande que
Kc_{1}.
En otro aspecto preferido, la presente invención
provee un proceso para la preparación de una conmezcla sinergética
que comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico
sólido pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un
primer material de un tamaño deseado opcionalmente en la presencia
de una sustancia con actividad de superficie, comprendiendo dicho
proceso las etapas de:
a) proveer a la cámara de molturación de un
molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un
compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua, un
vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un
primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1} y una
pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material que
tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2};
b) operar dicho molturador de medios para moler
dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos
cuerpos de molturación del primer material para producir una
dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla
sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y
partículas pequeñas de dicho compuesto farmacéutico sólido
pobremente soluble en agua que tiene un tamaño promedio deseado
igual a o menor que un tamaño Sp;
c) separa dicha dispersión de cualquier cuerpo
de molturación y partículas del compuesto farmacéutico sólido
pobremente soluble en agua que tenga un tamaño mayor que Sp; y
d) remover dicho vehículo fluido de dicha
dispersión para formar una conmezcla sinergética libre de fluido y
que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños,
donde Kc_{2} es mayor
Kc_{1}.
Los medios pequeños pueden variar en tamaño
desde aproximadamente 0.005 a 3 mm. Para una molienda fina, las
partículas de medios pequeñas preferiblemente son desde 0.005 a 0.05
mm, más preferiblemente, 0.005 a 0.03 mm en tamaño.
Dependiendo del uso pretendido y del sólido del
material de molturación en la conmezcla, las partículas de sólido
molturado y particulados de cuerpos de medios de molturación
preparados de acuerdo con esta invención como una conmezcla
sinergética pueden tener tamaños de partículas y particulados de
menos de 2 micrómetros, preferiblemente menos de 1 micrómetro, mas
preferiblemente menos de 0.05 micrómetros. En algunos aspectos el
tamaño preferido de las partículas y particulados es mas
preferiblemente menor que 0.4 micrómetros, aun mas preferiblemente
menor que 0.3 micrómetros, aun mas preferiblemente menor que 0.2
micrómetros, y aun mas preferiblemente menor que 0.1 micrómetros.
En aún otros aspectos, el tamaño preferido de las partículas y
particulados es más preferiblemente menor que 0.05 micrómetros, y
los más preferiblemente que 0.01 micrómetros.
Una composición farmacéutica preparada de
acuerdo con está invención como conmezcla sinergética de partículas
pequeñas de un agente farmacéutico y particulados pequeños de
cuerpos de medios de molturación de un primer material puede ser
formulada adicionalmente por ejemplo mezclando con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables tales como uno o más
excipientes y agentes de enlazamiento y convertirse en formas de
dosificación tales como una tableta o ungüento y similares
adecuados para administrar a un mamífero tal como un hombre de
acuerdo con métodos conocidos en la técnica para el tratamiento de
una enfermedad o para un procedimiento de diagnostico. Las formas
de dosificación pueden incluir pasta farmacéuticas tales como
aquellas que contienen carbonato de calcio, talco, oxido de zinc y
otros materiales sólidos finos. Agentes de liberación controlada;
agentes de liberación con el tiempo; agentes de liberación desde
matriz; parches, materiales adhesivos transtérmicos; agentes de
diagnostico, tabletas, píldoras, cremas; ungüentos; supositorios;
pesarios; polvos; pastas, gelatinas; cápsulas; gránulos, cápsulas
lisas, lozenges; y pastillas.
Los métodos de administración pueden incluir
administración oral, administración tópica, implantación e inyección
en un cuerpo que está recibiendo un tratamiento o diagnostico.
Las composiciones y procesos de molturación de
está invención son descritos adicionalmente por los siguientes
ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Un molturador de medios Perl Mill
PML-H/V con un recipiente de molienda o cámara de
molturación de 0.8 litros está configurado con cuatro discos
perforados de poliuretano, un espaciador de pantalla de 0.3 mm y 10
espaciadores en la pantalla. El recipiente y la cámara de
molturación del molturador de medios es purgado con nitrógeno y
cargado con 200 gramos de perlas de poli
(estireno-co-divinilbenceno)
entrecruzado de 650 micrones (0.65 mm) de diámetro como cuerpos de
medios de molturación de tamaño grande y 50 gramos de dióxido de
silicio de 100 micrones (Niacol 9950 de Niacol Products Inc.) como
cuerpos de medios de molturación de tamaño pequeño. Un reservorio
en forma de tanque agitado enfriado con agua fría que pasa a través
de una chaqueta conectada por una bomba peristáltica a la cámara de
molturación del molturador de medios es cargado con una premezcla
de 2 kilogramos de agua como vehículo fluido, 260 gramos de sacarosa
que es un excipiente adicional que es soluble en el vehículo
fluido, 78 gramos de Lipoif E-80 como un agente con
actividad de superficie (un material de lecitina o fosfolípido) y
260 gramos de fenofibrato sólido como sustancia fármaco sólido
insoluble en agua. La pasta de premezcla que va a ser molturada es
mezclada con un agitador y bombeada por una bomba peristáltica
desde un recipiente de contención agitado hacia el recipiente de
molturación y a través de la cámara de molturación con una rata de
flujo de bomba de aproximadamente 30 kilogramos/hora mientras que el
molturador de medios es operado para molturar el fenofibrato sólido
hasta partículas pequeñas o micropartículas con un volumen de
diámetro medio pesado de aproximadamente 0.84 micrómetros en forma
de una suspensión o pasta en el fluido acuoso. La pasta preenfriada
es recirculada a través del molturador de medios. La distribución de
tamaño de las partículas de producto en el vehículo fluido en el
tanque de reserva es más pequeña que las perlas de tamaño pequeño.
