EA021879B1 - Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA021879B1 EA021879B1 EA201100734A EA201100734A EA021879B1 EA 021879 B1 EA021879 B1 EA 021879B1 EA 201100734 A EA201100734 A EA 201100734A EA 201100734 A EA201100734 A EA 201100734A EA 021879 B1 EA021879 B1 EA 021879B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- chloramphenicol
- polyethylene oxide
- silicon dioxide
- pharmaceutical composition
- phosphomycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антибактериальных препаратов для наружного применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества мехактивированные хлорамфеникол, фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанций хлорамфеникола, фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния, отличается тем, что смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении 1:5:5, соответственно, подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий, после чего её смешивают с мазевой основой (полиэтиленоксидом).
Description
Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления, может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
Известно, что инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) являются актуальной проблемой современной медицины, так как они остаются одной из самых распространённых причин обращения пациентов за амбулаторной помощью [1, 2].
В настоящее время в России и странах СНГ для лечения ИКМТ широко используются препараты для местного применения (Левомеколь, Левосин, Линимент синтомицина и др.), которые в своём составе содержат антибиотик хлорамфеникол [3]. В частности, в 100 г мази Левомеколь содержатся активные вещества (хлорамфеникол - 0,75 г, метилурацил - 4,0 г) и вспомогательное вещество (полиэтиленоксид - 95,25 г).
Однако необходимо отметить, что в последние годы, в связи с наблюдаемым выраженным ростом устойчивости многих штаммов §1арйу1ососсиз аигеиз и §1тер1ососсиз руодепез (являющихся основными возбудителями ИКМТ) к хлорамфениколу, применение лекарственных средств, содержащих данный антибиотик (в частности, Левомеколя, являющегося ближайшим аналогом предлагаемой фармацевтической композиции и служащего прототипом изобретения), для лечения инфицированных посттравматических ран, импетиго, фурункулов и других инфекций, далеко не всегда является клинически эффективным, что вынуждает практических врачей назначать пациентам дорогостоящие импортные препараты или менять терапевтическую тактику [4].
В связи с этим разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности хлорамфеникола (и содержащих его препаратов) при лечении ИКМТ является актуальной задачей экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В этом отношении особого внимания заслуживают многочисленные публикации, которые отражают результаты исследований, выполненных в рамках двух направлений.
Во-первых, в последние десятилетия показано, что антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование - фосфомицин, обладающий широким спектром антимикробного действия на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, может успешно применяться для лечения инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов, при парентеральном введении [5-9].
Также обнаружено, что фосфомицин активно проникает в фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), стимулирует их фагоцитарную активность и оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы [10, 11].
Кроме того, доказано, что фосфомицин снижает выраженность острой фазы воспалительного ответа, а также проникает в биоплёнки, образуемые многослойными микробными ассоциациями, делая их уязвимыми и проницаемыми для других антибиотиков [12-14].
Помимо вышеперечисленных свойств, фосфомицин при местном применении способен стимулировать процесс ангиогенеза, активировать хемотаксис моноцитов и фибробластов в очаги воспаления, а также повышать количество макрофагов продуцирующих тканевой фибронектин, поэтому не случайно, что данный антибиотик был запатентован в качестве ранозаживляющего лекарственного средства, которое может применяться наружно в виде порошка, мази и др. [15].
И наконец, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин + фторхинолоны, фосфомицин + аминогликозиды, фосфомицин + бета-лактамы) обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грамположительных (в том числе, метициллин-резистентных §1арйу1ососсиз аигеиз) и грамотрицательных (в том числе, Рзеиботоиаз аегидц иозб) микроорганизмов [16-18].
Во-вторых, в последние годы обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качестве стимуляторов антимикробной активности фагоцитов (преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных препаратов для местного применения [19-23].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности хлорамфеникола при лечении ИКМТ предлагается использовать фосфомицин, а также наночастицы диоксида кремния (δίθ2), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в коже и мягких тканях, легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [24-36].
- 1 021879
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения на основе использования хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения (мазь), которая в 100 г своего состава содержит: активное вещество - хлорамфеникол (0,5-1,0 мас.%), активное вещество - фосфомицин (2,5-5,0 мас.%), активное вещество - высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5-5,0 мас.%), вспомогательное вещество - полиэтиленоксид 1500 (5,0-15,0 мас.%), вспомогательное вещество - полиэтиленоксид 400 (остальное).
