ES2325057T3 - MOLDED PARTICLES. - Google Patents

Abstract

Un proceso para separar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido, por ejemplo, un sustrato sólido seleccionado del grupo consistente de un pigmento sólido, un material fotográfico, un ingrediente cosmético sólido, un material de soporte sólido, un material de tóner sólido, un material de molienda sólido y un agente farmacéutico sólido y pequeños particulados de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dichos procesos las etapas de: a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material; y opcionalmente una o más sustancias con actividad de superficie; b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción, por ejemplo, de 0.01% a 100% de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de partículas pequeñas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual a o menor que un tamaño Sp; c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación y sustrato sólido que tiene un tamaño mayor que Sp; y d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños; donde los cuerpos de molturación de dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos de molturación de dicho segundo material, los cuerpos de molturación de dicho segundo material son esencialmente resistentes a la fractura y erosión en el proceso de molturación y Sp es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de molturación del segundo material.A process for separating a synergistic mixture comprising small particles of a solid substrate, for example, a solid substrate selected from the group consisting of a solid pigment, a photographic material, a solid cosmetic ingredient, a solid support material, a toner material solid, a solid grinding material and a solid pharmaceutical agent and small particulates of a first material of a desired size, said processes comprising the steps of: a) providing the milling chamber of a media grinder with a content comprising a premix of a solid substrate, a fluid vehicle, a plurality of milling bodies of a first material, and a plurality of milling bodies of a second material; and optionally one or more substances with surface activity; b) operating said media grinder to grind said solid substrate and degrade at least a portion, for example, from 0.01% to 100% of said milling bodies of the first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a synergistic mixing of small particles of said first material and small particles of said solid substrate having a desired size equal to or less than a Sp size; c) separating said dispersion from any residual milling body, milling body part and solid substrate having a size larger than Sp; and d) optionally removing said fluid vehicle from said dispersion to form a dry synergistic mixture comprising said particles and said small particulates; where the milling bodies of said first material are fractured and eroded by the milling bodies of said second material, the milling bodies of said second material are essentially resistant to fracture and erosion in the milling process and Sp is smaller than the size of the grinding bodies of the second material.

Description

Partículas molturadas.Ground particles.

Campo de la invenciónField of the Invention

Esta invención se relaciona con composiciones de partículas pequeñas de materiales sólidos molturados sinergéticamente comezclados con pequeñas partículas de medios de molturación de tamaño comparable o menor, y con procesos de molturación para su preparación empleando combinaciones de dos o más materiales como medios de molturación seleccionados de acuerdo con sus valores de índice de tenacidad a la fractura relativa, dureza y fragilidad.This invention relates to compositions of small particles of milled solid materials synergistically mixed with small particles of media grinding of comparable or smaller size, and with processes of grinding for preparation using combinations of two or more Materials as milling media selected according to its index values of relative fracture toughness, hardness and fragility.

Antecedentes de la invenciónBackground of the invention

La reducción de tamaño para producir partículas pequeñas de materiales cristalinos y amorfos sólidos, ahora usada ampliamente en una gran variedad de industrias, puede ser lograda por medios mecánicos utilizando técnicas de molturación en seco o húmedo que incluyen molturación por chorro, molturación con bolas, molturación con medios y homogenización.The reduction of size to produce particles small crystalline and solid amorphous materials, now used Widely in a wide variety of industries, it can be achieved by mechanical means using dry grinding techniques or wet including jet milling, ball milling, grinding with media and homogenization.

Partículas pequeñas de un material sólido, y en particular partículas pequeñas de un sólido pobremente soluble o esencialmente insoluble, encuentran uso benéfico en numerosas aplicaciones relacionadas con el incremento en el área superficial obtenido como resultado de la reducción de tamaño. Cuando se incorpora en una mezcla, fórmula, composición, reacción química, dispersión, recubrimiento, polvo, liofilizado, suspensión, matriz, y similares, un material sólido en la forma de partículas pequeñas exhibe una mayor homogeneidad en propiedades macroscópicas o estáticas tales como el color observado o percibido y la uniformidad de la distribución, y propiedades microscópicas o cinéticas mejoradas tales como una rata incrementada de disolución en un volumen de solvente o en un volumen de líquido incluyendo un volumen de solvente pseudo infinito.Small particles of a solid material, and in particular small particles of a poorly soluble solid or essentially insoluble, they find beneficial use in numerous applications related to the increase in surface area obtained as a result of the size reduction. When Incorporates in a mixture, formula, composition, chemical reaction, dispersion, coating, powder, lyophilisate, suspension, matrix, and the like, a solid material in the form of small particles exhibits greater homogeneity in macroscopic properties or static such as observed or perceived color and uniformity of distribution, and microscopic or kinetic properties enhanced such as an increased rate of dissolution in a volume of solvent or in a volume of liquid including a Pseudo infinite solvent volume.

En un aspecto, con respecto a una sustancia fármaco sólida, un volumen de líquido puede ser un volumen de líquido usado en o administrado con una forma de dosificación del fármaco tal como por ejemplo aproximadamente 100 microlitros hasta aproximadamente 100 mililitros, frecuentemente un mililitro hasta aproximadamente 50 mililitros. En otro aspecto, con respecto a una sustancia fármaco sólida, un volumen de líquido puede ser un volumen de líquido encontrado en un paciente al cual se administra una forma de dosificación del fármaco. Por ejemplo, el volumen del líquido puede incluir el volumen de sangre en un paciente, el volumen de orina en un paciente, el volumen de plasma en un paciente, el volumen de linfa en un paciente, el volumen de líquido en el estomago de un paciente, el volumen de líquido en el tracto gastrointestinal de un paciente, el volumen de fluido ascites en un paciente, el volumen de líquido en un quiste en un paciente, el volumen de líquido en el ojo de un paciente, el volumen de liquido en el pulmón de un paciente, y similares. El volumen puede ser el volumen completo de una clase específica de fluido o líquido o puede ser una alícuota o menos del 100% del volumen total.In one aspect, with respect to a substance solid drug, a volume of liquid can be a volume of liquid used in or administered with a dosage form of the drug such as for example about 100 microliters up to approximately 100 milliliters, often one milliliter up to approximately 50 milliliters In another aspect, with respect to a solid drug substance, a volume of liquid can be a volume of fluid found in a patient to whom it is administered a dosage form of the drug. For example, the volume of fluid can include the volume of blood in a patient, the volume of urine in a patient, the volume of plasma in a patient, lymph volume in a patient, fluid volume in the stomach of a patient, the volume of fluid in the tract gastrointestinal of a patient, the volume of fluid ascites in a patient, the volume of fluid in a cyst in a patient, the volume of liquid in a patient's eye, the volume of liquid in the lung of a patient, and the like. The volume can be the full volume of a specific class of fluid or liquid or can be an aliquot or less than 100% of the total volume.

Partículas pequeñas de materiales sólidos requieren frecuentemente la presencia de una o más sustancias superficialmente activas particularmente sobre la superficie de partículas para alcanzar o aumentar una estabilidad de partícula especialmente con respecto al incremento de tamaño de partícula y la estabilidad de una suspensión de partículas sin aglomeración o agregación en un líquido.Small particles of solid materials frequently require the presence of one or more substances superficially active particularly on the surface of particles to achieve or increase particle stability especially with respect to the increase in particle size and the stability of a particle suspension without agglomeration or aggregation in a liquid.

En años recientes ha habido una transición hacia el uso de medios de molturación pequeños en procesos de molturación con medios convencionales de sustratos sólidos para la preparación de diferentes pinturas, dispersiones de pigmentos, dispersiones fotográficas, dispersiones farmacéuticas, y similares. Las ventajas obtenidas con el uso de medios de tamaño más pequeño incluyen ratas más rápidas de reducción de tamaño de partícula del sustrato sólido y un alcance más rápido de distribuciones de tamaño de partícula de sustrato sólido más pequeño como productos del proceso de molturación, esto es, una conminución más eficiente. Las mejoras en los diseños de molturación por medios convencionales tales como en los molturadores Netzsch LMC y Drais DCP han incorporado dimensiones de apertura de malla más pequeñas que permiten una separación física (filtración por ejemplo), de medios de molturación más grandes a partir de partículas de sustrato molturadas tan pequeñas como de 250 a 300 micrómetros o menos. Sin embargo, aún con los mejores diseños de máquinas disponibles, en general no es posible utilizar cuerpos de medios de molturación más pequeños de aproximadamente 250 a 300 micrómetros debido al atascamiento del separador de malla próximo a la cámara de molturación y a la presión inaceptable generada debido al empaquetamiento hidráulico de los medios. Comúnmente, para aplicaciones comerciales, un tamaño de medios de molienda de 350 micrómetros se considera como el límite más bajo práctico para la retención de partículas de medio debido a las limitaciones de malla del separador de medios.In recent years there has been a transition to the use of small milling media in milling processes with conventional solid substrate media for preparation of different paints, pigment dispersions, dispersions photographic, pharmaceutical dispersions, and the like. The advantages obtained with the use of smaller size media include rats faster particle size reduction of solid substrate and a faster range of particle size distributions of Smaller solid substrate as products of the process grinding, that is, a more efficient comminution. The improvements in milling designs by conventional means such as in Netzsch LMC and Drais DCP grinders have incorporated smaller mesh opening dimensions that allow for physical separation (filtration for example), of means of larger milling from substrate particles milled as small as 250 to 300 micrometers or less. Without However, even with the best machine designs available, in in general it is not possible to use grinding media bodies anymore small about 250 to 300 microns due to binding of the mesh separator close to the chamber of grinding and unacceptable pressure generated due to hydraulic media packing. Commonly for Commercial applications, a grinding media size of 350 micrometers is considered as the practical lower limit for the media particle retention due to mesh limitations of the media separator.

En aplicaciones tales como aplicaciones farmacéuticas frecuentemente es deseable preparar formulaciones secas de partículas pequeñas de un sólido que contiene opcionalmente uno o más ingredientes adicionales tales como un excipiente. La facilidad de la resuspensión de partículas individuales en vez de los aglomerados de partículas a partir de formas de dosificación en seco tales como cápsulas, grajeas, tabletas y polvos en fluidos tales como en fluidos corporales, por ejemplo fluidos gastrointestinales y fluidos de la mucosa, y en líquidos tales como agua frecuentemente en la forma de un volumen usado para administrar o comprender una forma de dosificación de una droga se mejora frecuentemente mediante la presencia de tales excipientes. La rata subsecuente de disolución del fármaco a partir de partículas resuspendidas en tales formulaciones, y frecuentemente la biodisponibilidad de un fármaco pobremente soluble en agua en forma de una partícula resuspendida en vez de un aglomerado, puede incrementarse como función del incremento de área superficial y la disminución del tamaño de partícula. Partículas pequeñas de una sustancia sólida especialmente cuando las partículas no se aglomeran o asocian fuertemente una con otra para formar racimos o aglomerados de partículas pequeñas. Mientras que las partículas pequeñas pueden a veces mezclarse en procesos de formulación en volumen con otros ingredientes de formulación tales como excipientes en procesos farmacéuticos, no es ese siempre el caso de que distribuciones uniformes de todos los ingredientes sean logradas. En procesos de mezcla que involucran partículas pequeñas, no siempre es posible alcanzar una separación completa de las partículas pequeñas que están presentes en aglomerados o en racimos asociados para producir una formulación de partículas pequeñas separadas rodeadas por otros componentes de la formulación. La generación de partículas excipientes farmacéuticamente aceptables de racimos moleculares o piezas o fragmentos de excipientes durante un proceso de reducción de tamaño puede ofrecer un mejoramiento potencial sobre la técnica anterior.In applications such as applications pharmaceuticals often it is desirable to prepare formulations dried small particles of a solid containing optionally one or more additional ingredients such as a excipient The ease of resuspension of particles individual instead of particle agglomerates from Dry dosage forms such as capsules, grajeas, tablets and powders in fluids such as in body fluids, by example gastrointestinal fluids and mucosal fluids, and in liquids such as water frequently in the form of a volume used to administer or understand a dosage form of a drug is frequently improved by the presence of such excipients Subsequent rat of drug dissolution from of resuspended particles in such formulations, and frequently the bioavailability of a poorly water soluble drug in shape of a resuspended particle instead of an agglomerate, it can increase as a function of the increase in surface area and the decrease in particle size. Small particles of one solid substance especially when the particles do not agglomerate or strongly associate with each other to form clusters or agglomerates of small particles. While the particles small can sometimes be mixed in formulation processes in volume with other formulation ingredients such as excipients in pharmaceutical processes, this is not always the case with that uniform distributions of all ingredients are achieved. In mixing processes that involve small particles, it is not always possible to achieve a complete separation of small particles that are present in agglomerates or in clusters  partners to produce a small particle formulation separated surrounded by other components of the formulation. The generation of pharmaceutically acceptable excipient particles of molecular clusters or pieces or fragments of excipients during a size reduction process can offer improvement potential over the prior art.

Las ventajas en la administración de fármacos de fármacos insolubles en agua formulados en forma de partículas pequeñas han sido descritas en una revisión hecha por Pace etc., "Novel injectable formulations of insoluble drugs", en Pharmaceutical Technology, March 1999.The advantages in drug administration of water insoluble drugs formulated as particles small ones have been described in a review made by Pace etc., "Novel injectable formulations of insoluble drugs", in Pharmaceutical Technology, March 1999.

Ha habido una desviación en el arte farmacéutico contra la molturación en húmedo debido a las preocupaciones relacionadas con la contaminación de los fragmentos de la contaminación con fragmentos de cuerpos no farmacéuticamente aceptables o medios de molturación tóxicos. La contaminación con fragmentos de cuerpos de medios de molturación puede introducir materiales no biocompatibles en las formulaciones farmacéuticas para producir efectos tóxicos en los pacientes. Por ejemplo, la contaminación puede producir efectos deletéreos si las formulaciones que contienen fragmentos de tamaño relativamente grande de materiales sólidos (esto es, mayores de aproximadamente 10 micrones) son administrados por inyección y bloquean los vasos capilares. Otros efectos de la contaminación por medios y fragmentos de los medios incluyen la introducción de iones de metales pesados tales como itrio, y cambios de pH causados por la introducción de óxidos de metales que pueden a su vez promover cambios en la sustancia del fármaco durante el almacenamiento en relación con reacciones catalizadas tales como hidrólisis, oxidación, reacciones con radicales, reacciones de transferencia

\hbox{de electrones, reacciones de condensación  y otros tipos
de reacciones químicas.}

There has been a deviation in the pharmaceutical art against wet milling due to concerns related to contamination of contamination fragments with non-pharmaceutically acceptable body fragments or toxic milling media. Contamination with fragments of bodies of grinding media can introduce non-biocompatible materials into pharmaceutical formulations to produce toxic effects in patients. For example, contamination can cause deleterious effects if formulations containing relatively large fragments of solid materials (that is, larger than about 10 microns) are administered by injection and block the capillary vessels. Other effects of contamination by media and fragments of the media include the introduction of heavy metal ions such as yttrium, and pH changes caused by the introduction of metal oxides that can in turn promote changes in the substance of the drug during storage in relation to catalyzed reactions such as hydrolysis, oxidation, radical reactions, transfer reactions

 \ hbox {of electrons, condensation reactions and other types
of chemical reactions.} 

Czekai et al. en U.S. Patents 5,513,803 y 5,718,388 describen el uso de medios de molturación ultrafinos para la preparación de partículas finas útiles en elementos para imágenes, pigmentos y farmacéuticos. Czekai et al. también describen el uso simultáneo de una mezcla de medios de molturación de tamaño grande y pequeño de composición idéntica donde los medios de tamaño más grande fueron retenidos en la cámara de molturación mientras que los medios más pequeños no fueron retenidos dentro de la cámara de molturación. Los medios de molienda en una modalidad preferida comprenden partículas de una resina polimérica. El uso de polímeros que son biodegradables también se describe con la ventaja determinada de que los contaminantes de los medios pueden metabolizarse ventajosamente en productos in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo.Czekai et al . in US Patents 5,513,803 and 5,718,388 describe the use of ultra-fine grinding media for the preparation of fine particles useful in imaging, pigment and pharmaceutical elements. Czekai et al . they also describe the simultaneous use of a mixture of large and small size grinding media of identical composition where the larger size media were retained in the milling chamber while the smaller media were not retained within the milling chamber. The grinding media in a preferred embodiment comprise particles of a polymeric resin. The use of polymers that are biodegradable is also described with the determined advantage that media contaminants can be advantageously metabolized in in vivo products into biologically acceptable products that can be removed from the body.

Liversidge et al. en U.S. Pat. No. 5,145,684 y en la solicitud de Patente Europea 498,492 describen partículas dispersables que consisten de una sustancia de fármaco o de un agente de contraste para rayos X que tiene un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie del mismo en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 400 nm. Las partículas son preparadas dispersando una sustancia de fármaco o un agente para imágenes en un medio de dispersión líquido y una molienda húmeda en la presencia de un medio de molienda rígido.Liversidge et al . in US Pat. No. 5,145,684 and in European Patent Application 498,492 describe dispersible particles consisting of a drug substance or an X-ray contrast agent having a surface modifier adsorbed on the surface thereof in an amount sufficient to maintain a size of average effective particle of less than about 400 nm. The particles are prepared by dispersing a drug substance or an image agent in a liquid dispersion medium and a wet grind in the presence of a rigid grinding medium.

Los efectos benéficos de la incorporación de fragmentos o residuos de medios de molturación en un sustrato molturado han sido reportados. Por ejemplo, Cottringer et al. en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,623,364 y 5,383,945 describe un método para preparar redes abrasivas de alfa alúmina policristalina sinterizada de alta densidad a partir de geles de alúmina no alfa mediante la introducción de un material semilla durante la molturación vibratoria en húmedo con medios de alfa alúmina antes de la calcinación. El material en partículas o residuos desprendidos de los medios de molienda en alúmina son introducidos en los medios de molturación y generan el efecto semilla de la cristalización de la alfa alúmina durante la calcinación. Adicionalmente se sugiere que otras impurezas tales como SiO_{2}, Cr_{2}O_{3}, MgO, y ZrO_{2} introducidos en la etapa de molturación pueden servir como inhibidores de crecimiento de grano e inhibir el crecimiento de cristales del producto final por su presencia en los bordes del grano entre las partículas de alfa alúmina. Sin embargo

\hbox{no se hace mención de utilizar
más de un tipo de medios de molturación en este proceso.}

The beneficial effects of the incorporation of fragments or residues of grinding media in a milled substrate have been reported. For example, Cottringer et al . in US Pat. Nos. 4,623,364 and 5,383,945 describe a method for preparing high density sintered polycrystalline alpha alumina abrasive networks from non-alpha alumina gels by introducing a seed material during wet vibratory milling with media of alpha alumina before calcination. The particulate material or residues detached from the grinding media in alumina are introduced into the grinding media and generate the seed effect of the crystallization of the alpha alumina during calcination. Additionally it is suggested that other impurities such as SiO2, Cr2O3, MgO, and ZrO2 introduced in the milling stage can serve as grain growth inhibitors and inhibit crystal growth of the final product due to its presence at the edges of the grain between alpha alumina particles. But nevertheless

 \ hbox {no mention is made of using
more than one type of grinding media in this process.} 

Park et al. en "Effect of carbides on the microstructure and properties of Ti(C, N)-based ceramics", J. Am. Ceram. Soc. (1999), 82(11), 3150-3154 estudió el Ti (CO.5NO.5) pulverizado que fue premezclado con NbC, TaC, WC o Mo_{2}C pulverizados, y luego molturados, secados, presionados y sinterizados. Las impurezas metálicas introducidas a partir de los medios de molturación (especialmente a partir de bolas de aleación WC-Co) fueron suficientes para promover la densificación en la sinterización. Solo se utilizó un tipo de medios.Park et al . in "Effect of carbides on the microstructure and properties of Ti (C, N) -based ceramics", J. Am. Ceram. Soc. (1999), 82 (11), 3150-3154 studied the powdered Ti (CO.5NO.5) that was premixed with powdered NbC, TaC, WC or Mo2 C, and then ground, dried, pressed and sintered The metallic impurities introduced from the grinding media (especially from WC-Co alloy balls) were sufficient to promote densification in sintering. Only one type of media was used.

El uso simultáneo en una molturación de medios de molturación de tamaños y formas mixtas es ampliamente conocido. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 5,611,829 describe la molturación de un sol de semilla de alfa alúmina en una molturación de bola de alúmina con una mezcla de medios de molturación de alúmina de diferentes tamaños y formas que consiste de cantidades iguales de bolas de 0.5 pulgadas (1.3 cm), cilindros de 0.5 pulgadas (1.3 cm), y cilindros de 0.75 pulgadas (1.9 cm). Sin embargo, los medios son todos de la misma composición de alúmina. El uso de tamaños mixtos de cuerpos de medios de molturación de la misma composición ha sido mencionados repetidamente, por ejemplo en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,902,711, 5,834,025, 5,747,001, 5,718,919, 5,718,388, 5,679,138, 5,565,188, 5,513,803, y 5,500,331. La carga de medios afecta tanto el tiempo de molienda como el polvo absorbido en el proceso de molturación. Cuando los medios ocupan el 50% del volumen total de molturación, el tiempo de molienda es minimizado y el polvo adsorbido es maximizado. Cuando una cámara de molturación es cargada con 50 a 55% en volumen con medio de molturación, como una regla general la carga de medios debería consistir de 25% de bolas de medio de molturación de tamaño pequeño, 50% de bolas de medios de molturación de tamaño medio, y 25% de bolas de medios de molturación de tamaño mayor para una eficiencia máxima en la molienda.Simultaneous use in media grinding Grinding of mixed sizes and shapes is widely known. For example, U.S. Patent 5,611,829 describes the grinding an alpha alumina seed sun in a grinding alumina ball with a mixture of grinding media of alumina of different sizes and shapes consisting of quantities 0.5 inch (1.3 cm) ball equals, 0.5 inch cylinders  (1.3 cm), and 0.75 inch (1.9 cm) cylinders. However, the Media are all of the same alumina composition. The use of mixed sizes of grinding media bodies thereof composition has been mentioned repeatedly, for example in the US Patents Nos. 5,902,711, 5,834,025, 5,747,001, 5,718,919, 5,718,388, 5,679,138, 5,565,188, 5,513,803, and 5,500,331. Media loading affects both grinding time and dust absorbed in the milling process. When the media occupy the 50% of the total grinding volume, the grinding time is minimized and adsorbed dust is maximized. When a camera of grinding is loaded with 50 to 55% by volume with medium of grinding, as a general rule media loading should consist of 25% balls of small grinding media, 50% medium sized grinding media balls, and 25% of larger grinding media balls for efficiency grinding maximum.

El uso simultáneo en una molturación de cuerpos de medios de molturación de composiciones mixtas ha sido reportado. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,022,592 describe una molturación con medios magnéticos que puede simultáneamente utilizar una combinación de medios magnéticos y no magnéticos. Los medios pueden comprender algunos medios que son no magnéticos o magnetizables. Además, las partículas de medios individuales pueden comprender tanto material magnetizable como no magnetizable.Simultaneous use in body grinding Mixed media grinding media has been reported. For example, U.S. Patent No. 5,022,592 describes a grinding with magnetic media that can simultaneously Use a combination of magnetic and non-magnetic media. The means may comprise some means that are non-magnetic or magnetizable. In addition, individual media particles can comprise both magnetizable and non-magnetizable material.

La Patente de los Estados Unidos 3,521,825 describe un método para proveer una dispersión homogénea en una matriz de un primer material tal como polvo de tungsteno de uno o más materiales de una segunda fase muy finos tales como alúmina (Al_{2}O_{3}) o thoria (ThO_{2}) derivados de las bolas de molturación compuestas de los materiales de la segunda fase a través de un proceso de molturación que causa la abrasión del material de segunda fase de las bolas de molturación. Sin embargo, el polvo de

\hbox{tungsteno en el proceso de molturación  no es
reducido en tamaño en este proceso.}

US Patent 3,521,825 describes a method for providing a homogeneous dispersion in a matrix of a first material such as tungsten powder of one or more very fine second phase materials such as alumina (Al 2 O 3) ) or thoria (ThO2) derived from the grinding balls composed of the materials of the second phase through a milling process that causes the abrasion of the second phase material of the grinding balls. However, the dust of

 \ hbox {tungsten in the milling process is not
reduced in size in this process.} 

La patente de los Estados Unidos 5,139,719 describe un método para preparar materiales de carburo/boruro de silicio sinterizados en los cuales el carburo de silicio y un material que contiene boro son molturados en húmedo con carbono elemental o con un polímero orgánico o una resina que se puede descomponer para dar carbón elemental sobre una molturación sinterizada, secada y seca para producir un polvo homogéneo. El carbono elemental actúa como ayuda en la sinterización.U.S. Patent 5,139,719 describes a method for preparing carbide / boride materials from sintered silicon in which silicon carbide and a material containing boron are wet milled with carbon elemental or with an organic polymer or a resin that can be decompose to give elemental carbon on a grind sintered, dried and dried to produce a homogeneous powder. He Elemental carbon acts as an aid in sintering.

La contaminación de los materiales farmacéuticos por fragmentos de medios de molienda ha sido reconocida, y la selección de los medios para minimizar o mantener los niveles de contaminación en niveles aceptables ha sido reportada. Liversidge et al. en la Patente de los Estados Unidos 5,552,160 establece que la selección de material para los medios de molienda no se considera crítica. También establecen que el óxido de zirconio estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, y medios de molienda de vidrio proveen partículas que tienen niveles de contaminación que se cree que son aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas.Contamination of pharmaceutical materials by grinding media fragments has been recognized, and the selection of means to minimize or maintain contamination levels at acceptable levels has been reported. Liversidge et al . in U.S. Patent 5,552,160 it states that the selection of material for grinding media is not considered critical. They also establish that magnesium stabilized zirconium oxide, zirconium silicate, and glass grinding media provide particles that have contamination levels that are believed to be acceptable for the preparation of pharmaceutical compositions.

Bruno et al. en la solicitud de Patente de los Estados Unidos serie No. 07/981,639 presentada el 25 de noviembre de 1992 describe medios de molienda poliméricos para la molienda final composiciones farmacéuticas.Bruno et al . In US Patent Application Series No. 07 / 981,639 filed on November 25, 1992 describes polymeric grinding media for final grinding pharmaceutical compositions.

La Patente de los Estados Unidos No. 5,662,279 describe la molienda de una pasta de un compuesto utilizando cuerpos de medios de molturación rígidos para reducir el tamaño de partícula del compuesto donde la remoción del producto a partir de los cuerpos de medios de molturación fue hecha en una etapa subsecuente por filtración al vacío a través de una sonda de filtro removible unida a un conducto sumergido en la pasta.U.S. Patent No. 5,662,279 describes grinding a paste of a compound using rigid grinding media bodies to reduce the size of particle of the compound where the removal of the product from the grinding media bodies was made in one stage subsequent by vacuum filtration through a filter probe removable attached to a conduit submerged in the paste.

La patente de los Estados Unidos 5,585,108 describe la formación de partículas de agentes terapéuticos orales gastrointestinales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables que incluyen 1 a 2% de montmorillonita, beidelita, nontronita, hectorita y saponita que contienen aluminio, hierro, magnesio y silicio como óxidos e hidratos.U.S. Patent 5,585,108 describes the formation of particles of oral therapeutic agents gastrointestinal in combination with pharmaceutically clays acceptable that include 1 to 2% of montmorillonite, beidelite, nontronite, hectorite and saponite containing aluminum, iron, magnesium and silicon as oxides and hydrates.

Las patentes de los Estados Unidos 5,470,583 y 5,336,507 describen métodos para la preparación de nanopartículas utilizando un fosfolípido cargado como un modificador del punto de nube y un tipo de medios en un proceso de molturación.U.S. Patents 5,470,583 and 5,336,507 describe methods for the preparation of nanoparticles using a charged phospholipid as a point modifier of cloud and a type of media in a milling process.

La patente de los Estados Unidos 5,302,401 describe composiciones y métodos para formar nanopartículas con un modificador de superficie y un crioprotector adsorbido sobre el mismo utilizando un tipo de medios en un proceso de molturación.U.S. Patent 5,302,401 describes compositions and methods for forming nanoparticles with a surface modifier and a cryoprotectant adsorbed on the same using a type of media in a process of grinding

La patente de los Estados Unidos 5,478,705 describe un proceso para la preparación de partículas sólidas de un compuesto útil en elementos fotográficos, electrofotográficos o de transferencia térmica de imágenes que tiene un tamaño de partícula promedio de menos de 1 micrón que comprende molturar el compuesto en presencia de cuerpos de medios de molturación que comprenden una resina polimérica.U.S. Patent 5,478,705 describes a process for the preparation of solid particles of a compound useful in photographic, electrophotographic or photographic elements thermal image transfer that has a particle size average of less than 1 micron comprising grinding the compound in presence of grinding media bodies comprising a polymeric resin

La patente de los Estados Unidos 5,500,331 describe un método para preparar partículas de submicrón que comprende molturar en la presencia de medios de molturación que tienen un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 100 micrones. Los medios de molturación son de una resina polimérica química y físicamente inerte de dureza y friabilidad suficiente para permitirles evitar el ser partidas o trituradas durante la molturación. Se describen medios de poliestireno de tamaño de 5, 25, 50, 75 y 450 micrones.U.S. Patent 5,500,331 describes a method for preparing submicron particles that comprises grinding in the presence of grinding media that they have an average particle size of less than about 100 microns The grinding media are of a polymeric resin chemically and physically inert of sufficient hardness and friability to allow them to avoid being split or crushed during grinding Polystyrene media of size 5 are described, 25, 50, 75 and 450 microns.

Se han descrito esfuerzos para reducir el nivel de contaminantes no deseados introducidos en las partículas de molturación por los medios de molturación. La patente de los Estados Unidos 5,679,138. compara el nivel relativamente alto de iones metálicos contaminantes a nivel de trazas introducidos por medios de molturación de bolas de silicato de zirconio cerámica contra los encontrados cuando se utilizan bolas de poliestireno para producir un concentrado de tinta de chorro.Efforts to reduce the level have been described of unwanted contaminants introduced into the particles of grinding by grinding means. The patent of the States United 5,679,138. compare the relatively high level of ions metallic contaminants at the level of traces introduced by means of grinding of ceramic zirconium silicate balls against found when polystyrene balls are used to produce a jet ink concentrate.

La patente de los Estados Unidos 5,718,919 describe un método de microprecipitación para preparar partículas pequeñas de un fármaco donde el producto es libre de contaminantes metálicos pesados que pueden surgir de los medios de molturación que deben ser removidos debido a su toxicidad antes de que el producto sea formulado.U.S. Patent 5,718,919 describes a microprecipitation method for preparing particles small of a drug where the product is free of contaminants heavy metal that may arise from the grinding media which must be removed due to its toxicity before the Product be formulated.

La patente de los Estados Unidos 4,775,393 describe un método de molturación con medios de molienda de carburo de silicio a un polvo de submicrón utilizando carburo de silicio lo que evita la introducción de impurezas de hierro, alúmina, y boro encontrados en medios de carburos no silíceos.U.S. Patent 4,775,393 describes a milling method with carbide grinding media from silicon to a submicron powder using silicon carbide what which prevents the introduction of impurities of iron, alumina, and boron found in non-siliceous carbide media.

La patente de los Estados Unidos 5,518,187 describe un método para preparar partículas de una sustancia fármaco o de un agente de diagnóstico por imágenes por molienda en la presencia de medios de molienda de resina polimérica.U.S. Patent 5,518,187 describes a method for preparing particles of a drug substance  or of a diagnostic imaging agent by grinding in the presence of polymeric resin grinding media.

La patente de los Estados Unidos 5,534,270 describe un método para preparar partículas de fármaco cristalinas en forma de nanopartículas esterilizadas utilizando medios de molienda rígidos que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 3 mm. La molienda en húmedo de la sustancia fármaco fue efectuada para mantener un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 400 nm utilizando bolas de silicato de zirconio, óxido de zirconio estabilizado con magnesia o bolas de vidrio.U.S. Patent 5,534,270 describes a method for preparing crystalline drug particles in the form of sterilized nanoparticles using media rigid grinding that have an average particle size of less than 3 mm The wet grinding of the drug substance was made to maintain an effective average particle size of less than 400 nm using zirconium silicate balls, oxide Zirconium stabilized with magnesia or glass balls.

La patente de los Estados Unidos 5,657,931 describe un proceso para la preparación de una dispersión acuosa de un compuesto sustancialmente insoluble en agua no polimérico orgánico formando una gruesa pasta acuosa de partículas sólidas de compuesto y un dispersante polimérico en bloque dispersable en agua o soluble en agua anfipático y luego molturando la pasta para producir partículas de menos de 0.5 micrones.U.S. Patent 5,657,931 describes a process for the preparation of an aqueous dispersion of a compound substantially insoluble in non-polymeric water organic forming a thick aqueous paste of solid particles of compound and a water dispersible block polymer dispersant or soluble in amphipathic water and then grinding the paste to produce particles less than 0.5 microns.

La patente de los Estados Unidos 5,704,556 describe un proceso para molturación con medios para producir partículas coloidales utilizando bolas de cerámica de zirconio, vidrio, y óxido de zirconio endurecido con itrio de menos de 100 micrones de diámetro en las cuales el diámetro de las bolas de medios de molturación cerámicos no es mayor de aproximadamente 100 veces el tamaño de partícula promedio de las partículas de alimentación.U.S. Patent 5,704,556 describes a process for grinding with means to produce colloidal particles using zirconium ceramic balls, glass, and hardened zirconium oxide with yttrium of less than 100 microns in diameter in which the diameter of the balls of ceramic grinding media is not greater than about 100 times the average particle size of the particles of feeding.

La patente de los Estados Unidos 5,862,999 describe un método para moler partículas de un agente terapéutico o de diagnóstico en presencia de medios de molienda rígidos que tienen un tamaño de partícula medio de menos de 100 micrones aproximadamente. Las partículas producidas tiene un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 500 nm y son libres de contaminación no aceptable causada por el deterioro de los medios.U.S. Patent 5,862,999 describes a method for grinding particles of a therapeutic agent or of diagnosis in the presence of rigid grinding media that they have an average particle size of less than 100 microns approximately. The particles produced have a size of average particle of less than about 500 nm and are free of unacceptable contamination caused by the deterioration of media.

La patente de los Estados Unidos 5,902,711 describe un proceso para formar partículas sólidas molturadas de un compuesto de pigmento para un tóner electrofotografico molturando en un medio líquido orgánico de fase continua en presencia de medios de molturación poliméricos. Las partículas del compuesto son molturadas hasta un tamaño de partícula promedio de menos de 100 nm.U.S. Patent 5,902,711 describes a process for forming molded solid particles of a pigment compound for an electrophoto toner grinding in a continuous phase organic liquid medium in the presence of media of polymeric grinding. The particles of the compound are milled to an average particle size of less than 100 nm.

La patente de los Estados Unidos 4,880,634 describe un método para la producción de un sistema de excipientes que contiene una sustancia farmacológicamente activa para administración peroral compuesta de nanopellas de lípidos en una suspensión acuosa coloidal. El método comprende la formación de una fusión de una mezcla de al menos un agente surfactante, una sustancia farmacológicamente activa y al menos un lípido, dispersar la mezcla fundida en una solución acuosa a una temperatura por encima del punto de fusión del lípido para formar nanopellas de lípido, y enfriar la suspensión por debajo del punto de fusión del lípido.U.S. Patent 4,880,634 describes a method for the production of an excipient system which contains a pharmacologically active substance for peroral administration composed of lipid nanopellas in a aqueous colloidal suspension. The method comprises the formation of a fusion of a mixture of at least one surfactant, a pharmacologically active substance and at least one lipid, disperse the molten mixture in an aqueous solution at a temperature per above the melting point of the lipid to form nanopellas of lipid, and cool the suspension below the melting point of the lipid

La patente de los Estados Unidos 5,922,355 describe un método para preparar micropartículas de tamaño de submicron por métodos de reducción del tamaño de partículas en los cuales un material sólido es reducido en tamaño durante un periodo de tiempo mientras que continuamente por debajo del punto de fusión del material o por precipitación mientras las partículas son estabilizadas con fosfolípidos como sustancias superficialmente activas en combinación con otros modificadores de superficie para controlar el crecimiento del tamaño de partícula y mejorar la estabilidad en el almacenamiento. El uso de uno o más modificadores de superficie además de un fosfolípido provee valores de tamaño de partícula medio de volumen pesado que son mucho más pequeños que los que pueden obtenerse utilizando el fosfolípido solo sin el uso de una sustancia superficialmente activa adicional (surfactante) con el mismo consumo de energía a la vez que provee composiciones resistentes al crecimiento del tamaño de partículas en almacenamiento. El fosfolípido y el surfactante están ambos presentes a la vez en el momento de la reducción del tamaño de partícula.U.S. Patent 5,922,355 describes a method to prepare microparticles of size of submicron by methods of particle size reduction in which a solid material is reduced in size over a period of time while continuously below the melting point of the material or by precipitation while the particles are stabilized with phospholipids as surface substances active in combination with other surface modifiers to control particle size growth and improve storage stability The use of one or more modifiers surface plus a phospholipid provides size values of medium particle of heavy volume that are much smaller than which can be obtained using phospholipid only without the use of an additional surface active substance (surfactant) with the same energy consumption while providing compositions resistant to particle size growth in storage. Phospholipid and surfactant are both present at the time of size reduction particle.

Las patentes de los Estados Unidos 5,091,187 y 5,091,188 describen fármacos insolubles en agua que pueden ser inyectables como dispersiones acuosas de microcristales recubiertos con fosfolípidos. El fármaco cristalino es reducido a 50 nm hasta 10 micrómetros en procesos que inducen el desgarre en presencia de fosfolípidos u otros lípido anfipáticos formadores de membrana.U.S. Patents 5,091,187 and 5,091,188 describe water insoluble drugs that can be Injectable as aqueous dispersions of coated microcrystals with phospholipids The crystalline drug is reduced at 50 nm until 10 micrometers in processes that induce tearing in the presence of phospholipids or other amphipathic membrane-forming lipids.

La patente de los Estados Unidos 5,700,471 describe un proceso para la micronización de compuestos que tienen baja solubilidad en agua exponiéndolos brevemente a una temperatura por encima de sus respectivos puntos de fusión, dispersándolos con turbulencia en una fase acuosa u orgánica, y enfriando subsecuentemente la fase para formar una dispersión de partículas finas.U.S. Patent 5,700,471 describes a process for the micronization of compounds that have low water solubility by briefly exposing them to a temperature above their respective melting points, dispersing them with turbulence in an aqueous or organic phase, and cooling subsequently the phase to form a particle dispersion fine

La solicitud de patente internacional WO 99/39700 describe la preparación de nanopartículas al submicrón a partir de un principio farmacológicamente activo y un material compuesto que consiste de al menos una sustancia lipídica y al menos una sustancia amfifílica utilizando homogenización a alta presión para formar una micro emulsión del material compuesto a una temperatura más alta que el punto de fusión de al menos uno de los materiales que forman el compuesto y en presencia de uno o más surfactantes acuosos como sustancias superficialmente activas y luego enfriando la emulsión para formar una dispersión de partículas sólidas.WO international patent application 99/39700 describes the preparation of nanoparticles to the submicron a from a pharmacologically active principle and a material compound consisting of at least one lipid substance and at less an amphiphilic substance using homogenization at high pressure to form a micro emulsion of the composite material at a temperature higher than the melting point of at least one of the materials that form the compound and in the presence of one or more aqueous surfactants as surface active substances and then cooling the emulsion to form a particle dispersion solid.

La WO 97/14407 describe partículas de compuestos biológicamente activos insolubles en agua con un tamaño promedio de 100 nm a 300 nm que se preparan disolviendo el compuesto en una solución y luego asperjando la solución en un gas, liquido, o fluido supercrítico en presencia de modificadores de superficie apropiados.WO 97/14407 describes compound particles biologically active water insoluble with an average size of 100 nm to 300 nm that are prepared by dissolving the compound in a solution and then sprinkling the solution in a gas, liquid, or supercritical fluid in the presence of surface modifiers appropriate.

Objetivos de la invenciónObjectives of the invention

Mientras que la incorporación de fragmentos de cuerpos de medios de molturación durante un proceso de molturación en partículas del producto molturadas a encontrado uso cuando los fragmentos son beneficiosos o no exhiben efectos no deseados o adversos en un sólido molturado, se requiere un método para incrementar beneficiosamente la incorporación de tales materiales en sólidos molturados. Por lo tanto es un objeto de la invención proveer tal método para la incorporación beneficiosa de partículas de medios de molturación en un sólido molturado, y para proveer novedosas composiciones que comprenden partículas de materiales sólidos molturados y partículas de medios molturados.While incorporating fragments of milling media bodies during a milling process in milled product particles found use when fragments are beneficial or do not exhibit unwanted effects or adverse effects on a milled solid, a method is required to beneficially increase the incorporation of such materials in milled solids. Therefore it is an object of the invention provide such a method for the beneficial incorporation of particles of grinding media in a milled solid, and to provide novel compositions comprising material particles milled solids and particles of milled media.

Es otro objetivo de esta invención proveer un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende partículas de un agente farmacéutico molturado y partículas biocompatibles de medios molturados.It is another objective of this invention to provide a method for the preparation of a pharmaceutical composition that comprises particles of a milled pharmaceutical agent and biocompatible particles of milled media.

Es otro objetivo de esta invención proveer composiciones y métodos para la formación de una pluralidad de pequeñas partículas de un sustrato sólido que tiene partículas de medios de molturación uniformemente dispersas entre las partículas pequeñas.It is another objective of this invention to provide compositions and methods for the formation of a plurality of small particles of a solid substrate that has particles of grinding media uniformly dispersed between the particles little.

Es otro objetivo de esta invención proveer un proceso mejorado para molturación donde un sustrato sólido es reducido eficientemente en tamaño hasta una pluralidad de partículas pequeñas por contacto con cuerpos de medios de molturación en un molturado con medios, cuyos cuerpos de medios de molturación proveen por su fragmentación partículas o fragmentos pequeños de los cuerpos de molturación que permanecen distribuidos entre y no son nocivos para el uso de la pluralidad de partículas pequeñas del sustrato sólido.It is another objective of this invention to provide a improved process for milling where a solid substrate is efficiently reduced in size to a plurality of particles small by contact with grinding media bodies in a milled with media, whose milling media bodies provide by its fragmentation particles or small fragments of grinding bodies that remain distributed between and are not Harmful to the use of the plurality of small particles of solid substrate.

Es otro objetivo de la invención proveer composiciones y métodos para la preparación de una conmezcla sinergética de pequeñas partículas de un sustrato sólido y partículas pequeñas de cuerpos molturados.It is another object of the invention to provide compositions and methods for the preparation of a mixture synergy of small particles of a solid substrate and small particles of milled bodies.

Breve resumen de la invenciónBrief Summary of the Invention

Hemos descubierto un proceso para molturar un sustrato sólido en la cámara de molturación de un molturador de medios hasta un tamaño deseado en presencia de dos o más composiciones de cuerpos de medios de molturación donde todos los cuerpos de medios de molturación contribuyen a la molienda o molturación del sustrato sólido y donde al menos una composición de cuerpos de medios provee fragmentos o partículas que son de dicho tamaño deseado y son retenidas, parcial o completamente, con las partículas de sustrato sólido molturado como una conmezcla sinergética producida en el proceso de molturación. Tales partículas son producidas primariamente por la interacción cinética de los cuerpos de molturación con otros componentes presentes en la cámara de molturación. En un aspecto, las partículas son producidas primariamente por la interacción cinética de cuerpos de molturación de una primera composición con otros componentes presentes en la cámara de molturación y en particular con cuerpos de molturación de una segunda composición. En un aspecto preferido, las partículas son inertes o benignas con respecto al subsecuente uso de las composiciones que comprenden las partículas sólidas molturadas y las partículas producidas en el proceso de molturación. En otro aspecto preferido, los fragmentos o partículas son beneficiosos para un subsecuente uso de las composiciones que comprenden partículas sólidas molturadas y partículas producidas en el proceso de molturación. En otro aspecto preferido, el sólido es un agente farmacéutico pobremente soluble, y las partículas son inertes con respecto al uso subsecuente de una formulación que comprende las partículas sólidas molturadas del agente farmacéutico y partículas producidas en el proceso de molturación. En aún otro aspecto preferido, el sólido es un agente farmacéutico, y las partículas son beneficiosas con respecto a un uso subsecuente de una formulación que comprende las partículas sólidas molturadas del agente farmacéutico y las partículas producidas en el proceso de molturación. En un aspecto lo más preferido, el sólido es un agente farmacéutico pobremente soluble en agua y las partículas de los medios de molturación fragmentados son un material excipiente en una formulación o parte de una formulación de una forma de dosificación que comprende partículas pequeñas de un agente farmacéutico pobremente soluble en agua y partículas de cuerpos de medios de molturación producidos en el proceso de molturación.We have discovered a process to grind a solid substrate in the grinding chamber of a grinder media up to a desired size in the presence of two or more grinding media body compositions where all grinding media bodies contribute to grinding or grinding of the solid substrate and where at least one composition of media bodies provide fragments or particles that are of said desired size and are retained, partially or completely, with the solid substrate particles milled as a mixture synergistic produced in the milling process. Such particles are produced primarily by the kinetic interaction of grinding bodies with other components present in the chamber of grinding. In one aspect, the particles are produced primarily by the kinetic interaction of grinding bodies of a first composition with other components present in the grinding chamber and in particular with grinding bodies of A second composition. In a preferred aspect, the particles are inert or benign with respect to the subsequent use of compositions comprising the milled solid particles and the particles produced in the milling process. In other preferred aspect, fragments or particles are beneficial for a subsequent use of the compositions comprising milled solid particles and particles produced in the process of grinding. In another preferred aspect, the solid is an agent poorly soluble pharmacist, and the particles are inert with with respect to the subsequent use of a formulation comprising the milled solid particles of the pharmaceutical agent and particles produced in the milling process. In yet another aspect preferred, the solid is a pharmaceutical agent, and the particles are beneficial with respect to a subsequent use of a formulation comprising the milled solid particles of the Pharmaceutical agent and particles produced in the process of grinding In a most preferred aspect, the solid is an agent pharmacist poorly soluble in water and particles of fragmented grinding media are an excipient material in a formulation or part of a formulation of a form of dosage comprising small particles of an agent pharmacist poorly soluble in water and particles of bodies of milling media produced in the milling process.

En esta invención los fragmentos de los cuerpos de medios de molturación distribuidos entre las partículas de sustrato sólido no son nocivos para el uso de las partículas sólidas molturadas. En un aspecto los fragmentos de los cuerpos de medios de molturación distribuidos entre las partículas de sustrato sólido son inertes con respecto a la actividad terapéutica o aplicación terapéutica de una forma de dosificación de partículas pequeñas de fármaco y no interfieren con ningún aspecto de formación de una forma de dosificación o no exhiben efectos nocivos tales como efectos tóxicos cuando se administran a un paciente como parte de una forma de dosificación. En otro aspecto los fragmentos de los cuerpos de medios de molturación distribuidos entre las partículas de sustrato sólido son beneficiosos con respecto a la actividad terapéutica o aplicación terapéutica de una forma de dosificación de las partículas pequeñas de fármaco y pueden suplementar o asistir o aumentar o son sinergéticas de alguna manera con al menos una propiedad de las partículas pequeñas. En este aspecto, los fragmentos de los cuerpos de medios de molturación como excipientes en una formulación pueden ayudar en la formación de una forma de dosificación tal como una tableta o cápsula o polvo o comprimido que contiene el fármaco y excipientes opcionalmente adicionales, puede ayudar en la redispersión de pequeñas partículas en un líquido tal como agua o en un líquido acuoso que es parte de o administrada con una forma de dosificación del fármaco o en un líquido en un paciente tal como un fluido gastrointestinal, orina, linfa, fluido asites, mucosa y similares.In this invention the fragments of the bodies of grinding media distributed among the particles of solid substrate are not harmful to the use of solid particles milled. In one aspect the fragments of the media bodies grinding distributed between solid substrate particles are inert with respect to the therapeutic activity or application therapeutic of a small particle dosage form of drug and do not interfere with any aspect of forming a Dosage form or do not exhibit harmful effects such as toxic effects when administered to a patient as part of A dosage form. In another aspect the fragments of the grinding media bodies distributed among the particles Solid substrate are beneficial with respect to activity therapeutic or therapeutic application of a dosage form of small drug particles and can supplement or assist or increase or are they synergistic in some way with at least one property of small particles. In this regard, the fragments of grinding media bodies as excipients in a formulation can help in the formation of a form of dosage such as a tablet or capsule or powder or tablet that contains the optionally additional drug and excipients, may help in the redispersion of small particles in such a liquid as water or in an aqueous liquid that is part of or administered with a dosage form of the drug or in a liquid in a patient such as gastrointestinal fluid, urine, lymph, fluid asites, mucosa and the like.