Al final del proceso de molturación la pasta es filtrada a través de
la pantalla de 0.3 mm y la suspensión fina del producto junto con
las partículas de silica es recolectada. La suspensión contiene
partículas de fenofibrato molturadas. No se encuentran cuerpos de
medios de molturación estirénicos en la dispersión de productos
suspendida en el vehículo fluido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El proceso del ejemplo 1 es repetido con 0.26
gramos de Pluronic^{TM} F68 añadido a la premezcla como un
segundo agente con actividad de superficie. Al final del proceso de
molturación la pasta es filtrada a través de la pantalla de 0.3 mm
y la suspensión fina del producto junto con las partículas de sílica
es recolectada. La suspensión contiene partículas de fenofibrato
molturadas. No se encuentran cuerpos de medios de molturación
estirénicos en la dispersión de productos suspendida en el vehículo
fluido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El proceso del ejemplo 2 es repetido utilizando
100 gramos de perlas de copolímero
poliglutárico-polilactato entrecruzadas de 100
micrones en lugar del dióxido de silicio (Niacol 9950 de Niacol
9950 de Niacol Productos Inc.) como cuerpos de medios de
molturación de tamaño pequeño. Al final del proceso de molturación
la pasta es filtrada a través de la pantalla de 0.3 mm y la
suspensión fina del producto junto con las partículas de copolímero
poliglutárico-polilactato entrecruzados son
recolectadas. No se encuentran medios de molturación estirénicos
en la dispersión de productos suspendida en el vehículo fluido.
Claims (13)
1. Un proceso para separar una conmezcla
sinergética que comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido,
por ejemplo, un sustrato sólido seleccionado del grupo consistente
de un pigmento sólido, un material fotográfico, un ingrediente
cosmético sólido, un material de soporte sólido, un material de
tóner sólido, un material de molienda sólido y un agente
farmacéutico sólido y pequeños particulados de un primer material de
un tamaño deseado, comprendiendo dichos procesos las etapas de:
- a)
- proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material; y opcionalmente una o más sustancias con actividad de superficie;
- b)
- operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción, por ejemplo, de 0.01% a 100% de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de partículas pequeñas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual a o menor que un tamaño Sp;
- c)
- separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación y sustrato sólido que tiene un tamaño mayor que Sp; y
- d)
- remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños;
donde los cuerpos de molturación de
dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos
de molturación de dicho segundo material, los cuerpos de
molturación de dicho segundo material son esencialmente resistentes
a la fractura y erosión en el proceso de molturación y Sp es más
pequeño que el tamaño de los cuerpos de molturación del segundo
material.
2. El proceso de la reivindicación 1 donde el
agente farmacéutico es seleccionado del grupo consistente de un
agente anestésico, de un agente inhibidor del dolor, de un agente
antitrombotíco, de una agente antialérgico, un agente
antibacteriano, un agente antibiótico, un agente anticoagulante, un
agente anticáncer, un agente antidiabético, un agente
antihipertensión, un agente antifúngico, un agente antihipotensor,
un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un agente
antimigraña, un agente antipárkinson, un agente antirreumático, una
antitrombina, un agente antiviral, un agente bloqueador beta, un
agente broncoespasmolítico, un antagonista del calcio, un agente
cardiovascular, un agente cardíaco glicosídico, un carotenoide, una
cefalosporina, un agente anticonceptivo, un agente citostático, un
agente para diagnostico por imágenes, un agente diurético, una
encefalina, un agente fibrinolítico, una hormona de crecimiento, un
inmunosupresor, una insulina, un interferón, un agente inhibidor de
la lactancia, un agente para disminución de lípidos, una linfoquina,
un agente neurológico, una prostaciclina, una prostaglandina, un
agente psicofarmacéutico, un inhibidor de proteasa, un agente para
imágenes por diagnósticos de resonancia magnética nuclear, una
hormona para el control de la reproducción, un agente sedante, una
hormona sexual, una somatostatina, un agente hormonal esteroide,
una vacuna, un agente vasodilatador y una vitamina.
3. El proceso de la reivindicación 1, donde el
vehículo fluido, que puede ser estéril, es seleccionado del grupo
consistente de agua, agua estéril, agua para inyección, una solución
acuosa de una o más sales, una solución de uno o más reguladores
acuosos, solución salina acuosa de fosfato regulada, agua con
contenido de azúcar, una solución acuosa de uno o más excipientes
farmacéuticos, una solución acuosa de uno o más carbohidratos, una
solución acuosa de uno o más polímeros, una solución acuosa de una o
más sustancias con actividad de superficie, una sustancia líquida
con actividades de superficie, etanol, agua con contenido de PEG y
mezclas de estos vehículos.
4. El proceso de la reivindicación 1, donde la
sustancia con actividad de superficie es seleccionada del grupo
consistente de fosfolípidos, por ejemplo un fosfolípido seleccionado
del grupo consistente de Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG,
Fosfolipon 100H, una fosfatidil colina hidrogenada de soja,
Fosfolipon 90H, Lipoid SPC-3, y una mezcla de los
mismos, surfactantes naturales, surfactantes no iónicos,
surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, y arcillas
coloidales.
5. El proceso de la reivindicación1, donde el
vehículo fluido es seleccionado del grupo consistente de una gas,
un gas comprimido licuefactado, un fluido supercrítico, un fluido
supercrítico que contiene uno o más excipientes disueltos, y un
fluido supercrítico que contiene una o más sustancias con actividad
de superficie.
6. El proceso de la reivindicación 1, donde el
primer material es seleccionado del grupo consistente de sílica,
carbonato de calcio, mármol, carbonato de magnesio, carbonato de
zinc, dolomita, caliza, magnesia, sulfato de bario, sulfato de
calcio, hidróxido de aluminio, sílica, sílica coloidal, oxido de
zinc, oxido de hierro, oxido de titanio, un polímero biodegradable,
un polímero biocompatible, una composición de biopoliméros
compatibles, una composición de biopolímeros biodegradables, una
resina polimérica, una resina de intercambio iónico, dióxido de
silicio, y perlas de vidrio.
7. El proceso de la reivindicación 1, donde el
tamaño de partícula deseado Sp es menor de 10 micrómetros, menor de
5 micrómetros, menor de 2 micrómetros, menor de 1 micrómetro, o
menor de 500 nanómetros.
8. El proceso de la reivindicación 1, donde la
pluralidad de cuerpos de molturación del primer material es de
1:1000 a 1000:1 veces, 1:100 a 100:1 veces, o 1:10 a 10:1 veces, la
pluralidad de los cuerpos de molturación del segundo material.