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения, включающий три этапа:
1) смешивание хлорамфеникола с другими компонентами, по которому хлорамфеникол в форме порошка смешивают с порошком фосфомицина и порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении 1:5:5 (соответственно);
2) механическая обработка полученной смеси путем ударно-истирающих воздействий;
3) смешивание полученной механически обработанной смеси с полиэтиленоксидом 1500 и полиэтиленоксидом 400 таким образом, чтобы соотношение названных ингредиентов на 100 г состава фармацевтической композиции составляло: хлорамфеникол (0,5-1,0 мас.%), фосфомицин (2,5-5,0 мас.%), высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5-5,0 мас.%), полиэтиленоксид 1500 (5,0-15,0 мас.%), полиэтиленоксид 400 (остальное). Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь (хлорамфеникол + фосфомицин + высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния) подвергают механической обработке путем ударноистирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 40%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовались хлорамфеникол, фосфомицин, полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400, предоставленные российским фармпроизводителем ООО АБОЛмед.
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту ΒΗδίΟ2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой Еуошк Эсди^а Сотротайоп (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры <100 мкм.
В качестве прототипа (группа сравнения) использовался препарат Левомеколь, производимый ОАО НИЖФАРМ (Россия).
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул хлорамфеникола и фосфомицина микроразмерными и наноразмерными частицами ΒΗδίΟ2, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ2 при механической активации его смесей с порошкообразными субстанциями хлорамфеникола и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Выбор ΒΗδίΟ2 был продиктован ещё и тем, что данное вещество, отличаясь отсутствием токсичности, обладая абсорбирующими, осмотическими и влагопоглотительными свойствами, применяется в медицине для лечения ИКМТ, а также входит в состав известных ранозаживляющих композиций, которые не содержат фосфомицин и готовятся отличительным от предлагаемой композиции образом [28, 37, 38].
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси хлорамфеникола, фосфомицина и ΒΗδίΟ2 интенсивными ударноистирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером <5 мкм) частиц ΒΗδίΟ2, на которых адсорбируются молекулы хлорамфеникола и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [39].
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотиков, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов или выпариванием их растворов и, как следствие, обусловливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой порошковой смеси. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером <5 мкм составила не менее 40%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В
- 2 021879 качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенным терапевтическим эффектом при лечении ИКМТ по сравнению с прототипом изобретения.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей, а также снижение сроков лечения;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства;
3) экономическая эффективность (сравнительно низкая стоимость).
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение порошкообразной мехактивированной смеси (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ81Ο2).
Смесь порошков хлорамфеникола, фосфомицина и ΒΗ8ίΟ2 в весовых соотношениях 1:5:5 (соответственно) обрабатывается в течение 1, 4 и 6 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученной смеси (использовался лазерный гранулометр Μίετο-δίζβτ 201), а также ВЭЖЧ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) приведены в табл. 1. Степень сорбции хлорамфеникола и фосфомицина нано- и микрочастицами ΒΗ8ίΟ2 составляла не менее 50%.
Таблица 1
Гранулометрический состав водных суспензий, содержание хлорамфеникола и фосфомицина в мехактивированной смеси активных ингредиентов композиции
Состав смеси и время мехактивации | Размер и % содержания частиц ВНЗЮ2* | Содержание хлорамфеникола/ фосфомицина (%) | |
%<2 мкм | %<5 мкм | ||
Исходный ВНЗЮ2 | 0,35 | 5,9 | • |
Хлорамфеникол + фосфомицин + ВНЗЮ2(1:5:5), мехактивация 1 час | 7,3 | 41,4 | 98/97 |
Хлорамфеникол + фосфомицин + ВНЗЮ2(1:5:5), мехактивация 4 часа | 11,4 | 47,5 | 97/98 |
Хлорамфеникол + фосфомицин + ВНЗЮг (1:5:5), мехактивация 6 часов | 15,7 | 45,3 | 95/96 |
* - Высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния.
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения мехактивированной смеси активных веществ, входящих в предлагаемую композицию, позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 40% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗ8ίΟ2 (размер частиц <5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотиков (хлорамфеникола и фосфомицина).