Más específicamente, hemos descubierto un proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido y partículas pequeñas de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho proceso las etapas de:More specifically, we have discovered a process to prepare a synergistic commix comprising small particles of a solid substrate and small particles of a first material of a desired size, said said comprising process the stages of:

(a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material;(a) provide the milling chamber with a media grinder a content comprising a premix of a solid substrate, a fluid vehicle, a plurality of bodies of grinding of a first material, and a plurality of bodies of grinding of a second material;

(b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura sinergética de partículas pequeñas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual o menor de un tamaño Sp;(b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of the first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a conmixture synergy of small particles of said first material and small particles of said solid substrate having a size desired equal to or less than a Sp size;

(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato sólido que tenga un tamaño de S_{p}; y(c) separate said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part, and substrate solid having a size of S_ {p}; Y

(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética seca que comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas;(d) optionally remove said fluid vehicle of said dispersion to form a dry synergistic conmixture that it comprises said particles and said small particles;

donde,where,

los cuerpos de molturación de dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos de molturación de dicho segundo material,the grinding bodies of said first material are fractured and eroded by the bodies of grinding of said second material,

los cuerpos de molturación de dicho segundo material son esencialmente resistentes sustancialmente a la fractura y erosión en el proceso de molturación, ythe milling bodies of said second material are essentially substantially resistant to fracture  and erosion in the milling process, and

Sp es menor que el tamaño de los cuerpos de medios de molturación del segundo material.Sp is smaller than the size of the bodies of grinding media of the second material.

En otra realización de esta invención, hemos descubierto un proceso para preparar una conmixtura sinergética que comprende pequeñas partículas de un sustrato sólido y partículas pequeñas de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho proceso las etapas de:In another embodiment of this invention, we have discovered a process to prepare a synergistic conmixture that It comprises small particles of a solid substrate and particles small of a first material of a desired size, comprising said process the stages of:

(a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C1}, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C2};(a) provide the milling chamber with a media grinder a content comprising a premix of a solid substrate, a fluid vehicle, a plurality of bodies of grinding of a first material that has a toughness to the fracture K_ {C1}, and a plurality of grinding bodies of a second material that has a fracture toughness K2;

(b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura sinergética de pequeñas partículas de dicho material y pequeñas partículas de dicho sustrato sólido que tiene un tamaño deseado igual o menor a un tamaño Sp;(b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of the first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a conmixture synergy of small particles of said material and small particles of said solid substrate having a desired size equal to or less than a Sp size;

(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato sólido que tenga un tamaño mayor de S_{p}; y(c) separate said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part, and substrate solid having a size larger than S_ {p}; Y

(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética de fluido y que comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas;(d) optionally remove said fluid vehicle of said dispersion to form a synergistic conmixture of fluid and comprising said particles and said particles little;

donde K_{C2} es mayor que K_{C1}.where K_ {C2} is greater than K_ {C1}.

En otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de cuerpos de medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C2} donde K_{C1} es menor de K_{C2} y el tamaño de los cuerpos de medios del primer material es mayor que el tamaño de los cuerpos de medio del segundo material.In another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of media bodies of a first material that has a toughness to the fracture K_ {C1} and grinding media bodies of a second material that has a fracture toughness K_ {C2} where K_ {C1} is smaller than K_ {C2} and the size of the media bodies of the first material is larger than the size of the medium bodies of the second material.

En aún otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de cuerpos de medios de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material que tienen una tenacidad a la fractura K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el tamaño de los medios del primer material es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de los medios de molturación del segundo material.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of grinding media bodies of a first material having a fracture toughness K_ {C1} and grinding media bodies of a second material that have a fracture toughness K_ {C2} where K_ {C2} is larger than K_ {C1} and the size of the means of the first material is smaller than the size of the grinding media bodies of the second material.

En aún otra modalidad de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C1} y medios de un segundo material que tienen una tenacidad a la fractura K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el tamaño de los medios del primer material es el mismo que el tamaño de los medios del segundo material.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that has a fracture toughness K_ {C1} and means of a second material that have a tenacity to the fracture K_ {C2} where K_ {C2} is greater than K_ {C1} and the Media size of the first material is the same as the size of the means of the second material.

En aún otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tienen un índice de fragilidad B_{1L} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2L}, y B_{1L} y B_{2L} son menores de aproximadamente 5.5.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that have a fragility index B_ {1L} and a second material that has a fragility index B_ {2L}, where B_ {1L} is less than B_ {2L}, and B_ {1L} and B_ {2L} are less than about 5.5.

En aún otra modalidad de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tienen un índice de fragilidad B_{1h} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad B_{2h} donde B_{1h} es mayor que B_{2h} y B_{1h} y B_{2h} son ambos mayores de aproximadamente 5.5.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that have a fragility index B_ {1h} and a second material that has a fragility index B_ {2h} where B_ {1h} is greater than B_ {2h} and B_ {1h} and B_ {2h} They are both greater than about 5.5.

En aún otra modalidad de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de un primer material que tiene una dureza H_{1} y un segundo

\hbox{material que tiene una dureza H _{2} , donde  H _{1}  es
menor de H _{2} .}

In yet another embodiment of this invention, the grinding media bodies may comprise a mixture of a first material having a hardness H 1 and a second

 \ hbox {material having a hardness H2, where H1 is
less than H2. 

En realizaciones preferidas los cuerpos de molturación del primer material son más pequeños que los cuerpos de molturación del segundo material e iguales a o menores que el tamaño de las partículas pequeñas deseadas del producto sólido en el proceso de molturación; los cuerpos de molturación del segundo material son mayores que los cuerpos de molturación del primer material y mayores que el tamaño de las partículas pequeñas deseadas de sólido producido en el proceso de molturación; y los cuerpos de molturación del segundo material son más duros, tienen una tenacidad a la fractura más alta, y son menos friables que los cuerpos de molturación del primer material.In preferred embodiments the bodies of grinding of the first material are smaller than the bodies of grinding of the second material and equal to or less than the size of the desired small particles of the solid product in the milling process; the grinding bodies of the second material are larger than the grinding bodies of the first material and larger than the size of the desired small particles  of solid produced in the milling process; and the bodies of grinding of the second material are harder, they have a fracture toughness higher, and less friable than grinding bodies of the first material.

En otra realización preferida, los cuerpos de molturación del primer material son inicialmente más grandes que los cuerpos de molturación del segundo material. Los cuerpos de molturación del primer material son triturados durante el proceso de molturación y los tamaños de los fragmentos o piezas de los cuerpos de los medios de molturación del primer material generado en tal trituración son iguales o menores que el tamaño de las partículas pequeñas deseadas de sólido producido en el proceso de molturación. Los cuerpos de molturación del segundo material son más pequeños que los cuerpos de molturación del primer material pero son más grandes que el tamaño de las partículas pequeñas deseadas de sólido producidas en el proceso de molturación. El segundo material de molturación residual y cualquier medio de tamaño grande del primer material puede ser separado de las partículas de producto y de las partículas de medios sinergéticos por un método dependiente del tamaño tal como filtración. Los cuerpos de molturación del segundo material en este aspecto preferido son duros, esencialmente no erosionables, y tienen una tenacidad a la fractura más alta y son menos friables que los cuerpos de molturación del primer material.In another preferred embodiment, the bodies of grinding of the first material are initially larger than the grinding bodies of the second material. The bodies of grinding of the first material are crushed during the process of grinding and the sizes of the fragments or pieces of the grinding media bodies of the first material generated in such crushing they are equal to or smaller than the size of the desired small particles of solid produced in the process of grinding The grinding bodies of the second material are smaller than the grinding bodies of the first material but they are larger than the size of the desired small particles of solid produced in the milling process. The second residual grinding material and any large size media of the first material can be separated from the particles of product and particles of synergistic media by one method size dependent such as filtration. The bodies of grinding of the second material in this preferred aspect are hard, essentially non-erodible, and have a tenacity to fracture higher and are less friable than the bodies of grinding of the first material.

El proceso es aplicable a la amplia variedad de sustratos sólidos, y a una amplia variedad de cuerpos de medios de molturación comercialmente disponibles de un amplio rango de tamaño, un amplio rango de dureza, y un amplio rango de tenacidad a la fractura como se describe más abajo. En una realización preferida, el proceso es aplicable a la preparación de partículas de un agente farmacéutico sólido pobremente soluble y partículas de un material de molturación que son compatibles con el uso de las partículas del sustrato sólido. En una realización preferida, partículas de cuerpos de medios de molturación pueden ser incorporadas en una formulación o forma de dosificación de partículas (tales como nanopartículas y micropartículas) de un fármaco pobremente soluble en agua donde tanto las partículas de los cuerpos de medios de molturación como las partículas del fármaco pobremente soluble en agua son producidos en un proceso de molturación.The process is applicable to the wide variety of solid substrates, and to a wide variety of media bodies of commercially available grinding of a wide range of size, a wide range of hardness, and a wide range of toughness to the fracture as described below. In a preferred embodiment, The process is applicable to the preparation of particles of an agent poorly soluble solid pharmaceutical and particles of a material of grinding that are compatible with the use of particles of solid substrate. In a preferred embodiment, particles of grinding media bodies can be incorporated into a formulation or dosage form of particles (such as nanoparticles and microparticles) of a poorly soluble drug in water where both the particles of the media bodies of grinding as the poorly soluble drug particles in Water are produced in a milling process.

Es un aspecto ventajoso de esta invención que se provee un método de molturación que permite el uso de medios de molturación ultrafinos, por ejemplo, de un tamaño de partícula menor de 350 micrómetros, en un proceso de molturación continuo o por lotes.It is an advantageous aspect of this invention that provides a milling method that allows the use of ultra-fine grinding, for example, of a smaller particle size 350 micrometers, in a continuous grinding process or by lots.

Es un aspecto particularmente ventajoso de esta invención que se provee un método para preparar partículas extremadamente finas de agentes farmacéuticos, particularmente agentes terapéuticos y diagnósticos pobremente solubles en agua o insolubles en agua.It is a particularly advantageous aspect of this invention that provides a method for preparing particles extremely fine pharmaceutical agents, particularly therapeutic and diagnostic agents poorly soluble in water or insoluble in water.

Es otro aspecto ventajoso de esta invención que se provee un método de molienda que permite el uso de medios de molienda ultrafinos, por ejemplo de un tamaño de partícula menor de 350 micrómetros, en un proceso de molienda.It is another advantageous aspect of this invention that a grinding method is provided that allows the use of ultrafine grinding, for example of a particle size smaller than 350 micrometers, in a grinding process.

Otros aspectos ventajosos serán fácilmente evidentes por referencia a la siguiente descripción de las realizaciones preferidas.Other advantageous aspects will be easily evident by reference to the following description of the preferred embodiments.

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

De acuerdo con esta invención, se divulga un proceso para preparar una conmixtura sinergética que comprende pequeñas partículas de un sustrato sólido y pequeñas partículas de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho proceso las etapas de:In accordance with this invention, a process to prepare a synergistic context that includes small particles of a solid substrate and small particles of a first material of a desired size, said said comprising process the stages of:

(a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material;(a) provide the milling chamber with a media grinder a content comprising a premix of a solid substrate, a fluid vehicle, a plurality of bodies of grinding of a first material, and a plurality of bodies of grinding of a second material;

(b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación de primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura sinergética de pequeñas partículas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual o menor de un tamaño S_{p};(b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a conmixture synergy of small particles of said first material and small particles of said solid substrate having a size desired equal to or less than a size S_ {p};

(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato sólido que tenga un tamaño mayor de S_{p}; y(c) separate said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part, and substrate solid having a size larger than S_ {p}; Y

(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética seca que comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas;(d) optionally remove said fluid vehicle of said dispersion to form a dry synergistic conmixture that it comprises said particles and said small particles;

dondewhere

los cuerpos de molturación de dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos de molturación de dicho segundo material,the grinding bodies of said first material are fractured and eroded by the bodies of grinding of said second material,

los cuerpos de molturación de dicho segundo material son en esencia sustancialmente resistentes a la fractura y erosión en el proceso de molturación, ythe milling bodies of said second material are essentially substantially resistant to fracture and erosion in the milling process, and

Sp es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de medios de molturación del segundo material.Sp is smaller than the size of the bodies of grinding media of the second material.

En otra realización de esta invención, hemos descubierto un proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido y partículas pequeñas de un primer material de un tamaño deseado comprendiendo dicho proceso las etapas de:In another embodiment of this invention, we have discovered a process to prepare a synergistic mix that comprises small particles of a solid substrate and particles small of a first material of a desired size comprising said process the stages of:

(a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios con un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C1}, y una pluralidad de cuerpos de molturado de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C2};(a) provide the milling chamber with a media grinder with a content comprising a premix of a solid substrate, a fluid vehicle, a plurality of bodies of grinding a first material that has a toughness to the fracture K_ {C1}, and a plurality of milling bodies of a second material that has a fracture toughness K2;

(b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmixtura sinergética de pequeñas partículas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual o menor a un tamaño S_{p};(b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of the first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a conmixture synergy of small particles of said first material and small particles of said solid substrate having a size desired equal to or less than a size S_ {p};

(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación y sustrato sólido que tenga un tamaño mayor de S_{p}; y(c) separate said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part and substrate solid having a size larger than S_ {p}; Y

(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmixtura sinergética libre de fluido y que comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas;(d) optionally remove said fluid vehicle of said dispersion to form a synergistic conmixture free of fluid and comprising said particles and said particles little;

donde K_{C2} es mayor que K_{C1}.where K_ {C2} is greater than K_ {C1}.

En otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C2} donde K_{C1} es menor de K_{C2} y el tamaño de los medios del primer material es mayor que el tamaño de los medios del segundo material.In another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that has a fracture toughness K_ {C1} and grinding media bodies of a second material which has a fracture toughness K_ {C2} where K_ {C1} is smaller than K_ {C2} and the media size of the first material is larger than the media size of the second material.

En aún otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de cuerpos de medios de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a fractura de K_{C1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el tamaño de los medios del primer material es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de medios de molturación del segundo material.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of grinding media bodies of a first material having a fracture toughness of K_ {C1} and grinding media bodies of a second material that has a fracture toughness K_ {C2} where K_ {C2} is larger than K_ {C1} and the size of the means of the first material is smaller than the size of the grinding media bodies of the second material.

En aún otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura K_{C1} y medios de un segundo material que tienen una tenacidad a la fractura K_{C2} donde K_{C2} es mayor que K_{C1} y el tamaño de los medios del primer material es el mismo que el tamaño de los medios del segundo material.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that has a fracture toughness K_ {C1} and means of a second material that have a tenacity to the fracture K_ {C2} where K_ {C2} is greater than K_ {C1} and the Media size of the first material is the same as the size of the means of the second material.

En aún otra modalidad de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene un índice de fragilidad B_{1L} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2L}, y B_{1L} y B_{2L} son menores de aproximadamente 5.5.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that has a fragility index B_ {1L} and a second material that has a fragility index B_ {2L}, where B_ {1L} is less than B_ {2L}, and B_ {1L} and B_ {2L} are less than about 5.5.

En aún otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene un índice de fragilidad B_{1h} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad B_{2h}, donde B_{1h} es mayor que B_{2h} y ambos B_{1h} y B_{2h} son mayores de aproximadamente 5.5.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that has a fragility index B_ {1h} and a second material that has a fragility index B_ {2h}, where B_ {1h} is greater than B_ {2h} and both B_ {1h} and B_ {2h} are greater than about 5.5.

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En aún otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene una dureza H_{1} y un segundo material que tiene una dureza H_{2}, donde H_{1} es menor que H_{2}.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material having a hardness H_ {1} and a second material having a hardness H 2, where H 1 is less than H2.

Una conmixtura sinergética como la usada aquí denota una composición que comprende un primer componente (como ejemplos, partículas de un sustrato sólido) que tienen asociados consigo una propiedad química o física (tal como dispersibilidad de partículas), uso (tal como un agente terapéutico), o función (tal como un efecto terapéutico) y un segundo componente (tales como partículas de un cuerpo de medios de molturación) que no tiene la misma propiedad química o física, uso o función que el primer componente, donde la composición de conmixtura es una mezcla del primero y segundo componentes que tienen asociados consigo la propiedad, uso o función del primer componente en una manera igual o mejorada sobre el nivel o cantidad de dicha propiedad, uso o función del primer componente, o la composición tiene asociado consigo una nueva propiedad, uso o función que no está asociada con el primer componente en ausencia el segundo

\hbox{componente o
con el segundo componente en ausencia  del primer
componente.}

A synergistic conmixture like the one used here denotes a composition comprising a first component (as examples, particles of a solid substrate) that have associated with them a chemical or physical property (such as particle dispersibility), use (such as a therapeutic agent) , or function (such as a therapeutic effect) and a second component (such as particles of a body of grinding media) that does not have the same chemical or physical property, use or function as the first component, where the composition of conmixture is a mixture of the first and second components associated with the property, use or function of the first component in an equal or improved manner over the level or amount of said property, use or function of the first component, or the composition has associated with it a new property, use or function that is not associated with the first component absent the second

 \ hbox {component or
with the second component in the absence of the first
component.} 

En una conmunición o proceso de molturación con medios, se combinan ayudas para molienda o medios de molturación (también denominados aquí como cuerpos de medios de molturación o cuerpos de medios) con un sólido que va a ser molturado y se aplica energía mecánica. Las colisiones repetidas de los cuerpos de medios de molturación con un material sólido que está siendo molturado, algunas veces denominado como el sustrato sólido molturado, resulta en una fractura, corte o ruptura repetida (esto es trituración) del sustrato que lleva a una reducción del tamaño de partículas del sustrato hasta un tamaño deseado menor que el tamaño del sustrato sólido antes de la molturación. Cuando se usa un proceso de molturación por medios para reducir el tamaño de partículas de un sustrato sólido hasta un tamaño deseado, el proceso es llevado a cabo usualmente en una cámara de molturación de un molturador de medios. La cámara de molturación está provista con un contenido que comprende medios de molturación o molienda, una premezcla de un material sólido (o sustrato sólido) la cual va a ser molturada, y un vehículo fluido líquido o gaseoso en el cual los medios y el sustrato pueden ser suspendidos. Opcionalmente, pueden añadirse a la cámara de molturación uno o más componentes adicionales tales como un polímero, surfactante o agente superficial activo, agente modificador de la viscosidad, agente regulador, agente controlador del pH, agente quelante, agente generador de volumen, agente excipiente, agente para el ajuste de la fuerza iónica, agente colorante y similares.In a conmunition or grinding process with media, grinding aids or grinding media are combined (also referred to herein as milling media bodies or media bodies) with a solid to be ground and applied mechanical energy. Repeated collisions of media bodies of grinding with a solid material that is being milled, sometimes referred to as the milled solid substrate, it turns out in a fracture, cut or repeated rupture (this is crushing) of the substrate that leads to a reduction in particle size of the substrate to a desired size smaller than the size of the substrate solid before grinding. When using a process grinding by means to reduce the particle size of a solid substrate to a desired size, the process is taken to usually carried out in a grinding chamber of a grinder of media. The grinding chamber is provided with a content that comprises milling or grinding means, a premix of a solid material (or solid substrate) which is to be ground, and a liquid or gaseous fluid vehicle in which the media and the substrate can be suspended. Optionally, they can be added to the grinding chamber one or more additional components such as a polymer, surfactant or active surface agent, agent viscosity modifier, regulatory agent, controlling agent pH, chelating agent, volume generating agent, agent excipient, agent for ionic strength adjustment, agent dye and the like

Un molturador de medios tal como un molturador agitador de bolas, un molturador por atrición, o un molturador con agitación, tiene varias ventajas incluyendo una alta eficiencia de energía, manejo alto de sólidos, distribución de tamaño estrecha del producto resultante, y la capacidad para producir pastas homogéneas en el vehículo fluido. Las principales variables al utilizar un molturador agitador de bolas son la velocidad de agitación, la rata de flujo de la suspensión, el tiempo de residencia, la viscosidad de la pasta, el tamaño del sólido de alimentación, el tamaño de los medios de molturación y el tamaño de producto deseado del sustrato sólido que está siendo molturado. Los molturadores con agitación pueden moler partículas hasta un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1/1000 del tamaño de los cuerpos de medio de molturación en una operación eficiente. Mientras que el tamaño deseado, S_{p}, (también algunas veces denominado como la distribución de tamaño deseada o el rango de tamaño) de las partículas del sustrato sólido que está siendo molturado depende de la aplicación pretendida, S_{p} es preferiblemente menor de 1 mm, y más preferiblemente menor de 100 micrómetros. En algunas realizaciones S_{p} es menor de 10 micrómetros y más preferiblemente menor de 2 micrómetros, tal como para partículas de fármacos pobremente solubles en agua o insolubles en agua donde preferiblemente el tamaño es menor de 1 o 2 micrómetros o aún menor de 0.5 micrómetros. En otro aspecto con el fin de obtener tamaños de partícula promedio del orden de 0.05 micrómetros a 0.5 micrómetros, pueden usarse medios de molturación que tengan un tamaño menor de 0.45 o 0.5 mm. Los cuerpos de medios de molturación que tiene diámetros de aproximadamente 0.2 mm y aproximadamente 0.6 mm están disponibles por ejemplo en Tosoh Ceramics, Bound Brook, N.J. Para optimizar la molturación, es deseable utilizar cuerpos de medios de molturación de aproximadamente 1000 veces el tamaño deseado o de la distribución de tamaño deseada, S_{p}, de la partícula. Esto minimiza el tiempo requerido para la molturación.A media grinder such as a grinder ball shaker, an attrition grinder, or a grinder with agitation, has several advantages including high efficiency of energy, high solids handling, narrow size distribution of the resulting product, and the ability to produce pasta homogeneous in the fluid vehicle. The main variables at use a ball shaker grinder are the speed of agitation, suspension flow rate, time of residence, paste viscosity, solid size of feed, grinding media size and size desired product of the solid substrate that is being milled. The shaking mills can grind particles up to a size particle average of approximately 1/1000 the size of grinding media bodies in an efficient operation. While the desired size, S_ {p}, (also sometimes referred to as the desired size distribution or the range of size) of the solid substrate particles that are being milled depends on the intended application, S_ {p} is preferably less than 1 mm, and more preferably less than 100 micrometers In some embodiments S_ {p} is less than 10 micrometers and more preferably less than 2 micrometers, such as for poorly water soluble or insoluble drug particles in water where preferably the size is less than 1 or 2 micrometers or even less than 0.5 micrometers. In another aspect with the in order to obtain average particle sizes of the order of 0.05 micrometers to 0.5 micrometers, grinding media can be used having a size smaller than 0.45 or 0.5 mm. Media bodies of grinding that has diameters of approximately 0.2 mm and approximately 0.6 mm are available for example in Tosoh Ceramics, Bound Brook, N.J. To optimize the grinding, it is desirable to use grinding media bodies of approximately 1000 times the desired size or distribution of desired size, S_ {p}, of the particle. This minimizes time. required for milling.

En un aspecto, un tamaño deseado o un rango de tamaño deseado del sustrato molturado puede ser desde aproximadamente 0.05 micrómetros hasta aproximadamente 1 mm, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 micrómetros hasta aproximadamente 0.5 mm, más preferiblemente desde aproximadamente 100 nanómetros hasta aproximadamente 100 micrómetros, algunas veces desde aproximadamente 200 nanómetros hasta aproximadamente 50 micrómetros, o desde aproximadamente 400 nanómetros hasta aproximadamente 10 micrómetros, o desde aproximadamente 500 nanómetros hasta aproximadamente 7 micrómetros.In one aspect, a desired size or a range of Desired size of the milled substrate can be from about 0.05 micrometers to about 1 mm, preferably from about 0.1 micrometers to about 0.5 mm, more preferably from about 100 nanometers up to about 100 micrometers, sometimes from about 200 nanometers to about 50 micrometers, or from about 400 nanometers to about 10 micrometers, or from about 500 nanometers up to about 7 micrometers.

Si el tamaño deseado de las partículas sólidas producidas en un proceso de molturación de esta invención es muy pequeño, frecuentemente es necesario proveer una o más sustancias con actividad superficial en la cámara de medios. Una o más sustancias con actividad superficial pueden ser añadidas separadamente, como un sólido o un líquido, como una mezcla, como una solución, como una suspensión, como una dispersión en un vehículo fluido o en un componente de un vehículo fluido, o como una mezcla con un sustrato sólido que va a ser molturado como parte de la premezcla. Una o más sustancias con actividad superficial pueden ser añadidas por lotes al comienzo del proceso de molturación o durante el proceso de molturación, y la mezcla puede suceder en la cámara de molturación. Alternativamente, una o más sustancias con actividad superficial pueden ser añadidas continuamente durante el proceso de molturación, por ejemplo, como una solución o una dispersión en un vehículo fluido. Alternativamente, una o más sustancias con actividad superficial pueden ser añadidas en diferentes momentos durante el proceso de molturación, por ejemplo, a la premezcla antes de la molturación, a la premezcla durante el inicio de la molturación, durante el proceso de molturación, y/o cerca o en el final del proceso de molturación. Pueden añadirse diferentes sustancias con actividad superficial en diferentes momentos, o mezclas de diferentes sustancias con actividad superficial pueden añadirse en diferentes momentos. La composición de tales mezclas puede ser la misma o puede ser diferente durante el período de adición, por ejemplo desde 1 segundo hasta aproximadamente 10 horas o hasta aproximadamente 100 horas. Como ejemplo, en un sistema de dos sustancias con actividad superficial, una sustancia componente puede variar en fracción molar desde cero hasta uno mientras que la otra sustancia componente puede variar desde uno hasta cero durante el período de adición. Variaciones tanto por etapas como continuas así como aleatorias o parciales de la concentración pueden ser aplicables en la adición de un surfactante, tal como por ejemplo la adición de una cantidad constante de una o primera sustancia con actividad superficial y

\hbox{una cantidad variable de otra o segunda
sustancia con actividad superficial.}

If the desired size of the solid particles produced in a milling process of this invention is very small, it is often necessary to provide one or more substances with surface activity in the media chamber. One or more substances with surface activity can be added separately, as a solid or a liquid, as a mixture, as a solution, as a suspension, as a dispersion in a fluid vehicle or in a component of a fluid vehicle, or as a Mix with a solid substrate that will be milled as part of the premix. One or more substances with surface activity may be added in batches at the beginning of the milling process or during the milling process, and mixing may occur in the milling chamber. Alternatively, one or more substances with surface activity can be added continuously during the milling process, for example, as a solution or a dispersion in a fluid vehicle. Alternatively, one or more substances with surface activity may be added at different times during the milling process, for example, to the premix before milling, to the premix during the beginning of the milling, during the milling process, and / or near or at the end of the milling process. Different substances with surface activity can be added at different times, or mixtures of different substances with surface activity can be added at different times. The composition of such mixtures may be the same or may be different during the period of addition, for example from 1 second to about 10 hours or up to about 100 hours. As an example, in a system of two substances with surface activity, a component substance can vary in molar fraction from zero to one while the other component substance can vary from one to zero during the period of addition. Variations in both stages and continuous as well as random or partial concentration may be applicable in the addition of a surfactant, such as for example the addition of a constant amount of one or first substance with surface activity and

 \ hbox {a variable amount of another or second
substance with surface activity.} 

En el proceso de molturación, los contenidos de las cámaras de molturación son agitados o agitados con un vibrador o agitador, el cual transfiere energía al medio de molturación. Los medios acelerados colisionan con el sustrato sólido y con otros sólidos en la cámara de molturación en condiciones energéticas que pueden fracturar, romper o desgarrar el material de sustrato sólido. Los medios acelerados pueden también colisionar con el sustrato y pueden comprimir el sustrato entre partículas de medios y entre partículas de medios y componentes de la cámara de molturación. Estas colisiones de dos, tres y multicuerpos puede llevar a la reducción en el tamaño de partícula del sustrato y eventualmente llevar a una reducción en el tamaño del sustrato sólido hasta un tamaño igual a o menor que el tamaño deseado S_{p}. Los medios acelerados también pueden colisionar y de otra manera interactuar cinéticamente de manera similar con cada uno de los otros y con los componentes del recipiente de molturación. Dependiendo de la dureza, del índice de fragilidad, y de la tenacidad a la fractura de los medios y de las energías cinéticas involucradas, tales colisiones pueden causar que los cuerpos de medios individuales se rompan, partan, desgarren, o fracturen (esto es trituren) en dos o más piezas o fragmentos. Los cuerpos de medios de molturación con bajos valores de tenacidad a la fractura se triturarán mucho más rápidamente que los medios con altos valores de tenacidad a la fractura. Los medios deben ser más tenaces que el sustrato que está siendo molturado con el fin de producir partículas pequeñas del sustrato en el proceso de molturación.In the milling process, the contents of the grinding chambers are agitated or agitated with a vibrator or stirrer, which transfers energy to the milling medium. The accelerated media collide with the solid substrate and with others solids in the grinding chamber under energy conditions that they can fracture, break or tear the substrate material solid. Accelerated media can also collide with the substrate and can compress the substrate between media particles and between media particles and chamber components of grinding These collisions of two, three and multibodies can lead to the reduction in the particle size of the substrate and eventually lead to a reduction in substrate size solid up to a size equal to or less than the desired size S_ {p}. Accelerated media can also collide and other way interact kinetically in a similar way with each of the others and with the components of the grinding vessel. Depending on the hardness, the fragility index, and the fracture toughness of the media and kinetic energies involved, such collisions can cause the bodies of individual means break, split, tear, or fracture (this it is crushed) into two or more pieces or fragments. The bodies of grinding media with low fracture toughness values will be crushed much faster than media with high fracture toughness values. The media must be more tenacious that the substrate that is being milled in order to produce small particles of the substrate in the process of grinding

Un fragmento o una pieza de un cuerpo de medios de molturación puede ser grande, esto es, sustancialmente del mismo tamaño que el cuerpo de molturación antecedente del cual se deriva, o un fragmento puede ser pequeño tal como un trozo o un racimo molecular y puede ser de un tamaño sustancialmente igual a o más pequeño que el tamaño deseado S_{p}, de las partículas de sustrato sólido producidas en el proceso de molturación. Grandes fragmentos de cuerpos de molturación y cuerpos de molturación no fragmentados pueden continuar siendo fragmentados o cortados en el proceso de molturación para producir partículas pequeñas de los cuerpos de molturación. En la presencia de cuerpos de medios de molturación de tamaño pequeño, cuerpos de medios de molturación de tamaño grande de la misma composición pueden ser cortados o fracturados en un proceso de medios de molturación para proveer partículas pequeñas adicionales de los medios. Si las partículas pequeñas son demasiado pequeñas para ser removidas por métodos de separación dependientes del tamaño tales como filtración la cual puede remover cuerpos de molturación relativamente grandes así como fragmentos relativamente grandes de cuerpos de molturación (es decir mayores de Sp) de partículas pequeñas de sustrato de tamaño deseado producidos en el proceso de molturación, entonces las partículas pueden permanecer y ser incorporadas como una mezcla con las partículas pequeñas. Las partículas de cuerpos de medios de molturación de un primer material de esta invención son producidas en el proceso de molturación a partir de cuerpos de medios de molturación de dicho primer material. En esta invención, las partículas de cuerpos de medios de molturación de un primer material de un tamaño igual a o más pequeño que el tamaño deseado de las partículas del sólido que está siendo molturado a partir de una comezcla sinergética con dichas partículas de sólido formadas en el proceso de molturación. La composición de los cuerpos de medios de molturación de un primer material de esta invención puede ser seleccionada de manera tal que las partículas derivadas de dichos medios son sinergéticas a una propiedad, uso, o función de las partículas de sólido molturado hasta un tamaño deseado, S_{p}, en esta invención.A fragment or piece of a media body grinding can be large, that is, substantially the same size that the previous milling body from which it is derived, or a fragment can be small such as a piece or a cluster molecular and can be of a size substantially equal to or more smaller than the desired size S_ {p}, of the particles of solid substrate produced in the milling process. Big fragments of grinding bodies and grinding bodies not fragmented can continue to be fragmented or cut into the grinding process to produce small particles of the grinding bodies In the presence of media bodies of small size grinding, grinding media bodies of Large size of the same composition can be cut or fractured in a grinding media process to provide additional small particles of the media. If the particles small ones are too small to be removed by methods of size dependent separation such as filtration which can remove relatively large grinding bodies as well as relatively large fragments of grinding bodies (it is say larger than Sp) of small substrate particles in size desired produced in the milling process, then the particles can remain and be incorporated as a mixture with small particles The particles of media bodies of grinding of a first material of this invention are produced in the milling process from media bodies of grinding of said first material. In this invention, the particles of grinding media bodies of a first material of a size equal to or smaller than the desired size of the particles of the solid that is being milled from a synergistic mixing with said solid particles formed in the grinding process The composition of the media bodies of grinding of a first material of this invention can be selected in such a way that the particles derived from said means are synergistic to a property, use, or function of particles of milled solid to a desired size, Sp, in this invention.

Un ejemplo de una conmezcla sinergética preparada de acuerdo con esta invención comprende una conmezcla de pequeñas partículas de un agente farmacéutico sólido de un tamaño deseado y partículas pequeñas de un material excipiente, partículas que son generadas a partir de un primer material de medios de molturación por interacción con un segundo material de molturación. El agente farmacéutico sólido puede ser un fármaco sólido pobremente soluble en agua, por ejemplo tal como fenofibrato. El tamaño deseado de las partículas de fármaco producidas en el proceso de molturación puede ser de una distribución de tamaño o rango de tamaño de aproximadamente 0.05 micrómetros hasta aproximadamente 10 micrómetros, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 micrómetros hasta aproximadamente 5 micrómetros, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1 micrómetros hasta aproximadamente 2 micrómetros, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.1 micrómetros hasta aproximadamente 1 micrómetro con un tamaño más deseado de aproximadamente 0.5 micrómetros hasta aproximadamente 1 micrómetro. El tamaño o rango de tamaño de las partículas del material excipiente es menor que o igual al tamaño deseado de las partículas producidas en el proceso de molturación. Como ejemplo de un primer material de molturación adecuado que puede servir como fuente de partículas del excipiente en presencia de un segundo material de molturación más duro y más tenaz es el dióxido de silicio coloidal. Las partículas son derivadas a partir de una pluralidad de cuerpos de molturación de sílica coloidal tal como las descritas aquí. Las partículas son producidas en un proceso de molturación que produce partículas del fármaco sólido (por ejemplo, fenofibrato o itraconazol o micoconazol) en la presencia de una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material, siendo dicho segundo material un material más duro tal como óxido de zirconio. El segundo material de molturación, óxido de zirconio en este ejemplo, puede ser seleccionado para que sea más grande (por ejemplo, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1000 veces más grande) que el tamaño de las partículas y de las partículas producidas en el proceso de molturación. El proceso de molturación puede comprender el uso de un fluido o un vehículo fluido. En un aspecto de una modalidad preferida para uso farmacéutico, el vehículo fluido puede ser seleccionado del grupo consistente de agua, una solución de una sal en agua, una solución de un carbohidrato en agua, y una mezcla de los mismos. El fluido (por ejemplo agua) puede ser retirado de la suspensión de partículas y de las partículas en un proceso de secado (por ejemplo secado por congelación, secado por aspersión, secado en lecho fluido, evaporación, destilación, sublimación, y similares). El segundo material de molturación más largo en tamaño puede ser retirado de las partículas y de las partículas del tamaño deseado junto con cualquier material de sílica residual y cualquier material sólido residual que sea mayor en tamaño que el tamaño deseado de las partículas, por ejemplo por filtración antes de la remoción del fluido. Tanto el primer material de molturación, sílica como el segundo material de molturación, óxido de zirconio, contribuyen a la reducción del tamaño del sólido en la premezcla en el proceso de esta invención. La conmezcla de partículas y partículas producidas en el proceso de molturación es sinergética porque las partículas de sílica son un excipiente útil en una formulación de una forma de dosificación que comprende partículas de fármaco sólidas. Las formas de dosificación típicas incluyen tabletas, cápsulas, cremas, polvos, ungüentos, supositorios, y similares que comprenden partículas del fármaco sólido pobremente soluble en agua y partículas del medios de molturación de sílica. La conmezcla sinergética puede proveer una forma de dosificación más estable, por ejemplo con respecto a la aglomeración de partículas de sólidos a lo largo de un período de almacenamiento (el cual puede ser desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 2 años, frecuentemente desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente un mes, o desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 7 días, o desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 48 horas) que una forma de dosificación similar de otra forma ausente de las partículas.An example of a synergistic mix prepared in accordance with this invention comprises a mixture of small particles of a solid pharmaceutical agent of one size desired and small particles of an excipient material, particles which are generated from a first media material of milling by interaction with a second grinding material. The solid pharmaceutical agent can be a poorly solid drug.  water soluble, for example such as fenofibrate. The size desired of the drug particles produced in the process of grinding can be of a size or range distribution of size from about 0.05 micrometers to about 10 micrometers, preferably from about 0.1 micrometers up to about 5 micrometers, more preferably from about 0.1 micrometers to about 2 micrometers, and more preferably from about 0.1 micrometers up to about 1 micrometer with one more size desired from about 0.5 micrometers to about 1 micrometer. The size or size range of the particles in the excipient material is less than or equal to the desired size of the particles produced in the milling process. As an example of a first suitable grinding material that can serve as source of excipient particles in the presence of a second harder and tougher grinding material is the dioxide of colloidal silicon. The particles are derived from a plurality of colloidal silica milling bodies such as those described here. The particles are produced in a process of grinding that produces solid drug particles (for example, fenofibrate or itraconazole or mycoconazole) in the presence of a plurality of grinding bodies of a second material, being said second material a harder material such as oxide of Zirconium The second grinding material, zirconium oxide in This example can be selected to be larger (by example, from about 2 to about 1000 times larger) than the size of the particles and particles produced in the milling process. The milling process may comprise the use of a fluid or a fluid vehicle. In a aspect of a preferred embodiment for pharmaceutical use, the fluid vehicle can be selected from the group consisting of water, a solution of a salt in water, a solution of a carbohydrate in water, and a mixture thereof. The fluid (for water example) can be removed from the particle suspension and of the particles in a drying process (for example drying by freezing, spray drying, fluid bed drying, evaporation, distillation, sublimation, and the like). The second longer grinding material in size can be removed from particles and particles of the desired size along with any residual silica material and any solid material residual that is larger in size than the desired size of the particles, for example by filtration before removal of fluid. Both the first grinding material, silica and the second grinding material, zirconium oxide, contribute to the reduction of the size of the solid in the premix in the process of this invention. The mixing of particles and particles produced in the grinding process it is synergistic because the particles of silica are a useful excipient in a formulation of a form of dosage comprising solid drug particles. The forms Typical dosage include tablets, capsules, creams, powders, ointments, suppositories, and the like comprising water-soluble solid drug particles and particles of silica grinding media. The mix synergistically can provide a more stable dosage form, by example with respect to the agglomeration of solids particles a over a storage period (which can be from about 10 minutes to about 2 years, frequently from about 10 minutes to about a month, or from about 10 minutes to about 7 days, or from about 10 minutes to approximately 48 hours) than a similar dosage form of Another absent form of the particles.

Los medios de molturación o molienda adecuados para uso en esta invención pueden ser seleccionados de una variedad de materiales conocidos y comercialmente disponibles. Los medios pueden ser hecho de un cierto número de materiales bien conocidos en la técnica incluyendo materiales densos y duros que tienen un rango de tenacidad a la fractura tales como arena, acero, carburo de silicio, cerámicas, óxido de silicio, nitruro de silicio, silicato de zirconio, óxido de zirconio e itrio, vidrio, alúmina, alfa alúmina, óxido de aluminio, titanio, ciertas resinas poliméricas tales como poliestireno entrecruzado y metacrilato de metilo, y polímeros biodegradables. Los compuestos de medios inorgánicos recubiertos con polímeros orgánicos tales como polímeros orgánicos entrecruzados tales como poliestireno entrecruzado también son útiles. En una realización, los medios pueden ser de preferencia sustancialmente esféricos en forma tal como perlas. Ejemplos de materiales de

\hbox{medios adicionales se presentan
 en las tablas 1, 2, 3 y 4 más adelante.}

Grinding or grinding media suitable for use in this invention can be selected from a variety of known and commercially available materials. The media can be made of a number of materials well known in the art including dense and hard materials that have a range of fracture toughness such as sand, steel, silicon carbide, ceramics, silicon oxide, silicon nitride, Zirconium silicate, zirconium oxide and yttrium, glass, alumina, alpha alumina, aluminum oxide, titanium, certain polymeric resins such as crosslinked polystyrene and methyl methacrylate, and biodegradable polymers. Inorganic media compounds coated with organic polymers such as crosslinked organic polymers such as crosslinked polystyrene are also useful. In one embodiment, the means may preferably be substantially spherical in shape such as beads. Examples of materials from

 \ hbox {additional media are presented
 in tables 1, 2, 3 and 4 below.} 

Las geometrías de los medios pueden variar dependiendo de la aplicación. Ejemplos de geometrías o formas de los medios incluyen perlas esféricas o cilíndricas, barras, tetraedros, cubos, toroides y elipsoides.Media geometries may vary. Depending on the application. Examples of geometries or shapes of The means include spherical or cylindrical beads, bars, tetrahedra, cubes, toroids and ellipsoids.

Los cuerpos de medios de molturación pueden ser de diversos tamaños y distribuciones de tamaño que incluyen partículas de medios de molturación grandes y partículas de medios de molturación más pequeñas. La distribución de tamaño de los cuerpos de medios de molturación puede ser estrecha (por ejemplo todos los medios están dentro de un rango de tamaño de alrededor de un tamaño medio de m +/-1% del tamaño medio o +/-5% del tamaño medio o +/-10% del tamaño medio o +/-15% del tamaño medio o +/-20% de un tamaño medio) en cuyo caso los medios son sustancialmente uniformes o casi uniformes en su tamaño. Alternativamente, más de una distribución de tamaño estrecha de los medios puede ser usada. Si se usan dos tamaños de medios sustancialmente diferentes donde sustancialmente todos los medios pueden ser clasificados como de uno o del otro tamaño, entonces la distribución de tamaño de los cuerpos de medios de molturación puede ser descrita como bimodal. También pueden utilizarse distribuciones de tamaño polimodales, por ejemplo de tres o más distintos y separados rangos de tamaño, donde sustancialmente todos los medios pueden ser clasificados entre tres o más tamaños separados. En una distribución bimodal, dos rangos de tamaño de cuerpos de medios de molturación se presentan con medias m_{1} y m_{2} y rangos de tamaño alrededor de las medias de (m_{1} +/- x_{1}) y (m_{2} +/- x_{2}), donde todos los cuerpos en el rango (m_{1} +/- x_{1}) son más grandes que (m_{2} +/- x_{2}) donde x_{1} y x_{2} son porcentajes del tamaño medio, por ejemplo como se indicó anteriormente. En una distribución trimodal, se presentan tres rangos de tamaño de cuerpos de medios de molturación con medias m_{1} y m_{2} y m_{3} y rangos de tamaño alrededor de las medias (m_{1}, +/- x_{1}) y (m_{2} +/- x_{2}) y (m_{3} +/- x_{3}) donde todos los cuerpos en el rango (m_{1} +/- x_{1}) son más grandes que (m_{2} +/- x_{2}) y todos los cuerpos en el rango (m_{2} +/- x_{2}) son más grandes que (m_{3} +/- x_{3}) donde x_{1} y x_{2} y x_{3} son porcentajes del valor de tamaño medio, por ejemplo como se indicó más arriba. Dependiendo de la aplicación, los tamaños medios pueden estar en el rango desde 10 cm hasta 1 cm, desde 10 cm hasta 5 mm, desde 5 mm hasta 1 mm, desde 1 mm hasta

\hbox{0.5 mm, desde 0.5 mm hasta aproximadamente 0.1 mm y desde
0.1 mm hasta  aproximadamente 0.01 mm.}

The grinding media bodies can be of various sizes and size distributions that include large grinding media particles and smaller grinding media particles. The size distribution of the grinding media bodies can be narrow (for example all the media are within a size range of about an average size of m +/- 1% of the average size or +/- 5% of the medium size or +/- 10% of the average size or +/- 15% of the average size or +/- 20% of a medium size) in which case the means are substantially uniform or almost uniform in size. Alternatively, more than one narrow size distribution of the media can be used. If two substantially different media sizes are used where substantially all of the media can be classified as one or the other size, then the size distribution of the milling media bodies can be described as bimodal. Polyimodal size distributions can also be used, for example of three or more different and separate ranges of size, where substantially all the means can be classified between three or more separate sizes. In a bimodal distribution, two size ranges of milling media bodies are presented with means m_ {1} and m_ {2} and size ranges around the means of (m_ {+} +/- x_ {1}) y (m_ {2} +/- x_ {2}), where all the bodies in the range (m_ {1} +/- x_ {1}) are larger than (m_ {2} +/- x_ {2 }) where x_ {1} and x_ {2} are percentages of the average size, for example as indicated above. In a trimodal distribution, three size ranges of grinding media bodies are presented with averages m_ {1} and m_ {2} and m_ {3} and size ranges around the averages (m_ {1}, +/- x_ {1}) and (m_ {2} +/- x_ {2}) and (m_ {3} +/- x_ {3}) where all the bodies in the range (m_ {1} +/- x_ { 1}) are larger than (m_ {2} +/- x_ {2}) and all bodies in the range (m_ {2} +/- x_ {2}) are larger than (m_ {3} + / - x_ {3}) where x_ {1} and x_ {2} and x_ {3} are percentages of the average size value, for example as indicated above. Depending on the application, the average sizes can be in the range from 10 cm to 1 cm, from 10 cm to 5 mm, from 5 mm to 1 mm, from 1 mm to

 \ hbox {0.5 mm, from 0.5 mm to approximately 0.1 mm and from
0.1 mm to about 0.01 mm.} 

Cuerpos de medios de molturación útiles incluyen dióxido de silicio en diversas formas tales como en perlas de vidrio y sílica coloidal. La sílica coloidal puede ser obtenida en un cierto número de rangos de tamaño. Por ejemplo, la sílica coloidal básica con un tamaño de partícula promedio de 5 nm al 15% de sólidos y con un contenido de 0.75% de Na_{2}O está comercialmente disponible en Eka Nobel, Inc. of Augusta, GA bajo la designación comercial "NYACOL 215". La sílica coloidal básica con un tamaño de partícula promedio de 5 nm con 15% de sólidos y con un contenido de 0.75% de Na_{2}O es comercialmente disponible en Nalco Products, Inc. of Naperville, III. bajo la designación comercial NALCO 1115. La sílica coloidal básica con un tamaño de partícula promedio de 5 nm con 15% de sólidos y conteniendo NH_{3} está disponible comercialmente en Nalco Products, Inc. bajo la designación comercial "NALCO 2326". La sílica coloidal básica con un tamaño de partícula promedio de 8 nm con 30% de sólidos y conteniendo 0.65% de Na_{2}O es comercialmente disponible en Nalco Products, Inc. bajo la designación comercial "NALCO 1130". Silica coloidal ácida con un tamaño de partícula promedio de 20 nm a 34% en peso de sólidos es comercialmente disponible en Nalco Products, Inc. bajo la designación comercial "NALCOAG 1034A". La sílica coloidal recubierta con alúmina ácida con un tamaño promedio de partícula de 20 nm como SiO_{2} al 20% y Al_{2}O_{3} al 4% es comercialmente disponible en Nalco Products, Inc. bajo la designación comercial "NALCOAG 1SJ613". Sílica coloidal con un tamaño promedio de partícula de 50 nm a 50% en peso de sólidos es comercialmente disponible en Nyacol Products, Inc. bajo la designación comercial "NYACOL 5050". Sílica coloidal con un tamaño promedio de partícula de 99 nm a 50% en peso de sólidos es comercialmente disponible en Nyacol Products, Inc. bajo la designación comercial "NYACOL 9950". La sílica coloidal puede ser utilizada como medios de molturación de un primer material de acuerdo con esta invención junto con medios de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura más alta por ejemplo como se describe en las tablas 1, 2, 3 y 4 aquí o que tienen una resistencia más grande a la fractura y erosión o que son más duras que el primer material. En un aspecto, es posible usar una distribución de tamaño de sílica como un componente en el proceso de molturación de acuerdo con esta invención, donde partículas pequeñas de sílica son incorporadas sinergéticamente en una suspensión de partículas pequeñas de un sustrato, por ejemplo un fármaco pobremente soluble en agua, siendo dichas partículas de sílica incorporadas de manera útil en una composición o formulación de partículas de un fármaco pobremente solubles en agua como un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un excipiente útil en una tableta, cápsula, o formulación pulverizada de las partículas de fármaco antes de la remoción del líquido de vehículo fluido. La mezcla de partículas de fármaco tableteadas o partículas de fármaco antes de la formulación y las partículas de sílica puede contener opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables y contener opcionalmente sílica o excipientes añadidos adicionalmente tales como uno o más azucares, surfactantes, agentes de liberación, agentes aglomerantes y similares. La mezcla de partículas de fármaco y excipientes puede ser administrada en una forma de dosificación por ejemplo de una tableta o cápsula a un paciente para el tratamiento o terapia de una enfermedad o desorden o en un procedimiento de diagnostico por imágenes en un nivel de dosis farmacéuticamente útil o en una cantidad para la cual el fármaco está indicado. Cuando los fragmentos de los medios de molturación son excipientes en una formulación de un fármaco pobremente soluble en agua, y la formulación se dispersa en un volumen de líquido sin aglomeración debido a la presencia del excipiente, los fragmentos del

\hbox{excipiente pueden contribuir  a una biodisponibilidad
mejorada del fármaco en las partículas.}

Useful grinding media bodies include silicon dioxide in various forms such as glass beads and colloidal silica. Colloidal silica can be obtained in a certain number of size ranges. For example, basic colloidal silica with an average particle size of 5 nm at 15% solids and with a content of 0.75% Na 2 O is commercially available from Eka Nobel, Inc. of Augusta, GA under the designation commercial "NYACOL 215". Basic colloidal silica with an average particle size of 5 nm with 15% solids and with a content of 0.75% Na2O is commercially available from Nalco Products, Inc. of Naperville, III. under the trade designation NALCO 1115. The basic colloidal silica with an average particle size of 5 nm with 15% solids and containing NH 3 is commercially available from Nalco Products, Inc. under the trade designation "NALCO 2326". Basic colloidal silica with an average particle size of 8 nm with 30% solids and containing 0.65% Na2O is commercially available from Nalco Products, Inc. under the trade designation "NALCO 1130". Acid colloidal silica with an average particle size of 20 nm at 34% by weight solids is commercially available from Nalco Products, Inc. under the trade designation "NALCOAG 1034A". Colloidal silica coated with acid alumina with an average particle size of 20 nm as 20% SiO 2 and 4% Al 2 O 3 is commercially available from Nalco Products, Inc. under the trade designation " NALCOAG 1SJ613 ". Colloidal silica with an average particle size of 50 nm at 50% by weight solids is commercially available from Nyacol Products, Inc. under the trade designation "NYACOL 5050". Colloidal silica with an average particle size of 99 nm at 50% by weight solids is commercially available from Nyacol Products, Inc. under the trade designation "NYACOL 9950". Colloidal silica can be used as grinding media of a first material according to this invention together with grinding media of a second material having a higher fracture toughness for example as described in Tables 1, 2, 3 and 4 here or that have a greater resistance to fracture and erosion or that are harder than the first material. In one aspect, it is possible to use a silica size distribution as a component in the milling process according to this invention, where small particles of silica are synergistically incorporated into a suspension of small particles of a substrate, for example a poorly drug. soluble in water, said silica particles being usefully incorporated into a composition or formulation of poorly water soluble drug particles as a pharmaceutically acceptable excipient, such as a useful excipient in a tablet, capsule, or powdered formulation of the particles of drug before fluid fluid removal. The mixture of tabletted drug particles or drug particles before formulation and the silica particles may optionally contain other pharmaceutically acceptable excipients and optionally contain additionally added silica or excipients such as one or more sugars, surfactants, releasing agents, binding agents and the like The mixture of drug particles and excipients can be administered in a dosage form for example from a tablet or capsule to a patient for the treatment or therapy of a disease or disorder or in a diagnostic imaging procedure at a dose level pharmaceutically. useful or in an amount for which the drug is indicated. When the fragments of the grinding media are excipients in a formulation of a poorly water soluble drug, and the formulation is dispersed in a volume of liquid without agglomeration due to the presence of the excipient, the fragments of the

 \ hbox {excipient may contribute to bioavailability
enhanced drug in the particles.} 

En otro aspecto, los cuerpos de medios de molturación de un primer material y los cuerpos de medios de molturación de un segundo material pueden comprender sustancialmente la misma composición como la sílica pero diferir en la tenacidad a la fractura, por ejemplo debido a diferencias en porosidad (los cuerpos de medios porosos son menos tenaces que los cuerpos de medios no porosos de la misma composición), o tamaño, o un agente dopante añadido que a sido agregado en el proceso de manufactura de los cuerpos de medios, o del grado de hidratación, o del entrecruzamiento de los cuerpos de medios.In another aspect, the media bodies of grinding of a first material and media bodies of grinding of a second material may comprise substantially the same composition as silica but differ in fracture toughness, for example due to differences in porosity (porous media bodies are less stubborn than non-porous media bodies of the same composition), or size, or an added doping agent that has been added in the process of manufacture of media bodies, or degree of hydration, or of the cross-linking of media bodies.