9. El proceso de la reivindicación 1, donde las
partículas pequeñas y particulados pequeños son menores de 2
micrómetros, menores de 1 micrómetro, menores de 0.5 micrómetros, o
menores de 0.4 micrómetros en tamaño.
10. El proceso de la reivindicación 1, donde (i)
el primer material tiene una tenacidad a la fractura K_{c1} y el
segundo material tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2}, donde
Kc_{1} es menor que Kc_{2}; (ii) el primer material tiene un
índice de fragilidad B_{1L} y el segundo material tiene un índice
de fragilidad B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2L}, y
B_{1L} y B_{2L}, son menores que aproximadamente 5.5; (iii) el
primer material tiene un índice de fragilidad B_{1H} y el segundo
material tiene un índice de fragilidad B_{2H}, donde B_{1H} es
mayor que B_{2H} y ambos B_{1H} y B_{2H} son mayores que
aproximadamente 5.5 o (iv) el primer material tiene una dureza
H_{1}, y el segundo material tiene una dureza H_{2}, donde
H_{1} es menor que H_{2}.
11. El proceso de la reivindicación 10, donde
Kc_{1} es menor que 1, menor que 1.5, o menor que 2.
12. El proceso de la reivindicación 10, donde
Kc_{2} es al menos 1.1 veces, al menos 1.3 veces, o al menos 1.5
veces, más grande que Kc_{1}.
13. El proceso de la reivindicación 1, donde los
cuerpos de molturación del primer material comprenden una resina de
intercambio iónico, o los cuerpos de molturación del segundo
material comprenden una resina de intercambio iónico.
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Families Citing this family (183)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ573300A0 (en) * | 2000-02-21 | 2000-03-16 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use |
| WO2001089985A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Arizona Board Of Regents | Novel method of creating micro-structures for micro-fluidic applications |
| DK1317515T3 (da) * | 2000-09-13 | 2006-05-01 | Akzo Nobel Coatings Int Bv | Grunding af stål |
| US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| JP4464129B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2010-05-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子インスリン製剤 |
| CA2461349C (en) | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US7789333B2 (en) * | 2001-11-02 | 2010-09-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Media mill process |
| WO2003040420A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Sintered diamond having high thermal conductivity and method for producing the same and heat sink employing it |
| JP2003305651A (ja) * | 2002-02-12 | 2003-10-28 | Sony Corp | 投射材およびブラスト方法 |
| US7020307B2 (en) * | 2002-02-15 | 2006-03-28 | Inco Limited | Rock fragmentation analysis system |
| JP4823464B2 (ja) * | 2002-02-20 | 2011-11-24 | 株式会社エルブ | 微粉状機能性材料の製造法 |
| ITFI20020038A1 (it) * | 2002-03-08 | 2003-09-08 | Colorobbia Italia S R L | Coloranti ceramici in forma di sospensioni nanometriche |
| DE60325718D1 (de) * | 2002-05-06 | 2009-02-26 | Elan Pharma Int Ltd | Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen |
| US7238370B2 (en) * | 2002-06-14 | 2007-07-03 | Rosenberg E William | Method and composition to prevent and treat photoaging of skin |
| JP2006515766A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-06-08 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 非球状の粉砕媒体を使用する媒体ミル粉砕 |
| US9682425B2 (en) | 2009-12-08 | 2017-06-20 | Baker Hughes Incorporated | Coated metallic powder and method of making the same |
| JP4755101B2 (ja) * | 2003-03-11 | 2011-08-24 | プリメット・プリシジョン・マテリアルズ・インコーポレーテッド | 多炭化物材料を含有する粉砕媒体を使用した磨砕方法及び磨砕装置 |
| US20060003013A1 (en) * | 2003-03-11 | 2006-01-05 | Dobbs Robert J | Grinding media and methods associated with the same |
| US7140567B1 (en) | 2003-03-11 | 2006-11-28 | Primet Precision Materials, Inc. | Multi-carbide material manufacture and use as grinding media |
| US7578457B2 (en) * | 2003-03-11 | 2009-08-25 | Primet Precision Materials, Inc. | Method for producing fine dehydrided metal particles using grinding media |
| GB2400371B (en) * | 2003-04-04 | 2007-08-01 | Silberline Ltd | Metal pigment composition |
| US8747908B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-06-10 | Osmose, Inc. | Micronized wood preservative formulations |
| EA200501587A1 (ru) * | 2003-04-09 | 2006-06-30 | Осмоус, Инк. | Тонкоизмельченные предохраняющие древесину рецептуры |
| US8637089B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-01-28 | Osmose, Inc. | Micronized wood preservative formulations |
| MY147403A (en) * | 2003-04-29 | 2012-11-30 | Kowa Co | Composition containing medicine extremely slightly solube in water and method for preparation thereof |
| US8105630B2 (en) * | 2003-04-29 | 2012-01-31 | Kowa Co., Ltd. | Composition containing medicine extremely slightly soluble in water being excellent in eluting property and method for preparation thereof |
| ES2272914T3 (es) * | 2003-05-20 | 2007-05-01 | Ethypharm | Composicion farmaceutica oral de liberacion sostenida. |
| US7202197B2 (en) * | 2003-06-17 | 2007-04-10 | Chemical Lime Co. | Organic lime slurry and method of preparation |
| US20040258768A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-23 | Richardson H. Wayne | Particulate wood preservative and method for producing same |
| BRPI0318456B8 (pt) * | 2003-08-08 | 2021-05-25 | Biovail Laboratories Int Srl | tablete com liberação modificada |
| DE602004030931D1 (es) * | 2003-11-04 | 2011-02-17 | Supernus Pharmaceuticals Inc | |
| WO2005046663A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-26 | Shire Laboratories, Inc. | Compositions of quaternary ammonium containing bioavailability enhancers |
| US7390504B2 (en) * | 2003-11-07 | 2008-06-24 | Jj Pharma, Inc. | HDL-boosting combination therapy complexes |
| KR100603974B1 (ko) * | 2003-12-05 | 2006-07-25 | 김갑식 | 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법 |
| EP1564196A1 (fr) * | 2004-02-10 | 2005-08-17 | Magotteaux International | Billes de broyage et leur procédé de fabrication |
| WO2006014187A2 (en) * | 2004-03-10 | 2006-02-09 | Primet Precision Materials, Inc. | Methods for using multi-carbide grinding media |
| US20050255251A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-11-17 | Hodge Robert L | Composition, method of making, and treatment of wood with an injectable wood preservative slurry having biocidal particles |
| US20060075923A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Richardson H W | Method of manufacture and treatment of wood with injectable particulate iron oxide |
| US20050252408A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-11-17 | Richardson H W | Particulate wood preservative and method for producing same |
| US7316738B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-01-08 | Phibro-Tech, Inc. | Milled submicron chlorothalonil with narrow particle size distribution, and uses thereof |
| US20060062926A1 (en) * | 2004-05-17 | 2006-03-23 | Richardson H W | Use of sub-micron copper salt particles in wood preservation |
| US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
| JP4880591B2 (ja) | 2004-06-04 | 2012-02-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イルベサルタンを含む医薬組成物 |
| WO2006014293A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Aqualizer, Llc | Moisture condensation control system |
| US7685737B2 (en) | 2004-07-19 | 2010-03-30 | Earthrenew, Inc. | Process and system for drying and heat treating materials |
| US7024800B2 (en) | 2004-07-19 | 2006-04-11 | Earthrenew, Inc. | Process and system for drying and heat treating materials |
| JP4427643B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2010-03-10 | 国立大学法人室蘭工業大学 | 活性化アルミニウム微粒子の乾燥及び保存方法 |
| US7426948B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-09-23 | Phibrowood, Llc | Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof |
| EP1799776B1 (en) | 2004-10-14 | 2013-01-02 | Osmose, Inc. | Micronized wood preservative formulations in organic carriers |
| US20080161756A1 (en) * | 2005-05-03 | 2008-07-03 | Novo Nordisk A/S | Cartridge Containing a Medicament Suspension and Mixing Elements Having Different Densities |
| EP1888699A1 (en) * | 2005-05-24 | 2008-02-20 | Jettable, Ltd. | Pigmented inks suitable for use with ceramics and a method of producing same |
| ITMO20050157A1 (it) | 2005-06-22 | 2006-12-23 | New Photocatalyst Solution Ltd | Sospensioni di biossido di titanio e metodo per ottenerle. |
| US20070098804A1 (en) * | 2005-08-29 | 2007-05-03 | Judith Aronhime | Solid particulate tadalafil having a bimodal particle size distribution |
| US20070098803A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Primet Precision Materials, Inc. | Small particle compositions and associated methods |
| US20070099014A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Sulzer Metco (Us), Inc. | Method for applying a low coefficient of friction coating |
| US7470466B2 (en) | 2005-12-23 | 2008-12-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nanoparticle structures and composite materials comprising a silicon-containing compound having a chemical linker that forms a non-covalent bond with a polymer |
| US8455088B2 (en) | 2005-12-23 | 2013-06-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Spun nanofiber, medical devices, and methods |
| US7648933B2 (en) * | 2006-01-13 | 2010-01-19 | Dynamic Abrasives Llc | Composition comprising spinel crystals, glass, and calcium iron silicate |
| GB2434152A (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-18 | Whitford Plastics Ltd | Fluoropolymer powdered materials |
| SI2077731T1 (sl) * | 2006-01-17 | 2011-10-28 | Philip Morris Prod | Sestavine cigaret z inkapsuliranimi katalizatorskimi delci in metode njihove priprave in uporabe |
| US7610692B2 (en) | 2006-01-18 | 2009-11-03 | Earthrenew, Inc. | Systems for prevention of HAP emissions and for efficient drying/dehydration processes |
| US7476405B2 (en) * | 2006-02-23 | 2009-01-13 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
| AU2007226626B8 (en) * | 2006-03-14 | 2012-10-18 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Processes and apparatuses for the production of crystalline organic microparticle compositions by micro-milling and crystallization on micro-seed and their use |
| US20070259016A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-08 | Hodge Robert L | Method of treating crops with submicron chlorothalonil |
| AU2016203251B2 (en) * | 2006-06-30 | 2017-11-16 | Iceutica Pty Ltd | Methods for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form |
| CN101568330A (zh) * | 2006-06-30 | 2009-10-28 | 伊休蒂卡有限公司 | 用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法 |
| AU2013273795C1 (en) * | 2006-06-30 | 2016-08-18 | Iceutica Pty Ltd | Method for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form |
| IN2014MN00380A (es) * | 2006-06-30 | 2015-06-19 | Iceutica Pty Ltd | |
| WO2008011051A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Liquidia Technologies, Inc. | Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials |
| DE102006034692B4 (de) * | 2006-07-27 | 2008-11-20 | Thomas Adamec | Verfahren zum Zerkleinern von Verbundstoffmaterialien |
| US20100055459A1 (en) * | 2006-08-30 | 2010-03-04 | Liquidia Technologies, Inc. | Nanoparticles Having Functional Additives for Self and Directed Assembly and Methods of Fabricating Same |
| US10435639B2 (en) | 2006-09-05 | 2019-10-08 | Cerion, Llc | Fuel additive containing lattice engineered cerium dioxide nanoparticles |
| US8883865B2 (en) | 2006-09-05 | 2014-11-11 | Cerion Technology, Inc. | Cerium-containing nanoparticles |
| JP2010502821A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | セリオン テクノロジー， インコーポレーテッド | 内燃機関を調整する方法 |
| ES2536922T3 (es) * | 2006-09-15 | 2015-05-29 | Echo Pharmaceuticals B.V. | Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua |
| US7731604B2 (en) * | 2006-10-31 | 2010-06-08 | Taylor Made Golf Company, Inc. | Golf club iron head |
| WO2008060447A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Quantum Leap Packaging, Inc. | Microcircuit package having ductile layer |
| TWI405590B (zh) * | 2007-04-06 | 2013-08-21 | Activus Pharma Co Ltd | 微粉碎化有機化合物粒子之製法 |
| EP2000213B1 (en) * | 2007-06-08 | 2018-01-24 | Mondo Minerals B.V. | Treatment of talc in a solvent |
| US20080308968A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Immordino Jr Salvatore C | Method of making a low-dust building panel |
| ES2630402T3 (es) * | 2007-07-04 | 2017-08-21 | Basf Se | Preparación de sustancias que absorben UV a escala nanométrica UV |
| DE102007042078A1 (de) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Epg (Engineered Nanoproducts Germany) Ag | Hyperfeiner Zement |
| WO2009035558A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Merck & Co., Inc. | Process for the production of a crystalline glucagon receptor antagonist compound |
| US20090203789A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Multi Formulations Ltd. | Fast Dissolution Amino Acid Composition |
| EP2416885B1 (en) * | 2008-04-09 | 2018-02-28 | PST Sensors (Pty) Limited | Method of producing stable oxygen terminated semiconducting nanoparticles |
| KR101065211B1 (ko) * | 2008-06-30 | 2011-09-19 | 한국생산기술연구원 | 기계적 저에너지 분쇄공정을 이용한 초미세 비정질 분말의제조 방법 |
| US8235313B2 (en) * | 2008-09-20 | 2012-08-07 | Unimin Corporation | Method of making proppants used in gas or oil extraction |
| JP2010137118A (ja) * | 2008-12-09 | 2010-06-24 | Taihokohzai:Kk | 石炭の粉砕助剤及びその使用方法 |
| KR20140077945A (ko) | 2009-04-24 | 2014-06-24 | 아이슈티카 피티와이 리미티드 | 신규 인도메타신 제제 |
| CA2759102A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Iceutica Pty Ltd | A herbicidal composition having high volume fraction of mancozeb |
| CN102438600A (zh) * | 2009-04-24 | 2012-05-02 | 伊休蒂卡有限公司 | 用于改善生物活性物质溶出度特征的方法 |
| BRPI1014272A2 (pt) | 2009-04-24 | 2016-10-18 | Iceutica Pty Ltd | nova formulação de diclofenac |
| KR20170075024A (ko) | 2009-04-24 | 2017-06-30 | 아이슈티카 피티와이 리미티드 | 신규 멜록시캄 제제 |
| JP6141013B2 (ja) | 2009-04-24 | 2017-06-07 | イシューティカ ピーティーワイ リミテッド | 商業的規模での封入ナノ粒子の製造 |
| ES2921527T3 (es) | 2009-06-03 | 2022-08-29 | Forsight Vision5 Inc | Administración de fármaco en segmento anterior |
| CN101624511B (zh) * | 2009-08-14 | 2012-08-29 | 上海震旦办公设备有限公司 | 碎纸机刀片锋利研磨组合物、由其制造的研磨片、研磨包和相关制造工艺 |
| US20110135796A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Yun-Feng Chang | High solids adsorbent formulation and spry drying |
| US10240419B2 (en) | 2009-12-08 | 2019-03-26 | Baker Hughes, A Ge Company, Llc | Downhole flow inhibition tool and method of unplugging a seat |
| CA2785487C (en) * | 2009-12-23 | 2017-11-28 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor |
| DE102010004738B4 (de) * | 2010-01-14 | 2012-12-06 | Wano Schwarzpulver Gmbh | Schwarzpulver und Verfahren zu seiner Herstellung |
| TW201140921A (en) * | 2010-04-08 | 2011-11-16 | Conocophillips Co | Methods of making carbonaceous particles |
| RU2447421C2 (ru) * | 2010-04-19 | 2012-04-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина" | Способ и устройство для измерения кинематической вязкости расплавов |
| US20110287698A1 (en) * | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. | System, method and apparatus for elastomer pad for fabricating magnetic recording disks |
| US8449662B2 (en) * | 2010-07-29 | 2013-05-28 | Pioneer Astronuatics | Dust repellent surface coating |
| CN102134484B (zh) * | 2010-11-22 | 2013-05-22 | 南阳师范学院 | GaN@SiO2微米材料的制备方法 |
| WO2012145283A1 (en) * | 2011-04-17 | 2012-10-26 | Brightsource Industries (Israel) Ltd. | Solar-radiation-absorbing formulations and related apparatus and methods |
| DE102012203875A1 (de) * | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Schott Ag | Glaspulver mit verbesserter Korngrößenverteilung und Verfahren zu dessen Herstellung |
| EA021878B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, способ ее получения |
| EA021847B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения |
| EA021879B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения |
| EA021846B1 (ru) * | 2011-05-11 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения |
| US20120301528A1 (en) * | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Uhlmann Donald R | Compositions and methods for antimicrobial metal nanoparticles |
| SG194862A1 (en) | 2011-05-24 | 2013-12-30 | Agienic Inc | Compositions and methods for antimicrobial metal nanoparticles |
| US9155310B2 (en) | 2011-05-24 | 2015-10-13 | Agienic, Inc. | Antimicrobial compositions for use in products for petroleum extraction, personal care, wound care and other applications |
| US20120309269A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | King Abdulaziz City For Science And Technology | Low-temperature methods for spontaneous material spalling |
| US9707739B2 (en) | 2011-07-22 | 2017-07-18 | Baker Hughes Incorporated | Intermetallic metallic composite, method of manufacture thereof and articles comprising the same |
| US9321700B2 (en) | 2011-08-04 | 2016-04-26 | University Of Utah Research Foundation | Production of nanoparticles using homogeneous milling and associated products |
| US9856547B2 (en) * | 2011-08-30 | 2018-01-02 | Bakers Hughes, A Ge Company, Llc | Nanostructured powder metal compact |
| US9090956B2 (en) | 2011-08-30 | 2015-07-28 | Baker Hughes Incorporated | Aluminum alloy powder metal compact |
| US9109269B2 (en) | 2011-08-30 | 2015-08-18 | Baker Hughes Incorporated | Magnesium alloy powder metal compact |
| JP5989780B2 (ja) | 2011-09-14 | 2016-09-07 | フォーサイト・ビジョン５・インコーポレイテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ５，Ｉｎｃ． | 眼挿入装置および方法 |
| KR101199895B1 (ko) | 2011-11-14 | 2012-11-09 | 권태동 | 천연 광물 및 이의 용해물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 |
| US20130122051A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-16 | Pharmaceutics International, Inc. | Methods of preparing progesterone pharmaceutical compositions |
| CN103918039A (zh) * | 2011-11-17 | 2014-07-09 | 丰田自动车株式会社 | 硫化物固体电解质的制造方法 |
| EP2790680B1 (en) * | 2011-12-14 | 2018-12-12 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Wafer and capsule formulations with enhanced dissolution rates for fenofibrate |
| JP2013148821A (ja) * | 2012-01-23 | 2013-08-01 | Fuji Xerox Co Ltd | 液体現像剤の製造装置 |
| US9010416B2 (en) | 2012-01-25 | 2015-04-21 | Baker Hughes Incorporated | Tubular anchoring system and a seat for use in the same |
| SG11201405243TA (en) * | 2012-02-28 | 2014-09-26 | Iceutica Holdings Inc Bvi | Inhalable pharmaceutical compositions |
| WO2013168437A1 (ja) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | 株式会社アクティバスファーマ | 有機化合物ナノ粉体、その製造方法ならびに懸濁液 |
| JP5087182B1 (ja) | 2012-06-13 | 2012-11-28 | クリニプロ株式会社 | 吸入用パウダーの製造方法 |
| US9254490B2 (en) | 2012-10-09 | 2016-02-09 | Vhsc, Ltd. | Process for treating fly ash and a rotary mill therefor |
| DK2911623T3 (da) | 2012-10-26 | 2019-10-28 | Forsight Vision5 Inc | Oftalmisk system til langvarig frigivelse af lægemiddel til øjet |
| US10208241B2 (en) | 2012-11-26 | 2019-02-19 | Agienic, Inc. | Resin coated proppants with antimicrobial additives |
| US11352551B2 (en) | 2012-11-26 | 2022-06-07 | Agienic, Inc. | Proppant coatings containing antimicrobial agents |
| JP2016508447A (ja) * | 2013-02-28 | 2016-03-22 | サン・ケミカル・コーポレーション | 連続的微細メディア含有粉砕プロセス |
| US20140303279A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Northwestern University | Enhanced degradation of polymeric materials via solid-state shear pulverization |
| JP5952327B2 (ja) * | 2013-03-22 | 2016-07-13 | 富士フイルム株式会社 | 光音響計測装置及び穿刺針 |
| US9243148B2 (en) * | 2013-03-29 | 2016-01-26 | Xerox Corporation | Preparation of pigment dispersions and toner compositions |
| CN103230820A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 醴陵市金山电瓷制造有限公司 | 一种球磨电瓷原料的方法 |
| US10143661B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-12-04 | Cerion, Llc | Malic acid stabilized nanoceria particles |
| JP6403301B2 (ja) * | 2014-01-29 | 2018-10-10 | デ—マ アクセシェルスカップＤｅ−Ｍａ ＡＳ | 気体または液体媒質中の微生物を破壊する処理装置および処理方法 |
| JP6474195B2 (ja) * | 2014-02-03 | 2019-02-27 | 河合石灰工業株式会社 | 高充填性ベーマイト及びその製造方法 |
| US20170029879A1 (en) * | 2014-02-07 | 2017-02-02 | Ibis Biosciences, Inc. | Improved sensitivity for molecular detection of microbes in the bloodstream |
| US11167343B2 (en) | 2014-02-21 | 2021-11-09 | Terves, Llc | Galvanically-active in situ formed particles for controlled rate dissolving tools |
| US10865465B2 (en) | 2017-07-27 | 2020-12-15 | Terves, Llc | Degradable metal matrix composite |
| US10150713B2 (en) | 2014-02-21 | 2018-12-11 | Terves, Inc. | Fluid activated disintegrating metal system |
| US10689740B2 (en) | 2014-04-18 | 2020-06-23 | Terves, LLCq | Galvanically-active in situ formed particles for controlled rate dissolving tools |
| US9006488B1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-04-14 | Muhammad Amin | Solvent free synthesis of acetaminophen |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| CN104236969A (zh) * | 2014-07-28 | 2014-12-24 | 攀钢集团攀枝花钢铁研究院有限公司 | 一种mr和/或nr2的物料的制样方法 |
| US10378303B2 (en) | 2015-03-05 | 2019-08-13 | Baker Hughes, A Ge Company, Llc | Downhole tool and method of forming the same |
| CN105112026B (zh) * | 2015-03-07 | 2018-07-17 | 中石化石油工程技术服务有限公司 | 一种钻井液用超高密度微粉体加重剂的制备方法和用途 |
| US20160296532A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-13 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent |
| RU2603038C1 (ru) * | 2015-05-06 | 2016-11-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Доминант" | Мельница для тонкого измельчения материалов |
| CN104858031A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-08-26 | 安徽省铜陵县牛山矿业有限责任公司 | 矿物包核基体制备装置 |
| CN105108666B (zh) * | 2015-07-29 | 2017-10-10 | 苏州赛力精密工具有限公司 | 一种加工pcd锯片用陶瓷金刚石砂轮及其制备方法 |
| CN105107609B (zh) * | 2015-10-08 | 2017-10-17 | 牡丹江金钢钻碳化硼有限公司 | 一种碳化硼精磨助磨剂及其使用方法 |
| CN106781964A (zh) * | 2015-11-24 | 2017-05-31 | 吴青平 | 一种仿真米及其制作方法 |
| US10167228B2 (en) | 2015-12-11 | 2019-01-01 | Vhsc, Ltd. | Lithium infused raw fly ash for the production of high strength cementitious products |
| CN107282212A (zh) * | 2016-04-01 | 2017-10-24 | 曲涛 | 把天然有机宝石琥珀制成纳米级粉末的一种方法 |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| US11442192B2 (en) * | 2016-11-03 | 2022-09-13 | Gei Consultants, Inc. | Methods and systems for quantification of NAPL transmissivity |
| DE202017007678U1 (de) | 2016-11-10 | 2024-02-27 | Medisca Pharmaceutique Inc. | System zur pharmazeutischen Zubereitung |
| JP6855903B2 (ja) * | 2017-04-24 | 2021-04-07 | セイコーエプソン株式会社 | 処理装置およびシート製造装置 |
| CN107572795B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-08-07 | 福建省德化新奇丽工艺有限公司 | 一种陶瓷双层裂纹釉及其制作工艺 |
| CN112812215A (zh) * | 2018-10-10 | 2021-05-18 | 刘鹏 | 一种助磨效果好的陶瓷浆料用高分子解胶剂的制备方法 |
| KR102178516B1 (ko) * | 2019-01-16 | 2020-11-16 | 지에스칼텍스 주식회사 | 에스테르화 반응 촉매 및 그 제조방법 |
| TWI812835B (zh) * | 2019-01-30 | 2023-08-21 | 德商夸茲沃克公司 | 結晶二氧化矽之隔離 |
| CN111449957B (zh) * | 2020-05-29 | 2022-04-08 | 浙江尖峰健康科技有限公司 | 一种中药饮片的制备方法 |
| CN111688014B (zh) * | 2020-06-22 | 2021-08-10 | 枫林环保科技股份有限公司 | 一种建筑垃圾制砖装置 |
| CN111744607B (zh) * | 2020-07-02 | 2022-02-22 | 矿冶科技集团有限公司 | 提高一段磨矿产品中间粒级含量的方法和应用 |
| US11795105B2 (en) | 2020-07-21 | 2023-10-24 | Vhsc, Ltd. | Mixed landfill and pond coal combustion byproducts (CCBs) and related techniques |
| CN112362510B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-02-11 | 山东大学 | 一种水泥石微观悬臂梁疲劳性能的测试方法 |
| CN112697585A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-04-23 | 山东大学 | 一种水泥石微观试样的徐变测试方法 |
| FR3118029B1 (fr) * | 2020-12-22 | 2022-12-16 | Saint Gobain Ct Recherches | Bille magnetique |
| CN114438063B (zh) * | 2022-03-07 | 2022-11-22 | 河北农业大学 | 一种提取红球菌11-3胞内几丁质脱乙酰酶的方法 |
| CN115873427B (zh) * | 2022-10-10 | 2024-03-12 | 湖北兴瑞硅材料有限公司 | 二氧化硅气凝胶/陶瓷微珠复合疏水绝热涂层的制备方法 |
| CN116535122A (zh) * | 2023-05-12 | 2023-08-04 | 辽宁天宝华瑞建材有限公司 | 一种钢渣的粉磨活化方法和钢渣助磨活化剂 |
| CN116763980B (zh) * | 2023-05-19 | 2024-06-25 | 湖南旗滨医药材料科技有限公司 | 一种磷酸盐基药物缓释载体及其制备方法 |
Family Cites Families (160)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2803582A (en) | 1956-07-16 | 1957-08-20 | Leonid S Cherney | Local anesthetic composition |
| NL241476A (es) | 1958-07-24 | |||
| US3137631A (en) | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
| US3216897A (en) | 1961-11-02 | 1965-11-09 | Air Reduction | Injectable anesthetic |
| DE1291607B (de) | 1966-01-13 | 1969-03-27 | Draiswerke Gmbh | Ruehrwerksmuehle |
| US3521825A (en) | 1967-02-13 | 1970-07-28 | Westinghouse Electric Corp | Milling process |
| US3594476A (en) | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3937668A (en) | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| NL7012832A (es) | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3715432A (en) | 1971-01-22 | 1973-02-06 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3794476A (en) | 1972-12-26 | 1974-02-26 | Ppg Industries Inc | Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching |
| GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| GB1472793A (en) | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US3965255A (en) | 1974-05-01 | 1976-06-22 | E. E. Eljim Ecology Ltd. | Controlled drug releasing preparations |
| GB1502774A (en) | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
| CH588887A5 (es) | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US3998753A (en) | 1974-08-13 | 1976-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Water dispersible carotenoid preparations and processes thereof |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| GB1469028A (en) | 1974-09-17 | 1977-03-30 | English Clays Lovering Pochin | Comminution of solids |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5186117A (en) | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4006025A (en) | 1975-06-06 | 1977-02-01 | Polaroid Corporation | Process for dispersing sensitizing dyes |
| JPS5231981A (en) | 1975-08-18 | 1977-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Microcapsule preparation method |
| CA1077842A (en) | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| FR2344050A1 (fr) | 1976-03-09 | 1977-10-07 | Agfa Gevaert Ag | Technique d'introduction d'additifs photographiques dans des emulsions d'un sel d'argent |
| GB1523965A (en) | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1578776A (en) | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
| US4078052A (en) | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| US4086257A (en) | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| US4320121A (en) | 1976-10-12 | 1982-03-16 | Sears Barry D | Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds |
| US4351831A (en) | 1977-11-02 | 1982-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline |
| FR2408870A1 (fr) | 1977-11-09 | 1979-06-08 | Aerospatiale | Procede et dispositif pour la multiplication d'une valeur stochastique par un coefficient plus grand que l'unite |
| US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4529561A (en) | 1978-03-24 | 1985-07-16 | The Regents Of The University Of California | Method for producing liposomes in selected size range |
| US4186183A (en) | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4298594A (en) | 1978-04-14 | 1981-11-03 | Arthur D. Little, Inc. | Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them |
| GB2026340B (en) | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
| US4489055A (en) | 1978-07-19 | 1984-12-18 | N.V. Sopar S.A. | Process for preparing biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and their use |
| US4329332A (en) | 1978-07-19 | 1982-05-11 | Patrick Couvreur | Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them |
| US4219548A (en) | 1978-09-01 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Topical anti-inflammatory composition |
| DE2856333C2 (de) | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| US4369182A (en) | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| IT1111367B (it) | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
| US4328222A (en) | 1978-11-21 | 1982-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration |
| GR73668B (es) | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
| US4241046A (en) | 1978-11-30 | 1980-12-23 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4378354A (en) | 1978-12-27 | 1983-03-29 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4421747A (en) | 1978-12-27 | 1983-12-20 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4316884A (en) | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
| DE2914788A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| DE3013839A1 (de) | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| US4345588A (en) | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
| JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| US4294916A (en) | 1979-05-22 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Ag | Photographic silver halide material containing a dye filter or a dye anti-halation layer |
| US4294917A (en) | 1979-05-22 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Ag | Photographic silver halide material containing a dye filter or a dye anti-halation layer |
| JPS562353A (en) | 1979-06-20 | 1981-01-12 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and its preparation |
| CA1173360A (en) | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| AR220263A1 (es) | 1980-02-19 | 1980-10-15 | Bago Lab Sa | Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad |
| US4302459A (en) | 1980-03-19 | 1981-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives |
| US4454152A (en) | 1980-05-07 | 1984-06-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methoxsalen dosage forms |
| JPS609726B2 (ja) | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
| US4331654A (en) | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| EP0052322B1 (de) | 1980-11-10 | 1985-03-27 | Gersonde, Klaus, Prof. Dr. | Verfahren zur Herstellung von Lipid-Vesikeln durch Ultraschallbehandlung, Anwendung des Verfahrens und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| US4394372A (en) | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| DE3119383A1 (de) | 1981-05-15 | 1982-12-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von feinverteilten, pulverfoermigen carotinodpraeparaten |
| US4397846A (en) | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
| US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| JPS601122A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| DE3485000D1 (de) | 1983-06-28 | 1991-10-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Gemahlene mischung. |
| US4492720A (en) | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4532089A (en) | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
| US4623364A (en) | 1984-03-23 | 1986-11-18 | Norton Company | Abrasive material and method for preparing the same |
| US5383945A (en) | 1984-01-19 | 1995-01-24 | Norton Company | Abrasive material and method |
| US4610868A (en) | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| JPS60208910A (ja) | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| US4624418A (en) | 1984-10-19 | 1986-11-25 | Morehouse Industries, Inc. | Media mill outlet assembly |
| US4663364A (en) | 1984-09-05 | 1987-05-05 | Kao Corporation | Biocidal fine powder, its manufacturing method and a suspension for agricultural use containing the above powder |
| JPS6176414A (ja) | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
| US4761288A (en) | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| US4783484A (en) | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
| JPS61174940A (ja) | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4775393A (en) | 1985-04-11 | 1988-10-04 | The Standard Oil Company | Autogenous attrition grinding |
| US4849210A (en) | 1985-05-08 | 1989-07-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Magnetic resonance imaging of liver and spleen with superparamagnetic contrast agents |
| JPH0688911B2 (ja) | 1985-06-06 | 1994-11-09 | 国立予防衛生研究所長 | インフルエンザワクチン及びその製造方法 |
| US4766046A (en) | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US4717565A (en) | 1986-03-27 | 1988-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of medicament adsorbates |
| US4806352A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4803070A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-07 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
| US4806350A (en) | 1986-04-18 | 1989-02-21 | Norden Laboratories, Inc. | Vaccine formulation |
| DE3623376A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
| US4989794A (en) | 1986-07-16 | 1991-02-05 | Alcan International Limited | Method of producing fine particles |
| US4776991A (en) | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| CA1338736C (fr) | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US5320906A (en) | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
| DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
| US4839111A (en) | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| US4945121A (en) | 1987-08-18 | 1990-07-31 | Koh-I-Noor Radiograph, Inc. | Thermosetting dyed latex colorant dispersions |
| US4940654A (en) | 1987-12-23 | 1990-07-10 | Eastman Kodak Company | Solid particle dispersion filter dyes for photographic compositions |
| US5076507A (en) | 1988-06-03 | 1991-12-31 | Pennsylvania Crusher Corporation | Variable density grinding media |
| US5092711A (en) | 1988-07-29 | 1992-03-03 | Shell Oil Company | Diverless installation of riser clamps onto fixed or compliant offshore platforms |
| US4927744A (en) | 1988-08-05 | 1990-05-22 | Eastman Kodak Company | Photographic element having solid particle dispersion oxidized developer scavenger |
| DE3837412A1 (de) | 1988-11-04 | 1990-05-10 | Heinz Welte Ing Gmbh & Co | Separier-vorrichtung zur verhinderung des austritts von mahlkoerpern aus dem arbeitsraum einer maschine zur zerkleinerung, trennung oder vereinigung von stoffen |
| US4968435A (en) | 1988-12-19 | 1990-11-06 | American Cyanamid Company | Cross-linked cationic polymeric microparticles |
| US4950586A (en) | 1988-12-23 | 1990-08-21 | Eastman Kodak Company | Solid particle dispersions of filter dyes for photographic elements |
| DE3903056A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| DE3903057A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| US5022592A (en) | 1989-05-03 | 1991-06-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Magnetic media mill |
| US5139719A (en) | 1989-08-10 | 1992-08-18 | The British Petroleum Company P.L.C. | Sintering process and novel ceramic material |
| FR2651680B1 (fr) | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
| US5246707A (en) | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| US5091187A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| JPH074554B2 (ja) * | 1990-11-13 | 1995-01-25 | 株式会社イナックス | 湿式ボールミルの破砕方法 |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| JPH05253509A (ja) | 1991-05-08 | 1993-10-05 | Fuaimatetsuku:Kk | 流通式媒体攪拌超微粉砕機 |
| US5272137A (en) | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
| US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5424077A (en) * | 1993-07-13 | 1995-06-13 | Church & Dwight Co., Inc. | Co-micronized bicarbonate salt compositions |
| DE4329446A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen |
| US5635206A (en) * | 1994-01-20 | 1997-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for liposomes or proliposomes |
| US5427077A (en) * | 1994-04-07 | 1995-06-27 | Gasifier Corporation | Apparatus for delivering a volatile combustible vapor and atmospheric air mixture to internal combustion engines |
| EP0678771B1 (en) | 1994-04-18 | 2001-11-21 | Eastman Kodak Company | Stable aqueous solid particle dispersions |
| US5736121A (en) | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
| US5500331A (en) | 1994-05-25 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Comminution with small particle milling media |
| US5513803A (en) * | 1994-05-25 | 1996-05-07 | Eastman Kodak Company | Continuous media recirculation milling process |
| US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
| US5478705A (en) | 1994-05-25 | 1995-12-26 | Eastman Kodak Company | Milling a compound useful in imaging elements using polymeric milling media |
| TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5585108A (en) | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
| US5674616A (en) | 1995-02-06 | 1997-10-07 | Conversion Technologies International, Inc. | Glass beads having improved fracture toughness |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5747001A (en) | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
| US5565188A (en) | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
| US5718919A (en) | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
| US5704556A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-06 | Mclaughlin; John R. | Process for rapid production of colloidal particles |
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