Визуальное подтверждение полученных данных, а именно электронная микрофотография мехактивированной порошковой смеси (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ8ίΟ2) представлено на фигуре.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности предлагаемой фармацевтической композиции при лечении ИКМТ.
Исследован терапевтический эффект композиции (мази), в 100 г которой содержалось активных веществ (хлорамфеникола - 0,75 г, фосфомицина - 3,75 г, высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния - 3,75 г) и вспомогательных веществ (полиэтиленоксида 1500 - 10,0 г, полиэтиленоксид 400 - остальное) при лечении локального гнойно-некротического процесса кожи. Смесь активных веществ, для приготовления композиции (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ8ίΟ2), подвергалась мехактивации в течение 4 ч. В качестве сравнения использовался прототип изобретения - препарат Левомеколь.
Животные.
Эксперименты проведены на взрослых кроликах породы Шиншилла (самцы, вес 2,8-3,1 кг) в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. № 755).
Экспериментальная модель ИКМТ и схема лечения.
Кроликам на выбритом участке кожи поясничного отдела с обеих сторон вводили внутрикожно 0,1 мл взвеси суточной культуры 8(арйу1ососсик аигеик (штамм АТСС № 25923 Р-49), содержащей 109 КОЕ (5 точек на каждую сторону, т.е. 10 точек на каждое животное; всего проведено 5 экспериментов). Через 24 ч у кроликов наблюдалась картина локального гнойно-некротического процесса в виде очагов некроза в точках внутрикожного введения 8. аигеик. Аппликационная терапия очагов некроза препаратом Левомеколь и заявляемой фармацевтической композицией проводилась в течение 5 дней (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки), начиная со вторых суток после внутрикожного введения
- 3 021879
81арЬу1ососсик аигеик. Контрольной группе животных выполнялись аппликации мазевой основы - полиэтиленоксида (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки). Результаты лечения оценивались на 7 -й день после начала терапии по количеству наблюдаемых очагов некроза.
Результаты исследования.
В табл. 2 представлены результаты исследования, которые говорят о том, что заявляемая фармацевтическая композиция отличается гораздо большей терапевтической эффективностью при лечении ИКМТ по сравнению с Левомеколем (> чем в 2,5 раза при использовании модели гнойно-некротического процесса, вызванного внутрикожным инфицированием кроликов 8. аигеик).
Таблица 2
Терапевтическая эффективность фармкомпозиции и препарата Левомеколь при лечении внутрикожной инфекции, вызванной 8. аигеик
Исследуемые группы (п- количество животных) | Количество очагов некроза внутрикожного инфицирования аигеиз* | с момента -ти кроликов^. | ||
2 день | 5 день | 7 день | ||
1 | Контроль (п=5) | 48 | 41 | 36 |
2 | «Левомеколь» (п=5) | 47 | 28 | 15 |
3 | Фармацевтическая композиция (п=5) | 48 | И | 4 |
* - Абсолютные значения.
Таким образом, исходя из полученных результатов исследования, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения по терапевтической эффективности значительно превышает препарат Левомеколь (прототип изобретения) при лечении инфекций кожи и мягких тканей.
Литература
1. 1опез М.Е., Кайозузку 1.А., ПгаЦп ϋ,Ο. с( ак ЕрИетюЬеу апй апйЫойс визсерйЪПйу οί Ьас(епа саизт§ зкт апй зой Иззие шГесИоп ίη 1Ье υδΑ апй Еигоре: а §шйе 1о арргорпа1е апйпнсгоЫа1 ИеаГтеШ// ЬпетаИопа! 1оита1 οί Апйт1сгоЫа1 А§еп1з. 2003, - Уо1.22, - Р. 406-419,
2. ΚοΓΐίηβ Н.С., ΝβιώβΠ и., АЬеск ϋ, СиггеШ апйпнсгоЫа1 зизсерйЬНку оГ сШапеоиз Ьас1епа 1о Йгз1 Нпе апйЫобсз// 1п1етанопа1 1оита1 οί АпйппсгоЫа1 А§еШз. - 1998. - УокЮ. - Р. 165-168,
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов,
2001.-С.266.
4. Белькова Ю.А., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Сравнительная эффективность 0,75% мази хлорамфеникола и 2% мази мупироцина при лечении в амбулаторных условиях взрослых пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.
- 2007. - Том.9. - №1. - С.57-65.
5. Ргоззагй М., 1оикЬайаг С., Егоетс В.М. е( ак ОкДпЬийоп апй ап1лт1сгаЫа1 асПУЦу οί Гозкошусш ίη (Ье пЦегзЦНа! Яшй οί Ьшпап зой йззиез // АпйппсгоЫа1 А§еШз апй СЬетоШегару. - 2000, - \'о1.44. - Р. 2728-2732.
6. Ье§а( Р.1., Ма1ег Α., ЕЬппсЬ Р. е1 ак Репеггайоп οί йэз&туст ίηω тйаттаЮгу 1езюпз ίη раИеШз ν/ίΐΗ сеПиййз ог ШаЪейс ίοοί зупйготе // АпйппсгоЬ1а1 А§еп1з апй СЬето(Ьегару. - 2003, - А'о1.47. - Р.371-374,
7. 8аиеппапп К., КагсЬ К.., Ьап§епЬег§ег Н. ег ак АпйЫойс аЬзсезз репе1гайоп:
(озкотуст 1е\'е1з теазигей ίη риз апй знпикйей сопсеШгайоп-йте ргой1ез //
АпйппсгоЫа! А§еп1з апй СНетоЙюгару. - 2005, \'о1,49. Р. 4448-4454.
- 4 021879
8. ЗсЫпЯег Μ.ν., ТгаиптиПег Г., МеЬг1ег 1. е1 а!. 1к§к ГозГотусш сопсепйайопз ίη Ьопе апб репркега1 зоб Йззие ϊη б1аЪекс райепк ргезепйпд \νΐΛ ЬасГепа1 ГооГ тГесйоп // 1оита1 оГ АпйтюгоЫа1 СкетоЛегару. - 2009. - Уо1.64. - Р.574-578.
9. Ретапбег-Уа1епаа ТЕ., 8аЬап Т., Сапебо Т., Оку Т. ГозГотусш ϊη озГеотуекйз // СкетоЛегару. -1976. - νοί.22. - Р.121-134.
10. ТгаиЪ ν/.Н. 1пГегасйопз оГ апйпйсгоЫа1 бгидз апб сотЫпеб ркадосуйс/зегит Ьас1епсЫа1 асйуку оГ бсйЬппаТеб Ьитап Ыооб адатз! Зеггапа тагсехсепх.Ш. ВеГабасГат апйЫойсз апб ГозГотус1п//СЬетоЛегару.-1983.- Уо1.29,- Р.48-57.
11. Регег-Ретапбег Р., Неггега 1., Магйпег Р. еГ а1. ЕпкапсетепГ оГ Ле зизсерйЬгкГу оГ 81арку1ососсих аигеих 1о ркадосуГоз13 абег йеайпепг \νϊΛ ГозГотусш сотрагеб ννϊΛ оЛег апйпйсгоЫа! адепк // СкетоЛегару. - 1995. - Уо1.41. Р.45-49.
12. Макитой? Т.} ТаГеба К., М1уагак1 8, е( а1. ГозГотусш акегз кроро1узасскапбетбисеб тЯаттаГогу суГокше ргобисйоп ϊη пйсе // АпйпйсгоЫа1 Адепк апб СкетоЛегару. - 1999. - Уо1.43. Р. 697-698.
13. Са1 Υ., Рап Υ., %’апд К.. еГ а1, 8упег§1зйс ейеск οί апйподксоз^без апб ГозГотусш оп Р.чеиРотопах аеги&поха ϊη νΐίΓΟ апб Ыой1т тГесйопз ίη а га! тобе1 И Лоита! оГ АпйпйсгоЫа1 СкепкЛкегару. - 2009. - Уо1.64. - Р. 563-566.
14. ΖβϊΐϋηββΓ М., Магзйс С„ ЗГетег I. е1 а!.1ттипотоби1аГогу ейесГз оГ ГозГотусш ϊη ап епбоГохт тобе1 ϊη китап Ыооб И 1оита1 оГ АпйпйсгоЫа! СкетоЛегару.
- 2006. - Υοΐ.59. - Р. 219-223.
15. Еигореап РаГепГ ЕР0470431.
16. Зопд X., 1Ли Υ., Ли Н. АпйЬас1ейа1 асйуку оГ 1еуоЯохаст сотЫпеб \νϊΛ ГозГотусш адатз! ЗшрЪуПкосеих аигеи.чН СЫпезе 1оита1 оГ Скшса1 РЬагтасо1оду. - 2009. - Уо1.25. — Р.505-508.
17. МасЬеоб 1).1.., Вагкег Ь.М., ЗиЛеЯапб Л.Ь. е( а1. АпйЬасГейа1 асйучйез оГ а ГозГотусуп/юЬгатуст сотЬтайоп: а посе! 1пка1еб апйЫойс Гог ЬгопсЫесГаз^з// Лоита1 оГАпйт1сгоЫа1 СкетоЛегару. - 2009. - νοΐ.64. - Р.829-836.
18. КазГопз А.С., КакиИскз Р.Ь, Уои1оитапои Е.К. еГ а1. Зупегду оГ ГозГотусш \νΐΐΗ огкег апйЫойсз Гог Огат-розкке апб Огат-педайуе ЬасГепа// Еигореап Лоита! оГСктса1 Ркагтасо1оду. — 2010. ΥοΙ.66. - Р.359-368.
19. АЬеу1а1к 8.С., Тигоз Е. Пгид бекуегу арргоаскез Го оуегсоте ЬасГепа1 гез1зГапсе Го рбасгат апйЫойсз // ЕхрегГ Ορίηίοη оп Эгид Оекуегу, - 2008. - \'о1.5. Р.931-949.
20. ВазГиз Ν.Ο., Запскег-ТШо Е., Ри)а1з 8. еГ а1. Рерйбез сощидаГеб Го до!б папорагйс1ез тбисе тасгоркаде асйуайоп И Мо1еси1аг 1ттипо1оду. - 2009. - Уо1.46. Р.743-748.
21. РтГо-А1ркапбагу Н., АпбгетопГ А., Соиугеиг Р. ТагдеГеб бекуегу оГ апйЫойсз изтд крозотез апб папорагйс1ез: гезеагсЬ апб аррксайопз // 1пГетайопа1 Лоита1 оГ АпйпйсгоЫа1 Адепк. - 2000. - Уо1.13, - Р.155-168.
22. ТЛЬпск V/., Ьатргеск А. ТагдеГеб бгид-бекуегу арргоаскез Ьу папорагйси1аГе сатегз ϊη Гке Легару оГ тЯаттаГогу б1зеазез // Лоита! Коуа1 ЗомеГу ГпГегТасе.
- 2010. - Уо1.7, Зиррк 1. - Р.355-366.
- 5 021879
23. Ка1 А., РгаЬЬипе А., Репу С.С. АпйЫойс тесНа(ей зупЛез13 οί' §о1й папорагйскз \νίΛ ροίεηΐ апйпйсгоЫа1 асйуку апй Лек аррйсайоп ϊη апйпйсгоЫа1 соайпдз И 1оиша1 оГ Ма1епа1з СЬетйЦу. — 2010. - νοί.20. Р.6789-6798.
24. Рагк 1-Н., Ои Ь„ Макгайп О. е1 а1. Вюйе§гайаЫе 1иттезсеп1 рогоиз зШсоп папорагйскз Гог ίη νίνο аррНсайопз И Иа1иге Ма1епа1з. 2009. - Уо1.8. Р.331-336.
25. Регтз В. 31Иса апй Ле кптипе зузЛт И Ас(а Вютей. - 2005. - Уо1.76, Зиррк 2,- Р.38-44.
26. ТазскЛй Е., Ыи X., ВЬауатю К. Е1 е1 а1, Мезорогоиз зШсоп рагйскз аз а ти1йз1а§е йеЙуегу зузкт Гог 1тафпд апй Легареийс аррНсайопз //Ка(иге Мапо(ескпо1о£у. - 2008, - Уо1.3, - Р.151-157.
27. Зекет Μ.Ν., Мипизату Р., Кащап А е1 а1. ЗЛса-апйЬюйс НуЬпй папорагйс1ез Гог Гагдейпд Л1гасе11и1аг раЛодепз // Ап1ктсгоЫа1 А§епсз апй СЬетоЛегару. 2009. - Уо1.53. - Р.4270-4274.
28. Скшко А„ РсШуик А., ЗЛаГко Е., Сйшко Ν. МеЛса1 азресЬ оГ аррйсайоп оГ Ы§Ыу Лзрегзе атогрЬоиз зШса И ЗигГасе СЬеппзПу ίη Вютейка1 апй Епулгоптеп1а1 Зскпсе. Ейкей Ьу ЕР. ΒΙίΙζ апй V. Сип’ко.Н. МаЛетайсз, РЬузкз апй СЬепйзйу. - 2006. - Уо1.228. - Р.191-204.
29. ТОакгз К. М,, Ма$1е11о Ь.М., Ζηη^ΗΓ К..С. е1 а1. Масгорйаде гезропзез Л зШса папорагйс1ез аге ЫдЫу сопзегуей асгозз рагйск згиез И Тохкокдка!
Зскпсез, - 2009. -Уо1.107. Р. 553-569.
30. ЬисагеШ М., Оа(й А.М., Зауаппо О. е1 а1. 1ппа1е йеГепсе Гипсйопз оГ тасгорйадсз сап Ье Ыазей Ьу папо-81гей сегаппс апй тегайк райюкз И Еигореап СуГокте 14ейуогк. - 2004. - ΥοΙ. 15. - Р.339-346.
31. /о1шк В.8., Оопга1ег-Ретапйе7 А., ЗайпеЬ Ν., Е>оЬгоуо1зкша V. ΜίπΐΓενΙονν: Иапорайккз апй Ле 1ттипе зузГет // Епйосппокцу. 2010. - Уо1.151. Р.458-465.
32. НеГпск Е.М., ЗЫп ЕН., Згазко Ν.Α. е1 а1, ВасГепс1Йа1 еГйсасу оГ пйгк охЫеге1еаз1п§ зШса папорагйс1ез// АС8 Иапо. - 2008. — Уо1.2. - Р.235-246.
33. ИаЛап С.Р., НФЪз ЕВ. Кок оГ пкпс охЫе зупЛез1з ίη тасгорЬаде апйписгоЫа! асйуку// СиггепГ Ορίηίοη ίη 1ттипо1о£у. - 1991. - Уо1.3. - Р.65-70.
34. МсМиШп В.В., СЫйоск ϋ.Κ., Козсое Н.Ь. еГ а1. ТЬе апйтп1сгоЫа1 еГГес! оГ пкпс охГйе оп Ле ЬасГепа Ла1 саизе позосо1та1 рпеитота ίη тесЬатсаПу уепй1а1ей райепгз ΐη Ле ίηΐοηκίνο саге ипк// КезркаГогу Саге. — 2005. - νοί.50. - Р.1451-1456.
35. ОеОгооГе М.А., Рапд Р.С. АпйткгоЫа1 ргорегйез οί пкпс охМе// ΝίΙηο ох1йе апй тГесйоп. - 2002. - Рай С. - Р.231-261.
36. Еие I., Кшпаг К., Оопе Ζ. е( а1.1пйисйоп оГ пкпс охИе ргойисйоп апй йипопс1йа1 ргорей1ез ίη типпе тасгорЬаде Ьу а пе\у зупЛейс Нрорерййе 1ВТ3002 епсарзиккй ίη Нрозотез// 1оита1 оИттипоЛегару. - 1998. - Уо1. 21. - Р.340-351.
- 6 021879
37. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния // Под редакцией академика НАН Украины А.А.Чуйко. - Киев: «Наукова думка», 2003.
416 с.
38. Патент №3208811А (Украина).
39. НапйКоп К..Р., ТЬакиг 8.А., МауГай 1.К., НоНап А. МАК.СО теФаГев вйюа ирГаке апд ГохкКу ΐη а1\’ео!аг тасгорЬаеез £гот С57ВБ/6 пйсе И ТЬе 1оита1 οί Βίοίοβίοπΐ СЬегтзку. 2006. - Уо1.281. - Р. 34218-34226.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, отличающаяся тем, что она содержит механоактивированную смесь хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении 1:5:5, а также полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400 в качестве мазевой основы при следующем соотношении названных ингредиентов, мас.%: хлорамфеникол - 0,5-1,0; фосфомицин - 2,5-5,0; высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния - 2,5-5,0; полиэтиленоксид 150 - 5,0-15,0; полиэтиленоксид 400 остальное, причём доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляет не менее 40% от их общего количества.
- 2. Способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения, включающий смешение порошков антибиотиков хлорамфеникола и фосфомицина с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении 1:5:5 соответственно, затем полученную смесь подвергают механической обработке путём ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 40% от их общего количества, после чего её смешивают с полиэтиленоксидом 1500 и полиэтиленоксидом 400 таким образом, чтобы соотношение вышеназванных ингредиентов составляло, мас.%: хлорамфеникол - 0,5-1,0; фосфомицин - 2,5-5,0; высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния - 2,5-5,0; полиэтиленоксид 1500 - 5,0-15,0; полиэтиленоксид 400 - остальное.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA201100734A EA021879B1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения |
PCT/RU2011/000778 WO2012154075A1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-10-05 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EA201100734A EA021879B1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201100734A1 EA201100734A1 (ru) | 2012-12-28 |
EA021879B1 true EA021879B1 (ru) | 2015-09-30 |
Family
ID=47139394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201100734A EA021879B1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA021879B1 (ru) |
WO (1) | WO2012154075A1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0470431A2 (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-12 | Nunzio Rapisarda | Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer |
EP0556110A1 (fr) * | 1992-02-10 | 1993-08-18 | Exsymol S.A.M. | Vecteur pour principe(s) actif(s) thérapeutique(s) ou cosmétique(s) à usage externe et composition thérapeutique ou cosmétique comprenant un tel vecteur |
EA013864B1 (ru) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2097023C1 (ru) * | 1995-11-15 | 1997-11-27 | Акционерное общество "Нижфарм" | Способ получения мази для местного лечения гнойных ран |
CA2420597C (en) * | 2000-08-31 | 2011-05-17 | Rtp Pharma Inc. | Milled particles |
RU2209622C1 (ru) * | 2001-12-17 | 2003-08-10 | Курский государственный медицинский университет | Иммобилизированная форма натрия гипохлорита для лечения местных гнойно-воспалительных процессов мягких тканей |
JP2012506435A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 眼の感染症、耳の感染症、および皮膚の感染症の処置および予防のためのホスホマイシン/トブラマイシンの組み合わせ |
-
2011
- 2011-05-11 EA EA201100734A patent/EA021879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 WO PCT/RU2011/000778 patent/WO2012154075A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0470431A2 (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-12 | Nunzio Rapisarda | Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer |
EP0556110A1 (fr) * | 1992-02-10 | 1993-08-18 | Exsymol S.A.M. | Vecteur pour principe(s) actif(s) thérapeutique(s) ou cosmétique(s) à usage externe et composition thérapeutique ou cosmétique comprenant un tel vecteur |
EA013864B1 (ru) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
WANG, Yang. Antibiotic-conjugated polyacrylate nanoparticles: New opportunities for development of anti-MRSA agents. Scholar Commons @USF, Theses and Dissertations. Paper 2746, 2006, с. 49 [он-лайн] Найдено из Интернет: <URL:http:scholarcommons.usf.edu/etd/2746 * |
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Том 2, М., 2001, ООО "Новая Волна", Издатель Дивов СБ., с. 264-266, Левомицетин, особенно с. 266, мазь "Левомеколь" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012154075A1 (ru) | 2012-11-15 |
EA201100734A1 (ru) | 2012-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20170181943A1 (en) | Methods and compositions for enhancing and extending the cosmetic effects of non-surgical dermal interventions | |
EP2476420B1 (en) | Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing same | |
ES2685222T3 (es) | Composición farmacéutica para la preparación de disoluciones de infusión de preparaciones antimicrobianas y su procedimiento de producción | |
EA021879B1 (ru) | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения | |
AU2011304261B8 (en) | Antimicrobial and anti-inflammatory action pharmaceutical composition for parenteral administration, process of producing the same | |
WO2012154076A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения | |
WO2012154077A1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения | |
Azim et al. | Applications of nitric oxide-releasing nanomaterials in dermatology: Skin infections and wound healing | |
WO2012154078A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ её получения | |
NZ601748B (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its' production process | |
CZ23952U1 (cs) | Kombinovaný farmaceutický přípravek, zejména s antibakteriálním a fungicidním účinkem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |