EA021846B1 - Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA021846B1
EA021846B1 EA201100735A EA201100735A EA021846B1 EA 021846 B1 EA021846 B1 EA 021846B1 EA 201100735 A EA201100735 A EA 201100735A EA 201100735 A EA201100735 A EA 201100735A EA 021846 B1 EA021846 B1 EA 021846B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
beta
phosphomycin
silicon dioxide
pharmaceutical composition
highly dispersed
Prior art date
Application number
EA201100735A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100735A1 (ru
Inventor
Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ
Александр Валерьевич ДУШКИН
Original Assignee
ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЛИМОНОВ, Виктор Львович filed Critical ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority to EA201100735A priority Critical patent/EA021846B1/ru
Priority to PCT/RU2011/000779 priority patent/WO2012154076A1/ru
Publication of EA201100735A1 publication Critical patent/EA201100735A1/ru
Publication of EA021846B1 publication Critical patent/EA021846B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антибактериальных препаратов для парентерального применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества комплекс (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании комплекса (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении от 10:1 до 75:1 по весу, соответственно, а полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий для увеличения доли мелкодисперсной фракции. Полученную смесь используют для приготовления инъекционных растворов.

Description

Изобретение относится к антимикробным лекарственным препаратам и технологиям их приготовления и может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
В настоящее время успешная терапия большинства инфекционно-воспалительных заболеваний основана на применении различных антибактериальных препаратов, обладающих широким спектром антимикробного действия и высокой противомикробной активностью в отношении многочисленных штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, к которым, том числе, относятся бета-лактамные антибиотики, имеющие общим фрагментом в химической структуре бета-лактамное кольцо (цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы и пенициллины), а также антибиотик фосфомицин [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
Однако необходимо отметить, что в тех случаях, когда инфекционно-воспалительный процесс вызывается резистентными к фосфомицину и бета-лактамам микроорганизмами, проводимая антибактериальная монотерапия данными препаратами далеко не всегда является эффективной, что вынуждает врачей различных специальностей заменять их антибиотиками из других групп или менять тактику лечения [9, 10, 11, 12, 13].
В связи с этим, разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности фосфомицина и бета-лактамов является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В этом направлении особого внимания заслуживают результаты исследований, полученные и опубликованные, преимущественно, в последние годы.
Во-первых, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин+фторхинолоны, фосфомицин+аминогликозиды, фосфомицин+бета-лактамы) обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грам-положительных (в том числе, метициллинрезистентных §1арйу1ососси8 аигеик) и грамотрицательных (в том числе, Ркеиботоиак аегидшока) микроорганизмов [14, 15, 16].
Во-вторых, обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качестве стимуляторов антимикробной активности фагоцитов (преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных лекарственных средств [17, 18, 19, 20, 21].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности фосфомицина и бета-лактамов предлагается использовать наночастицы δίθ2 (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах, сердце, коже и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34].
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного действия для инъекций на основе использования антибиотиков из группы бета-лактамов, антибиотика фосфомицина и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычными бета-лактамами и фосфомицином, которые рассматриваются в данном изобретении в качестве прототипа) при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, вызываемых граммположительными и граммотрицательными микроорганизмами.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для инъекций, которая содержит комплекс, состоящий из бета-лактамного антибиотика (50%) + фосфомицина (50%), и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении, равном (10-75): 1.
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для инъекций, включающий смешивание комплекса (беталактамный антибиотик + фосфомицин) с другими компонентами, по которому комплекс (беталактамный антибиотик + фосфомицин) в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10-75) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих
- 1 021846 размер не более 5 мкм, составляла не менее 35%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин и бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам), предоставленные российским фармпроизводителем ООО АБОЛмед.
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту: ΒΗδίΟ2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой Еуошк Эедикка Согрогайоп (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры < 100 мкм.
