KR20080110807A

KR20080110807A - 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20080110807A
Application number: KR1020087024984A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 케이. 존슨; 시엔 신 텅; 이반 리; 마이클 미들러; 아론 코트; 씬디 스타벅
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 2006-03-14
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2008-12-19
Also published as: JP5197564B2; AU2007226626B8; CA2642504A1; TW200810789A; CN101453986A; AU2007226626B2; EP1993513A4; US20090087492A1; CN102631323A; BRPI0708470A2; JP2009529982A; WO2007106768A3; EP1993513A2; AU2007226626A1; WO2007106768A2; IL193395A0; MX2008010707A

Abstract

본 발명은 활성 유기 화합물의 결정 입자를 생성시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 습식 분쇄 공정에 의해 마이크로-시드를 생성시키는 단계 및 마이크로-시드를 결정화 공정으로 처리하는 단계를 포함한다. 생성된 결정 입자의 평균 입자 크기는 약 100㎛ 미만이다. 본 발명은 또한, 본원에 기술된 방법에 의해 생성된 결정 입자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

Description

마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성 유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도 {PROCESSES AND APPARATUSES FOR THE PRODUCTION OF CRYSTALLINE ORGANIC MICROPARTICLE COMPOSITIONS BY MICRO-MILLING AND CRYSTALLIZATION ON MICRO-SEED AND THEIR USE}

활성 유기 화합물 예컨대, 활성 약제 성분 ("API")의 생성 동안, 고형물의 형성은 용액상에서의 결정화 이어서, 분리 및 건조에 의해 주로 달성된다. 종종, 건조 활성 유기 화합물은 최종 생성물의 적합한 제형을 보장하는데 필요한 입자 크기 프로파일에 도달하도록 추가로 처리된다. 생성된 입자 크기는 현저하게 다양할 수 있는 반면, 대부분의 경우, 미세 약제 활성 성분 분말의 평균 크기는 300um 미만이다. 그러나, 낮은 수용해도 및/또는 낮은 투과도를 갖는 약제 표적으로 인해 40um 미만의 입자 크기를 갖는 결정이 요구되었다. 제형중의 작은 입자는 신체로 이송되기 위한 더 많은 표면적을 제공한다.

건조 분쇄 단계 예컨대, 에어 제트 분류 분쇄 (air jet classification milling), 핀 분쇄 (pin milling) 또는 해머 분쇄 (hammer milling)를 수행하여 허용되는 입자 크기 프로필에 도달하는 것이 일반적이다. 약제 공정에 전형적으로 사용되는 건조 분쇄 장치의 예로는 호사카와 마이크론에서 생산된 장치 (Hosakawa Micron) (www.hosokawamicron.com) (예를 들어, 핀 분쇄기 (pin mill): Alpine^® UPZ Fine Impact Mills, 예를 들어, 유동화된 에어 제트 분쇄기: Alpine^® AFG Fluidized Bed Opposed Jet Mills), 플루이드 에너지 (Fluid Energy)에서 생산된 장치, 쿼드로 엔지니어링 (Quadro Engineering)에서 생산된 장치 및 문헌 [Section 8 of Perry's Chemical Engineer's Handbook (Sixth edition ed. Robert H. Perry and Don Green)]에 기술된 장치를 포함한다. 건조 분쇄 단계는 입자 응집물을 이들의 천연 크기로 분쇄하고/거나 천연 입자를 더 작은 조각으로 분쇄하는데 이용될 수 있다.

공정 엔지니어링 관점에서, 건조 분쇄는 많은 작업적 고려사항 및 비용이 요구된다. 한 주요 고려사항은 활성 화합물로의 작업자 노출의 제한이다. 매우 강력한 화합물에 있어서, 건조 분쇄는 먼지 날림을 낮게 유지시키기 위해 고가의 조작 제어기가 요구될 수 있다. 또한, 조작 제어기는 먼지 폭발을 최소화시키기 위해 필요할 수 있다. 건조 분쇄에 대한 또 다른 작업적 고려사항은 고온에서의 용융 또는 분쇄기의 내부 요소로의 들러붙음으로 인해 건조 분쇄기 내부에서의 재료 축적을 포함한다. 핀 분쇄에서, 이러한 불량한 분쇄 성능은 보통 각각 "멜트백 (meltback)" 또는 "플래깅 (flagging)"으로 불리며, 심지어, 무정형 물질의 생성, 분쇄기 막힘 및 재료가 처리될 때 분쇄기로부터 방출되는 입자 크기에서의 변화를 초래할 수 있다. 일부 화합물은 공정 동안 분쇄기를 부식시켜 API 생성물에서 허용되지 않는 높은 수준의 오염을 초래한다. 따라서, 결정화로부터 직접적으로 표 적 입도 분포 (PSD)의 결정을 형성하고, 입자 마무리 단계에서 건조 분쇄를 회피하는 것이 바람직하다.

불행하게도, 용액 결정화를 통해 직접적으로 또는 습식-분쇄 기법을 통해 직접적으로 생성하는 방법이 결여되어 있다. 한 개발된 방법은 고형 슬러리의 회전자-고정자 분쇄 후 분리하는 것이다. 회전자-고정자 분쇄는 전형적으로, 평균 20um 초과의 평균 크기의 입자를 생성시킨다. 불행히도, 대부분의 경우에, 분쇄 과정에서 종종 마모가 관찰된다. 마모는 매우 작은 입자가 천연 입자로부터 떨어져나올 때 발생하여, 양봉 (bimodal)의 입자 크기를 유도한다 (American Pharmaceutical Review VoI 7, Issue 5. pp 120-123 -"Rotor Stator Milling of API's..."). 종종, 회전자-고정자 분쇄는 이들 미세 입자로 인해 현저하게 느린 여과 단계를 초래한다. 또한, 직접 압축 또는 롤러 압착 기법을 이용한 양봉의 공급물의 제형화는 문제가 된다. 작은 API 입자의 단봉의 공급물의 생성은 마무리 단계로서의 건조 분쇄의 부재하에서 수행되는 것이 이로울 것이다.

액체중에 용해된 용질로부터 결정화에 의한 새로운 고형상의 형성은 일반적으로 두가지 경로에 의해 발생하는 것으로 인정된다: (1) 새로운 입자의 핵형성 또는 (2) 존재하는 입자에 대한 용질의 침착을 통한 성장. 핵형성은 용액으로부터 동종으로 또는 결정화제중의 이종 물질에서 발생할 수 있다. 미국 특허 제 5,314,506호 ("Crystallization method to improve crystal structure and size") 및 미국 공개 특허 출원 제 2004/0091546A1 ("Process and apparatuses for preparing nanopartsele compositions with amphophilic copoh mere and their use")은 침전 동안 용질의 많은 새로운 입자의 대량 핵형성에 의해 생성되는 작은 입자 심지어, 나노입자를 기술한다. 이들 공정에서, 시스템의 특성은 용매 조성, 온도 또는 반응을 이용하여 변화되어 용질에 대한 높은 과포화를 유도하며, 이어서 신속한 핵형성 및 결정화를 유도한다. 핵형성에 의한 많은 입자의 탄생은 결정화 단계의 말기에 작은 입자 크기 분포를 유도하여, 건조 분쇄의 필요성을 제거한다.

상기 핵형성 공정의 큰 단점은, 오스트왈드 룰 (Ostwald's rule) (Threlfall - vol 7 no6 2003 Organic Process Research and Dev elopment)에 의해 설명되는 바와 같이, 높은 과포화하에서 원하지 않는 고체 상태 형성물 (결정 형태/결정중의 분자 패킹)이 생성될 수 있다는 점이다. 다양한 결정형의 생성은 탄산 칼슘에 있어서, 카바식 (Kabasci) 등에 의해 입증되었다 (Trans IChemE, vol 74, Part A5 October 1996). 약제 화합물에 있어서 동일한 API에 대한 수개의 상이한 결정형을 나타내는 것이 일반적이며, 이러한 핵형성 구동 기법의 이용은 특수 적용인 것으로 간주된다. 또한, 높은 과포화 및 관련 핵형성을 포함하는 공정은 흡장된 용매 분자 또는 불순물을 갖는 결정을 생성시킬 수 있다. 일반적으로, 약제에 대해 선택된 정제 및 분리 공정은 높은 화학적 순도 및 적합한 고형 상태의 생성물을 생성시켜야 하며, 핵형성에 의해 좌우되는 공정은 바람직하지 않다.

최종 생성물의 형태학적 특성을 조정하는 노력에서, 결정화 동안 결정 성장을 위한 주형을 제공하기 위해 생성물의 입자를 시딩하는데 사용하는 것이 미세 입자 조작에서의 경향이다. 시딩은 과포화를 제한함으로써 입자 크기, 결정 형태 및 화학적 순도를 조정하는 것을 도울 수 있다. 다양한 분쇄 기법이 시드 스톡을 생 성시키는데 사용되었다. 건조 분쇄는 결정화 시드를 위한 작은 입자를 생성시켜 적당한 크기의 입자를 유도하는데 일상적으로 사용되었다. 이러한 방법에는 건조 분쇄와 관련된 사전 논의된 조작 및 안전성 문제가 고려되지 않았으며, 시드 생성을 위한 습식 분쇄 기법 보다 덜 바람직하다,

회전자-고정자 습식 분쇄는 >20um의 실제 한도를 갖는 비교적 큰 유기 활성 입자를 생성시키는데 사용될 수 있음이 입증되었다. 다른 한편, >20um로의 분쇄는 마모 기간에서 연장된 분쇄 시간이 요망되며, 여기서 작은 단편이 양봉의 입자 크기 분포를 유도한다 (American Pharmaceutical Review Vol 7, Issue 5, pp120-123, "Rotor Stator Milling of API's ...). 시드로서 회전자-고정자 습식 분쇄된 생성물을 사용한 결정화는 큰 입자를 유도하며, 종종 양봉의 입자 크기 분포를 유도한다. 요망되는 작은 크기의 결정 또는 단봉의 물질을 생성시키기 위해 후속 건조 분쇄 단계가 요구된다. 이러한 시드 생성 방법은 이상적이지 않다.

소니케이션(sonication)은 결정화를 위한 큰 시드를 생성하는데 이용되는 또 다른 기법이다. 예를 들어, 초음파 처리는 100um 초과의 생성물을 생성시키는 것으로 드러났다 (U.S. 특허 3,892,539 "Process for production of crystals in fiuidized bed crystallizers" 참조). 매질 분쇄 (media milling)가 400mm 미만의 미립자를 갖는 약제의 직접적인 포뮬레이션을 위한 최종 생성물 스트림을 생성시키는데 최근 이용되었으나 (U.S. 특허 5,145,684 참조), 후속 결정화에서 습식 분쇄된 마이크로-시드를 이용하는 것은 종래에 입증되지 않았다. 매질 분쇄 및 이의 유용성에 대한 개관은 U.S. 특허 6,634,576에 기술되어 있다.

이러한 특허는 매질 분쇄 및 매질 분쇄 비드의 구성을 위한 가능한 재료를 기술하고 있다. 이들은 매질이 모래, 비드, 실린더, 펠렛, 세라믹 또는 플라스틱으로 포뮬레이션될 수 있다고 언급한 U.S. 특허 3,804,653을 포함한다. 이러한 특허는 추가로, 분쇄기가 금속, 합금강, 세라믹으로 포뮬레이션될 수 있으며, 분쇄기가 세라믹으로 라이닝될 수 있음을 기술하고 있다. 폴리스티렌을 포함하는 플라스틱 수지는 특히 유용한 것으로서 지적된다. U.S. 특허 4,950,586에는 안정화제의 존재하에 1um 미만으로 유기 염료를 분쇄하기 위한 산화지르코늄 비드의 용도가 기재되어 있다. 분쇄기 구조의 여러 조합이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 세라믹 비드 및 세라믹 분쇄기가 사용될 수 있다. 추가의 구체예에서, 세라믹 비드 및 크롬 라이닝된 분쇄기가 사용될 수 있다.

요악하면, 포뮬레이션 요건을 충족시키기 위해 건조 분쇄를 회피하기에 충분한 조정된 크기 또는 표면 영역으로 유기 활성 생성물 및 특히 약제학적 생성물을 생성할 수 있는 결정화 공정이 요구된다. 약제 공업에는 이들의 증가된 생체 이용율 및/또는 용해율로 인해 더 작은 미립자가 계속해서 요구되고 있다. 마찬가지로, 필수적인 결정 형태 및 잘 제어된 결정 순도를 갖는 화학 화합물을 수득하는 것이 또한 중요하다. 본 발명에서, 약 0.1 내지 약 20um의 평균 입자 크기를 갖는 습식 분쇄된 마이크로-시드는 놀랍게도, 미세한 유기 활성 고형 입자의 생성 및 특히, 제어된 입자 크기 분포, 결정 형태 및 순도를 갖는 활성 약제 성분의 결정화에 효과적인 것으로 입증되었다. 본 발명의 추가적 이점은 다운스트림 분쇄에 대한 필요성의 제거를 포함하여, 따라서, 이러한 공정과 종종 관련된 보건 및 안정 위해 요소를 제거시킨다.

발명의 요약

본 발명은 유기 활성 화합물의 결정 입자의 생성 공정을 제공한다. 이러한 공정은 습식 분쇄 공정에 의한 마이크로-시드를 생성시키는 단계 및 결정화 공정으로 마이크로-시드를 처리하는 단계를 포함한다. 습식 분쇄 공정에 의해 생성된 마이크로-시드는 약 0.1 내지 약 20㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 생성된 결정 입자는 100㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는다.

결정화 단계에 있어서, 본 발명은 두 방법을 포함한다. 첫번째 결정화 방법은 삼단계 공정으로서, 매질 분쇄를 이용한 마이크로 시드 슬러리를 생성하는 단계; 마이크로-시드의 일부를 용해시키는 단계; 및 마이크로-시드상에 활성 유기 화합물을 결정화시키는 단계이다.

두 번째 결정화 방법 또한 삼단계 공정이며, 이는 마이크로-시드 슬러리를 생성하는 단계; 결정화될 생성물의 용액을 생성시키는 단계; 및 이러한 용액과 슬러리를 합하는 단계를 포함한다. 이러한 두 번째 결정화 공정의 일 구체예에서, 마이크로-시드의 슬러리와 생성물의 용액은 이들이 합해지는 경우 신속하게 마이크로-혼합된다.

3가지 공정 형태중 하나가 두 번째 결정화 방법을 달성하기 위해 개별적으로 또는 조합되어 이용될 수 있다. 한 공정 형태는 배치식 공정이며; 또 다른 하나는 반연속식 공정이며; 세번째는 연속 공정 형태이다.

재순환 루프가 또한, 두번째 결정화 공정과 함께 이용될 수 있다. 이러한 두번째 결정화 공정의 일 구체예에서, 재순환 루프는 배치식 공정 형태의 일부로서 이용된다. 두번째 결정화 공정의 또 다른 구체예에서, 재순환 루프는 반연속식 공정 형태의 일부로서 이용된다. 두번째 결정화 공정의 또 다른 구체예에서, 재순환 루프는 연속식 공정 형태의 일부로서 이용된다.

제 2 결정화 방법은 두 유형의 용매 스트림을 이용한다. 일 구체예에서, 용매 시스템은 수성 용매 스트림이며; 또 다른 구체예에서, 용매 시스템은 유기 용매 스트림이며; 또 다른 구체예에서, 용매 시스템은 혼합된 용매 스트림이다.

추가적으로, 보완용 에너지 기기는 두 번째 결정화 공정과 함께 사용될 수 있다. 제 1 구체예에서, 이러한 보완용 에너지 기기는 믹싱 티 (mixing tee)이며; 두 번째 구체예에서, 이는 믹싱 엘보우 (mixing elbow)이며; 세 번째 구체예에서, 이는 고정식 혼합기이며; 네 번째 구체예에서, 이는 소니케이터이며; 다섯 번째 구체예에서, 이는 회전자-고정자 균질화기이다.

또한, 본 발명의 활성 유기 화합물은 진통제, 항염증제, 항기생충제, 안티-아리티믹스 (anti-arthymics), 항-천식제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항전간제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항신생물제, 면역억제제, 항티로이드제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단 약물, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진당성 이미지화제, 도파민 수용체 흥분제 (dopaminergics), 지혈제 (haemostatics), 면역학적 제제, 리피드 조절제, 근육 이완제, 부교감신경 흥분제, 파라티로이드 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사선 의약물, 성 호르몬, 항알레르기 제, 자극제, 교감신경 흥분제, 티로이드제, 혈관확장제 및 크산틴을 포함하는 군으로부터 선택된 약제일 수 있다.

또한, 본 발명은 추가로 본원에 기술된 공정에 의해 생성된 결정 입자와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 블렌딩 용기, 유체 펌프, 매질 분쇄기, 및 블렌딩 용기로의 재순환 라인을 포함하는, 재순환 모드의 매질 분쇄에 필요한 전형적인 구성요소를 나타낸다. 단일 통과 분쇄는 재순환되지 않으며, 단순하게 생성물을 분쇄기를 통해 수집 수용기로 공급한다. 단일 통과 모드에서, 펌프는 스틸 (still)로부터의 압력 전달기에 의해 대체될 수 있다. 다중 단일 통과는 재순환 모드와 유사한 생성물 프로파일을 달성할 수 있다.

도 2는 실시예 1-7 및 9에 대해 설비된 결정화 용기를 나타낸다. 실시예 1에서, 항용매는 바늘이 구비된 시린지 (syringe)를 사용하여 나누어서 10초 미만으로 신속하게 투입된다. 선택적으로, 소니케이터 프로브 또는 광산란 프로브가 부가될 수 있다.

도 3에는 실시예 10, 11 및 12에서와 같은 마이크로-분쇄 및 결정화 공정의 규모를 증가시킬 수 있는 것으로 입증된 예시적 설비이다. 결정화 용기 및 재순환 루프의 구성요소가 제시되어 있다.

도 4는 실시예 8에 기술된 공정을 나타내며, 여기서 외부 재순환 루프는 보완 에너지 기기의 적용에 사용된다. 에너지 기기는 고정되며, 여기서 혼합기를 통 한 유체 흐름은 압력 저하 및 거친 유체 움직임에 의해 시스템으로 에너지 유입을 제공한다. 이중 티는 도시된 바와 같이 배열된 두개의 티로 구성되며, 이는 두 스트림의 충돌을 증진시키며, 고정 혼합기는 코플로 코프. (Koflo Corp.)에 의해 제작된 "케닉스 헬리칼 스타일 (kenics helical style)"의 혼합기이다.

도 5는 실시예 11에 사용된 이중 티 보완 에너지 기기를 나타낸다. 라인은 오른쪽 예각 회전을 갖는 3/4" ID 스틸 파이프로 이루어진다. 스트림은 출구에서 충돌한다.

도 6은 마이크로-시드 슬러리를 생성시키고; 결정화될 생성물의 농축 용액을 생성시키고; 농축 용액과 슬러리를 합하여 결정화를 개시하는 것을 포함하여, 가능한 결정화 공정의 일반적인 개관이다. 추가의 결정화는 다수의 방법에 의해 제공되어 과포화를 유도할 수 있으며, 이들 일부가 기술되어 있다.

도 7은 배치식 결정화 방법의 예이다.

도 8은 반연속성 결정화 방법의 예이다.

도 9는 배치식 반응성 결정화 방법의 예이다. 시약 A 및 B가 반응하여 결정화될 생성물을 형성하는 반응 시나리오가 도시되어 있다.

도 10은 실시예 1B의 생성물의 현미경 사진이다.

도 11은 0.5분의 재순환 마이크로-분쇄 후 실시예 3B에 대한 마이크로-분쇄 공정에서의 생성물의 현미경 사진이다.

도 12는 15분의 재순환 마이크로-분쇄 후 실시예 3B에 대한 마이크로-분쇄 공정에서의 생성물의 현미경 사진이다.

도 13은 60분의 재순환 마이크로-분쇄 후 실시예 3B에 대한 마이크로-분쇄 공정에서의 생성물의 현미경 사진이다.

도 14는 실시예 3B의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 15는 실시예 4B의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 16은 실시예 5의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 17은 실시예 8A의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 18은 실시예 8B의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 19는 실시예 9A의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 20은 실시예 9B의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 21은 실시예 10의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 22는 실시예 11의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 23은 실시예 12의 결정화 말기의 생성물 슬러리의 현미경 사진이다.

도 24는 15분의 재순환 마이크로-분쇄 후 실시예 3B에 대한 마이크로-분쇄 공정에서 생성물의 입자 크기 분포 리포트이다.

도 25는 60분의 재순환 마이크로-분쇄 후 실시예 3B에 대한 마이크로-분쇄 공정에서 생성물의 미립자 크기 분포 리포트이다.

도 26은 실시예 6과 같은 마이크로-분쇄 및 결정화 공정 또는 건조 분쇄 공정을 위한 직접 충전 캡슐의 주입 후 처음 24시간 동안의 혈류에서 화합물 F의 혈장 수준을 비교한 세마리 개에 대해 수집된 약동학적 데이타에 대한 리포드이다.

본 발명의 마이크로-분쇄 및 결정화 공정 ("MMC")은 약 100um 미만, 예를 들어, 약 60um 미만, 추가로 약 40um의 평균 부피 입자 크기로 마이크로-시드 입자의 성장을 포함한다. 대부분의 경우에서, 생성물은 결정화를 위해 첨가된 시드량에 따라 약 3 내지 약 40um일 것이다. 마이크로-시드는 평균 부피 검정에 의해 약 0.1 내지 약 20um, 예를 들어, 약 1 내지 약 10um일 수 있다. 시드는 많은 습식 분쇄 기기 예를 들어, 매질 분쇄에 의해 생성될 수 있다. 평균 1um 미만의 입자가 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 입자 범위는 마이크로-시드 보다 덜 매력적인데, 그 이유는 입자가 성장 결정화 동안 분산된채 유지되는 경우, 생성된 API 입자 크기는 약 0.5% 내지 약 15%의 전형적인 시드 수준을 이용한 통상적인 분리 기법에 요구되는 것보다 더 작기 때문이다.

본 발명의 공정 (MMC)은 마이크로-시드 슬러리를 생성시키고, 결정화될 생성물을 함유하는 용액을 생성시키는 것을 포함한다. 이러한 두 스트림이 합해져서 생성물의 결정화를 제공한다. 대부분의 경우, 결정화는 결정화를 유도하기 위해 생성물 용해도와 농도의 변화를 조작함으로써 계속된다. 이러한 조작에 의해 시드상에 용질을 침착시킬 수 있는 구동력을 제공하는 과포화 시스템을 유도한다. 시딩 및 후속 결정화 동안의 과포화 수준은 핵형성에 대한 성장 조건을 향상시키는 수준으로 조정된다. 본 발명에서, 공정은 마이크로-시드상에서 성장을 촉진하면서, 새로운 입자의 탄생을 조정하도록 설계된다. 성장 및 핵형성 공정 조건의 논의를 포함하는 결정화 방법의 개관은 프라이스 (Price (Chemical Engineering Progress, September 1997. P34 "Take some Solid Steps to improve Crystallization"))에 의해 제공된다.

본 발명의 MMC 공정의 마이크로-시드 및 생성물 입자는 많은 특이적 이점을 갖는다. 마이크로-시드 입자는 부피에 대한 높은 표면적 비를 가지며, 따라서, 주어진 과포화에서 성장 속도는 큰 시드 입자에 비해 현저하게 향상된다. 시드 입자의 높은 개체수는 이종 물질에 대한 핵형성를 회피하며, 결정화는 낮은 과포화에서 존재하는 시드 입자에 대한 성장중 하나이다. 따라서, API 입자의 크기 및 형태는 시드 입자의 특징에 의해 조정된다.

일반적으로, 목적하는 결정형이 가장 안정적인 반응기 조건하에서 작업하고, 목적하는 결정형으로 시딩하는 것이 바람직하다. 입자-입자 충격이 현저하게 적은 중량의 물체간에 존재하기 때문에, 작은 입자는 전단에 의한 입자 마모에 덜 민감한 것으로 밝혀졌다. 단봉 시드로 출발하는 본 발명의 공정은 광학 현미경 및 레이저 분산 기법에 의해 확인된 바와 같은 단봉 입자 크기 분포를 제공한다. 생성된 생성물의 단일분산된 입자 크기로 인해 다운스트림 여과 및 포뮬레이션이 가능하여, 본 조합 공정은 미세 입자 피니싱을 위한 매력적인 방법이 된다.

본 발명은 약제, 생약제, 건강기능식품, 진단제, 농약, 살충제, 제초제, 안료, 식품 성분, 식품 제형, 음료, 순수 화학물질 및 화장품을 포함하는, 침전되거나 결정화된 유기 활성 입자의 생성에 이용될 수 있으나, 용이한 기재를 위해, 주로 약제로 특정하게 기술할 것이다. 기타 공업 부분에서 사용된 유기 화합물에 대한 결정/침전 입자는 본원에 기술된 동일한 일반 기법을 이용하여 생성될 수 있다.

마이크로-시드의 존재하에 성장을 촉진하기 위해 과포화를 유도하는 방법이 본 발명에 적용가능하다. 결정화를 수행하기 위한 공통된 방법은 용매 조성의 변화, 온도, 화학 반응의 이용, 또는 여과의 이용을 포함한다. 반응성 결정화에 하나 이상의 시제로부터 최종 API의 형성이 요구되지만, 형성된 API는 과포화되며, 생성물의 과포화는 결정화의 공급원이다. 과포화 및 핵형성과 성장간의 상호작용을 유도하기 위한 결정화 방법에 대한 개관은 프라이스 (Chemicai Engineering Progress, September 1997, P 34 "Take some Solid Steps to Improve Crystallization")에 의해 제공되었다. 본 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.

마이크로-시드의 용질로의 첨가 또는 용질의 마이크로-시드로의 첨가는 배치식 결정화, 반배치식 결정화 또는 반연속성 결정화를 포함하는 수개의 방법으로 달성될 수 있다. 이들 기법은 당해분야에서 수행된 기법에 공통적이며, 다른 결정화기 형상으로의 확대가 예상된다. 또한, 이들 방법을 조합하여 이용할 수 있다.

배치식 결정화는 전형적으로 온도가 변화되거나, 용매가 증류에 의해 제거되어 과포화를 유도하는 결정화를 포함한다. 반배치식 결정화는 전형적으로, 용매 또는 시약의 용질 또는 용질 저장기 또는 용질에 대한 반응 전구체로의 연속 첨가를 포함한다. 배치식 및 반배치식 결정화에서, 시드는 전형적으로 용질 저장기에 첨가되고, 이는 시드의 첨가시 또는 시드 첨가의 결과로서 과포화된다. 도 6 및 7 참조.

반연속성 결정화는 결정화를 통해 반응기내의 액체상 내용물이 거의 일정하게 유지되도록 설계된다. 비용매 (소위, 항-용매로서 불림)에 의한 반연속성 결정화에서, 시드 스트림이 반응기에 첨가되고, 이어서 용액에 용해된 용질을 함유하는 스트림 및 비용매 스트림 모두가 동시 첨가된다. 여기서, 결정화는 성분이 첨가되는 속도와 유사한 속도로 발생한다. 도 8 참조. 반응 결정화를 위한 예시적 개략도가 도 9에 제공된다.

MMC 공정을 위해 선택된 스트림의 화학 조성물은 결정화되는 성분에 의존적이다. 따라서, 수성, 유기 또는 혼합된 수성과 유기 스트림이 이용될 수 있다.

본 발명의 공정에서, 마이크로-시드 크기로의 습식 분쇄에는 다운스트림 생성 공정에서 건조 분쇄에 대한 요구를 제한된다. 단지 기기를 선택함으로써 약 1 내지 약 10um의 평균 최적 크기의 입자를 제공할 수 있다. 분쇄 방법 예컨대, 고에너지 유체역학적 캐비테이션 또는 고강도 소니케이션, 고에너지 볼 또는 매질 분쇄, 및 고압 균질화가 약 1 내지 약 10um의 평균의 최적 크기를 갖는 마이크로-시드를 제조하는데 이용될 수 있는 대표적인 기법이다.

본 발명의 일 구체예에서, 매질 분쇄는 시드의 입자 크기를 표적 크기로 감소시키는 효과적인 습식 분쇄 방법이다. 또한, 매질 분쇄는 분쇄 공정시 API의 결정도를 유지하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 약 0.5 내지 약 4mm의 매질 비드의 크기가 이용되었다.

본 발명의 습식 분쇄 공정 동안 변화될 수 있는 추가적인 파라미터는 목적하는 마이크로-시드 크기를 제공하기 위한 생성물 농도, 분쇄 온도 및 분쇄 속도를 포함한다.

API 생성 스트림에 대한 매질 분쇄는 콜로이드 안정화제의 존재하에 0.5mm 이하의 특수 비드를 사용하여 1 마이크론 미만의 평균 크기를 갖는 입자를 생성시키기 위해 수행되었다. 표면 활성제는 1 마이크론 미만에서 활성인 교질력 (colloidal force)을 극복하고, 포뮬레이션을 위한 분산 입자 스트림을 제공한다. 이러한 공급 스트림은 마이크로 시드로서 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명으로부터의 결정화는 실질적으로 분산 시드가 결정화에 사용되는 경우 가장 예측가능하다. 시드로서 입자 응집물을 사용하는 것이 덜 바람직한데, 그 이유는 응집물의 수 및 크기가 변화될 수 있기 때문이다. 이와 같이, 0.1um 내지 0.5um의 시드 결정이 본 발명에 사용될 수 있으며, 여기서 유기 화합물이 분산 입자로서 자가 안정화되지 않는 경우 콜로이드 안정화제를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 공정은 근본적으로 존재하는 시드 입자에 대한 성장 공정이기 때문에, 마이크로-시드의 양 및 크기가 API 입자 크기의 주된 결정원이 된다. 다양한 양의 시드가 첨가되어 결정화 후 목적하는 입자 크기 분포 (PSD)를 제공할 수 있다. 전형적인 시드량 (시드 슬러리의 용매상에 용해되지 않는 물질)은 결정화되는 활성 성분의 양에 대해 약 0.1 내지 20 wt%이다. 성장 결정화에서, 더 적은 시드의 유입은 더 큰 입자를 유도한다. 예를 들어, 적은 양의 시드는 생성물 입자 크기를 60um 초과로 증가시킬 수 있으나, 결정화는 잠재적으로 매우 감속되어 핵형성을 회피할 수 있으며, 이들 시드에 대한 성장을 증진할 수 있다. 1 내지 10um의 마이크로-시드로 시작될 경우 약 0.5 내지 15%의 시드 수준이 적당한 투입량이다.

또 다른 구체예에서, MMC 공정은

(1) 습식 분쇄 공정을 이용하여 약 0.1 내지 20㎛의 평균 크기를 갖는 마이크로-시드를 생성시키고;

(2) 마이크로-시드상에 유기 활성 화합물을 결정화시키기 위해 100㎛ 미만의 평균 크기를 갖는 결정 입자를 수득하는 것을 포함한다.

추가의 구체예에서, MMC 공정은

(2) 마이크로-시드의 일부를 용해시키고;

(3) 마이크로-시드상에 유기 활성 화합물을 결정화시켜 100㎛ 미만의 평균 크기를 갖는 결정 입자를 수득하는 것을 포함한다.

용해 공정은 가열, pH 변화, 용매 조성의 변화 등을 포함할 수 있다. 이들은 생성된 입자 크기 분포가 시드 보다 단지 약간 더 크게 되도록 맞춰진다. 일부 경우에, 마이크로-시드 입자 크기의 단지 완만한 증가가 생성 요구에 충분하며, 따라서, 50% 이상의 시드 수준이 이용될 수 있다.

일 구체예에서, 마이크로-시드는 분리될 수 있으며, 건조 생성물로서 투입될 수 있다.

본 발명의 MMC 공정인 매우 가변가능하다. 각 규모에서 적합한 장치 설계에 의해 모든 규모에서의 확고한 성능을 가능하게 할 수 있다. 신뢰할 만한 규모 증대에 사용될 수 있는 두가지 요소는 다음과 같다: 1) 활성적인 결정화 시스템으로 물질의 첨가 동안 신속한 마이크로-혼합 및 2) 원하지 않는 응집물의 입자 분산을 위한 에너지 기기의 포함. 이들 두 요소를 함유하는 결정화기 설계는 본 발명의 규모 증대에 적용될 수 있다.

신속한 마이크로-혼합은 생성물의 결정화를 위한 특징적 유입 시간에 비례하는 분자 수준에서의 두 스트림의 신속한 혼합 시간을 시사한다. 이들 개념은 존슨 및 프루드홈메 (Johnson and Prud'homme: Australian Journal of Chemistry .56(..LQ): 1021 -1024 (2003)) 및 마르칸트 및 데이비드 (Marcant and David: AlChE Journal Nov 1991 vol 37. No 11)에 의해 상세히 설명된다. 두 그룹의 저자는 마이크로-혼합 시간이 결정화 또는 침전의 결과에 영향을 끼칠 수 있음을 강조한다. 따라서, 저자는 짧은 마이크로-혼합 시간이 유리하다고 강조한다. 용매, 농축물 또는 시약 첨가에 있어서, 이러한 신속한 마이크로-혼합은 핵형성를 유도할 수 있는 농도 구배를 저하시키거나 감소시킨다.

본 발명의 일 구체예에서, 과포화는 낮게 유지되어 마이크로-시드상의 성장을 촉진한다. 일부 경우에, 결정화의 동력은 신속하며, 핵형성은 실질적으로 피할수 없다. 이러한 경우, 시약 시트림을 신속하게 혼합하고, 시약의 높은 국소 농도를 회피함으로써 핵형성를 제한하도록 적합한 고속 혼합기가 선택되어야 한다. 마이크로-시드가 용질 함유 결정화기에 첨가되는 경우, 신속한 마이크로-혼합에 의한 시드의 분산은 결정화를 수행할 때 마이크로-시드의 응집을 제한하기 위해 중요하다.

또한, 헌스로우의 작업 (Hunslow: Chemical Engineering Transactions, "Proceedings of the 15th International Symposium on Industrial Crystallization 2002". Volume 1 2002, p 65, published by ADlC - Associazione Italiana Di Engegneiia Chcmi)은 입자의 응집이 국소적 과포화 수준에 직접적으로 관련있음을 교시한다. 따라서, 신속한 아미크로-혼합이 또한 이러한 상황에 대한 응집을 최소화시키는 것을 돕는다. 고속 혼합기의 선택은 혼합기의 선택에 의해 입자 마찰 수준에 대한 균형을 이루어야 한다. 시드 입자의 존재하에 입자-입자 또는 입자-결정화기 표면 상호작용으로 인한 입자 탄생을 유도하는 메카니즘은 보통 이차 핵형성로서 불리며, 대부분의 결정화에서 일부 범위로 발생하는 것으로 예상된다. 장치의 선택에 따라 이러한 효과의 정도를 변화시킬 수 있다.

작은 크기의 유기 활성 화합물은 응집되는 경향이 있으며, 결정화 동안 응집물로의 매스 (mass)의 침착에 의해 응집된다. 입자가 응집되는 경우, API 입자 크기는, 개별 시드 입자에 대해서만 성장이 발생하며 응집물이 존재하지 않는 경우에서 보다 더 클 것이다. 일부 약제 적용시, 응집된 입자를 포함하는 공정의 규모를 증대시키는 것이 더욱 어려울 수 있기 때문에 응집화는 바람직하지 않다. 이러한 경우, 응집이 조정되는 마이크로-시드를 사용하는 방법을 개발하는 것이 바람직하다.

일반적으로, 입자에 가해지는 에너지 강도는 탈응집화를 유도하기에 충분해야 하며, 입자는 분산 시스템을 유지하기에 충분한 주파수에서 결정화 동안 이러한 에너지 강도에 노출되어야 한다. 보완용 에너지 기기는 분산 입자에 의한 응집화를 최소화시키는 것을 돕는다. 에너지 기기의 기능은 입자 충동물 생성시켜, 응집된 물질을 약하게 파쇄시키거나 응집물을 토크 (torque)시키고 파쇄시키는 전단장을 생성시키는 것이다. 이러한 에너지 기기는 적합하게 설계된 탱크 교반기 또는 유체가 통과하여 펌핑되는 재순환 파이프 만큼 단순해질 수 있다. 유체 펌프는 고에너지 기기이며, 결정화 공정에 영향을 끼칠 수 있다. 이들 기기는 덩어리 및 응집물이 강하지 않거나 생성물이 기기에 자주 노출되는 경우 충분하다. 회전자-고정자 습식-분쇄는 강한 전단 환경을 제공하기에 유용하며, 입자 자체가 마멸되지 않는 경우 대부분 유용하다. 결정화기에 가해진 소니케이션 에너지는 더 강한 응집물을 용이하게 응집하고 형성시키는 화합물의 응집을 제한하는 것으로 밝혀졌다. 결정화 말기에 소니케이션 또는 에너지 기기의 적용은 응집물을 파쇄시키는데 유용할 수 있으나, 응집물이 결정화 시간 말기에 현저한 강도를 가질 수 있기 때문에 결정화 동안에서 보다 덜 바람직하다. 소니케이션 호른 (horn)은 또한, 주요 입자를 분쇄시키기 않으면서 응집된 물질을 약하게 분쇄시킬 수 있는 초음파를 제공한다.

바늘형 결정은 미세 유기물 처리를 위한 자극을 제시한다. 특히, 이들의 여과 속도는 전형적으로 낮다. 본 발명의 일 양태는 결정화 동안 소니케이션을 이용하는 것이다. 소니케이션은 폭 방향으로 바늘형 결정의 성장을 촉진하여, 여과를 위한 더욱 강한 생성물을 수득하게 한다. 바늘형 결정을 위한 마이크로-시드의 생성을 위한 소니케이션이 특히 이롭다. 바늘형은 장축으로 파쇄시키는 경향이 있으며, 유사한 폭을 가지나 길이는 더 짧은 결정을 생성시킨다.

소니케이션의 기본 기법 (전형적으로, 10 내지 60kHz의 초음파)은 고도로 복잡하며, 성공적인 탈응집화에 대한 기본 메카니즘은 명확하지 않으나, 소니케이션이 탈덩어리화 또는 탈응집화에 효과적임은 널리 공지되어 있다 (Pohl and Schubert Partec 2004 "dispersion and deagglorneraiion of nanoparticles in aqueous solutions"). 기계적 처리의 비제한적인 설명으로서, 소니케이션은 높은 출력 밀도의 초음파 파장을 제공하며, 따라서, 응집물을 파괴하기 위한 높은 힘을 제공한다. 캐비테이션 버블은 웨이브의 음의 압력 기간 동안 형성되며, 이들 버블의 신속한 파괴는 탈덩어리화에 유용한 쇼크 웨이브 (shock wave) 및 고온 및 고압을 제공한다. 본 발명에서, 시드 및 성장된 입자는 대부분의 경우에 현저하게 분쇄되지 않으며, 따라서, 소니케이션의 고에너지가 입자의 마모 없이 분산 입자에 대한 성장을 촉진하는데 특히 효과적이라는 것이 밝혀졌다.

최근에, 화학 작용을 위한 소니케이션에 대한 작업은 결정화로 빗나가게 되었다. 핵형성을 위한 유도 시간을 저하시키거나 완만한 과포화에서 용이한 핵형성을 제공하기 위한 초음파 사용에 초점을 맞추고 있다. 이는 연역적으로 고형물의 부재하에 또는 고형물 시드를 배치 농축물에 첨가할 필요 없이 시드 베드 생성의 재현성을 증강시키는데 유용하다 (McCausland et. al Chemical Engineering Progtess JuK 2001 P 50 - 61). 이러한 접근법은 마이크로-시드의 존재가 최종 생성물 특성 및 특히, 결정 형태를 지시하는 현 교시 내용과 상충된다.

MMC 공정에서와 같은 분산 마이크로-시드 입자에 대한 제어된 성장을 위해 약제 결정화로의 초음파 적용은 독특하다. 또한, 본 발명에서 입증된 바와 같은 성공적인 탈응집화에 필요한 소니케이션 전력이 비교적 적으며, 결정화 말기에 전체 배치 리터당 10 와트 미만, 바람직하게는, 결정화 말기에 전체 배치 리터 당 1 와트 미만이다. 이러한 기법에 대한 연구 및 소니케이션을 위한 장치의 설계는 연구의 활동 영역이다. 본 발명에 따르는 플로우 전지의 예는 에너지 기기로서 재생 루프에 사용하기 위한 여러 제품 (예를 들어, 브란손 (Brasnson) WF3-16 및 예를 들어, 텔소닉스 (Telsonics) SRR46 시리즈)으로 시중에서 제공된다.

마이크로-혼합을 위한 방법 및 보완적 에너지 기기를 통합시키기 위한 방법을 제공하기 위한 재순환 루프의 사용은 규모 증대에 특히 유리한 것으로 입증되었다. 일차 개념은 통상적인 결정화기 (전형적으로, 교반된 탱크)로부터 마이크로-혼합 및 에너지 투입 요건을 완화시키고, 특수화되 기능성 구역을 생성시키는 것이다. 교반된 탱크 결정화기는 블렌딩 기기로서 작용할 수 있으며, 마이크로-혼합 및 시스템으로의 보완 에너지 투입은 탱크 밖에서 독립적으로 조정된다. 이러한 접근법은 대규모 생성을 위한 가변 결정화 시스템의 예이다. 이러한 시스템의 실제 에물레이션 (emulation)은 도 3에 제공되어 있다. 마이크로-혼합은 높은 에너지 흩어지기 또는 높은 교란 영역으로 스트림을 첨가함으로써 가장 우수하게 달성된다. 재순환 루프내의 교란 흐름 영역의 파이프 중앙으로 스트림을 첨가하는 것이 한 구체예이다. 이 경우, 통상적인 파이프 흐름으로 1m/s 이상의 속도가 권고되나, 마이크로-혼합이 신속하기만 하면 반드시 그럴 필요는 없다. 이러한 예는 시약 첨가 지점에 대해 비제한적이며, 시약 첨가 방법은 적합한 마이크로-혼합을 달성하는데 결정적이지 않다. 파이프라인 및 교반된 용기내에서의 혼합 개념은 문헌 [The Handbook of Industrial Mixing (Ed. Paul, et al. 2004, Wiley Inlerscience)]에 기술되어 있다.

결정화를 위한 재순환 속도는 결정화 말기에 재순환 루프를 통해 1부피 배피의 당량을 통과시키는 시간, 또는 결정화 말기에 회전 시간에 의해 정량화될 수 있다. 용기의 회전 시간은 독립적으로 변화될 수 있으며, 배치가 보완 에너지 기기에 노출되어 생성물의 응집물을 제한하는 주파수의 함수가 될 것이다. 대규모 생성을 위한 전형적인 회전 시간은 약 5 내지 약 30분이나, 이에 제한되지 않는다. 생성물 결정의 응집물은 전형적으로, 결정화에 의한 매스의 침착을 필요로 하기 때문에, 결정화 속도가 느려져서, 탈응집화를 제공하는데 필요한 회전 시간을 지연시킬 수 있다.

생성된 생성물의 입자 크기 및 표면적은 시드 또는 결정화 배치로 보완 처막제의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 일 구체예에서, 첨가제는 입자 응집을 제한하는 결정화기에서 시드 및 결정 분산을 돕는다. 보완용 첨가제의 첨가는 또한 다른 목적 예컨대, 생성물 산화의 환원을 위해 또는 용기의 측면으로 화합물이 들러붙는 것을 제한하는데 이용될 수 있다. 보완용 첨가제는 실질적으로 분리 단계에 의해 제거되어 순수한 활성 성분을 생성시킬 수 있다. 계면활성 특성을 갖는 물질이 MMC 공정의 분쇄, 시딩 및 결정화 단계의 슬러리 특징을 향상시키는데 유용하다.

보완용 첨가제는 비제한적으로, 불활성 희석제, 친양쪽성 공중합체, 가용화제, 에멀션화제, 현탁제, 애쥬번트, 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제, 등장제, 콜로이드 분산제 및 계면활성제 예컨대, 비제한적으로, 하전된 포스포리피드 예컨대, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤; 알긴산, 알기네이트, 아카시아, 검 아카시아, 1,3 부틸렌글리콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 콜로디알 실리콘 디옥시드, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 에멀션화 왁스, 카세인, 칼슘 스테아레이트, 세틸 피리디늄 클로라이드, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 탄산 칼슘, (크로다 인크 (Croda Inc.)사의) 수크로오스 스테아레이트와 수크로오스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타스 F-110® (Crodestas F-110®), 점토, 카올린 및 벤토나이트, 셀룰로오스의 유도체 및 이의 염 예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 염, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스; 디칼슘 포스페이트, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 덱스트란, 나트륨 설포숙신의 디알킬에스테르 (예를 들어, 아메리칸 시아나미드 (American Cyanamid)의 에어로졸 OT® (Aerosol OT®)), 젤라틴, 글리세롤, 글리세롤 모노스테아레이트, 글루코오스, p-이소노닐페녹시폴트-(글리시돌), 또한 올린 10-G® (Olin 10-G®) 또는 계면활성제 10-G® (Olin Chemicals, Stmford, Conn); 글루카미드 예컨대, 옥타노일-N-메틸글루카미드, 데카노일-N-메틸글루카미드; 헵타노일-N-메틸글루카미드, 락토오스, 레시틴(포스파티드), 말토시드 예컨대, n-도데실 β-D-말토시드; 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 오일 예컨대, 목화씨 오일, 옥수수배아유, 올리브유, 카스토 오일 및 참께유; 파라핀, 감자 전분, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 유니온 카바이드 (Union Carbide)의 카르보왁스 3350® (Carbowaxs 3350®) 및 1450®, 및 카르보폴 934® (Carbopol 934®)), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 마크로골 에테르 예컨대, 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 시중에서 입수가능한 ICI 스페셜티 케미칼스 (ICI specialty chemicals)의 트윈스® (Tweens®)), 폴리옥시에틸렌 카스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 포스페이트, 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체와 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드 (또한, 틸옥사폴 (tyloxapol), 수페리온 (superione) 및 트리톤으로서 공지됨), 모든 폴록사머 및 폴록사민 (예를 들어, BASF 코포레이션 (BASF Corporation Mount Olive, NJ)로부터 입수가능한 플루로닉스 F68LF®, F87®, F108® 및 테트로닉 908®), 피라노시드 예컨대, n-헥실 β-D-글루코피라노시드, n-헵틸 β-D-글루코피라노시드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; 4차 암모늄 화합물, 규산, 나트륨 시트레이트, 전분, 소르비탄 에스테르, 탄산나트륨, 솔리드 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트 (예를 들어, 듀퐁 코포레이션 (DuPont corporation)의 DUPONOL P®), 스테르산, 수크로오스, 타피오카 전분, 활석, 티오글루코시드 예컨대, n-헵틸 β-D-티오글루코시드, 트라가캔트, 트리에탄올아민, 트리톤 X-200® (알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트 (롬 앤 하스 (Rhom and Hass)); 등을 포함한다. 불활성 희석제, 가용화제, 에멀션화제, 애쥬번트, 습윤제, 등장제, 콜로이드 분산제 및 계면활성제는 시중에서 입수가능하거나, 당업계에 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다.

마찬가지로, 시중에서 입수가능하지 않은 바람직한 화학 구조물 예컨대, 공정 수행에 맞추기 위한 결정 성장 조절제를 합성하는 것이 가능하다. 혼합 전 또는 후에 공정 용매 스트림으로 첨가하기에 적합한 많은 이러한 및 기타 약제 부형제의 특성은 문헌 [the Handbook of Pharmsaceutical Exctpients. 3rd edition, editor Arthur H. Kibbe, 2000. American Pharmaceutical Association. London]에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참고문헌으로 인용되었다.

본 발명의 MMC 공정에서, 마이크로입자는 최종 혼합된 용액으로 형성된다. 마이크로입자를 함유하는 최종 용매의 농도는 투석, 증류, 와이프드 필름 증발 (wiped film evaporation), 원심분리, 동결건조, 여과, 멸균 여과, 추출, 초임계유체추출, 및 분무 건조를 포함하나 이에 제한되지 않은 많은 후처리 공정에 의해 변형될 수 있다. 이러한 과정은 전형적으로 마이크로 입자의 형성 후 발생하나, 형성 공정 동안에도 발생할 수 있다.

건조 동안 용액상의 고용해도 생성물은 입자상으로의 액체상 잔여 용질의 침착을 유도하여, 결정화 동안 형성된 천연 입자의 약한 응집화를 유도한다. 포뮬레이션 후 약물 입자의 용해는 종종 응집물에 대한 천연 입자 크기의 표면적에 민감하다. 약한 응집물은 포뮬레이션 공정 동안 파쇄되어 허용가능한 생체이용율을 갖는 생성물을 생성시킬 수 있다.

입자 크기 측정시, 정확한 측정 도구를 선택하는데 주의가 요망된다. 예를 들어, 입자 크기를 측정하는데 사용된 전형적이 레이저광 산란 기법은 잘못된 판독을 초래할 수 있는데, 그 이유는 사용된 기법이 응집물을 천연 입자로 분쇄시키지 못할 수 있기 때문이다. 따라서, 생성물의 입자 크기 분석치는 천연 입자 크기 대신에 큰 덩어리를 나타낼 수 있다. 광산란 기법에 대한 표면적의 측정은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 바람직한 측정 기법이다. 그러나, 평균 입자 크기는 또한, 통상적인 레이저 광산란 기기를 사용하여 측정될 수 있다. 특히, 건조 생성물의 분석은 1 내지 3 atm 압력으로 심파텍 헤롤스 (Sympatec Helos)와 유사한 기기에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 생성물의 표면적과 입자 크기는 해당 입자의 형상에 따라 직접적으로 관련이 있다.

입자 크기 분석에 있어서 종종 문제가 되는 입자의 한 형상은 폭에 대한 길이의 종횡비가 6을 초과하는 바늘형이다. 이러한 타입의 입자는, 현미경 사진이 작은 크기의 일관된 생성물을 나타내는 경우, 양봉 입자 크기 분포를 나타낼 수 있다. 본 발명에 있어서, 종횡비가 6 미만인 경우, 건식 분석 전지에서 광산란에 의해 입자 크기가 심파텍 헤롤스에서 측정된다. 종횡비가 6 또는 그 초과인 경우, 광학 현미경을 사용하여 결정의 가장 긴 치수치에 의해 입자 크기를 측정한다.

약제 포뮬레이션으로의 MMC 공정의 생성물의 이어진 후속 처리는 전형적으로, 시판 상품으로서의 상품 허용성 또는 상품 성능을 향상시키는데 이롭다. 공정 예컨대, 비제한적으로 롤러 다짐, 습식 과립화, 직접 압축, 또는 직접 투입 캡슐이 모두 가능하다. 특히, MMC 공정의 생성물로의 약제 조성물은 산업적 요구를 만족시키도록 제조될 수 있으며, 이들 포뮬레이션은 상기 언급된 바와 같은 다양한 타입의 보완용 첨가제를 포함한다. MMC 공정에 대한 가능하나 비제한적인 부류의 화합물 및 후속 포뮬레이션으로는 진통제, 항염증제, 항기생충제, 안티-아리티믹스 (anti-arthymics), 항-천식제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항전간제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항신생물제, 면역억제제, 항티로이드제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단 약물, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단성 이미지화제, 도파민 수용체 흥분제, 지혈제, 면역학적 제제, 리피드 조절제, 근육 이완제, 부교감신경 흥분제, 파라티로이드 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사선 의약물, 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감신경 흥분제, 티로이드제, 혈관확장제 및 크산틴을 포함한다. 약물 물질로는 경구 투여 및 정맥내 투여용 및 흡입 투여용 물질을 포함하나, 다른 방법 예컨대, 피부 패치와 같은 방법이 고려될 수 있다. 약물 물질은 약제학적 유기 활성 화합물 및 전구체 화합물로부터 선택될 수 있다. 이러한 부류의 약물에 대한 기술 및 이러한 부류내에 속하는 종의 리스트는 문헌 [Physicians Desk Reference, 51 edition, 20O1, Medical Economics Co., Montvale, NJ]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 약물 물질은 시중에서 입수가능하고/거나 당업계에서 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "결정화" 및/또는 "침전"은 전형적인 용매/항용매 결정화/침전; 온도 의존성 결정화/침전; "염석 (salting out)" 결정화/침전; pH 의존성 반응; "냉각 유도된" 결정화/침전; 화학적 및/또는 물리적 반응에 기초한 결정화/침전, 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 유체로부터 입자를 생성시키는 방법을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "생약제"는 생물학적 공급원으로부터의 생성물에 등가로 화학적으로 합성되거나 생물학적 공급원으로부터 유래되는 임의의 치료학적 화합물 예를 들어, 단백질, 펩티드, 백신, 핵산, 면역글로불린, 폴리사카라이드, 세포 생성물, 식물성 추출물, 동물성 추출물, 재조합 단백질, 효소 또는 이의 조합을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "용매" 및 "항-용매"는 각각 물질이 실질적으로 용해되는 유체, 및 목적하는 물질이 결정/침전되거나 용액으로부터 분리되게 하는 유체를 나타낸다.

본 발명의 공정 및 장치는 다양한 범위의 약제 물질의 결정화에 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 결정화될 수 있는 수용성 및 불수용성 약제 물질은 비제한적으로, 단백동화 스테로이드, 각성제, 진통제, 마취제, 제산제, 안티-아르티믹스, 항-천식제, 항생제, 항-우식제, 항응고제, 안티콜로너직스 (anticolonergics), 경련억제제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항구토제, 항전간제, 항진균제, 항기생충제, 지혈성제 (antihemorrhoidal), 항히스타민제, 항호르몬제, 항고혈압제, 항저혈압제, 항염증제, 항무스카린제, 항곰팡이제, 항신생물제, 항비만 약물, 항치태제, 항원충제, 항정신병제, 방부제, 항경련제, 항혈전제, 진해제, 항바이러스제, 항불안제, 아스트린젠스트, 베타-아드레날린 수용체 차단 약물, 담즙산, 구강청정제, 기관지경련억제 약물, 기관지 확장제, 칼슘 채널 차단제, 강심 배당체, 피임제, 코르티코스테로이드, 소염제, 진단제, 소화제, 이뇨제, 도파민제, 전해질, 구토제, 거담제, 지혈 약물 (haemostatic drug), 호르몬, 호르몬 대체 치료 약물, 수면제, 저혈당 약물, 면역억제제, 발기부전 약물, 설사제, 지질 조절제, 점액용해제, 근육 이완제, 비스테로이드성 항염증제, 뉴라슈틸컬 (nutraceutical), 통증 완화제, 부교감신경억제제, 부교감신경유사작용제, 프로스타글란딘, 정신성 흥분제, 항정신병제, 진정제, 성 스테로이드, 진경제, 스테로이드, 자극제, 설폰아미드, 심패티콜리틱스 (sympathicolytics), 섬패티코미메틱스 (sumpathicomimetics), 교감신경흥분제, 티레오미메틱스 (thyreomimetics), 티레오스태틱 약물 (thyreostatic drug), 혈관확장제, 비타민, 크산틴 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 약제 조성물은 본원에 기술된 입자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 비경구 주입, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여, 직장 투여 등을 위한 비독성의 생리학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함한다. 본 발명의 약제 조성물은 경구 및 정맥내를 포함하는 비경구 투여 분야에 유용하나, 이에 제한되지 않는다.

하기 예는 본 발명의 MMC 공정을 실행하기 위한 방법의 비제한적 기술을 제공한다.

하기 실시예에 있어서,

마이크로-시드 입자는 두개의 분쇄기중 하나에 의해 제조되었다: 600ml 디스크 분쇄기는 DYNO®-Mill에 의해 제조된 KDL 모델을 나타낸다. 분쇄기 챔버를 크로늄 처리하고, 교반 디스크는 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물로 처리되었다. 분쇄기에 약 1900 그램의 균일한 직경의 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 원형 비드를 투입하였다. 160ml의 교반 미니-서 (Mini-Cer) 분쇄기는 세라믹 챔버 및 세라믹 교반기를 포함하며, 네츠쉬 인크 (Netzsch Inc.)에 의해 제조되었다. 분쇄기에 다양한 크기의 균일한 직경의 약 500그램의 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 투입하였다. 이러한 분쇄기에 있어서 비드는 노르스톤® 인크. (Norstone® Inc., Wyncote, Pennsylvania)에 의해 제공되었다. 이들은 고도로 연마되며, 원래 토소 유에스에이, 인크. (TOSOH USA, Inc.)로부터 생성된다.

입자 표면적은 달리 언급되지 않는 한, GEMINI 2360 (마이크로메리틱스® 인스트루먼트 코포레이션 인크. (Micromeritics® Instrument Corporation Inc., Nocross, Georgia)에 의해 제작됨))상의 BET 멀티포인트 분석을 이용하여 분석하였다.

입자의 현미경 사진은 광학 현미경으로 찍었다. 현미경 사진은 달리 지적되지 않는 한, 결정화 말기에 결정화 슬러리의 사진이다.

건조 케이크의 입자 크기 분포는 달리 언급되지 않는 한, HELOS OASIS (SYMPATEC Gbh (http://www.sympatec.com/)) 기기에서 레이저 광 회절을 이용하여 분석하였다. 동일한 기기에 슬러리 전지를 장착시키고, 여기서 결정화로부터의 분쇄된 물질의 슬러리 또는 생성물 슬러리가 분석될 수 있다. 레시틴의 이소파르 G® 담체 유체 (Isopar G® carrier fluid)로의 첨가 및 소니케이션 적용을 포함하는, 분석을 위한 표준 기법을 이용하였다.

실시예 1

화합물 A = Cox II 억제제

이러한 일련의 반배치식 결정화는 매질 분쇄에 의해 높은 표면적의 마이크로 -시드를 생성시킬 수 있는 능력, 및 다양한 표면적과 입자 크기의 최종 생성물을 생성하기 위해 결정화 동안 유입되는 마이크로-시드의 양의 조절 효과를 입증한다. 최종 생성물의 표면적은 제트 분쇄된 물질에 필적한다. 분쇄 후 및 결정화 공정 전에 마이크로-시드로 보완용 첨가제를 첨가하여 생성된 생성물의 표면적을 증가시킬 수 있음을 보여주는 실험이 또한 예증된다. 항용매가 첨가되어 결정화를 초래하였다.

화합물 A의 제트 분쇄

호사카와 마이크론, 인크. (Hosakawa Micron, Inc.)의 100AFG 제트 분쇄기에 있어서 1-1.9mm 노즐, 43-45 psig 제트 압력 및 7000-21000rpm의 전형적인 조건을 이용하여 화합물 A를 제트 분쇄하였다. 물질의 생성 표면적은 2.5m²/g이었다.

실시예 1A-1E에 대한 마이크로-시드의 분쇄

0일째에, 1mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 함유하는 디스크 분쇄기를 50% n-헵탄 및 50% 톨루엔으로 플러싱 (flushing)시키고, 분쇄기의 내용물을 정변위 펌프를 거쳐 공기에 의해 제거하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 60그램의 화합물 A 및 1066그램의 50:50 중량비의 톨루엔:헵탄을 투입하였다. 혼합물을 25℃의 온도에서 분쇄기 보유 탱크에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 60분 동안 900ml/min의 속도에서 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이러한 시간 동안, 분쇄기를 6.8m/s의 팁 속도로 유지시켰다. 탱크 슬러리를 20, 40 및 60분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 과정을 확인하였다. 60분 후, 슬러리를 표 1 및 2의 결정화에서 후속 사용을 위해 유리병으로 패킹징하였다. 마이크로-시드 슬러리 병을 소결된 유리 깔때기에서 여과시켜 60℃ 진공 오븐에서 필터 케이크를 건조시킴으로써 용액중의 비용해된 마이크로-시드의 농도를 측정하였다. 기본 시드 투입에 대한 이러한 값을 기록하였다. 건조 후 필터 케이크의 표면적을 표준 BET 등온선에 의해 측정하였으며, 3.4m²/g인 것으로 밝혀졌다.

결정화 1A 및 1B

일련의 배치식 항-용매 결정화를

1) 표 1 ("초기" 투입량)에 개략된 바와 같이 실온에서 톨루엔 및 헵탄중에 화합물 A를 용해시켜 시각적으로 투명한 용액을 생성시키고;

2) 분쇄 단계로부터 특정량의 마이크로-시드를 첨가하여, 마이크로-시드 및 마이크로-시드 슬러리와 함께 첨가된 추가적인 항-용매로 인한 결정화를 개시시키고;

3) n-헵탄을 나누어서 첨가하여 이러한 항용매를 사용한 결정화를 유도하고, (첨가 사이에 30분 이상의 간격을 두면서 4 내지 12시간에 걸쳐 투입함);

4) 생성된 슬러리를 여과하고, 여분의 헵탄 (약 2-10 케이크 부피)으로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 표면적 분석 (후-처리)에 적합한 건조 케이크를 수득함으로써 수행하였다.

공정 및 결과는 표 1에 기술되어 있다.

표 1: 매질 분쇄로부터 마이크로-시드를 이용한 항-용매 결정화

실시예 # ID	1A 수행 #1	1B 수행 #3
결정화 시간	1	2	분쇄후의 일수
초기 고형물	2.39	3.0	g
초기 톨루엔	27.2	32.4	g
초기 n-헵탄	2.2	0	g
시드 농도	1.1	3.2	고형물로서의 wt%
시드	0.78	9.3	g 슬러리
공칭 시드 수준	0.4	10	생성물에 대한 고형물 wt%
첨가 1	2.7	1.9	g 헵탄
첨가 2	4.1	3.2	g 헵탄
첨가 3	6.8	5.4	g 헵탄
첨가 4	9.2	10.0	g 헵탄
첨가 5		9.2	g 헵탄
건조 생성물의 표면적	1.1	2	m2/g

실시예 1B에 상응하는 현미경 사진을 나타내는 도 10 참조. 스케일 바는 10um을 나타낸다.

결정화 1C, 1D 및 1E

실시예 1A 및 1B의 기본 공정 후, 두번째 시리즈의 배치를 수행하였으며, 여기서, 항-용매를 연속적으로 12시간에 걸쳐 첨가하였다 (실시예 1C-1E). 실시예 1D에서, 등장성 계면활성제 레시틴 오일 (식품 등급)을 배치로의 첨가 전에 매질 분쇄기로부터의 마이크로-시드 슬러리에 첨가하였다. 실시예 1E에서, 비-이온성 계면활성제 트리톤 X-100® (Sigma Aldrich)를 매질 분쇄기로부터의 마이크로-시드 슬러리에 첨가한 후, 배치로 첨가하였다. 비이온성 또는 이온성 표면 활성제의 첨가는 표 2에 제시된 바와 같은 이러한 결정화로부터 수득된 생성물의 생성된 표면적을 향상시켰다.

표 2: 표면 활성제의 느린 첨가 또는 이의 부재하의 매질 분쇄기로부터의 마이크로-시드를 이용한 항-용매 결정화

실시예 # ID	1C	1D "레시틴"	1E "트리톤 X-100"
결정화 시간	3	4	4	분쇄후의 일수
초기 생성 고형물	3.6	3.5	3.6	g
초기 톨루엔	32	32	32	g
초기 n-헵탄	1.7	1.7	1.8	g
시드 농도	3.2	3.2	3.2	고형물로서 wt%
시드	2.3	2.2	2.3	g 슬러리
레시틴 오일		2.2		g 시드를 갖는 용액
트리톤 X-100 액체			0.185	g 시드를 갖는 용액
공칭 시드 수준	2	2	2	생성물에 대한 고형물 wt%
항용매의 시간	12	12	12	첨가 hr
항용매의 양	30	31	31	g 헵탄
건조 생성물의 표면적	1.5	2.3	2.2	m2/g

실시예 2

화합물 A = Cox II 억제제

이러한 일련의 실시예는, 보완용 첨가제 예컨대, 비이온성 또는 이온성 계면활성제가 마이크로-시드 습식-분쇄 공정에 첨가되는 경우, 물리적인 슬러리 조작 특징이 향상될 수 있음을 보여준다. 보완용 첨가제는 결정화 공정에 사용하기 위한 분쇄후 마이크로-시드 슬러리에 첨가되어 상기 실시예 1D 및 1E에 도시된 바와 같이 생성물 표면적에서의 유사한 증가를 유도시켰다. 또한, 슬러리 샘플을 15분 및 60분에 취하여, 상이한 표면적의 결정화 후 물질을 제공하기 위해 필요에 따라 분쇄 시간을 변화시킬 수 있음을 입증하였다. 또한, 표면적은 제트 분쇄된 물질의 표면적에 필적하나, 본 발명의 공정에 의해 직접 유도된다.

실시예 2A 및 2B에 대한 마이크로-시드의 분쇄

0일째에, 1mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 함유하는 디스크 분쇄기를 50% n-헵탄 및 50% 톨루엔으로 플러싱시키고, 분쇄기의 내용물을 정변위 펌프를 거쳐 공기에 의해 제거하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 60그램의 화합물 A 및 1083그램의 50:50 중량비의 톨루엔;헵탄을 투입하였다. 총 10그램의 트리톤 X-100을 또한 첨가하였다. 21℃의 온도하에 분쇄기 보유 탱크에서 혼합물을 교반시키고, 혼합물을 60분 동안 900ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이러한 시간 동안, 분쇄기는 6.8m/s의 팁 속도로 유지시켰다. 적은 분량의 탱크 슬러리를 15, 30 및 45분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 과정을 확인하였다. 60분 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병에 패킹징하였다. 마이크로-시드 슬러리 병의 일부를 0.2um 필터 깔때기에서 여과시켜 용액중의 비용해된 마이크로-시드의 농도를 측정하였다. 필터 케이크를 여분의 항-용매 헵탄으로 세척한 후, 60℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 고형물로서의 마이크로-시드 슬러리의 농도는 4.1wt%이었다. 이러한 농도는 실시예 1의 상응하는 마이크로-시드 슬러리 보다 약 30% 높았으며, 여기서 비이온성 계면활성제는 분쇄 공정 동안 사용하지 않았다. 이러한 차이는 분쇄 시스템에서 저하된 물리적 손실로 인한 것으로 추정될 수 있다. 건조 후 필터 케이크의 표면적은 표준 BET 등온선에 의해 측정하고, 3.9m²/g인 것으로 밝혀졌다.

실시예 2C 및 2D에 대한 마이크로-시드의 분쇄

0일째에, 1mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 함유하는 디스크 밀을 50% n-헵탄 및 50% 톨루엔으로 플러싱시키고, 분쇄기의 내용물을 정변위 펌프로부터 공기에 의해 제거하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 60그램의 화합물 A 및 1074그램의 50:50 중량비의 톨루엔:헵탄을 투입하였다. 총 125그램의 레시틴 오일 을 또한 첨가하였다. 20℃의 온도하에 분쇄기 보유 탱크에서 혼합물을 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 60분 동안 900ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 분쇄기의 배출구 온도는 21℃이었다. 이러한 시간 동안, 분쇄기는 6.8m/s의 팁 속도로 유지시켰다. 적은 분량의 탱크 슬러리를 15, 30 및 45분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 과정을 확인하였다. 60분 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병에 패킹징하였다. 마이크로-시드 슬러리 병의 일부를 0.2um 필터 깔때기에서 여과시켜 용액중의 비용해된 마이크로-시드의 농도를 측정하였다. 필터 케이크를 여분의 항-용매 헵탄으로 세척한 후, 60℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 고형물로서의 마이크로-시드 슬러리의 농도는 4.8wt%이었다. 이러한 농도는 실시예 1의 상응하는 마이크로-시드 슬러리 보다 약 50% 높았으며, 여기서 비이온성 계면활성제는 분쇄 공정 동안 사용하지 않았다. 이러한 차이는 분쇄 시스템에서 저하된 물리적 손실로 인한 것으로 추정될 수 있다. 건조 후 필터 케이크의 표면적은 표준 BET 등온선에 의해 측정하고, 5.3m²/g인 것으로 밝혀졌다.

결정화 2A, 2B, 2C 및 2D

일련의 배치식 항-용매 결정화를

1) 톨루엔 및 헵탄중에 화합물 A를 용해시켜 시각적으로 투명한 용액을 생성시키고 (표 3에서 "초기" 투입량);

2) 더 많은 비이온성 또는 이온성 계면활성제를 마이크로-시드에 첨가한 후 표 3에 도시된 바와 같이 특정량의 마이크로-시드 슬러리를 첨가하고;

3) 연속 비율로 n-헵탄을 첨가하여 결정화를 제공하고;

4) 생성된 슬러리를 여과하고, 2 내지 10 케이크 부피의 헵탄으로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 표면적 분석 (후-처리)을 위한 건조 케이크를 수득함으로써 수행하였다.

공정 및 결과는 표 3에 기술되어 있다:

실시예 # ID	2A "15min-트리톤 X"	2B "60Min-트리톤 X"	2C "15min-레시틴"	2D "60min-레시틴"
결정화 시간	0	0	0	0	분쇄후 일수
시드 슬러리 분쇄 시간	15	60	15	60	분
초기 생성물 고형물	3.6	3.6	3.5	3.5	g
초기 톨루엔	32	32	32	32	g
초기 n-헵탄	1.7	1.7	1.7	1.8	g
시드 농도	4.1	4.1	4.8	4.6	고형물로서 wt%
시드	1.8	1.8	2.2	2.2	g 슬러리
여분의 레시틴 오일			2.2	2.2	g 시드와의 용액
여분의 트리톤 X-100 액체	0.14	0.14			g 시드와의 용액
공칭 시드 수준	2.0	2.0	3.0	3.0	생성물에 대한 고형물 wt%
결정화 온도	25	25	27	27	첨가 hr
항용매 시간	12	12	12	12	첨가 hr
항용매의 양	30	30.3	30	30	g 헵탄
건조 생성물의 표면적	2.0	2.2	1.7	2.2	m2/g

실시예 3

화합물 B = Cox II 억제제

이러한 일련의 실시예는 "멜트백 (meltback)"을 나타내는 것으로 공지된 화합물에 대한 핀 분쇄를 대체하는 능력을 입증한다. 화합물 B의 다른 4개의 가능한 결정형이 공지되어 있지만 결정 형태는 공정에 걸쳐 제어된다. 결정화는 상승된 온도에서 수행하였다. 본 실시예는 표면적이 상이한 수준의 마이크로-시드를 첨가함으로써 조정될 수 있음을 보여준다.

화합물 B의 핀 분쇄

알파인® UPZ160 분쇄기 (Alpine®UPZ160 mill: Hosakawa)에 대한 전형적인 조건을 이용하여 높은 처리 질소 흐름으로 화합물 B를 약제 용도를 위해 분쇄하였다. 이러한 화합물은 화합물의 낮은 용융점으로 인해 분쇄하기 어렵다. 0℃ 및 40 SCFM (분당 표준입방 피트)에서 차가운 질소를 처리 동안 분쇄기의 핀 린스로서 가하여 처리 온도를 화합물의 용융점 미만으로 유지시켰다. 분쇄는 이러한 추가의 단계 없이는 불가능하였다. 물질의 생성된 표면적은 0.9m²/g이었다.

실시예 3A 및 3B에 대한 마이크로-시드의 분쇄

0일째에, 1mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 함유하는 디스크 밀을 50% n-헵탄 및 50% 톨루엔으로 플러싱시키고, 분쇄기의 내용물을 정변위 펌프로부터 공기에 의해 제거하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 60그램의 화합물 B 및 1066그램의 50:50 중량비의 톨루엔:헵탄을 투입하였다. 25℃의 온도에서 혼합물을 분쇄기 보유 탱크에서 교반시킨 후, 혼합물을 60분 동안 900ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이러한 시간 동안, 분쇄기는 6.8m/s의 팁 속도로 유지시켰다. 분쇄기의 배출구 온도는 25℃이었다. 적은 분량의 탱크 슬러리를 15, 30 및 45분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 과정을 확인하였다. 60분 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병으로 패킹징하였다. 마이크로-시드 슬러리의 한 병으로부터, 122.8g을 여과 깔때끼 상에서 여과하고, 필터 케이크를 여분의 항-용매 헵탄으로 세척하였다. 총 9.7그램의 습식 케이크를 수집하였다. 그 후, 이를 60℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 건조 후, 필터 케이크의 표면적을 표준 BET 등온선에 의해 측정하고, 5.7m²/g인 것으로 밝혀졌다.

화합물 3A 및 3B

일련의 배치식 항-용매 결정화를

1) 50ml의 교반된 용기에서 50℃에서 톨루엔 및 헵탄중에 화합물 B를 용해시켜 시각적으로 투명한 용액을 생성시키고 (표 4에서 "초기" 투입량으로서 나타냄);

2) 분쇄 단계로부터의 특정량의 마이크로-시드를 첨가하여, 마이크로-시드 및 마이크로-시드 슬러리와 함께 첨가된 추가적인 항-용매의 존재로 인한 결정화를 개시시키고;

3) n-헵탄을 연속되는 속도로 첨가하여 결정화를 유도하고;

4) 생성된 슬러리를 실온에서 여과하고, 2 내지 10 케이크 부피의 헵탄으로 세척한 후, 60℃에서 건조시켜, 표면적 분석을 위한 건조 케이크를 수득함으로써 수행하였다.

공정 및 결과는 표 4에 기술되어 있다:

실시예 # ID	3A "0.36wt%"	3B "10wt%"
결정화 시간	1	1	분쇄후 일수
시드 슬러리의 분쇄 시간	60	60	분
초기 생성물 고형물	4.8	4.8	g
초기 톨루엔	32	40	g
초기 n-헵탄	2.4	0.0	g
시드	0.5	14.7	g 슬러리
공칭 시드 수준	0.4	10	생성물에 대한 고형물 wt%
결정화 온도	50	50	C
항용매 시간	12	12	첨가 hr
항용매 양	30	40	g 헵탄
건조 생성물의 표면적	0.6	1.1	m2/g

도 11은 0.5분의 재순환 분쇄 후 실시예 3B의 마이크로-분쇄 슬러리의 현미경 사진이다. 도 12는 15분의 재순환 분쇄 후 실시예 3B의 마이크로-분쇄 슬러리의 현미경 사진이다. 도 13은 60분의 재순환 분쇄 후 실시예 3B의 마이크로-분쇄 슬러리의 현미경 사진이다. 도 14는 실시예 3B의 결정화 후 최종 생성물에 해당하는 현미경 사진이다. 스케일 바는 10㎛을 나타낸다.

실시예 4

화합물 C = BKI 길항제

이러한 일련의 실시예는 본 발명의 방법을 이용하여 다중 약제 부류가 적용될 수 있음을 나타낸다. 또한, 최송 생성물의 표면적은 다양한 크기의 마이크로-시드를 사용함으로써 조절될 수 있다. 마이크로-시드 크기는 상이한 양의 분쇄 시간을 이용하여 조절될 수 있다. 본 실시예에서 분쇄 단계에 의해 생성된 시드 입자는 1um 크기를 초과한다. 화합물 C는 낮은 용융점을 가지며, MMC 공정은 건조 분쇄 동안 "멜트백"을 회피하는데 유용하다. 차가운 질소는 핀 분쇄기의 핀 린스로서 가해져 현저한 양의 물질을 분쇄할 수 있게 한다.

실시예 4A 및 4B에 대한 마이크로-시드의 용융

0일째에, 1mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 함유하는 디스크 밀을 50중량% n-헵탄 및 50중량% 톨루엔으로 플러싱시키고, 분쇄기의 내용물을 정변위 펌프로부터 공기에 의해 제거하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 60그램의 화합물 C 및 1066그램의 50:50 중량비의 톨루엔:헵탄을 투입하였다. 19℃의 온도에서 혼합물을 분쇄기 보유 탱크에서 교반시킨 후, 혼합물을 60분 동안 900ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이러한 시간 동안, 분쇄기는 6.8m/s의 팁 속도로 유지시켰다. 분쇄기의 배출구 온도는 20℃이었다. 적은 분량의 탱크 슬러리를 0, 15, 30 및 45분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 과정을 확인하였다. 60분 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병에 패킹징하였다. 슬러리 샘플을 SYMPATEC® 광회절 습식 전지 분석기에서 레시틴을 사용하여 분석하고, ISOPAR G®에서의 120초 초음파 처리하였다. 도 24 및 25는 마이크로-시드의 입자 크기 분포를 나타낸다. 15분 분쇄된 마이크로-시드에 있어서, 부피 평균 입자 크기는 3.9um이며, 입자의 95부피%는 9.8um 미만이다. 60분 분쇄된 마이크로-시드에 있어서, 부피 평균 입자 크기는 2.35um이며, 입자의 95부피%는 5.2um 미만이며, 이는 더 오래 분쇄된 마이크로-시드를 사용하여 더 좁은 입자 크기 분포를 가짐을 나타낸다. 15분 및 60분의 분쇄로부터 마이크로-시드 슬러리의 일부를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 이전 실시예에서 60℃에서 건조하였다. 건조 후, 필터 케이크의 표면적을 표준 BET 등온선에 의해 측정하고, 15분 분쇄에 있어서는 4.6m2/g 및 60분 분쇄에 있어서는 6.6m2/g인 것으로 밝혀졌다. 이러한 데이타는 마이크로-시드 입자 및 표면적이 공정 파라미터에 의해 조절될 수 있음을 보여준다.

결정화 4A 및 4B

두개의 배치식 항용매 결정화는

1) 오버헤드 교반기에 의해 교반되는 75ml 용기에서 43℃에서 톨루엔 및 헵탄중에 화합물 C를 용해시켜 시각적으로 투명한 용액을 생성시키고 ("초기" 투입량);

2) 슬러리를 40℃로 냉각시켜, 원위치의 후방 산란광에 의해 육안으로 입증된 바와 같이 고형물을 형성하지 않으면서 과포화 용액을 생성시키고;

3) 분쇄 단계로부터 특정량의 마이크로-시드 슬러리를 첨가하고;

4) n-헵탄을 연속 속도로 첨가하여 결정화를 제공하고;

5) 실온에서 생성된 슬러리를 여과하고, 2 내지 10 케이크 부피의 헵탄으로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 표면적 분석을 위한 건조 케이크를 수득함으로써 수행하였다.

공정 및 결과는 표 5에 기술되어 있다:

실시예 # ID	4A "15분"	4B "60분"
결정화 시간	0	0	분쇄후 일수
시드 슬러리의 분쇄 시간	15	60	분
초기 생성물 고형물	1.4	1.4	g
초기 톨루엔	40	40	g
초기 n-헵탄	0.0	0.0	g
시드	1.1	1.1	g 슬러리
공칭 시드 수준	2.5	2.5	생성물에 대한 고형물 wt%
결정화 온도	40	40	C
항용매 시간	12	12	첨가 hr
항용매 양	40	40	g 헵탄
건조 생성물의 표면적	0.7	1.0	m2/g

도 15는 실시예 4B의 최종 생성물의 현미경 사진이다.

실시예 5

화합물 D = 비스포스포네이트

본 실시예는 통상적인 결정화에 이은 건조 케이크의 핀 분쇄에 의해 수득된 입자 크기가 MMC 공정에 의해 복제될 수 있음을 입증한다. 이러한 실시예는 또한, 온도 냉각 결정화 및 기타 약물 부류를 입증한다. 상이한 크기의 매질 비드가 사용되었으며, 공정은 수성에 기초한다.

통상적인 방법

화합물 D를 60℃에서 100g/l에서 물중에 용해시켰다. 화합물을 0℃로 냉각시키고, 동시에 200g/l로 증류시켜 결정화된 생성물을 제공하였다. 물질을 여과시키고, 건조하고, 전형적인 핀 분쇄 조건하에서 핀 분쇄하였다. 이러한 생성물의 핀 분쇄는 특히 어렵다. 분쇄기가 중단될 때 기능성 분쇄가 유지되며, 핀을 각 40kg의 물질 처리 후 세정하였다. 현미경에 의해 육안으로 분석할 경우 5-40um 생성물이 이러한 공정에 의해 수득되었다.

실시예 5에 대한 마이크로-시드의 분쇄

0일째에, 1.5mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드 1890g을 디스크 분쇄기에 투입하고, 탈이온수로 플러싱시켰다. 분쇄기의 내용물을 정변위 펌프로부터 공기에 의해 제거하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 34그램의 화합물 D 및 207그램의 탈이온수를 투입하였다. 혼합물을 분쇄기 보유 탱크에서 교반시키면서, 10분 동안 630ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이러한 시간 동안, 분쇄기는 6.8m/s의 팁 속도로 유지시켰다. 분쇄기의 배출구 온도는 20℃이었다. 적은 분량의 탱크 슬러리를 0 및 5분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 공정을 확인하였다. 10분의 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병에 패킹징하였다. 마이크로-시드의 현미경사진은 1.0mm 비드로 수행한 것보다 1.5mm 비드를 갖는 더 큰 크기를 나타낸다.

결정화 5

0일째에, 오버헤드 교반기에 의해 교반된 75ml 용기중 95g 물중에 14.0g 화합물 D를 용해시킴으로써 온도 냉각 결정화를 수행하였으며, 시각적으로 투명한 용액이 생성되었다. 용기를 둘러싸는 자켓의 온도는 이러한 용해를 위해 66℃로 유지시켰다. 64℃ 자켓에 의해 슬러리를 냉각시켜 고형물이 형성되지 않는 과포화 용액을 생성시켰다. 과포화는 육안 및 원위치에서의 후방 광산란에 의해 입증되었다. 분쇄 단계로부터의 전체 4.0그램의 슬러리 마이크로-시드를 첨가하고, 자켓 온도를 61℃로 변화시켰다. 그 후, 자켓을 4시간에 걸쳐 61℃에서 48℃로 그리고, 7시간에 걸쳐 48℃에서 20℃로 냉각시켰다. 마이크로-시드 슬러리의 현미경 사진을 시각적 입자 크기 분석에 의해 분석하였다. 평균 길이는 17um이고, 평균 폭은 8mm이었다. 이러한 크기는 약제 적용에 요구되는 크기를 모방한다. 도 16은 실시예 5의 최종 생성물의 현미경 사진이다.

실시예 6

화합물 F = 세로토닌 길항제

이러한 일련의 실시예는 MMC 공정이 개 혈액 혈장 수준에 의해 측정된 바와 같이 AFG 제트 분쇄에 의해 생성된 생성물의 생체이용율을 충족시킬 수 있다. 이 러한 일련의 실시예는 추가로, 작은 입자 크기 (더 높은 표면적)를 갖는 생성물을 촉진하기 위한 결정화 용기 (이 경우, 소니케이터)에서 위치하는 보완용 에너지 기기의 유용성을 입증한다. 실시예 6은, 적은 투입량의 마이크로-시드가 사용되는 경우 분쇄 공정에서 더 작은 비드가 더 넓은 표면적의 마이크로-시드 및 더 넓은 표면적의 생성물을 유도한다. 이러한 실시예는 더 높은 수준의 시드 여기서는, 20%의 사용이 생성물의 표면적을 향상시킬 수 있음을 입증한다. 실시예는 혼합된 수성 유기 용매와의 반연속성 공정이다. 화합물 F는 수개의 다형체를 갖는 것으로 공지되어 있으며, 본 발명에 따른 공정은 목적하는 다형체를 생성시켰다. 이는 약제 처리를 위한 MMC 공정의 실행가능성을 입증한다.

AFG 분쇄

물질은 1mm 노즐, 50psig 제트 압력, 9000-18000 rpm이 구비된 100AFG이며, 표면적은 0.6m²/g이었다.

실시예 6에 대한 마이크로-시드 #1의 분쇄

0일째에, 1.5mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 1890그램을 함유하는 디스크 분쇄기를 60부피% 이소프로판올 (IPA) 및 40부피% 탈이온수로 플러싱하였다. 분쇄기의 내용물은 정변위 펌프로부터 공기에 의해 제거하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 18.5g의 화합물 F 및 220그램의 60/40 IPA/물을 투입하였다. 혼합물을 분쇄기 유지 탱크에서 교반시키면서, 15분 동안 600 내지 900ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이러한 시간 동안, 분쇄기는 6.8m/s의 팁 속도로 유지시켰 으며, 분쇄기의 배출구 온도는 30℃ 미만이었다. 적은 분량의 탱크 슬러리를 0, 5 및 10분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 공정을 확인하였다. 15분의 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병으로 패킹징하였다.

실시예 6에 대한 마이크로-시드 #2의 분쇄

1894그램의 1.0mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 매질로서 사용한다는 것을 제외하고는, 상기 #1 분쇄 공정을 반복하였다.

반연속성 결정화

반연속성 결정화는 마이크로-시드 슬러리 농축물 및 항용매를 특정 투입 시간 동안 동시 첨가함으로써 달성하였다. 용매비는 농축물의 첨가 동안 유지시켰다. 용기의 반대측면상의 교반기 근처의 액체-기체 표면 아래에서 22 게이지 바늘을 통해 투입을 수행하였다. 75ml 용기는 교반을 위한 오버헤드 교반기 및 액체-기체 표면 아래에 위치한 8mm 소니케이션 프로브를 이용한다. 표 7에 주지된 바와 같이, 소니케이션 프로브는 약 10 와트의 전력으로 결정화 동안 수행된다. 매질 분쇄된 시드 #2를 사용한 수행에 있어서, IPA:물을 4:3에서 1:2로 용매 변화시키기 위해 농축물에 투입하는 경우 추가적인 물을 동일한 속도로 배치식 농축물 첨가 말비에 첨가하였다. 이는 모액 손실을 저하시킴으로써 약 5% 수율을 향상시키기 위해 수행되었으며, 입자 크기에는 현저하게 영향을 끼치지 않았다. 후속 처리는 진공을 통한 실온에서의 슬러리의 여과 및 40℃에서 진공 오븐에서의 건조 또는 공기로의 건조로 이루어진다.

표 7의 실시예 6C의 수율은 85%로 적량화되었다. 이는 X-선 회절에 의해 목 적하는 헤미-히드레이트 형태를 생성시키는 것으로 입증되었다.

표 7의 수행 요약:

	시드%	투입 hr	일정 소니케이션	IPA·H20 비 (%ml 손실)	SA	mv (um)	95%< (um)
매질 분쇄 #1(1.5mm 비드)				4:3	2.3	4.1	10.2
6A	10	6	없음	4:3	1.9	12.1	39.8
6B	10	3	처리	4:3	2.2	7.7	17.4
매질 분쇄 수행 #2 (1.0mm 비드)				4:3	3.5	3	7.6
6C	10	3	처리	1:2	2.3	8.5	18
6D	20	3	처리	1:2	2.6	6	10.3

후속 포뮬레이션 및 사용

실시예 6C의 고형 생성물 및 AFG 분쇄 샘플을 사이드 바이 사이드 연구 (side by side study)에서 통상적인 약제 성분을 사용하여 직접 충전된 캡슐로 포뮬레이션하였다. MMC의 개 (Dogs of MMC) 실시예 6C에 대한 곡선 (24시간 AUC)하의 영역을 AFG 분쇄된 물질에 대비하여 비교하였으며, 이는 동등한 바이오 성능이 달성되었음을 나타내었다. 결과는 도 26에 제공되어 있다.

실시예 7

화합물 G = DP IV 억제제

본 실시예는 큰 입자 (>50um)가 본 발명의 MMC 공정에 의해 일관되게 제조될 수 있음을 입증한다. 입자 크기는 상이한 시드 로드를 이용하여 맞춰질 수 있다.

매질 분쇄

0일째에, KDL 매질을 80/20 IPA/물로 플러싱시키고, 펌프 건조시켰다. 80/20 중량비의 IPA/물중 100mg/g의 화합물 G의 슬러리를 120분 동안 300ml/min 속도로 재순환 모드에서 분쇄기를 통해 공급하였다. 마이크로-시드의 생성 입자 크기는 광회절에 의해 측정되는 경우 4.7um의 평균 크기를 갖는다.

결정화

일련의 결정화는 실시예 7의 매질 분쇄된 마이크로-시드를 사용하여 수행되었다. 이러한 결정화에서, 시드 양은 변화시켰다. 70/30 중량비의 IPA/물중의 22mg/g의 화합물 G 배치를 70℃ 초과로 가열하여 고형물을 용해시켰다. 시각적으로 투명한 용액이 수득되었다. 배치를 65 내지 67℃로 냉각시켜 과포화를 유도하였다. 배치를 표 8에 나타난 바와 같은 수준의 마이크로-시드로 시딩하였다 (배치중의 생성물에 대한 시드 슬러리에 첨가된 건조 생성물의 그램). 배치를 3시간 동안 에이징시키고, 실온으로 5시간에 걸쳐 냉각시켰다. 15 내지 30분에 걸쳐 이소프로필 알코올 항-용매를 투입하여 80/20 중량비의 IPA/물에 도달시켰다. 배치를 1시간 동안 에이징시키고, 진공 여과하고, 45℃에서 오븐중에 진공 건조시켰다. 입자 크기를 습식 상태에서 약 30 와트에서 30초 소니케이션을 이용하여 마이크로트랙 (Microtrac) 입자 크기 광회절에 의해 분석하였다. 하기 결과를 수득하였다.

표 8:

수행 번호	일	시드 로드 (%)	Mv (um)	95%< (um)
7A	5	0.5	77	179.1
7B	13	0.5	72	158.5
7C	10	2	52	120.5

실시예 8:

화합물 D = 비스포스포네이트

본 실시예는 MMC 공정의 규모 증대 및 규모 증대시 용기의 혼합 특징을 향상시키기 위한 재순환 루프의 유용성을 입증한다. 본 실시예는 추가로, 재순환 루프에 위치한 고강도 에너지 (여기서는, 고정식 혼합기)가 최종 생성물에 대해 달성된 표면적을 향상시킬 수 있음을 입증한다. 이러한 일련의 실시예는 핀 분쇄된 생성물에 필적하는 프로파일을 입증한다.

핀 분쇄

화합물 D를 결정화하였다. 생성물을 핀-분쇄하고, 생성된 입자 크기를 광회절에 의해 18.7um으로서 측정하고, 95%는 50um 미만이었다. 표면적은 0.53m²/g이었다.

실시예 8에 대한 마이크로-시드의 분쇄

결정화를 위한 마이크로-시드를 공급하기 위해 일련의 매질 분쇄를 수행하였다. 0일째에, 디스크 분쇄기에 1.5mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드를 투입하고, 탈이온수로 플러싱시켰다. 분쇄기의 내용물을 정변위 펌프로부터 공기에 의해 제거하였다. 1리터의 탈이온수당 100그램 당량 농도의 슬러리를 분쇄기에 연결된 용기에 투입하였다. 혼합물을 분쇄기 유지 탱크에서 교반시키면서, 900ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이러한 시간 동안 분쇄를 6.8m/s의 팁 속도에서 수행하였으며, 분쇄 배출구 온도는 25℃이다. 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병에 패키징시켰다.

결정화 8

일련의 온도 냉각 결정화를 오버헤드 교반기를 사용하여 교반된 용기에서 2500g 탈이온수중에 250그램의 화합물 D를 용해시킴으로써 수행하였다. 용기를 둘러싸는 자켓의 온도를 증가시키고, 배치 온도를 60-62℃로 증가시켜 배치를 용해시 켜 시각적으로 투명한 용액이 되게 하였다. 슬러리를 52℃에서 냉각하여 시각적으로 입증되는 바와 같이 고형물 형성없이 과포화된 용액을 생성시켰다. 총 115 밀리리터의 마이크로-시드 슬러리를 반응기 상부를 통해 용기에 첨가하고, 30분 동안 52 내지 53℃에서 에이징시켰다. 배치를 5℃로 냉각시키고, 1시간 이상 동안 에이징시키고, 진공 필터를 사용하여 냉각 여과시키고, 45℃에서 진공 건조시켰다.

최종 용매 조성물에서 모액중의 생성물의 농도에 기초하여, 이러한 세트의 실시예에 대해 80% 이상의 수율이 예상된다. 입자 표면적을 BET 등온선 및 광회절에 의해 분석하였다. 수행 8A의 입자가 고도로 덩어리화되었으며, 광회절 기기의 측정 능력을 벗어났다. 도 4에 도시된 재순환 루프의 첨가는 생성물의 표면적을 증가시켰다. 재순환 루프에서 더 높은 에너지 기기인 고정식 혼합기의 부가에 의해 건조 생성물을 핀 분쇄함으로써 유도된 표면적과 비교하여 더 높은 표면적이 유도되었다.

표 9:

실시예 #		8A	8B	8C
분쇄
	생성물 그램	220	220	50
	물 그램	2200	2200	500
	분쇄 공정 시간, min	30	45	15
	분쇄기 배출구 온도	25	25	25
	사용전 소니케이팅된 시드	·	·	없음
	분쇄 후 일수	5	1	2
결정화기 설정
	ag 속도	300	350	450
	ag 직경, cm	5	6	6
	재순환 속도, ml/min	·	900	450
	에너지 기기	·	이중 티	고정식 혼합기
조건
	배치 크기, 리터	1	2.5	2.5
	냉각 시간, hr	6	10	3
	로딩된 시드, wt%	2	3	3
	생성물의 표면적, m2/g	0.12	0.36	0.46
	평균 입자 크기 (마이크론)	>75um	23	15
	95% < um		50	29
	% <10um		18	30

실시예 8A의 결과는 MMC 공정의 규모 증대를 위해 선택된 장치가 생성물 결과를 변형시킬 수 있음을 입증하였다. 재순환 루프를 용기에 첨가하여 혼합을 돕는 것이 본 발명의 구체예이다. 또한, 실시예 8C는 보완용 에너지 기기의 첨가가 재순환 루프에서 더 높은 에너지를 제공하여, 향상된 표면적의 생성물을 수득할 수 있다. 실시예 8C의 표면적은 핀 분쇄에 의해 생성되는 표면적에 필적한다. 재순환 루프 또는 보완용 에너지 기기 없이 유도된 결정화는 도 17 및 18에 도시된 바와 같이 비교적 낮은 표면적 및 더 큰 입자 크기의 시각적으로 덩어리진 물질을 유도한다.

실시예 9:

화합물 E = 리피드-저하 화합물

본 실시예는 항용매를 갖는 반연속성 결정화를 입증하며, 여기서 항용매에 대한 다중 투입 시간 및 농도는 조절될 수 있다. 소니케이션은 생성물의 표면적을 증가시키는데 유용한 것으로 입증되었다. 여기서, 0.8mm의 더 작은 비드를 사용하여 비드 크기의 범위가 본 발명의 공정에 따라 이용될 수 있음을 입증한다.

통상적인 건조분쇄 방법

화합물 E를 제트 분쇄하였다. 생성된 표면적은 생성물에 있어서 1.4 내지 2.9m²/g이었다.

실시예 9에 대한 마이크로-시드의 분쇄

0일째에, 디스크 분쇄기에 건조 상태의 0.8mm 이트륨 안정화된 지르코늄 옥사이드를 투입하였다. 분쇄기에 연결된 용기에 1000ml의 60/40 MeOH/물 및 60그램의 화합물 E, 및 생성물 성능 보완용 첨가제로서 0.2그램의 부틸화된 히드록시 아니솔 (BHA)를 투입하였다. 혼합물을 탱크 보유 분쇄기에서 교반시키면서, 30분 동안 900ml/min의 속도로 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 이 시간 동안 분쇄기를 6.8m/s 팁 속도로 유지하고, 분쇄기 배출구 온도는 21℃였다. 소량의 탱크 슬러리를 0 및 30분에 샘플링하여 현미경에 의해 분쇄 과정을 확인하였다. 전체 30분 분쇄 후, 슬러리를 후속 사용을 위해 유리병에 패키징시켰다. 평균 마이크로-시드 크기는 약 2um인 것으로 측정되었다.

결정화 9A, 9B, 9C, 9D

반연속성 항용매 결정화를

1) 1리터의 메탄올중에 60g의 화합물 E을 용해시킴으로써 농축물을 생성시키 고 (총 0.2그램의 부틸화된 히드록시 아니솔을 생성물의 산화를 방지하기 위해 이러한 스트림에 첨가함);

2) 분쇄로부터 5ml의 마이크로-시드 슬러리를 투입하고, 5ml의 60/40 부피비의 메탄올 물을 첨가하여 마이크로-시드 베드를 생성시키고 (투입은 22mm 직경의 블레이드가 구비된 600RPM에서 100ml 교반된 용기에서 수행함);

3) 동시에 56 밀리리터의 농축물 및 36 밀리리터의 탈이온수를 투입하고, 별도의 시린지 펌프를 통해 용기에 항용매를 투입하고;

4) 1시간 동안 실온에서 배치를 에이징시키고 (농축물 첨가 동안 결정화기에 직접 약 10와트의 전력에서 소니케이션 처리하고, 8mm 프로브 (텔레소닉(Telesonics)에 의해 제조된 DG30)를 사용하여 1시간 에이징시킴);

5) 45℃에서 진공 건조시키기 전에 실온에서 생성 슬러리를 여과하여 표면적 분식을 위해 건조 케이크를 수득함으로써 수행하였다. 입자 크기를 건조 고형물 광회절에 의해 측정하였다.

최종 용매 조성물에서 모액중의 생성물 농도에 기초하여, 80% 이상의 수율이 이러한 세트의 실시예에 대해 예상되었다. 동일한 반응기 시스템을 사용하여 수행하였다:

공정 및 결과는 표 10에 기술되어 있다:

실시예 #	9A	9B	9C	9D
일	1	1	2	2	분쇄후 일
농축물의 첨가 시간	3	3	10	10	시간
첨가 동안의 소니케이션	예	아니오	예	아니오
공칭 시드 수준	10	10	10	10	생성물에 대한 고형물 wt%
결정화 온도	20	20	20	20	C
건조 생성물의 표면적	2.6	2.1			m2/g
평균 입자 크기	6.4	11.8	7	10.1	마이크론(um)

실시예 9A 및 9B의 생성물의 현미경 사진은 각각 도 19 및 20에 도시되어 있다. 생성물은 독특한 결정의 길이를 제외하고는 유사하다. 도 19는 핵형성을 제한하기 위해 더 낮은 소니케이션 전력 및 더 긴 첨가 시간을 이용하여 공정 규모를 증대시킨 도 21에 필절하였다.

실시예 10

화합물 E = 액체-저하 화합물

본 실시예는 본 발명의 공정이 특별 화학물질에 대한 공업용 생산 부피로 규모 증대될 수 있음을 입증하였다. 여기서, 15kg의 생성물은 반연속성 배치 방법을 사용하여 한 배치에서 생성된다. 성공적인 규모 증대를 유도하는 재순환 루프의 더 큰 규모 경쟁이 기술되어 있다. 재순환 속도는 18분 배치 회전 시간에 상응하며, 대규모 제작 공정에 대한 실제적인 속도이다. 소니케이션 전력 강도는 약 0.7W/배치 kg으로서, 대규모 제작 공정에 대한 실제적 수준이다. 결정화 생성물은 통상적인 제작 장치를 사용하여 후속 처리되었다. 많은 약제와 함께, 생성물은 산소 민감성이며, 모든 스트림은 질소 흐름 또는 진공 적용을 이용하여 탈기되었다. 보완용 첨가제인 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA)을 생성물 안정화제로서 사용하였다.

실시예 10의 마이크로-시드의 분쇄

총 1.49kg의 비분쇄된 순수한 화합물 E, 9.3kg의 탈이온수, 14kg의 메탄올 및 8.14g의 BHA를 교반기가 구비된 자켓팅된 30리터 유리 용기에 투입하고 용기 내용물을 블렌딩시켰다. 슬러리에 질소를 투입하여 용액을 탈기시키고, 질소 스위프 (sweep)를 분쇄 공정에 걸쳐 사용하여 시스템을 불활성화 상태로 유지시켰다. 대량의 고형물을 투입하고, 습식 동안 물질이 덩어리지는 것으로 확인되었다. 물질을 탈응집화하기 위해서, 3/8" ID 재순환 라인을 회전자-고정자 분쇄기 (굵은 이 (coarse teeth)를 갖는 IKA® Works T-50)를 함유하는 용기에 연결시켰다. IKA Works 분쇄기를 펌프로서 사용하여 이러한 단계 동안 2회 이상 배치 부피를 재순환시켰다. 재순환 단계는 생성물의 입자 크기를 현저하게 저하시키지 않았다.

배치를 마이크로-시드로 분쇄하기 위해, 이차 재순환 라인을 도 1에서와 같이 구성시켰다. 펌프는 튜브연동식 마스터플렉스 (Masterflex)이며, 분쇄기는 넷취 (Netzsch) 매질 분쇄기 모델명 "미니서 (Minicer)"이다. 분쇄기에 135ml의 1mm 이트륨 안정화된 지르코늄 산화물 비드 (약 500그램)를 투입하였다. 배치 슬러리를 300ml/min 속도로 미니서 분쇄기를 통해 재순화시켰다. 분쇄를 2202rpm으로 수행하고, 이는 6.8m/s 팁 속도에 상응한다. 분쇄기 및 배치 용기를 글리콜 배치에 의해 냉각시켜 분쇄 공정에 걸쳐 배치 슬러리 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 배치 슬러리를 총 41시간 동안 분쇄시켰다. 분쇄된 슬러리를 실온에서 밤새 에이징시키고, 3시간내에 사용하기 위해 매질 분쇄기를 통해 폴리 드럼으로 배출시켰다. 분쇄된 슬러리는 마이크로-시드 스트림이다. 슬러리 일부를 0.2um 필터를 통해 여과하고, 40℃ 진공 오븐에서 건조 후 분석하였다. 슬러리의 배출시, 분쇄된 고형물의 표면적은 4.05m²/g이며, 부피 평균 입자 크기는 2.1㎛이며, 입자의 95 부피%가 4.8㎛ 미만이다. 헬로스 (Helos) 분석기를 사용하였다.

실시예 10에 대한 결정화

재순환 루프 설비: 더 큰 규모의 장치는, 인라인 레이저 후방 산란 프로브를 실시간으로 사용하여 슬러리내 입자의 코드 길이를 측정하고, 시드를 첫번째 혼합 기기 전에 투입하는 것을 제외하고는 실시예 3의 설비와 유사하다. 100 갤론 교반된 탱크의 바닥으로부터의 재순환 루프는

1) 다이어프람 펌프;

2) 코드 길이 모니터링을 위한 초점식 빔 반사율 측정 프로브;

3) 필요에 따라 시드 슬러리를 샘플링하고 투입하기 위한 3/8" 밸브;

4) 드럼으로부터 탈이온수 항용매 첨가용 펌프에 연결된 고속 혼합 기기;

5) 셀을 통해 2 리터 흐름으로 2" 직경 및 22" 길이의 방사 소니케이터 호른으로 구성된 에너지 기기 (소니케이터는 텔레소닉에 의해 제작되며, 2000W의 발전기에 의해 전력공급된다);

6) 드럼으로부터 배치 농축물 첨가를 위한 펌프에 연결된 고속 혼합 기기;

7) 슬러리의 재순환 속도를 측정하기 위한 질량 측정기;

8) 13/16" 내부 직경을 갖는 주요 결정화기로 회귀하기 위한 파이프로 이루어진다.

항용매 스트림: 미리 세정되고 탈이온수로 플러싱된 용기에, 총 250kg의 탈이온수를 투입하였다. 수차례 진공 및 질소 압력 퍼지를 이용하여 탈이온수를 탈기시켰다. 물을 50 갤론 드럼에서 드러밍시키고, 사용때까지 밀봉시켰다. 스트림은 항용매 스트림이다.

배치 스트림: 용기를 메탄올로 플러싱하기 위해, 총 14kg의 화합물 E 활성 약제 성분 (API), 144kg의 메탄올 (이전에 탈기됨), 및 80g BHA 억제제를 투입하였다. 화합물 E 농축물을 50 갤론 드럼으로 드러밍시키고, 사용때까지 밀봉시켰다. 이러한 스트림이 항용매 스트림이다.

마이크로 시드 슬러리 제조: 총 36kg의 미리 제조된 60/40 vol/vol 메탄올/물 용액을 100 갤론 결정화기에 투입하였다. 재순환 루프를 사용하여 용액을 약 25kg/min으로 재순환시켰다. 소니케이터 방사상 프로브를 350W 전력으로 고정시키고, 라센텍® (Lasentec) FBRM 프로브를 정보를 위해 켰다. 본 실시예에 상기 기술된 마이크로-시드 슬러리를 3/8" 시드 투입 포트 티 (charge port Tee)를 통해 재순환 루프에 투입하고, 시드 베드를 20 내지 25℃에서 소니케이션시키면서 15분 동안 재순환시켰다. 이것이 배치를 위한 마이크로-시드이다.

결정화 투입물: 용기 교반기는 직경이 22"이며, 결정화를 위해 3m/s으로 회전된다. 총 129kg의 탈이온수를 일정한 투입 속도에서 동시에 10시간에 걸쳐 메탄올 배치 농축물중의 168kg의 화합물 E와 함께 마이크로-시드에 투입하였다. 결정화에 걸쳐 배치를 20 내지 25℃로 유지시키면서 350W에서 연속 소니케이션을 적용하였다. 1, 3, 6 및 10hr 후, 샘플을 취하여 결정화 과정을 확인하였다. 동시 첨가가 완료된 후, 84kg의 탈이온수를 2시간에 걸쳐 일정한 투입 속도로 투입하면서 20 내지 25℃에서 소니케이션시켰다. 여분의 물 항용매를 첨가하여 생성물에 대한 용해도를 저하시킴으로써 수율을 증가시켰다. 투입을 서서히 수행하여 핵형성에 대한 결정의 성장을 촉진시켰다.

탈이온수 투입 후, 배치를 20 내지 25℃에서 1시간 동안 소니케이션시키면서 에이징시켜 결정의 완전한 성장을 보장하였다. 결정 슬러리의 사진을 도 21에 도시된 바와 같이 광학 현미경을 이용하여 수집하였다. 도 21은 비조정된 핵형성으로 인한 작은 입자가 존재하지 않으면서 입자가 단일분산됨을 보여준다. 재순환 루프를 끄고, 배치를 20 내지 25℃에서 밤새 에이징시켰다. 배치의 여과 및 건조에 의한 후속 공정을 수행하였다.

실시예 10에 대한 후속 공정

여과 및 건조: 용기내에서 밤새 에이징시킨 후, 배치를 실온에서 여과하였다. 1mg/g 미만의 화합물 E 농도를 갖는 총 385kg의 모액을 수집하였다. 미리 50/50 v/v 메탄올/물로 이루어진 총 20kg을 배치 필터로의 용기의 벽을 세척하기 위해 스프레이볼 (sprayball)을 통해 결정화기에 투입하고, 필터내의 생성물을 세척하였다. 총 40kg의 세척 및 잔류 모액을 수집하였다. 여과하고, 적어도 1시간 동안 케이크에 질소 압력을 가한 후, 모든 습식 케이크를 필터로부터 제거하고, 트레이상에 위치시키고, 48시간 동안 40℃에서 진공하에 큰 트레이 건조기에서 건조시켰다. 이 시점에서, 케이크상의 잔류하는 물 및 메탄올은 단지 0.5wt%이었다. 총 14.5kg의 건조 케이크를 트레이 건조기로부터 제거하였으며, 특히, 물리적 손실이 염려될 때 93.5%라는 고수율이 수득되었다. 부피 평균 입자 크기는 8.8㎛이며, 입자의 95 부피%가 20.3㎛ 미만이다. BET 질소 흡착에 의해 측정하는 경우 표면적은 1.7m²이다. 결과는 실시예 10의 실험실 물질에 필적하며, 이는 공정의 규모 증 대를 입증한다.

도 21은 도 19에 필적할 수 있다. 결정은 유사한 크기 및 형상을 갖는다. 여기서, 유닛 부피당 소니케이션 전력은 실험실에서 리터당 100W에서 리터당 1 미만 와트로 저하되었으나, 여전히 성능은 조건에 맞았다. 따라서, 소니케이션 전력의 실제적 수준이 성공적으로 모든 규모에서 사용될 수 있음이 입증되었다.

실시예 11

화합물 D = 비스포스포네이트

본 실시예는 냉각 배치 결정화의 규모 증대를 입증한다. 또한, 규모 증대를 위해, 교란 유속 (1m/s의 평균 선형 속도)을 갖는 재순환 루프 및 이중 티 에너지 기기를 사용하여 결정의 응집화가 방지되어 결정화동안 마이크로-시드 및 생성물의 분산을 돕는다. 본 실시예는 소니케이션 없이 응집화가 억제되는 것이 가능하다는 것을 추가로 입증해준다.

실시예 11에 있어서 마이크로-시드의 분쇄

상이한 생성물 공급 스트림에 DYNO®-Mill 타입 KDLA (DYNO®-Mill Type KDLA) 매질 분쇄기를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 10의 공정과 유사한 공정이다. DYNO®-Mill에 495ml의 1.5mm 이트륨 안정화된 지르코늄 옥사이드 비드를 투입하고, 탈이온수를 분쇄기를 통해 재순환시켜 비드를 습하게 하였다. 그 후, 과량의 물을 버렸다. 총 1.0kg의 화합물 D를 30리터 용기내의 10리터 탈이온수에 투입하였다. 이러한 투입량은 물에서의 부분 용해 후 주요 배치에 대한 용액중 3wt%에 상응한다. 슬러리를 15분 동안 회전자/고정자 분쇄기를 통해 재순환시키 고, 밤새 에이징시켰다. 그 후, 슬러리를 0.9L/min의 속도로 마스터플렉스 펌프 (Masterflex pump)를 걸쳐 매질 분쇄기를 통해 재순환시켰다. 분쇄 팁 속도를 6.8m/s로 설정하였다. 분쇄를 5시간 동안 수행하였다. 슬러리를 분쇄기로부터 드럼으로 배출시켰다. 슬러리 샘플을 0.2um 필터상에서 여과하고, 아세톤 (약 0.1g/l 용해도 미만)으로 세척하여 샘플 건조를 촉진시켰다. 샘플을 진공 오븐하에 건조시키고 분석하였다. 부피 평균 입자 크기는 3.19um이며, 입자의 95%가 7.8um 미만이다. 프로파일은 단일봉이었다. 질소 흡착에 의한 표면적은 1.7m²/g이다.

실시예 11에 대한 결정화

기계 설비: 상기 실시예 10에서와 동일한 결정화기용 장치 설비가 사용되었다. 에너지 기기는 도 5에 도시된 바와 같이 "더블 티 (Double Tee)"로 이루어진다. 라인은 오른쪽 예각으로 회전된 3/4" ID 스틸 파이프로 제조된다. 스트림은 배출구에서 충돌한다.

배치 결정화: 총 22kg의 화합물 D를 220리터의 탈이온수에 투입하고, 60℃에서 용해시켰다. 100갤론 탱크중에 용해된 용액을 교반하고, 60℃에서 유지시키고, 29kg/min의 유속으로 재순환 루프를 통해 재순환시켰다. 배치를 51 내지 52℃로 냉각시켜 시드 투입에 대한 과포화를 유도하였다. 재순환 라인에서 주요 라인 속도 (부피 유속/단면적)는 대부분의 라인에 있어서 1.4 내지 1.7m/s이며, 배치의 회전 속도는 9분이다. 본 실시예에서, 재순환 라인은 교란 재순환 루프와 함께 에너 지 기기로서 이중 티를 함유하였다. 용기를 4m/s 팁 속도로 교반하였다.

마이크로-시드 슬러리를 다이어프램 펌프 및 3/8" 시드 투입 포트를 통해 일정한 속도로 4분 동안 재순환 루프에 투입하였다. 재순환 루프에 직접적으로 투입하여 시드 슬러리의 분산을 촉진하였다. 배치를 시드 투입에 의해 50 내지 52℃로 냉각시키고, 배치를 30분 동안 이 온도에서 에이징시킨 후, 조정된 선형 냉각을 통해 10시간에 걸쳐 1 내지 3℃로 냉각시켰다. 슬러리의 광학 현미경 사진은 도 22에 도시된 바와 같다. 도 22에서 입증된 바와 같이, 입자는 단일분산되었으며, 비조정된 핵형성으로 인한 작은 입자가 존재하지 않는다.

실시예 11의 후속 처리

여과 및 건조: 냉각 후, 배치를 밤새 1 내지 3℃에서 에이징시킨 후, 사전냉각된 (1 내지 3℃) 교반된 필터 건조기 (Cogeim 0.25m²) 세트에서 폴리 필터 클로스 (샤퍼, 인크. (Shaffer, Inc.)로부터 입수가능한 KAVON^TM 브랜드 909 위브 (KAVON^TM bran 909 weave))로 여과하였다. 습식 케이크를 65kg 아세톤 슬러리 세척액으로 3 연속으로 세척하였다 (용매 투입, 수분 동안 내용물 교반 및 이어서 여과로 이루어짐). 이렇게 세척하여 건조 동안 고형물의 응집화를 유도하기에 충분히 높은 생성물 농도의 잔여 모액을 제거하였다. 아세톤 세척된 고형물을 필터 자켓상에서 25℃ 유체로 완전 진공하여 동일한 여과기에서 건조시키고 패키징하였다. 현미경 사진은 케이크 응집물이 존재하지 않으며, 입자의 95 부피%는 41mm 미만임을 나타낸다. 헬로스 건조 입자 분석기 (Helos dry particle analyzer)를 사용한 결과 건조 케이크 평균 부피 입자 크기가 20.6㎛이었다. 표면적은 BET 질소 흡착에 의해 0.40m²/g이었다. 이들 결과는 실시예 8B 및 C의 실험실 규모 실험에 필적한다. 결정화 동안 불충분한 입자 분산이 이용된 실시예 8A의 결과와는 대조적이다.

실시예 12

화합물 D = 비포스포네이트

이러한 실험은 작업 조건의 선택 및 주어진 생성물에 대한 MMC를 위한 에너지 기기의 선택에 있어서의 융통성을 입증한다. 또한, 생산 규모 작업의 세번째 실시예이다. 본 실시예는 실시예 11과 동일한 기계적 설비 빛 공정을 이용하며, 냉각 시간을 10hr에서 3hr으로 단축시키고, 회전 시간은 9분에서 18분으로 증가된다. 이러한 작업은 더 높은 핵형성 가능성, 및 결정화기에서 형성된 응집물을 분산된 입자로 파쇄시키는 에너지 기기 및 회전 루프로의 덜 빈번한 노출을 초래한다. 에너지 기기에 걸친 더욱 느린 재순환 속도 및 더욱 신속한 고형물 침착 속도는, 전지를 통해 1L 흐름하에 800W 전력의 출력으로 작동되는 텔소닉 방사상 프로브 12" 길이 및 2" 폭의 고강도 에너지 기기로 이중 티를 대체함으로써 상쇄된다. 시드 로드가 10wt%로 증가되어 실시예 11에서 보다 현저하게 적은 생성물을 수득하게 한다.

시드 생성: 공정은 생성물 및 분쇄 제조물에 대한 실시예 11의 공정에 따른다. 여기서는, 3.48kg의 순수 화합물 D 및 33kg의 탈이온수가 30L 용기에 투입되고, 16시간 동안 0.45-0.9L/min 유속으로 DYNO®-Mill 타입 KDLA 주위로 재순환시 켰다. 생성물의 생성된 입자 크기는 2.8㎛의 평균 부피이며, 입자의 95%는 6.4um 미만이다. 표면적은 2.0m²/g이다.

배치 결정화: 100 갤론 탱크내의 물중에 용해된 22kg의 화합물 D를 배치에 걸쳐 약 15kg/min의 유속으로 재순환 루프 주변으로 재순환시키는 것을 제외하고는 실시예 11의 공정과 부합된다. 배치를 약 53-54℃로 냉각시켜 시드 투입을 위한 과포화를 유도하였다.

마이크로-시드 슬러리를 다이아프램 펌프 및 3/8" 시드 투입 포트를 통해 8분에 걸쳐 일정 속도로 재순환 루프에 투입하였다. 재순환 루프로 직접 투입하여 시드 슬러리의 분산을 촉진하였다. 배치를 시드 투입에 의해 약 50-52℃로 냉각시키고, 30분 동안 이 온도에서 배치를 에이징시킨 후, 조정된 생성물을 냉각(cooldown)을 통해 3시간에 걸쳐 약 1-3℃로 냉각시켰다. 슬러리의 광학 현미경 사진은 도 23에 제공되어 있다. 도 23은 입자들이, 비조정된 핵형성로 인한 작은 입자가 존재하지 않는 단일분산됨을 보여준다. 물질을 실시예 11에서와 같이 여과에 의해 후속 처리하고, 세척하고 건조시켰다. 결정화 조건 및 결과는 하기와 같다:

	실시예 12	실시예 11
배치 부피	260L	240L
교반기 팁 속도 (m/s)	4	4
시드 (%)	10	3
시드 투입 시간 (min)	8	4
냉각 시간 (hr)	3	10
회전 시간 (min)	18	9
에너지 기기	소니케이터 (800W)	이중 티
아세톤 세척	3x 슬러리	3x 슬러리
mv (um)	11.6	20.61
95% < (um)	23.8	40.34
표면적 sqm/g	0.5686	0.4019
응집화	없음	없음

본 출원은 본원에 참고문헌으로 인용된 2006년 3월 14일 출원된 U.S 선출원 일련 번호 60/782,169의 우선권을 주장한다.

Claims

마이크로-시드를 결정화 공정으로 처리하는 것을 포함하여 유기 활성 화합물의 결정 입자를 생성시키는 방법으로서, 마이크로-시드는 습식 분쇄 공정에 의해 생성되고, 약 0.1 내지 약 20㎛의 평균 입자 크기를 가지며, 생성된 결정 입자의 평균 입자 크기는 100㎛ 미만인 방법.
제 1항에 있어서, 생성된 결정 입자의 평균 입자 크기가 60㎛ 미만인 방법.
제 1항에 있어서, 마이크로-시드의 평균 입자 크기가 약 0.5 내지 20㎛인 방법.
제 1항에 있어서, 마이크로-시드의 평균 크기가 약 1 내지 10㎛인 방법.
제 1항에 있어서, 습식 분쇄 공정 동안 캐비테이션 분쇄기 (cavitation mill), 볼 분쇄기 (ball mill), 매질 분쇄기 (media mill), 또는 소니케이션 (sonication)이 사용되는 방법.
제 5항에 있어서, 매질 분쇄기 또는 볼 매질이 0.5 내지 4mm 비드를 사용하는 방법.
제 6항에 있어서, 세라믹 분쇄기 및 세라믹 비드가 사용되거나, 크롬-라이닝된 분쇄 및 세라믹 비드가 사용되는 방법.
제 1항에 있어서, 유기 활성 화합물이 약제인 방법.
제 8항에 있어서, 약제가 진통제, 항염증제, 항기생충제, 안티-아리티믹스 (anti-arrthymics), 항-천식제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항전간제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항신생물제, 면역억제제, 항티로이드제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단 약물, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 진단제, 진단성 이미지화제, 도파민 수용체 흥분제 (dopaminergics), 지혈제 (haemostatics), 면역학적 제제, 리피드 조절제, 근육 이완제, 부교감신경 흥분제, 파라티로이드 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사선 의약물 (radio-pharmaceuticals), 성 호르몬, 항알레르기제, 자극제, 교감신경 흥분제, 티로이드제, 혈관확장제 및 크산틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 따른 방법으로 생성된 결정 입자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 결정화 공정이

(1) 마이크로-시드 슬러리를 생성시키는 단계;

(2) 생성물 용액을 결정화시키는 단계; 및

(3) 단계 (1)의 생성물과 단계 (2)의 생성물을 합하는 단계를 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 결정화 공정이 배치식, 반연속식 또는 연속식 처리 형태를 이용하는 것을 포함하는 방법.
제 12항에 있어서, 재순환 루프가 결정화 공정 동안 이용되는 방법.
제 11항에 있어서, 결정화 공정으로부터의 용매 시스템이 주로 수성 용매 스트림을 포함하거나, 주로 유기 용매 스트림을 포함하거나, 혼합 용매 스트림을 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 보완용 에너지 기기가 결정화 공정 동안 사용되는 방법.
제 15항에 있어서, 보완용 에너지 기기가 믹싱 티 (mixing tee), 믹싱 엘보우 (mixing elbow), 고정식 혼합기, 소니케이터 또는 회전자 고정자 균질화기 (rotor stator homogenizer)인 방법.
제 15항에 있어서, 보완용 에너지 기기가 결정화 공정 말기에 사용되는 방법.
제 15항에 있어서, 보완용 에너지 기기가 재순환 루프에 위치하는 방법.
제 11항에 있어서, 결정화 공정이 마이크로-시드, 배치 용액, 시약 용약 또는 항용매를 재순환 루프 또는 고강도 혼합 영역으로 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 결정화 공정이 하나 또는 그 초과의 보완용 첨가제를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 마이크로-시드의 슬러리 및 생성물 용액을 합칠 경우 이들이 신속하게 마이크로-혼합되는 방법.
제 1항에 있어서, 결정화 공정이

(1) 매질 분쇄를 이용하여 마이크로 시드 슬러리를 생성시키는 단계;

(2) 마이크로-시드 부분을 용해시키는 단계; 및

(3) 마이크로-시드상의 유기 활성 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 생성된 결정화 입자가 마이크로-시드 형태에 상응하는 결정 형태를 갖는 방법.