Los agentes dopantes en los cuerpos de medios de molturación pueden ser distribuidos sustancialmente de manera uniforme en un cuerpo de medios de molturación o pueden ser localizados como un racimo concentrado de moléculas en una o más regiones en un cuerpo de molturación. Los agentes dopantes pueden estar presentes desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 50% de la composición del cuerpo de medios de molturación. Los agentes dopantes pueden estar embebidos por atrapamiento sin una disolución uniforme o no uniforme en los cuerpos de molturación de medios como partículas muy pequeñas en un cuerpo de medios de molturación. Los agentes dopantes incluidos en la composición de medios tales como alúmina en un cuerpo de medios de sílica puede opcionalmente ser incorporado de manera sinergética como fragmentos o partículas de cuerpos de medios en la composición final como una mezcla con las partículas del sustrato sólido además de las partículas

\hbox{de los cuerpos de medios de molturación de 
sílica.}

The doping agents in the milling media bodies can be substantially uniformly distributed in a milling media body or they can be located as a concentrated cluster of molecules in one or more regions in a milling body. Doping agents may be present from about 0.5% to about 50% of the body composition of grinding media. The doping agents can be embedded by entrapment without a uniform or non-uniform dissolution in the media grinding bodies as very small particles in a milling media body. The doping agents included in the media composition such as alumina in a silica media body may optionally be synergistically incorporated as fragments or particles of media bodies in the final composition as a mixture with the solid substrate particles in addition to the particles

 \ hbox {of the grinding media bodies of 
silica.} 

En aún otro aspecto, pueden utilizarse tres clases de cuerpos de medios de molturación. Los cuerpos de medios de molturación de un primer material, por ejemplo sílica, y cuerpos de medios de molturación de un segundo material, por ejemplo sílica dopada con óxido de aluminio pueden tener valores de tenacidad a la fractura que son ambos menores que los de los cuerpos de medios de molturación de un tercer material tal como zirconia. En este aspecto, cuando los cuerpos de medios de molturación de un tercer material son más duros y exhiben un valor de tenacidad a la fractura más alto que la del primero y del segundo material que comprende la mezcla de composiciones, los cuerpos del tercer material pueden partir o fragmentar o triturar los cuerpos de medios de molturación del primer material y del segundo material para formar partículas. Las partículas así pueden comprender una mezcla de fragmentos de cuerpos de medios de molturación, y cuando la mezcla se hace de acuerdo con esta invención, tal mezcla es sinergética con las partículas de sustrato, por ejemplo cuando la mezcla de partículas comprende un excipiente en una formulación de fármaco donde las partículas molturadas comprenden un fármaco tal como un fármaco insoluble en agua. Tanto los fragmentos de los cuerpos de medios de molturación de sílica como los cuerpos de medios de molturación de sílica dopada con óxido de aluminio pueden ser excipientes farmacéuticamente aceptables en una formulación de partículas de una sustancia fármaco sólida tal como fenofibrato.In yet another aspect, three can be used kinds of grinding media bodies. Media bodies of grinding a first material, for example silica, and bodies of grinding media of a second material, for example silica doped with aluminum oxide may have toughness values at the fracture that are both smaller than those of the media bodies of grinding a third material such as zirconia. In this aspect, when the grinding media bodies of a third material are harder and exhibit a tenacity value to the fracture higher than that of the first and second material that comprises the mixture of compositions, the bodies of the third material can split or fragment or crush the bodies of grinding means of the first material and the second material to form particles The particles thus can comprise a mixing fragments of grinding media bodies, and when the mixture is made in accordance with this invention, such a mixture is synergistic with the substrate particles, for example when the particle mixture comprises an excipient in a formulation of drug where the milled particles comprise such a drug as a water insoluble drug. Both fragments of the bodies of silica grinding media such as the bodies of grinding media of silica doped with aluminum oxide they can be pharmaceutically acceptable excipients in a particle formulation of a solid drug substance such as fenofibrate

La sílica también puede estar en forma de perlas de vidrio. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,674.616 divulga perlas de vidrio con tenacidad a la fractura mejorada adecuadas para su uso como elementos refractivos en marcas para carreteras y como medios para la limpieza de metales por abrasión. Las perlas de vidrio que son suaves y no porosas son más tenaces con respecto a la fractura que la sílica amorfa o el dióxido de silicio coloidal.The silica can also be in the form of pearls of glass. For example, U.S. Patent 5,674,616 discloses glass beads with improved fracture toughness suitable for use as refractive elements in brands for roads and as means for cleaning metal by abrasion. Glass pearls that are soft and non-porous are more tenacious with respect to the fracture that the amorphous silica or the dioxide of colloidal silicon.

Además de los medios de molturación mencionados previamente, están disponibles de la Fox industries, Fairfield, NJ, USA. Cuerpos de medios de molturación de silicato de zirconio, cuerpos de medios de molturación de acero al cromo, cuerpos de medios de molturación de acero al carbono, cuerpos de medios de molturación de óxido de zirconio, y cuerpos de medios de molturación de perlas de vidrio. Medios de polvo de diamante están disponibles de la Warren Diamond Powder Company Olyphant, PA, USA. Cuerpos de medios de molturación policristalina de zirconia tetragonal estabilizada con itria tienen tenacidades a la fractura de 8.5 MPa (m)^{^{1}/_{2}} y son disponibles de la Norton Advanced Ceramics. Cuerpos de medios de molturación de alta densidad son más resistentes al desgaste e impacto que los cuerpos de medios de molturación que contienen cavidades y poros. Perlas de medios de molturación de silicato de zirconio de alta densidad tales como los disponibles de Fox Industries Inc., Fairfield, NJ USA. pueden tener una densidad de aproximadamente 4.55 gramos/cm^{3} y una fuerza de trituración sobre una perla de 2 mm de 85 kg con una esfericidad por encima de 0.8 para 96%. Los rangos de tamaño de tales perlas son típicamente de 0.6 a 2.8 mm. Estas pueden producir partículas de un tamaño deseado de aproximadamente 1/1000 de estos tamaños. Tales perlas contienen típicamente aproximadamente 64% de ZrO_{2} aproximadamente 33% de SiO_{2}, aproximadamente 2% de MgO_{2} y aproximadamente 1% de Al_{2}O_{3}. Otras perlas tales como las hechas a partir de gotas fundidas pueden no ser completamente sólidas y pueden contener bolsas de aire que las hacen más frágiles y que se rompan o fragmenten más fácilmente con el impacto. En un proceso de solidificación rápida, una microestructura dura consistente de zirconio y sílica amorfa puede producir perlas de más baja densidad que son menos resistentes al desgaste y se rompen más fácilmente con el impacto. Otras composiciones de cuerpos de medios de molturación pueden tener estructuras físicas similares o análogas, esto es pueden contener poros y vacíos y bolsas de aire. Puede obtenerse un rango en valores de resistencia al desgaste, friabilidades, tenacidades a la fractura, durezas y valores de índice de fragilidad.In addition to the milling means mentioned previously, they are available from Fox industries, Fairfield, NJ, USES. Zirconium silicate grinding media bodies, chrome steel grinding media bodies, bodies of carbon steel grinding media, media bodies grinding of zirconium oxide, and media bodies of grinding glass beads. Diamond dust media are available from Warren Diamond Powder Company Olyphant, PA, USA. Zirconia polycrystalline grinding media bodies tetragonal stabilized with itria have fracture toughness 8.5 MPa (m) 1/2 and are available from Norton Advanced Ceramics High density grinding media bodies they are more resistant to wear and impact than media bodies of grinding that contain cavities and pores. Media pearls high density zirconium silicate grinding such as available from Fox Industries Inc., Fairfield, NJ USA. they can have a density of approximately 4.55 grams / cm3 and a force of crushing on a 2 mm pearl of 85 kg with a sphericity above 0.8 for 96%. The size ranges of such pearls they are typically 0.6 to 2.8 mm. These can produce particles of a desired size of approximately 1/1000 of these sizes. Such pearls typically contain approximately 64% ZrO2 approximately 33% SiO2, approximately 2% MgO2 and approximately 1% of Al 2 O 3. Other pearls such as made from molten drops may not be completely solid and may contain air pockets that make them more fragile and that they break or fragment more easily with impact. In a fast solidification process, a hard microstructure consisting of zirconium and amorphous silica can produce pearls of lower density that are less resistant to wear and break more easily with the impact. Other body compositions of grinding media may have similar physical structures or analogous, this is can contain pores and voids and airbags. A range of wear resistance values can be obtained, friabilities, fracture toughness, hardness and values of fragility index

En una modalidad, cuerpos de medios de molturación en la forma de conformaciones esféricas y no esféricas se espera que sean útiles en la práctica de la invención. Formas no esféricas incluyen formas cilíndricas y toroidales así como elipsoides, cubos y formas irregulares. Combinaciones de medios de molienda con diferentes formas son contempladas como ventajosas. Por ejemplo, medios de molienda de un primer material pueden comprender medios de molienda toroidales y/o perlas esféricas y/o cilindros y pueden ser usadas en conjunción con cuerpos de medios de molturación de un segundo material que pueden ser esféricos, cilíndricos, o toroidales en su forma o combinaciones de las diferentes formas. Preferiblemente, los cuerpos de medios de molturación del segundo material son esféricos en su forma.In one embodiment, media bodies of grinding in the form of spherical and non-spherical conformations They are expected to be useful in the practice of the invention. Forms no spherical include cylindrical and toroidal shapes as well as ellipsoids, cubes and irregular shapes. Media combinations of Grinding with different shapes are considered advantageous. For example, grinding media of a first material can comprise toroidal grinding media and / or spherical beads and / or cylinders and can be used in conjunction with media bodies of grinding a second material that can be spherical, cylindrical, or toroidal in shape or combinations of different ways. Preferably, the media bodies of Grinding of the second material are spherical in shape.

Dependiendo de la dureza y tenacidad relativa de los medios y de la dureza y tenacidad relativa del sustrato que va a ser molturado, las superficies de los medios del primer material y de los medios del segundo material pueden ser suaves o pueden ser rugosas o estriadas o pueden ser suaves o puede ser una suave y la otra puede ser rugosa o estriada. Cuando un sólido es sustancialmente menos tenaz y más frágil que los cuerpos de medios de molturación del primer material dichos cuerpos de medios de molturación pueden ser rugosos o estriados o pueden ser suaves, y los cuerpos de medios de molturación del segundo material pueden ser rugosos o estriados o suaves o no porosos. Se prefieren cuerpos de medios de molturación relativamente suaves, relativamente duros y relativamente tenaces para el segundo material de los medios de molturación.Depending on the hardness and relative toughness of the means and the relative hardness and toughness of the substrate that goes to be ground, the media surfaces of the first material and of the means of the second material can be soft or they can be rough or striated or they can be soft or it can be a soft and the another can be rough or striated. When a solid is substantially less tenacious and more fragile than media bodies of grinding the first material said media bodies of grinding can be rough or striated or they can be smooth, and The grinding media bodies of the second material can be rough or striated or soft or non-porous. Bodies of relatively soft, relatively hard grinding media and relatively tenacious for the second material of the means of grinding

Para una mezcla de cuerpos de medios de molturación de un primer material y cuerpos de medios de molturación de un segundo material donde el primer material y el segundo material son de composición sustancialmente idéntica (tales como dos tipos de medios de molturación de sílica, por ejemplo sílica amorfa y sílica endurecida o dos tamaños de materiales de sílica amorfa), los medios menos tenaces serán triturados por los medios más tenaces. Los medios suaves pueden ser más tenaces y ser triturados con menor facilidad que los medios rugosos de la misma composición química. Los cuerpos de molturación de un primer material pueden ser rugosos o porosos y pueden ser menos tenaces que los cuerpos de molturación de un segundo material cunado los materiales son químicamente similares o idénticos y los cuerpos de molturación del segundo material son suaves y no porosos.For a mixture of media bodies of grinding of a first material and grinding media bodies  of a second material where the first material and the second material are of substantially identical composition (such as two types of silica grinding media, for example silica amorphous and hardened silica or two sizes of silica materials amorphous), the less stubborn media will be crushed by the media more tenacious Soft media can be more stubborn and be crushed less easily than the rough media of it chemical composition. The grinding bodies of a first material may be rough or porous and may be less stubborn that the grinding bodies of a second material when materials are chemically similar or identical and the bodies of Grinding of the second material are soft and non-porous.

Los cuerpos de medios de molturación pueden ser naturales o sintéticos, y en un aspecto pueden ser escogidos de entre sales y/o óxidos minerales que contienen al menos un elemento metálico. Ejemplos de materiales de medios de molturación minerales incluyen los carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio, mármol, carbonato de magnesio, carbonato de zinc, dolomita, caliza, magnesia, sulfato de bario, sulfato de calcio; hidróxidos de aluminio, sílica, arcillas y otros materiales sílico aluminosos tales como caolín, talco y mica; óxidos metálicos tales como óxidos de zinc, óxidos de hierro, óxidos de titanio; fibras de vidrio y microesferas de vidrio; y wolastonita. Ejemplos de materiales orgánicos de origen natural o sintético incluyen colorantes, almidón, fibras y gránulos de celulosa y fibras de carbono.The grinding media bodies can be natural or synthetic, and in one aspect can be chosen from between salts and / or mineral oxides that contain at least one element metal. Examples of mineral grinding media materials include alkaline earth carbonates, such as carbonate calcium, marble, magnesium carbonate, zinc carbonate, dolomite, limestone, magnesia, barium sulfate, calcium sulfate; hydroxides Aluminum, silica, clays and other aluminous silica materials such as kaolin, talc and mica; metal oxides such as oxides zinc, iron oxides, titanium oxides; glass fibers and glass microspheres; and wolastonita. Material examples organic of natural or synthetic origin include dyes, starch, fibers and granules of cellulose and carbon fibers.

Cuerpos de medios de molienda que comprenden resinas poliméricas son adecuados para su uso en esta invención para medios bien del primer tipo o del segundo tipo de material. Preferiblemente, para cuerpos de medios de un segundo material tales resinas pueden ser química y físicamente inertes, sustancialmente libre de metales, solventes y monómeros, y de suficiente dureza y tenacidad a la fractura para permitir que no sean cortadas o trituradas durante la molienda.Grinding media bodies comprising polymeric resins are suitable for use in this invention for media of either the first type or the second type of material. Preferably, for media bodies of a second material such resins can be chemically and physically inert, substantially free of metals, solvents and monomers, and of sufficient hardness and fracture toughness to allow no They are cut or crushed during grinding.

Resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos entrecruzados, tales como polietileno entrecruzado con divinilbenceno y/o trivinilbenceno, copolímeros de estireno, poliacrilatos tales como metil acrilato de polimetilo, policarbonatos, poliacetales, tales como Delrin^{TM}, polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo, poliuretanos, poliamidas, poli (tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflón^{TM} y otros fluoropolímeros, polietilenos de alta densidad, polipropilenos, éteres y ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa, polihidroximetacrilato, polihidroxietilacrilato, polímeros que contienen silicona tales como polisiloxanos y similares.Suitable polymeric resins include crosslinked polystyrenes, such as crosslinked polyethylene with  divinylbenzene and / or trivinylbenzene, styrene copolymers, polyacrylates such as polymethyl methyl acrylate, polycarbonates, polyacetals, such as Delrin ™, polymers and copolymers of vinyl chloride, polyurethanes, polyamides, poly (tetrafluoroethylenes), for example, Teflon ™ and others fluoropolymers, high density polyethylenes, polypropylenes, cellulose ethers and esters such as cellulose acetate, polyhydroxymethacrylate, polyhydroxyethyl acrylate, polymers that They contain silicone such as polysiloxanes and the like.

En otro aspecto, los cuerpos de medios de molienda pueden comprender una resina de intercambio iónico. Resinas de intercambio iónico adecuadas incluyen resinas poliméricas entrecruzadas que contienen grupos catiónicos o aniónicos enlazados a la resina, especialmente en la superficie de la resina. Las resinas de intercambio iónico preferidas para uso en esta invención no son hinchadas sustancialmente por el vehículo fluido o por otros componentes de la premezcla de manera que permanecen duras y tenaces y son capaces de triturar el sustrato sólido en el proceso de molturación. Resinas de intercambio iónico adecuadas incluyen poliestireno entrecruzado de través con desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20% en peso de una gente entrecruzante tal como divinilbenceno, trivinilbenceno, etilenglicol dimetacrilato, y similares, y modificados en superficie tales como mediante clorometilación y luego cuaternización con una amina tal como trimetilamina, una amina terciaria, para formar una resina de intercambio iónico dura tenaz, no hinchable modificada en su superficie por amonio capaz de enlazar aniones y capaz de triturar el sustrato sólido en el proceso de molturación, o tal como por sulfonación con ácido clorosulfónico seguido por tratamiento con una base tal como hidróxido de sodio para formar una resina de intercambio iónico dura, tenaz, no hinchable, modificada en su superficie con sulfonato, capaz de enlazar cationes y capaz de triturar el sustrato sólido en el proceso de molturación. Tales resinas de intercambio iónico como cuerpos de medios de molturación pueden triturar sustratos sólidos e intercambiar iones que puedan estar presentes o encontrarse en el uso subsecuente de la comezcla sinergética o que pueden ser generados por ejemplo por fragmentación y extracciones desde otros cuerpos de medios de molturación en el proceso de molturación o que pueden ser subsecuentemente encontrados en una formulación o producto derivado de o que comprende la mezcla de partículas de sustrato molturado partículas de los medios de molturación de resina de intercambio iónico. A manera de ilustración, el sustrato puede comprender un fármaco insoluble en agua y los cuerpos de medios de molturación del primer material pueden ser una resina de intercambio iónico cargada positivamente. En una forma de dosificación oral de la conmezcla sinergética de partículas pequeñas de fármaco y partículas de la resina de intercambio iónico, la resina de intercambio iónico puede adsorber componentes aniónicos que se encuentran en el sistema gastrointestinal tales como sales de los ácidos biliares aniónicas que pueden interferir con o que pueden acelerar la biodisponibilidad del fármaco. La resina de intercambio iónico cargada positivamente es también capaz de generar una alta concentración local de aniones próximo a la resina, y esta alta concentración de aniones puede ser útil en la ruptura hidrolítica de profármacos que comprenden amidas, ésteres y similares. Partículas de medios de molturación de intercambio iónico cargadas también pueden enlazar fármacos cargados negativamente o fármacos cargados negativamente generados a partir de profármacos y alterar la biodisponibilidad tal como por prolongación o retardamiento de la liberación del fármaco en una forma de dosificación, modulando un efecto bolo o retardando o controlando la liberación del fármaco en el cuerpo de un paciente que está recibiendo tratamiento o diagnóstico con el fármaco.In another aspect, the media bodies of Grinding can comprise an ion exchange resin. Resins  Suitable ion exchange include polymeric resins cross-linked containing bound cationic or anionic groups to the resin, especially on the surface of the resin. The Preferred ion exchange resins for use in this invention they are not substantially swollen by the fluid vehicle or by others premix components so that they remain hard and stubborn and are able to crush the solid substrate in the process of grinding Suitable ion exchange resins include cross-linked polystyrene with from about 3 up to about 20% by weight of such a crisscrossing people such as divinylbenzene, trivinylbenzene, ethylene glycol dimethacrylate, and similar, and surface modified such as by chloromethylation and then quaternization with an amine such as trimethylamine, a tertiary amine, to form a resin of tough, non-inflatable hard ion exchange modified in its surface by ammonium capable of bonding anions and capable of crushing the solid substrate in the milling process, or as per sulfonation with chlorosulfonic acid followed by treatment with a base such as sodium hydroxide to form a resin of hard, stiff, non-inflatable ion exchange, modified in its sulphonate surface, capable of bonding cations and capable of crush the solid substrate in the milling process. Such ion exchange resins as milling media bodies they can crush solid substrates and exchange ions that can be present or be in the subsequent use of the comming synergistic or that can be generated for example by fragmentation and extractions from other media bodies of milling in the milling process or that can be subsequently found in a formulation or derivative product of or comprising the mixture of milled substrate particles particles of the exchange resin grinding media ionic. By way of illustration, the substrate may comprise a Water insoluble drug and grinding media bodies of the first material can be an ion exchange resin positively charged. In an oral dosage form of the synergistic mixing of small drug particles and Ion exchange resin particles, resin ion exchange can adsorb anionic components that are found in the gastrointestinal system such as salts of the anionic bile acids that may interfere with or that may Accelerate the bioavailability of the drug. Exchange resin positively charged ionic is also capable of generating high local concentration of anions close to the resin, and is high Anion concentration may be useful in the hydrolytic breakdown of prodrugs comprising amides, esters and the like. Particles of ion exchange grinding media also loaded may link negatively charged drugs or charged drugs negatively generated from prodrugs and alter the bioavailability such as by prolongation or retardation of the release of the drug in a dosage form, modulating a bolus effect or delaying or controlling drug release in the body of a patient who is receiving treatment or diagnosis with the drug.

En un aspecto, las partículas de los cuerpos de medios de molturación de intercambio iónico pueden tener una tenacidad a la fractura inferior y pueden ser más fácilmente erosionados o triturados que los cuerpos de medios de molturación de un segundo material tal como un material de perlas de cerámica de silicato de zirconio con contenido de itrio, y siendo menos resistentes que la cerámica pueden ser triturados al menos en parte para formar partículas de una conmixtura sinergética con partículas de un sustrato sólido formado en el proceso de molturación de esta invención. Los cuerpos de medios de molturación de intercambio iónico de un tamaño mayor que el deseado de las partículas del sólido molturado pueden ser retirados de la dispersión de partículas y partículas formadas en el proceso de molturación por un método de filtración o separación.In one aspect, the particles of the bodies of ion exchange grinding media may have a lower fracture toughness and can be more easily eroded or crushed than grinding media bodies of a second material such as a ceramic pearl material of Zirconium silicate with yttrium content, and being less resistant that the ceramic can be crushed at least in part to form particles of a synergistic conmixture with particles of a solid substrate formed in the milling process of this invention. Exchange milling media bodies ionic of a size larger than the desired particle size milled solid can be removed from the particle dispersion  and particles formed in the milling process by a method of filtration or separation.

En otro aspecto, como un segundo material de molturación en esta invención, los medios de intercambio iónico pueden tener una tenacidad a la fractura mayor que y ser menos frágiles y menos fácilmente erosionados que los del primer material de medios de molturación tales como sílica coloidal o carbonato de calcio. Los medios de intercambio iónico más duros y más tenaces pueden triturar los medios de molturación menos tenaces y más fácilmente erosionables y también pueden retirar por intercambio iónico los iones metálicos indeseables tales como iones de metales pesados, por ejemplo plomo o itrio que pueden estar presentes o pueden ser generados en el proceso de molturación. Los cuerpos de medios de molturación más grandes pueden ser entonces retirados de una dispersión de una conmezcla sinergética mediante un método de separación por tamaño tal como filtración o tamizado u otro medio de separación.In another aspect, as a second material of grinding in this invention, ion exchange media they may have a fracture toughness greater than and be less fragile and less easily eroded than those of the first material of grinding media such as colloidal silica or carbonate of calcium. The toughest and toughest ion exchange media they can crush grinding media less tenaciously and more easily erodable and can also be removed by exchange Ionic undesirable metal ions such as metal ions heavy, for example lead or yttrium that may be present or They can be generated in the milling process. The bodies of larger grinding media can then be removed from a dispersion of a synergistic mixture by a method of size separation such as filtration or sieving or other means from separation.

Otro aspecto útil de los cuerpos de medios de molturación de resina de intercambio iónico en el proceso de esta invención es su capacidad para actuar como ácidos o bases en el proceso de molturación. Como tales, son capaces de iniciar o catalizar reacciones sensibles a ácido o base tales como reacciones de condensación, reacciones de polimerización, reacciones de eliminación, reacciones de precipitación, reacciones de hidrólisis, reacciones de esterificación, y similares. Los cuerpos de medios de molturación de resina de intercambio iónico en esta realización pueden comprender cuerpos de medios de molturación de un primer material o cuerpos de medios de molturación de un segundo material o una mezcla de ambos.Another useful aspect of the media bodies of ion exchange resin grinding in the process of this invention is its ability to act as acids or bases in the grinding process As such, they are able to initiate or catalyze acid or base sensitive reactions such as reactions of condensation, polymerization reactions, reactions of elimination, precipitation reactions, hydrolysis reactions, esterification reactions, and the like. The media bodies of ion exchange resin grinding in this embodiment they can comprise grinding media bodies of a first material or bodies of grinding media of a second material or a mixture of both.

En otro aspecto, el material polimérico comprendido por los cuerpos de medios de molturación o molienda, y especialmente los medios de molienda de un primer material de esta invención, pueden ser biodegradables. Los cuerpos de medios de molturación pueden comprender un polímero biodegradable sencillo o una composición o mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Polímeros biodegradables a manera de ejemplo incluyen poli (lactidas), poli (glicolidas) copolímeros de lactidos y glicolida, polianhídridos, poli (hidroxietil metacrilatos), poli (imino-carbonatos), poli (N- acil hidroxiprolina) ésteres, poli (N-palmitoil, hidroxiprolina) ésteres, copolímeros de acetato de etileno vinilo, poli (ortoésteres), poli (caprolactonas), y poli (fosfacenos).Cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer material comprenden materiales poliméricos biodegradables, las partículas de los cuerpos de medios de molturación producidos en el proceso de molturación de esta invención son biodegradables como un componente de la conmezcla sinergética.In another aspect, the polymeric material comprised of milling or grinding media bodies, and especially the grinding media of a first material of this invention, can be biodegradable. The media bodies of grinding can comprise a simple biodegradable polymer or a composition or mixture of two or more biodegradable polymers. Exemplary biodegradable polymers include poly (lactides), poly (glycolides) copolymers of lactides and glycolide, polyanhydrides, poly (hydroxyethyl methacrylates), poly (iminocarbonates), poly (N-acyl hydroxyproline) esters, poly (N-palmitoyl, hydroxyproline) esters,  copolymers of ethylene vinyl acetate, poly (orthoesters), poly (caprolactones), and poly (phosphazenes) .When media bodies grinding of a first material comprise materials biodegradable polymers, particles of media bodies of milling produced in the milling process of this invention are biodegradable as a component of the mixture synergistic

Las partículas de cuerpos de medios de molturación de polímeros biodegradables pueden metabolizar ventajosamente in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo de un mamífero. En un aspecto, los cuerpos de medios de molturación biodegradables son preferidos en la molturación de sustratos sólidos tales como productos farmacéuticos, ingredientes en formulaciones farmacéuticas tales como excipientes, aditivos para alimentos, ingredientes en alimentos tales como colorantes, vitaminas, aditivos minerales e ingredientes cosméticos incluyendo los usados en cosméticos aplicados a los labios, ojos y piel, incluyendo formulaciones de protección solar y pinturas cosméticas y decorativas para la piel.The particles of grinding media bodies of biodegradable polymers can advantageously metabolize in vivo into biologically acceptable products that can be removed from the body of a mammal. In one aspect, biodegradable milling media bodies are preferred in milling solid substrates such as pharmaceuticals, ingredients in pharmaceutical formulations such as excipients, food additives, food ingredients such as dyes, vitamins, mineral additives and cosmetic ingredients. including those used in cosmetics applied to lips, eyes and skin, including sunscreen formulations and cosmetic and decorative skin paints.

En aún otro aspecto, el material comprendido en los medios de molienda, y especialmente en medios de molienda de un primer material de esta invención, pueden ser biocompatibles. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer material comprenden materiales poliméricos biocompatibles tales como un material polimérico biocompatible sencillo o una composición de dos o más materiales biocompatibles, las partículas de los cuerpos de medios de molturación producidos en el proceso de molturación en esta invención son biocompatibles como un componente de la conmezcla sinergética. Materiales biocompatibles a manera de ejemplo incluyen polímeros biodegradables así como materiales excipientes farmacéuticamente aceptables tales como dióxido de titanio, oxido de magnesio, shellac, dióxido de silicio, almidón, povidona, esferas de azúcar, esferas de azúcar entrecruzada, y ciertas ceras que pueden por ejemplo formar composiciones y formulaciones fisiológicamente tolerables con agentes farmacéuticos tales como fármacos y agentes para el diagnostico por imágenes. La degradación de los medios de molienda comprendidos en todo o en parte de uno o más de uno de los materiales excipientes aceptables pueden proveer una fuente para tal material excipiente en una formulación de, por ejemplo un fármaco, un material alimenticio o un cosmético. Las formulaciones de fármacos pueden ser administradas por medios farmacéuticamente aceptables tales como oral, inyectable, transmucosa, transdérmico y otros medios. En este aspecto el aumento de una formulación por medios degradados es útil y aceptable como un medio para introducir excipientes en una formulación farmacéutica. Características de estos y otros materiales excipientes aceptables están listadas en "The Handbook of Pharmaceutical Excipient" 2nd Edition, Edited by wade and Weller, the Pharmaceutical Press, London, 1994.In yet another aspect, the material comprised in the grinding media, and especially in grinding media of a First material of this invention may be biocompatible. When the grinding media bodies of a first material comprise biocompatible polymeric materials such as a single biocompatible polymeric material or a composition of two or more biocompatible materials, the particles of the bodies of milling media produced in the milling process in this invention are biocompatible as a component of the synergistic mix. Biocompatible materials by way of example include biodegradable polymers as well as excipient materials pharmaceutically acceptable such as titanium dioxide, oxide magnesium, shellac, silicon dioxide, starch, povidone, spheres of sugar, crosslinked sugar spheres, and certain waxes that they can for example form compositions and formulations physiologically tolerable with pharmaceutical agents such as drugs and agents for diagnostic imaging. Degradation of grinding media comprised in all or part of one or more than one of the acceptable excipient materials can provide a source for such excipient material in a formulation of, by example a drug, a food material or a cosmetic. The Drug formulations can be administered by means Pharmaceutically acceptable such as oral, injectable, transmucosal, transdermal and other means. In this aspect the increase  of a formulation by degraded means is useful and acceptable as a means to introduce excipients into a formulation Pharmaceutical Characteristics of these and other materials Acceptable excipients are listed in "The Handbook of Pharmaceutical Excipient "2nd Edition, Edited by wade and Weller, the Pharmaceutical Press, London, 1994.

Una resina de medios de molturación polimérica puede tener una densidad desde 0.8 hasta aproximadamente 3 g/cm^{3}. Resinas de densidad más altas son preferidas porque pueden proveer una reducción de tamaño de partículas más eficiente. El uso de resinas poliméricas puede también permitir un control mejorado del pH, por ejemplo cuando pueden actuar como materiales reguladores con un amplio rango de pKa o como una fuente de iones H^{+} u OH^{-}. Cuerpos de medios de molturación más duros y más tenaces pueden ser utilizados para degradar cuerpos de medios de molturación poliméricos menos tenaces, más frágiles y más fácilmente triturables para formar partículas de medios de molturación poliméricos. Cuando los cuerpos de medios de molturación poliméricos son biocompatibles o biodegradables.A resin of polymeric grinding media it can have a density from 0.8 to about 3 g / cm3. Higher density resins are preferred because they can provide a more efficient particle size reduction. The use of polymeric resins may also allow control improved pH, for example when they can act as materials regulators with a wide range of pKa or as a source of ions H + or OH -. Harder grinding media bodies and more tenacious can be used to degrade media bodies of less tenacious, more fragile and more polymeric grinding easily crushable to form media particles polymeric milling. When grinding media bodies Polymers are biocompatible or biodegradable.

Diversos medios de molienda inorgánicos preparados en el tamaño adecuado de partículas son adecuados para su uso en esta invención. Tales medios incluyen oxido de zirconio tal como ZrO al 95% estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania, alúmina y ZrO al 95% estabilizado con itrio. Otros materiales de medios pueden ser encontrados en las tablas 1, 2, 3 y 4.Various inorganic grinding media prepared in the appropriate particle size are suitable for its use in this invention. Such means include zirconium oxide such as 95% ZrO stabilized with magnesia, silicate Zirconium, glass, stainless steel, titania, alumina and ZrO 95% stabilized with yttrium. Other media materials can be found in tables 1, 2, 3 and 4.

Mientras que el tamaño de los cuerpos de los medios de molturación pueden variar hasta aproximadamente 1000 veces el tamaño deseado de las partículas del sustrato molturado, en un aspecto los cuerpos de medios de molturación de un primer material de esta invención pueden variar en tamaño hasta aproximadamente 2000 micrómetros. Sin embargo, es particularmente ventajoso que la invención permita el uso de medios de molienda que tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente de 350 micrómetros. Más preferiblemente, los medios son menores de aproximadamente 1000 micrómetros, y, lo más preferiblemente, menores de aproximadamente 75 micrómetros, en tamaño. Esto es especialmente verdadero en la molturación de fármacos, materiales fotográficos, materiales y precursores para semiconductores, y otras sustancias donde se desea un tamaño de partícula muy pequeño.While the size of the bodies of the grinding media can vary up to about 1000 times the desired size of the particles of the milled substrate, in an aspect the grinding media bodies of a first material of this invention may vary in size up to approximately 2000 micrometers However, it is particularly advantageous that the invention allows the use of grinding media that they have a particle size of less than about 350 micrometers More preferably, the means are smaller than approximately 1000 micrometers, and, most preferably, smaller of approximately 75 micrometers, in size. This is especially true in the grinding of drugs, photographic materials, materials and precursors for semiconductors, and other substances where a very small particle size is desired.

En una realización, cuerpos de medios de molturación de un segundo material de esta invención pueden comprender partículas, de manera preferible sustancialmente esféricas en forma, por ejemplo perlas, que consisten esencialmente de una resina polimérica. Alternativamente, los cuerpos de medios de molturación de un segundo material de esta invención pueden comprender partículas que comprenden un núcleo que tienen un recubrimiento de la resina polimérica adherida sobre sí.In one embodiment, media bodies of grinding of a second material of this invention can comprise particles, preferably substantially spherical shaped, for example pearls, which consist essentially of a polymeric resin. Alternatively, the media bodies of grinding of a second material of this invention can comprise particles comprising a core that have a polymeric resin coating bonded on itself.

Un método preferido para hacer medios de molienda en perlas y toroidales poliméricos, especialmente medios de molienda toroidales de gran tamaño, es por polimerización de monómeros acrílicos y de vinilbenceno o estirenilo tales como estireno, divinilbenceno, y trivinil benceno. El metacrilato de metilo y el estireno son monómeros preferidos porque son materiales baratos, disponibles comercialmente que constituyen medios de molienda poliméricos aceptables. Otros monómeros acrílicos y estirénicos son también conocidos para trabajar en medios de molienda. El estireno es preferido. Sin embargo, la polimerización por adición de radicales libres en general, y por polimerización en suspensión en particular, no puede ser llevada hasta un 100% de terminación. Pueden permanecer monómeros residuales en las perlas y toroides y pueden liberarse durante el proceso de molturación y contaminar la dispersión de producto a menos que sean retirados, por ejemplo por lavado o por destilación.A preferred method of making means of grinding in pearls and polymeric toroids, especially media of grinding large toroidal, is by polymerization of acrylic and vinylbenzene or styrene monomers such as styrene, divinylbenzene, and trivinyl benzene. Methacrylate methyl and styrene are preferred monomers because they are materials cheap, commercially available that constitute means of acceptable polymeric grinding. Other acrylic monomers and styrenics are also known to work in media grinding. Styrene is preferred. However, polymerization by the addition of free radicals in general, and by polymerization in suspension in particular, can not be carried up to 100% of termination. Residual monomers may remain in the beads and toroids and can be released during the grinding process and contaminate product dispersion unless removed, for example by washing or by distillation.

La remoción de los monómeros residuales puede ser ejecutada por un cierto de números de métodos comunes a la síntesis de polímeros tales como por secado térmico, lavado mediante gases inertes tales como aire o nitrógeno, extracción con solventes o por soxhlet, destilación por vapor utilizando perlas suspendidas en un medio acuoso en ebullición o con un líquido en ebullición que forma un azeótropo, y similares. Procesos de secado y lavados están limitados por la baja presión de vapor de los monómeros residuales y por los tamaños de perlas grandes resultantes en caminos de difusión largos. Se prefiere por lo tanto la extracción con solventes. Cualquier solvente puede ser utilizado tal como acetona, tolueno, alcoholes tales como metanol, alcanos tales como hexano, dióxido de carbono supercrítico y similares así como el solvente o solventes también pueden ser retirados en una etapa de secado subsecuente y en la medida en que cualquier traza de solvente residual es compatible con el proceso de extracción y con el uso del producto final. Se prefiere la acetona para perlas de estireno entrecruzadas. Los solventes, que son efectivos en la remoción de monómeros residuales, típicamente disuelven polímeros no entrecruzados hechos a partir del monómero, o de otra forma hacen que el polímero sea pegajoso y difícil de manejar. Por lo tanto, es preferible entrecruzar el polímero y hacerlo insoluble en el solvente que tenga afinidad por el monómero.Removal of residual monomers can be executed by a certain number of common methods to the synthesis of polymers such as by thermal drying, washing by inert gases such as air or nitrogen, solvent extraction or by soxhlet, steam distillation using suspended pearls in a boiling aqueous medium or with a boiling liquid that It forms an azeotrope, and the like. Drying and washing processes are limited by the low vapor pressure of the residual monomers and for the large pearl sizes resulting in paths of long diffusion. Therefore, extraction with solvents Any solvent can be used such as acetone, toluene, alcohols such as methanol, alkanes such as hexane, supercritical carbon dioxide and the like as well as the solvent or solvents can also be removed in a drying stage subsequent and to the extent that any trace of solvent residual is compatible with the extraction process and with the use of the final product. Acetone is preferred for styrene pearls crisscrossed Solvents, which are effective in removing residual monomers, typically dissolve non-polymers crosslinked made from the monomer, or otherwise do that the polymer is sticky and difficult to handle. Therefore it is it is preferable to crosslink the polymer and make it insoluble in the solvent that has an affinity for the monomer.

Solamente se requiere entrecruzador suficiente para hacer que el polímero sea insoluble, típicamente un bajo porcentaje, pero puede usarse cualquier cantidad en tanto que la perla se comporte adecuadamente como medio de molienda. El divinilbenceno comercialmente disponible (que usualmente contiene aproximadamente 55% de divinilbenceno) es conocido por hacer que las perlas se rompan bajo las condiciones de molturación. Este material puede ser útil en la preparación de cuerpos de medios de molturación de un primer material que comprende un polímero entrecruzado donde altos niveles pueden llevar a perlas que sean frágiles y fácilmente triturables. Por ejemplo, los copolímeros de divinil benceno con estirenos sustituidos tales como clorometilestireno pueden hacerse reaccionar con nucleófilos tales como con aminas tales como aminas secundarias o terciarias para formar aminas terciarias y catiónicas (esto es amonio cuaternario) como perlas de medios de molturación entrecruzadas, respectivamente, las cuales pueden triturar bajo las condiciones de molturación de esta invención. Los estirenos sustituidos con clorometilo son conocidos por reaccionar con un cierto número de nucleófilos tales como con aminas primarias y secundarias para proporcionar estirenos sustituidos con aminometilo; y con aminas terciarias para proporcionar estirenos sustituidos con cloruro de amonio cuaternario, cloruros que pueden ser convertidos por intercambio iónico en otras sales tales como hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, carboxilato, especies aniónicas que contienen fármacos, y otras sales aniónicas del polímero de amonio cuaternario; con tioles o sulfhidrilos o aniones sulfuro para formar estirenos sustituidos con sulfuro o tioéter. Los grupos clorometilo pueden ser convertidos por reacciones químicas en otros grupos funcionales sobre la resina, tales como grupos hidroximetilo, grupos aldehído, éteres, ácidos carboxílicos y grupos sustituidos por carboxilato, grupos metilenfosfato, grupos sulfanatometilo, grupos metilensulfato, grupos metilenhidroxilamina, y similares por métodos bien conocidos en la química sintética de polímeros. A medida que las partículas de medios de molturación son subsecuentemente trituradas, las partículas contienen estos grupos funcionales. Las partículas pueden formar una conmezcla, esto es, una conmezcla de partículas del primer material con partículas del sustrato sólido producido en el proceso de esta invención.Only enough crosslinker is required to make the polymer insoluble, typically a low percentage, but any amount can be used as long as the Pearl behaves properly as a grinding medium. He commercially available divinylbenzene (which usually contains approximately 55% divinylbenzene) is known to make the pearls break under the milling conditions. This material can be useful in the preparation of media bodies of grinding of a first material comprising a polymer crisscrossed where high levels can lead to pearls that are Fragile and easily crushable. For example, the copolymers of divinyl benzene with substituted styrenes such as Chloromethylstyrene can be reacted with nucleophiles such as with amines such as secondary or tertiary amines for form tertiary and cationic amines (this is quaternary ammonium) as beads of cross-linked grinding media, respectively,  which can crush under the grinding conditions of this invention. The chloromethyl substituted styrenes are known to react with a certain number of nucleophiles such as with primary and secondary amines to provide styrenes substituted with aminomethyl; and with tertiary amines for provide styrenes substituted with ammonium chloride quaternary, chlorides that can be converted by exchange ionic in other salts such as hydroxide, sulfate, nitrate, phosphate, carboxylate, anionic species containing drugs, and other anionic salts of the quaternary ammonium polymer; with thiols or sulfhydryls or sulfide anions to form substituted styrenes with sulfur or thioether. Chloromethyl groups can be converted by chemical reactions in other functional groups on the resin, such as hydroxymethyl groups, aldehyde groups, ethers, carboxylic acids and carboxylate substituted groups, methylene phosphate groups, sulfanatomethyl groups, groups methylene sulfate, methylene hydroxylamine groups, and the like by methods well known in synthetic polymer chemistry. As the grinding media particles are subsequently crushed, the particles contain these functional groups. The particles can form a mixture, that is, a mixture of particles of the first material with particles of the solid substrate produced in the process of this invention.

Partículas de perlas que contienen iones de amina terciaria y de amonio cuaternario pueden actuar de muchas maneras como conmezcla sinergética. Por ejemplo, pueden actuar como materiales para intercambio de iones; como catalizadores tales como cuando contienen contraiones hidroxilo para reacciones catalizadas por bases tales como hidrólisis de amidas y ésteres; y adsorbentes y/o mordientes, por ejemplo como mordientes para materiales aniónicos tales como colorantes que incluyen colorantes para láser de infrarrojo, colorantes de metales quelatados, colorantes de metales quelatados aniónicos, abrillantadores tales como abrillantadores de textiles que pueden ser utilizados, por ejemplo en formulaciones de jabones o detergentes; como adsorbentes para silicatos y otros iones inorgánicos aniónicos; como agentes antibacterianos o antifúngicos que pueden inducir eventos citotóxicos tales como ruptura de paredes celulares en bacterias y hongos; como agentes enlazantes para células tales como agentes enlazantes que pueden separar opcionalmente las células sanguíneas del plasma, por ejemplo en un procedimiento de diagnóstico; como agentes modificadores de la superficie que pueden controlar o modular o modificar la rata de penetración de agua u otros fluidos tales como fluidos gastrointestinales en una formulación de un fármaco; y otras vías tales como liberación química de amina o hidroxilamina bajo catálisis básica o desplazamiento nucleofílico o ruptura pirolítica o eliminación oxidativa, por ejemplo a través de un N-óxido seguida por pirólisis. Las partículas que contienen componentes fenólicos tales como materiales de hidroxibenceno sustituido con t-butilo o alquilo vecinalmente o derivados sustituidos con tetrametilpiperidinilo pueden actuar como componentes antioxidantes constituyendo una conmezcla sinergética de esta invención, especialmente cuando las partículas son materiales para fármacos, alimentos o cosméticos. Para medios de molturación poliméricos entrecruzados, cualquier monómero con más de un grupo etilénicamente insaturado puede ser usado tal como el divinilbenceno y dimetacrilato de etilen glicol. El divinilbenceno es preferido y se prefiere un copolímero de 20% de estireno, 80% de divinilbenceno comercial (55% de divinilbenceno). Tales polímeros también pueden ser sulfonados u oxidados a materiales que contienen hidroxilo (por ejemplo a materiales fenólicos enlazados a un polímero). Cuerpos de medios de molturación de resina aniónica en partículas pueden ser útiles en una conmezcla sinergética donde pueden enlazar materiales catiónicos tales como iones metálicos para controlar o modificar su concentración o para consumirlos, colorantes catiónicos de enlace para proveer color o absorción de luz o emisión fluorescente, materiales de enlace para fármacos catiónicos para liberación y biodisponibilidad controlada o modificada. También pueden proveer sitios de nucleación tales como en el plateado sin electrones de un metal sobre una superficie, superficie metálica plateada que subsecuentemente puede actuar como un catalizador tal como un catalizador de hidrogenación u oxidación. También pueden proveer sitios para el enlazamiento de radionúclidos útiles en las imágenes y en la terapia de enfermedades tales como el cáncer.Pearl particles containing ions from tertiary amine and quaternary ammonium can act from many ways like synergistic mixing. For example, they can act as ion exchange materials; as catalysts such as when they contain hydroxyl counterions for catalyzed reactions by bases such as hydrolysis of amides and esters; and adsorbents and / or mordants, for example as mordants for materials anionics such as dyes that include laser dyes infrared, chelated metal dyes, dyes anionic chelated metals, brighteners such as textile brighteners that can be used, for example in soap or detergent formulations; as adsorbents for silicates and other anionic inorganic ions; as agents antibacterials or antifungals that can induce events cytotoxic such as breakdown of cell walls in bacteria and mushrooms; as binding agents for cells such as agents binders that can optionally separate blood cells of plasma, for example in a diagnostic procedure; how surface modifying agents that can control or Modulate or modify the rate of penetration of water or other fluids such as gastrointestinal fluids in a formulation of a drug; and other routes such as chemical release of amine or hydroxylamine under basic catalysis or nucleophilic displacement or pyrolytic breakdown or oxidative removal, for example through an N-oxide followed by pyrolysis. The particles they contain phenolic components such as hydroxybenzene materials substituted with t-butyl or alkyl neighborhoodically or tetramethylpiperidinyl substituted derivatives can act as antioxidant components constituting a synergistic mixture of this invention, especially when the particles are materials for drugs, food or cosmetics. For grinding media crosslinked polymers, any monomer with more than one group ethylenically unsaturated can be used such as the ethylene glycol divinylbenzene and dimethacrylate. Divinylbenzene a copolymer of 20% styrene, 80% of commercial divinylbenzene (55% divinylbenzene). Such polymers they can also be sulphonated or oxidized to materials that contain hydroxyl (for example to phenolic materials bound to a polymer). Bodies of anionic resin grinding media in particles can be useful in a synergistic mix where they can bond cationic materials such as metal ions to control or modify their concentration or to consume them, cationic binding dyes to provide color or absorption of light or fluorescent emission, binding materials for drugs cationic for controlled release and bioavailability or modified They can also provide nucleation sites such as in the silver-free electrons of a metal on a surface, silver metallic surface that can subsequently act as a catalyst such as a hydrogenation catalyst or oxidation. They can also provide sites for linking radionuclides useful in imaging and disease therapy such as cancer.

Para hacer perlas poliméricas esféricas, se prefiere la polimerización en suspensión. Para hacer medios de molienda toroidales grandes, partículas de perlas grandes tales como partículas esféricas pueden molturarse o perforarse individualmente en la forma de un toroide. Alternativamente, una barra de recubrimiento de un polímero preparada por extrusión de un polímero en bulto a través de un orificio o agujero en un molde puede ser cortada al tamaño, suavizada por calentamiento y enroscada en la forma de un toroide y luego enfriada. Opcionalmente el polímero en este bucle puede contener sitios entrecruzables tales como sitios olefínicos residuales que pueden ser irradiados con luz para un entrecruzamiento posterior y endurecer los medios de molturación en perla o toroidales grandes. Adicionalmente, el polímero en el toroide puede ser hinchado con un monómero entrecruzable tal como divinilbenceno o trivinilbenceno, opcionalmente junto con un iniciador tal como un iniciador de radicales, y luego irradiado o calentado para activar una reacción de entrecruzamiento que esencialmente fijará la forma del toroide y evitará que cambie de forma sustancialmente durante el uso.To make spherical polymer beads, it prefers suspension polymerization. To make means of grinding large toroids, large pearl particles such as spherical particles can be ground or drilled individually in the shape of a toroid. Alternatively, a bar of coating of a polymer prepared by extrusion of a polymer in bulk through a hole or hole in a mold can be cut to size, softened by heating and screwed on the shape of a toroid and then cooled. Optionally the polymer in this loop can contain crosslinkable sites such as sites residual olefins that can be irradiated with light for a crosslinking and hardening the grinding media in Pearl or large toroidal. Additionally, the polymer in the toroid can be swollen with a crosslinkable monomer such as divinylbenzene or trivinylbenzene, optionally together with a initiator such as a radical initiator, and then irradiated or heated to activate a crosslinking reaction that it will essentially fix the shape of the toroid and prevent it from changing substantially form during use.

Otro método útil para producir cuerpos de medios de molturación toroidales es extrudir térmicamente un polímero tal como poliestireno a partir de un molde para formar un polímero extrudido en la forma de un tubo y luego cortar o tajar el tubo en formas toroidales que pueden ser enfriadas para proveer medios de molturación toroidales. Estos tubos de poliestireno pueden entonces ser tratados adicionalmente por ejemplo con monómeros adicionales tales como estireno y monómeros de entrecruzamiento que pueden recubrir las superficies del toroide y pueden ser polimerizados y entrecruzados para proveer toroides que sean adecuados para su uso como medios de molturación. Los medios que contienen vacíos se espera que sean menos tenaces y más fácilmente triturados que los medios similares sin vacíos.Another useful method to produce media bodies of toroidal milling is to thermally extrude such a polymer as polystyrene from a mold to form a polymer extruded into the shape of a tube and then cut or chop the tube in toroidal shapes that can be cooled to provide means of toroidal grinding. These polystyrene tubes can then be further treated for example with additional monomers such as styrene and crosslinking monomers that can coat the surfaces of the toroid and can be polymerized and crosslinked to provide toroids that are suitable for use as grinding media. Media that contain gaps are expected to be less stubborn and more easily crushed than similar means without gaps.

El tamaño del toroide puede depender del método de su producción. Por ejemplo, si es derivado de un polímero en la forma de un tubo que es tajado en tiroides, el espesor de la pared del tubo, el ancho de la tajada del tubo y los diámetros interno y externo dictan las dimensiones del toroide. Una tubuladura con un diámetro externo que va de 1.1 hasta aproximadamente 100 veces el diámetro interno puede ser utilizada para producir toroides. El espesor de las tajadas puede ser desde 0.1 hasta aproximadamente 20 veces el diámetro externo del tubo para formar un toroide útil. Cortes del tubo mayores de aproximadamente 20 veces el diámetro externo pueden ser usados, pero tales formas pueden ser llamadas entonces cilindros huecos. Estas formas también serán útiles como cuerpos de medios de molturación en esta invención.The size of the toroid may depend on the method of its production For example, if it is derived from a polymer in the shape of a tube that is chopped into thyroid, the wall thickness of the tube, the width of the tube slice and the internal diameters and external dictate the dimensions of the toroid. A tubing with a external diameter ranging from 1.1 to approximately 100 times the Internal diameter can be used to produce toroids. He thickness of the slices can be from 0.1 to about 20 times the outer diameter of the tube to form a useful toroid. Pipe cuts greater than about 20 times the diameter external can be used, but such forms can be called then hollow cylinders. These forms will also be useful as milling media bodies in this invention.

Opcionalmente, el tubo puede ser estirado asimétricamente o distorsionado para formar algo diferente a un toroide circular correcto o de forma cilíndrica calentando por ejemplo para ablandar el toroide y luego estirar las paredes del toroide en dos direcciones opuestas para proveer una distorsión oval que se mantiene por enfriamiento. El toroide distorsionado puede ser entonces cortado y posteriormente entrecruzado como se indicó más arriba para proveer medios de molienda de gran tamaño útiles en esta invención. El tubo puede ser opcionalmente llenado con un segundo material tal como un polímero biodegradable o biocompatible, por ejemplo por coextrusión de los polímeros. Alternativamente, pueden usarse barras de polímeros en el mismo procedimiento para formar medios de molturación toroidales.Optionally, the tube can be stretched asymmetrically or distorted to form something different from a correct circular toroid or cylindrical shape heating by example to soften the toroid and then stretch the walls of the toroid in two opposite directions to provide an oval distortion which is maintained by cooling. The distorted toroid can then be cut and then crosslinked as indicated above to provide large grinding media useful in this invention. The tube can optionally be filled with a second material such as a biodegradable or biocompatible polymer, for example by coextrusion of the polymers. Alternatively, polymer rods can be used in the same procedure to form toroidal grinding media.

La invención puede ser practicada junto con varios cuerpos de medios de molturación inorgánicos preparados en el tamaño de partícula apropiado. Tales medios incluyen óxido de zirconio tal como óxido de zirconio al 95% estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania, alúmina y óxido de zirconio al 95% estabilizado con itrio. Los cuerpos de medios de molturación inorgánicos pueden servir como material de núcleo cuando se forman en conformaciones tales como esferas y toroides y pueden ser recubiertos con polímeros tales como poliestireno entrecruzado o polimetilmetacrilato entrecruzado o un polímero biocompatible.The invention can be practiced together with various bodies of inorganic grinding media prepared in the appropriate particle size. Such means include oxide of zirconium such as 95% zirconium oxide stabilized with magnesia, zirconium silicate, glass, stainless steel, titania, alumina and 95% zirconium oxide stabilized with yttrium. The bodies of inorganic grinding media can serve as core material when formed in conformations such as spheres and toroids and can be coated with polymers such as crosslinked polystyrene or crosslinked polymethylmethacrylate or a biocompatible polymer.

El material de núcleo preferiblemente puede ser seleccionado a partir de materiales que se sabe son útiles en medios de molienda cuando se fabrican como esferas o partículas. Materiales de núcleo adecuados incluyen óxidos de zirconio (tales como óxido de zirconio al 95% estabilizado con magnesia o itrio), silicato de zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania, alúmina, ferrita y similares. Materiales de núcleo preferidos especialmente en cuerpos de medios de molturación de un segundo material de esta invención tienen una densidad mayor de aproximadamente 2.5 g/cm^{3}. La selección de materiales de núcleo de alta densidad se cree que facilita la reducción efectiva del tamaño de partícula.The core material can preferably be selected from materials known to be useful in grinding media when manufactured as spheres or particles. Suitable core materials include zirconium oxides (such as 95% zirconium oxide stabilized with magnesia or yttrium), zirconium silicate, glass, stainless steel, titania, alumina, ferrite and the like. Especially preferred core materials in grinding media bodies of a second material of this invention have a density greater than about 2.5 g / cm3. The selection of high density core materials is believed to facilitate the effective reduction of the size of particle.

Espesores útiles del recubrimiento polimérico sobre el núcleo se cree que varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 micrómetros aunque otros espesores por fuera de este rango pueden ser útiles en algunas aplicaciones. El espesor del recubrimiento polimérico preferiblemente es menor que el diámetro del núcleo.Useful thicknesses of the polymeric coating over the nucleus it is believed to vary from about 1 to approximately 500 micrometers although other thicknesses outside This range may be useful in some applications. The spesor of the polymeric coating is preferably less than the core diameter

Los núcleos pueden ser recubiertos con resinas poliméricas por técnicas conocidas en el arte. Técnicas adecuadas incluyen recubrimiento por aspersión, recubrimiento en lecho fluidizado y recubrimiento por fusión así como por coextrusión de núcleos de polímero de recubrimientos. Pueden proveerse opcionalmente promotores de adhesión o de unión de capas para mejorar la adhesión entre el material del núcleo y la resina de recubrimiento. La adhesión del polímero de recubrimiento al material del núcleo puede ser mejorada tratando el material del núcleo para los procedimientos de promoción de la adhesión, tal como haciendo más rugosa la superficie del núcleo, tratamiento de descarga por corona, y similares. Cuerpos de medios de molturación que comprenden polímeros biocompatibles pueden ser hechos más rugosos o estriados o porosos por medios tales como blanqueo o unión con compuestos de sales inorgánicas solubles o compuestos orgánicos solubles que forman luego perlas a partir del polímero compuesto, y luego lavando el material soluble para dejar los poros en las perlas. Alternativamente, el material soluble puede ser dejado en las perlas. Las perlas que contienen poros o las perlas que comprenden una composición de un polímero biocompatible y una sustancia soluble tal como una sal o un compuesto orgánico o un polímero soluble pueden ser utilizados como cuerpos de medios de molturación del primer material en esta invención cuando tal material es menos tenaz y más fácilmente triturable que los cuerpos de medios de molturación del segundo material.The cores can be coated with resins polymeric by techniques known in the art. Proper techniques include spray coating, bed coating fluidized and fusion coating as well as coextrusion of polymer cores of coatings. Can be provided optionally adhesion or layer binding promoters for improve adhesion between core material and resin covering. The adhesion of the coating polymer to the core material can be improved by treating the material of the core for adhesion promotion procedures, such as making the surface of the core more rough, treating corona discharge, and the like. Grinding media bodies which comprise biocompatible polymers can be made more rough or striated or porous by means such as bleaching or bonding  with soluble inorganic salt compounds or organic compounds soluble which then form beads from the composite polymer, and then washing the soluble material to leave the pores in the pearls Alternatively, the soluble material can be left in the pearls. Pearls that contain pores or pearls that they comprise a composition of a biocompatible polymer and a soluble substance such as a salt or an organic compound or a soluble polymer can be used as media bodies of grinding of the first material in this invention when such material is less stubborn and more easily crushable than bodies of grinding media of the second material.

Cuando el vehículo fluido es un líquido, el proceso de molturación puede ser descrito como un proceso de molturación en húmedo. Cuando el vehículo fluido es un gas, el proceso de molturación puede ser descrito como un proceso de molturación en seco. En el caso de molturación en seco donde el vehículo fluido es un gas tal como un gas inerte o no reactivo o un gas reactivo o una mezcla de tales gases, los sustratos deben ser capaces de conformarse en partículas sólidas en presencia de dos o más materiales de medios de molturación. Los gases reactivos reaccionarán con iones o radicales formados en la molturación de los sustratos. Gases reactivos incluyen oxígeno y gases oxidantes, aire que contiene oxígeno, aire enriquecido con oxígeno adicional o aire parcialmente privado de oxígeno, hidrógeno como gas reductor, gases olefínicos e insaturados tales como etileno y propileno, y dióxido de carbono el cual puede reaccionar en agua para formar ácido carbónico y con una base para formar carbonatos, un gas de clorofluorocarbono tal como clorotrifluorometano el cual puede reaccionar para transferir cloro al sustrato, y dimetil éter el cual puede reaccionar para transferir hidrógeno al sustrato. Gases reactivos preferidos como vehículos fluidos incluyen aire y dióxido de carbono. Gases no reactivos son gases que no reaccionarán fácilmente como agentes oxidantes o reductores en presencia de iones o radicales formados en la molturación de los sustratos. Gases no reactivos incluyen aire privado de oxígeno, nitrógeno, argón el cual es un gas inerte, helio, xenón, un gas de perfluorocarbono tal como el perfluoropropano, un gas hidrocarburo saturado tal como un gas hidrocarburo normal tal como el propano, y mezclas de estos gases. Gases no reactivos preferidos son nitrógeno y aire privado de oxígeno. Un gas inerte preferido es argón.When the fluid vehicle is a liquid, the milling process can be described as a process of wet grinding. When the fluid vehicle is a gas, the milling process can be described as a process of dry grinding. In the case of dry milling where the fluid vehicle is a gas such as an inert or non-reactive gas or a reactive gas or a mixture of such gases, the substrates must be capable of forming into solid particles in the presence of two or More grinding media materials. Reactive gases they will react with ions or radicals formed in the grinding of the substrates Reactive gases include oxygen and oxidizing gases, air containing oxygen, air enriched with additional oxygen or air partially deprived of oxygen, hydrogen as a reducing gas, olefinic and unsaturated gases such as ethylene and propylene, and carbon dioxide which can react in water to form carbonic acid and with a base to form carbonates, a gas of chlorofluorocarbon such as chlorotrifluoromethane which can react to transfer chlorine to the substrate, and dimethyl ether the which can react to transfer hydrogen to the substrate. Gas Preferred reagents such as fluid vehicles include air and dioxide carbon Non-reactive gases are gases that will not react easily as oxidizing or reducing agents in the presence of ions or radicals formed in the grinding of the substrates. Gases no reagents include oxygen deprived air, nitrogen, argon the what is an inert gas, helium, xenon, a perfluorocarbon gas such such as perfluoropropane, a saturated hydrocarbon gas such as a normal hydrocarbon gas such as propane, and mixtures of these gases Preferred non-reactive gases are nitrogen and private air of oxygen A preferred inert gas is argon.

En el caso de un proceso de molturación en húmedo donde el vehículo fluido es un líquido, los sustratos deben ser pobremente solubles y dispersibles en al menos un medio líquido. La escogencia del fluido puede depender primariamente del sustrato sólido y también de la composición de los medios de molturación. Un vehículo fluido líquido no debe ser un buen solvente para el sólido que está siendo molturado o los medios de molturación. Una amplia variedad de líquidos puede ser utilizada en un proceso de molturación en húmedo de esta invención, y la escogencia del fluido puede ser dictada por el coste, la facilidad de recuperación, la compatibilidad con los componentes en el proceso de molturación, las preocupaciones sobre toxicidad, las preocupaciones sobre seguridad, las preocupaciones sobre el uso final del solvente residual, y similares. Para sólidos pobremente solubles en agua tales como fármacos pobremente solubles en agua, los vehículos fluidos útiles incluyen agua, agua estéril, agua para inyección, soluciones acuosas de una o más sales tales como PBS, soluciones de reguladores acuosas, solución salina regulada con fosfato acuosa, soluciones reguladas acuosas, soluciones acuosas que contienen proteínas tales como albúmina, agua que contiene azúcar, soluciones acuosas de uno o más excipientes farmacéuticos como se describe aquí incluyendo soluciones acuosas de gelatina, soluciones acuosas de uno o más carbohidratos y soluciones acuosas de uno o más polímeros tales como PEG y poli (óxido de etileno) y ésteres de poli (óxido de etileno) y éteres de poli (óxido de etileno) así como PVP y polivinilpirrolidona, soluciones acuosas de carbohidratos tales como las que comprenden de 1% a 25% de uno o más carbohidratos, soluciones acuosas de una o más de una sustancia activa de superficie, sustancias líquidas con actividad superficial, soluciones acuosas de una o más sustancias con actividad superficial mezcladas con una o más sustancias no disueltas con actividad superficial que pueden ser un líquido, y mezclas compatibles de los mismos. Adicionalmente, la invención puede ser practicada con otros medios líquidos. Vehículos fluidos útiles incluyen etanol, metanol, butanol, hexano, hidrocarburos, queroseno, agua con contenido de PEG, glicol, tolueno, xileno, glima, solventes basados en petróleo, ligroina, mezclas de solventes aromáticos tales como oxilenos y toluenos, eptano, mezclas de solventes miscibles en agua y agua, DMSO, DMF, glicerol, parafina líquida, destilados de petróleo, aceites de pescado, aceites vegetales, mezclas de solventes tales como los listados aquí y similares.In the case of a grinding process in wet where the fluid vehicle is a liquid, the substrates must be poorly soluble and dispersible in at least one liquid medium. The fluid choice may depend primarily on the substrate solid and also of the composition of the grinding media. A Liquid fluid vehicle should not be a good solvent for the solid that is being milled or the grinding media. A wide variety of liquids can be used in a process of wet grinding of this invention, and fluid choice It can be dictated by cost, ease of recovery, compatibility with the components in the milling process, concerns about toxicity, concerns about safety, concerns about the final use of the solvent residual, and the like. For poorly water soluble solids such as poorly water soluble drugs, vehicles Useful fluids include water, sterile water, water for injection, aqueous solutions of one or more salts such as PBS, solutions of aqueous regulators, saline solution with aqueous phosphate, aqueous regulated solutions, aqueous solutions containing proteins such as albumin, water containing sugar, solutions aqueous of one or more pharmaceutical excipients as described here including aqueous gelatin solutions, aqueous solutions of one or more carbohydrates and aqueous solutions of one or more polymers such as PEG and poly (ethylene oxide) and esters of poly (ethylene oxide) and poly (ethylene oxide) ethers as well as PVP and polyvinylpyrrolidone, aqueous carbohydrate solutions such as those comprising 1% to 25% of one or more carbohydrates, aqueous solutions of one or more of a substance surface active, liquid substances with surface activity,  aqueous solutions of one or more substances with activity surface mixed with one or more undissolved substances with surface activity that can be a liquid, and mixtures compatible of them. Additionally, the invention can be practiced with other liquid media. Useful fluid vehicles include ethanol, methanol, butanol, hexane, hydrocarbons, kerosene, water containing PEG, glycol, toluene, xylene, glyme, petroleum based solvents, ligroin, mixtures of aromatic solvents such as oxylenes and toluenes, eptane, mixtures  of solvents miscible in water and water, DMSO, DMF, glycerol, liquid paraffin, petroleum distillates, fish oils, vegetable oils, solvent mixtures such as those listed here and the like

"Pobremente solubles" se entiende que el sustrato tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido, por ejemplo agua, de menos de aproximadamente 10 mg/ml, y preferiblemente de menos de aproximadamente 1 mg/ml. Un medio de dispersión líquido preferido es seleccionado del grupo consistente de agua, una solución de una o más sales en agua, una solución de una o más azucares en agua, una solución de uno o más agentes con actividad superficial opcionalmente en presencia de un agente con actividad superficial en agua, una solución de un polímero en agua, y combinaciones de los mismos. En este aspecto, las sales preferidas son cloruro de sodio y sales de ácido fosfórico."Poorly soluble" means that the substrate has a solubility in the liquid dispersion medium, for example water, less than about 10 mg / ml, and preferably less than about 1 mg / ml. A half of preferred liquid dispersion is selected from the group consisting of water, a solution of one or more salts in water, a solution of one or more sugars in water, a solution of one or more agents with surface activity optionally in the presence of an agent with surface activity in water, a solution of a polymer in water, and combinations thereof. In this aspect, the preferred salts they are sodium chloride and phosphoric acid salts.

En un aspecto donde los agentes farmacéuticos son sustratos en la invención, los vehículos líquidos preferidos incluyen agua, agua estéril, agua para inyección, soluciones salinas acuosas tales como PBS, soluciones reguladoras acuosas, soluciones acuosas que contienen proteínas tales como albúmina, solución salina regulada con fosfato, soluciones acuosas reguladas, agua con contenido de azúcar, soluciones acuosas de uno o más excipientes farmacéuticos que incluyen sales, reguladores, gelatina, carbohidratos y polímeros farmacéuticamente aceptables, soluciones acuosas de carbohidratos tales como aquellas que comprenden de 1% a 50% de uno o más carbohidratos (preferiblemente 1% a 30% de uno o más carbohidratos), soluciones acuosas de una o más sustancias que tienen actividad superficial, soluciones acuosas de una o más sustancias que tienen actividad superficial mezcladas con una o más sustancias no disueltas que tienen actividad superficial que pueden ser un líquido tal como una sustancia con actividad superficial que se funde a temperatura por debajo de la temperatura usada en el proceso de esta invención, agua con contenido de PEG, etanol y mezclas de estos vehículos líquidos.In an aspect where pharmaceutical agents they are substrates in the invention, the preferred liquid vehicles include water, sterile water, water for injection, saline solutions aqueous solutions such as PBS, aqueous regulatory solutions, solutions aqueous containing proteins such as albumin, saline phosphate regulated, regulated aqueous solutions, water with sugar content, aqueous solutions of one or more excipients Pharmacists that include salts, regulators, gelatin, pharmaceutically acceptable carbohydrates and polymers, solutions aqueous carbohydrates such as those comprising 1% to 50% of one or more carbohydrates (preferably 1% to 30% of one or more carbohydrates), aqueous solutions of one or more substances that have surface activity, aqueous solutions of one or more substances that have surface activity mixed with one or more undissolved substances that have surface activity that can be a liquid such as a substance with surface activity that melts at a temperature below the temperature used in the process of this invention, water containing PEG, ethanol and mixtures of these liquid vehicles.

La molienda en húmedo puede ser lograda en conjunción con un vehículo fluido líquido y una o más de una sustancia con actividad superficial. Vehículos fluidos líquidos útiles incluyen agua, soluciones acuosas de sal, soluciones acuosas de azúcar, soluciones acuosas de polímeros tales como soluciones de polialquilen óxido, etanol, butanol, hexano, glicol y similares. La sustancia con actividad superficial puede ser seleccionada de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos y puede estar presente en una cantidad de 0.1-90%, preferiblemente 1-80% en peso con base en el peso total del sustrato seco. Sustancias con actividad superficial preferidas son fosfolípidos y lecitinas.Wet milling can be achieved in conjunction with a liquid fluid vehicle and one or more than one substance with surface activity. Liquid fluid vehicles Useful include water, aqueous salt solutions, aqueous solutions of sugar, aqueous solutions of polymers such as solutions of polyalkylene oxide, ethanol, butanol, hexane, glycol and the like. The substance with surface activity can be selected from known organic and inorganic pharmaceutical excipients and can be present in an amount of 0.1-90%, preferably 1-80% by weight based on weight Total dry substrate. Substances with surface activity Preferred are phospholipids and lecithins.

En otro aspecto, el vehículo fluido puede ser un componente sencillo o una mezcla o solución de uno o más gases o fluidos subcríticos o supercríticos licuados o comprimidos tales como nitrógeno o argón licuados comprimidos, o el vehículo fluido puede ser un gas mantenido bajo presión en la forma de un fluido subcrítico o supercrítico. Muchos tipos de cuerpos de medios de molturación pueden hacerse más frágiles y más fácilmente desgarrados y fracturados y triturados a temperaturas bajas tales como a temperaturas del nitrógeno líquido o amoniaco líquido. Ejemplos de fluidos supercríticos incluyen dióxido de carbono supercrítico, dimetil éter supercrítico, hidrocarburos supercríticos tales como metano supercrítico, etano supercrítico y propano supercrítico y mezclas de fluidos supercríticos. El vehículo fluido también puede comprender un supercrítico o un fluido supercrítico que contiene uno o más materiales disueltos tales como uno o más excipientes, una o más sustancias con actividad de superficie, y similares. El vehículo fluido puede también comprender una solución de un solvente en un fluido subcrítico o supercrítico de una solución de un fluido supercrítico en un solvente. Soluciones de tales materiales y soluciones de mezclas de tales materiales pueden variar desde aproximadamente 0.01% en peso de fluido hasta el punto de saturación de la solubilidad de los materiales en un fluido supercrítico que está siendo empleado de acuerdo con está invención. Las concentraciones preferidas de materiales de sustancias con actividad superficial en un fluido supercrítico varían desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 10% cuando tales solubilidades pueden ser alcanzadas.In another aspect, the fluid vehicle may be a single component or a mixture or solution of one or more gases or liquefied or compressed subcritical or supercritical fluids such such as compressed liquefied nitrogen or argon, or the fluid vehicle it can be a gas kept under pressure in the form of a fluid subcritical or supercritical. Many types of media bodies of grinding can be made more fragile and more easily torn  and fractured and crushed at low temperatures such as at temperatures of liquid nitrogen or liquid ammonia. Examples of supercritical fluids include supercritical carbon dioxide, supercritical dimethyl ether, supercritical hydrocarbons such as supercritical methane, supercritical ethane and supercritical propane and mixtures of supercritical fluids. The fluid vehicle can also comprise a supercritical or a supercritical fluid that contains one or more dissolved materials such as one or more excipients, a or more substances with surface activity, and the like. He fluid vehicle may also comprise a solvent solution in a subcritical or supercritical fluid of a solution of a fluid Supercritical in a solvent. Solutions of such materials and mixing solutions of such materials may vary from approximately 0.01% by weight of fluid to the point of saturation of the solubility of materials in a fluid supercritical that is being employed according to this invention. Preferred concentrations of materials from substances with surface activity in a supercritical fluid they vary from about 0.01% to about 10% when such solubilities can be achieved.

El sustrato sólido usado en esta invención puede comprender cualquier material sólido cristalino o amorfo que pueda ser molturado en un molturador de medios así como mezclas de dos o más sólidos que puedan ser molturados en un molturador de medios. La premezcla generalmente consiste de un sustrato sólido que va a ser molturado en una forma de un polvo, un vidrio, un sólido amorfo o cristalino, una distribución de partículas que pueden variar en tamaño desde más pequeñas que el tamaño deseado de las partículas hasta el tamaño del puerto de entrada en el molturador de medios. Con respecto al proceso de molturación de esta invención, la premezcla es generalmente un sólido que puede ser una forma cristalina sencilla, una mezcla de formas cristalina, un sólido amorfo, o una mezcla de sólidos que va a ser molturada. El tamaño de al menos algunos de los componentes del sólido es en general más grande que el tamaño de las partículas pequeñas producidas en esta invención, aunque la premezcla puede contener un rango de tamaños que incluyen algunas partículas muy pequeñas que pueden formar una dispersión en el vehículo fluido. Tales partículas son, sin embargo, producidas en general en el proceso de la invención por molturación de medios y reducción de tamaños del sustrato sólido en la premezcla. El sustrato sólido puede estar en la forma de cualquier conformación que sea adecuada para molturar y reducir el tamaño para formar partículas, especialmente partículas muy pequeñas. La premezcla puede ser un sólido precipitado, un sólido recristalizado, un sólido parcialmente molturado tal como un sólido molturado con medios previamente, un sólido molturado por chorro, un sólido parcialmente triturado, un sólido micronizado, un sólido pulverizado, un sólido molturado con bolas, un sólido triturado, un sólido sublimado, un residuo de una evaporación, un sólido derivado de un proceso sintético, un sólido derivado de un extracto tal como una extracción con solventes orgánicos o extracción con fluidos supercríticos a partir de una mezcla tal como los productos de reacción o plantas o extractos de tejidos.The solid substrate used in this invention can comprise any solid crystalline or amorphous material that can be milled in a media grinder as well as mixtures of two or more solids that can be milled in a media grinder. The premix usually consists of a solid substrate that will be ground in a form of a powder, a glass, an amorphous solid or crystalline, a distribution of particles that can vary in size from smaller than the desired particle size up to the size of the input port on the media grinder. With respect to the milling process of this invention, the premix is generally a solid that can be a form simple crystalline, a mixture of crystalline forms, a solid amorphous, or a mixture of solids that will be ground. The size of at least some of the components of the solid is generally more larger than the size of the small particles produced in this invention, although the premix may contain a range of sizes which include some very small particles that can form a dispersion in the fluid vehicle. Such particles are, however, generally produced in the process of the invention by milling of media and size reduction of the solid substrate in the premix The solid substrate may be in the form of any conformation that is suitable for grinding and reducing size to form particles, especially very small particles. The premix can be a precipitated solid, a solid recrystallized, a partially milled solid such as a solid pre-ground milled, a jet-molded solid, a partially crushed solid, a micronized solid, a solid pulverized, a solid ball-milled, a crushed solid, a sublimed solid, a residue of an evaporation, a derived solid of a synthetic process, a solid derived from an extract such as an extraction with organic solvents or extraction with fluids supercritical from a mixture such as the products of reaction or plants or tissue extracts.

Los sustratos pueden ser sólidos orgánicos bien de materiales cristalinos o amorfos, o pueden ser sólidos inorgánicos en tanto puedan ser reducidos en tamaño por el proceso de molturación. Los sólidos orgánicos pueden ser compuestos sencillos de mezclas o compuestos, enantiómeros, isómeros ópticos, mezclas racémicas, diastereómeros, isómeros, combinaciones, vidrios, formas cristalinas separadas de una sustancia sencilla, mezclas eutécticas, o formulaciones de diferentes compuestos tales como una sustancia fármaco y una sustancia con actividad de superficie.The substrates can be organic solids well of crystalline or amorphous materials, or they can be solid inorganic as long as they can be reduced in size by the process of grinding. Organic solids can be compounds simple mixtures or compounds, enantiomers, optical isomers, racemic mixtures, diastereomers, isomers, combinations, glasses, crystalline forms separated from a simple substance, eutectic mixtures, or formulations of different compounds such as a drug substance and a substance with activity of surface.

Ejemplos de un material sólido incluyen un pigmento sólido; un material fotográfico sólido tal como un colorante sólido; un ingrediente cosmético sólido; un producto químico sólido tal como un compuesto inorgánico sólido o una mezcla de compuestos inorgánicos sólidos tales como sales de carbonato o sales de sulfato u óxidos de metales o compuestos orgánicos sólidos tales como compuestos orgánicos cristalinos o un compuesto orgánico sólido que tiene desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 100 átomos de carbono o un enantiómero de tal compuesto. Un polvo de metal sólido; un material catalizador sólido; un material de soporte sólido para un catalizador; una fase estacionaria sólida o un material de soporte útil en cromatografía analítica y preparativa; un material de tóner sólido, negro o coloreado, útil en aplicaciones xerográficas y de impresión incluyendo impresión por láser; Un material de molienda sólido y un precursor para un material de molienda, y un material cerámico tal que puede ser usado en soles y antes de la sinterización; una aleación; un metal; y un agente farmacéutico sólido tal como un agente terapéutico o un agente de diagnóstico por imágenes soluble en agua, insoluble en agua, o pobremente soluble en agua, un agente activo medicinalmente, un medicamento, un extracto de planta o hierba, un fármaco, un profármaco, una formulación de fármaco sólido, un agente para diagnóstico por imágenes, y similares. Materiales sólidos preferidos son agentes farmacéuticos y los más preferidos son agentes farmacéuticos pobremente solubles en agua e insolubles en agua.Examples of a solid material include a solid pigment; a solid photographic material such as a solid dye; a solid cosmetic ingredient; a product solid chemical such as a solid inorganic compound or a mixture of solid inorganic compounds such as carbonate salts or sulfate salts or oxides of metals or solid organic compounds such as crystalline organic compounds or an organic compound solid that has from about 3 to about 100 carbon atoms or an enantiomer of such a compound. A powder of solid metal; a solid catalyst material; a support material solid for a catalyst; a solid stationary phase or a useful support material in analytical and preparative chromatography; a solid, black or colored toner material, useful in applications Xerographic and printing including laser printing; A solid grinding material and a precursor for a material of grinding, and a ceramic material such that it can be used in soles and before sintering; an alloy; a metal; and an agent solid pharmaceutical such as a therapeutic agent or an agent of water soluble, water insoluble imaging diagnosis, or poorly soluble in water, a medicinally active agent, a medicine, a plant or herb extract, a drug, a prodrug, a solid drug formulation, an agent for diagnostic imaging, and the like. Solid materials Preferred are pharmaceutical agents and most preferred are poorly water soluble and insoluble pharmaceutical agents in Water.

Las partículas de medios de molturación poliméricas pueden prepararse por métodos conocidos incluyendo polimerización de perlas por suspensión, polimerización de látex, hinchamiento de partículas de polímero de látex con monómeros adicionales de estireno o metacrilato opcionalmente incluyendo monómeros de entrecruzamiento seguida por polimerización, secado por aspersión de soluciones de polímeros opcionalmente seguido por entrecruzamiento y otros métodos conocidos usados para preparar medios de molturación de partículas pequeñas. Cuerpos de medios de molturación de partícula pequeña también pueden comprender materiales inorgánicos en su totalidad o en parte, comprendiendo estos últimos también recubrimientos de polímeros orgánicos preparados de acuerdo con métodos bien conocidos. Cuando se utilizan como cuerpos de medios de molturación de un segundo material de acuerdo con esta invención, los cuerpos de medios de molturación son preferiblemente esféricos o medios en forma de perlas.Grinding media particles Polymers can be prepared by known methods including suspension polymerization of pearls, latex polymerization, swelling of latex polymer particles with monomers additional styrene or methacrylate optionally including crosslinking monomers followed by polymerization, drying by spraying polymer solutions optionally followed by crosslinking and other known methods used to prepare small particle grinding media. Media bodies of small particle grinding can also comprise inorganic materials in whole or in part, comprising the latter also organic polymer coatings prepared according to well known methods. When used as grinding media bodies for a second material according to this invention, the media bodies of grinding are preferably spherical or means in the form of pearls

Los cuerpos de medios de molienda o molturación útiles para molturar incluyen bolas, cilindros y otras formas de acero, corindón, porcelana, esteatita, alúmina, óxidos mezclados y cuarzo tales como los que tienen un diámetro desde 0.05 hasta 20 mm. Los medios de molienda que tienen una superficie suave libre de poros son más tenaces y menos fácilmente triturados que los medios de molienda que tienen una superficie porosa o una superficie rugosa de la misma composición.Grinding or grinding media bodies useful for grinding include balls, cylinders and other forms of steel, corundum, porcelain, soapstone, alumina, mixed oxides and quartz such as those with a diameter from 0.05 to 20 mm Grinding media that have a smooth surface free of pores are more tenacious and less easily crushed than media grinding that have a porous surface or a surface rough of the same composition.

Las temperaturas de molturación pueden ser controladas para un rendimiento óptimo del molturador de medios y la fragilidad del sólido molturado y de los medios de molturación, los cuales pueden hacerse más elásticos y resistentes a la reducción del tamaño de partículas a temperaturas más altas. Las temperaturas de molturación pueden variar desde tan bajo como las temperaturas del aire líquido, nitrógeno líquido o argón líquido, pero son más comúnmente desde -80ºC hasta aproximadamente 300ºC. Para materiales orgánicos, el rango es preferiblemente desde -80ºC hasta aproximadamente 250ºC. Preferiblemente la temperatura está por debajo de la temperatura de degradación térmica del sólido que está siendo molturado: Para sólidos farmacéuticos, el rango es preferiblemente desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 180ºC. Preferiblemente la temperatura está por debajo de la temperatura de fusión del sólido que está siendo molturado.Grinding temperatures can be controlled for optimal performance of the media grinder and the fragility of the milled solid and the grinding media, which can be made more elastic and resistant to particle size reduction at higher temperatures. The grinding temperatures can vary from as low as the temperatures of liquid air, liquid nitrogen or liquid argon, but they are more commonly from -80 ° C to about 300 ° C. For organic materials, the range is preferably from -80 ° C up to about 250 ° C. Preferably the temperature is for below the thermal degradation temperature of the solid that is being milled: For pharmaceutical solids, the range is preferably from about -80 ° C to about 180 ° C Preferably the temperature is below the melting temperature of the solid being ground.

En modalidades preferidas donde el sustrato sólido es un agente farmacéutico, el proceso puede ser llevado a cabo dentro de un amplio rango de temperaturas y presiones. El proceso preferiblemente es llevado a cabo a una temperatura por debajo de la que puede causar que el sustrato se degrade. Para muchos sustratos, las temperaturas del ambiente son apropiadas. Las temperaturas de menos de 30ºC aproximadamente a 40ºC son preferidas típicamente. El control de la temperatura, por ejemplo por recubrimiento o inmersión de la cámara de molturación en agua fría, agua con hielo, amoniaco líquido, nitrógeno líquido, mezclas líquidas de etilen glicol agua u otras soluciones anticongelamiento, agua con sal, sodio líquido, un baño calentado o enfriado de aire, y por calentamiento por resistencia eléctrica son contemplados. Las presiones de procesamiento desde aproximadamente 1 psi hasta aproximadamente 500 psi se contemplan en la mayoría de las situaciones aunque pueden encontrarse presiones tan altas como 500 bar, por ejemplo en la presencia de gases licuefactados, fluidos subcríticos y supercríticos. Las presiones de procesamiento desde aproximadamente 10 psi hasta aproximadamente 300 psi son típicas en la mayoría de las situaciones.In preferred modalities where the substrate solid is a pharmaceutical agent, the process can be taken to out within a wide range of temperatures and pressures. He process is preferably carried out at a temperature by below which can cause the substrate to degrade. For Many substrates, ambient temperatures are appropriate. The temperatures of less than about 30 ° C to 40 ° C are preferred typically. The temperature control, for example by coating or immersion of the milling chamber in cold water, ice water, liquid ammonia, liquid nitrogen, mixtures ethylene glycol water liquids or other solutions antifreeze, salt water, liquid sodium, a heated bath or air cooled, and by heating by electrical resistance are contemplated Processing pressures from approximately 1 psi up to approximately 500 psi are contemplated in most situations although pressures as high as 500 bar, for example in the presence of liquefied gases, fluids subcritical and supercritical. Processing pressures from approximately 10 psi to approximately 300 psi are typical in Most situations

La duración de la molturación depende del tamaño o finura deseados del sólido que está siendo molturado y de su resistencia y pulverulencia y facilidad de fractura así como de los cuerpos de medios de molturación que están siendo triturados. El tiempo de residencia en la cámara de molturación en un molturador de medios es usualmente entre 1 y 100 horas, pero a veces se necesitan tiempos más largos. Una duración de 1 a 15 horas es ventajosa, preferiblemente de 2 a 8 horas.The duration of grinding depends on the size or desired fineness of the solid being ground and its resistance and pulverulence and ease of fracture as well as the grinding media bodies that are being crushed. He residence time in the grinding chamber in a grinder media is usually between 1 and 100 hours, but sometimes it takes longer times A duration of 1 to 15 hours is advantageous, preferably 2 to 8 hours.

El tiempo de atrición puede variar ampliamente y depende primariamente del sustrato sólido en particular en la premezcla el cual en realizaciones preferidas es un agente terapéutico o diagnóstico que va a ser molturado, de la eficiencia en la transferencia de energía en el molturador de medios, de las condiciones de residencia en el molturador seleccionadas, de los tamaños iniciales y finales deseados de la partícula, de las distribuciones de tamaño de los medios relativos, de la tenacidad a la fractura de los medios relativos, durezas, índices de fragilidad, y así sucesivamente. Los tiempos de residencia de menos de aproximadamente 10 horas son requeridos generalmente usando molturadores de medios de alta energía.Attrition time can vary widely and depends primarily on the solid substrate in particular in the premix which in preferred embodiments is an agent therapeutic or diagnostic that will be ground, efficiency in the transfer of energy in the media grinder, of the residence conditions in the selected grinder, of the desired initial and final particle sizes of the size distributions of relative media, from tenacity to fracture of relative media, hardnesses, indices of fragility, and so on. The residence times of less about 10 hours are generally required using high energy media grinders.

La dureza de los materiales de medios de molturación puede ser cuantificada de acuerdo con diversos métodos de prueba estándar conocidos y escalas relacionadas. Por ejemplo, se incluyen las pruebas de dureza según Mohs, Vickers, Rockwell y Knoop. Valores típicos para la dureza relativa y tenacidad a la fractura de una selección de materiales de medios de molturación útiles se muestran en la Tabla 1. Los materiales listados en la Tabla 1 son considerados como representativos y no limitantes. El uso de cuerpos de medios de molturación compuestos de materiales no listados en la Tabla 1 de acuerdo con esta invención también son contemplados. Cuerpos de medios de molturación más tenaces triturarán medios de molturación menos tenaces.The hardness of media materials grinding can be quantified according to various methods of standard test known and related scales. For example, it include hardness tests according to Mohs, Vickers, Rockwell and Knoop Typical values for relative hardness and toughness at fracturing of a selection of grinding media materials Useful are shown in Table 1. The materials listed in the Table 1 are considered as representative and not limiting. He use of grinding media bodies composed of non-material Listed in Table 1 according to this invention are also contemplated Stronger grinding media bodies they will crush less tough grinding media.

TABLA 1TABLE 1

1one

22

33

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
    

Como se ilustra en la Tabla 1, la tenacidad a la fractura, K_{c}, puede variar desde 1.37 para la sílica hasta 13 para el zirconio en MPa(m)^{1/2}. La dureza según Mohs (original) puede variar desde 1 para el talco hasta 10 para el diamante, y la dureza de Mohs (modificada) puede variar desde 1 para el talco hasta 15 para el diamante. El rango de la escala de Knoop, H_{k}, va desde aproximadamente 32 para el yeso hasta 10000 para el diamante y el nitruro de boro. Ejemplos de materiales de medios de molturación incluyen talco (3MGO\cdot4SiO_{2}\cdotH_{2}O), yeso (CaSO_{4}\cdot2H_{2}O), plata (escala Knoop 60), zinc (escala Knoop 119), calcita CaCO_{3} (escala Knoop 135), fluorita CaF_{2} (escala Knoop 163); cobre (escala Knoop 163), magnesia (escala Knoop 370), apatita CaF_{2}\cdot3Ca_{3} (PO_{4})_{2} (escala Knoop 430), pómez (escala Knoop 430 a 560), cristal de caliza de soda (escala Knoop 530), níquel (escala Knoop 557), ortoclase o feldespato K_{2}O\cdotAl_{2}O_{3}\cdot6SiO_{2} (escala Knoop 560), sílica vítrea, cuarzo (escala Knoop 820), sílica de 125 \mum SiO2 (tenacidad a la fractura 1.37), 600 \mum sílica SiO_{2} (tenacidad a la fractura 1.60), silicato de zirconio ZrSiO_{4}, pedernal (escala Knoop 700 a 800), silicio (escala Knoop 1150), esmeril (escala Knoop 800 a 1800), topacio (AlF)_{2}
SiO_{4} (escala Knoop 1340), granate Al_{2}O_{3}\cdot3FeO\cdot3SiO_{2} (escala Knoop scale1300 a 1360), cromo (escala Knoop 935), zirconia TZP (escala Knoop 1300 a 1600), zirconia fusionada ZrO_{2} (escala Knoop 1160), zirconio PSZ (escala Knoop 1120 a 1300), berilia BeO (escala Knoop 1250), aleación carburo de tungsteno WC (escala Knoop 1400 a 1800), boruro de zirconio (escala Knoop 1550), alúmina endurecida con zirconia (escala Knoop 1750 a 2100), sialón (escala Knoop 1600 a 1800), nitruro de titanio TiN (escala Knoop 1800), carburo de tungsteno (escala Knoop 1880), carburo de tantalo (escala Knoop 2000), carburo de zirconio ZrC (escala Knoop 2100), alumina fusionada Al_{2}O_{3} (escala Knoop 2000 a 2600), alúmina al 99.5% Al_{2}O_{3} (escala Knoop 2000), carburo de berilio Be_{2}C (escala Knoop 2410), carburo de titanio TiC (escala Knoop 2470), carburo de silicio SiC (escala Knoop 2000 a 3700), corindón (escala Knoop 1600 a 2100), boruro de aluminio (escala Knoop 2500), carburo de boro B_{4}C (escala Knoop 2200 a 5100), nitruro de boro BN (escala Knoop 4700 a 10000),diamante natural (escala Knoop 8000 a
10000).As illustrated in Table 1, the fracture toughness, K_, can vary from 1.37 for silica to 13 for zirconium in MPa (m) 1/2. The hardness according to Mohs (original) can vary from 1 for talcum powder to 10 for the diamond, and the Mohs hardness (modified) can vary from 1 for talcum powder up to 15 for the diamond. The range of the Knoop scale, H_ {k}, ranges from approximately 32 for plaster to 10,000 for diamond and boron nitride. Examples of milling media materials include talc (3MGO \ 4dSiO2 {c2H2O), plaster (CaSO_4 \ cdot2H2 {O), silver (Knoop 60 scale), zinc (Knoop 119 scale ), calcite CaCO 3 (Knoop 135 scale), fluorite CaF 2 (Knoop scale 163); copper (Knoop 163 scale), magnesia (Knoop 370 scale), apatite CaF2 \ cdot3Ca_ {(PO_ {4}) 2 (Knoop scale 430), pumice (Knoop scale 430-560), crystal of soda limestone (Knoop scale 530), nickel (Knoop scale 557), orthoclase or feldspar K_ {2} \ \ cdotAl_ {2} O_ {3} \ cdot6SiO_ {2 (Knoop scale 560), vitreous silica, quartz ( Knoop scale 820), silica of 125 µM SiO2 (fracture toughness 1.37), 600 µm silica SiO 2 (fracture toughness 1.60), zirconium silicate ZrSiO 4, flint (Knoop scale 700 to 800 ), silicon (Knoop scale 1150), emery (Knoop scale 800 to 1800), topaz (AlF) 2
SiO_ {4} (Knoop scale 1340), garnet Al_ {2} O_ {3} \ cdot3FeO \ cdot3SiO_ {2} (Knoop scale scale 1300 to 1360), chrome (Knoop scale 935), Zirconia TZP (Knoop scale 1300 to 1600) , fused zirconia ZrO 2 (Knoop scale 1160), zirconium PSZ (scale Knoop 1120 to 1300), bery BeO (scale Knoop 1250), tungsten carbide alloy WC (scale Knoop 1400 to 1800), zirconium boride (scale Knoop 1550), alumina hardened with zirconia (Knoop scale 1750 to 2100), sialon (Knoop scale 1600 to 1800), titanium nitride TiN (scale Knoop 1800), tungsten carbide (scale Knoop 1880), carbide tancello (scale Knoop 2000 ), ZrC zirconium carbide (Knoop 2100 scale), fused alumina Al 2 O 3 (Knoop 2000 to 2600 scale), 99.5% alumina Al 2 O 3 (Knoop 2000 scale), carbide Beryllium Be 2 C (Knoop 2410 scale), TiC titanium carbide (Knoop 2470 scale), SiC silicon carbide (Knoop 2000 to 3700 scale), Corundum (Knoop 1600 to 2100 scale), aluminum boride (Knoop 2500 scale ), carbide of boron B4 C (Knoop scale 2200 to 5100), boron nitride BN (scale Knoop 4700 to 10000), natural diamond (scale Knoop 8000 to
10000).

Ejemplos de materiales adicionales que pueden ser utilizados en esta invención se dan en la Tabla 3 junto con la tenacidad de la fractura y la energía de fractura medidas de acuerdo con los métodos citados. Los datos fueron tomados del sitio web the National Institute of Standards and Technology (NIST), Gaithersburg, MD, sitio de Internet en http://www.ceramics.nist.gov/srd/summary/ftmain.htm.Examples of additional materials that may be used in this invention are given in Table 3 together with the fracture toughness and fracture energy measures agreed with the methods cited. The data was taken from the website National Institute of Standards and Technology (NIST), Gaithersburg, MD, website at http://www.ceramics.nist.gov/srd/summary/ftmain.htm.

La dureza Mohs es una medida aproximada de la resistencia de una superficie suave al rayado o, abrasión y se expresa como una escala relativa diseñada en 1812 por el mineralogista Friedrich Mohs. La escala de dureza Mohs está compuesta de 10 minerales a los que se han dado valores de dureza arbitrarios. La dureza Mohs de un sólido tal como un mineral o un mineral compuesto es determinada observando si su superficie es rayada por una superficie de una dureza conocida o definida. Por ejemplo, si un mineral es rayado por la ortoclase pero no por la apatita, su dureza Mohs está entre 5 y 6. Si el material que está siendo probado es granulado fino, friable o pulverulento, la prueba puede solamente aflojar granos sin probar superficies individuales. Ciertas texturas o formas agregadas pueden ocultar o impedir una verdadera determinación de la dureza. Así la prueba de Mohs no es generalmente adecuada para valorar con exactitud la dureza de materiales de molturación industriales tales como, por ejemplo, acero o cerámica pero puede hacerse una aproximación cualitativa. Otra desventaja de la escala de Mohs es que no es lineal. Cada incremento de una unidad en la escala no indica un incremento proporcional en dureza. Por ejemplo, la progresión desde la calcita a la fluorita, o desde 3 a 4 en la escala de Mohs, refleja un incremento en dureza de aproximadamente 25%, mientras que la progresión del corindón al diamante, o de 9 a 10 en la escala de Mohs, refleja un incremento en dureza de más de 300%. Los cuerpos de medios de molturación compuestos de materiales que exhiben valores de dureza Mohs altos serán más duros que los cuerpos de medios de molturación compuestos de materiales que exhiben valores de dureza Mohs más bajos.Mohs hardness is an approximate measure of the resistance of a smooth surface to scratch or abrasion and se expressed as a relative scale designed in 1812 by the mineralogist Friedrich Mohs. The Mohs hardness scale is composed of 10 minerals that have been given hardness values arbitrary The Mohs hardness of a solid such as a mineral or a compound mineral is determined by observing if its surface is scratched by a surface of a known or defined hardness. By example, if a mineral is scratched by orthoclase but not by apatite, its Mohs hardness is between 5 and 6. If the material is being tested is fine granulated, friable or powdery, the test You can only loosen grains without trying individual surfaces. Certain textures or aggregate shapes may hide or prevent a True determination of hardness. So the Mohs test is not generally adequate to accurately assess the hardness of industrial milling materials such as, for example, steel or ceramic but a qualitative approach can be made. Another disadvantage of the Mohs scale is that it is not linear. Every increase of one unit on the scale does not indicate an increase proportional in hardness. For example, the progression from calcite to fluorite, or from 3 to 4 on the Mohs scale, reflects a increase in hardness of approximately 25%, while the progression from corundum to diamond, or from 9 to 10 on the scale of Mohs, reflects an increase in hardness of more than 300%. The bodies of grinding media composed of materials that exhibit High Mohs hardness values will be harder than the bodies of grinding media composed of materials that exhibit values of lower Mohs hardness.

La dureza según Vickers o de la pirámide de diamante es una medida de la dureza de un material, calculada a partir del tamaño de una impresión producida bajo una carga por un indentador de diamante en forma de pirámide. La prueba de dureza Vickers fue diseñada en la década de 1920, y permitió el establecimiento de una escala continua de números comparables que reflejaban con exactitud el amplio rango de dureza encontradas en los aceros. El indentador empleado frecuentemente en la prueba de Vickers es una pirámide de base cuadrada cuyos lados opuestos se encuentran en el ápice en un ángulo de 136º. El diamante es presionado sobre la superficie del material con cargas que llegan hasta aproximadamente 120 kilogramos-fuerza, y el tamaño de la impresión es medida con la ayuda de un microscopio calibrado. La prueba de Vickers es considerada como confiable para medir la dureza relativa de metales, cerámicas y otros materiales. El número de Vickers, H_{v} puede ser calculada utilizando la siguiente fórmula: H_{v}= 1.854 (F/D^{2}), donde F es la carga especificada aplicada medida en kilogramos-fuerza, y D^{2} es el área de la indentación medida en milímetros cuadrados. Los medios de molturación más duros tienen números de dureza Vickers más altos que los materiales de medios de molturación más suaves.The hardness according to Vickers or the pyramid of Diamond is a measure of the hardness of a material, calculated at from the size of an impression produced under a load by a Pyramid shaped diamond indenter. Hardness test Vickers was designed in the 1920s, and allowed the establishment of a continuous scale of comparable numbers that they accurately reflected the wide range of hardness found in the steels. The indenter frequently used in the test of Vickers is a square-based pyramid whose opposite sides are found at the apex at an angle of 136º. The diamond is pressed on the surface of the material with loads arriving up to about 120 kilograms-force, and the Print size is measured with the help of a microscope calibrated. The Vickers test is considered reliable for measure the relative hardness of metals, ceramics and other materials. The number of Vickers, H_ {v} can be calculated using the following formula: H_ {v} = 1.854 (F / D2), where F is the load specified applied measure in kilograms-force, and D 2 is the area of indentation measured in millimeters squares. The hardest grinding media have numbers of Vickers hardness higher than grinding media materials  softer

La dureza Knoop diseñada en 1939, es calculada midiendo la indentación producida por una punta de diamante que es presionada sobre la superficie de una muestra. Utilizando presiones de indentación más bajas que la prueba de dureza de Vickers, la prueba de Knoop permite la prueba de dureza de materiales frágiles tales como vidrios y cerámicas. El indentador de diamante empleado en la prueba de Knoop está en la forma de una pirámide de cuatro lados elongada, con un ángulo entre dos de las caras opuestas de aproximadamente 170º y el ángulo entre las otras dos aproximadamente 130º. Presionado sobre el material bajo cargas que son frecuentemente menos de 1 kilogramo-fuerza, el indentador deja una impresión de cuatro lados de aproximadamente 0.01 hasta 0.1 mm de tamaño. La longitud de la impresión es aproximadamente siete veces la anchura, y la profundidad es 1/30 de la longitud. Dadas tales dimensiones, el área de la impresión bajo carga puede ser calculada después de medir solamente la longitud del lado más largo con la ayuda de un microscopio calibrado. La dureza Knoop final H_{k} puede ser derivada de la siguiente fórmula: H_{k} = 14.229 (F/D^{2}), donde F es la carga aplicada medida en kilogramos-fuerza, y D^{2} el área de indentación medida en milímetros cuadrados. La cifras de dureza Knoop son citadas frecuentemente en conjunción con valores de carga específicos. Los valores de dureza de los materiales de medios de molturación pueden ser estimados utilizando objetos más grandes que los cuerpos de medios de molturación pero de la misma composición. Sin embargo, cuando el material de los medios de molturación no es de composición uniforme tal como un compuesto o aleación de dos o más materiales puros, los valores de dureza del compuesto o la aleación pueden variar considerablemente de los valores encontrados para cada uno de los materiales
puros.Knoop hardness, designed in 1939, is calculated by measuring the indentation produced by a diamond tip that is pressed on the surface of a sample. Using lower indentation pressures than the Vickers hardness test, the Knoop test allows the hardness test of fragile materials such as glass and ceramics. The diamond indenter used in the Knoop test is in the form of an elongated four-sided pyramid, with an angle between two of the opposite faces of approximately 170 ° and the angle between the other two approximately 130 °. Pressed on the material under loads that are frequently less than 1 kilogram-force, the indenter leaves a four-sided impression of approximately 0.01 to 0.1 mm in size. The length of the print is about seven times the width, and the depth is 1/30 of the length. Given such dimensions, the area of printing under load can be calculated after measuring only the length of the longest side with the help of a calibrated microscope. The final Knoop hardness H_ {k} can be derived from the following formula: H_ {k} = 14,229 (F / D2), where F is the applied load measured in kilograms-force, and D2 the indentation area measured in square millimeters. Knoop hardness figures are frequently cited in conjunction with specific load values. The hardness values of the grinding media materials can be estimated using objects larger than the grinding media bodies but of the same composition. However, when the material of the grinding media is not of uniform composition such as a compound or alloy of two or more pure materials, the hardness values of the compound or alloy can vary considerably from the values found for each of the materials
cigars

La dureza está relacionada con una resistencia del material a la deformación, densificación y fractura. Ha sido definida a veces como la resistencia de un material a la deformación plástica por penetración o rayado. La dureza es una propiedad crucial para las partes resistentes al desgaste y la abrasión y los cuerpos de medios de molturación cuando se desea tener un mínimo o 0 de erosión de los medios durante un proceso de molturación.Hardness is related to a resistance from material to deformation, densification and fracture. Has been sometimes defined as the resistance of a material to deformation penetration or scratch plastic. Hardness is a property crucial for wear and abrasion resistant parts and grinding media bodies when it is desired to have a minimum or 0 erosion of the media during a grinding process.

Se conoce un cierto número de relaciones empíricas y semiempirícas entre la dureza y la tenacidad a la fractura. En un aspecto, la dureza puede ser considerada como una medida a la resistencia ofrecida por una sustancia al desplazamiento de su superficie por abrasión, mientras que la tenacidad a la fractura puede ser considerada como una medida de la resistencia ofrecida por una sustancia a la fractura bajo impacto (véase Hubbard P. and Jackson F. H., "Relation between the properties of hardness and toughness of road- building rock", J. Agricultural Research, Vol. V, No. 19, pp 903-907, 1916). La dureza promedia de un material puede incrementarse con una tenacidad, y la rata de incremento puede ser menor a medida que los valores de tenacidad se hacen más grandes. En una gráfica de valores de dureza versus tenacidad, de un cierto número de materiales de molturación, los valores individuales de la dureza pueden variar a través de limites amplios para valores bajos de tenacidad, y las variaciones de dureza de un valor promedio pueden disminuir uniformemente con un incremento en la tenacidad hasta un cierto punto después del cual puede permanecer constante con una variación muy pequeña del valor promedio. Un probador de dureza Vickers mide la dureza Vickers de superficies y materiales por indentación. La indentación también produce roturas en la superficie del material de prueba, y las propiedades de las rupturas pueden relacionarse con la tenacidad a la fractura del material. Las escalas de dureza Vickers pueden ser expresadas en unidades tales como GPa o kgf/mm^{2} (donde un GPa \sim 102 kgf/mm^{2}). Por ejemplo la dureza Vickers de zirconia F 1973-98 tiene una especificación ASTM de 11.8 de GPa \sim 1200 kgf/mm^{2} a una carga de 9.8N (1 kgf). Típicamente, una punta de indentador, normal a una superficie de una muestra, con una geometría conocida es desplazada sobre la muestra aplicando una carga creciente hasta algún valor presente. La carga es entonces disminuida gradualmente hasta que se presente una relajación parcial o completa de la muestra. La carga y el desplazamiento pueden ser registrados de manera continua a través de este proceso para producir una curva de desplazamiento de carga en la cual la profundidad de penetración de la punta del indentador es una función creciente de la fuerza de carga normal. La indentación dinámica es una técnica utilizada en la nano-indentación, la dureza puede ser calculada a partir de la carga máxima dividida por el área de contacto después de la descarga. La dureza y el modulo de Young pueden ser calculadas a partir de la profundidad versus la curva de carga utilizando modelos bien establecidos. La tenacidad a la fractura de un material puede ser determinada midiendo directamente las rupturas radiales producidas por Vickers como una función de la carga de indentación. La longitud de las rupturas y el tamaño semi-diagonal de la indentación están relacionados con la dureza, modulo elástico, y tenacidad a la fractura. Con cargas de indentación bajas, pueden surgir problemas de la dependencia de la carga de la dureza y de incertidumbre en la medición debido a un tamaño de indentación pequeño. Con cargas más altas, pueden ocurrir ruptura y trituración. Puede observarse un efecto lateral de la indentación en el cual la dureza disminuye con el aumento de la carga de indentación. La dureza es inversamente proporcional al cuadrado de la longitud diagonal de la
indentación.A certain number of empirical and semi-empirical relationships between hardness and fracture toughness are known. In one aspect, hardness can be considered as a measure of the resistance offered by a substance to the displacement of its surface by abrasion, while fracture toughness can be considered as a measure of the resistance offered by a substance to fracture. low impact (see Hubbard P. and Jackson FH, "Relation between the properties of hardness and toughness of road-building rock", J. Agricultural Research, Vol. V, No. 19, pp 903-907, 1916). The average hardness of a material can be increased with a tenacity, and the rate of increase may be smaller as the tenacity values become larger. In a plot of hardness versus toughness values, of a certain number of grinding materials, individual hardness values may vary across wide limits for low toughness values, and hardness variations of an average value may decrease uniformly. with an increase in toughness up to a certain point after which it can remain constant with a very small variation of the average value. A Vickers hardness tester measures Vickers hardness of surfaces and materials by indentation. Indentation also causes breakage in the surface of the test material, and the properties of the ruptures may be related to the fracture toughness of the material. Vickers hardness scales can be expressed in units such as GPa or kgf / mm2 (where a GPa? 102 kgf / mm2). For example, the Vickers hardness of zirconia F 1973-98 has an ASTM specification of 11.8 GPa 1200 1200 kgf / mm 2 at a load of 9.8N (1 kgf). Typically, an indenter tip, normal to a surface of a sample, with a known geometry is displaced on the sample by applying a rising load to some present value. The load is then gradually decreased until there is partial or complete relaxation of the sample. Load and displacement can be recorded continuously through this process to produce a load displacement curve in which the penetration depth of the indenter tip is an increasing function of normal loading force. Dynamic indentation is a technique used in nano-indentation, hardness can be calculated from the maximum load divided by the contact area after discharge. Young's hardness and modulus can be calculated from depth versus load curve using well established models. The fracture toughness of a material can be determined by directly measuring the radial ruptures produced by Vickers as a function of the indentation load. The length of the ruptures and the semi-diagonal size of the indentation are related to the hardness, elastic modulus, and fracture toughness. With low indentation loads, problems of dependence on the hardness load and uncertainty in measurement may arise due to a small indentation size. With higher loads, rupture and crushing can occur. A side effect of indentation can be observed in which the hardness decreases with increasing indentation load. The hardness is inversely proportional to the square of the diagonal length of the
indentation

Dentro del contexto de los materiales frágiles, la prueba de indentación se usa comúnmente para evaluar la tenacidad del material, esto es, relacionar la resistencia a la fractura con la escala del patrón de ruptura. Aunque es fácilmente aplicable a materiales en bulto, el método también es de importancia en el entendimiento de las tensiones residuales de configuración en sistemas recubiertos como un resultado del procedimiento de deposición. Una ecuación que relaciona la tenacidad a la fractura, K_{c}, con el tamaño de la ruptura post-indentación, c, está dada como K_{c} = X (P/c^{3/2}) donde P es la carga de indentación aplicada y X es una constante que depende de la relación del modulo de Young a la dureza, E/H. La mayor parte de los materiales frágiles generan rupturas radial/medianas que se extienden desde las esquinas de la impresión residual y hacia abajo desde el ápice del indentador.Within the context of fragile materials, the indentation test is commonly used to evaluate the material toughness, that is, relate the resistance to fracture with the scale of the rupture pattern. Although it is easily Applicable to bulk materials, the method is also of importance in understanding the residual stresses of configuration in coated systems as a result of the procedure of deposition An equation that relates fracture toughness, K_ {c}, with the size of the break post-indentation, c, is given as K_ {c} = X (P / c ^ 3/2) where P is the applied indentation load and X is a constant that depends on the relationship of Young's module to the hardness, E / H. Most fragile materials generate radial / medium ruptures that extend from the corners of the residual and downward printing from the apex of the indenter.

Adicionalmente con respecto a la relación entre la dureza y la tenacidad a la fractura, puede encontrarse un punto de transición discreto en una gráfica de dureza Vickers (H_{v}) versus carga o H_{v} versus tamaño diagonal en curvas de dureza/carga según Vickers. En el punto de transición, la dureza cambia desde ser dependiente de la carga hasta un valor constante. El punto de transición está asociado con el inicio de la ruptura extensa alrededor y por debajo de la indentación. La ruptura puede ser localizada a niveles de carga relativamente bajos o la ruptura puede ser masiva con cargas más altas hasta el grado de que sobreviene el colapso. El punto de transición puede ser relacionado a un índice de fragilidad el cual a veces se define como B_{1} = HE/(K_{1c})^{2}. El índice de fragilidad puede ser importante para predecir la resistencia al desgaste y erosión en cuerpos de medios de molturación de está invención.Additionally with respect to the relationship between hardness and fracture toughness, a discrete transition point can be found on a Vickers hardness graph (H_ {v}) versus load or H_ {v} versus diagonal size on hardness curves / charge according to Vickers. At the transition point, the hardness changes from being load dependent to a constant value. The transition point is associated with the onset of extensive rupture around and below the indentation. The rupture can be located at relatively low load levels or the rupture can be massive with higher loads to the extent that collapse ensues. The transition point can be related to a fragility index which is sometimes defined as B_ {1} = HE / (K_ {1c}) 2. The brittleness index may be important for predicting wear and erosion resistance in grinding media bodies of this invention.

Otro parámetro de índice de fragilidad, B, dado por la relación de dureza a la tenacidad a la fractura, ha sido propuesto como un parámetro para el establecimiento cualitativo del comportamiento de desgaste y erosión de compuestos cerámicos. Por ejemplo, A. R. Boccaccini en "The relationship between wear behavior and brittleness index in engineering ceramics and dispersionreinforced ceramic composites", Interceram (1999), 48 (3), 176-187, aquí incorporado como referencia, reportó una relación entre la abrasión por desgaste y la resistencia a la erosión de partículas sólidas y la fragilidad de cerámicas diseñadas y materiales compuestos de cerámicas reforzadas por dispersión. Para 0.5 < B < \sim5-6 micrómetros^{-1/2}, la resistencia al desgaste se incrementa con el incremento de B, y tanto la deformación plástica como la microfractura son mecanismos activos para la remoción de material. Para aproximadamente 5-6 < B < 9 micrómetros^{-1/2}, la resistencia al desgaste decrece con el incremento en B.Another fragility index parameter, B, given for the ratio of hardness to fracture toughness, it has been proposed as a parameter for the qualitative establishment of the wear and erosion behavior of ceramic compounds. By example, A. R. Boccaccini in "The relationship between wear behavior and brittleness index in engineering ceramics and dispersionreinforced ceramic composites ", Interceram (1999), 48 (3), 176-187, incorporated herein by reference, reported a relationship between wear abrasion and strength to the erosion of solid particles and the fragility of ceramics designed and ceramic composite materials reinforced by dispersion. For 0.5 <B <\ sim5-6 micrometers -1 / 1/2, wear resistance increases with the increase in B, and both the plastic deformation and the Microfracture are active mechanisms for material removal. For about 5-6 <B <9 micrometers ^ 1/2, wear resistance decreases with the increase in B.

Un aspecto de la presente invención comprende un proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido y partículas pequeñas de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho proceso las etapas de:An aspect of the present invention comprises a process to prepare a synergistic commix comprising small particles of a solid substrate and small particles of a first material of a desired size, said said comprising process the stages of:

(a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material;(a) provide the milling chamber with a media grinder a content comprising a premix of a solid substrate, a fluid vehicle, a plurality of bodies of grinding of a first material and a plurality of bodies of grinding of a second material;

(b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación de primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de pequeñas partículas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual o menor que un tamaño S_{p};(b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a mixture synergy of small particles of said first material and small particles of said solid substrate having a size desired equal to or less than a size S_ {p};

(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y sustrato sólido que tenga un tamaño mayor que S_{p}; y(c) separate said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part, and substrate solid having a size greater than S_ {p}; Y

(d) retirar opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que comprende dichas partículas y dichas partículas pequeñas.(d) optionally withdraw said fluid vehicle of said dispersion to form a dry synergistic mixture that It comprises said particles and said small particles.

donde,where,

los cuerpos de molturación de dicho primer material están fracturados y erosionados por los cuerpos de molturación de dicho segundo material,the grinding bodies of said first material are fractured and eroded by the bodies of grinding of said second material,

los cuerpos de molturación de dicho segundo material son en esencia sustancialmente resistentes a la fractura y erosión en los procesos de molturación, ythe milling bodies of said second material are essentially substantially resistant to fracture and erosion in the grinding processes, and

S_{p} es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de molturación del segundo material.S_ {p} is smaller than the size of the grinding bodies of the second material.

Además, en un aspecto de la presente invención, los cuerpos de medios de molturación de un primer material pueden tener un índice de fragilidad B_{1L} y los cuerpos de medios de molturación de un segundo material pueden tener un índice de fragilidad B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2}, y B_{1L} y B_{2L} son menores de aproximadamente 5.5. En otro aspecto de la presente invención, los cuerpos de medios de molturación de un primer material pueden tener un índice de fragilidad B_{1H} y los cuerpos de medios de molturación de un segundo material pueden tener un índice de fragilidad B_{2H}, donde B_{1H} es mayor que B_{2H} y ambos B_{1H} y B_{2H} son mayores de aproximadamente 5.5. En aún otro aspecto de la presente invención los cuerpos de medios de molturación de un primer material pueden tener una dureza H_{1} y los cuerpos de medios de molturación de un segundo material pueden tener una dureza H_{2}, donde H_{1} es menor de
H_{2}.In addition, in one aspect of the present invention, the grinding media bodies of a first material may have a brittleness index B_ {1L} and the grinding media bodies of a second material may have a brittleness index B_ {2L }, where B_ {1L} is less than B_ {2}, and B_ {1L} and B_ {2L} are less than about 5.5. In another aspect of the present invention, the grinding media bodies of a first material can have a brittleness index B1H and the grinding media bodies of a second material can have a brittleness index B2H, where B1H is greater than B2H and both B1H and B2H are greater than about 5.5. In yet another aspect of the present invention the grinding media bodies of a first material may have a hardness H 1 and the grinding media bodies of a second material may have a hardness H 2, where H 1 } is less than
H2.

La fragilidad es una medición de la susceptibilidad relativa de un material a la deformación y fractura. Puede correlacionarse con la dureza, la cual refleja la resistencia a la deformación en un material, y pueden correlacionarse con la tenacidad a la fractura, la cual refleja la resistencia a la fractura en un material. Se sabe que B varía ampliamente, por ejemplo B es aproximadamente 0.1 \mum^{-1/2} para los aceros, aproximadamente 2 \mum^{-1/2} hasta aproximadamente 9 \mum^{-1/2} para cerámicas, y aproximadamente 17 \mum^{-1/2} para silicio monocristalino. La Tabla 2 lista los valores de índices de fragilidad, B, para algunos materiales representativos que pueden ser usados como medios de molturación. Los valores de índice de fragilidad varían desde 0.91 para el magnesio hasta 15.14 para el silicio. Materiales representativos y valores de índices de fragilidad respectivos incluyen magnesio PSZ (0.91), cristal soda-caliza (1.18), magnesio - PSZ (1.40), SiAlON sinterizado(1.52), sílica fundida (1.61), cerámica vidriada (1.69), HP Al_{2}O_{3} (1.98), Si_{3}N_{4} + TiC/TiN (2.00), Si_{3}N_{4} + TiC/TiN (2.13), Si_{3}N_{4} beta (2.20), B_{4}C sinterizado (2.47), alfa Si_{3}N_{4} (2.50), SiAlON (2.68), Si_{3}N_{4} + 10 vol % SiC (2.91), Si_{3}N_{4} + 30 vol % SiC (2.91), Al_{2}O_{3} + ZrO_{2} (2.96), pedernal (2.96), Al_{2}O_{3} beta (3.00), MgO (3.08), MgO (3.18), Si_{3}N_{4} + 20 vol % SiC (3.19), Si_{3}N_{4} (3.20), TiO_{2} sinterizado (3.29), Al_{2}O_{3} + ZrO_{2} (3.33), Si_{3}N_{4} + 30 vol % SiC (3.38) HP Si_{3}N_{4} (3.38), Si_{3}N_{4} + 10 vol % TiC (3.49), Al_{2}O_{3} (3.62), Si_{3}N_{4} + 20 vol % TiC (3.66), beta SiAlON (3.73), Al_{2}O_{3} (3.77), Si_{3}N_{4} + 10 vol % TiC (3.95), Al_{2}O_{3} - ZrO_{2} (4.12), Al_{2}O_{3} (4.20), Si_{3}N_{4} + 20 vol % TiC (4.20), Si_{3}N_{4} + 30 vol % TiC (4.22), Si_{3}N_{4}+ 10 vol % SiC (4.22), alfa SiAlON_{9} (4.29), Al_{2}O_{3} + ZrO_{2} + TiC/TiN (4.29), Si_{3}N_{4} + 40 vol % TiC (4.36), Si_{3}N_{4} + 20 vol % SiC (4.54), Si_{3}N_{4} + 30 vol % TiC (4.97), As alfa (5.43), Si_{3}N_{4} + 40 vol % TiC (5.43), HP Al_{2}O_{3} (5.50), ZrO_{2} (5.76), Al_{2}O_{3} (6.00), SiC beta (6.19), SiC -TiB_{2} (6.74), HP SiC (7.35), B_{4}C (8.33), cristal de soda caliza sílica (8.40), alfa SiC (8.54), espinela (9.41), Al_{2}O_{3} sinterizado (9.86), zafiro (9.86), cristal de sílica (11.30), y silicio (15.14).Fragility is a measure of the relative susceptibility of a material to deformation and fracture. It can be correlated with hardness, which reflects the resistance to deformation in a material, and can be correlated with the fracture toughness, which reflects resistance to fracture in a material. It is known that B varies widely, by Example B is about 0.1 µm -1 / 1/2 for steels, about 2 µm - 1/2 to about 9 \ mum - 1/2 for ceramics, and approximately 17 um - 1/2 for monocrystalline silicon. Table 2 lists the fragility index values, B, for some materials representative that can be used as grinding media. Fragility index values vary from 0.91 for the magnesium up to 15.14 for silicon. Representative materials and respective fragility index values include magnesium PSZ (0.91), soda-limestone crystal (1.18), magnesium - PSZ (1.40), Sintered SiAlON (1.52), fused silica (1.61), glazed ceramics (1.69), HP Al 2 O 3 (1.98), Si 3 N 4  + TiC / TiN (2.00), Si_ {3} N_ {4} + TiC / TiN (2.13), Si_ {3} N_ {4} beta (2.20), sintered B4 C (2.47), alpha Si3 N4 (2.50), SiAlON (2.68), Si_ {3} N_ {4} + 10 vol% SiC (2.91), Si_ {3} N_ {4} + 30 vol% SiC (2.91), Al_ {O} {3} + ZrO_ {2} (2.96), Flint (2.96), Al 2 O 3 beta (3.00), MgO (3.08), MgO (3.18), Si 3 N 4 + 20 vol% SiC (3.19), Si 3 N 4 (3.20), Sintered TiO2 (3.29), Al2O3 + ZrO2 (3.33), Si_ {3} N_ {4} + 30 vol% SiC (3.38) HP Si_ {N} {4} (3.38), Si_ {3} N_ {+} + 10 vol% TiC (3.49), Al_ {O} {3} (3.62), Si_ {3} N4 + 20 vol% TiC (3.66), beta SiAlON (3.73), Al 2 O 3 (3.77), Si 3 N 4 + 10 vol% TiC (3.95), Al 2 O 3 - ZrO 2 (4.12), Al 2 O 3 (4.20), Si_ {3} N4 {20 vol% TiC (4.20), Si_ {3} N4 {+30 vol% TiC (4.22), Si_ {3} N4 {10}% SiC (4.22), alpha SiAlON_ {9} (4.29), Al 2 O 3 + ZrO 2 + TiC / TiN (4.29), Si_ {3} N_ {4} + 40 vol% TiC (4.36), Si_ {N} {4} + 20 vol% SiC (4.54), Si_ {3} N4 + 30 vol% TiC (4.97), As alpha (5.43), Si_ {3} N_ {+} + 40 vol% TiC (5.43), HP Al2 O3 (5.50), ZrO 2 (5.76), Al 2 O 3 (6.00), Beta SiC (6.19), SiC -TiB_ {2} (6.74), HP SiC (7.35), B4 C (8.33), soda glass silica limestone (8.40), alpha SiC (8.54), spinel (9.41), Sintered Al 2 O 3 (9.86), sapphire (9.86), silica crystal (11.30), and silicon (15.14).

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En el contexto de esta invención, cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer material y los cuerpos de medios de molturación de un segundo material tienen valores de índices de fragilidad relativos B_{1L} y B_{2L}, respectivamente, que son diferentes uno de otro con B_{2L} mayor que B_{1L}, y ambos B_{1L} y B_{2L} son menores de aproximadamente 5.5, entonces los medios con el valor de índice de fragilidad más alto, B_{2L}, triturarán los medios con el valor de índice de fragilidad más bajo, B_{1L}. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer material y los cuerpos de medios de molturación de un segundo material tiene valores de índices de fragilidad relativos B_{1H} y B_{2H}, respectivamente, que son diferentes uno de otro y que son mayores de aproximadamente 5.5 con B_{2H} menor que B_{1H}, entonces los medios con los valores de índice de fragilidad más bajos, B_{2H}, triturarán los medios con un valor de índice de fragilidad más alto, B_{1H}.In the context of this invention, when grinding media bodies of a first material and the grinding media bodies of a second material have relative fragility index values B_ {1L} and B_ {2L}, respectively, which are different from each other with B2L greater that B_ {1L}, and both B_ {1L} and B_ {2L} are less than approximately 5.5, then the means with the index value of higher fragility, B_ {2L}, will crush the media with the value of lower fragility index, B_ {1L}. When the bodies of grinding media of a first material and media bodies grinding of a second material has index values of relative fragility B1H and B2H, respectively, which are different from each other and that are greater than about 5.5 with B_ {2H} less than B_ {1H}, then the media with the values of lower fragility index, B2H, will crush the media with a higher fragility index value, B_ {1H}.

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K. Friedrich en "Erosive wear of polymer surfaces by steel ball blasting", J. Mater. Sci. (1986),. 21(9), 3317-32 describe el comportamiento de erosión de una variedad de materiales poliméricos utilizando bolas de acero. Los materiales de polímeros suaves mostraron un período de incubación anterior a la estabilización a una rata de erosión lineal definida como reducción en espesor por tiempo de prueba. El poliestireno, un polímero más frágil, no mostró tiempo de incubación y poseía una rata de erosión relativamente alta en el estudio. Un índice de fragilidad de la forma dureza dividida por energía de fractura fue un buen indicador de la resistencia a la erosión de los materiales poliméricos estudiados.K. Friedrich in "Erosive wear of polymer surfaces by steel ball blasting ", J. Mater. Sci. (1986) ,. 21 (9), 3317-32 describes the behavior of erosion of a variety of polymeric materials using balls of steel. The soft polymer materials showed a period incubation prior to stabilization at an erosion rate linear defined as reduction in thickness by test time. He polystyrene, a more fragile polymer, showed no time to incubation and possessed a relatively high erosion rate in the study. An index of fragility of the hardness form divided by fracture energy was a good indicator of resistance to erosion of the polymeric materials studied.

En un aspecto, la fuerza de fractura de los materiales de medios de molturación puede ser estimada utilizando los valores de tenacidad a la fractura K_{1C}, la más alta intensidad a la tensión que una muestra puede soportar sin fracturarse. K_{1C} es una propiedad dependiente del material. K_{1}, el factor de intensidad de tensión que indica la tensión en la punta de una ruptura, es una propiedad dependiente de la tensión. La tenacidad a la fractura, K_{1C}, se incrementa con las fuerzas de rendimiento que disminuyen de los materiales de medios de molturación.In one aspect, the fracture force of the grinding media materials can be estimated using the fracture toughness values K_ {1C}, the highest voltage intensity that a sample can withstand without fracture. K_ {1C} is a material dependent property. K_ {1}, the voltage intensity factor indicating the voltage at the tip of a break, it is a property dependent on the tension. The fracture toughness, K_ {1C}, increases with the diminishing performance forces of the materials of grinding media.

La dureza de un material puede ser descrita como su capacidad para resistir la indentación o la deformación. La tenacidad de un material puede ser descrita como la carga por unidad de área requerida para iniciar una ruptura cuando esta carga es aplicada a una superficie. Una medición de la tenacidad a la fractura de un material es el factor de intensidad de tensión crítica. Se calcula a partir de las longitudes de ruptura derivadas de la prueba de dureza Vickers, y es una buena aproximación de la fuerza de flexión de un material. La fuerza de compresión es la carga compresora máxima que puede ser aplicada a un material antes de que se desmenuce. Los cuerpos de medios de molturación pueden sufrir trituración por tensión de compresión en el proceso de molturación de esta
invención.The hardness of a material can be described as its ability to resist indentation or deformation. The toughness of a material can be described as the load per unit area required to initiate a break when this load is applied to a surface. A measurement of the fracture toughness of a material is the critical stress intensity factor. It is calculated from the rupture lengths derived from the Vickers hardness test, and is a good approximation of the bending force of a material. The compression force is the maximum compressive load that can be applied to a material before it crumbles. The grinding media bodies may undergo compression stress crushing in the milling process of this
invention.

La resistencia al desgaste de materiales de medios de molturación sólidos puede ser definida de manera amplia con respecto a la facilidad de la remoción progresiva de material de su superficie bajo condiciones operativas. La resistencia al desgaste abrasivo de un material de medios de molturación sólido está relacionada con su dureza, su tenacidad a la fractura y su módulo elástico. Cuanto más duro es el material de medios de molturación, más resistente al desgaste es, y más durará bajo condiciones operativas. Con respecto a los materiales de medios de molturación, los materiales duros y tenaces causarán trituración de menos material de medios de molturación tenaces. En el contexto de esta invención es posible seleccionar cuerpos de medios de molturación de un primer material que sea menos tenaz que los cuerpos de medios de molturación de un segundo material, por ejemplo, por referencia a sus valores de tenacidad a la fractura, dureza e índice de fragilidad relativos. Los valores de tenacidad a la fractura y los rangos de valores de tenacidad a la fractura para una selección no limitante de materiales de medios de molturación representativos se dan en la Tabla 3. Es posible seleccionar cuerpos de medios de molturación de un segundo material de esta invención, material que es más tenaz y más duro y menos frágil que un primer material. Los cuerpos de medios de molturación de tal segundo material causarán la trituración de los cuerpos de medios de molturación de un primer material que es menos tenaz y más fácilmente triturado. Los cuerpos de medios de molturación de tal segundo material también serán esencialmente resistentes a la erosión en el proceso de molturación de esta invención, por ejemplo por medios físicos o mecánicos tales como abrasión y trituración, y por ejemplo por medios químicos tales como por mordentado, por solvatación selectiva en un vehículo fluido de uno o más componentes del segundo material, por disolución, por hinchamiento suficiente para hacer que los cuerpos de medios de molturación no sean útiles en esta invención o por otros medios.The wear resistance of materials solid grinding media can be defined broadly with respect to the ease of progressive removal of material from its surface under operating conditions. Resistance to abrasive wear of a solid grinding media material it is related to its hardness, its fracture toughness and its elastic module. The harder the media material of grinding, more wear resistant is, and more will last under operating conditions With respect to media materials from grinding, hard and tough materials will cause crushing of Less material grinding media stubborn. In the context of this invention it is possible to select media bodies of grinding of a first material that is less stubborn than grinding media bodies of a second material, by for example, by reference to its fracture toughness values, relative hardness and fragility index. The tenacity values to fracture and ranges of fracture toughness values for a non-limiting selection of milling media materials Representative are given in Table 3. It is possible to select grinding media bodies of a second material of this invention, material that is tougher and harder and less fragile than A first material. The milling media bodies of such second material will cause the crushing of the media bodies of grinding a first material that is less stubborn and more easily crushed. The milling media bodies of such second material will also be essentially resistant to erosion in the milling process of this invention, for example by physical or mechanical means such as abrasion and crushing, and for example by chemical means such as by biting, by selective solvation in a fluid vehicle of one or more components of the second material, by dissolution, by swelling enough to make the grinding media bodies not are useful in this invention or by other means.

Materiales de medios de molturación útiles incluyen dihidrógeno fosfato de amonio, nitruro de aluminio, alúmina (Al_{2}O_{3}), zafiro, AlSiMag 614, titanato de aluminio (Al_{2}TiO_{5}), fluoruro de bario, titanato de bario, ferrita de bario (BaO\cdot6Fe_{2}O_{3}), óxido silicato de bario (3BaO\cdotSiO_{2}), carburo de boro, berilia (BeO), Bi:2212 (Bi_{2}Sr_{2}CaCu_{2}O_{8+x}), Bi (Pb):2223 (Bi_{2-x}Pb_{x}Sr_{2} Ca_{2}Cu_{3}O_{10+y}), nitruro de boro, diamante, fluoruro de calcio (CaF_{2}), fluorospato, Cervit 126, óxido de hierro (FeO), ferrita de manganeso Zinc, ferrita de níquel zinc, ferrita de estroncio, nitruro de galio, granate de gadolinio galio, grafito, cloruro de potasio, cristal de silicato de litio (Li_{2}O\cdot2SiO_{2}), aluminato de magnesio (MgAl_{2}O_{4}), fluoruro de magnesio, óxido de magnesio, dititanato de magnesio, mulita, pirocerám 9606, zirconato titanato de plomo (PbZr_{x}Ti_{y}O_{3}), silicio, sialón, carburo de silicio, nitruro de silicio (Si_{3}N_{4}), oxinitrutro de silicio (Si_{2}N_{2}O), dióxido de silicio, aluminato de magnesio (MgAl_{2}O_{4}), fluoruro de estroncio, ferrita de estroncio, zirconato de estroncio, dióxido de torio, diboruro de titanio, carburo de titanio, nitruro de titanio, dióxido de titanio, dióxido de uranio, carburo de banadio, carburo de tungsteno, Y:123YBa_{2}Cu_{3}O_{7-x}, óxido de itrio y aluminio (Y_{3}Al_{5}O_{12}), óxido de itrio, sulfuro de zinc, selenuro de zinc, nitruro de zinc y zirconio.Useful grinding media materials include ammonium dihydrogen phosphate, aluminum nitride, alumina  (Al 2 O 3), sapphire, AlSiMag 614, aluminum titanate (Al2 TiO5), barium fluoride, barium titanate, ferrite barium (BaO · 6Fe 2 O 3), barium silicate oxide (3BaO • SiO 2), boron carbide, beryllium (BeO), Bi: 2212 (Bi 2 Sr 2 CaCu 2 O 8 + x), Bi (Pb): 2223 (Bi_ {2-x} Pb_ {x} Sr_ {2} Ca 2 Cu 3 O 10 + y), boron nitride, diamond, fluoride calcium (CaF2), fluorospar, Cervit 126, iron oxide (FeO), Zinc manganese ferrite, zinc nickel ferrite, ferrite strontium, gallium nitride, gadolinium garnet gallium, graphite, potassium chloride, lithium silicate crystal (Li 2 O • 2 SiO 2), magnesium aluminate (MgAl 2 O 4), magnesium fluoride, magnesium oxide, magnesium dithitanate, mulite, pyrocerm 9606, zirconate titanate of lead (PbZr_ {x} Ti_ {y} O_ {3}), silicon, sialon, carbide silicon, silicon nitride (Si3 N4), oxynitruter of silicon (Si2 N2O), silicon dioxide, aluminate magnesium (MgAl 2 O 4), strontium fluoride, ferrite strontium, strontium zirconate, thorium dioxide, diboride titanium, titanium carbide, titanium nitride, titanium dioxide, uranium dioxide, banadium carbide, tungsten carbide, Y: 123YBa_ {2} Cu_ {O} {7-x}, yttrium oxide and aluminum (Y 3 Al 5 O 12), yttrium oxide, sulfide zinc, zinc selenide, zinc nitride and zirconium.

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Es posible ajustar la tenacidad a la fractura de una composición de dos o más materiales cerámicos incrementando el porcentaje de un componente y disminuyendo el porcentaje del otro componente en la composición. La tenacidad a la fractura del óxido de zirconio o de la zirconia varía inversamente con la cantidad de óxido de cerio en la composición de los cuerpos de medios de molturación de óxido de zirconio y óxido de cerio. A medida que el porcentaje de óxido de cerio se incrementa desde 8.6% hasta 15.8% en un cuerpo de 0.5 micrones de óxido de zirconio y óxido de cerio, la tenacidad a la fractura disminuye desde 17.1 hasta 5.0º MPa\cdotm^{1/2}. A medida que el porcentaje de óxido de cerio se incrementa de 8.6% a 15.8% en un cuerpo de 2.5 micrones de óxido de zirconio y óxido de cerio, la tenacidad a la fractura disminuye de 8.7 a 4.4 MPa\cdotm^{1/2}.It is possible to adjust the fracture toughness of a composition of two or more ceramic materials increasing the percentage of one component and decreasing the percentage of the other component in the composition. Rust fracture toughness of zirconium or zirconia varies inversely with the amount of cerium oxide in the composition of the media bodies of grinding of zirconium oxide and cerium oxide. To the extent that Cerium oxide percentage increases from 8.6% to 15.8% in a body of 0.5 microns of zirconium oxide and cerium oxide, the fracture toughness decreases from 17.1 to 5.0º MPa • 1/2. As the percentage of cerium oxide increases from 8.6% to 15.8% in a 2.5 micron oxide body of zirconium and cerium oxide, fracture toughness decreases from 8.7 to 4.4 MPa · 1/2.

La tenacidad a la fractura de un material y su capacidad para ser triturado por un material más tenaz y más duro es una función de la porosidad y también una función de los ingredientes adicionados. Los materiales porosos tienden a ser menos tenaces que los materiales no porosos de la misma composición. En esta invención, la porosidad de un material dado puede ser incrementada por métodos conocidos en la técnica para hacer que el material sea menos tenaz y por lo tanto más fácilmente triturado por cuerpos de medios de molturación más tenaces de acuerdo con esta invención. Los materiales de composición comprenden una mezcla de materiales que también puede ser preparada por métodos conocidos para proveer cuerpos de medios de molturación con tenacidad a la fractura alterada como una función de la composición. Por ejemplo, cuando un material que tiene una tenacidad a la fractura alta es dopado con un segundo material que no encaja molecularmente de manera exacta en la estructura cristalina o en la estructura de empaquetamiento del primer material como un sólido, o si dominios de diferentes fases separadas de material de cada uno de ellos en la composición, entonces la tenacidad a la fractura del primer material puede cambiar, frecuentemente disminuyendo, como una función de la cantidad del segundo material dopado en la composición. Esto puede alterar la tenacidad a la fractura, la dureza y el índice de fragilidad para proveer cuerpos de medios de molturación que son útiles como cuerpos de medios de molturación de un primer material de acuerdo con esta invención.The fracture toughness of a material and its ability to be crushed by a tougher and harder material It is a function of porosity and also a function of ingredients added. Porous materials tend to be less stubborn than non-porous materials of the same composition. In this invention, the porosity of a given material can be increased by methods known in the art to make the material is less stubborn and therefore more easily crushed by tougher grinding media bodies according to this invention. Composition materials comprise a mixture of materials that can also be prepared by known methods to provide grinding media bodies with tenacity to altered fracture as a function of the composition. For example, when a material that has a high fracture toughness is doped with a second material that does not fit molecularly from exact way in the crystalline structure or in the structure of packing of the first material as a solid, or if domains of different separate phases of material from each of them in the composition, then the fracture toughness of the first material can change, often decreasing, as a function of the amount of the second material doped in the composition. This can alter the fracture toughness, the hardness and fragility index to provide media bodies of grinding that are useful as grinding media bodies of a first material according to this invention.

Los cuerpos de medios de molturación pueden ser diseñados y preparados con valores de tenacidad a la fractura que permiten que los medios sean triturados en el proceso de molturación por medios de tenacidad a la fractura más alta, esto es, más tenaces y menos fácilmente triturables. El material triturado puede ser incorporado como un componente sinergético en el material del sustrato molturado. Un ejemplo representativo no limitante que demuestra la alteración de la tenacidad a la fractura en un material como un componente principal (zirconia en este caso) de un material de composición con cantidades variables de un segundo material (óxido de cerio u óxido de itrio en este ejemplo), se presenta en la tabla 4. Los datos están tomados del sitio web ARTIST anotado anteriormente. Tales materiales de composición, es decir materiales de composición que comprenden un material principal y uno o más materiales de dopaje, pueden ser hechos a la medida para que tengan valores de tenacidad a la fractura, valores de dureza, y valores de índices de fragilidad adecuados para su uso de acuerdo con esta invención cuando se usan como cuerpos de medios de molturación para moler un sustrato mientras está siendo triturado e incorporarse como componentes sinergéticos del sustrato molturado.The grinding media bodies can be designed and prepared with fracture toughness values that allow the media to be crushed in the milling process by means of tenacity at the highest fracture, that is, more Tenacious and less easily crushable. The crushed material can be incorporated as a synergistic component in the material of the ground substrate. A representative non-limiting example that demonstrates the alteration of the fracture toughness in a material as a main component (zirconia in this case) of a material of composition with varying amounts of a second material (cerium oxide or yttrium oxide in this example), is presented in Table 4. The data is taken from the annotated ARTIST website. previously. Such compositing materials, ie materials of composition comprising a main material and one or more doping materials, can be tailored to have fracture toughness values, hardness values, and values of fragility indices suitable for use in accordance with this invention when used as grinding media bodies for grind a substrate while it is being crushed and incorporated as synergistic components of the milled substrate.

Los datos en las tablas también demuestran que la tenacidad a la dureza, la dureza medidas y los índices de fragilidad calculados de una composición dada es una función del método usado para medir los valores de tenacidad a la fractura y dureza y del tamaño del material sobre el cual se hace la medición. Para un método y condiciones dadas de medición la tenacidad a la fractura y la dureza de un material de una composición dada útiles como cuerpos de medios de molturación en esta invención, al incrementar el tamaño de las partículas de medios puede a veces proveer material que exhibe una tenacidad a la fractura disminuida cuando se compara con las partículas de medios del mismo material pero de un tamaño más pequeño.The data in the tables also show that hardness toughness, measured hardness and indices of calculated fragility of a given composition is a function of method used to measure fracture toughness values and hardness and the size of the material on which the measurement is made. For a given method and conditions of measurement the toughness at fracture and hardness of a material of a given composition useful as milling media bodies in this invention, at increase the size of the media particles can sometimes provide material that exhibits a decreased fracture toughness when compared to media particles of the same material but of a smaller size.

La tenacidad a la fractura o las características de resistencia del cuerpo son significativas para la función de medios de molturación y su comportamiento. Una partícula de medios de molturación puede sufrir ruptura o fragmentación y exponer un nuevo borde o superficie dentro de la misma partícula. En medios sintéticos es posible alcanzar algún grado de control sobre esta propiedad, por ejemplo variando la forma de los granos durante operaciones de aplastamiento, molturación o definición del tamaño en la preparación de los medios, por introducción de impurezas en la estructura cristalina tales como modificadores del crecimiento de cristales, por modificación de la pureza de la composición de los medios, por medios de aleación, y controlando la estructura cristalina o morfología dentro de los granos de los medios.Fracture toughness or characteristics of body resistance are significant for the function of grinding media and their behavior. A media particle of grinding can suffer breakage or fragmentation and expose a new edge or surface within the same particle. In media synthetic it is possible to achieve some degree of control over this property, for example varying the shape of the grains during crushing, grinding or size definition operations in media preparation, by introducing impurities in the crystal structure such as growth modifiers of crystals, by modification of the purity of the composition of the means, by means of alloy, and controlling the structure crystalline or morphology within the media grains.

En un aspecto de esta invención para cada combinación de sólidos que va hacer molturada por cuerpos de molturación (o medios de molturación) de un primer material y cuerpos de molturación (o medios de molturación) de un segundo material, la tenacidad a la fractura de los cuerpos de molturación del segundo material es mayor que la tenacidad a la fractura de los cuerpos de molturación del primer material. Los cuerpos de molturación del segundo material son más tenaces que los cuerpos de molturación del primer material. Los métodos usados para determinar la tenacidad a la fractura son conocidos por tener influencias difíciles de cuantificar sobre los valores medidos encontradas especialmente con respecto a la medición de la tenacidad a la fractura de medios de molturación pequeños. Los valores de tenacidad a la fractura determinados por diferentes técnicas de medición pueden ser comparados cualitativamente uno con otro con el fin de seleccionar un medio de molturación de un primer material y un medio de molturación de un segundo material donde ambos tipos de medios (el del primer material y el del segundo material) actuaran como medios de molturación en el proceso de molturación de esta invención para reducir el tamaño de un sustrato sólido en una premezcla a partículas pequeñas de un tamaño deseado, donde los cuerpos de molturación del segundo material triturarán (esto es fracturaran o cortaran) los cuerpos de molturación del primer material, y donde partículas derivadas de los cuerpos de molturación del primer material forman una conmezcla sinergética con las partículas del sólido. Los valores de tenacidad a la fractura medidos de acuerdo con el mismo método pueden ser útiles para cuantificar la tendencia relativa de los cuerpos de molturación de un primer material que va ser triturado por cuerpos de molturación de un segundo material para producir partículas de medios de molturación de acuerdo con esta invención.In one aspect of this invention for each combination of solids that will be ground by bodies of grinding (or grinding media) of a first material and grinding bodies (or grinding media) of a second material, fracture toughness of grinding bodies of the second material is greater than the fracture toughness of the grinding bodies of the first material. The bodies of grinding of the second material are more tenacious than the bodies of grinding of the first material. The methods used to determine fracture toughness are known to have influences difficult to quantify on the measured values found especially with respect to the measurement of toughness at fracture of small grinding media. The values of fracture toughness determined by different techniques of measurement can be qualitatively compared with each other with the in order to select a grinding medium of a first material and a grinding medium of a second material where both types of media (the first material and the second material) will act as milling means in the milling process of this invention to reduce the size of a solid substrate in a premix to small particles of a desired size, where the grinding bodies of the second material will crush (this is fracture or cut) the grinding bodies of the first material, and where particles derived from the grinding bodies from the first material they form a synergistic commix with the solid particles. The fracture toughness values measured according to the same method can be useful for quantify the relative tendency of the grinding bodies of a first material that will be crushed by grinding bodies of a second material to produce media particles of grinding according to this invention.

El grado de interacción entre diversas partículas de medios de molturación y entre partículas de medios de molturación de un primero y segundo tipo y un sustrato sólido que está siendo molido o triturado pueden varia de sistema a sistema. Por ejemplo, cuando se usan medios de carburo de silicio (un ejemplo de un segundo tipo de medio más duro, más tenaz, menos frágil) en presencia de medios de acero (un ejemplo de un tipo de medio menos tenaz), o cuando se usan medios de alúmina (un ejemplo de un segundo tipo de medio más duro) en presencia de medios de vidrio o sílica (un ejemplo de un primer tipo de medio menos tenaz), puede tomar lugar la trituración o fragmentación o recorte de los medios más débiles menos tenaces en partículas muy pequeñas que durante las operaciones de molturación. La cantidad de fragmentación o ruptura de un tipo de partícula de molturación por otra está relacionada con la resistencia a la atrición entre los dos materiales, sus tenacidades relativas y sus durezas relativas.The degree of interaction between various grinding media particles and between media particles of grinding of a first and second type and a solid substrate that It is being ground or crushed may vary from system to system. For example, when using silicon carbide media (an example of a second type of medium tougher, tougher, less fragile) in presence of steel means (an example of one type of medium less tenacious), or when using alumina media (an example of a second type of harder medium) in the presence of glass or silica media (an example of a first type of less stubborn medium), you can take place the crushing or fragmentation or trimming of the media more weak less tenacious in very small particles than during milling operations. The amount of fragmentation or breakage of one type of grinding particle by another is related with the resistance to attrition between the two materials, their relative strengths and their relative hardnesses.

La tenacidad a la fractura de un sólido puede ser relacionada a la manera como fácilmente un sólido puede ser fracturado bajo la aplicación de una presión. Por ejemplo, Shipway and Hutchings in "The influence of particle properties on the erosive wear of sintered boron carbide", Wear of Materials (1991), 8th (Vol. 1), 63-70 reportaron resultados de erosión en cerámica de carburo de boro sinterizada por sílica, alúmina y carburo de silicio, y sugirieron que mecanismos separados que involucran la ruptura lateral y la fractura a gran escala (mediante el carburo de silicio relativamente duro) y el corte a pequeña escala (mediante la sílica y la alúmina relativamente menos duras) fueron operativas como una función inversa de los valores de dureza relativa según Vickers, H_{v}, de los materiales. La tenacidad a la fractura, K_{c}, puede ser correlacionada con la carga de indentación, P, la longitud media diagonal de la indentación, A, el módulo de Young, E, y la longitud de ruptura radial, c, de acuerdo con la siguiente ecuación: K_{c} = 0.0141 (P/a^{3/2}) (E/H_{v})^{2/5}log_{10}(8.4a/c). A carga constante, la dureza Vickers, H_{v}, para 125 \mum SiC fue 33.41 GPa, para 125 \mum Al_{2}O_{3} fue 26.50 GPa, para tamaño más grande de 600 \mum SiO_{2} fue 12.77 GPa, y para el más pequeño de 125 \mum SiO_{2} fue de 12.77 GPa.The fracture toughness of a solid can be related to how a solid can easily be fractured under the application of a pressure. For example, Shipway and Hutchings in "The influence of particle properties on the erosive wear of sintered boron carbide ", Wear of Materials (1991), 8th (Vol. 1), 63-70 reported results Erosion in boron carbide ceramic sintered by silica, alumina and silicon carbide, and suggested that separate mechanisms which involve lateral rupture and large-scale fracture (using relatively hard silicon carbide) and cutting to small scale (using silica and alumina relatively less hard) were operative as an inverse function of the values of relative hardness according to Vickers, H_ {v}, of the materials. The fracture toughness, K_ {c}, can be correlated with the indentation load, P, the average diagonal length of the indentation, A, Young's modulus, E, and breaking length radial, c, according to the following equation: K_ {c} = 0.0141 (P / a ^ 3/2) (E / H_ {v}) 2/5} log_ {10} (8.4a / c). At constant load, the Vickers hardness, H_ {v}, for 125 µm SiC was 33.41 GPa, for 125 µM Al 2 O 3 was 26.50 GPa, for larger size of 600 µm SiO 2 was 12.77 GPa, and for the smaller than 125 µm SiO2 was 12.77 GPa.

El cuadrado del índice de fragilidad, (K_{c}/H_{v})^{2}, tiene unidades de longitud (metros), y puede ser tomado para indicar una dimensión de la zona de deformación en la cual la transición entre el comportamiento dúctil y frágil ocurrirá. Un erosionador de sílica puede ser fragmentado por carburo de boro mediante un mecanismo fractura ruptura corte menor para dar partículas pequeñas de sílica. Además, aunque la alúmina tiene un valor de tenacidad a la fractura comparable al carburo de boro, el carburo de boro puede causar menor corte de partículas de medios de molturación de alúmina similares a las de la sílica. A medida que se incrementa la velocidad de impacto, el grado de fragmentación de la sílica por el material más duro y más tenaz se incrementa. Puede haber una tendencia de una partícula relativamente suave tal como la sílica para deformar plásticamente por impacto con un material más duro tal como carburo de boro llevando a la producción de pequeños cortes de partículas de sílica. Las partículas de sílica pequeñas pueden ser más duras que las partículas grandes de sílica, y las partículas grandes de sílica pueden tener valores de tenacidad a la fractura mayores que las partículas de sílica más pequeñas. Las partículas de sílica pequeñas son a veces 1.15 o más veces más tenaces que las partículas de sílica grandes. En el proceso de esta invención, las partículas más tenaces pueden tener una tenacidad a la fractura, K_{c2}, mayor de 1.1 veces la tenacidad a la fractura de las partículas menos tenaces con una tenacidad a la fractura de K_{c1}.The square of the fragility index, (K_ {c} / H_ {v}) 2, has units of length (meters), and can be taken to indicate a dimension of the area of deformation in which the transition between ductile behavior and fragile will occur. A silica eroder can be fragmented by boron carbide by means of a fracture break mechanism minor to give small particles of silica. In addition, although the alumina has a fracture toughness value comparable to boron carbide, boron carbide can cause less cutting of alumina grinding media particles similar to those of the silica As the impact speed increases, the degree of fragmentation of silica by the hardest and most material Tenacious increases. There may be a tendency of a particle relatively soft such as silica to deform plastically by impact with a harder material such as boron carbide leading to the production of small cuts of particles of Silica Small silica particles can be harder than large particles of silica, and large particles of silica may have fracture toughness values greater than the smallest silica particles. Silica particles small are sometimes 1.15 or more times more stubborn than large silica particles. In the process of this invention, the more stubborn particles may have a fracture toughness, K_ {c2}, greater than 1.1 times the fracture toughness of the less stubborn particles with a fracture toughness of K_ {c1}.

Los mecanismos de las interacciones entre las partículas que llevan a sus cortes, fracturas y desintegraciones (trituración) especialmente de cortes, fracturas y desintegraciones de un primer tipo de cuerpos de medios de molturación causadas por colisión con un segundo tipo de cuerpos de medios de molturación depende de la composición y estructura de las partículas de los medios. Para algunas combinaciones de segundas partículas de medios de molturación cinéticos que tienen un valor de dureza H_{v2} y unas primeras partículas de medios de molturación que tienen un valor de dureza H_{v1}, la rata de erosión de los medios menos duros puede ser aproximada como una función empírica de la dureza relativa de los materiales que impactan unos sobre otros. En este aspecto, la rata de erosión -(H_{v2}/H_{v1})^{w}, donde w es un exponente empírico aproximadamente igual a 2. Los valores de dureza se dan en la Tabla 1 para materiales que pueden ser usados en combinación

\hbox{como cuerpos de medios de molturación de
primeros materiales y segundos materiales.}

The mechanisms of the interactions between the particles that lead to their cuts, fractures and disintegrations (crushing) especially of cuts, fractures and disintegrations of a first type of grinding media bodies caused by collision with a second type of grinding media bodies It depends on the composition and structure of the media particles. For some combinations of second particles of kinetic grinding media that have a hardness value H_2 and first particles of grinding media that have a hardness value of H v1, the erosion rate of the less hard media can be approximated as an empirical function of the relative hardness of materials that impact each other. In this aspect, the erosion rat - (H_ {v2} / H_ {v1}) w, where w is an empirical exponent approximately equal to 2. The hardness values are given in Table 1 for materials that can be used in combination

 \ hbox {as grinding media bodies of
first materials and second materials.} 

Cuerpos de medios de molturación más tenaces y más duros se fracturarán y/o cortarán y/o sufrirán abrasión y/o erosionarán partículas de medios de molturación menos tenaces y menos duras en un proceso de molturación donde las partículas colisionan una con otra. Sin embargo, los cuerpos de medios de molturación que son suaves se deformarán elásticamente. Cuerpos de medios de molturación relativamente duros y más tenaces fracturarán relativamente partículas de medios de molturación más frágiles y menos tenaces. La molturación a bajas temperaturas puede a veces incrementar la fragilidad de medios de molturación suaves.Bodies of milder grinding media and harder will fracture and / or cut and / or suffer abrasion and / or will erode particles of grinding media less tenacious and less hard in a grinding process where particles they collide with each other. However, the media bodies of Grinding that are soft will deform elastically. Bodies of relatively hard and tougher grinding media will fracture relatively fragile grinding media particles and less stubborn Grinding at low temperatures can sometimes increase the fragility of soft grinding media.

La trituración de cuerpos de medios de molturación de un primer tipo de material por cuerpos de medios de molturación de un segundo tipo de material puede ser descrita como una función de las tenacidades a la fractura relativas, K_{c2}/K_{c1} de los materiales que impactan entre si.Crushing media bodies of grinding of a first type of material by media bodies of grinding of a second type of material can be described as a function of relative fracture toughness, K_ {c2} / K_ {c1} of the materials that impact each other.

En otro aspecto, la trituración de materias frágiles tales como cuerpos de medios de molturación de un primer tipo mediante cuerpos de medios de molturación de un segundo tipo puede ser aproximada como una relación entre una rata de erosión, E, de un primer material y la velocidad de impacto de un erosionador compuesto de un segundo material, v, dado por E = v^{n}, donde n es una constante conocida como el exponente de velocidad.In another aspect, the crushing of materials fragile such as grinding media bodies of a first type by grinding media bodies of a second type It can be approximated as a relationship between an erosion rate, E, of a first material and the impact speed of an eroder composed of a second material, v, given by E = v n, where n It is a constant known as the speed exponent.

Verspui et al en Rev. Sci. Instrum. (1997), 68 (3), 1553-1556 identificó tres tipos de fallo en partículas de alúmina tensionada que eran relevantes para trituración de medios de molturación. Estos eran el corte de las partículas cuando pequeñas piezas eran separadas de las partículas; ruptura, cuando una partícula se rompe en unas pocas (dos o tres aproximadamente) piezas grandes; y fragmentación, cuando una partícula se rompe en muchas piezas pequeñas.Verspui et al in Rev. Sci. Instrum. (1997), 68 (3), 1553-1556 identified three types of stress in stressed alumina particles that were relevant for grinding milling media. These were the cutting of the particles when small pieces were separated from the particles; rupture, when a particle breaks into a few (two or three approximately) large pieces; and fragmentation, when a particle breaks into many small pieces.

El corte, ruptura y fragmentación son denominados frecuentemente como trituración, y los cuerpos de medios de molturación de un material tenaz pueden triturar cuerpos de medios de molturación de un material menos tenaz. Las partículas de cuerpos de medios de molturación menores que o iguales a un tamaño deseado pueden ser derivados a partir de cuerpos de medios de molturación de un primer material cuando estos medios son triturados por medios de cuerpos de molturación de un segundo material. En este aspecto, los cuerpos de medios de molturación del segundo material tienen una tenacidad a la fractura más alta que los cuerpos de medios de molturación del primer material. En un aspecto de esta invención, las partículas de cuerpos de medios de molturación son definidas como cortes, fragmentos, o piezas de cuerpos de medios de molturación de un tamaño menor del tamaño deseado S_{p}, junto con cualquier cuerpo de medios de molturación cuyo tamaño no ha sido alterado durante un proceso de molturación y que tiene un tamaño menor de S_{p}.The cut, break and fragmentation are often referred to as crushing, and media bodies  Grinding a tough material can crush bodies of grinding media of a less stubborn material. Particles of grinding media bodies smaller than or equal to one size desired can be derived from media bodies of grinding of a first material when these media are crushed  by means of grinding bodies of a second material. In this aspect, the grinding media bodies of the second material have a fracture toughness higher than the bodies of grinding media of the first material. In one aspect of this invention, the particles of grinding media bodies are defined as cuts, fragments, or pieces of media bodies of grinding of a size smaller than the desired size S_ {p}, together with any body of grinding media whose size has not been altered during a milling process and it has a size less than S_ {p}.

En otro aspecto de esta invención, cuando dos composiciones de cuerpos de medios de molturación o tipos de cuerpos de medios de molturación que tienen diferente tenacidades a la fractura K_{c1} y K_{c2} están presentes en la cámara de molturación de un molturador de medios junto con un sustrato sólido tal como una premezcla que opcionalmente incluye una o más sustancias con actividad superficial en un vehículo fluido, el sólido y los cuerpos de medios de molturación menos tenaces y más fácilmente triturables con tenacidades de fractura K_{c1} son reducidos en tamaño en el proceso de molturación para formar una conmezcla sinergética que comprende pequeñas partículas de sólido y partículas pequeñas de medios de molturación. Ambos tipos de medios, el medio que tiene menor tenacidad a la fractura K_{c1} (esto es el medio menos tenaz) y los medios que tienen una tenacidad a la fractura mayor K_{c2} (esto es los medios más tenaces) contribuyen a la molturación y reducción del tamaño del sustrato sólido. Además, los cuerpos de medios de molturación menos tenaces también experimentan reducción de tamaño para formar partículas de medios de molturación. En este aspecto de la invención, la relación de la tenacidad a la fractura de los cuerpos de medios de molturación de un segundo material a la tenacidad a la fractura de cuerpos de medios de molturación de un primer material, esto es, K_{c2}/K_{c1} es mayor de 1.1, preferiblemente mayor de 1.3 y lo más preferiblemente mayor de 1.5. Los materiales tenaces tales como cerámicas de silicato de zirconio que contienen itrio pueden triturar fácilmente materiales menos tenaces tales como mármol o carbonato de calcio. Valores de tenacidad a la fractura para algunos materiales de medios de molturación se dan en las Tablas 1 y 2. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer material tienen una tenacidad a la fractura K_{c1} de menos de 1, entonces un segundo material preferido puede tener una tenacidad a la fractura K_{c2} de más de 1.5 y preferiblemente de más de 2. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer material tienen una tenacidad a la fractura K_{c1} de menos de 1.5, entonces un segundo material preferido puede tener una tenacidad a la fractura K_{c2} mayor de 2,25 y preferiblemente mayor de 2.5. Cuando los cuerpos de medios de molturación de un primer material tienen una tenacidad a la fractura K_{c1} de menos de 2, entonces un segundo material preferido puede tener una tenacidad a la fractura K_{c2} de más de 3 y preferiblemente mayor de 3.5. Preferiblemente, K_{c2} es al menos 1.1 veces mayor que K_{c1}, más preferiblemente al menos 1.3 veces mayor que K_{c1}, y lo más preferiblemente al menos 1.5 veces mayor que K_{c1}.In another aspect of this invention, when two compositions of grinding media bodies or types of grinding media bodies that have different toughnesses at the fracture K_ {c1} and K_ {c2} are present in the chamber of grinding of a media grinder together with a solid substrate such as a premix that optionally includes one or more substances with surface activity in a fluid vehicle, the solid and less stubborn and more grinding media bodies easily crushable with fracture toughness K_ {c1} are reduced in size in the grinding process to form a synergistic mixing comprising small particles of solid and small particles of grinding media. Both types of means, the medium that has the lowest fracture toughness K_ {c1} (this is the least tenacious medium) and the means that have a fracture toughness K_ {c2} (this is the most tenacious) contribute to the grinding and reduction of the size of the solid substrate. In addition, milling media bodies less tenacious also experience size reduction to form grinding media particles. In this aspect of the invention, the relationship of the tenacity to the fracture of the bodies of grinding media of a second material at toughness at fracturing of grinding media bodies of a first material, that is, K_ {c2} / K_ {c1} is greater than 1.1, preferably greater of 1.3 and most preferably greater than 1.5. The tenacious materials  such as zirconium silicate ceramics containing yttrium they can easily crush less stubborn materials such as marble or calcium carbonate. Fracture toughness values for some materials of grinding media are given in the Tables 1 and 2. When the grinding media bodies of a first material have a fracture toughness K_ {c1} of less than 1, then a second preferred material may have a fracture toughness K2 of more than 1.5 and preferably of more than 2. When the grinding media bodies of a first material have a fracture toughness K_ {c1} of less than 1.5, then a second preferred material may have a fracture toughness K c2 greater than 2.25 and preferably greater than 2.5 When the grinding media bodies of a first material have a fracture toughness K_ {c1} of less than 2, then a second preferred material may have a fracture toughness K2 of more than 3 and preferably greater than 3.5 Preferably, K_ {c2} is at least 1.1 times higher than K_ {c1}, more preferably at least 1.3 times greater than K_ {c1}, and most preferably at least 1.5 times greater than K_ {c1}.

A medida que el sólido es reducido a un tamaño deseado, las partículas pequeñas de sólido pueden formar una dispersión en el vehículo fluido. Además, partículas pequeñas de los cuerpos de medios de molturación menos tenaces se dispersan con las partículas del sólido para formar una conmezcla sinergética que comprende partículas de sustrato sólido y partículas de los cuerpos de medios de molturación menos tenaces igual a o menores del tamaño deseado, S_{p}. Las partículas de materiales mayores que S_{p}, por ejemplo partículas del sustrato sólido o de la premezcla mayores en tamaño que S_{p}, cuerpos de medios de molturación menos tenaces mayores en tamaño que S_{p}, piezas de cuerpos de medios de molturación menos tenaces mayores en tamaño que S_{p}, y cuerpos de medios de molturación más tenacea mayores en tamaño que S_{p}, pueden ser retirados de la dispersión comprendiendo la conmezcla de pequeñas partículas de sustrato sólido y pequeñas partículas de cuerpos de medios de molturación mediante una etapa de filtración o separación. La separación de la dispersión que comprende la conmezcla sinergética de pequeñas partículas de sustrato sólido y partículas pequeñas de cuerpos de medios de molturación puede hacerse en el molturador utilizando un dispositivo de separación dependiente del tamaño tal como un filtro, un dispositivo de filtración, o separadores de medios bien conocidos en la técnica. Alternativamente, la dispersión y los materiales residuales de tamaño grande presentes en la cámara de molturación pueden ser removidos de la cámara de molturación y separados, la dispersión de tamaño pequeño del sustrato sólido residual de tamaño grande y los agentes de molturación, por un proceso de filtración o separación. La conmezcla sinergética puede ser opcionalmente secada tal como por secado por aspersión, liofilización, destilación, evaporación y otros métodos conocidos en la técnica para producir una conmezcla sinergética libre de fluido y que comprende partículas pequeñas de sustrato sólido y partículas pequeñas de medios de molturación.As the solid is reduced to a size desired, small particles of solid can form a dispersion in the fluid vehicle. In addition, small particles of less stubborn grinding media bodies disperse with the solid particles to form a synergistic mixture that comprises particles of solid substrate and particles of bodies less grinding media less than equal to or smaller in size desired, S_ {p}. The particles of materials greater than S_ {p}, for example particles of the solid substrate or premix larger in size than S_ {p}, milling media bodies less tenacious larger in size than S_ {p}, body parts of grinding media less tenacious larger in size than S_ {p}, and bodies of milder grinding media larger in size than S_ {p}, can be removed from the dispersion comprising the mix of small solid and small substrate particles particles of grinding media bodies by one stage of filtration or separation. The separation of the dispersion that it comprises the synergistic mixing of small particles of solid substrate and small particles of media bodies of grinding can be done on the grinder using a device of size-dependent separation such as a filter, a filtration device, or media separators well known in The technique. Alternatively, dispersion and materials large residuals present in the grinding chamber can be removed from the grinding chamber and separated, the Small size dispersion of residual solid size substrate large and grinding agents, by a filtration process or separation. The synergistic mixing can be optionally dried such as spray drying, lyophilization, distillation, evaporation and other methods known in the art to produce a fluid-free synergistic mixing and comprising small particles of solid substrate and small particles of grinding media.

Partículas de cuerpos de medios de molturación de un primer material que son producidas en el proceso de molturación de esta invención que forman una conmezcla sinergética con partículas del sólido que está siendo molturado pueden comprender desde aproximadamente 0.01% hasta 100% de la cantidad de cuerpos de medios de molturación de dicho primer material presente en el proceso de molturación. La porción de los cuerpos de molturación que puede ser degradada o triturada para formar partículas puede ser de 0.01% a 100% de los cuerpos de medios de molturación del primer material en el proceso de esta invención, preferiblemente desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 100%, y más preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 100%. En un aspecto los cuerpos de medios de molturación de un primer material pueden ser más pequeños que el tamaño deseado de las partículas del sólido que está siendo molturado. En esta realización, las partículas de cuerpos de medios de molturación comprenden cuerpos de medios de molturación triturados del primer material y cuerpos de medios de molturación sin triturar del primer material. La distribución de tamaño de la pluralidad de cuerpos de molturación presentes antes de la trituración es más pequeña que el tamaño de partículas deseado del sólido y se hace más pequeña a medida que transcurre la trituración. Cuando la distribución de tamaño de los cuerpos de medios de molturación de un segundo material es mayor que el tamaño deseado de las partículas y las partículas en la conmezcla sinergética, los medios más grandes pueden ser removidos de la dispersión de la conmezcla mediante un cierto número de medios que incluyen técnicas de separación dependientes del tamaño tales como filtración o tamizado o selección utilizando dispositivos de separación por ejemplo en el molturador de medios.Grinding media bodies particles of a first material that are produced in the process of grinding of this invention that form a synergistic commingling with particles of the solid that is being milled can comprise from about 0.01% to 100% of the amount of grinding media bodies of said first present material in the milling process. The portion of the bodies of grinding that can be degraded or crushed to form particles can be from 0.01% to 100% of the media bodies of grinding of the first material in the process of this invention, preferably from about 0.1% to about 100%, and more preferably from about 1% to approximately 100% In one aspect the media bodies of grinding of a first material may be smaller than the desired particle size of the solid being milled In this embodiment, the particles of media bodies of grinding comprise grinding media bodies crushing of the first material and grinding media bodies without crushing the first material. The size distribution of the plurality of grinding bodies present before the crushing is smaller than the desired particle size of the solid and becomes smaller as the trituration. When the size distribution of the bodies of grinding media of a second material is larger than the size Desired particles and particles in the mix synergistically, larger media can be removed from the dispersion of the mixture through a certain number of means that include size-dependent separation techniques such as filtration or sieving or selection using devices separation for example in the media grinder.

En esta invención, en ausencia de partículas de cuerpos de medios de molturación de un primer material, las partículas pequeñas de sustrato sólido presentes de otra manera en una conmezcla sinergética tienen asociadas consigo una propiedad, uso o función. En una conmistura sinergética de pequeñas partículas de sustrato sólido y pequeñas partículas de cuerpos de medios de molturación en esta invención, dicha propiedad, uso, o función de las partículas pequeñas de sustrato sólido es igual a o mejorada con respecto a dicha propiedad, uso o función de partículas pequeñas de sustrato sólido exhibidas en ausencia de pequeñas partículas de medios de molturación. Alternativamente, en esta invención la conmezcla sinergética tiene asociada consigo una nueva propiedad, uso o función que no está asociada con las partículas pequeñas de sustrato sólido solas o en ausencia de partículas pequeñas de cuerpos de medios de molturación o una nueva propiedad, uso o función que no está asociada con las partículas pequeñas de los cuerpos de medios de molturación solos en ausencia de partículas pequeñas del sustrato sólido.In this invention, in the absence of particles of grinding media bodies of a first material, the small particles of solid substrate otherwise present in a synergistic commingling has a property associated with it, use or function In a synergistic commutator of small particles of solid substrate and small particles of media bodies of milling in this invention, said property, use, or function of the small particles of solid substrate is equal to or improved with with respect to said property, use or function of small particles of solid substrate exhibited in the absence of small particles of grinding media. Alternatively, in this invention the synergistic commingling has a new property associated with it, use or function that is not associated with small particles of solid substrate alone or in the absence of small particles of grinding media bodies or a new property, use or function that is not associated with the small particles of milling media bodies alone in the absence of particles small solid substrate.

Ejemplos de conmezclas sinergéticas incluyen partículas pequeñas de un agente farmacéutico tal como un fármaco pobremente soluble en agua y partículas de cuerpos de medios de molturación que comprenden un excipiente tal como sílica en una formulación de dicho agente farmacéutico excipiente que afecta la integridad de la formación de tabletas o la rata de liberación de las partículas de fármaco desde las tabletas hechas a partir de la conmezcla. Partículas pequeñas de cemento Portland y partículas pequeñas de arena donde la conmezcla puede ser usada en la formación de concreto en el cual el concreto es más fuerte y tiene un tiempo de asentamiento diferente que el del cemento solo; y partículas pequeñas de óxido de aluminio y partículas pequeñas de alfa-alúmina que pueden sembrar la cristalización del óxido de aluminio en materiales de molienda de alfa alúmina. Ejemplos adicionales de conmezclas sinergéticas incluyen la adición de colorantes y partículas de medios pigmentadas para distribuirse uniformemente en un ungüento o crema cosmética o en un elemento fotográfico que comprende un colorante tal como un colorante para filtros.Examples of synergistic mixtures include Small particles of a pharmaceutical agent such as a drug poorly soluble in water and particles of media bodies of milling comprising an excipient such as silica in a formulation of said excipient pharmaceutical agent that affects the integrity of the tablet formation or rat release the drug particles from the tablets made from the comming. Small Portland cement particles and particles small sand where the mixture can be used in the concrete formation in which the concrete is stronger and has a different settling time than cement alone; Y small particles of aluminum oxide and small particles of alpha-alumina that can sow crystallization of aluminum oxide in alpha alumina grinding materials. Additional examples of synergistic mixtures include the addition of dyes and particles of pigmented media for distribution evenly in an ointment or cosmetic cream or in an element photographic comprising a dye such as a dye for filters

Diversas aplicaciones industriales de materiales sólidos tales como partículas pequeñas como una conmezcla sinergética con partículas de cuerpos de medios de molturación incluyen la producción de pinturas (partículas de pigmento y partículas de un colorante absorbente de la luz ultravioleta); pigmentos; materiales fotográficos; cosméticos (partículas de pigmentos y partículas de óxido de zinc); productos químicos; cementos tales como cemento Portland; explosivos de pólvora negra y explosivos de pólvora negra cristalizada (partículas de carbono y partículas de un catalizador de oxidación tal como sal de nitrato); polvos metálicos útiles como catalizadores y soportes (partículas de un primer metal y partículas de un segundo metal u óxido de metal); medios de molienda y abrasión; partículas de fase estacionaria útiles en separaciones cromatográficas analíticas y preparativas de compuestos químicos y mezclas tales como los encontrados en estudios de la ciencia forense, de alimentación, cosméticos, química, y farmacéutica; tóneres pulverizados, tanto negros como coloreados, útiles en aplicaciones xerográficas y de impresión incluyendo impresión por láser; y pequeñas partículas de agentes farmacéuticos sólidos incluyendo agentes solubles en agua, insolubles en agua, y pobremente insolubles en agua terapéuticos y para diagnóstico por imágenes; agentes médicamente activos, medicamentos; extractos de plantas y hierbas; fármacos; profármacos; formulaciones de fármacos; formas de dosificación que incluyen pastas farmacéuticas tales como las que contienen carbonato de calcio, talco, óxido de zinc y otros materiales sólidos finos; agentes de liberación controlada; agentes de liberación calculada; agentes de liberación por matriz; agentes diagnósticos; tabletas; píldoras; cremas; ungüentos; supositorios; pesarius; polvos; pastas; gelatinas; cápsulas; gránulos; cápsulas lisas; lozenges; y pastillas. En el caso de un agente farmacéutico tal como un fármaco usado en el tratamiento terapéutico de una enfermedad o un fármaco utilizado en un proceso diagnóstico, la formulación del agente en forma de pequeñas partículas puede proveer propiedades microscópicas alteradas y frecuentemente incrementadas tales como una biodisponibilidad incrementada del agente, una rata de disolución incrementada del agente, una rata de absorción incrementada del agente, perfiles de dosificación mejorados, y reducción concomitante en el peso del agente dosificado o administrado a un paciente que recibe un tratamiento o un diagnóstico que involucra el agente.Various industrial applications of materials solids such as small particles as a mixture synergistic with particles of grinding media bodies include the production of paints (pigment particles and particles of an ultraviolet light absorbing dye); pigments; photographic materials; cosmetics (particles of zinc oxide pigments and particles); chemical products; cements such as Portland cement; black powder explosives and explosives of crystallized black powder (carbon particles and particles of an oxidation catalyst such as nitrate salt); metal powders useful as catalysts and supports (particles of a first metal and particles of a second metal or oxide of metal); grinding and abrasion media; phase particles stationary useful in analytical chromatographic separations and Preparations of chemical compounds and mixtures such as found in studies of forensic science, food, cosmetics, chemistry, and pharmaceuticals; pulverized toners, both black as colored, useful in xerographic and printing including laser printing; and small particles of solid pharmaceutical agents including water soluble agents, insoluble in water, and poorly insoluble in water therapeutic and for diagnostic imaging; medically active agents, medicines; plant and herb extracts; drugs; prodrugs; drug formulations; dosage forms that include pharmaceutical pastes such as those containing calcium carbonate, talc, zinc oxide and other solid materials fine controlled release agents; release agents calculated; matrix release agents; diagnostic agents; tablets; pills; creams; ointments; suppositories; peseius; powder; pasta; jellies; capsules; granules; smooth capsules; lozenges; and pills. In the case of a pharmaceutical agent such as a drug used in the therapeutic treatment of a disease or a drug used in a diagnostic process, the formulation of agent in the form of small particles can provide properties microscopic altered and frequently increased such as an increased bioavailability of the agent, a rat of increased dissolution of the agent, an absorption rate increased agent, improved dosage profiles, and concomitant reduction in the weight of the dosed agent or given to a patient receiving a treatment or a diagnosis that involves the agent.

Ejemplos de sustancias con actividad superficial que se incorporan aquí como referencia están listadas en McCutcheon's, Volume 1: Emulsifiers and Detergents, 1994 International Edition; McCutcheon's, Volume 1: Emulsifiers and Detergents, 1994 North American Edition; and McCutcheon's, Volume 2: Functional Materials, 1994 North American Edition, all available from McCutcheon Division, MC Publishing Co., 175 Rock Road, NJ 07452.Examples of substances with surface activity which are incorporated here as a reference are listed in McCutcheon's, Volume 1: Emulsifiers and Detergents, 1994 International Edition; McCutcheon's, Volume 1: Emulsifiers and Detergents, 1994 North American Edition; and McCutcheon's, Volume 2: Functional Materials, 1994 North American Edition, all available from McCutcheon Division, MC Publishing Co., 175 Rock Road, NJ 07452.

Ejemplos de algunas sustancias con actividad superficial adecuada que son útiles en esta invención especialmente cuando el sólido o la premezcla comprenden un agente farmacéutico incluyen: (a) surfactantes naturales tales como caseína, gelatina, tragacanto, ceras, resinas entéricas, parafina, acacia, gelatina ésteres de colesterol, triglicéridos, lecitinas, y fosfolípidos (b) surfactantes no iónicos tales como éteres de alcoholes grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de sorbitán, monoestearato de glicerol, polietilén glicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxi propilcelulosa, hidroxi propilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, y fosfolípidos sintéticos, (c) surfactantes aniónicos tales como laurato de potasio, estearato de trietanolamina, lauril sulfato de sodio, sulfatos de alquil polioxietilen, alginato de sodio, dioctil sulfosuccionato de sodio, fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidil glicerol, fosfatidil inositol, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales) y ésteres de glicerilo cargados negativamente, carboximetilcelulosa de sodio y carboximetilcelulosa de calcio, (d) surfactantes catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternarios, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio, (e) arcillas coloidales tales como bentonita y veegum. Una descripción detallada de estos surfactantes puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986.Examples of some substances with suitable surface activity that are useful in this invention especially when the solid or premix comprise a pharmaceutical agent include: (a) natural surfactants such as casein, gelatin, tragacanth, waxes, enteric resins, paraffin, acacia, gelatin cholesterol esters, triglycerides, lecithins, and phospholipids (b) non-ionic surfactants such as polyoxyethylene fatty alcohol ethers, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan esters, glycerol monostearate, polyethylene glycols, cetyl alcohol, ketostearyl alcohol, stearyl alcohol, poloxamers, polaxamines, methylcellulose, hydroxycellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, non-crystalline cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and synthetic phospholipids, (c) anionic stearate tetraamide surfactants, lauri l sodium sulfate, alkyl polyoxyethylene sulfates, sodium alginate, dioctyl sulphosucinate, negatively charged phospholipids (phosphatidyl glycerol, phosphatidyl inositol, phosphatidylserine, phosphatidic acid and its salts) and negatively charged glyceryl esters, sodium carboxymethylcellulose carboxymethylcellulose calcium, (d) cationic surfactants such as quaternary ammonium compounds, benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide, chitosans and lauryl dimethylbenzylammonium chloride, (e) colloidal clays such as bentonite and veegum. A detailed description of these surfactants can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al , 1986.

Más específicamente, ejemplos de sustancias con actividad superficial adecuadas incluyen una o combinaciones de los siguientes polaxómeros, tales como Pluronic^{TM} F68, F108 Y F127 que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles en BASF, y poloxaminas tales como Tetrónic^{TM} 908 (T908), que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilen-diamina disponible en BASF, Tritón^{TM} X-200 que es un alquil aril poliéter sulfonato, disponible en Rohm and Haas. Tween 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan, disponibles de ICI Speciality Chemicals, Carbowax^{TM} 3550 y 934, los cuales son polietilen glicoles disponibles de Union Carbide, hidroxi propilmetilcelulosa, dimiristoil fosfatidilglicerol sal de sodio, dodecilsulfato de sodio, desoxicicolato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, y uno o más fosfolípidos.More specifically, examples of substances with Suitable surface activity include one or combinations of the following polaxomers, such as Pluronic ™ F68, F108 and F127 which are block copolymers of ethylene oxide and oxide of propylene available in BASF, and poloxamines such as Tetronic ™ 908 (T908), which is a block copolymer tetrafunctional derived from the sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine available in BASF, Triton? X-200 which is an aryl alkyl polyether sulfonate, available at Rohm and Haas. Tween 20, 40, 60 and 80 which are esters of polyoxyethylene sorbitan fatty acids, available from ICI Specialty Chemicals, Carbowax ™ 3550 and 934, which are polyethylene glycols available from Union Carbide, hydroxy propylmethyl cellulose, dimiristoyl phosphatidylglycerol salt of sodium, sodium dodecylsulfate, sodium deoxycholate, bromide cetyltrimethylammonium, and one or more phospholipids.

Sustancias con actividad superficial preferidas son sustancias con actividad superficial de fosfolípido y mezclas que comprenden sustancias con actividad superficial de fosfolípidos. Fosfolípidos adecuados incluyen fosfolípidos animales y vegetales; fosfolípidos de huevo; fosfolípidos de soja; fosfolípidos de maíz; fosfolípidos de germen de trigo, linaza, algodón y girasol; fosfolípidos de la grasa de la leche; glicerofosfolípidos; esfingofosfolípidos; fosfátidos; fosfolípidos que contienen ésteres de ácidos grasos incluyendo palmitato, estearato, oleato, linoleato y araquidonato, ésteres que pueden ser mezclas y mezclas de isómeros en los fosfolípidos; fosfolípidos compuestos por ácidos grasos que contienen uno o más dobles enlaces tales como dioleoil fosfatidilcolina y fosfatidilcolina de huevo que no son estables como polvos pero que son higroscópicos y pueden absorber humedad y hacerse gomosos; fosfolípidos compuestos de ácidos grasos saturados que son estables como polvos y que son menos susceptibles de la absorción de humedad; fosfatidilserinas; fosfatidilcolinas; fosfatidiletanolaminas; fosfatidilinositoles; fosfatidilgliceroles tales como dimiristoil fosfatidilglicerol; L-alfa-dimiristoil fosfatidilglicerol también conocido como 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo(rac-1-glicerol) y también conocido como DMPG; ácido fosfatídico; fosfolípidos naturales hidrogenados; y fosfolípidos disponibles comercialmente tales como los disponibles en Avanti Polar Lipids, Inc. of Alabaster, Alabama, USA. En ausencia de un contraion interno en el fosfolípido, un contraion preferido es un catión monovalente tal como ión sódio. El fosfolípido puede ser salado o desalado, hidrogenado, parcialmente hidrogenado, o insaturado, natural, sintético o semisintético.Preferred substances with surface activity they are substances with phospholipid surface activity and mixtures comprising substances with surface activity of phospholipids. Suitable phospholipids include animal and vegetable phospholipids; egg phospholipids; soy phospholipids; corn phospholipids; phospholipids of wheat germ, linseed, cotton and sunflower; milk fat phospholipids; glycerophospholipids; sphingophospholipids; phosphatides; phospholipids containing esters of fatty acids including palmitate, stearate, oleate, linoleate and arachidonate, esters that may be mixtures and mixtures of isomers in phospholipids; phospholipids composed of fatty acids that contain one or more double bonds such as dioleoyl phosphatidylcholine and egg phosphatidylcholine that are not stable as powders but which are hygroscopic and can absorb moisture and become gummy; phospholipids composed of saturated fatty acids that are stable as powders and that are less susceptible to moisture absorption; phosphatidylserines; phosphatidylcholines; phosphatidylethanolamines; phosphatidylinositols; phosphatidylglycerols such as dimiristoyl phosphatidyl glycerol; L-alpha-dimiristoil phosphatidylglycerol also known as 1,2-dimiristoyl-sn-glycerol-3-phospho (rac-1-glycerol) and also known as DMPG; phosphatidic acid; phospholipids natural hydrogenated; and commercially available phospholipids such as those available at Avanti Polar Lipids, Inc. of Alabaster, Alabama, USA. In the absence of an internal counterion in the phospholipid, a preferred counterion is a monovalent cation such as sodium ion. The phospholipid can be salted or desalted, hydrogenated, partially hydrogenated, or unsaturated, natural, synthetic or semi-synthetic.

Fosfolípidos preferidos incluyen Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Fosfolipón 100H que es una fosfatidilcolina de soja hidrogenada, Fosfolipón 90H, Lipoid SPC-3 y una mezcla de los mismos. Un fosfolípido frecuentemente preferido es Lipoid E80.Preferred phospholipids include Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H which is a Hydrogenated Soy Phosphatidylcholine, Phospholipon 90H, Lipoid SPC-3 and a mixture thereof. A phospholipid Frequently preferred is Lipoid E80.

La concentración de la sustancia con actividad superficial que puede ser añadida al sustrato sólido que va a ser molturado o en una premezcla de sustrato sólido que va a ser molturado de acuerdo con esta invención puede estar presente en el rango de 0.1 a 50%, preferiblemente 0.2 a 20% y más preferiblemente 0.5 a 10%.The concentration of the substance with activity surface that can be added to the solid substrate that is going to be milled or in a solid substrate premix that is going to be milled according to this invention may be present in the range from 0.1 to 50%, preferably 0.2 to 20% and more preferably 0.5 to 10%

La concentración total de 1 o más de estas sustancias activas superficialmente que puede ser añadida a las formulaciones preparadas de acuerdo con esta invención puede estar en el rango de 0.01 a 50%, preferiblemente 0.1 a 50%, preferiblemente 0.2 a 20% y más preferiblemente 0.5 a 10%.The total concentration of 1 or more of these surface active substances that can be added to Formulations prepared according to this invention may be in the range of 0.01 to 50%, preferably 0.1 to 50%, preferably 0.2 to 20% and more preferably 0.5 to 10%.

Por partículas pequeñas de un sólido molturado se entienden partículas de un sólido contenido en la premezcla que hayan sido molturadas hasta un tamaño deseado igual o menor a un tamaño S_{p}. Aunque los tamaños deseados pueden tener un amplio rango y las partículas pueden ser relativamente grandes, el tamaño deseado preferido está en el rango de aproximadamente 0.005 micrómetros a 200 micrómetros en diámetro promedio (algunas veces también identificado como tamaño promedio en proporción peso volumen) en el cual Sp es 200 micrómetros, preferiblemente en el rango de 0.01 a 50 micrómetros en el cual Sp es 50 micrómetros, más preferiblemente en el rango de 0.05 a 20 micrómetros en el cual Sp es 20 micrómetros, y lo más preferiblemente en el rango de 0.05 a 5 micrómetros en el cual Sp es 5 micrómetros. Dependiendo del uso pretendido para el producto de esta invención, las partículas pequeñas de un sólido molturado pueden comprender un sólido amorfo o cristalino o una mezcla de ambos un sólido amorfo cristalino o una estructura cristalina específica tal como, por ejemplo, una estructura de alfa-alúmina, una estructura de grafito, una estructura cristalina alotrópica, y opcionalmente una o más sustancias con actividad superficial. El producto del proceso de molturación de esta invención comprende una conmezcla sinergética de partículas pequeñas de un sólido molturado junto con partículas pequeñas de medios molturados.For small particles of a milled solid particles of a solid contained in the premix are understood that have been milled to a desired size equal to or less than a size S_ {p}. Although the desired sizes may have a wide range and particles can be relatively large, the size Preferred desired is in the range of about 0.005 micrometers to 200 micrometers in average diameter (sometimes also identified as average size in weight ratio volume) in which Sp is 200 micrometers, preferably in the range from 0.01 to 50 micrometers in which Sp is 50 micrometers, plus preferably in the range of 0.05 to 20 micrometers in which Sp it is 20 micrometers, and most preferably in the range of 0.05 to 5 micrometers in which Sp is 5 micrometers. Depending on usage intended for the product of this invention, the particles small of a milled solid may comprise an amorphous solid or crystalline or a mixture of both a crystalline amorphous solid or a specific crystalline structure such as, for example, a alpha-alumina structure, a structure of graphite, an allotropic crystalline structure, and optionally one or more substances with surface activity. The product of the process The grinding of this invention comprises a synergistic mixture  of small particles of a solid ground together with particles small of milled media.

Como una ilustración, por partículas pequeñas de un fármaco pobremente soluble en agua se entienden partículas en el rango de aproximadamente 0.005 micrómetros a 20 micrómetros en diámetro promedio que comprenden un fármaco pobremente soluble en el agua en el cual Sp es 20 micrómetros, preferiblemente en el rango de 0.01 a 5 micrómetros en el cual Sp es 5 micrómetros, más preferiblemente en el rango de 0.05 a 3 micrómetros en el cual Sp es 3 micrómetros, y lo más preferiblemente en el rango de 0.05 a 1 micrómetro en el cual Sp es 1 micrómetro. Partículas pequeñas de un fármaco sólido pueden comprender el fármaco como un sólido amorfo o cristalino y opcionalmente una o más sustancias con actividad superficial biocompatibles. Partículas y particulados muy pequeños pueden ser menores de 500 nanómetros en los cuales Sp es 500 nanómetros, preferiblemente menor de 400 nanómetros en las cuales Sp es 400 nanómetros, más preferiblemente menores de 300 nanómetros en donde Sp es 300 nanómetros y lo más preferiblemente menores de 200 nanómetros en donde Sp es 200 nanómetros. Las partículas y partículas en el rango desde aproximadamente 5 nanómetros hasta aproximadamente 100 a 200 nanómetros se considera que están en este rango en el cual Sp es 200 nanómetros. En esta invención, todas las partículas y particulados pueden ser más pequeños que un tamaño deseado S_{p}. Por ejemplo, partículas y particulados en el rango desde aproximadamente 5 nanómetros hasta aproximadamente 100 nanómetros pueden ser obtenidos a partir del proceso de esta invención y el tamaño deseado puede ser menor de Sp = 200 nanómetros.As an illustration, by small particles of a poorly water soluble drug means particles in the range of approximately 0.005 micrometers to 20 micrometers in average diameter comprising a poorly soluble drug in the water in which Sp is 20 micrometers, preferably in the range from 0.01 to 5 micrometers in which Sp is 5 micrometers, plus preferably in the range of 0.05 to 3 micrometers in which Sp is 3 micrometers, and most preferably in the range of 0.05 to 1 micrometer in which Sp is 1 micrometer. Small particles of a solid drug may comprise the drug as an amorphous solid or crystalline and optionally one or more substances with activity Biocompatible surface. Very small particles and particulates they can be less than 500 nanometers in which Sp is 500 nanometers, preferably less than 400 nanometers in which Sp is 400 nanometers, more preferably less than 300 nanometers where Sp is 300 nanometers and most preferably less than 200 nanometers where Sp is 200 nanometers. Particles and particles in the range from about 5 nanometers to approximately 100 to 200 nanometers are considered to be in this range in which Sp is 200 nanometers. In this invention, all particles and particulates can be smaller than one size desired S_ {p}. For example, particles and particulates in the range from about 5 nanometers to about 100 nanometers can be obtained from the process of this invention and the desired size may be less than Sp = 200 nanometers

La invención puede ser aplicada a una variedad muy amplia de sólidos que pueden ser conformados en pasta con un amplio rango de líquidos. Los sólidos que pueden ser molturados incluyen agentes farmacéuticos tales como fármacos y agentes de contraste para diagnóstico por imágenes, óxido de hierro, talco, sílica y otros minerales tales como tiza, óxido de zinc, óxido de boro, bórax, borato de zinc, pigmentos, negro de carbono, diversos metales, compuestos orgánicos sólidos, por ejemplo ácido tereftálico, y mezclas de los mismos así como sólidos previamente mencionados. El líquido puede ser escogido entre agua, líquidos no acuosos volátiles tales como hidrocarburos, tetrahidrofurano, dioxano, alcoholes y ésteres, y solventes no volátiles tales como ftalatos, polivinilcloruro de plastisoles y ceras, y otros solventes previamente mencionados. Los líquidos no volátiles pueden ser usados cuando la pasta va a ser usada subsecuentemente en forma líquida, sin secado, por ejemplo como plastisoles o en ciertas preparaciones farmacéuticas. La pasta puede incluir uno o más aditivos para ayudar a la molturación o para asistir en el procesamiento posterior tal como por ejemplo un dispersante o una sustancia con actividad superficial, tal como un fosfolípido que forma un recubrimiento sobre las partículas.The invention can be applied to a variety very wide solids that can be formed into paste with a wide range of liquids The solids that can be ground include pharmaceutical agents such as drugs and agents contrast for diagnostic imaging, iron oxide, talc, silica and other minerals such as chalk, zinc oxide, oxide boron, borax, zinc borate, pigments, carbon black, various metals, solid organic compounds, for example acid terephthalic, and mixtures thereof as well as previously solids mentioned. The liquid can be chosen from water, not liquids volatile aqueous such as hydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols and esters, and nonvolatile solvents such as phthalates, plastisols and wax polyvinylchloride, and others previously mentioned solvents. Nonvolatile liquids can be used when the paste will be used subsequently in form liquid, without drying, for example as plastisols or in certain pharmaceutical preparations Pasta may include one or more additives to aid grinding or to assist in post processing such as a dispersant or a substance with surface activity, such as a phospholipid that It forms a coating on the particles.

La premezcla preferiblemente varía de 1 a 70% en peso del sustrato que va a ser molturado. La relación de vehículo fluido a sustrato que va a ser molturado varía preferiblemente de menos de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10. Los sustratos que van a ser molturados son generalmente sólidos, y en un aspecto son preferiblemente cristalinos.The premix preferably ranges from 1 to 70% in substrate weight to be milled. Vehicle ratio substrate fluid to be milled preferably varies from less than about 0.01 to about 10. The substrates that are to be milled are generally solid, and in a  appearance are preferably crystalline.

En una realización, la premezcla puede comprender un sólido que va a ser molturado y opcionalmente una o más sustancias con actividad superficial. El proceso de molturado de esta invención provee una composición que comprende partículas pequeñas de un sólido molturado de tamaño deseado en forma de una conmezcla sinergética con partículas pequeñas de cuerpos de medios de molturación de un primer material de tamaño deseado.In one embodiment, the premix can comprise a solid to be milled and optionally one or more substances with surface activity. The milling process of this invention provides a composition comprising particles small of a milled solid of desired size in the form of a synergistic mixing with small particles of media bodies of grinding a first material of desired size.

En otra modalidad, la premezcla puede comprender un primer sólido que va a ser molturado y un segundo sólido que va a ser molturado y opcionalmente una o más sustancias con actividad superficial. Los procesos de molturación proveen una composición que comprende una conmezcla sinergética de partículas pequeñas de tamaño deseado del primer sólido molturado, opcionalmente partículas pequeñas del tamaño deseado del segundo sólido molturado, y partículas pequeñas de tamaño deseado de los cuerpos de medios de molturación de un primer material.In another embodiment, the premix may comprise a first solid that is going to be ground and a second solid that is going to be ground and optionally one or more substances with activity superficial. The grinding processes provide a composition comprising a synergistic mixing of small particles of desired size of the first milled solid, optionally small particles of the desired size of the second milled solid,  and small particles of desired size of the media bodies of grinding of a first material.

En un aspecto de esta invención, el proceso puede ser utilizado para preparar granos abrasivos. Ciertas realizaciones de granos abrasivos que contienen sílica son conocidas por poseer dureza y/o tenacidad mejoradas en comparación con granos abrasivos convencionales que no contienen sílica. Los granos abrasivos han sido empleados en productos abrasivos por siglos. Estos productos abrasivos incluyen abrasivos enlazados tales como ruedas de molienda, abrasivos recubiertos tales como papel de lija, y abrasivos no tejidos tales como alambres para corte. Un grano abrasivo agresivo preferido es típicamente tenaz, duro y químicamente resistente a la pieza de trabajo que va a ser sometida a abrasión. Un grano abrasivo tenaz es generalmente fuerte y resistente a la fractura. Un grano abrasivo duro no se desprende o desmenuza como consecuencia de las fuerzas de la molienda. Si el grano abrasivo se desprende o desmenuza esto lleva típicamente a un rendimiento de abrasión disminuido.In one aspect of this invention, the process It can be used to prepare abrasive grains. Certain embodiments of abrasive grains containing silica are known for having improved hardness and / or toughness compared with conventional abrasive grains that do not contain silica. The abrasive grains have been used in abrasive products by centuries. These abrasive products include bonded abrasives such such as grinding wheels, coated abrasives such as paper sandpaper, and nonwoven abrasives such as cutting wires. A Preferred aggressive abrasive grain is typically tough, tough and chemically resistant to the workpiece to be submitted abrasion A tough abrasive grit is generally strong and fracture resistant. A hard abrasive grain does not come off or crumble as a result of grinding forces. If he abrasive grain breaks off or crumbles this typically leads to a abrasion performance decreased.

Un tipo común de grano abrasivo es la alúmina fusionada. La alúmina fusionada puede ser formada calentando una fuente de óxido de aluminio hasta un estado de fusión, enfriando rápidamente y luego triturando. Este tipo de grano abrasivo es duro, tenaz, y químicamente resistente. Un tipo de grano abrasivo más recientemente desarrollado es denominado frecuentemente un grano abrasivo cerámico basado en alfa-alúmina. Este tipo de grano abrasivo puede ser hecho mediante un proceso sol-gel, donde, por ejemplo, una dispersión que comprende un medio líquido tal como agua, monohidrato de alfa alúmina, frecuentemente en presencia de un agente peptizante tal como ácido nítrico, y opcionalmente en presencia de precursores de metales de óxidos aditivos tales como nitrato de magnesio, es secado, triturado, calcinado y luego sinterizado. El grano abrasivo cerámico resultante puede ser más tenaz que el grano abrasivo de alúmina fusionada, y puede exhibir un comportamiento superior en operaciones de abrasión. El grano abrasivo de alúmina fusionada puede ser preparado de acuerdo con esta invención molturando alúmina en presencia de cuerpos de medios de molturación de un primer material que comprende alfa alúmina y cuerpos de medios de molturación de un segundo material seleccionado de las Tablas presentadas aquí que triturará el primer material. La conmezcla sinergética de alúmina y alfa alúmina puede ser fusionada para formar alúmina fusionada que es principalmente o en su totalidad alfa alúmina. Las partículas de medios de molturación pueden catalizar la formación de alfa alúmina en la etapa de fusión. La alfa alúmina comprende una estructura cristalina preferida.A common type of abrasive grain is alumina merged Fused alumina can be formed by heating a source of aluminum oxide to a melting state, cooling quickly and then crushing. This type of abrasive grain is hard, stubborn, and chemically resistant. A type of abrasive grain more recently developed is often called a ceramic abrasive grain based on alpha-alumina. This type of abrasive grain can be made by a process sol-gel, where, for example, a dispersion that comprises a liquid medium such as water, alpha monohydrate alumina, often in the presence of such a peptizing agent as nitric acid, and optionally in the presence of precursors of additive oxide metals such as magnesium nitrate, is dried, crushed, calcined and then sintered. Abrasive grain The resulting ceramic can be more stubborn than the abrasive grain of fused alumina, and may exhibit superior behavior in abrasion operations Fused alumina abrasive grain can be prepared according to this invention by milling alumina in the presence of grinding media bodies of a first material comprising alpha alumina and media bodies of grinding of a second material selected from the Tables presented here that will crush the first material. The mix synergistic alumina and alpha alumina can be fused to form fused alumina that is primarily or entirely Alpha alumina Grinding media particles can catalyze the formation of alpha alumina in the fusion stage. The Alpha alumina comprises a preferred crystalline structure.

En un aspecto los óxidos metálicos, tales como por ejemplo MgO no deberían estar presentes en granos abrasivos de cerámicas basadas en alfa alúmina por encima de niveles que resulten de contaminantes menores en los materiales precursores usados en su preparación tales como boehmita, óxido de hierro y sílica. Tales niveles son preferiblemente alrededor de 0.01-25% en peso, más preferiblemente alrededor de 0.01-10% en peso, y lo más preferiblemente alrededor de 0.01-1.0% en peso. Realizaciones preferidas de los granos abrasivos son esencialmente libres de óxidos de metales. Ciertas fuentes de estos óxidos de metales tales como sales solubles incluyen sales de nitrato que pueden migrar durante el secado para dar un grano abrasivo hetereogéneo desde el punto de vista de su composición. Aunque alguno de estos óxidos metálicos tales como el MgO, pueden incrementar la cantidad de la fractura transgranular del grano abrasivo resultante, también pueden causar un descenso en la dureza y tenacidad del grano abrasivo. La sílica, sin embargo, cuando se utiliza en combinación con Fe_{2}O_{3} y se prepara de acuerdo con la presente invención utilizando cuerpos de medios de molturación de estos materiales, puede incrementar la cantidad de fractura transgranular del grano abrasivo resultante. Adicionalmente la dureza, tenacidad y rendimiento en molienda de los granos abrasivos preparados de acuerdo con esta invención pueden ser retenidas y aun mejoradas.In one aspect metal oxides, such as for example MgO should not be present in abrasive grains of alpha alumina based ceramics above levels that result of minor contaminants in the precursor materials used in its preparation such as boehmite, iron oxide and silica. Such levels are preferably around 0.01-25% by weight, more preferably about 0.01-10% by weight, and most preferably around 0.01-1.0% by weight. Preferred embodiments of the Abrasive grains are essentially free of metal oxides. Certain sources of these metal oxides such as salts soluble include nitrate salts that can migrate during dried to give a heterogeneous abrasive grain from the point of view of its composition. Although some of these metal oxides such as MgO, can increase the amount of fracture transgranular of the resulting abrasive grain, can also cause a decrease in the hardness and toughness of the abrasive grain. The silica however, when used in combination with Fe 2 O 3 and is prepared in accordance with the present invention using bodies of grinding media of these materials, can increase the amount of transgranular fracture of the resulting abrasive grain. Additionally the hardness, toughness and grinding performance of abrasive grains prepared according to this invention can  be retained and even improved.

Los granos abrasivos de cerámica basados en alfa alúmina preparados de acuerdo con la presente invención a partir de alúmina, cuerpos de medios de molturación de alfa alúmina y cuerpos de medios de molturación más duros y más tenaces seleccionados de las Tablas 1,2, 3 o 4 tales como medios de molturación de carburo de tungsteno, pueden tener una densidad de al menos 3.5 g/cm^{3}, más preferiblemente, al menos 3.7 g/cm^{3} y lo más preferiblemente, al menos aproximadamente 3.8 g/cm^{3}. En general el grano abrasivo puede ser esencialmente resistente a la deformación (esto es, duro) y esencialmente resistente a la fractura (esto es, tenaz). Los granos abrasivos preparados de acuerdo con esta invención pueden tener una dureza promedio (esto es, resistencia a la deformación) de al menos 16 Gpa. Preferiblemente, la dureza promedio es al menos 18 Gpa, más preferiblemente es al menos aproximadamente 20 Gpa, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 22 Gpa. En otro aspecto, el grano abrasivo sinterizado tiene una tenacidad promedio (esto es, una resistencia a la fractura) de al menos aproximadamente 2.5 Mpa/m^{1/2} preferiblemente, la tenacidad promedio es de al menos 3.0 Mpa/m^{1/2}, más preferiblemente al menos 3.5 Mpa/m^{1/2}, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 4.0 Mpa/m^{1/2}. Un grano abrasivo particularmente preferido tiene una dureza promedio de al menos 23 GPa y una tenacidad promedio de al menos 3.3 Mpa/m^{1/2}.Ceramic abrasive grains based on alpha alumina prepared according to the present invention from alumina, alpha alumina grinding media bodies and bodies of harder and tougher grinding media selected from Tables 1,2, 3 or 4 such as carbide grinding media of  tungsten, can have a density of at least 3.5 g / cm3, more preferably, at least 3.7 g / cm3 and most preferably, at least about 3.8 g / cm3. In general the abrasive grain can be essentially resistant to deformation (that is, hard) and essentially resistant to fracture (that is, tenacious). Abrasive grains prepared according to This invention can have an average hardness (that is, deformation resistance) of at least 16 Gpa. Preferably, The average hardness is at least 18 Gpa, more preferably it is at at least about 20 Gpa, and most preferably at least approximately 22 Gpa. In another aspect, the abrasive grain sintered has an average toughness (that is, a resistance at fracture) of at least about 2.5 Mpa / m 1/2 preferably, the average toughness is at least 3.0 Mpa / m 1/2, more preferably at least 3.5 Mpa / m 1/2, and the more preferably at least about 4.0 Mpa / m 1/2. A particularly preferred abrasive grain has an average hardness of at least 23 GPa and an average toughness of at least 3.3 Mpa / m 1/2.

Los granos abrasivos que tienen poca o ninguna fase vítrea exhiben fractura trasnsgranular, en oposición a la fractura intergranular, cuando el grano abrasivo ha sido sinterizado hasta una densidad real de al menos 90% de la teórica. Un grano abrasivo muy poroso (por ejemplo que tenga una porosidad continua donde los poros internos y externos están conectados de tal manera que se encuentran en materiales que tienen una microestrutura venicular o porosa no sembrada) tendrán una densidad "aparente" muy alta y una cantidad muy alta (por ejemplo mayor de aproximadamente 70%) de fractura transgranular. En este caso, la cantidad de fractura transgranular es no significativa puesto que el material poroso tiende a fracturarse de manera transgranular. El grano abrasivo de acuerdo con la presente invención tiene una segunda y densa microestructura con muy pocos poros, tanto externos como internos. Para tales granos abrasivos no porosos, una alta cantidad de fractura transgranular puede indicar un grano abrasivo más tenaz que tendrá un rendimiento en general mejor en cuanto a la molienda.Abrasive grains that have little or no vitreous phase exhibit transnsgranular fracture, as opposed to the intergranular fracture, when the abrasive grain has been sintered up to a real density of at least 90% of the theoretical one. A grain very porous abrasive (for example having a continuous porosity where the internal and external pores are connected in such a way found in materials that have a microstructure venicular or porous not seeded) will have an "apparent" density very high and a very high amount (for example greater than approximately 70%) of transgranular fracture. In this case, the amount of transgranular fracture is not significant since The porous material tends to fracture transgranularly. He abrasive grain according to the present invention has a second and dense microstructure with very few pores, both external as interns. For such non-porous abrasive grains, a high amount of transgranular fracture may indicate an abrasive grain more tenacious that will have a better overall performance in terms of grinding.

La microdureza puede ser medida montando cuerpos de medios de molturación sueltos en "EPOMET" que es una resina de montaje (de Buehler Ltd., Lake Bluff, III) para formar un cilindro que contiene medios que miden 1 pulgada (2.5 cm), de diámetro y 0.75 pulgadas (1.9 cm) de altura. Las muestras montadas pueden ser pulidas utilizando un molino/pulidor "EPOMET" (de Buehler Ltd.) usando pastas de diamante "METADI" (de Buehler Ltd.) para obtener secciones transversales pulidas de las muestras. La etapa final de pulimiento puede usar una pasta de diamante "METADI" de 1 micrómetro. Las mediciones de dureza pueden hacerse utilizando un probador de dureza "Mitutoyo MVKVL" (de Mitutoyo Corp de Tokyo, Japan) provisto con un indentador Vickers utilizando una carga de indentación de 500 gramos. Las mediciones de dureza pueden hacerse con las guías establecidas en ASTM Test Method E384 Test Methods for Microhardness of Materials (1991), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. La medición puede hacerse de valores de dureza en unidades GPa como un promedio de cinco mediciones.Microhardness can be measured by mounting bodies of loose grinding media in "EPOMET" which is a resin assembly (from Buehler Ltd., Lake Bluff, III) to form a cylinder containing media measuring 1 inch (2.5 cm), of diameter and 0.75 inches (1.9 cm) tall. Mounted samples can be polished using a mill / polisher "EPOMET" (of Buehler Ltd.) using "METADI" diamond pastes (from Buehler Ltd.) to obtain polished cross sections of the samples. The final stage of polishing can use a diamond paste "METADI" of 1 micrometer. Hardness measurements can be made using a "Mitutoyo MVKVL" hardness tester (from Mitutoyo Corp of Tokyo, Japan) provided with a Vickers indenter using an indentation load of 500 grams. The measures Hardness can be done with the guidelines established in ASTM Test Method E384 Test Methods for Microhardness of Materials (1991), whose description is incorporated herein by reference. The measurement can be made of hardness values in GPa units as an average of five measurements.

La cantidad de fractura transgranular en el grano abrasivo de cerámica de alfa alúmina puede ser evaluada triturando a mano un pequeño número de granos abrasivos (aproximadamente 10-25) utilizando un mortero y pistilo recubierto de carburo de tungsteno (SPEX Catalog No. 3203, SPEX Industries, Edison, N.J.). El grano abrasivo triturado puede ser entonces asegurado a un soporte de muestra SEM utilizando pasta de carbono conductora, recubierta conductivamente con Au-Pd utilizando un "Anitech Hummer VI Sputtering System" (Anitech Ltd., Springfield, Va.) y examinado bajo un microscopio electrónico de barrido "JEOL 840A" (JEOL USA, Peabody,Mass.) con magnificaciones mayores de 10000 X para identificar y fotografiar las superficies de los granos abrasivos fracturados. La fractura transgranular puede ser cuantificada dibujando dos líneas diagonales cada una de aproximadamente 14.5 cm de longitud desde la esquina superior izquierda hasta la esquina inferior derecha y desde la esquina inferior izquierda hasta la esquina superior derecha a través de una fotomicrografia SEM de una sección transversal calcinada de las muestras tomada a una magnificación de 15000X. La fractura transgranular puede ser calculada midiendo la longitud acumulada de la línea diagonal que pasa a través de la fractura transgranular y dividiendola por la longitud de la línea diagonal. El porcentaje de fractura transgranular es un promedio de los dos valores obtenidos para cada una de las líneas diagonales.The amount of transgranular fracture in the alpha alumina ceramic abrasive grain can be evaluated hand crushing a small number of abrasive grains (approximately 10-25) using a mortar and tungsten carbide coated pistil (SPEX Catalog No. 3203, SPEX Industries, Edison, N.J.). Crushed abrasive grain can then be secured to an SEM sample holder using paste conductive carbon, conductively coated with Au-Pd using an "Anitech Hummer VI Sputtering System "(Anitech Ltd., Springfield, Va.) And examined under a scanning electron microscope "JEOL 840A" (JEOL USA, Peabody, Mass.) With magnifications greater than 10,000 X for identify and photograph abrasive grain surfaces fractured The transgranular fracture can be quantified drawing two diagonal lines each approximately 14.5 cm in length from the upper left corner to the corner bottom right and from the bottom left corner to the upper right corner through an SEM photomicrograph of a calcined cross section of the samples taken at a 15000X magnification. The transgranular fracture can be calculated by measuring the cumulative length of the diagonal line that passes through the transgranular fracture and dividing it by the diagonal line length. Fracture percentage transgranular is an average of the two values obtained for each One of the diagonal lines.

El grano abrasivo preparado de acuerdo con esta invención puede ser utilizado en ruedas de molino, papel de lija, esmeriles y otras herramientas abrasivas. Medios abrasivos, con la potencial excepción de los polvos finos por naturaleza tales como el talco, son típicamente triturados hasta el tamaño de partícula requerido para su uso. Los tamaños en uso pueden variar desde aproximadamente 4 gritas o aproximadamente 6 milímetros de diámetro, hasta algo tan fino como aproximadamente 900 gritas o aproximadamente 6 micrones. Aún los polvos más finos pueden ser requeridos cuando se utilizan para pulir superficies libres de ralladuras sobre lentes ópticos de alta calidad y espejos para telescopios de alta potencia. Las ruedas de molienda pueden hacerse con granos abrasivos y un enlazante cohesionante o "enlazante" que se moldea bajo presión y frecuentemente se calienta hasta fusionar el material para formar una rueda. Los papeles de lija son materiales abrasivos recubiertos que consisten de una capa de partículas abrasivas mantenidas sobre un material de soporte flexible mediante un enlazante adhesivo.The abrasive grain prepared in accordance with this invention can be used in mill wheels, sandpaper, emery and other abrasive tools. Abrasive media, with the potential exception of fine powders by nature such as the talc, are typically crushed to the particle size required for use. The sizes in use may vary from about 4 yells or about 6 millimeters of diameter, up to something as fine as about 900 screams or approximately 6 microns Even the finest powders can be required when used to polish surfaces free of scratches on high quality optical lenses and mirrors for high power telescopes. The grinding wheels can be made with abrasive grains and a cohesive binder or "binder" which is molded under pressure and frequently heated to merge the material to form a wheel. Sandpaper are coated abrasive materials consisting of a layer of abrasive particles held on a support material flexible by means of an adhesive bond.

El esmeril consiste primariamente de una mezcla de mineral de corindón u óxido de aluminio y óxidos de hierro tales como magnetita (Fe_{3}O_{4}) o hematita (Fe_{2}O_{3}) y algunas veces contiene diáspora, gibsita, margarita, cloritoide, y silimanita. Un polvo de esmeril muy fino es usado para tallar lentes, lápidas y fabricantes de platería. Las ruedas de esmeril pueden hacerse mezclando esmeril pulverizado con un medio enlazante tal como una arcilla y calcinándolos en un horno. En barras de esmeril, tejidos de esmeril o tejidos crocus y papel de esmeril, el esmeril pulverizado es enlazado al soporte con un adhesivo.Emery consists primarily of a mixture of corundum ore or aluminum oxide and iron oxides such as magnetite (Fe 3 O 4) or hematite (Fe 2 O 3) and sometimes it contains diaspora, gibsite, daisy, chloritoid, and silimanite A very fine emery powder is used to carve lenses, tombstones and silverware manufacturers. Emery wheels they can be made by mixing powdered emery with a bonding medium such as a clay and calcining them in an oven. In bars of emery, emery fabrics or crocus fabrics and emery paper, the Powdered emery is bonded to the support with an adhesive.

Las partículas abrasivas pueden ser usadas en forma de granos o polvos. Muchos materiales en partículas pueden ser tratados por calcinación, por lavado con ácido, o por calentamiento para hacerlos más adecuados para su uso en otras aplicaciones tales como abrasivo para limpieza o granos para limpieza con arena. Para su uso en lavado y pulido, las partículas abrasivas pueden ser mezcladas con un vehículo tal como aceite mineral. Las barras de pulimiento pueden consistir de ceras o grasas impregnadas con granos abrasivos de tamaños diversos. Las perlas de vidrio pueden ser estalladas por presión sobre una superficie para remover sustancias unidas a las superficies tales como orín, deposiciones calcáreas y carbono.Abrasive particles can be used in form of grains or powders. Many particulate materials can be treated by calcination, by acid washing, or by heating to make them more suitable for use in other applications such as abrasive for cleaning or grains for sand cleaning For use in washing and polishing, particles abrasives can be mixed with a vehicle such as oil mineral. The polishing rods may consist of waxes or greases impregnated with abrasive grains of various sizes. The glass beads can be burst by pressure on a surface for removing substances attached to surfaces such as urine, limestone deposits and carbon.

Ejemplos de molturadores utilizados para lograr la reducción de tamaño de partículas incluyen molturadores coloidales, molturadores por oscilación, molturadores de bolas, molturadores de medios, molturadores por dispersión, molturadores por atrición, molturadores de chorro, y molturadores vibratorios. Los métodos para reducción de tamaños están descritos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,006,025, 4,294,916, 4,294,917, 4,940,654, 4,950,586 y 4,927,744, y del Reino Unido 1,570,362. La molienda mecánica puede ocurrir en un molturador de dispersión tal como un molturador de bolas, un molturador por atrición, un molturador vibratorio, y un molturador de medios tal como un molturador de arena o un molturador de perlas.Examples of grinders used to achieve particle size reduction include grinders colloidal, swing grinders, ball grinders, media grinders, dispersion grinders, grinders by attrition, jet grinders, and vibrating grinders. The methods for size reduction are described, for example, in United States patents Nos. 4,006,025, 4,294,916, 4,294,917, 4,940,654, 4,950,586 and 4,927,744, and the United Kingdom 1,570,362. Mechanical grinding can occur in a grinder of dispersion such as a ball crusher, a grinder by attrition, a vibrating grinder, and such a media grinder like a sand grinder or a pearl grinder.

Los molturadores útiles para reducir el tamaño de partícula de un sustrato sólido pueden operar en un modo por lotes o en modo continuo o semicontinuo. Los molturadores que operan en modo continuo incorporan frecuentemente medios para retener cuerpos de medios de molturación relativamente grandes con partículas relativamente grandes del sustrato sólido que son molturadas en la zona de molturación o cámara de molturación del molturador mientras que permite que las partículas más pequeñas del sustrato sean molturadas, esto es, partículas del sustrato de producto así como partículas pequeñas de los medios que pueden ser producidas, para salir de la cámara de molturación bien en un modo de recirculación o de pasos discretos. La recirculación se hace frecuentemente en la forma de una dispersión tal como una pasta, suspensión, dispersión o coloide del sustrato suspendido en un vehículo fluido como fase que se mueve desde la cámara de molturación hacia un recipiente de mantenimiento agitado frecuentemente y luego de regreso a la cámara de molturación, frecuentemente con la ayuda de una bomba. El separador o pantalla está localizado efectivamente en la puerta de salida de la cámara de molturación. Tales medios para molturación simultánea y medios de separación se denominan "separación por medios dinámicos".The useful grinders to reduce the size of particle of a solid substrate can operate in a mode by lots or in continuous or semi-continuous mode. The grinders that operate in continuous mode they frequently incorporate means to retain relatively large grinding media bodies with relatively large particles of the solid substrate that are milled in the grinding zone or grinding chamber of the grinder while allowing smaller particles from substrate be milled, that is, substrate particles of product as well as small particles of media that can be produced, to exit the grinding chamber well in a mode of recirculation or discrete steps. Recirculation is done frequently in the form of a dispersion such as a paste, suspension, dispersion or colloid of the substrate suspended in a fluid vehicle as a phase that moves from the chamber of grinding into a stirred maintenance vessel frequently and then back to the grinding chamber, frequently with the help of a pump. The separator or screen is effectively located at the exit door of the chamber of grinding Such means for simultaneous grinding and means of separation are called "dynamic separation".

En otro método de molturación continua de un sustrato, los molturadores que operan de modo continuo pueden incorporar medios para retener partículas relativamente grandes del sustrato sólido que están siendo molturadas en la zona de molturación o cámara de molturación del molturador mientras que permiten que las partículas pequeñas del sustrato sean molturadas, es decir, partículas del sustrato producto, así como que los cuerpos de medios de molturación y partículas pequeñas de los cuerpos de medios de molturación salgan de la cámara de molturación bien en un modo de recirculación o de paso discreto. En modo de recirculación, las partículas del sustrato de producto, fragmentos de medios pequeños y los medios suspendidos en un vehículo fluido se mueven desde la cámara de molturación a través del separador o pantalla hacía un recipiente de mantenimiento frecuentemente agitado y luego de regreso hacía la cámara de molturación, frecuentemente con la ayuda de una bomba. Una suspensión de partículas y particulados de un tamaño deseado S_{p} pueden ser separados a partir de materiales de gran tamaño en una filtración subsecuente u otra etapa.In another method of continuous grinding of a substrate, grinders that operate continuously can incorporate means to retain relatively large particles of solid substrate that are being milled in the area of grinding or grinding chamber of the grinder while allow small particles of the substrate to be milled, that is, particles of the product substrate, as well as that the bodies  of grinding media and small particles of the bodies of grinding media exit the grinding chamber well in a recirculation mode or discrete step. In recirculation mode, product substrate particles, media fragments small and media suspended in a fluid vehicle move from the grinding chamber through the separator or screen made a frequently agitated maintenance vessel and then back to the grinding chamber, often with the Help of a bomb. A suspension of particles and particulates of a desired size S_ {p} can be separated from large materials in subsequent filtration or other stage.

En aún otro método de molturación continua de un sustrato, los molturadores que operan de un modo continuo pueden incorporar medios para retener partículas relativamente grandes del sustrato sólido que está siendo molturado así como cuerpos de medios de molturación de gran tamaño en la cámara de molturación del molturador mientras que permite que partículas similares del sustrato sean molturadas, esto es, partículas del sustrato de producto, así como cuerpos de medios de molturación de tamaño pequeño y fragmentos de medios de molturación de tamaño pequeño salgan de la cámara de molturación bien en un modo de recirculación o de pasos discretos. En el modo de recirculación, las partículas del sustrato de producto, los medios de tamaño pequeño, los fragmentos de medios pequeños en un vehículo fluido se mueven desde la cámara de molturación a través del separador o pantalla hacía un recipiente de mantenimiento frecuentemente agitado y luego de regreso a la cámara de molturación, frecuentemente con la ayuda de una bomba. Una suspensión que comprende partículas y particulados de tamaños menores de S_{p} puede ser aisladas subsecuentemente, por ejemplo_{ }por una tapa de filtración y opcionalmente secada.In yet another method of continuous grinding of a substrate, grinders that operate continuously can incorporate means to retain relatively large particles of solid substrate that is being ground as well as bodies of large grinding media in the grinding chamber of the grinder while allowing similar particles from substrate be milled, that is, substrate particles of product as well as size grinding media bodies small and small size grinding media fragments leave the grinding chamber well in a recirculation mode or discrete steps. In recirculation mode, the particles of the product substrate, small size media, small media fragments in a fluid vehicle move from the grinding chamber through the separator or screen made a frequently agitated maintenance vessel and after return to the milling chamber, often with the help of a bomb. A suspension comprising particles and particulates of Smaller sizes of S_ {p} can be isolated subsequently, for example_ {} by a filtration cap and optionally dried

En una modalidad preferida, el proceso de molturación es un proceso continuo. Una dispersión de la conmezcla sinergética de partículas molidas de un sustrato sólido y particulados de cuerpos de medios de molturación que son molidos y triturados lo suficientemente pequeños para pasar a través de un separador o filtro de salida en un molturador de medios puede ser recirculada a través de la cámara de molturación como una dispersión en un vehículo fluido. Ejemplos de tales medios para efectuar tal recirculación incluyen bombas convencionales tales como bombas peristálticas, bombas de diafragma, bombas de pistón, bombas centrífugas y otras bombas de desplazamiento positivo. Opcionalmente, durante la recirculación de la dispersión de vehículo fluido de la conmezcla sinergética de partículas molidas de sustrato sólido y particulados del medio de molturación, la conmezcla o una porción de la conmezcla puede ser aislada de la dispersión y puede ser concentrada para proveer la conmezcla para aislamiento según se desee.In a preferred embodiment, the process of Grinding is a continuous process. A dispersion of the mix synergy of ground particles of a solid substrate and particulates of milling media bodies that are milled and crushed small enough to pass through a separator or output filter in a media grinder can be recirculated through the grinding chamber as a dispersion  in a fluid vehicle. Examples of such means for effecting such recirculation include conventional pumps such as pumps peristaltic, diaphragm pumps, piston pumps, pumps centrifuges and other positive displacement pumps. Optionally, during the recirculation of the vehicle dispersion synergistic mixing fluid of ground particles of solid substrate and particulate grinding media, the mix or a portion of the mix can be isolated from the dispersion and can be concentrated to provide the mixing for insulation as desired.

La molturación puede tomar lugar en la cámara de molturación de cualquier aparato de molturación de medios adecuado. Molturadores adecuados incluye molturadores de medios de alta energía que son preferidos cuando uno de los medios de molienda es una resina polimérica. Los medios de molturación pueden contener un tambor rotatorio. La invención también puede ser practicada en conjunción con dispersadores de alta velocidad tales como un dispersador Cowles, mezcladores de rotor-estator, u otros mezcladores convencionales que puedan liberar un vehículo fluido a alta velocidad y alto desgarre.The grinding can take place in the chamber of grinding of any suitable media grinding apparatus. Suitable grinders includes high media grinders energy that are preferred when one of the grinding media is a polymeric resin. The grinding media may contain a rotary drum The invention can also be practiced in conjunction with high speed dispersers such as a Cowles disperser, rotor-stator mixers, or other conventional mixers that can release a vehicle High speed fluid and high tear.

Geometrías de recipiente preferidas incluyen relaciones de diámetro a profundidad de aproximadamente 1:1 a 1:10. Volúmenes de recipientes pueden variar desde menos de 1cc hasta por encima de 4000 litros. Una tapa de recipiente puede ser utilizada para prevenir la contaminación en la cámara de molturación y/o para permitir la presurización o el vacío. Se prefiere que los recipientes recubiertos con una chaqueta sean utilizados para permitir el control de temperatura durante la molturación. Las temperaturas de procesamiento pueden barrer el rango entra las temperaturas de congelamiento y ebullición del vehículo líquido utilizado para suspender las partículas. Pueden usarse presiones altas para prevenir la ebullición. Diseños de agitador comunes pueden incluir impulsores de flujo axial o radial, paletas, discos, dispersadores de alta velocidad, etc. Los mezcladores que emplean flujo radial son preferidos porque proveen alta velocidad a los medios y desgaste con mínima acción de bombeo la cuál puede ser nociva para el rendimiento de la molturación. Los tipos de mezclador y las velocidades del mezclador son general y típicamente empleados de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Velocidades de mezclador de 1 a 50 m/seg. pueden ser usadas, aunque se prefieren frecuentemente velocidades de 20 a 40 m/seg. en diseños de recipientes sencillos. Los tiempos de molturación pueden variar desde aproximadamente 1 hora hasta 100 horas o más en tales molturadores de mezcla de alta velocidad, dependiendo del tamaño de partícula deseado, formulaciones, equipo y condiciones de procesamiento.Preferred vessel geometries include diameter to depth ratios of approximately 1: 1 to 1:10. Container volumes may vary from less than 1cc up to over 4000 liters. A container lid can be used to prevent contamination in the grinding chamber and / or to allow pressurization or vacuum. It is preferred that containers coated with a jacket are used to allow temperature control during milling. The processing temperatures can sweep the range between freezing and boiling temperatures of the liquid vehicle Used to suspend particles. Pressures can be used high to prevent boiling. Common Shaker Designs may include axial or radial flow impellers, vanes, discs, high speed dispersers, etc. The mixers they use radial flow are preferred because they provide high speed to means and wear with minimal pumping action which can be Harmful to milling performance. The types of mixer and mixer speeds are generally and typically employed according to the manufacturer's recommendations. Speeds of mixer from 1 to 50 m / sec. can be used, although preferred Frequently speeds of 20 to 40 m / sec. in designs of simple containers. Grinding times may vary. from about 1 hour to 100 hours or more in such high speed mixing grinders, depending on the size of desired particle, formulations, equipment and conditions of processing

En un proceso por lotes, los medios de molturación, el vehículo fluido, y la premezcla que comprende el sustrato que está siendo molturado permanecen en el recipiente hasta que las partículas de sustrato fracturadas y las partículas de medios de molturación hayan sido reducidas al tamaño deseado o hasta un tamaño mínimo alcanzable. Fragmentos de medios pequeños pueden ser producidos a partir de medios que son menos tenaces y más frágiles que los medios más duros, más tenaces y menos frágiles. El vehículo fluido, las partículas del sustrato de producto y particulados pequeños de medios son separados entonces de las partículas de medios con un separador o pantalla en la puerta de salida de la cámara de molturación o separados en una etapa subsecuente de separación de tamaños o filtración.In a batch process, the means of grinding, the fluid vehicle, and the premix comprising the substrate that is being ground remain in the container until the fractured substrate particles and particles of grinding media have been reduced to the desired size or up to a minimum size attainable. Small media fragments they can be produced from media that are less tenacious and more fragile than the hardest, toughest and least fragile means. He fluid vehicle, product substrate particles and small media particulates are then separated from the media particles with a separator or screen on the door of grinding chamber outlet or separated in one stage subsequent size separation or filtration.

Se han establecido diversas técnicas para retener medios en molturadores de medios, incluyendo el uso de dispositivos de separación tales como separadores de medios que incluyen separadores de brecha rotatorios, pantallas, tamices, pantallas asistidas por centrifugación y dispositivos similares para restringir físicamente el paso de medios desde el molturador. La retención de los medios surge porque las dimensiones de los cuerpos de medios de molturación son mayores que las dimensiones de las aberturas a través de las cuales las partículas de sustrato de tamaño reducido pueden pasar. El sustrato sólido parcialmente molturado o no molturado con tamaños de partículas de o por encima del tamaño medio también son retenidos hasta que son reducidos en su tamaño a partículas de producto pequeñas.Various techniques have been established to retain media in media grinders, including the use of separation devices such as media separators that include rotary gap dividers, screens, sieves, centrifugal assisted screens and similar devices for physically restrict the passage of media from the grinder. The media retention arises because the dimensions of the bodies of grinding media are larger than the dimensions of the openings through which the substrate particles of Small size may pass. The partially solid substrate milled or not milled with particle sizes of or above of the average size are also retained until they are reduced in their Size to small product particles.

En procesos en lotes que emplean molturadores de bolas (por ej. molturadores de bolas Abbe Ball Mills) o en molturadores de bolas con agitación (por ej. Union Process Attritor) la separación de la dispersión de los cuerpos de medios de molturación se lleva a cabo después de que la molturación está completa, usualmente a través de una pantalla o tamiz o filtro de tamaño más pequeño que los medios de molturación. Típicamente, la pantalla es fijada al recipiente de molturación y la pasta es removida por drenaje por la gravedad o bombeada del recipiente para pasar a través del filtro. Alternativamente, la pasta puede ser forzada desde el recipiente cargando el recipiente con gas comprimido. Sin embargo, el uso de medios de molturación de tamaño relativamente grande puede poner una limitación práctica al tamaño final de las partículas de sustrato producidas en el proceso de molturación. El tamaño de partícula deseado y el tamaño de los particulados es frecuentemente alrededor de 1/1000 el tamaño del medio utilizado para molturar el sólido al tamaño de partícula.In batch processes that use grinders of balls (eg Abbe Ball Mills ball grinders) or in agitator ball mills (eg Union Process Attritor) the separation of the dispersion of the media bodies of milling is carried out after the milling is complete, usually through a screen or screen or filter Smaller size than grinding media. Typically, the screen is fixed to the grinding vessel and the paste is removed by gravity drain or pumped from the container to Pass through the filter. Alternatively, the pasta can be forced from the container by loading the container with gas compressed. However, the use of grinding media size relatively large can put a practical limitation on size end of the substrate particles produced in the process of grinding The desired particle size and the size of the particulates is often about 1/1000 the size of the medium used to grind the solid to particle size.

La premezcla de sustrato sólido puede comprender opcionalmente una o más sustancias con actividad superficial. Las sustancias con actividad superficial son conocidas por proveer estabilidad a partículas pequeñas preparadas en molturación y otros procesos de reducción de tamaño.The solid substrate premix may comprise optionally one or more substances with surface activity. The substances with surface activity are known to provide stability to small particles prepared in grinding and others size reduction processes.

En un aspecto preferido, el sustrato sólido en la premezcla de partida puede comprender una sustancia farmacéutica que es un agente terapéutico o diagnostico. Cuando el sustrato sólido es triturado o reducido en tamaño suficientemente hasta un tamaño deseado tal como menos de 2 micrómetros, preferiblemente menos de 1 micrómetro, y más preferiblemente menos de 500 micrómetros, y cuando los cuerpos de molturación del primer material han sido triturados para formar partículas de cuerpos de medios de molturación menores o iguales del tamaño deseado, la conmezcla de partículas del sustrato de producto y particulados de los cuerpos de medios de molturación pueden ser removidas de la cámara de molturación como una dispersión en el vehículo fluido. La dispersión puede ser pasada a través de un dispositivo separador tal como un filtro para remover cuerpos de medios de molturación residuales más grandes que el tamaño deseado así como sustrato parcialmente molturado o no molturado residual que es demasiado grande para pasar a través del filtro. La dispersión de la conmezcla sinergética de partículas de sustrato de producto sólido y particulados de los cuerpos de medios de molturación iguales o menores que un tamaño deseado no son retenidos por un filtro que permite el paso de partículas y particulados de un tamaño deseado mientras que los medios y las partículas de sustrato sólido parcialmente molturadas o no molturadas residuales más grandes que el tamaño deseado son retenidas por el filtro. Un dispositivo de filtro o separador adecuado útil en un método de separación puede ser un dispositivo separador en la puerta de salida en un molturador de medios o un filtro tal como un filtro de profundidad, una malla, una pantalla, un tamiz, un filtro para leche, un lecho de partículas, y similares.In a preferred aspect, the solid substrate in The starting premix may comprise a pharmaceutical substance which is a therapeutic or diagnostic agent. When the substrate solid is crushed or reduced in size sufficiently to a desired size such as less than 2 micrometers, preferably less than 1 micrometer, and more preferably less than 500 micrometers, and when the grinding bodies of the first material have been crushed to form particles of media bodies of grinding less than or equal to the desired size, the mixing of product substrate particles and particulates of the bodies of grinding media can be removed from the chamber of grinding as a dispersion in the fluid vehicle. Dispersion it can be passed through a separator device such as a filter to remove bodies of residual grinding media more larger than the desired size as well as partially substrate milling or not residual milling that is too large to Pass through the filter. The dispersion of the synergistic commix of solid product and particulate substrate particles of the grinding media bodies equal to or smaller than one size desired are not retained by a filter that allows the passage of particles and particulates of a desired size while the media and partially ground solid substrate particles or non-milled residuals larger than the desired size are retained by the filter. A filter or separator device suitable useful in a separation method can be a device separator at the exit door in a media grinder or a filter such as a depth filter, a mesh, a screen, a sieve, a milk filter, a bed of particles, and Similar.

En una realización, el tamaño deseado de una conmezcla sinergética de partículas de sustrato sólido molturadas y molturados de cuerpos de medios de molturación es de tamaños del orden de submicrómetros o nanoparticulados, esto es, menos de aproximadamente 500 nm. Conmezclas qué tienen un tamaño de partícula promedio y tamaño de particulados de menos de 100 nm pueden ser preparados de acuerdo con la presente invención. En realizaciones preferidas, una conmezcla sinergética de un agente terapéutico de diagnostico y partículas de cuerpos de medios de molturación que pueden servir como excipiente o agente de relleno en una formulación de un fármaco pueden ser preparadas en tamaños de partículas del orden de submicrómetros o nanoparticulados, esto es, por ej. menos de 500 nm. Partículas y particulados de la conmezcla sinergética pueden ser preparados para que tengan un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 300 nm. En ciertas realizaciones, la partícula y particulados de la conmezcla sinergética que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 100 nm pueden ser preparados de acuerdo con la presente invención.In one embodiment, the desired size of a synergistic mixing of milled solid substrate particles and grinding of grinding media bodies is of sizes of order of submicrometers or nanoparticles, that is, less than approximately 500 nm. You mix what have a particle size average and particle size of less than 100 nm can be prepared according to the present invention. In realizations preferred, a synergistic mixing of a therapeutic agent of diagnosis and particles of grinding media bodies that they can serve as an excipient or filler in a formulation of a drug can be prepared in particle sizes of the order of submicrometers or nanoparticles, that is, for example. less 500 nm Particles and particulates of the synergistic mix can be prepared to have a particle size average of less than about 300 nm. In certain realizations, the particle and particulates of the mixture synergistic that have an average particle size of less than 100 nm can be prepared in accordance with the present invention.

Proporciones preferidas de los medios de molienda, sustrato sólido, vehículo fluido y una o más sustancias con actividad superficial, cuerpos de medios de molturación de un primer material, y cuerpos de medios de molturación de un segundo material presentes en la cámara de molturación de un molturador de medios pueden variar dentro de amplios límites y dependen, por ejemplo, del sustrato particular tal como de la clase de sólidos seleccionado en la premezcla la cual en modalidades preferidas es un agente terapéutico o diagnóstico, y los tamaños y densidades de los medios de molturación. Las concentraciones de los medios de molturación preferidas dependen de la aplicación y pueden ser basadas de forma optimizada sobre requerimientos de rendimiento de molturación, y las características de flujo del sustrato que va a ser molturado. Concentraciones medias totales de molienda pueden variar desde aproximadamente 10-95%, preferiblemente 20-90% en volumen dependiendo de la aplicación y pueden ser optimizadas con base en los factores anteriores, requerimientos de rendimiento de la molturación, y las características de flujo de los medios de molienda combinadas y la dispersión del sustrato. En molturadores de medios de alta energía, puede ser deseable llenar 70-90% del volumen de la cámara de molienda con los medios de molienda. La relación de los cuerpos de medios de molturación de un primer material con los cuerpos de medios de molturación de un segundo material pueden variar desde aproximadamente 1:1000 hasta aproximadamente 1000:1, preferiblemente 1:100 hasta aproximadamente 100:1 y lo más preferiblemente de 1:3 hasta aproximadamente 10:1.Preferred proportions of the means of grinding, solid substrate, fluid vehicle and one or more substances with surface activity, grinding media bodies of a first material, and grinding media bodies of a second material present in the grinding chamber of a grinder means may vary within wide limits and depend, by example, of the particular substrate such as solids class selected in the premix which in preferred embodiments is a therapeutic or diagnostic agent, and the sizes and densities of grinding media. Media concentrations of Preferred grinding depends on the application and can be optimally based on performance requirements of grinding, and the flow characteristics of the substrate that is going to be ground. Total average milling concentrations can vary from about 10-95%, preferably 20-90% by volume depending on the application and can be optimized based on the above factors, milling performance requirements, and flow characteristics of the combined grinding media and the substrate dispersion. In high energy media grinders, it may be desirable to fill 70-90% of the volume of the grinding chamber with grinding media. The relationship of grinding media bodies of a first material with the grinding media bodies of a second material can vary from about 1: 1000 to about 1000: 1, preferably 1: 100 to about 100: 1 and most preferably from 1: 3 to about 10: 1.

Cuando se usan dos o más distribuciones de tamaño de los cuerpos de medios de molturación esféricos en está invención, por ejemplo medios de tamaño grande de un primer material y medios de tamaño pequeño de un segundo material o medios de tamaño grande o pequeño de un primer material y/o medios de tamaño grande y pequeño de un segundo material, preferiblemente entre aproximadamente 30 a 100% de la pasta de la premezcla de sustrato sólido que va a hacer molturada reside en los vacíos intersticiales entre perlas de medios adyacentes. Cuando el volumen vacío de las esferas empaquetadas aleatoriamente se aproxima a ser aproximadamente el 40%, la relación de volumen preferida correspondiente de los cuerpos de medios de molturación pequeños a la pasta de premezcla en el recipiente de molturación varía desde 0.5 a 1.6. Se prefiere que entre 60 a 90% de la pasta resida en vacíos de medios pequeños para maximizar la eficiencia de la molturación. La uniformidad de los vacíos es, desde luego distorsionada por la presencia de cuerpos de medios de molturación grandes y pequeños en la cámara de molturación. El tamaño de los cuerpos de medios de molturación seleccionado dos en función del tamaño deseado de las partículas y particulados, y viceversa, la relación de los tamaños deseados de partículas al tamaño de los cuerpos de medios de molturación es aproximadamente 1/1000.When two or more distributions of size of spherical grinding media bodies in this invention, for example large size means of a first Small material and media of a second material or media large or small size of a first material and / or means of large and small size of a second material, preferably between approximately 30 to 100% of the premix paste solid substrate that will be milled resides in the voids interstitial between pearls of adjacent media. When the volume vacuum of randomly packed spheres is close to being approximately 40%, the preferred volume ratio corresponding of the small milling media bodies to the premix paste in the grinding vessel varies from 0.5 to 1.6. It is preferred that 60 to 90% of the paste resides in small media gaps to maximize the efficiency of the grinding The uniformity of the gaps is, of course distorted by the presence of grinding media bodies large and small in the grinding chamber. The size of the milling media bodies selected two depending on the desired particle and particle size, and vice versa, the ratio of the desired particle sizes to the size of the Grinding media bodies is approximately 1/1000.

En un aspecto preferido, la presente invención provee un proceso mejorado para la preparación de una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un fármaco pobremente soluble en agua y partículas pequeñas de cuerpos de medios de molturación de un primer material. En particular la presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un fármaco pobremente soluble en agua y partículas pequeñas de cuerpos de medios de molturación de un primer material como una dispersión en un vehículo acuoso. Además, la presente invención provee un proceso mejorado para la preparación de una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un fármaco pobremente soluble en agua y partículas pequeñas de cuerpos de medios de molturación de un primer material como una conmezcla sinergética seca de dichas partículas pequeñas de un fármaco pobremente soluble en agua y dichas partículas pequeñas de cuerpos de medios de molturación de un primer material.In a preferred aspect, the present invention provides an improved process for the preparation of a mix synergistic comprising small particles of a drug poorly soluble in water and small particles of bodies of grinding media of a first material. In particular the The present invention provides an improved process for the preparation of a synergistic mixture comprising particles small of a drug poorly soluble in water and particles small bodies of grinding media of a first material as a dispersion in an aqueous vehicle. In addition, this invention provides an improved process for the preparation of a synergistic mixture comprising small particles of a poorly soluble drug in water and small particles of bodies of grinding media of a first material as a mixture dry synergy of said small particles of a drug poorly soluble in water and such small particles of bodies of grinding media of a first material.

Según se usa aquí, "partícula pequeña" se refiera a una partícula o a una distribución de partículas que tienen un diámetro o un diámetro promedio, respectivamente, del orden de nanómetros a micrómetros. Las partículas pequeñas son micropartículas, según se usa aquí, y también se refiere a partículas sólidas de formas irregulares, no esféricas o esféricas.As used here, "small particle" is refer to a particle or a distribution of particles that they have an average diameter or diameter, respectively, of order of nanometers to micrometers. The small particles are microparticles, as used herein, and also refers to solid particles of irregular, non-spherical or spherical

Las formulaciones que contienen estas conmezclas sinergéticas proveen algunas ventajas específicas sobre partículas de fármacos no formuladas no molturadas. Estas ventajas incluyen uniformidad mejorada de los ingredientes dispersos, una biodisponibilidad mejorada de los fármacos que son absorbidos pobremente en el tracto gastrointestinal, desarrollo de formulaciones inyectables que son actualmente disponibles solo en formas de dosificación orales cuando todos los componentes de la formulación son biocompatibles o biodegradables, liberación sostenida o retrasada de formulaciones de fármacos en tabletas y cápsulas, y preparación de formulaciones inhaladas u oftálmicas de fármacos que de otra manera no podrían ser formuladas para uso nasal u ocular.The formulations containing these mixtures synergistic provide some specific advantages over particles of non-formulated non-milled drugs. These advantages include improved uniformity of the dispersed ingredients, a Enhanced bioavailability of drugs that are absorbed poorly in the gastrointestinal tract, development of injectable formulations that are currently available only in oral dosage forms when all components of the formulation are biocompatible or biodegradable, release sustained or delayed drug formulations in tablets and capsules, and preparation of inhaled or ophthalmic formulations of drugs that otherwise could not be formulated for nasal use or eyepiece

Compuestos insolubles en agua y pobremente solubles en agua son aquellos que tienen pobre solubilidad en agua a temperaturas de o por debajo de las fisiológicas normales, esto es < 5 mg/ml al pH fisiológico (6.5-7.4). Preferiblemente su solubilidad en agua es menor de 1 mg/ml y más preferiblemente menor de 0.1 mg/ml.Water insoluble compounds and poorly Water soluble are those that have poor water solubility at temperatures of or below normal physiological, this is <5 mg / ml at physiological pH (6.5-7.4). Preferably its water solubility is less than 1 mg / ml and more preferably less than 0.1 mg / ml.

Es deseable que cuando el sólido en la conmezcla sinergética es un fármaco o un agente farmacéutico, debería ser estable en agua como una dispersión. De otra forma o además una forma seca tal como un liofilizado o un secado por aspersión o evaporado u otra forma de secado de la conmezcla sinergética podría ser deseable por ejemplo para su uso en formación de composiciones de administración de fármacos incluyendo cápsulas, tabletas y formulaciones con excipientes y fármacos adicionales.It is desirable that when the solid in the mixture synergistic is a drug or a pharmaceutical agent, it should be stable in water as a dispersion. Otherwise or also a dry form such as a lyophilisate or spray drying or evaporated or other form of drying of the synergistic mixture could be desirable for example for use in forming compositions of drug administration including capsules, tablets and formulations with excipients and additional drugs.

En una realización, la invención puede ser puesta en práctica con una amplia variedad de sustratos farmacéuticos incluyendo agentes terapéuticos y diagnósticos. Ejemplos de alguno fármacos insolubles en agua preferidos incluyen agentes inmunosupresores e inmunoactivos, agentes antivirales y antifúngicos, agentes antineoplásicos, agentes analgésicos y antiinflamatorios, antibióticos, antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, sedativos, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos, agentes anticonvulsivos, antagonistas, agentes bloqueadores de las neuronas, agentes anticolinérgicos y colinomiméticos, agentes antimuscarínicos y muscarínicos, antiadrenérgicos y antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, agentes antineoplásicos, hormonas y nutrientes. Una descripción detallada de estos y otros fármacos adecuados puede ser encontrada en Remington Pharmaceutical Sciences, 18th edición, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, Pennsylvania la cual se incorpora aquí como referencia.In one embodiment, the invention may be implementation with a wide variety of substrates Pharmacists including therapeutic and diagnostic agents. Examples of some preferred water insoluble drugs include immunosuppressive and immunoactive agents, antiviral agents and antifungals, antineoplastic agents, analgesic agents and anti-inflammatory, antibiotic, antiepileptic, anesthetic, hypnotics, sedatives, antipsychotic agents, agents neuroleptics, antidepressants, anxiolytics, agents anticonvulsants, antagonists, blocking agents neurons, anticholinergic and cholinomimetic agents, agents antimuscarinic and muscarinic, antiadrenergic and antiarrhythmic, antihypertensive agents, antineoplastic agents, hormones and nutrients. A detailed description of these and other drugs Suitable can be found at Remington Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, Pennsylvania which is incorporated herein by reference.

Compuestos adecuados pueden tener eficiencia farmacéutica en un cierto número de áreas terapéuticas y de diagnostico por imágenes. Clases no limitantes de compuestos y agentes a partir de los cuales un fármaco pobremente soluble en agua que es útil en esta invención puede ser seleccionado incluyen un agente anestésico, un agente inhibidor del dolor, un agente antitrombótico, un agente antialérgico, un agente antibacteriano, un agente antibiótico, un agente anticoagulante, un agente anticáncer, un agente antidiabético, un agente antihipertensión, un agente antifúngico, un agente antihipotensor, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un agente antimigraña, un agente antipárkinson, un agente antirreumático, un agente antitrombina, un agente antiviral, un agente bloqueador beta, un agente broncoespasmolítico, un antagonista del calcio, un agente cardiovascular, un agente cardíaco glicosídico, un carotenoide, una cefalosporinas, un agente anticonceptivo, un agente citostatíco, un agente para diagnóstico por imágenes, un agente diurético, una encefalina, un agente fibrinolítico, una hormona del crecimiento, un inmunosupresor, una insulina, un interferón, un agente inhibidor de la lactancia, un agente para disminución de lípidos, una linfocina, un agente neurológico, una prostaciclina, una prostaglandina, un agente psicofarmacéutico, un inhibidor de proteasa, un agente para diagnostico por imágenes en resonancia magnética, una hormona para control reproductivo, un agente sedante, una hormona sexual, una somatostina, un agente hormonal esteroide, una vacuna, un agente vasodilatador y una vitamina. Mientras que un agente farmacéutico sólido sencillo está involucrado lo más frecuentemente en el proceso de esta invención, el uso de una mezcla de dos o más agentes farmacéuticos sólidos en el proceso de está invención está contemplado. La mezcla de más de un agente puede ser una mezcla de agentes farmacéuticos sólidos tales como dos agentes antifúngicos sólidos que son insolubles en el vehículo fluido o una mezcla de un fibrilador tal como un fenofibrato y una estatina que es pobremente soluble en agua en un vehículo acuoso fluido. Alternativamente, la mezcla puede ser una mezcla de un agente sólido que sea insoluble o pobremente soluble en el vehículo fluido (por ej. un fibrilado tal como un fenofibrato que es pobremente soluble en un vehículo fluido acuoso) junto con un agente sólido (que es soluble en el vehículo fluido (por ej. tal como una estatina que es soluble en un vehículo fluido acuoso). El producto de un proceso de esta invención que emplea fenofibrato y una estatina puede ser formulado en una forma de dosificación oral tal como una tableta o cápsula o una pastilla secada por liofilización y puede ser utilizado para el tratamiento de hiperlípidemia y condiciones relacionadas a concentraciones elevadas de lípidos en la sangre anormales o insalubles.Suitable compounds may have efficiency pharmaceutical in a certain number of therapeutic areas and of Diagnostic imaging. Non-limiting classes of compounds and agents from which a poorly soluble drug in water that is useful in this invention can be selected include an anesthetic agent, a pain inhibiting agent, an agent antithrombotic, an antiallergic agent, an antibacterial agent, a antibiotic agent, an anticoagulant agent, an anticancer agent, an antidiabetic agent, an antihypertension agent, an agent antifungal, an anti-hypotensive agent, an anti-inflammatory agent, an antifungal agent, an antimigraine agent, an agent antipakinson, an antirheumatic agent, an antithrombin agent, a antiviral agent, a beta blocking agent, an agent bronchospasmolytic, a calcium antagonist, an agent cardiovascular, a glycosidic cardiac agent, a carotenoid, a cephalosporins, a contraceptive agent, a cytostatic agent, a diagnostic imaging agent, a diuretic agent, a enkephalin, a fibrinolytic agent, a growth hormone, an immunosuppressant, an insulin, an interferon, an inhibitory agent of breastfeeding, an agent for lipid lowering, a lymphokine, a neurological agent, a prostacyclin, a prostaglandin, a psychopharmaceutical agent, an inhibitor of protease, an agent for diagnosis by resonance imaging magnetic, a hormone for reproductive control, a sedative agent, a sex hormone, a somatostine, a steroid hormonal agent, a vaccine, a vasodilator agent and a vitamin. While a simple solid pharmaceutical agent is most involved frequently in the process of this invention, the use of a mixture  of two or more solid pharmaceutical agents in the process of invention is contemplated. The mixture of more than one agent can be a mixture of solid pharmaceutical agents such as two agents solid antifungals that are insoluble in the fluid vehicle or a mixture of a fibrillator such as a fenofibrate and a statin that It is poorly soluble in water in a fluid aqueous vehicle. Alternatively, the mixture may be a mixture of an agent. solid that is insoluble or poorly soluble in the fluid vehicle (eg a fibrillated such as a fenofibrate that is poorly soluble in an aqueous fluid carrier) together with a solid agent (which is soluble in the fluid vehicle (eg, such as a statin which is soluble in an aqueous fluid vehicle). The product of a process of this invention employing fenofibrate and a statin it can be formulated in an oral dosage form such as a tablet or capsule or a freeze dried pill and can be used for the treatment of hyperlipidemia and conditions related to high concentrations of lipids in the blood abnormal or unhealthy

Ejemplos no limitantes de fármacos pobremente solubles representativos útiles en esta invención incluyen albendazole, sulfóxido de albendazole, alfaxalona, acetil digoxin, análogos de la aciclovir, alprostradil, aminofostin, anipamil, antitrombina III, atenolol, ácido timidina, beclobrato, becloometasona, belomicin, benzocaína y derivados, beta caroteno, beta endorfina, beta interferón, bezafibrato, binovum, biperiden, bromazepan, bromocriptina, bucindolol, buflomedil, bupivacaina, busolfan, cadralacina, camptotecina, cantaxantina, captopril, carbamacepina, carboprox, cefalexina, cefalotina, cafamandol, cafacedona, cefluoroxima, cefmenoxima, cefoperasona, cefotaxima, cefoxitina, cefsulodin, ceftisopsima, clorambucil, ácido cromoglisínico, ciclonicato, ciglitazona, clonidina, cortesolona, corticosterona, cortisol, cortisona, ciclofosfamida, ciclosporina A y otras ciclosporinas, citarabina, desocriptina, desogestrel, dexametasona en esteres tales como el acetato, dezocina, diazepan, diclofenac, dideoxiadenosina, dideoxiinocina, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiacem, antagonistas de la dopamina, doxorubicina, econazol, endralacina, encefalina, enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustina, etofibrato, etoposide, factor ix, factor viii, felbamato, fenbendazol, fenofibrato, flunaricina, flurbiprofeno, 5-fluororacil, flurazepan, fosfomicina, fosmidomicina, furosemida, galopamil, gama interferón, gentamicina, gepefrina, glicaside, glipside, griseofulvina, haptoglobulina, vacuna para la hepatitis B, hidralazina, hidroclorotiacide, hidrocortisona, ibuprofeno, ibuproxan, indinavir, indometacina, agentes de contrastes aromáticos yodado para rayos X, tales como yodamida, bromuro de ipratropio, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifen, fumarato de ketotifen, K-estrofantina, labetalol, vacuna contra el lactobacilo, lidocaína, lidoflacina, lisuride, maleato de hidrógeno lisuride, lorasepan, lovastatina, ácido mefenámico, melfalan, memantin, mesulergin, metergolina, metrotexato, metil digoxina, metil prednisolona, metronidazol, metisoprenol, metipranolol, metkefamida, metolasona, metroprolol, tartrato de metroprolol, miconasol, nitrato de miconasol, minoxidil, misonidazol, molsidomina, nadodol, nafaverina, nafazatrom, naproxeno, insulinas naturales, nesapidil, nicardipina, nicorandil, nifedipina, niludipina, nimodipina, nitrazepan, nitrendipina, nitrocantotesina, 9-nitrocantotesina,oxacepan, oxprenolol, oxitetraciclina, penicilinas tales como penicilina G benetamina, penicilina o, fenilbutasona, picotamida, pindolol, piposulfan, piretanide, piribedil, piroxican, pirprofen, activadores plasminogénicos, prednisolona, prednisona, pregnenolona, procarbaxina, procaterol, progesterona, proinsulina, propafenona, propanolol, propentofilina, propofol, propanolol, rifapentina, simbastatina, insulinas semisintéticas, sobrerol, somastotina y sus derivados, somatrotopina, estilamina, sulfinalol clorhidrato, sulfilpiraxona, suloctidil, suprofeno, sulproston, insulinas sintéticas, talinolol, taxol, taxotere, testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona, tetracane HI, tiramide HCl, tolmentina, tranilas, triquilar, tromantadina HCl, uroquinasa, valium, verapamil, vidaravina, sal de sodio de fosfato de vidaravina, vinblastina, vinburina, vincamina, vincristina, vindecina, vinpocetina, vitamina A, vitamina E succinato, y agentes de contraste para rayos X. Los fármacos pueden ser especies neutras o básicas o ácidas así tales como existen en la presencia de un regulador acuoso.Non-limiting examples of drugs poorly Representative soluble useful in this invention include albendazole, albendazole sulfoxide, alfaxalone, acetyl digoxin, analogs of acyclovir, alprostradil, aminofostin, anipamil, antithrombin III, atenolol, thymidine acid, beclobrate, becloomethasone, belomicin, benzocaine and derivatives, beta carotene, beta endorphin, beta interferon, bezafibrate, binovum, biperiden, bromazepan, bromocriptine, bucindolol, buflomedil, bupivacaine, busolfan, cadralacina, camptothecina, cantaxanthin, captopril, carbamazepine, carboprox, cephalexin, cephalothin, cafamandol, cafacedone, cefluoroxime, cefmenoxime, cefoperasone, cefotaxime, cefoxitin, cefsulodin, ceftisopsima, chlorambucil, acid cromoglisinic, cyclonicate, ciglitazone, clonidine, courtesolone, corticosterone, cortisol, cortisone, cyclophosphamide, cyclosporine A and other cyclosporins, cytarabine, desocriptine, desogestrel, dexamethasone in esters such as acetate, dezocine, diazepan, diclofenac, dideoxyadenosine, dideoxyinocin, digitoxin, digoxin, dihydroergotamine, dihydroergotoxin, diltiacem, antagonists of the dopamine, doxorubicin, econazole, endralacin, enkephalin, enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustine, etofibrate, etoposide, factor ix, factor viii, felbamate, fenbendazole, fenofibrate, flunaricin, flurbiprofen, 5-fluororacil, flurazepan, fosfomycin, fosmidomycin, furosemide, gallopamil, interferon range, gentamicin, gepephrine, glylicaside, glipside, griseofulvin, haptoglobulin, hepatitis B vaccine, hydralazine, hydrochlorotiacide, hydrocortisone, ibuprofen, ibuproxan, indinavir, indomethacin, X-ray aromatic contrast agents, such as Yodamide, ipratropium bromide, ketoconazole, ketoprofen, Ketotifen, Ketotifen fumarate, K-Strofanthin, labetalol, lactobacillus vaccine, lidocaine, lidoflacin, lisuride, lisuride hydrogen maleate, lorasepan, lovastatin, mefenamic acid, melfalan, memantin, mesulergin, metergoline, metrotexate, methyl digoxin, methyl prednisolone, metronidazole, metisoprenol, metipranolol, metkefamide, metolasone, metroprolol, metroprolol tartrate, miconasol, miconasol nitrate, minoxidil, misonidazole, molsidomine, nadodol, nafaverine, nafazatrom, naproxen, natural insulins, nesapidil, nicardipine, nicorandil, nifedipine, niludipine, nimodipine, nitrazepan, nitrendipine, nitrocantotesin, 9-nitrocantotesin, oxacepan, oxprenolol, oxytetracycline, penicillins such as penicillin G benetamine, penicillin or, phenylbutasone, picotamide, pindolol, piposulfan, pyretanide, pyribedil, pyroxican, pirprofen, plasminogenic activators, prednisolone, prednisone, pregnenolone, procarbaxin, procaterol, progesterone, proinsulin, propafenone, propanolol, propentophilin, propofol, propanolol, rifapentin, simbastatin, semisynthetic insulins, overrol, somastotine and their derivatives, somatrotopin, stilamine, sulfinalol hydrochloride, sulfilpiraxone, suloctidil, suprofen, sulproston, insulins synthetic, talinolol, taxol, taxotere, testosterone, propionate testosterone, testosterone undecanoate, tetracane HI, tiramide HCl, tolmentine, tranilas, triquilar, tromantadine HCl, urokinase, valium, verapamil, vidaravine, sodium phosphate salt vidaravina, vinblastine, vinburine, vincamine, vincristine, vindecin, vinpocetine, vitamin A, vitamin E succinate, and agents X-ray contrast. The drugs can be neutral species or basic or acidic as well as exist in the presence of a aqueous regulator

       \global\parskip0.880000\baselineskip\ global \ parskip0.880000 \ baselineskip
    

Ejemplos no limitantes de fármacos pobremente solubles representativos útiles en esta invención también incluyen aciclovir, alprazolan, altretamina, amiloride, amiodarona, benztropina mesilato, bupropion, cabergolina,candersatan, cerivastatina, clorpromazina, ciprofloxacin, cisapride, claritromicina, clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproeptadina, delavirdina, desmopresina, ditiazem, dipiridamol, dolacetron, maleato de enalapril, enalaprilac, famotidina, felopidina, furasolidona, glipiside, irbezartan, ketoconazol, lanzoprazol, loratadine, loxapine, mebendazol, mercaptopurina, milrinone lactato, minociclina, mitoxantrona, nelfinabil mesilato, nimodipina, norfloxacin, olanzapina, omeprazol, penciclovir, pimocide, tacolimos, quasepan, raloxifeno, rifabutin, rifanpin, risperidona, risatriptan, saquinavir, sertralina, sindenafil, acetilsulfisoxasol, temasepan, tiabendazol, tioguanina, trandonapril, trianterene, trimetrepsato, troglitasona, trobafloxacina, verapamil, sulfato de vinblastina, micofenolato, atovacuona, proguanil, ceftacidime, cefuroxima, etoposide, terbinafina, talidomida, fluconasol, amsacrina, dacarbazina,teniposide y acetil salicilato.Non-limiting examples of drugs poorly Representative soluble useful in this invention also include acyclovir, alprazolan, altretamine, amiloride, amiodarone, benztropine mesylate, bupropion, cabergoline, candersatan, cerivastatin, chlorpromazine, ciprofloxacin, cisapride, clarithromycin, clonidine, clopidogrel, cyclobenzaprine, cyproeptadine, delavirdine, desmopressin, dithiazem, dipyridamole, dolacetron, enalapril maleate, enalaprilac, famotidine, felopidine, furasolidone, glipiside, irbezartan, ketoconazole, lanzoprazole, loratadine, loxapine, mebendazole, mercaptopurine, milrinone lactate, minocycline, mitoxantrone, nelfinabil mesylate, nimodipine, norfloxacin, olanzapine, omeprazole, penciclovir, pimocide, tacolimos, quasepan, raloxifene, rifabutin, rifanpin, risperidone, risatriptan, saquinavir, sertraline, sindenafil, acetylsulfisoxasol, temasepan, thiabendazole, thioguanine, trandonapril, trianterene, trimetrepsate, troglitasone, trobafloxacin, verapamil, vinblastine sulfate, mycophenolate, atovaquone, proguanil, ceftacidime, cefuroxime, etoposide, terbinafine, thalidomide, fluconasol, amsacrine, dacarbazine, teniposide and acetyl salicylate.

Agentes farmacéuticos adecuados como sólidos en esta invención incluyen agentes para imágenes de diagnostico tales como agentes de contraste para rayos X, agentes de contrastes para imágenes por resonancia magnética (MRI), agentes de contraste para imágenes por luz, y agentes para imágenes fotoacústicas. Agentes de contrastes útiles para rayos X son, por ejemplo, derivados ácidos aromáticos yodados, tales como etil-3,5-bisasetoamido-2,4,6-triyodobenzoato, etil (3,5-bis (acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoilosis)acetato,etil-2-(bis(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)butirato,6-etoxi-6-oxoexil-3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoato. Agentes de contrastes útiles para MRI incluyen partículas de oxido de hierro. Agentes de contraste para imágenes por luz útiles incluyen colorantes y pigmentos que incluyen colorantes pobremente solubles en agua tales como verde de indoceanina, colorantes absorbentes del infrarrojo, colorantes emisores de infrarrojo tal como colorantes de láser de infrarrojo, colorantes fluorescentes, y colorantes que absorben y/o emiten la luz visible. Los colorantes que absorben luz y convierten la luz en calor son útiles como agentes de contraste para imágenes fotoacústicas.Suitable pharmaceutical agents as solids in This invention includes agents for diagnostic images such as contrast agents for X-rays, contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI), contrast agents for images by light, and agents for photoacoustic images. Agents of useful contrasts for x-rays are, for example, acid derivatives iodinated aromatics, such as ethyl-3,5-bisasetoamido-2,4,6-triiodobenzoate,  ethyl (3,5-bis (acetylamino) -2,4,6-triiodobenzoylosis) acetate, ethyl-2- (bis (acetylamino) -2,4,6-triiodobenzoyloxy) butyrate, 6-ethoxy-6-oxoexyl-3,5-bis (acetylamino) -2,4,6-triiodobenzoate.  Contrast agents useful for MRI include oxide particles of iron. Contrast agents for useful light images include dyes and pigments that include poorly dyes water soluble such as indoceanin green, dyes infrared absorbers, infrared emitting dyes such as infrared laser dyes, fluorescent dyes, and dyes that absorb and / or emit visible light. Dyes that absorb light and convert light into heat are useful as contrast agents for photoacoustic images.

En un aspecto preferido, la presente invención provee un proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un primer material de un tamaño deseado en un vehículo fluido opcionalmente en la presencia de una sustancia con actividad de superficie, comprendiendo dicho proceso las etapas de:In a preferred aspect, the present invention provides a process to prepare a synergistic commix that comprises small particles of a solid pharmaceutical compound poorly soluble in water and small particulates of a first material of a desired size in a fluid vehicle optionally in the presence of a substance with surface activity, said process comprising the stages of:

(a) proveer la cámara de molturación de un molturador de medios con un contenido que comprende una premezcla de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material;(a) provide the grinding chamber of a media grinder with a content comprising a premix of a poorly water soluble solid pharmaceutical compound, a fluid vehicle, a plurality of grinding bodies of a first material and a plurality of grinding bodies of a second material;

(b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación de primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tiene un tamaño deseado igual o menor que un tamaño Sp;(b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a mixture synergy of small particulates of said first material and small particles of said solid pharmaceutical compound poorly soluble in water that has a desired size equal or smaller  that a size Sp;

(c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tenga un tamaño mayor que Sp; y(c) separate said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part, and poorly water soluble solid pharmaceutical compound that has a size larger than Sp; Y

(d) remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños;(d) optionally remove said fluid vehicle of said dispersion to form a dry synergistic mixture that it comprises said particles and said small particulates;

donde los cuerpos de molturación de dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos de molturación de dicho segundo material, los cuerpos de molturación de dicho segundo material son esencialmente resistentes a la fractura y erosión en el proceso de molturación, y Sp es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de medios de molturación del segundo material.where the grinding bodies of said first material are fractured and eroded by the bodies of milling said second material, the bodies of grinding of said second material are essentially resistant to fracture and erosion in the milling process, and Sp is more smaller than the size of the grinding media bodies of the second material.

En otra realización de esta invención, hemos descubierto un proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dicho proceso las etapas de:In another embodiment of this invention, we have discovered a process to prepare a synergistic mix that comprises small particles of a solid pharmaceutical compound poorly soluble in water and small particulates of a first material of a desired size, said process comprising the stages of:

(a)(to)

proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1}, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2}.provide the grinding chamber of a grinder of media a content comprising a premix of a compound poorly water soluble pharmacist, a fluid vehicle, a plurality of grinding bodies of a first material that it has a fracture toughness Kc_ {1}, and a plurality of grinding bodies of a second material that has a fracture toughness Kc2.

(b)(b)

operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación de primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tiene un tamaño deseado igual a o menor que un tamaño Sp;operate said media grinder to grind said solid substrate and degrade at least a portion of said bodies of grinding of first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a synergistic commix of small particulates of said first material and small particles of said poor water soluble solid pharmaceutical compound which has a desired size equal to or less than a size Sp;

(c)(C)

separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación, y compuesto farmacéutico sólido soluble en agua pobremente que tenga un tamaño mayor de Sp; yseparating said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part, and compound water soluble solid pharmaceutical pharmacist that has a size greater than Sp; Y

(d)(d)

remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética libre de fluido y que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños;optionally remove said fluid vehicle from said dispersion to form a fluid-free synergistic mixture and comprising said particles and said particulates little ones;

donde Kc_{2} es mayor que Kc_{1}.where Kc_ {2} is greater than Kc_ {1}.

       \global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
    

En otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material que tienen una tenacidad a la fractura Kc_{2} donde Kc_{1}es menor de Kc_{2} y el tamaño de los medios del primer material es mayor que el tamaño de los medios del segundo material.In another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that has a fracture toughness Kc_ {1} and grinding media bodies of a second material that have a fracture toughness Kc_ {2} where Kc_ {1} is smaller than Kc_ {2} and the media size of the first material is larger than the media size of the second material.

En aún otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de cuerpos de medios de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1} y cuerpos de medios de molturación de un segundo material que tienen una tenacidad a la fractura Kc2 donde Kc_{2} es mayor que Kc_{1} y el tamaño de los medios del primer material es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de medios de molturación del segundo material.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of grinding media bodies of a first material having a fracture toughness Kc_ {{}} and milling media bodies of a second material that have a fracture toughness Kc2 where Kc_ {2} is larger than Kc_ {1} and the media size of the first material is smaller than the size of the bodies of grinding media of the second material.

En aun otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tienen una tenacidad a la fractura Kc_{1} y medios de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2} donde Kc_{2} es mayor que Kc_{1} y el tamaño de los medios del primer material es el mismo que el tamaño de los medios del segundo material.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that have a fracture toughness Kc_ {1} and means of a second material that has a tenacity to the fracture Kc_ {2} where Kc_ {2} is greater than Kc_ {1} and the Media size of the first material is the same as the size of the means of the second material.

En aun otra realización de esta invención los cuerpos de medios de molturación comprenden una mezcla de medios de un primer material que tienen un índice de fragilidad B_{1L} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2L}, y B_{1L} y B_{2L} son menores que aproximadamente 5.5.In yet another embodiment of this invention the grinding media bodies comprise a mixture of grinding media a first material that have a fragility index B_ {1L} and a second material that has a fragility index B_ {2L}, where B_ {1L} is less than B_ {2L}, and B_ {1L} and B_ {2L} are smaller that approximately 5.5.

En aun otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene un índice de fragilidad B_{1H} y un segundo material que tiene un índice de fragilidad B_{2H}, donde B_{1H} es mayor que B_{2H} y ambos B_{1H} y B_{2H} son mayores que aproximadamente 5.5.In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material that has a fragility index B_ {1H} and a second material that has a fragility index B2H, where B1H is greater than B2H and both B1H and B 2H are greater than approximately 5.5.

En aun otra realización de esta invención, los cuerpos de medios de molturación pueden comprender una mezcla de medios de un primer material que tiene una dureza H_{1} y un segundo material que tiene una dureza H_{2},In yet another embodiment of this invention, the milling media bodies may comprise a mixture of means of a first material having a hardness H_ {1} and a second material having a hardness H 2,

donde H_{1} es menor que H_{2}.where H_ {1} is less than H2.

En otro aspecto preferido, la presente invención proporciona un proceso para preparar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un material de un tamaño deseado en un vehículo fluido opcionalmente en la presencia de una sustancia con actividad de superficie, comprendiendo dicho proceso las etapas de:In another preferred aspect, the present invention provides a process to prepare a synergistic commix that comprises small particles of a solid pharmaceutical compound poorly soluble in water and small particulates of a material of a desired size in a fluid vehicle optionally in the presence of a substance with surface activity, said process comprising the stages of:

a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1}, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2};a) provide the milling chamber with a media grinder a content comprising a premix of a water-soluble solid pharmaceutical compound, a fluid vehicle, a plurality of grinding bodies of a first material that has a fracture toughness Kc_ {1}, and a plurality of grinding bodies of a second material that it has a fracture toughness Kc2;

b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación de un primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tiene un tamaño promedio deseado igual a o menor que un tamaño Sp;b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of a first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a mixture synergy of small particulates of said first material and small particles of said solid substrate having a size desired average equal to or less than a Sp size;

c) separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación y partículas del compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tenga un tamaño mayor que Sp;c) separating said dispersion from any body of grinding and particles of the solid pharmaceutical compound poorly soluble in water that is larger than Sp;

donde K_{c2} es más grande que Kc_{1}.where K_ {c2} is larger than Kc_ {1}.

En otro aspecto preferido, la presente invención provee un proceso para la preparación de una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua y particulados pequeños de un primer material de un tamaño deseado opcionalmente en la presencia de una sustancia con actividad de superficie, comprendiendo dicho proceso las etapas de:In another preferred aspect, the present invention provides a process for the preparation of a synergistic mix comprising small particles of a pharmaceutical compound poorly soluble solid in water and small particulates of a first material of a desired size optionally in the presence of a substance with surface activity, said said process the stages of:

a) proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{1} y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material que tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2};a) provide the milling chamber with a media grinder a content comprising a premix of a water-soluble solid pharmaceutical compound, a fluid vehicle, a plurality of grinding bodies of a first material that has a fracture toughness Kc_ {1} and a plurality of grinding bodies of a second material that it has a fracture toughness Kc2;

b) operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de particulados pequeños de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tiene un tamaño promedio deseado igual a o menor que un tamaño Sp;b) operate said milling means grinder said solid substrate and degrading at least a portion of said grinding bodies of the first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a mixture synergy of small particulates of said first material and small particles of said solid pharmaceutical compound poorly soluble in water that has a desired average size equal to or less than a Sp size;

c) separa dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación y partículas del compuesto farmacéutico sólido pobremente soluble en agua que tenga un tamaño mayor que Sp; yc) separates said dispersion from any body of grinding and particles of the solid pharmaceutical compound poorly soluble in water that is larger than Sp; Y

d) remover dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética libre de fluido y que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños,d) remove said fluid vehicle from said dispersion to form a fluid-free synergistic mixture and comprising said particles and said small particulates,

donde Kc_{2} es mayor Kc_{1}.where Kc_ {2} is higher Kc_ {1}.

Los medios pequeños pueden variar en tamaño desde aproximadamente 0.005 a 3 mm. Para una molienda fina, las partículas de medios pequeñas preferiblemente son desde 0.005 a 0.05 mm, más preferiblemente, 0.005 a 0.03 mm en tamaño.Small media may vary in size. from about 0.005 to 3 mm. For a fine grind, the Small media particles preferably are from 0.005 to 0.05 mm, more preferably, 0.005 to 0.03 mm in size.

Dependiendo del uso pretendido y del sólido del material de molturación en la conmezcla, las partículas de sólido molturado y particulados de cuerpos de medios de molturación preparados de acuerdo con esta invención como una conmezcla sinergética pueden tener tamaños de partículas y particulados de menos de 2 micrómetros, preferiblemente menos de 1 micrómetro, mas preferiblemente menos de 0.05 micrómetros. En algunos aspectos el tamaño preferido de las partículas y particulados es mas preferiblemente menor que 0.4 micrómetros, aun mas preferiblemente menor que 0.3 micrómetros, aun mas preferiblemente menor que 0.2 micrómetros, y aun mas preferiblemente menor que 0.1 micrómetros. En aún otros aspectos, el tamaño preferido de las partículas y particulados es más preferiblemente menor que 0.05 micrómetros, y los más preferiblemente que 0.01 micrómetros.Depending on the intended use and solid of the mixing material in the mixture, solid particles grinding and particulate grinding media bodies prepared according to this invention as a mixture synergistic can have particle and particle sizes of less than 2 micrometers, preferably less than 1 micrometer, more preferably less than 0.05 micrometers. In some aspects the preferred particle and particle size is more preferably less than 0.4 micrometers, even more preferably less than 0.3 micrometers, even more preferably less than 0.2 micrometers, and even more preferably less than 0.1 micrometers. In still other aspects, the preferred particle size and particulates is more preferably less than 0.05 micrometers, and more preferably than 0.01 micrometers.

Una composición farmacéutica preparada de acuerdo con está invención como conmezcla sinergética de partículas pequeñas de un agente farmacéutico y particulados pequeños de cuerpos de medios de molturación de un primer material puede ser formulada adicionalmente por ejemplo mezclando con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables tales como uno o más excipientes y agentes de enlazamiento y convertirse en formas de dosificación tales como una tableta o ungüento y similares adecuados para administrar a un mamífero tal como un hombre de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para el tratamiento de una enfermedad o para un procedimiento de diagnostico. Las formas de dosificación pueden incluir pasta farmacéuticas tales como aquellas que contienen carbonato de calcio, talco, oxido de zinc y otros materiales sólidos finos. Agentes de liberación controlada; agentes de liberación con el tiempo; agentes de liberación desde matriz; parches, materiales adhesivos transtérmicos; agentes de diagnostico, tabletas, píldoras, cremas; ungüentos; supositorios; pesarios; polvos; pastas, gelatinas; cápsulas; gránulos, cápsulas lisas, lozenges; y pastillas.A pharmaceutical composition prepared from in accordance with this invention as a synergistic particle mixing small of a pharmaceutical agent and small particulates of grinding media bodies of a first material can be additionally formulated for example by mixing with one or more pharmaceutically acceptable vehicles such as one or more excipients and binding agents and become forms of dosage such as a tablet or ointment and the like suitable for administration to a mammal such as a man of according to methods known in the art for the treatment of a disease or for a diagnostic procedure. The forms Dosage can include pharmaceutical paste such as those that contain calcium carbonate, talc, zinc oxide and Other fine solid materials. Controlled release agents; release agents over time; release agents from matrix; patches, transdermal adhesive materials; agents of diagnosis, tablets, pills, creams; ointments; suppositories; pessaries; powder; pasta, jellies; capsules; granules, capsules smooth, lozenges; and pills.

Los métodos de administración pueden incluir administración oral, administración tópica, implantación e inyección en un cuerpo que está recibiendo un tratamiento o diagnostico.Administration methods may include oral administration, topical administration, implantation and injection  in a body that is receiving a treatment or diagnosis.

Las composiciones y procesos de molturación de está invención son descritos adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.The compositions and grinding processes of This invention are further described by the following non-limiting examples

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Ejemplo 1Example one

Un molturador de medios Perl Mill PML-H/V con un recipiente de molienda o cámara de molturación de 0.8 litros está configurado con cuatro discos perforados de poliuretano, un espaciador de pantalla de 0.3 mm y 10 espaciadores en la pantalla. El recipiente y la cámara de molturación del molturador de medios es purgado con nitrógeno y cargado con 200 gramos de perlas de poli (estireno-co-divinilbenceno) entrecruzado de 650 micrones (0.65 mm) de diámetro como cuerpos de medios de molturación de tamaño grande y 50 gramos de dióxido de silicio de 100 micrones (Niacol 9950 de Niacol Products Inc.) como cuerpos de medios de molturación de tamaño pequeño. Un reservorio en forma de tanque agitado enfriado con agua fría que pasa a través de una chaqueta conectada por una bomba peristáltica a la cámara de molturación del molturador de medios es cargado con una premezcla de 2 kilogramos de agua como vehículo fluido, 260 gramos de sacarosa que es un excipiente adicional que es soluble en el vehículo fluido, 78 gramos de Lipoif E-80 como un agente con actividad de superficie (un material de lecitina o fosfolípido) y 260 gramos de fenofibrato sólido como sustancia fármaco sólido insoluble en agua. La pasta de premezcla que va a ser molturada es mezclada con un agitador y bombeada por una bomba peristáltica desde un recipiente de contención agitado hacia el recipiente de molturación y a través de la cámara de molturación con una rata de flujo de bomba de aproximadamente 30 kilogramos/hora mientras que el molturador de medios es operado para molturar el fenofibrato sólido hasta partículas pequeñas o micropartículas con un volumen de diámetro medio pesado de aproximadamente 0.84 micrómetros en forma de una suspensión o pasta en el fluido acuoso. La pasta preenfriada es recirculada a través del molturador de medios. La distribución de tamaño de las partículas de producto en el vehículo fluido en el tanque de reserva es más pequeña que las perlas de tamaño pequeño. Al final del proceso de molturación la pasta es filtrada a través de la pantalla de 0.3 mm y la suspensión fina del producto junto con las partículas de silica es recolectada. La suspensión contiene partículas de fenofibrato molturadas. No se encuentran cuerpos de medios de molturación estirénicos en la dispersión de productos suspendida en el vehículo fluido.A Perl Mill media grinder PML-H / V with a grinding vessel or chamber 0.8 liter grinding is configured with four discs perforated polyurethane, a screen spacer of 0.3 mm and 10 spacers on the screen. The vessel and the chamber of grinding of the media grinder is purged with nitrogen and loaded with 200 grams of poly beads (styrene-co-divinylbenzene) crosslinked 650 microns (0.65 mm) in diameter as bodies of large grinding media and 50 grams of dioxide 100 micron silicon (Niacol 9950 from Niacol Products Inc.) as grinding media bodies of small size. A reservoir in the form of agitated tank cooled with cold water passing through of a jacket connected by a peristaltic pump to the chamber of grinding of the media grinder is loaded with a premix of 2 kilograms of water as a fluid vehicle, 260 grams of sucrose which is an additional excipient that is soluble in the vehicle fluid, 78 grams of Lipoif E-80 as an agent with surface activity (a lecithin or phospholipid material) and 260 grams of solid fenofibrate as solid drug substance insoluble in water. The premix paste that is going to be ground is mixed with a stirrer and pumped by a peristaltic pump from a stirred containment vessel to the container of grinding and through the grinding chamber with a rat of pump flow of approximately 30 kilograms / hour while the media grinder is operated to grind solid fenofibrate to small particles or microparticles with a volume of medium heavy diameter of approximately 0.84 micrometers in shape of a suspension or paste in the aqueous fluid. Precooled pasta It is recirculated through the media grinder. The distribution of product particle size in the fluid vehicle in the Reserve tank is smaller than pearls of small size. At the end of the milling process the paste is filtered through 0.3 mm screen and fine product suspension along with The silica particles are collected. The suspension contains ground fenofibrate particles. No bodies of styrenic grinding media in product dispersion suspended in the fluid vehicle.

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Ejemplo 2Example 2

El proceso del ejemplo 1 es repetido con 0.26 gramos de Pluronic^{TM} F68 añadido a la premezcla como un segundo agente con actividad de superficie. Al final del proceso de molturación la pasta es filtrada a través de la pantalla de 0.3 mm y la suspensión fina del producto junto con las partículas de sílica es recolectada. La suspensión contiene partículas de fenofibrato molturadas. No se encuentran cuerpos de medios de molturación estirénicos en la dispersión de productos suspendida en el vehículo fluido.The process of example 1 is repeated with 0.26 grams of Pluronic ™ F68 added to the premix as a second agent with surface activity. At the end of the process of grinding the paste is filtered through the 0.3 mm screen and the fine suspension of the product along with the silica particles It is collected. The suspension contains fenofibrate particles milled. No grinding media bodies found styrenics in the dispersion of products suspended in the vehicle fluid.

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Ejemplo 3Example 3

El proceso del ejemplo 2 es repetido utilizando 100 gramos de perlas de copolímero poliglutárico-polilactato entrecruzadas de 100 micrones en lugar del dióxido de silicio (Niacol 9950 de Niacol 9950 de Niacol Productos Inc.) como cuerpos de medios de molturación de tamaño pequeño. Al final del proceso de molturación la pasta es filtrada a través de la pantalla de 0.3 mm y la suspensión fina del producto junto con las partículas de copolímero poliglutárico-polilactato entrecruzados son recolectadas. No se encuentran medios de molturación estirénicos en la dispersión de productos suspendida en el vehículo fluido.The process of example 2 is repeated using 100 grams of copolymer beads crosslinked polyglutaric-polylactate of 100 microns instead of silicon dioxide (Niacol 9950 from Niacol 9950 of Niacol Products Inc.) as media bodies of small size grinding. At the end of the milling process the paste is filtered through the 0.3 mm screen and the fine suspension of the product together with the copolymer particles crosslinked polyglutaric-polylactate are collected. No styrenic grinding media in the dispersion of products suspended in the fluid vehicle.

Claims (13)

1. Un proceso para separar una conmezcla sinergética que comprende partículas pequeñas de un sustrato sólido, por ejemplo, un sustrato sólido seleccionado del grupo consistente de un pigmento sólido, un material fotográfico, un ingrediente cosmético sólido, un material de soporte sólido, un material de tóner sólido, un material de molienda sólido y un agente farmacéutico sólido y pequeños particulados de un primer material de un tamaño deseado, comprendiendo dichos procesos las etapas de:1. A process to separate a mix synergistic comprising small particles of a solid substrate,  for example, a solid substrate selected from the group consisting of a solid pigment, a photographic material, an ingredient solid cosmetic, a solid support material, a material of solid toner, a solid grinding material and an agent solid pharmaceutical and small particulates of a first material of a desired size, said processes comprising the steps of:

a)to)

proveer a la cámara de molturación de un molturador de medios un contenido que comprende una premezcla de un sustrato sólido, un vehículo fluido, una pluralidad de cuerpos de molturación de un primer material, y una pluralidad de cuerpos de molturación de un segundo material; y opcionalmente una o más sustancias con actividad de superficie;provide the grinding chamber of a grinder of media a content comprising a premix of a substrate solid, a fluid vehicle, a plurality of grinding bodies of a first material, and a plurality of grinding bodies of a second material; and optionally one or more substances with surface activity;

b)b)

operar dicho molturador de medios para moler dicho sustrato sólido y degradar al menos una porción, por ejemplo, de 0.01% a 100% de dichos cuerpos de molturación del primer material para producir una dispersión en dicho vehículo fluido que comprende una conmezcla sinergética de partículas pequeñas de dicho primer material y partículas pequeñas de dicho sustrato sólido que tienen un tamaño deseado igual a o menor que un tamaño Sp;operate said media grinder to grind said solid substrate and degrade at least a portion, for example, of 0.01% to 100% of said grinding bodies of the first material to produce a dispersion in said fluid vehicle comprising a synergistic mixture of small particles of said first material and small particles of said solid substrate having a desired size equal to or less than a Sp size;

c)C)

separar dicha dispersión de cualquier cuerpo de molturación residual, pieza de cuerpo de molturación y sustrato sólido que tiene un tamaño mayor que Sp; yseparating said dispersion from any body of residual grinding, grinding body part and substrate solid that is larger than Sp; Y

d)d)

remover opcionalmente dicho vehículo fluido de dicha dispersión para formar una conmezcla sinergética seca que comprende dichas partículas y dichos particulados pequeños;optionally remove said fluid vehicle from said dispersion to form a dry synergistic mixture comprising said particles and said small particulates;

donde los cuerpos de molturación de dicho primer material son fracturados y erosionados por los cuerpos de molturación de dicho segundo material, los cuerpos de molturación de dicho segundo material son esencialmente resistentes a la fractura y erosión en el proceso de molturación y Sp es más pequeño que el tamaño de los cuerpos de molturación del segundo material.where the grinding bodies of said first material are fractured and eroded by the bodies of milling said second material, the bodies of grinding of said second material are essentially resistant to fracture and erosion in the grinding process and Sp is more small than the size of the grinding bodies of the second material. 2. El proceso de la reivindicación 1 donde el agente farmacéutico es seleccionado del grupo consistente de un agente anestésico, de un agente inhibidor del dolor, de un agente antitrombotíco, de una agente antialérgico, un agente antibacteriano, un agente antibiótico, un agente anticoagulante, un agente anticáncer, un agente antidiabético, un agente antihipertensión, un agente antifúngico, un agente antihipotensor, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un agente antimigraña, un agente antipárkinson, un agente antirreumático, una antitrombina, un agente antiviral, un agente bloqueador beta, un agente broncoespasmolítico, un antagonista del calcio, un agente cardiovascular, un agente cardíaco glicosídico, un carotenoide, una cefalosporina, un agente anticonceptivo, un agente citostático, un agente para diagnostico por imágenes, un agente diurético, una encefalina, un agente fibrinolítico, una hormona de crecimiento, un inmunosupresor, una insulina, un interferón, un agente inhibidor de la lactancia, un agente para disminución de lípidos, una linfoquina, un agente neurológico, una prostaciclina, una prostaglandina, un agente psicofarmacéutico, un inhibidor de proteasa, un agente para imágenes por diagnósticos de resonancia magnética nuclear, una hormona para el control de la reproducción, un agente sedante, una hormona sexual, una somatostatina, un agente hormonal esteroide, una vacuna, un agente vasodilatador y una vitamina.2. The process of claim 1 wherein the Pharmaceutical agent is selected from the group consisting of a anesthetic agent, of a pain inhibiting agent, of an agent antithrombotic, of an antiallergic agent, an agent antibacterial, an antibiotic agent, an anticoagulant agent, a anticancer agent, an antidiabetic agent, an agent antihypertension, an antifungal agent, an antihypertensive agent, an anti-inflammatory agent, an antifungal agent, an agent antimigraña, an antiparkinson agent, an antirheumatic agent, a antithrombin, an antiviral agent, a beta blocking agent, a bronchospasmolytic agent, a calcium antagonist, an agent cardiovascular, a glycosidic cardiac agent, a carotenoid, a cephalosporin, a contraceptive agent, a cytostatic agent, a diagnostic imaging agent, a diuretic agent, a enkephalin, a fibrinolytic agent, a growth hormone, a immunosuppressant, an insulin, an interferon, an inhibitor of breastfeeding, a lipid lowering agent, a lymphokine, a neurological agent, a prostacyclin, a prostaglandin, a psychopharmaceutical agent, a protease inhibitor, an agent for nuclear magnetic resonance imaging, a hormone for reproduction control, a sedative agent, a sex hormone, a somatostatin, a steroid hormonal agent, a vaccine, a vasodilator agent and a vitamin. 3. El proceso de la reivindicación 1, donde el vehículo fluido, que puede ser estéril, es seleccionado del grupo consistente de agua, agua estéril, agua para inyección, una solución acuosa de una o más sales, una solución de uno o más reguladores acuosos, solución salina acuosa de fosfato regulada, agua con contenido de azúcar, una solución acuosa de uno o más excipientes farmacéuticos, una solución acuosa de uno o más carbohidratos, una solución acuosa de uno o más polímeros, una solución acuosa de una o más sustancias con actividad de superficie, una sustancia líquida con actividades de superficie, etanol, agua con contenido de PEG y mezclas de estos vehículos.3. The process of claim 1, wherein the fluid vehicle, which can be sterile, is selected from the group consisting of water, sterile water, water for injection, a solution aqueous of one or more salts, a solution of one or more regulators aqueous, aqueous phosphate regulated saline, water with sugar content, an aqueous solution of one or more excipients Pharmacists, an aqueous solution of one or more carbohydrates, a aqueous solution of one or more polymers, an aqueous solution of one or more more substances with surface activity, a liquid substance with surface activities, ethanol, water with PEG content and mixtures of these vehicles. 4. El proceso de la reivindicación 1, donde la sustancia con actividad de superficie es seleccionada del grupo consistente de fosfolípidos, por ejemplo un fosfolípido seleccionado del grupo consistente de Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Fosfolipon 100H, una fosfatidil colina hidrogenada de soja, Fosfolipon 90H, Lipoid SPC-3, y una mezcla de los mismos, surfactantes naturales, surfactantes no iónicos, surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, y arcillas coloidales.4. The process of claim 1, wherein the substance with surface activity is selected from the group consisting of phospholipids, for example a selected phospholipid from the group consisting of Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, a hydrogenated soy phosphatidyl choline, Phospholipon 90H, Lipoid SPC-3, and a mixture of same, natural surfactants, non-ionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and clays colloidal 5. El proceso de la reivindicación1, donde el vehículo fluido es seleccionado del grupo consistente de una gas, un gas comprimido licuefactado, un fluido supercrítico, un fluido supercrítico que contiene uno o más excipientes disueltos, y un fluido supercrítico que contiene una o más sustancias con actividad de superficie.5. The process of claim 1, wherein the fluid vehicle is selected from the group consisting of a gas, a liquefied compressed gas, a supercritical fluid, a fluid supercritical containing one or more dissolved excipients, and a supercritical fluid containing one or more substances with activity Of surface. 6. El proceso de la reivindicación 1, donde el primer material es seleccionado del grupo consistente de sílica, carbonato de calcio, mármol, carbonato de magnesio, carbonato de zinc, dolomita, caliza, magnesia, sulfato de bario, sulfato de calcio, hidróxido de aluminio, sílica, sílica coloidal, oxido de zinc, oxido de hierro, oxido de titanio, un polímero biodegradable, un polímero biocompatible, una composición de biopoliméros compatibles, una composición de biopolímeros biodegradables, una resina polimérica, una resina de intercambio iónico, dióxido de silicio, y perlas de vidrio.6. The process of claim 1, wherein the First material is selected from the group consisting of silica, calcium carbonate, marble, magnesium carbonate, carbonate zinc, dolomite, limestone, magnesia, barium sulfate, calcium, aluminum hydroxide, silica, colloidal silica, oxide zinc, iron oxide, titanium oxide, a biodegradable polymer, a biocompatible polymer, a composition of biopolymers compatible, a composition of biodegradable biopolymers, a polymeric resin, an ion exchange resin, dioxide silicon, and glass beads. 7. El proceso de la reivindicación 1, donde el tamaño de partícula deseado Sp es menor de 10 micrómetros, menor de 5 micrómetros, menor de 2 micrómetros, menor de 1 micrómetro, o menor de 500 nanómetros.7. The process of claim 1, wherein the desired particle size Sp is smaller than 10 micrometers, smaller than 5 micrometers, less than 2 micrometers, less than 1 micrometer, or less than 500 nanometers 8. El proceso de la reivindicación 1, donde la pluralidad de cuerpos de molturación del primer material es de 1:1000 a 1000:1 veces, 1:100 a 100:1 veces, o 1:10 a 10:1 veces, la pluralidad de los cuerpos de molturación del segundo material.8. The process of claim 1, wherein the plurality of grinding bodies of the first material is of 1: 1000 to 1000: 1 times, 1: 100 to 100: 1 times, or 1:10 to 10: 1 times, the plurality of the grinding bodies of the second material. 9. El proceso de la reivindicación 1, donde las partículas pequeñas y particulados pequeños son menores de 2 micrómetros, menores de 1 micrómetro, menores de 0.5 micrómetros, o menores de 0.4 micrómetros en tamaño.9. The process of claim 1, wherein the Small particles and small particles are less than 2 micrometers, less than 1 micrometer, less than 0.5 micrometers, or smaller than 0.4 micrometers in size. 10. El proceso de la reivindicación 1, donde (i) el primer material tiene una tenacidad a la fractura K_{c1} y el segundo material tiene una tenacidad a la fractura Kc_{2}, donde Kc_{1} es menor que Kc_{2}; (ii) el primer material tiene un índice de fragilidad B_{1L} y el segundo material tiene un índice de fragilidad B_{2L}, donde B_{1L} es menor que B_{2L}, y B_{1L} y B_{2L}, son menores que aproximadamente 5.5; (iii) el primer material tiene un índice de fragilidad B_{1H} y el segundo material tiene un índice de fragilidad B_{2H}, donde B_{1H} es mayor que B_{2H} y ambos B_{1H} y B_{2H} son mayores que aproximadamente 5.5 o (iv) el primer material tiene una dureza H_{1}, y el segundo material tiene una dureza H_{2}, donde H_{1} es menor que H_{2}.10. The process of claim 1, wherein (i) the first material has a fracture toughness K_ {c1} and the second material has a fracture toughness Kc_ {2}, where Kc1 is less than Kc2; (ii) the first material has a B_ {1L} fragility index and the second material has an index of fragility B_ {2L}, where B_ {1L} is less than B_ {2L}, and B1L and B2L are less than about 5.5; (iii) the first material has a fragility index B_ {1H} and the second material has a fragility index B_ {2H}, where B_ {1H} is greater than B2H and both B1H and B2H are greater than approximately 5.5 or (iv) the first material has a hardness H_ {1}, and the second material has a hardness H_ {2}, where H_ {1} is less than H2. 11. El proceso de la reivindicación 10, donde Kc_{1} es menor que 1, menor que 1.5, o menor que 2.11. The process of claim 10, wherein Kc_ {1} is less than 1, less than 1.5, or less than 2. 12. El proceso de la reivindicación 10, donde Kc_{2} es al menos 1.1 veces, al menos 1.3 veces, o al menos 1.5 veces, más grande que Kc_{1}.12. The process of claim 10, wherein Kc_ {2} is at least 1.1 times, at least 1.3 times, or at least 1.5 times, larger than Kc_ {1}. 13. El proceso de la reivindicación 1, donde los cuerpos de molturación del primer material comprenden una resina de intercambio iónico, o los cuerpos de molturación del segundo material comprenden una resina de intercambio iónico.13. The process of claim 1, wherein the grinding bodies of the first material comprise a resin of ion exchange, or the milling bodies of the second material comprise an ion exchange resin.