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул бета-лактамов и фосфомицина нано- и микроразмерными частицами ΒΗδίΟ2, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ2 при механической активации его смесей с субстанциями бета-лактамов и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и ΒΗδίΟ2 интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером < 5 мкм) частиц ΒΗδίΟ2, на которых адсорбируются молекулы бета-лактамов и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [35].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) : ΒΗδίΟ2, равном (10-75) : 1, подвергают механической активации путем ударноистирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (размер частиц < 5 мкм), не менее чем до 35%.
Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные растворы для парентерального введения (разведением её любым известным способом, принятым для бета-лактамов и фосфомицина), состоящие из мелкодисперсных частиц ΒΗδίΟ2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами того или иного бета-лактама и фосфомицина.
Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) : ΒΗδίΟ2 от 10:1 до 75:1 по весу, соответственно, определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания ΒΗδίΟ2 более 10% от веса композиции у лабораторных животных при её внутривенном введении наблюдаются явления интоксикации; 2) при уменьшении содержания ΒΗδίΟ2 ниже 1% от веса композиции, её терапевтическая эффективность (в частности, при лечении бактериального сепсиса у мышей) фактически не отличается от базовой эффективности комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин).
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях от 10:1 до 75:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения бета-лактамных антибиотиков и фосфомицина, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 35%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении бактериального сепсиса, вызванного 81арйу1ососеи8 аигеиз, ЕзсйейсЫа сой и Рзеийошопаз аетидшоза, по сравнению с обычными бета-лактамами и фосфомицином.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний, снижение смертности;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
- 2 021846
Пример 1. Получение твердой композиции (бета-лактам + фосфомицин)/ВН§1О2.
Смесь комплекса (бета-лактам + фосфомицин) и ΒΗδίΟ2 в весовых соотношениях 30:1 и 50:1 по весу обрабатывается в течение 1, 2 и 4 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр ΜίεΓΟ-δίζβΓ 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции антибиотиков (в %) частицами ΒΗδίΟ2, приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание бета-лактамов и фосфомицина в различных вариантах композиции
Состав композиции Размер и % содержания частиц ВН8Ю2* %<5 мкм Степень сорбции бета-лактама/ фосфомицина частицами ΒΗδιΟ^ (%) Содержание беталактама/фосфомицина от исходных значений (%)
Исходный ΒΗδϊΟ2 6,5 - -
(Цефазолин+Ф**): ВН81О2 (30:1), мехактивация 1 час 37,7 43,7/4,1 97/99
(Цефазолин+Ф**): ВНЗЮ2 (30:1), мехактивация 2 часа 40,4 53,2/51,7 99/99
(Цефазолин+Ф**); ВНЗЮз (30:1), мехактивация 4 часа 38,3 49,3/52,1 95/98
(Цефазолин+Ф**): В118Ю, <50 Л ), мехактивация 2 часа 39,8 54,7/48,3 97/97
(Цефазолин+Ф**): ВН8Юз (50:1), мехактивация 4 часа 38,9 48,5/53,4 98/97
(Цефтриаксон+Ф**): ΒΗδΐΟι (30:1), мехактивация 2 часа 39,3 53,6/57,8 97/98
(Цефтазидим+Ф**): ВН81О2 (30:1), мехактивация 2 часа 41,5 51,5/49,6 98/99
(Цефепим+Ф**): ВН51О> (30:1), мехактивация 2 часа 39,6 52,7/52,1 97/98
(Меропенем+Ф**) : ВН81О2 (30:1\ мехактивация 2 часа 42,5 47,4/51,9 98/97
(Азтреонам+Ф**): ВН8Ю2 (30:1), мехактивация 2 часа 38,3 50,3/53,5 97/99
*- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния; ** - фосфомицин
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 35% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗδίΟ2 (размер частиц < 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности бета-лактамов, фосфомицина и фармацевтических композиций при лечении сепсиса у экспериментальных животных.
Исследованы бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам) и их мехактивированные в течение 2 ч композиции, состоящие из смеси комплекса (бета-лактам+фосфомицин) и ΒΗδίΟ2 в весовых соотношениях 30:1, соответственно. Для определения терапевтической эффективности бета-лактамов, фосфомицина и их фармацевтических композиций с ΒΗδίΟ2, в качестве основы, использовали экспериментальные модели тестирования терапевтической эффективности антибактериальных препаратов на лабораторных животных и метод статистической обработки полученных результатов (%) согласно [36, 37, 38, 39].
Микроорганизмы: §1арйу1ососси8 аигеиз (АТСС № 25923 Р-49), ЕзсйепсЫа сой (АТСС №25922 Р50), Рзеиботопаз аегидшоза (АТСС №27853 Р-51). Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах-самцах (СВА х С57Β1аск/6)СΒр1 в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г., № 755).
Экспериментальные модели сепсиса и схема лечения
Мышам внутривенно в объеме 0,5 мл вводилась взвесь суточной культуры Рзеиботопаз аегидшоза в дозе 5х108 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры §1арйу1ососси8 аигеиз в дозе 1010 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры ЕзсйепсЫа сой в дозе 8х108 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,5 мл. Через сутки после инфицирования мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводились различные антибиотики и их порошковые смеси (бета-лактам+фосфомицин, в весовом соотношении 1:1), а также предлагаемая фармацевтическая композиция (бета-лактам+фосфомицин, в весовом соотношении 1:1)/ΒΗδίΟ2, в одинаковой дозе 100 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл.
Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на 7-е сутки после инфицирования.
Полученные данные, представленные в табл. 2, отражают результаты трёх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы (для исследования группы контроля, а также ка- 3 021846 ждого антибиотика и каждой композиции использовано не менее 40 мышей).
Таблица 2. Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсиса
Исследуемые антибиотики и композиции* Выживаемость мышей на 7-е сутки после инфицирования* * №
8. аигеш е. сои Р. аеги%то$а
Физ. р-р (контроль) 0% (0/42) 0% (0/40) 0% (0/40)
Ф (фосфомицин) 38,1% (16/42) 46,3% (19/41) 37,5% (15/40)
Цефазолин 37,5% (15/40) - -
Цефуроксим 40,0% (16/40) 42,5% (17/40) -
Цефокситин 41,5% (17/41) 40,0% (16/40) -
Цефтриаксон 41,8% (18/43) 42,5% (17/40) -
Цефтазидим 40,0% (16/40) 50,0% (20/40) 47,5% (19/40)
Цефепим 47,5% (19/40) 57,5% (23/40) 50,0% (20/40)
Меропенем 69,0% (29/42) 70,0% (28/40) 67,5% (27/40)
Азтреонам - 73,2% (30/41) 70,0% (28/40)
Цефазолин+Ф 55,0% (22/40) - - Р<0,01
Цефазолин+Ф / ВН8Ю2 97,5% (39/40) - -
Цефуроксим+Ф 57,5 % (23/40) 60,0% (24/40) - Р<0,01
Цефуроксим+Ф / ВН81О2 95,0% (38/40) 95,1% (39/41) -
Цефокситин+Ф 60,0% (24/40) 57,5% (23/40) - Р<0,01
Цефокситин+Ф / ВН8Юг 95,1% (39/41) 92,8% (39/42) -
Цефтриаксон+Ф 57,5% (23/40) 58,5% (24/41) - Р<0,01
Цефтриаксон+Ф /ВН81О2 100% (42/42) 97,5% (39/40) -
Цефтазидим+Ф 52,5% (21/40) 60,0% (24/40) 57,5% (23/40) Р<0,01
Цефтазидим+Ф / ΒΗ8ΐΟ2 92,5% (37/40) 100% (40/40) 97,5% (39/40)
Цефепим+Ф 61,0% (25/41) 61,9% (26/42) 60,0% (24/40) Р<0,01
Цефепим+Ф / ВН8Ю2 97,5% (39/40) 100% (41/41) 100% (42/42)
Меропенем+Ф 72,5% (29/40) 75,6% (31/41) 75,6% (31/41) Р<0,01
Меропенем+Ф ί ВН81О2 100% (42/42) 100% (40/40) 100% (40/40)
Азтреонам+Ф - 77,5% (31/40) 76,7% (33/43) Р<0,01
Азтреонам+Ф / ΒΗ8ί(Τ> - 100% (41/41) 100% (40/40)
* - мехактивированные в течение 2 ч смеси - (бета-лактам + фосфомицин, в весовом соотношении 1:1) / высокодисперсный наноструктурированный кремнезём (ΒΗ8ίΟ2), в весовом соотношении 30/1.
** - в% и в абсолютных значениях (число выживших мышей/число инфицированных мышей).
(-) - опыты не проводились ввиду исходно низкой чувствительности микроорганизмов к исследуемым антибиотикам.
Как видно из табл. 2, все предлагаемые фармацевтические композиции антибактериального действия (бета-лактам+фосфомицин)/ВН8Ю2 обладают достоверно повышенной терапевтической эффективностью, по сравнению с обычными бета-лактамами и по сравнению с комбинациями беталактамы+фосфомицин, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного грамположительными (81арйу1ососси8 аигеиз) и грам-отрицательными (ЕзсйепсЫа сой и Р8еийотоиа8 аегидК иоза) микроорганизмами (в зависимости от состава).
Литература
1. Л8Ье1 Ь.Е., Ееу18ои М.Е. Серйа1о8рогш8, сагЬареиетз, апй топоЬасШтз // 1пГесйои8 О|5са5е Сйтсз оГ Ыойй Атепса. 2000. Уо1.14. Р.435-447.
2. С1агке М., \УогЙ8\уоП11 8., Етта8 С., Ей\\агй8 8. СагЬареиет8 уег8И8 о1йег Ье1а-1ас1ат8 ίη 1геаИпд 8еуеге тГесОоп8 ίη ш1еп81уе саге: а 8у81етайс ге\ле\у оГ гаийот18ей сойгойей 1г1а18 // Еигореап 1оигиа1 оГ Сййса1 М^с^оЬ^о1о§у&IпГесΐ^ои8 О|8еа8е8. 2008. Уо1.27. Р.531-543.
3. Раи1 М., Уайау Ό., Вгуа8 А. е! а1. Ай1-р8еийотоиа1 Ье1а-1ас1ат8 Гог 1йе иййак етршса1, 1геа1тей оГ ГеЬгйе иейгорета: сотраг18ои оГ Ье1а-1ас1ат8 // Сосйгаие Оа1аЬа8е оГ 8у81етайс Ре\ле\У8. 20 1 0. 188ие 11. Ай. Ыо.: С0005197.
4. Ра1ада8 М.Е., Ка81оп8 А.С., Кагадеогдорои1о8 Э.Е.. КаГшйЙ18 Р.1. Ро8Готусш Гог Гог 1йе 1геа1тей оГ ^пГесι^оп8 саи8ей Ьу тиЙ1Йгцд-ге8181ай иои-Гегтейшд Огат-иедайуе Ьасйй: а 8у81етайс ге\ле\у оГ тюгоЫо1одюа1, атта1 аий сййса1 81иЙ1е8// Iиΐе^иаΐ^опа1 1оита1 оГ Ай1т1сгоЬ1а1 Адейд. 2009. Уо1.34. Р.111-120.
5. Ра1ада8 М.Е., Кои88о8 Ν., Окедке8 Ι.Ό. е! а1. Ро8Готусш Гог 1йе 1геа1тей оГ ^пГесι^оп8 саи8ей Ьу Сгат-ро81Йуе соса \\йй айуаисей аийтюгоЫЛ йгид ге818йисе: а ге\ле\у оГ т1сгоЬю1одюа1, ашта1 аий сйтса1 81иЙ1е8// Ехрей Орином ои 1иуе81тдайоиа1 Оги§8. 2009. Уо1.18. Р.921-944.
6. Мюйа1орои1о8 А., УийШ 8., КаГшйЙ18 Р. е! а1. 1йгауеиои8 Го8Готусш Гог 1йе йеаПпей оГ ио8осот1а1 ^пГесι^оп8 саи8ей Ьу сагЬареиет-ге8181ай К1еЬ81е11а риеитойа ш спИса11у Ш райей8: а рго8ресйуе еуайшИои// Сйтса1 М1сгоЬю1оду аий ШГесЕои. 2010. Уо1.16. Р.184-186.
7. ТгаишпиПег р., 81етой Ό., Оайпидег К., Огайидег XV. Ро8Готусш т1гауеиои8// Сйето1йегар1е. 2011. .)айг. 20. Р.9-17.
8. Магак1 8.., 8атот8 О., КаГаШЙ18 Р.1. е! а1. 8и8сер1гЬййу оГ штагу 1гас1 Ьас1епа Ю Го8Готуси1// Аи1пшсгоЫа1 Адей8 аий СйетоШегару. 2009. Уо1.53. Р.4508-4510.
- 4 021846
9. О'Нага К. ТБе гсхМапсс οί гесеп! сПшса1 1хо1а1ех ада1пх1 1хератус1п, о!Бег аш1под1усо81бе8 апб ίη)сс1аЫс Ье1а-1ас1атх// Бграпехе 1оита1 οί АпБЬюБсх. 2000. Уо1.53. Р.46-59.
10. Ко/допу| р., ОхЮгБа/ί Е., Магоб1 Е., Ойбап А. Кех1х!апсе !о Ье1а-1ас1ашх апб д1усорерБбех ш х1арНу1ососс1 апб хкерЮсоса (А ге\ае\у) // Ас1а М1сгоЫо1од1са е! 1ттипо1од1са. - 2001. - Уо1. 48. Р.359-392.
11. Ка!ауата Υ., Ζίκηΐβ Н.-Ζ., СБатЬегх Н.р. РВР 2а тйаРопх ргобисшд уегу-йдН-1еуе1 гех1х!апсе Ю Ье1а-1ас1ашх // АйпйсгоЫа1 Адейх апб СБето!Бегару. 2004. Уо1.48. Р.453-459.
12. ТакаБа!а 8., 1ба Т., НБа1хй Т. е! а1. Мо1еси1аг тесБашхтх οί йохйотусш гех1хйпсе ш сБтса1 1хо1а1ех οί ЕхсБепсЫа соБ// 1йетаБопа1 1оита1 οί АпБт1сгоЫа1 Адейх. 2010. Уо1.35. Р.333-337.
13. Эе Огоо!е У.Ы., РаиуаП М., Кай С.1. е! а1. Рхеиботопах аегидтоха йохйотусш гех1х1апсе тесБатхтх айес! попапБегБеб Йиогодшпо1опе !о1егапсе // 1оигпа1 οί Мебюа1 М1сгоЫо1оду. 2011. Уо1. 60. Р.329336.
14. 8опд X., Ыи Υ., 1и Н. АпБЬас!епа1 асБуйу ой 1еуоЙохасш сотЬшеб уББ йохйотусш адаигх! 8!арБу1ососсих аигеих11 Сйпехе 1оигпа1 ой СБйса1 РБагтасо1оду. 2009. Уо1.25. Р.505-508.
15. МасЬеоб Ό.Ε. Вагкег Ь.М., 8йБег1апб !Ь. е! а1. АпБЬас!епа1 асБуШех ой а йохйотусуп/!оЬгатуст сотЫпайоп: а поуе1 1пБа1еб аиБЫоБс йог Ьгопсйес1ах1х// 1оита1 ой АпБ1ЙсгоЫа1 СБето!Бегару. 2009. Уо1.64. Р.829-836.
16. КахЮпх А.С., КайаШб1х Р.1., Уои1оитапои Е.К. е! а1. 8упегду ой йохйотусш уББ о!Бег апБЬюБсх йог Огат-рохБЫе апб Огат-педаПуе Ьас!еБа// Еигореап 1оигпа1 ой СБтса1 РБагтасо1оду. 2010. Уо1.66. Р.359-368.
17. АЬеу1а!Б 8.С., Тигох Е. Эгид беПусгу арргоасБех !о оуегсоте Ьас!еБа1 гех1х1апсе !о в-1ас!ат апБЫоБсх // Ехрей Оршюп оп Эгид ОеПуегу. 2008. Уо1.5. Р.931-949.
18. Вах!их Ν.Ο., 8апсБе/-ТП1о Е., Ри)а1х 8. е! а1. РерБбех соп)ида!еб !о до1б папораг-Бс1ех шбисе тасгорБаде асБуаБоп // Мо1еси1аг Бтпипо1оду. 2009. Уо1.46. Р.743-748.
19. Рш!о-А1рБапбагу Н., Апбгетоп! А., Соиугеиг Р. Тагде!еб беПусгу ой апБЬюБсх ихшд Брохотех апб папорагБс1ех: гехеагсБ апб аррБсаБопх // 1п!егпаБопа1 1оита1 ой АйпшсгоЫа1 Адеп!х. 2000. Уо1.13. Р.155168.
20. ШЬБсБ ЬатргесБ А. Тагде!еб бгид-беПусгу арргоасБех Ьу папорагБси1а!е сатегх ш !Бе !Бегару ой шйатта!огу б1хеахех // 1оита1 Коуа1 8ос1е1у 1п!егйасе. 2010. Уо1.7, 8ирр1. 1. Р.855-866.
21. Ка1 А., РгаЬБипе А., Репу С.С. АпБЫоБс теб1а!еб хуп!Бех1х ой до1б папорагБс1ех уББ ро!еп! апБт1сгоЫа1 асБуйу апб 1Бс1г аррБсаБоп ш айПтсгоЫа1 соаБпдх // 1оигпа1 ой Ма!еБа1х СБепахПу. 2010. Уо1.20. Р.6789-6798.
22. Рагк Ι-Н., Ои Ь., МаБ/аБп О. е! а1. ВюбедгабаЫе Бийпехсей рогоих хШсоп папорагБс1ех йог ш νί\Ό аррБсаБопх // №-Ииге Ма!еБа1х. 2009. Уо1.8. Р.331-336.
23. Регйх В. 8Шса апб Ше 1шшипс хух!ет // Ас!а Вютеб. 2005. Уо1.76, 8ирр1. 2. Р.38-44.
24. ТахсюШ Е., Ыи X., ВБауапе К. Е! е! а1. Мехорогоих хШсоп рагБс1ех ах а тиЫхйде беПусгу хух!ет йог шадшд апб !БегареиБс аррБсаБопх // №-Ииге Nаηο!есБηο1οду. 2008. Уо1.3. Р.151-157.
25. 8е1еет М.К, Мипихату Р., Кафап А е! а1. 8Шса-апБЫоБс БуЬпб папорагБс1ех йог !агдеБпд ш!гасе11и1аг ра!Бодепх // АйпшсгоЫа1 Адеп!х апб СБето!Бегару. 2009. Уо1.53. Р.4270-4274.
26. СБшко А., Рейуик А., 8Б!а!'ко Е., СБшко Ν. Меб1са1 ахрес!х ой аррБсаБоп ой йдБ1у б1хрегхе атогрБоих хШса // 8игйасе СБеппхПу ш Вютебюа1 апб Епуиоптепкб 8аепсе. ЕбБеб Ьу кР.ВБй апб У. ОиПко.11. Ма!БетаБсх, РБухюх апб СБетгхБу. 2006. Уо1.228. Р. 191-204.
27. ^а!егх К. М., Мах1е11о Ь.М., Ζаηда^ К.С. е! а1. МасгорБаде гехропхех !о хШса папорагБс1ех аге ЫдБ1у сопхегуеб асгохх рагБс1е х!/ех // Тохюо1одюа1 8аепсех. 2009. Уо1.107. Р.553-569.
28. ЬисагеШ М., Оа!Б А.М., 8ауаппо О. е! а1. 1ппа!е бейепсе йипсБопх ой тасгорБадех сап Ье Ыахеб Ьу папо-х1/еб сегаппс апб тейШс рагБс1ех // Еигореап Су!окше №!уогк. 2004. Уо1.15. Р.339-346.
29. Ζο1йк В.8., Ооп/а1е/-Регпапбе/ А., 8абпеБ Ν., ЭоЬгоуо1хка1а У. МБпге\ае\у: №торагБс1ех апб Ше 1шшипс хух!ет // Епбосгшо1оду. 2010. Уо1.151. Р.458-465.
30. НеБгск Е.М., 8йп кН., 8!ахко Ν.Ά. е! а1. Вас!епс1ба1 еййсасу ой ЙБгс ох1бе-ге1еахтд хШса папорагБс1ех// АС8 №по. 2008. Уо1.2. Р.235-246.
31. №-иБап С.Р., ШЬЬх кВ. Ко1е ой тБгс ох1бе хупШех1х ш тасгорБаде айпшсгоЫа1 асБуНу// Сштеп! Оршюп ш Ттипокду. 1991. Уо1.3. Р.65-70.
32. МсМиШп В.В., СБЫоск Ό.Κ., Кохсое ЭЕ. е! а1. ТБе ап!^ш^с^οЬ^а1 еййес! ой пБпс ох1бе оп Ше Ьас!епа Ша! саихе похосоииа1 рпеитота ш тесБайса11у уейБаЮб раБейх ш !Бе 1йепх1уе саге ипб// КехрБа!огу Саге. 2005. Уо1.50. Р.1451-1456.
33. ОеОгоо!е М.А., Рапд Р.С. АпБшюгоЫй ргорегБех ой ЙБгс ох1бе// №1пс ох1бе апб шйесБоп. 2002. Рай С. Р.231-261.
34. Еие I., Китаг К., Эопд Ζ. е! а1. 1пбис!юп ой пБпс ох1бе ргобисБоп апб !итопс1ба1 ргорегБех ш тигше тасгорБаде Ьу а пеу хуйБеБс БрорерБбе 1ВТ3002 епсархи1а!еб ш Брохотех// 1оита1 ой IшшипοίБе^ару. 1998. Уо1. 21. Р.340-351.
35. НатШоп К.Р., ТБакиг 8.А., Мауйап !К., НоБап А. МАКСО теб1а!ех хШса ир!аке апб !охюБу ш а1уео1аг тасгорБадех йгот С57ВБ/6 тюе // 1. Вю1одюа1 СБетгхБу. 2006. Уо1.281. Р. 34218-34226.
36. Тагкоухкг А., Со1Бпх Ь.У., О)ег1ххоп I. е! а1. Мобе1 хухйтх: МобеБпд Битап х!арБу1ососса1 айБггБх
- 5 021846 апб δβρδίδ ίη Ле тоще// Тгепбх ίη МюгоЬю1о§у. 2001. Уо1.9. Р.321-326.
37. Никдгеп О., КорГ М., ТагкоетзЫ А. ОШсоше оГ §1арку1ососси8 аигеиз-Цтддегеб 8ер818 апб айкгкй ίη Ш-б-беНает иксе берепбх оп 1ке депеНс Ьаскдгоипб оГ 1ке кой// Еиг 1 1ттипо1оду/ 1999. Уо1.29. Р.2400-2405.
38. Есккагб! С., Рюкетебег К., Зскаитапп К. е1 а1. ТкегареиНс еГйсасу оГ тохШохасш ш а типпе тобе1 оГ зеуеге хуйетю т1хеб тГескоп еткк Е.соН апб В.Ггад1к8 // АпаегоЬе. 2003. Уо1.9. Р.157-160.
39. Зскаитапп К., В1а1/ К., Веег 1. е1 а1. ЕПсс1 оГ тохШохасш уегзиз шкрепет/скаЦакп 1геа1теп1 оп 1ке тоПаШу оГ тке тГес1еб т1гауепои81у еткк бШегет Цгапъ оГ ВасЮгспбех ГгадШз апб ЕзскепсЫа сок // 1оита1 оГ АпйткгоЫа1 Скето1кегару. 2004. Уо1.53. Р.318-324.

Claims (2)

1. Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, выполненная в форме порошка для приготовления инъекций, содержащая механоактивированную комплексную антибактериальную смесь, включающую бета-лактамный антибиотик - 50% + фосфомицин 50% и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении комплексная антибактериальная смесь (бета-лактамный антибиотик - 50% + фосфомицин - 50%) : высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-75):1, причём доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляет не менее 35% от их общего количества.
2. Способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для парентерального применения, включающий смешение комплексной антибактериальной смеси в виде порошка (бета-лактамный антибиотик - 50% + фосфомицин - 50%) с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении комплексная смесь (бета-лактамный антибиотик - 50% + фосфомицин - 50%):высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (1075):1, причём полученную смесь подвергают механической обработке путём ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 35% от их общего количества.
EA201100735A 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения EA021846B1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100735A EA021846B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения
PCT/RU2011/000779 WO2012154076A1 (ru) 2011-05-11 2011-10-05 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100735A EA021846B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100735A1 EA201100735A1 (ru) 2012-12-28
EA021846B1 true EA021846B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=47139395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100735A EA021846B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA021846B1 (ru)
WO (1) WO2012154076A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20150199A1 (es) 2012-06-29 2015-01-31 Bayer Animal Health Gmbh Composiciones farmaceuticas y tratamiento de mastitis
CN103230459A (zh) * 2013-04-19 2013-08-07 成进学 足底穴位贴膏
GB202213753D0 (en) * 2022-09-20 2022-11-02 Helperby Therapeutics Ltd Antimicrobial combinations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60169431A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Nippon Zenyaku Kogyo Kk β−ラクタム環を有する化合物を含有する安定な抗菌剤及びその製造法
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE424811T1 (de) * 2000-08-31 2009-03-15 Jagotec Ag Gemahlene partikel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60169431A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Nippon Zenyaku Kogyo Kk β−ラクタム環を有する化合物を含有する安定な抗菌剤及びその製造法
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KASTORIS A.C. Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2010, 66, pp.359-368, особенно с. 360, кол. 2, последний абз., табл. 1 *
WANG, Yang. Antibiotic-conjugated polyacrylate nanoparticles: New opportunities for development of anti-MRSA agents. Scholar Commons @USF, Theses and Dissertations. Paper 2746, 2006, с. 49 [он-лайн] Найдено из Интернет: <URL: http: scholarcommons.usf.edu/etd/2746 *
Фосфомицин (Fosfomycin): инструкция, применение и формула, [он-лайн] [Найдено 2011-09-28] Найдено из Интернет: , c. 1-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012154076A1 (ru) 2012-11-15
EA201100735A1 (ru) 2012-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021846B1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения
Vairo et al. In vitro and in vivo antimicrobial activity of sodium colistimethate and amikacin-loaded nanostructured lipid carriers (NLC)
US9844566B2 (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process (variations)
EA021876B1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, способ ее получения
EA021878B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, способ ее получения
EA021847B1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения
Cui et al. Simvastatin decreases the silver resistance of E. faecalis through compromising the entrapping function of extracellular polymeric substances against silver
Dushkin et al. Antimicrobial activity of mechanochemically synthesized composites of antibiotics and nanostructured silicon dioxide.
US20130164337A1 (en) Antimicrobial action pharmaceutical composition for parenteral administration and its production process
AU2011302724B2 (en) Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral administration and process for preparing same
US20240033228A1 (en) Mesoporous nanoparticles system to increase the biofilm eradication activity by means of the carrying and the administration of at least one active ingredient and related production method
CN1712008A (zh) 头孢唑肟钠复方制剂
NZ601748B (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its&#39; production process
CN103585116A (zh) 注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU