ES2306671T3 - Inhibidores de triazina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: (Ver fórmula) donde, a) R 1 se selecciona entre (Ver fórmula) y R 2 es NHR 3 ; b) R 1 se selecciona entre (Ver fórmula) y R 2 es NHR 3 o NHR 5 ; o c) R 1 se selecciona entre (Ver fórmula) fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R 4 independientes, y R 2 es NHR 3 ; y Cada uno de R 3 es independientemente arilo; fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R 4 independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-4 R 4 independientes en cada anillo; Cada uno de n es independientemente 1 o 2; Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; Cada uno de R 4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C4-C10; arilo; R 8 ; halo; haloalquilo; SR 5 ; OR 5 ; OC(O)R 5 ; NR 5 R 5 ; NR 5 R 6 ; NR 5 R 16 ; COOR 5 ; NO2; CN; C(O)R 5 ; C(O)C(O)R 5 ; C(O)NR 5 R 5 ; S(O)nR 5 ; S(O)nNR 5 R 5 ; NR 5 C(O)NR 5 R 5 ; NR 5 C(O)C(O)R 5 ; NR 5 C(O)R 5 ; NR 5 (COOR 5 ); NR 5 C(O)R 8 ; NR 5 S(O)nNR 5 R 5 ; NR 5 S(O)nR 5 ; NR 5 S(O)nR 8 ; NR 5 C(O)C(O)NR 5 R 5 ; NR 5 C (O)C(O)NR 5 R 6 ; OC(O)NR 5 R 5 ; OS(O)nNR 5 R 5 ; NR 5 S(O)nOR 5 ; P(O)(OR 5 )2; alquilo C1-C10 sustituido con 1-3 grupos arilo, R 7 o R 8 independientes; o alquenilo C2-C10 sustituido con 1-3 arilo, R 7 o R 8 independientes; Cada uno de R 5 es independientemente H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C4-C10; arilo; R 9 ; haloalquilo; alquilo C1-C10 sustituido con 1-3 arilo independientes, grupos R 7 o R 9 ; cicloalquilo C3-C10 sustituido con 1-3 grupos arilo, R 7 o R 9 independientes; o alquenilo C2-C10 sustituido con 1-3 arilo, R 7 o R 9 independientes; Cada uno de R 6 es independientemente C(O)R 5 , COOR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(=NR 5 )NR 5 R 5 , o S(O)n R 5 ; Cada uno de R 7 es independientemente halo, CF3, SR 10 , OR 10 , OC(O)R 10 , NR 10 R 10 , NR 10 R 11 , NR 11 R 11 , COOR 10 , NO2, CN, C(O)R 10 , OC(O)NR 10 R 10 , C(O)NR 10 R 10 , N(R 10 )C(O)R 10 , N(R 10 ) (COOR 10 ), S(O)nNR 10 R 10 ; NR 10 S(O)nNR 10 R 10 ; NR 10 S(O)nR 10 ; o P(O)(OR 5 )2; Cada uno de R 8 es...
Description
Inhibidores de triazina quinasa.
La invención se refiere a inhibidores de enzimas
que catalizan la transferencia de fosforilo y/o que se unen a
nucleótidos de ATP/GTP, composiciones que comprenden los
inhibidores, y métodos para utilizar los inhibidores y las
composiciones de inhibidor. Los inhibidores y las composiciones que
los comprenden son útiles para tratar o modular una enfermedad en
la que pueden estar implicadas fosforil transferasas, incluyendo
quinasas, los síntomas de tal enfermedad, o el efecto de otros
eventos fisiológicos mediados por fosforil transferasas, incluyendo
quinasas. La invención también proporciona métodos para elaborar los
compuestos inhibidores y métodos para tratar las enfermedades en
las que están implicadas una o más actividades fosforil transferasa,
incluyendo quinasa.
Las fosforil transferasas son una gran familia
de enzimas que transfieren grupos que contienen fósforo de un
sustrato a otro. Mediante los convenios mostrados por el Comité de
Nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología
Molecular (IUBMB en sus siglas en Inglés) las enzimas de este tipo
tienen números de la Comisión de Enzimas "Enzyme Commission"
(EC) que comienzan con 2.7.-.- (Véase, Bairoch A., The ENZYME
database in Nucleic Acids Res.
28:304-305(2000)). Las quinasas son una clase
de enzimas que funcionan en la catálisis de la transferencia de
fosforilo. Las proteína quinasas constituyen la mayor familia de
fosforil transferasas relacionadas estructuralmente y son
responsables del control de una amplia variedad de procesos de
transducción de la señal en la célula. (Véase, Hardie, G. y Hanks,
S. (1995) The Protein kinase Facts Book, I y II, Academic Press,
San Diego, CA). Se cree que las proteína quinasas han evolucionado
de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura
y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio
catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Las
proteína quinasas se pueden categorizar en familias por los
sustratos que fosforilan (p. ej., proteína-tirosina,
proteína-serina/treonina, histidina, etc.). Se han
identificado motivos de secuencia de proteínas quinasa que
corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas
(Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J.,
9:576-596 (1995); Knighton et al., Science,
253:407-414 (1991); Hiles et al., Cell,
70:419-429 (1992); Kunz et al., Cell,
73:585-596 (1993); García-Bustos
et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Las
lípido quinasas (p. ej. PI3K) constituyen un grupo separado de
quinasas que tienen una similitud estructural con las proteína
quinasas.
Puesto que se elucidó la estructura de rayos X
de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de
AMPc (cAPK), se han resuelto aproximadamente dos docenas de
estructuras de proteína quinasas adicionales y una estructura de
lípido quinasa en forma de apoenzimas o de complejos binarios y
ternarios (con ATP, análogos de ATP, iones metálicos, ADP,
inhibidores competitivos de ATP en ausencia o presencia de sustrato
peptídico o inhibidores peptídicos). Estas proteínas comparten
dominios catalíticos conservados estructuralmente (dominios
quinasa) que comprenden dos lóbulos que se pueden subdividir
adicionalmente en doce subdominios. La porción
N-terminal forma el lóbulo pequeño (incluyendo los
subdominios I-IV) cuya arquitectura está compuesta
de una lámina \beta de cinco hebras antiparalelas y una hélice
\alpha, mientras que el dominio C-terminal
inferior forma otro lóbulo (incluyendo los subdominios
VIA-XI) que contiene la mayor parte de la
arquitectura de la hélice \alpha. El subdominio V abarca los dos
lóbulos. Se cree que el dominio N-terminal participa
en la orientación del nucleótido (u otra entidad de unión),
mientras que se cree que el dominio C-terminal es
responsable de la unión al sustrato peptídico y de la iniciación de
la fosfotransferencia al grupo hidroxilo de un resto serina,
treonina, o tirosina.
Los dominios N- y C-terminales
están conectados a través de una hebra peptídica sencilla, a la que
se une el radical adenina del ATP y/o GTP a través de un ciclo de
enlaces hidrógeno de once miembros, que implica al grupo amino N1 y
N6, y a las funciones carbonilo y NH de la cadena principal de dos
restos no consecutivos. Este conector actúa como una bisagra
alrededor de la cual pueden rotar los dominios el uno con respecto
del otro sin interrupción de la arquitectura secundaria de la
quinasa. Varios cambios en el ángulo de torsión en la cadena
principal del conector permiten que ocurra este movimiento. El grupo
ribosa del ATP está anclado a la enzima a través de enlaces
hidrógeno con restos dentro del bolsillo de unión a ribosa. El grupo
trifosfato se mantiene en posición a través de diferentes
interacciones polares con algunos restos variables del bucle rico en
glicina, el motivo DFG conservado y el bucle catalítico.
El "dominio quinasa" aparece en varios
polipéptidos que sirven para una variedad de funciones. Tales
polipéptidos incluyen, por ejemplo, receptores transmembrana,
receptores intracelulares asociados a polipéptidos, polipéptidos de
localización citoplásmica, polipéptidos de localización nuclear y
polipéptidos de localización subcelular. La actividad de las
proteína quinasas se puede regular mediante una variedad de
mecanismos. Se debe observar, no obstante, que una proteína quinasa
individual puede estar regulada por más de un mecanismo. Estos
mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación,
transfosforilación por otras quinasas, interacciones
proteína-proteína, interacciones
proteína-lípido, interacciones
proteína-polinucleótido, unión al ligando, y
modificaciones post-traduccionales.
Las proteína y lípido-quinasas
regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero no
limitados a, proliferación, crecimiento, diferenciación,
metabolismo, eventos del ciclo celular, apoptosis, movilidad,
transcripción, traducción y otros procesos de señalización,
añadiendo grupos fosfato a dianas tales como proteínas o lípidos.
Los eventos de fosforilación catalizados por quinasas actúan como
interruptores moleculares de conexión/desconexión que pueden
modular o regular la función biológica de la proteína diana. La
fosforilación de proteínas diana ocurre en respuesta a una variedad
de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de
crecimiento y diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular,
tensiones medioambientales o nutricionales, etc. Las proteína y
lípido-quinasas pueden funcionar en las rutas de
señalización para activar o inactivar, o modular la actividad
(directamente o indirectamente) de las dianas. Estas dianas pueden
incluir, por ejemplo, enzimas metabólicas, proteínas reguladoras,
receptores, proteínas citoesqueléticas, canales o bombas iónicos, o
factores de transcripción. La señalización incontrolada debida al
control defectuoso de la fosforilación de la proteína ha sido
implicada en varias enfermedades y afecciones, incluyendo, por
ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y
afecciones del sistema inmunitario, enfermedades y afecciones del
sistema nervioso central (SNC), enfermedades cardiovasculares,
dermatológicas, y angiogénesis.
El interés inicial en las proteína quinasas como
dianas farmacológicas fue estimulado por los descubrimientos de que
muchos oncogenes virales codifican proteína quinasas celulares
modificadas estructuralmente con actividad enzimática constitutiva.
Estos descubrimientos señalaron la implicación potencial de las
proteína quinasas relacionadas con oncogenes en trastornos
proliferativos humanos. Con posterioridad, la actividad proteína
quinasa desrregulada, resultante de una variedad de mecanismos más
sutiles, ha sido implicada en la patofisiología de varios
trastornos humanos importantes incluyendo, por ejemplo, cáncer,
afecciones del SNC, y enfermedades inmunológicamente relacionadas.
El desarrollo de inhibidores de proteína quinasas selectivos que
puedan bloquear las patologías de las enfermedades y/o los
síntomas resultantes de la actividad aberrante de las proteína
quinasas ha generado por consiguiente mucho interés.
En el documento GB 1390235 se describen
2-amino-4,6(sustituido)-s-triazinas
y métodos para su preparación.
El documento US 2.474.194 trata de guanaminas
sustituidas con N heterocíclico.
El documento CH 261812 describe un procedimiento
para la preparación de
2,4-diamino-1,3,5-triazinas
sustituidas.
El documento US 3.074.943 describe triazinas
sustituidas y procedimientos para su preparación.
Se describen diuréticos de guanamina en J. M.
Chem. Soc. Vol. 79, págs. 5064-5071.
El documento US 5.215.569 describe piridinas
sustituidas y composiciones herbicidas que comprenden tales
piridinas.
El documento US 5.869.030 describe composiciones
de filtros solares que comprenden absorbentes de UV orgánicos
insolubles, micronizados.
El documento US 3.136.,816 describe
1-(alquil(inferior)mercapto-cloro-fenil)biguanidas.
La publicación WO 00/43373 describe derivados de
pirimidinona como inhibidores de quinasas.
La publicación WO 99/65909 describe derivados de
pirrolo[2,3-d]pirimidina y su uso como
inhibidores de la enzima proteína tirosina quinasa tal como Janus
quinasa 3.
La publicación WO 97/19065 describe
anilinopirimidinas sustituidas en la posición 2 útiles como
inhibidores de proteína quinasas.
La publicación WO 99/01136 describe compuestos
de imidazol sustituidos en las posiciones 1,4,5 y las composiciones
para su uso en terapia como inhibidores de quinasa CSBP/p38.
La publicación WO 99/32121 describe compuestos
de imidazol sustituidos con heteroarilo, es decir, compuestos de
imidazol sustituidos en la posición 1,4,5, donde uno de los
sustituyentes puede ser una pirimidina, piridazina o
1,2,4-triazina sustituida, sus composiciones
farmacéuticas y usos.
La invención se refiere a compuestos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente R^{3}; R^{8}; NHR^{3}; NHR^{5};
NHR^{6}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6};
SR^{3}; OR^{5}; OR^{6}; OR^{3}; C(O)R^{3};
heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4
R^{4} independientes en cada anillo; o alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-4
R^{4} independientes;
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo;
fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4}
independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada
anillo; y los grupos restantes se definen en la presente memoria.
La invención también se refiere a las composiciones que comprenden
estos compuestos, métodos para elaborar estos compuestos, métodos
para inhibir la actividad enzimática, particularmente la actividad
quinasa, a través del uso de estos compuestos, y métodos para tratar
la enfermedad o los síntomas de enfermedad en un mamífero,
particularmente cuando la modulación de la actividad enzimática, y
más particularmente la actividad quinasa, puede afectar al resultado
de la enfermedad.
La invención proporciona compuestos útiles para
inhibir la actividad quinasa e inhibir las quinasas u otros
polipéptidos que tienen secuencias o subsecuencias homólogas a
secuencias o subsecuencias de las quinasas. En una realización, el
compuesto inhibidor tiene la fórmula:
donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente R^{3}; R^{8}; NHR^{3}; NHR^{5};
NHR^{6}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6};
SR^{3}; OR^{5}; OR^{6}; OR^{3}; C(O)R^{3};
heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4
R^{4} independientes en cada anillo; o alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-4
R^{4} independientes;
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo;
fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4}
independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada
anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3,
o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo;
haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5};
OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6};
NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo;
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con
1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con
1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente
C(O)R^{5}, COOR^{5},
C(O)NR^{5}R^{5}, C(N R^{5})
NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n}R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo,
CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10},
NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11},
COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10},
OC(O)NR^{10}R^{10},
C(O)NR^{10}R^{10},
N(R^{10})C(O)R^{10},
N(R^{10})(COOR^{10}),
S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de
cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre;
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada
anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3};
haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10};
S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o
C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12},
SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o
OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido
opcionalmente con 1-3 alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12},
SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente
C(O)R^{10}, COOR^{10},
C(O)NR^{10}R^{10} o
S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo,
CF_{3}, OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14},
NO_{2}, CN; o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3},
OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2},
CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{15} es independientemente H;
CF_{3}; CN; COOR^{5}; o alquilo C_{1}-C_{10}
sustituido con 1-3 OR^{5}, SR^{5}, o
NR^{5}R^{5} independientes;
Cada uno de R^{16} es independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente
NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{18} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{20} es independientemente
NR^{5}R^{18}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{21} es independientemente
t-butilo, 4-carboxifenilo,
4-carbometoxifenilo, o furilo sustituido con
1-4 R^{4} independientes;
Cada uno de R^{22} es independientemente
alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con
1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo;
haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5};
OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6};
COOR^{5}; NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre;
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de V, W, Y, y Z es independientemente N
o CR^{4};
Cada uno de haloalquilo es independientemente un
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más
átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I, donde el
número de átomos de halógeno no puede superar ese número que da como
resultado un grupo perhaloalquilo;
Cada uno de arilo es independientemente un
sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos
bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10};
C(O)C(O)R^{10};
C(O)NR^{10}R^{10};
N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10};
N(R^{10})C(O)R^{10};
N(R^{10})S(O)_{n}R^{10};
N(R^{10})(COOR^{10});
NR^{10}C(O)C(O)R^{10};
NR^{10}C(O)R^{9};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}R^{9};
NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12};
S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente
un sistema anular de 3-8 miembros no aromático
monocíclico, de 8-12 miembros no aromático
bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático
tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es
monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un
sistema anular de 5-8 miembros aromático
monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico,
o de 11-14 miembros aromático tricíclico que
comprende 1-4 heteroátomos si es monocíclico,
1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S. A no
ser que se especifique de otro modo, los grupos referidos en las
fórmulas descritas en la presente memoria tienen las definiciones
esbozadas antes.
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente R^{3}; NHR^{3}; NHR^{5}; o NHR^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente R^{3}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un
R^{4} no es H); y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente fenilo sustituido
opcionalmente con 1-5 R^{4} independientes en cada
anillo (y alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H);
y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente arilo; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} no es fenilo,
4-bromofenilo o 2-hidroxifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente NHR^{3}. Alternativamente, otra realización de
esta realización es aquella en la que R^{1} y R^{2}, ambos
grupos R^{3} no pueden ser simultáneamente fenilo,
4-clorofenilo, 3-aminofenilo,
4-aminofenilo, 4-nitrofenilo,
2-metilfenilo, tiazolilo, piridilo, o
3-metilfenilo; o no pueden ser simultáneamente
4-nitrofenilo y 3-nitrofenilo, o
4-aminofenilo y 3-aminofenilo, o
fenilo y 3-nitrofenilo; o no pueden ser
simultáneamente 4-cianofenilo y uno cualquiera de
los siguientes: 2,4,6-trimetilfenilo,
2,6-dibromo-4-metilfenilo,
2,6-dimetil-4-bromofenilo,
2,6-dibromo-4-isopropilfenilo,
2,6-dimetil-4-t-butilfenilo,
o
2,6-dimetil-4-cianofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente NHR^{3}, donde cada R^{3} no puede ser
4-cianofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
Cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente NHR^{3}, donde cada R^{3} no puede ser
fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, o
piridazinilo, sustituido o no sustituido con sustituyentes
adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente NHR^{5}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, otra realización de esta
realización es aquella en la que en R^{1} y R^{2}, los grupos
R^{3} y R^{5} no pueden ser simultáneamente fenilo,
4-clorofenilo, 3-aminofenilo,
4-aminofenilo, 4-nitrofenilo,
2-metilfenilo,
tiazol-2-ilo,
pirid-2-ilo, o
3-metilfenilo; o no pueden ser simultáneamente
4-nitrofenilo y 3-nitrofenilo, o
4-aminofenilo y 3-aminofenilo, o
fenilo y 3-nitrofenilo; o no pueden ser
simultáneamente 4-cianofenilo y uno cualquiera de
los siguientes: 2,4,6-trimetilfenilo,
2,6-dibromo-4-metilfenilo,
2,6-dimetil-4-bromofenilo,
2,6-dibromo-4-isopropilfenilo,
2,-6-dimetil-4-t-butilfenilo,
o
2,6-dimetil-4-cianofenilo;
o no pueden ser simultáneamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente NHR^{6}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde, R^{4} y R^{6} se definen
como
antes.
\newpage
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la
fórmula:
donde, R^{4} y R^{5} se definen
como
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la
fórmula:
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria que tiene la
fórmula:
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es independientemente heteroarilo
sustituido con 1-4 R^{4} independientes en cada
anillo donde al menos un R^{4} no es H, y donde ese al menos un
R^{4} que no es H es uno cualquiera de NHR^{3}; NHR^{5};
NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; SR^{3}; OR^{5}; OR^{6}; o
OR^{3}; y está unido al átomo anular alfa al átomo anular unido
al grupo triazinilo. Alternativamente, el grupo heteroarilo es
monocíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es independientemente heterociclilo
sustituido con sustituido con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo donde al menos un R^{4} no es H, y
donde ese al menos un R^{4} que no es H es uno cualquiera de
NHR^{3}; NHR^{5}; NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; SR^{3};
OR^{5}; OR^{6}; o OR^{3}; y está unido al átomo anular alfa
con respecto al átomo anular unido al grupo triazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
pirazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, imidazolilo, o pirrolilo,
cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos un
R^{4} no es H).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas anteriores donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
indolilo o tetrahidroquinolinilo, cada uno sustituido opcionalmente
con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo (y
alternativamente, donde al menos un R^{4} no es H).
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, el compuesto es el de la
fórmula esbozada antes en primer lugar donde,
R^{1} es independientemente heterociclilo
sustituido opcionalmente con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos
un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no
sustituida; y
R^{2} es independientemente NHR^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
heteroarilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos
un R^{4} no es H), donde dicho heteroarilo comprende al menos un
heteroátomo de nitrógeno y dicho heteroarilo está unido a dicho
heteroátomo de nitrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
heteroarilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos
un R^{4} no es H), donde dicho heteroarilo comprende al menos un
heteroátomo de nitrógeno y dicho heteroarilo está unido a dicho
heteroátomo de nitrógeno; y
Cada uno de R^{2} es independientemente
NHR^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
heterociclilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos
un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no
sustituida, y dicho heterociclilo comprende al menos un heteroátomo
de nitrógeno y dicho heterociclilo está unido a dicho heteroátomo de
nitrógeno; alternativamente donde,
\newpage
Cada uno de R^{1} es independientemente
heterociclilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos
un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no
sustituida, piperazina no sustituida,
4-etoxicarbonilpiperazina, o
4-(4-clorofenil)piperazina, y dicho
heterociclilo comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno y dicho
heterociclilo está unido a dicho heteroátomo de nitrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
heterociclilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes en cada anillo (y alternativamente, donde al menos
un R^{4} no es H), donde dicho heterociclilo no es piperidina no
sustituida, y dicho heterociclilo comprende al menos un heteroátomo
de nitrógeno y dicho heterociclilo está unido a dicho heteroátomo de
nitrógeno; y
Cada uno de R^{2} es independientemente
NHR^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente
NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la
fórmula:
alternativamente
donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente
NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la
fórmula:
alternativamente
donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente
NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la
fórmula:
alternativamente
donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente
NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde,
Cada uno de R^{2} es independientemente
NHR^{3}; y
Cada uno de R^{1} tiene independientemente la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente donde R^{2} es
independientemente NHR^{5};
alternativamente donde R^{2} es
independientemente NHR^{5},donde R^{5} no puede ser alquilo
C_{2}-C_{4}; alilo; etilo sustituido
opcionalmente con amino, dietilamino, morfolinilo, o piperidinilo;
C(CH_{3})CH_{2}COOH; CH_{2}CH_{2}COOH;
CH_{2}CH(CH_{3})COOH;
C(OH)C(Cl)_{3}; o
CH(4-clorofenil)CH_{2}CH_{3};
alternativamente donde cada R^{1} es
independientemente una cualquiera de las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y alternativamente donde R^{1} es
independientemente cualquiera de las fórmulas anteriores y R^{2}
es independientemente
NHR^{5}.
Las realizaciones alternativas de la invención
las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria,
donde cada R^{1} es independientemente
donde cada R^{16} es
independientemente alquilo C_{1}-C_{10}
sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8}
independientes; o alternativamente, independientemente alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo o R^{8}
independientes.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{1} es independientemente
donde cada uno de V, W, Y, y Z es
independientemente N o CR^{4}, alternativamente donde al menos
uno, y alternativamente al menos dos de V, W, Y, y Z son
independientemente N, y alternativamente donde no más de dos
cualesquiera de V, W, Y, y Z son independientemente
N.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{1} es independientemente uno cualquiera de
los siguientes grupos:
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4; o
alternativamente m es 1, 2, 3 o
4.
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente uno
cualquiera de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4; o
alternativamente m es 1, 2, 3 o
4;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
donde al menos un R^{4} no es
H;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
donde R^{19} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
alternativamente donde R^{19} es
H;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
donde cada R^{19} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
alternativamente donde R^{19} es H;
y
Cada uno de R^{21} es independientemente
t-butilo, 4-carboxifenilo,
4-carbometoxifenilo, o furilo sustituido con
1-4 R^{4} independientes;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
donde R^{19} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
alternativamente donde R^{19} es
H;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
donde cada R^{19} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
alternativamente donde R^{19} es H;
y
Cada uno de R^{21} es independientemente
t-butilo, 4-carboxifenilo,
4-carbometoxifenilo, o furilo sustituido con
1-4 R^{4} independientes;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente uno
cualquiera de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{19} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
alternativamente donde R^{19} es H; y halo, arilo, m, R^{4} y
R^{5} se definen en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente SR^{5};
(alternativamente donde R^{5} no es H); y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente OR^{5};
(alternativamente donde R^{5} no es H); y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente SR^{3}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente OR^{3}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente SR^{9}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente OR^{9}; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente
S-arilo; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto es el de
cualquiera de las fórmulas de la presente memoria donde,
R^{1} es independientemente
O-arilo; y
R^{2} es independientemente NHR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{2} es independientemente NHR^{3};
aquéllas donde R^{2} es independientemente NHR^{3} y dicho
R^{3} es fenilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes (y alternativamente donde al menos uno,
alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de
dichos R^{4} no son H); aquéllas donde R^{2} es
independientemente NHR^{3} y dicho R^{3} es heteroarilo
sustituido con 1-4 independientes (y
alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos,
y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H);
aquéllas donde cada R^{2} es independientemente NHR^{3}, donde
dicho R^{3} es 3,4,5-trimetoxifenilo; y aquéllas
donde cada R^{2} es independientemente NHR^{3}, donde dicho
R^{3} es carboximetilfenilo o
C(O)NH_{2}-fenilo sustituido;
aquéllas donde R^{1} es independientemente SR^{3} y dicho
R^{3} es fenilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes (y alternativamente donde al menos uno,
alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de
dichos R^{4} no son H); aquéllas donde R^{1} es
independientemente SR^{3} y dicho R^{3} es heteroarilo
sustituido con 1-4 independientes (y
alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos,
y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H);
aquéllas donde R^{1} es independientemente OR^{3} y dicho
R^{3} es fenilo sustituido con 1-4 R^{4}
independientes (y alternativamente donde al menos uno,
alternativamente al menos dos, y alternativamente al menos tres, de
dichos R^{4} no son H); aquéllas donde R^{1} es
independientemente OR^{3} y dicho R^{3} es heteroarilo
sustituido con 1-4 independientes (y
alternativamente donde al menos uno, alternativamente al menos dos,
y alternativamente al menos tres, de dichos R^{4} no son H).
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{1} y R^{2} es independientemente R^{3};
R^{8}; NHR^{3}; NHR^{5}; NHR^{6}; NR^{5}R^{5};
NR^{5}R^{6}; SR^{5}; SR^{6}; OR^{5}; OR^{6};
C(O)R^{3}; heterociclilo sustituido opcionalmente
con 1-4 R^{4} independientes en cada anillo; o
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-4 R^{4} independientes;
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo;
haloalquilo; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5};
OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6};
NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5:}
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo independientes, R^{7} o R^{8}; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
halo.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; o alquinilo
C_{2}-C_{10}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
haloalquilo.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
SR^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
OR^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
NR^{5}R^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
NR^{5}R^{6}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} es independientemente uno cualquiera de
COOR^{5}; CN; C(O)R^{5}; o
C(O)NR^{5}R^{5}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} es independientemente uno cualquiera de
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5}; o
NR^{5}S(O)_{n}R^{8}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 arilos independientes.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 R^{7} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{4} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 R^{8} independientes.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{7} es independientemente halo, CF_{3},
SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10},
NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11},
COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10},
OC(O)NR^{10}R^{10},
C(O)NR^{10}R^{10},
N(R^{10})C(O)R^{10},
N(R^{10}) (COOR^{10}),
S(O)_{n}NR^{10}R^{10}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{6} es independientemente
C(O)R^{5}, COOR^{5},
C(O)NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n}
R^{5};
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cualquier grupo (p. ej., fenilo, benzimidazolilo,
heteroarilo, heterociclilo, y similares) puede estar sustituido, o
estar sustituido opcionalmente, con 1-4 (o
alternativamente 1-5) R^{4} independientes, donde
al menos uno, o alternativamente al menos dos, o alternativamente al
menos tres de los R^{4} independientes, no es H.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada heterociclilo es independientemente un sistema
anular de 3-8, o alternativamente
5-8, o alternativamente 5-6, o
alternativamente 5, o alternativamente 6, miembros monocíclico no
aromático, de 7-12, o alternativamente
8-12, o alternativamente 8-10,
miembros bicíclico no aromático, o de 11-14 miembros
tricíclico no aromático, que comprende 1-4
heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si
es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico,
dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o
S, y sustituidos como se ha esbozado en la presente memoria.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cada R^{8} o R^{9} es independientemente un
sistema anular de 3-8, o alternativamente de
5-8, o alternativamente de 5-6, o
alternativamente de 5, o alternativamente de 6, miembros
monocíclico, de 7-12, o alternativamente de
8-12, o alternativamente de 8-10,
miembros bicíclico, o de 10-14, o alternativamente
11-14 miembros tricíclico, que comprende
1-4 heteroátomos si es monocíclico,
1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, y
sustituido como se ha esbozado en la presente memoria.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde adicionalmente, cada grupo R^{1} no puede ser
simultáneamente el mismo que cada grupo R^{2}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde adicionalmente, cada grupo R^{1} y R^{2} no es
NHC(O)R^{5}, y alternativamente, no es NHAc.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde adicionalmente, cada grupo R^{1} y R^{2} no es
NH_{2}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde adicionalmente, cada R^{1} y R^{2} grupo no es
OH, SH, o NH_{2}.
La realizaciones alternativas de la invención
son las de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria, donde cuando ambos grupos R^{1} y R^{2} son NHR^{3},
y R^{3} es piridilo, o arilo, o fenilo sustituido opcionalmente
con 1-5 R^{4}, cada R^{1} grupo no puede ser
simultáneamente el mismo que cada grupo R^{2}.
La invención también se refiere a una
composición que comprende un compuesto de la invención y un portador
farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender
adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional. La
invención se refiere adicionalmente al uso del compuesto
reivindicado para la preparación de un medicamento para inhibir la
actividad de la angiogénesis o la vasculogénesis en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto o una composición que comprende un compuesto de cualquiera
de las fórmulas descritas en la presente memoria para la
preparación de un medicamento para inhibir la actividad enzimática
o la actividad polipeptídica, particularmente de una enzima o un
polipéptido descritos en la presente memoria, tales como una
fosforiltransferasa, o alternativamente una quinasa, en un mamífero.
En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto
o una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las
fórmulas descritas en la presente memoria para la preparación de un
medicamento para inhibir la actividad fosforiltransferasa,
alternativamente quinasa, en un mamífero. Preferiblemente, el
mamífero es un ser humano.
En otra realización, la invención se refiere al
uso de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de
cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria para la
preparación de un medicamento para inhibir la actividad enzimática
en un mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente
memoria o una composición que comprende un compuesto de cualquiera
de las fórmulas descritas en la presente memoria para la
preparación de un medicamento para tratar una enfermedad y/o los
síntomas de enfermedad, particularmente aquellos mediados por una
enzima o un polipéptido descritos en la presente memoria, tales como
las enfermedades o los síntomas de enfermedad mediados por
fosforiltransferasas, o mediados por quinasas en un mamífero. Tales
enfermedades o síntomas de enfermedad se describen en la presente
memoria. Enfermedades o síntomas enfermedad "mediados por
quinasas" hacen referencia a enfermedades o síntomas enfermedad
en los que está implicada la actividad quinasa. En una realización,
esta invención se refiere al uso de un compuesto o una composición
que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas
en la presente memoria para la preparación de un medicamento para
tratar enfermedades o síntomas de enfermedad, particularmente
enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por quinasas, en un
mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
En una realización alternativa, esta invención
se refiere al uso de un compuesto o una composición que comprende
un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente
memoria para la preparación de un medicamento para tratar
enfermedades o síntomas de enfermedad en un mamífero.
Preferiblemente, el mamífero es un ser
humano.
En los compuestos descritos en la presente
memoria, el término "halo" hace referencia a cualquier radical
de flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "alquilo",
"alquenilo" y "alquinilo" hacen referencia a cadenas
hidrocarbonadas que pueden ser cadenas lineales o cadenas
ramificadas, que contienen el número indicado de átomos de carbono.
Por ejemplo, C_{1}-C_{10} indica que el grupo
puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono. Los términos
"anillo" y "sistema anular" hacen referencia a un anillo
que comprende el número de átomos esbozado, siendo dichos átomos de
carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno,
oxígeno o azufre. El propio anillo, así como cualquiera de sus
sustituyentes, se pueden unir a cualquier átomo que permita que se
forme un compuesto estable. El término anillo o sistema anular "no
aromático" hace referencia al hecho de que al menos uno, pero no
necesariamente todos los anillos en un sistema anular bicíclico o
tricíclico son no aromáticos.
Los grupos eliminables son especies que se
pueden separar de una molécula durante una reacción y son conocidos
en la técnica. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están
limitados a, grupos halógeno (p. ej., I, Br, F, Cl), grupos
sulfonato (p. ej., mesilato, tosilato), grupos sulfuro (p. ej.,
SCH_{3}), y similares. Los nucleófilos son especies que pueden
estar ancladas a una molécula durante la reacción y son conocidos
en la técnica. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están
limitados a, aminas, reactivos de Grignard, especies aniónicas (p.
ej., alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.
En los usos descritos en la presente memoria,
dicho mamífero es preferiblemente un ser humano. Los inhibidores
descritos en la presente memoria, no obstante, son útiles para
inhibir la actividad quinasa en células humanas y útiles en
roedores (p. ej., murinos) y otras especies utilizadas como
sustitutos para investigar la actividad in vitro e in
vivo en seres humanos y frente a las quinasas humanas. Los
inhibidores descritos en la presente memoria son también útiles
para investigar la inhibición y la actividad de las quinasas
originadas de especies diferentes de la humana.
Los compuestos y las composiciones descritos en
la presente memoria son útiles para la inhibición de la actividad
quinasa de una o más enzimas. Las quinasas incluyen, por ejemplo,
proteína quinasas (p. ej., tirosina, serina/treonina, histidina),
lípido quinasas (p. ej., fosfatidilinositol quinasas
PI-3, PI-4) y carbohidrato quinasas.
Información adicional referente a la estructura, función de las
quinasas, y su papel en las enfermedades o los síntomas de
enfermedad está disponible en el sitio de la red Protein Kinase
Resource (http://www.sdsc.edu/Kinases/pk home.html). Las
quinasas pueden tener origen procariótico, eucariótico, bacteriano,
viral, fúngico o arqueal. Específicamente, los compuestos descritos
en la presente memoria son útiles como inhibidores de proteína
quinasas de tirosina, serina/treonina o histidina, (incluyendo
combinaciones o aquéllas de especificidad mixta, esto es por
ejemplo, aquéllas que fosforilan ambos restos tirosina y
serina/treonina) o lípido quinasas. Los ejemplos de las quinasas
que son inhibidas por los compuestos y las composiciones descritos
en la presente memoria y contra las que son útiles los métodos
descritos en la presente memoria incluyen, pero no están limitados
a, LCK, IRK (= INSR = Receptor de insulina), receptor
IGF-1, SYK, ZAP-70, IRAK1, BLK, BMX,
BTK, FRK, FGR, FYN, HCK, ITK, LYN, TEC, TXK, YES, ABL, SRC,
EGF-R (= ErbB-1),
ErbB-2 (= NEU = HER2), ErbB-4, FAK,
FGF1R (= FGR-1), FGF2R (= FGR-2),
IKK-1 (= IKK-ALPHA = CHUK),
IKK-2 (= IKK-BETA), MET (=
c-MET), NIK, receptor PDGF ALPHA, receptor PDGF
BETA, TIE1, TIE2 (= TEK), VEGFR1 (= FLT-1), VEGFR2
(= KDR), FLT-3, FLT-4, KIT, CSK,
JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, RIP, RIP-2, LOK, TAK1, RET,
ALK, MLK3, COT, TRKA, PYK2, quinasas de tipo Activina
(Alk1-7), EPHA(1-8),
EPHB(1-6), RON, GSK3(A y B), Ilk,
PDK1, SGK, Fes, Fer, MatK, Ark(1-3),
Plk(1-3), LimK(1 y 2), RhoK, Pak
(1-3), Raf(A, B, y C), PknB,
CDK(1-10), Chk(1 y 2),
CamK(I-IV), CamKK, CK1, CK2, PKR,
Jnk(1-3), EPHB4, UL13, ORF47, ATM, PKA
(\alpha, \beta, y \gamma), P38(\alpha, \beta, y
\gamma), Erk(1-3), PKB (incluyendo todos
los subtipos PKB) (=AKT-1, AKT-2,
AKT-3), y PKC (incluyendo todos los subtipos PKC).
Los compuestos y las composiciones de la invención por lo tanto son
también particularmente adecuados para el tratamiento de
enfermedades y síntomas de enfermedad que implican una o más de las
proteína quinasas anteriormente mencionadas. En una realización,
los compuestos, las composiciones o los métodos de esta invención
son particularmente adecuados para la inhibición o el tratamiento
de enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por cualquiera de
LCK, ZAP, LYN, EGFR, ERBB-2, KDR,
c-MET, SYK, o IGF-1R. En otra
realización, los compuestos, las composiciones o métodos de esta
invención son particularmente adecuados para la inhibición o
tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por
quinasas definidas por Hardie & Hanks, ed. supra como en
la familia Src (PTK-I), la familia Syk/Zap
(PTK-VI), la familia EGFR (PTK-X),
la familia HGF (PTK-XXI), la familia del receptor
de Insulina (PTK-XVI), la familia Tie/Tek
(PTK-XIII), la familia del factor de crecimiento
derivado de Plaquetas (PTK-XIV), o la familia del
receptor del factor de crecimiento de Fibroblastos
(PTK-XV), y más concretamente, KDR,
FLT-1, FLT-3 o RET; o EGFR,
c-MET, ErbB2, o IGF-IR. Los
compuestos y las composiciones también son adecuados para regular o
modular la transducción de la señal en rutas de transducción de la
señal en las que están implicadas una o más quinasas, afectando de
este modo a los eventos en una célula, y por consiguiente son
útiles en métodos para regular o modular la transducción de la
señal.
Los inhibidores descritos en la presente memoria
también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier
enzima que comprende más de 90%, alternativamente más de 85%, o
alternativamente más de 70% de homología de secuencia con una
secuencia de fosforiltransferasa, o alternativamente una secuencia
de quinasa, incluyendo las quinasas mencionadas en la presente
memoria. Los inhibidores descritos en la presente memoria también
son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima
que comprende una subsecuencia, o variante de la misma, de
cualquier enzima que comprende más de 90%, alternativamente más de
85%, o alternativamente más de 70% de homología de secuencia con
una subsecuencia de fosforiltransferasa, o alternativamente
subsecuencia de quinasa, incluyendo subsecuencias de las quinasas
mencionadas en la presente memoria. Tal subsecuencia comprende
preferiblemente más de 90%, alternativamente más de 85%, o
alternativamente más de 70% homología de secuencia con la secuencia
de un sitio activo o subdominio de una enzima fosforiltransferasa, o
alternativamente quinasa. Las subsecuencias, o variantes de las
mismas, comprenden al menos aproximadamente 300, o alternativamente
al menos aproximadamente 200, aminoácidos.
Los inhibidores descritos en la presente memoria
son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima
que se une a ATP y/o GTP y de este modo tratar enfermedades o
síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima que se une a
ATP y/o GTP. Los inhibidores descritos en la presente memoria
también son útiles para inhibir la actividad biológica de cualquier
enzima que se une a nucleótidos de adenina o guanina. Los
inhibidores descritos en la presente memoria también son útiles
para inhibir la actividad biológica de cualquier enzima que esté
implicada en la transferencia de fósforo y de este modo tratar
enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por cualquier enzima
que esté implicada en la transferencia de fósforo. Los inhibidores
descritos en la presente memoria también son útiles para inhibir la
actividad biológica de un polipéptido o una enzima que tenga
homología de secuencia con una fosforiltransferasa, o
alternativamente quinasa, y de este modo tratar enfermedades o
síntomas de enfermedad mediados por tal polipéptido o enzima. Tales
polipéptidos o enzimas se pueden identificar mediante comparación
de su secuencia con secuencias de fosforiltransferasas,
alternativamente quinasas, y secuencias del dominio catalítico de
fosforiltransferasas, alternativamente quinasas. Tales secuencias
se pueden encontrar, por ejemplo, en bases de datos tales como
GENEBANK, EMBO, u otras bases de datos similares conocidas en la
técnica. Por ejemplo, un método de comparación implica la base de
datos PROSITE (http://expasy.hcuge.ch) (Véase, Hofmann K., Bucher
P., Falquet L., Bairoch A., The PROSITE database, su estado en 1999,
Nucleic Acids Res. 27:215-219(1999)), que
contiene "firmas" o patrones de secuencias (o motivos) o
perfiles de familias o dominios de proteínas. De este modo, los
inhibidores descritos en la presente memoria son útiles para inhibir
la actividad biológica de un polipéptido o una enzima que comprende
una secuencia que comprende una "firma" o patrón o perfil de
secuencia derivado de, e identificado en PROSITE relacionado con
quinasas, y para tratar enfermedades o síntomas de enfermedad
mediados por tales polipéptidos o enzimas. Los ejemplos de tales
motivos o patrones consenso de PROSITE identificados como
relacionados con quinasas incluyen PS00107, PS00108, PS00109,
PS00112, PS00583, PS00584, PS50011, PS50290, PS00915, y PS00916.
Los inhibidores descritos en la presente memoria
también son útiles para inhibir la actividad biológica de las
proteínas de unión a ATP/GTP. Muchas proteínas de unión a ATP/GTP
tienen motivos consenso que se pueden utilizar para identificarlas.
Por ejemplo, la entrada de PROSITE PDOC00017 titulada "motivo A
del sitio de unión a ATP/GTP (bucle P)" describe un patrón
consenso (denominado secuencia consenso A o bucle P) para un gran
grupo de proteínas de unión a nucleótidos incluyendo ATP- sintasas,
DNA- y RNA-helicasas, transportadores ABC,
quinesina y proteínas de tipo quinesina, entre muchas otras. Otras
proteínas de unión a nucleótidos tienen motivos similares a este
bucle P, pero adoptan formas ligeramente diferentes. Los ejemplos de
estas incluyen tubulinas, lípido quinasas y proteína quinasas. El
motivo de unión a ATP de las proteína quinasas también se ha
definido en la entrada de PROSITE PS00107. Otras AGBP más no tienen
nada similar al motivo del bucle P. Los ejemplos de estas incluyen
las ATPasas E1-E2 y las quinasas glicolíticas.
Los compuestos, las composiciones y los métodos
descritos en la presente memoria son útiles para inhibir la
actividad quinasa. Como tales, los compuestos, las composiciones y
los métodos de esta invención son útiles para tratar las
enfermedades o síntomas de enfermedad mediados por quinasas en un
mamífero, particularmente un ser humano. Las enfermedades mediadas
por quinasas son aquellas en las que está implicada una proteína
quinasa en la señalización, mediación, modulación, o regulación del
proceso o los síntomas de enfermedad. Las enfermedades mediadas por
quinasas están ilustradas por las siguientes clases de enfermedades:
cancerosas, autoinmunológicas, metabólicas, inflamatorias,
infecciosas (bacterianas, víricas, de levaduras, fúngicas, etc.),
enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades
degenerativas neuronales, alérgicas/asmáticas, dermatológicas,
angiogénicas, neovascularizantes, vasculogénicas, cardiovasculares,
y similares.
Los compuestos, las composiciones y los métodos
descritos en la presente memoria son útiles para tratar o prevenir
enfermedades, incluyendo, rechazo de trasplantes (p. ej., riñón,
hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de los islotes), médula
ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos o xenoinjertos de
piel), enfermedades de injerto frente a hospedador, osteoartritis,
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía
diabética, asma, alergia, enfermedades inflamatorias del intestino
(enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), enfermedades renales,
caquexia, choque séptico, lupus, diabetes melitus, miastenia grave,
psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, depresión, protección de células
pluripotenciales durante la quimioterapia, selección ex vivo
o purgado ex vivo para el transplante de médula ósea autólogo
o alogénico, leucemia (mieloide aguda, mieloide crónica, aguda
linfoblástica, etc.), cáncer (de mama, de pulmón, colorrectal, de
ovario, de próstata, renal, de células escuamosas, de próstata,
glioblastoma, melanoma, pancreático, sarcoma de Kaposi, etc.),
enfermedades oculares, retinopatías, (p. ej., degeneración macular,
retinopatía diabética), enfermedades corneales, glaucoma,
infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones
fúngicas y enfermedades cardíacas, incluyendo pero no limitadas a,
restenosis. En una realización, las composiciones y métodos
descritos en la presente memoria son útiles para tratar o prevenir
artritis reumatoide, degeneración macular, retinopatía diabética,
psoriasis, restenosis, sarcoma de Kaposi, o cáncer. En otra
realización, las composiciones y los métodos descritos en la
presente memoria son útiles para tratar o prevenir la degeneración
macular, las retinopatías, las enfermedades oculares, o el
cáncer.
Otra realización prevista por esta invención se
refiere al uso de los compuestos inhibidores de quinasas descritos
en la presente memoria para su uso como reactivos que se unen
eficazmente a las quinasas. En cuanto a los reactivos, los
compuestos de esta invención, y sus derivados, se pueden transformar
para que se unan a una resina estable como sustrato trabado para
aplicaciones mediante cromatografía de afinidad. Tales derivados se
pueden utilizar en la purificación de enzimas, incluyendo la
transferencia de fosforilasas y quinasas. Los compuestos de esta
invención, y sus derivados, se pueden modificar también (p. ej.,
radiomarcaje o marcaje de afinidad, etc.) con el fin de utilizarlos
en la investigación de caracterización, estructura, y/o función de
enzimas o polipéptidos. Adicionalmente, los compuestos descritos en
la presente memoria son útiles como reactivos para la validación
química de dianas para fármacos. Estos y otros usos que caracterizan
a los inhibidores de quinasas resultarán evidentes para los expertos
normales en la técnica.
En otra realización, los inhibidores descritos
en la presente memoria son útiles para la cristalización o
co-cristalización con una proteína quinasa. Tales
cristales o complejos cristalinos pueden comprender adicionalmente
péptidos y/o iones metálicos. Los cristales o complejos cristalinos
se pueden utilizar para la investigación y determinación de
características enzimáticas incluyendo, por ejemplo, estructura de
la enzima quinasa, dominios de los sitios activos de la enzima, e
interacciones inhibidor-enzima. Esta información es
útil para desarrollar compuestos inhibidores con características
modificadas y para entender las relaciones
estructura-función de las enzimas y sus
interacciones enzima-inhibidor.
En una realización alternativa, los compuestos
inhibidores descritos en la presente memoria se pueden utilizar
como plataformas o armazones que se pueden usar en técnicas de
química combinatoria para la preparación de derivados y/o
bibliotecas químicas del compuestos. Tales derivados y bibliotecas
del compuestos tienen actividad inhibidora de quinasas y son útiles
para identificar y diseñar compuestos que poseen actividad
inhibidora de quinasas. Las técnicas combinatorias adecuadas para
utilizar los compuestos descritos en la presente memoria son
conocidas en la técnica según ilustran Obrecht, D. y Villalgrodo,
J.M., en Solid-Supported Combinatorial and
Parallel Synthesis of
Small-Molecular-Weight Compound
Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited
(1998), e incluyen aquéllas tales como las técnicas de síntesis por
división y combinación "split and pool" o en "paralelo",
técnicas en fase sólida y en fase de solución, y técnicas
codificantes (véase, por ejemplo, Czamik, A.W., Curr. Opin.
Chem. Bio., (1997) 1, 60. De este modo, una realización se
refiere a un método para utilizar los compuestos descritos en las
fórmulas en la presente memoria para generar derivados o bibliotecas
químicas que comprende: 1) proporcionar un cuerpo que comprende una
pluralidad de pocillos; 2) proporcionar uno o más compuestos de las
fórmulas descritas en la presente memoria a cada pocillo; 3)
proporcionar uno o más productos químicos adicionales a cada
pocillo; 4) aislar los uno o más productos resultantes de cada
pocillo. Una realización alternativa se refiere a un método para
utilizar los compuestos descritos en las fórmulas en la presente
memoria para generar derivados o bibliotecas químicas que
comprende: 1) proporcionar uno o más compuestos de las fórmulas
descritas en la presente memoria unidos a un soporte sólido; 2)
tratar los uno o más compuestos de las fórmulas descritas en la
presente memoria unidos a un soporte sólido con uno o más productos
químicos adicionales; 3) aislar los uno o más productos resultantes
del soporte sólido. En los métodos descritos antes, se pueden unir
"etiquetas" o radicales identificadores o marcadores y/o
separar de los compuestos de las fórmulas de la presente memoria o
sus derivados, para facilitar el rastreo, la identificación o el
aislamiento de los productos deseados o sus intermedios. Tales
radicales son conocidos en la técnica. Los productos químicos
utilizados en los métodos antedichos pueden incluir, por ejemplo,
disolventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos
protectores y grupos desprotectores y similares. Los ejemplos de
tales productos químicos son aquellos que aparecen en los
diferentes textos y tratados químicos de grupos sintéticos y
protectores referenciados en la presente memoria.
Los compuestos de las fórmulas de la presente
memoria se pueden utilizar para estudiar el mecanismo y el papel de
las enzimas en las rutas biológicas y los procedimientos en los que
están implicadas las quinasas. Los compuestos de las fórmulas de la
presente memoria también se pueden utilizar como sondas para
identificar nuevas enzimas quinasas o polipéptidos con homología de
secuencia con las quinasas. Los compuestos inhibidores pueden estar
trabados a un soporte o modificados (p. ej., etiquetados,
radiomarcados u otro método de detección identificable) de manera
que el compuesto se puede detectar y aislar en presencia de la
enzima quinasa o el polipéptido. De este modo, otra realización se
refiere a un método para identificar y/o aislar una enzima quinasa
o un polipéptido con homología de secuencia con una secuencia o
subsecuencia de una enzima quinasa, que comprende, poner en
contacto un compuesto trabado o modificado de cualquiera de las
fórmulas de la presente memoria con uno o más polipéptidos, aislar
un complejo de polipéptido/inhibidor, e identificar o aislar la
secuencia del polipéptido en el complejo de polipéptido/inhibidor.
La identificación de la secuencia del polipéptido se puede realizar
mientras se encuentra en el complejo de polipéptido/inhibidor o
después de separar el polipéptido del complejo con el compuesto
trabado o modificado de cualquiera de las fórmulas de la presente
memoria.
Los compuestos también son útiles para inhibir
enzimas, incluyendo quinasas, que juegan un papel en la regulación
del metabolismo vegetal, el crecimiento vegetal o la inhibición del
crecimiento. Como tales los compuestos y las composiciones de la
invención son útiles como reguladores del crecimiento vegetal, y
como herbicidas. Tales composiciones comprenden los compuestos de
la invención así como cualquier portador agrícola u otro aceptable
para dispersar el compuesto activo.
La Tabla 1 enumera los compuestos individuales
representativos de la invención y los compuestos empleados en las
composiciones y los métodos de esta invención.
Las combinaciones de sustituyentes y variables
previstas por esta invención son sólo aquéllas que dan como
resultado la formación del compuestos estables. El término
"estable", según se utiliza en la presente memoria, hace
referencia a compuestos que poseen estabilidad suficiente para
permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto
durante un período de tiempo suficiente para que sea útil para los
fines detallados en la presente memoria (p. ej., administración
terapéutica o profiláctica a un mamífero o para su uso en
aplicaciones de cromatografía de afinidad). Típicamente, tales
compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en
ausencia de humedad excesiva durante al menos una semana.
Según se utiliza en la presente memoria, los
compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de las
fórmulas descritas en la presente memoria, se definen para que
incluyan sus derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable"
significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que,
tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar
(directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los
derivados y profármacos particularmente favorables son aquellos que
incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta
invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (p.
ej., permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea
absorbido más fácilmente en la sangre) o aumentan la liberación del
compuesto de origen en un compartimento biológico (p. ej., el
cerebro o el sistema linfático) con respecto a la especie de
origen. Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que se
añade un grupo que aumenta la solubilidad en agua o el transporte
activo a través de la membrana del intestino a la estructura de las
fórmulas descritas en la presente memoria.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen aquéllas derivadas de ácidos
y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos de las sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato,
alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato,
sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos,
tales como oxálico, mientras que no sean por sí mismos
farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de
sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de
la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen
sales de metales alcalinos (p. ej., sodio), metales alcalinotérreos
(p. ej., magnesio), amonio y N-(alquil)_{4}^{+}. Esta
invención también prevé la cuaternarización de grupos cualesquiera
que contienen nitrógeno alcalino de los compuestos descritos en la
presente memoria. Se pueden obtener productos solubles o
dispersables en agua o en aceite mediante tal cuaternarización.
Los compuestos de esta invención se pueden
sintetizar utilizando técnicas convencionales. Ventajosamente,
estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de
sustancias de partida fácilmente disponibles. En general, los
compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria se
obtienen convenientemente a través de los métodos ilustrados en los
Esquemas Sintéticos Generales 1-2 y los Ejemplos en
la presente memoria. Estos esquemas generales también son
ilustrados por los métodos específicos descritos en la sección de
Ejemplos más abajo. Los Esquemas Sintéticos Generales
1-2 y los ejemplos utilizan descriptores de grupos
generales (p. ej., X, R^{3}, R^{5}) que se pretende que sean
representativos de cualquier grupo adecuado para la síntesis de los
compuestos definidos en la presente memoria. Tales grupos son
ilustrados por e incluyen, pero no están limitados a, aquellos
definidos en las definiciones de los grupos designados R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{16}, R^{17}, y R^{20}, por ejemplo, en
las fórmulas en la presente memoria.
De este modo, una realización se refiere a un
método de elaboración de un compuesto de las fórmulas descritas en
la presente memoria, que comprende sintetizar uno o más intermedios
cualesquiera ilustrados en los esquemas sintéticos en la presente
memoria y después convertir ese o esos intermedios en un compuesto
de las fórmulas descritas en la presente memoria. Otra realización
se refiere a un método de elaboración de un compuesto de las
fórmulas descritas en la presente memoria, que comprende sintetizar
uno o más intermedios cualesquiera ilustrados en los ejemplos en la
presente memoria y después convertir ese o esos intermedios en un
compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria. Los
agentes nucleofílicos son conocidos en la técnica y se describen
los textos y tratados de química referidos en la presente memoria.
Los productos químicos utilizados en los métodos antedichos pueden
incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores,
reactivos de grupos protectores y desprotectores y similares. Los
métodos descritos antes pueden comprender también adicionalmente
etapas, antes o después de las etapas descritas específicamente en
la presente memoria, para añadir o separar grupos protectores
adecuados con el fin de permitir por último la síntesis del
compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria.
\newpage
Esquema Sintético
General
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. E. Allenstein, Z. Anorg.
Allgem. Chem. 322, 265
(1963).
b. R.L.N. Harris, Synthesis, 11,
907 (1981).
c. Véase también, Chemistry of Heterocyclic
Compuestos, 23, 3, 298-304 (1987).
d. Por ejemplo, la reacción de un nucleófilo
apropiado (p. ej. ROH, RSH, etc.) con una base adecuada da como
resultado el producto deseado (p. ej. éter, tioéter, etc.).
\newpage
Esquema Sintético General
2
En una realización, la invención se refiere a un
procedimiento para elaborar un compuesto de cualquiera de las
fórmulas descritas en la presente memoria, que comprende hacer
reaccionar una triazina de una o más de las fórmulas:
con uno o varios agentes
nucleofílicos apropiados, donde los grupos en dichas fórmulas se
definen como en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención se refiere a un
procedimiento para elaborar un compuesto de cualquiera de las
fórmulas descritas en la presente memoria, que comprende hacer
reaccionar una triazina de una o más de las fórmulas:
con uno o varios agentes
nucleofílicos apropiados, donde L se define como un grupo eliminable
y los grupos en dichas fórmulas se definen como en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención se refiere a un
procedimiento para elaborar un compuesto de fórmula
donde R^{1} y R^{2} se definen
como en la reivindicación 1; que comprende las etapas
de:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) donde cada L es independientemente un grupo eliminable como se define en la presente memoria, con un nucleófilo de fórmula H-R^{1} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (III); y
- b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un nucleófilo de fórmula H-R^{2} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (I).
En otra realización, el procedimiento anterior
se lleva a cabo utilizando un nucleófilo H-R^{2}
en la etapa (a), utilizando después un nucleófilo
H-R^{1} en la etapa (b), según se muestra:
L se define como un grupo eliminable, y R^{1}
y R^{2} se definen como en la reivindicación 1.
Alternativamente, se puede sintetizar un
compuesto de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente
memoria de acuerdo con cualquiera de los procedimientos definidos en
la presente memoria. En los procedimientos esbozados en la presente
memoria, las etapas se pueden realizar en orden alternativo y pueden
estar precedidas, o seguidas de etapas de protección/desprotección
adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden
comprender adicionalmente el uso de disolventes inertes de reacción
apropiados, reactivos adicionales, tales como bases (p. ej., LDA,
diisopropiletilamina, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares),
catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermedios
se pueden aislar o transportar in situ, con o sin
purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la
técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía
(fase líquida y de gas, lecho móvil simulado ("SMB en sus siglas
en Inglés")), extracción, destilación, trituración, HPLC en fase
reversa y similares. Las condiciones de reacción tales como la
temperatura, la duración, la presión, y la atmósfera (gas inerte,
ambiente) son conocidas en la técnica y se pueden ajustar según sea
apropiado para la reacción.
Como pueden apreciar los expertos en la técnica,
no se pretende que los esquemas sintéticos anteriores comprendan
una lista exhaustiva de todos los medios por los cuales se pueden
sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta
solicitud. Los métodos adicionales serán evidentes para los expertos
normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas
sintéticas descritas antes se pueden realizar en una secuencia u
orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las
transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos
protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los
compuestos inhibidores descritos en la presente memoria son
conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquéllas tales como
las descritas por R. Larock, en Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{a}. Ed.,
John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y
Fieser's Reactives for Organic Synthesis, John Wiley y Sons
(1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reactives for Organic
Synthesis, John Wiley y Sons (1995).
Los compuestos de esta invención se pueden
modificar anclando las funcionalidades apropiadas para potenciar
las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son
conocidas en la técnica e incluyen aquéllas que aumentan la
penetración biológica en un compartimento biológico dado (p. ej.,
sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la
disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la
administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran
la tasa de excreción.
Los compuestos novedosos de la presente
invención son excelentes ligandos para proteína quinasas, sus
subsecuencias, y polipéptidos homólogos. Por consiguiente, estos
compuestos son capaces de localizar e inhibir enzimas quinasas y
subsecuencias de las mismas. La inhibición se puede medir mediante
diferentes métodos, incluyendo, por ejemplo, los métodos ilustrados
en los ejemplos de más abajo. Los compuestos descritos en la
presente memoria se pueden utilizar en análisis, incluyendo
radiomarcaje, detección de anticuerpos, colorimétricos, y
fluorométricos, para el aislamiento, la identificación, o la
caracterización estructural o funcional de enzimas, péptidos o
polipéptidos. Otros análisis adecuados incluyen los análisis de
desplazamiento por competencia directa con ATP donde no es
necesaria la transferencia de fosforilo. Tales análisis incluyen
cualquier análisis donde un nucleósido o un nucleótido son
cofactores o sustratos del polipéptido del interés, y
particularmente cualquier análisis que implique la transferencia de
fósforo en el que los sustratos y/o los cofactores son ATP, GTP, Mg,
Mn, péptidos, polipéptidos, lípidos, o aminoácidos poliméricos.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la
presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un
agente seleccionado entre un agente inhibidor de quinasas (molécula
pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), un inmunosupresor, un
agente anticanceroso, un agente antiviral, agente antiinflamatorio,
agente antifúngico, antibiótico, o un compuesto
anti-hiperproliferación vascular; y cualquier
portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones alternativas de esta invención comprenden un
compuesto de las fórmulas descritas en la presente memoria o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador, coadyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden
comprender opcionalmente uno o más agentes, terapéuticos adicionales
incluyendo, por ejemplo, agentes inhibidores de quinasas (molécula
pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), inmunosupresores, agentes
anticancerosos, agentes anti-virales, agentes
antiinflamatorios, agentes antifúngicos, antibióticos, o compuestos
anti-hiperproliferación vascular.
El término "portador o coadyuvante
farmacéuticamente aceptable" hace referencia a un portador o
coadyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un
compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad
farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis
suficientes para liberar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores, coadyuvantes y vehículos
farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las
composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no
están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de
aluminio, lecitina, sistemas liberadores de fármacos
autoemulsionables ("SEDDS en sus siglas en Inglés") tales como
succinato de d-\alpha-tocoferol
polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en las formas de
dosificación farmacéutica tales como los Tween u otras matrices
poliméricas similares, proteínas del suero, tales como seralbúmina
humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido
sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de
ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos,
tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio,
hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc,
sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona,
sustancias con una base celulósica, polietilenglicol,
carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de
bloques de polietileno-polioxipropileno,
polietilenglicol y grasa de lana. También se pueden utilizar
ventajosamente ciclodextrinas tales como \alpha-, \beta-, y
\gamma-ciclodextrina, o derivados modificados
químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2-
y
3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas,
u otros derivados solubilizados para potenciar la liberación de los
compuestos de las fórmulas descritas en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante
pulverización para su inhalación, tópicamente, rectalmente,
nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un reservorio
implantado, preferiblemente mediante administración oral o
administración mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas
de esta invención pueden contener portadores, coadyuvantes o
vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales
cualesquiera. En algunos casos, el pH de la formulación se puede
ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables
para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de
liberación. El término parenteral según se utiliza en la presente
memoria incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas,
intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares,
intraarteriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales,
intralesionales e intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, en forma
de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
suspensión se puede formular de acuerdo con mecanismos conocidos en
la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados
(tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes suspensores. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que se pueden emplear están el manitol, el
agua, la solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de
sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados,
estériles como disolvente o medio suspensor. Para este fin, se puede
emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico
y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de
inyectables, puesto que son aceites farmacéuticamente aceptables
naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino,
especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o
suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o
dispersante alcohólico de cadena larga, o carboximetilcelulosa o
agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la
formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables
tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos
utilizados comúnmente tales como los Tween o Span y/u otros agentes
emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad similares que
se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación
sólidas, líquidas, u otras farmacéuticamente aceptables también se
pueden utilizar para los fines de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de
dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitadas a,
cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y
soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para el uso oral,
los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y
almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes,
tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en
forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón
de maíz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se
administran oralmente, el ingrediente activo que se puede suspender
o disolver en una fase oleosa se combina con agentes emulsionantes
y/o suspensores. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes
edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden comprender formulaciones que utilizan liposomas o
mecanismos de microencapsulación. Tales mecanismos son conocidos en
la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar también en forma de supositorios
para la administración rectal. Estas composiciones se pueden
preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente
no irritante adecuado que es sólido a la temperatura ambiente pero
líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el
recto para liberar los componentes activos. Tales materiales
incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de
abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones
farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el
tratamiento deseado implica zonas u órganos fácilmente accesibles
mediante la aplicación tópica. Para la aplicación tópicamente a la
piel, la composición farmacéutica se debe formular con una pomada
adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o
disueltos en un portador. Los portadores para la administración
tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están
limitados a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco,
propilenglicol, compuesto de
polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante
y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede
formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto
activo suspendido o disuelto en un portador con agentes
emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no
están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán,
Polysorbate 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las
composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden
aplicar tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una
formulación de supositorios rectal o en una formulación para enema
adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también se incluyen
en esta
invención.
invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación.
Tales composiciones se preparan de acuerdo con mecanismos bien
conocidos en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden
preparar en forma de soluciones en solución salina, empleando
alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción
adecuados para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u
otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la
técnica.
Niveles de dosificación de entre aproximadamente
0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día,
preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg
de peso corporal por día de los compuestos inhibidores de quinasas
descritos en la presente memoria son útiles en monoterapia y/o en la
terapia combinada para la prevención y el tratamiento de las
enfermedades mediadas por quinasas. Típicamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención se administrarán durante
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o
alternativamente, como una infusión continua. Tal administración se
puede utilizar como una terapia aguda o crónica. La cantidad de
ingrediente activo que se puede combinar con las sustancias
portadoras para producir una forma de dosificación sencilla variará
dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración
concreto. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a
aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p). Preferiblemente,
tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a
aproximadamente 80% del compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invención
comprenden una combinación de un inhibidor de quinasas de las
fórmulas descritas en la presente memoria y uno o más agentes
terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el inhibidor de
quinasa como el agente adicional deben estar presentes a niveles de
dosificación de entre aproximadamente 10 y 100%, y más
preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación
administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes
adicionales se pueden administrar separadamente, como parte de un
régimen de dosificación múltiple, de los compuestos de esta
invención. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una
forma de dosificación sencilla, mezclados con junto con los
compuestos de esta invención en una composición sencilla.
De acuerdo con una realización, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender un
agente inhibidor de quinasas adicional. Tales agentes inhibidores
de quinasas adicionales son los que pueden modular, regular o
afectar de otro modo la actividad de la enzima quinasa. Tales
efectos pueden conducir a la modulación de la patología y/o los
síntomas de enfermedad. Los agentes inhibidores de quinasas
incluyen, por ejemplo, moléculas pequeñas, polipéptidos,
anticuerpos (incluyendo por ejemplo, monoclonales, quiméricos,
humanizados, de cadena sencilla, inmunoquinas, etc.), y similares.
Los ejemplos de los agentes de molécula pequeña inhibidores que
quinasas adicionales incluyen, pero no están limitados a,
SU-6668, SU-5416,
ZD-4190, ZD-1839,
STI-571, CP-358774,
LY-333531 y similares.
De acuerdo con una realización, las
composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un agente
inmunosupresor adicional. Los ejemplos de los agentes
inmunosupresores adicionales incluyen, pero no están limitados a,
ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, deoxispergualina,
prednisona, azatioprina, micofenolato de mofetilo, OKT3, ATAG,
interferón y mizoribina.
De acuerdo con una realización alternativa, las
composiciones farmacéutica de esta invención pueden comprender
adicionalmente anticuerpos (incluyendo por ejemplo, monoclonales,
quiméricos, humanizados, de cadena sencilla, inmunoquinas, etc.),
agentes anticancerosos citotóxicos u hormonales o combinaciones de
los mismos. Los ejemplos de los agentes anticancerosos incluyen,
pero no están limitados a, cis-platino, actinomicina
D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etoposido, amsacrina,
mitoxantrona, tenipasida, taxol, taxótero, colchicina, fenotiazinas,
interferones, tioxantenos, anti-estrógenos (p. ej.,
tamoxifeno), inhibidores de aromatasa, antiandrógenos, antagonistas
de LHRH, progestinas, y antagonistas de GnRH.
De acuerdo con otra realización alternativa, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender
adicionalmente un agente antiviral. Los ejemplos de los agentes
antivirales incluyen, pero no están limitados a, Cytovene,
Ganciclovir, fosfonoformiato de trisodio, Ribavirin, d4T, ddl, AZT,
amprenavir y aciclovir.
Después de la mejoría del estado del paciente,
se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto,
composición o combinación de esta invención, si fuera necesario. Con
posterioridad, la dosificación o frecuencia de administración, o
ambas, se pueden reducir, en función de los síntomas, a un nivel al
cual se conserva la mejoría del estado; cuando los síntomas han
sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Los
pacientes pueden, no obstante, requerir tratamiento intermitente a
largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de
enfermedad.
Como apreciará el experto en la técnica, se
pueden requerir dosis inferiores o superiores a las mencionadas
antes. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para
cualquier paciente concreto dependerán de una variedad de factores,
incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad,
el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el
tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación
de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la condición o
los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la
condición o los síntomas, y el criterio del médico que lleve el
tratamiento.
En una realización alternativa, esta invención
proporciona métodos para tratar, prevenir, o aliviar los síntomas
de enfermedad en un mamífero que comprende la etapa de administrar a
dicho mamífero cualquiera de las composiciones farmacéuticas y
combinaciones descritas antes. Preferiblemente, el mamífero es un
ser humano. Si la composición farmacéutica comprende sólo el
inhibidor de esta invención como componente activo, tales métodos
pueden comprender adicionalmente la etapa de administrar a dicho
mamífero un agente terapéutico adicional, tal como un agente
antiinflamatorio, inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente
antiviral, o un compuesto anti-hiperproliferación
vascular. Tal agente adicional se puede administrar al mamífero
antes de, a la vez, o después de la administración de la composición
inhibidora.
Los compuestos de esta invención pueden contener
uno o más centros asimétricos y en ese caso existen en forma de
racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros
sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas.
Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas
expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta
invención pueden estar también representados en formas tautoméricas
múltiples, por ejemplo, como se ilustra más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la invención incluye expresamente
todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la
presente memoria. Los compuestos también pueden existir en formas
isoméricas de enlace doble cis- o trans- o E- o Z-. Todas estas
formas isoméricas de tales compuestos están incluidas expresamente
en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los
compuestos descritos en la presente memoria están incluidas
expresamente en la presente
invención.
Los sustituyentes en los radicales anulares (p.
ej., fenilo, tienilo, etc.) pueden estar unidos a átomos
específicos, con lo cual se pretende que estén fijados a ese átomo,
o se pueden representar no unidos a un átomo específico (véase más
abajo), con lo cual se pretende que estén unidos a cualquier átomo
disponible que no esté ya sustituido con un átomo distinto de H
(hidrógeno). Por ejemplo, una estructura representada como:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se pretende que abarque todas las
siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden contener
sistemas anulares heterocíclicos unidos a otro sistema anular (p.
ej., un núcleo central de triazinililo, un sustituyente R^{8} como
se define en la presente memoria, o un grupo heteroarilo). Tales
sistemas anulares heterocíclicos pueden estar unidos a través de un
átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema anular. En los
casos en los que se establece que un sistema anular heterocíclico o
heteroarílico está unido a un heteroátomo (p. ej., átomo de
nitrógeno), esto hace referencia al sistema anular heterocíclico o
heteroarílico que está unido al grupo funcional designado en dicho
heteroátomo de nitrógeno. Como ilustración, por ejemplo, cuando un
sustituyente R^{1} o R^{2} en un núcleo de triazinilo es un
heteroarilo definido por estar unido a un átomo de nitrógeno, esta
definición incluye, pero no está limitada a, estructuras tales como
las ejemplificadas más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de entender más fácilmente la
invención descrita en la presente memoria, se exponen los siguientes
ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos tienen únicamente
fines ilustrativos. Los espectros de RMN y MS obtenidos para los
compuestos descritos en los ejemplos de más abajo y los descritos en
la presente memoria coinciden con los de los compuestos de las
fórmulas de la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
A no ser que se indique lo contrario todos los
análisis HPLC se organizan en un sistema HP-1050 con
una columna de fase reversa HP Zorbax SB-C18 (5
\mu) (4,6 x 150 mm) controlada a 30 grados C con una velocidad de
flujo de 1,00 ml/minuto.
En la fase móvil se utilizó disolvente A
(agua/ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B
(acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) con un gradiente de
20 minutos de acetonitrilo de 10% a 90%. El gradiente está seguido
de un retorno de 2 minutos a acetonitrilo al 10% y un lavado de 3
minutos.
Los picos del interés eluyeron en los perfiles
de LC a los tiempos indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
- 1.
- Las muestras se hacen circular en un sistema HP-1100 MSD con una columna de fase reversa HP Zorbax SB-C8 (5 \mu) (4,6 x 50 mm) manejada a 30 grados C con una velocidad de flujo de 0,75 ml/minuto.
- 2.
- En la fase móvil se utilizó disolvente A (agua/ácido acético al 0,1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido acético al 0,1%) con un gradiente de 10 minutos de acetonitrilo de 10% a 90%. El gradiente está seguido de un retorno de 1 minuto a acetonitrilo al 10% y un lavado de 2 minutos.
- 3.
- Los picos del interés eluyeron en los perfiles de LC a los tiempos indicados.
\newpage
Método
B
- 4.
- Las muestras se hacen circular en un sistema HP-1100 MSD con una columna de fase reversa HP Zorbax SB-C8 (5 \mu) (4,6 x 50 mm) manejada a 30 grados C con una velocidad de flujo de 1,5 ml/minuto.
- 5.
- En la fase móvil se utilizó disolvente A (agua/ácido acético al 0,1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido acético al 0,1%) con un gradiente de 5 minutos de acetonitrilo de 10% a 90%. El gradiente está seguido de un retorno de 0,5 minutos a acetonitrilo al 10% y un lavado de 1,5 minutos.
- 6.
- Los picos del interés eluyeron en los perfiles de LC a los tiempos indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se indique, los compuestos del interés se
purifican a través de HPLC preparativa utilizando una estación de
trabajo Gilson con una columna de 20 x 50 mm a 20 mL/min. En la fase
móvil se utilizó disolvente A (agua/ácido trifluoroacético al 0,1%)
y disolvente B (acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) con un
gradiente de 10 minutos de acetonitrilo del 5% al 100%. El gradiente
está seguido de un retorno de 2 minutos a acetonitrilo al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
A no ser que se indique lo contrario, todos los
espectros de RMN H^{1} se manejan en un aparato Mercury 300 MHz
de la serie Varian. Todos los protones observados son referidos como
partes por millón (ppm) campo bajo de Tetrametilsilano (TMS) u otra
referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
El dicianamiduro de sodio (105,9 g, 1,19 mol)
casi se disuelve en agua y se añade rápidamente a ácido clorhídrico
concentrado (530 ml) enfriado a aproximadamente -18ºC. La suspensión
se agita a -18ºC durante aproximadamente 15 minutos y después se
templa a 35ºC antes de enfriarla a 10ºC. El producto precipitado de
color blanco se filtra después, se lava con pequeñas cantidades de
agua, y se seca a vacío durante veinte horas. Se obtienen
aproximadamente 50 g de N-cianocloroformamidina: RMN
H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 7,59 (s, 1H). Se disuelve
dimetilformamida (27,3 ml) en diclorometano a temperatura ambiente.
A esta solución se le añade cloruro de fosforilo (27,3 ml) y
después, al cabo de aproximadamente 5 minutos, 30 g de
N-cianocloroformamidina. La mezcla se agita durante
la noche a temperatura ambiente y después se lava 3 veces con agua y
una vez con salmuera. La capa orgánica se seca después sobre
sulfato de sodio, se filtra, y se evapora a presión reducida. El
sólido de color blanco (20 g) obtenido de este modo es identificado
como
2,4-dicloro-1,3,5-triazina:RMN
H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,88 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(1,054 g, 7,028 mmoles) se disuelve en DMF (5 ml) y se enfría a 0ºC.
A esta solución se le añade diisopropiletilamina (1,225 ml, 7,028
mmoles) y 3,4,5-trimetoxianilina (1,185 g, 6,47
mmoles). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 15 a 30
minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2
horas. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo
y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra, y se evapora a vacío. El residuo se trata con
cloruro de metileno. El producto precipita en forma de un sólido de
color blanco que se filtra y se seca a presión reducida, para dar
la sustancia identificada como 924 (711 mg, 37%): RMN H^{1} (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 1 H), 8,59 (s ancho, 1
H), 7,00 (s, 2 H), 3,72 (s, 6 H), 3,60 (s, 3 H); Rt HPLC = 11,19
min; MS m/z = 279 [M-Cl+OH_{2}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del intermedio 924 (75 mg,
0,253 mmoles) en etanol (5 ml) se le añade diisopropiletilamina (44
\mul, 0,253 mmoles) y 4-aminoveratrol (46 mg,
0,253 mmoles). La mezcla se calienta a 100ºC durante 30 minutos. La
solución se enfría después a temperatura ambiente y después a 0ºC.
Un precipitado de color violeta se desprende de la solución. El
precipitado se separa mediante filtración y se seca a presión
reducida para dar 69 mg (66%) de 36: MS m/z =
414[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s ancho, 2H), 8,24 (s, 1H),
7,22 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (s ancho, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,68
(s, 6H), 3,57 (m, 9H); Rt HPLC = 9,47 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimiento descrito para el compuesto 36, sustituyendo los
reactivos apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del intermedio 924 (79,6 mg,
0,2683 mmoles) en isopropanol (2 ml) se le añade
diisopropiletilamina (46,7 \mul, 0,2683 mmoles) y
4-metoxibencilamina (37 mg, 0,2683 mmoles). La
mezcla se calienta a 100ºC de 30 minutos a 40 horas. La solución se
enfría después a temperatura ambiente y se somete a sonicación. El
precipitado se filtra y se seca a presión reducida, produciendo
51,6 mg (48%) del compuesto 80.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimiento descrito para el compuesto 80, sustituyendo los
reactivos apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
428
A una solución de diclorotriazina (75 mg, 0,50
mmoles) en DMF seca (3 mL) se le añade diisopropiletilamina (78 mg,
0,6 mmoles) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante
de color amarillo se agita a 0ºC durante 0,5-1
hora. Se añade anilina (0,05 mmoles) y la reacción se agita durante
1-3 horas a temperatura ambiente. Finalmente, se
añade una solución de hidrocloruro de amina (85 mg, 0,5 mmoles) y
diisopropiletilamina (156 mg, 1,2 mmoles) en DMF seca (1,2 mL) y la
mezcla se agita durante 10-24 horas adicionales. La
reacción se sofoca en una mezcla de agua/salmuera 1:1 (5 volúmenes)
y se extrae con acetato de etilo (4 X 10 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secan, se concentran a vacío y el residuo
resultante se purifica mediante cromatografía en columna
(EtOAc/n-Hexanos) para dar el compuesto 428 en forma
de un sólido de color blanco (114 mg, 46%). MS m/z = 493; Rt HPLC =
8,40 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5 g (27,1 mmoles) de cloruro
cianúrico en 50 mL de éter dietílico seco a -20ºC se le añade,
mediante lenta adición gota a gota, 26 mL de una solución 1 M (26
mmoles) de bromuro de fenilmagnesio. La reacción se agita durante 1
hora y se templa a 0ºC después de lo cual se sofoca con cloruro de
amonio saturado frío y se reparte entre acetato de etilo y solución
diluida de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se evapora para producir un producto bruto
que se podría utilizar directamente, sin purificación adicional, en
las reacciones subsiguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución seca de diclorotriazina (113 mg,
0,50 mmoles) en DMF (1,5 mL) se le añade diisopropiletilamina (0,17
mL, 0,55 mmoles) seguido de o-anisidina pura (68 mg,
0,55 mmoles). La solución resultante se agita a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1-5 h. La
reacción se diluye con HCl acuoso 2N (10 mL), salmuera (5 mL) y se
extrae con EtOAc (3 x 6 mL). Los extractos orgánicos combinados se
diluyen con MeOH (3 mL) y Pd-C al 10% (120 mg) y se
añade trietilamina (0,2 mL). Se hace burbujear gas hidrógeno a
través de la mezcla durante 1h y la mezcla se deja agitando a
temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante
10-30 h. La mezcla se filtra a través de celite y
se lava con MeOH. El producto filtrado se concentra a vacío y la
sustancia bruta material se purifica mediante cromatografía en
columna (EtOAc/n-Hexanos) para proporcionar el
compuesto 12 (90 mg, 65%) en forma de un sólido de color
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 441 mg (2,4 mmoles) de cloruro
cianúrico en 5 mL de éter dietílico seco a -20ºC se le añaden,
mediante lenta adición gota a gota, 2 mL de una solución 1 M (2
mmoles) de bromuro de fenilmagnesio. La reacción se agita durante
0,55 horas y se templa a 0ºC después de lo cual se añaden 439 mg
(2,4 mmoles) de 3,4,5-trimetoxianilina y 416 \muL
(2,4 mmoles) de diisopropiletilamina en rápida sucesión. La solución
resultante se templa a temperatura ambiente y se agita durante una
hora. La reacción se sofoca con cloruro de amonio saturado y se
reparte entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro
de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se evapora para producir un producto bruto que se
recristaliza en metanol para dar la sustancia identificada como el
compuesto deseado.
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A 98 mg (0,37 mmoles) de triazina en 2 mL de
dimetilformamida se les añaden 45 mg de paladio sobre carbono al
10%. El matraz se evacua y se lava con hidrógeno cinco veces. Al
matraz de reacción sellado se le añaden después 517 \muL (3,8
mmoles) de trietilamina. La reacción se evacua y se lava dos veces
más y después se agita rápidamente durante cuatro horas mientras se
mantiene en atmósfera de hidrógeno. La reacción completada se
diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite, y se
reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca con sulfato de magnesio, y se filtra para
producir un producto bruto. El producto bruto se tritura con
diclorometano para dar un sólido de color blanco que se puede
filtrar y secar para proporcionar la sustancia identificada como el
compuesto 971 puro.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimiento esbozado para el compuesto 971, sustituyendo
los reactivos apropiados.
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Véase: Chakrabarti, J.K.; Tupper, D.E. J. of
Heterocyclic Chem., 1974, 11,
417-421.
Se disuelve cloruro cianúrico (7 mmoles) en
tolueno (5 mL) en un tubo al aire a temperatura ambiente. Se añade
pirrol (7 mmoles), el tubo se sella, y la reacción se calienta a
80ºC durante dos horas, después se enfría a temperatura ambiente.
Esto produce un sólido de color rojo-pardo, que
produce una serie de manchas mediante TLC (50% EtOAc:hexano, gel de
sílice). Esta sustancia es se hacen eluir a través de una columna de
gel de sílice con cloruro de metileno al 100% produciendo el
compuesto dicloruro intermedio. El desplazamiento del cloruro con
una amina apropiada en condiciones normalizadas (descritas en la
presente memoria) seguido de reducción del cloruro restante
mediante hidrogenación en condiciones normalizadas da como resultado
el producto deseado.
Los compuestos se pueden preparar de acuerdo con
el esquema anterior: Se disuelve
6-cloronicotinonitrilo (650 mg, 4,7 mmoles) en 30
ml EtOH seco a 0ºC. Se hace burbujear gas HCl a través de la
solución hasta que el precipitado está presente durante 30 min. El
recipiente se sella, se refrigera, se concentra cuidadosamente, y se
suspende en 30 mL de isopropanol. Se añade acetato de amonio (700
mg) y se continúa agitando durante aproximadamente 20 horas. La
mezcla se concentra, y el residuo se tritura con una pequeña
cantidad de isopropanol y se filtra. La amidina resultante se
suspende en 10 mL de isopropanol con 500 mg cianamida sólida y los
sólidos agitados se disuelven mediante la adición de 30 mL de
NaHCO_{3} acuoso al 5%. Después de dos días de agitación, el
precipitado de color blanco se recoge y se lava con una pequeña
cantidad de isopropanol.
Por extensión de la metodología de Roger Harris
[Synthesis 1980, 841-842], la
cianamidina resultante 1156 se convierte en
2-cloro-4-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,3,5]triazina
1157: a 555 mg del compuesto 1156 suspendido en 20 mL de CH_{2}CN
a 0ºC se les añade reactivo preparado mezclando POCl_{3} (340
\mul, 3,6 mmoles) y DMF (280 \mul, 3,6 mmoles) en 7 mL de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. CH_{2}CN adicional (30 ml) permite agitar
la mezcla espesa. Al cabo de tres horas, la solución ahora clara se
concentra y se filtra a través de un tapón de sílice, utilizando
CH_{2}Cl_{2}/isopropanol según sea necesario para disolver, y
hexano/tBuOMe para eluir.
2-Cloro-4-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,3,5]triazina
1157: MS m/z = 227 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d6) 9,21 (s, 1H), 9,17 (d, J = 2,6, 1H), 8,56 (dd, J =
8,3, 2,5, 1H), 7,63 (d, J = 8,2); Rt HPLC = 13,1 min.
El compuesto 1157 reacciona con un grupo arilo o
heterocíclico o heteroarilamina sustituidos opcionalmente (donde
R^{3} se define como en las fórmulas en la presente memoria) a
temperatura ambiente para producir el aducto deseado. El cloruro
restante se puede desplazar después mediante reacción con amina
(pura o en una pequeña cantidad de disolvente) a temperatura
elevada. El producto se puede aislar mediante filtración,
cromatografía de gel de sílice, o HPLC preparativa.
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El compuesto 1157 (550 mg , 2,4 mmoles) y
trimetoxianilina (530 mg, 2,9 mmoles) se agitan en 25 mL de
isopropanol durante la noche. Se añade Et_{3}N (500 \mul) para
permitir que la reacción ahora viscosa prosiga hasta completarse.
Al cabo de dos horas, la sustancia se filtra y se enjuaga con
isopropanol y t-BuOMe para obtener 870 mg de un sólido de
color amarillo 1158. MS m/z = 374 [M+H]^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,71
(s, 1H), 8,50 (m, J = 8,2, acoplamiento más fino, 1H), 7,60 (d, J =
8,2), 7,04 (s, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,50 (s, 3H); Rt HPLC = 13,2
min.
El compuesto 1158 (38 mg, 0,10 mmoles) se
calienta con 500 \mul de morfolina durante la noche a 70ºC en un
tubo sellado. La mezcla se tritura con isopropanol y se filtra para
obtener 434. MS m/z = 425 [M+H]^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d6) \delta (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,3, 1H),
8,66 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 9,1, 2,3, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,94 (d, J
= 9,1, 1H), 3,8-3,5 (m, 8H), 3,82 (s, 6H), 3,60 (s,
3H); Rt HPLC = 8,96 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimiento esbozado para el compuesto 434, sustituyendo la
amina apropiada en la segunda etapa de reacción:
Compuesto 448: MS m/z = 468
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,94 (s,
1H), 8,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2, 1H)), 7,35 (m,
1H), 7,18 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,60 (s, 3H),
3,32-3,23 (m), 2,45-2,35 (m),
1,66-1,57 (m, 2H), 0,93-0,88 (m,
6H); Rt HPLC = 7,47 min.
Compuesto 449: MS m/z = 383
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,97 (s,
1H), 9,06 (d, 2,2, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,1, 2,2, 1H),
7,18 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,8, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,61 (s, 3H),
3,10 (s, 6H); Rt HPLC = 8,32 min.
Compuesto 497: MS m/z = 413
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,94 (s,
1H), 8,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5, 1H),
7,31-7,16 (m, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,8,
1H), 4,48-4,45 (m; 1H), 3,75 (s, 6H), 3,60 (s, 3H),
3,33-3,27 (m, 2H), 3,47-3,41 (m,
2H), 1,70-1,61 (m, 2H); Rt HPLC = 7,86 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimiento esbozado para el compuesto 434, sustituyendo la
amina apropiada en la segunda etapa de reacción:
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Los compuestos del ejemplo 6 se pueden preparar
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 5: Se disuelven
5,0 g de 2-cloronicotinamida (36 mmoles) en 100 mL
EtOH seco a 0ºC. Se hace burbujear HCl a través de la mezcla
durante tres horas y la mezcla se sella y se refrigera durante la
noche. Después de la concentración, el residuo se agita con 5,5 g
de acetato de amonio en 100 mL de isopropanol. Al cabo de 12 horas,
el pH se ajusta a 9 (desde 4) utilizando una solución concentrada
de hidróxido de amonio, y se continúa agitando dos días más. La
mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía instantánea
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 10:1:0,1). La trituración en
tBuOMe/isopropanol caliente elimina algo de amida subproducto
residual para proporcionar 3,6 g amidina sólida de color blanco.
La amidina se convierte en cianamidina como en
el ejemplo 5, con la modificación de que el grueso del producto se
aísla mediante extracción con EtOAc de la mezcla de reacción acuosa
seguido de cromatografía instantánea utilizando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5. Cianamidina 1159: MS
m/z = 181 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 4,93 min.
Se añaden 3,5 g de la cianamidina 1159 en forma
de un sólido a una solución agitada a 0ºC de POCl_{3} (2,3 ml, 25
mmoles) y DMF (1,9 ml, 25 mmoles) en 100 ml CH_{3}CN. La solución
clara se agita a temperatura ambiente durante una hora, se
concentra, e inmediatamente se filtra a través de un tapón de sílice
como en el Ejemplo 5. La concentración proporciona 3,7 g
2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il)-[1,3,5]triazina
sólida de color blanco 1160. MS m/z = 227
[M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,29 (s, 1H), 8,50 (m, J = 4,8, acoplamiento más fino, 1H), 8,20 (m, J = 7,2, acoplamiento más fino, 1H)), 7,54-7,50 (m, 1H); Rt HPLC = 10,69 min.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,29 (s, 1H), 8,50 (m, J = 4,8, acoplamiento más fino, 1H), 8,20 (m, J = 7,2, acoplamiento más fino, 1H)), 7,54-7,50 (m, 1H); Rt HPLC = 10,69 min.
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El compuesto 1160 reacciona con un grupo arilo o
heterocíclico o heteroarilamina sustituidos opcionalmente (donde
R^{3} se define como en las fórmulas en la presente memoria) a
temperatura ambiente para producir el aducto deseado. El cloruro
restante se puede desplazar después mediante reacción con amina pura
(o en algunos casos con una pequeña cantidad de isopropanol como
disolvente) a temperatura elevada. El producto se puede aislar
mediante filtración o cromatografía de gel de sílice.
El compuesto 1160 (1,7 g, 7,5 mmoles) se agita
durante la noche a temperatura ambiente con
3,4,5-trimetoxianilina (1,5 g, 8,3 mmoles) en 200
mL de isopropanol. Después de la adición de 2 ml de Et_{3}N, se
continúa agitando durante un día adicional. La mezcla se concentra,
se tritura con t-BuOMe y se filtra, enjuagando con una
pequeña cantidad de isopropanol. Los 2,5 g del compuesto 1075
obtenido contienen un equivalente de sal de Et_{3}N, pero no
obstante es puro; esta sustancia se utiliza tal cual o se filtra a
través de un tapón de sílice. MS m/z = 374
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,23 (s,
1H), 8,71 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H),
8,7-7,9 (m ancho, 1H), 7,45-7,41 (m,
1H), 7,00 (s, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,45 (s, 3H); Rt HPLC = 10,86
min.
El compuesto 1075 (31 mg, 0,083 mmoles) se agita
en un tubo sellado con 250 \mul de
R-(+)-1-feniletilamina a 88ºC
durante 8 horas. La mezcla se diluye con t-BuOMe, y el
precipitado de color blanco resultante (sal cloruro del reactivo de
amina) se elimina mediante filtración. El producto filtrado se
concentra, se tritura con isopropanol, y el sólido de color
amarillo 1110 se obtiene mediante filtración. MS m/z = 459
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,02 (s,
1H), 9,47 (d ancho, J = 7,6, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,52 (m, J = 7,5,
acoplamiento más fino), 8,03-8,01 (m, 1H),
7,30-7,00 (m, 5H), 6,89 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 7,6,
4,7, 1H), 5,30-5,20 (m ancho, 1H), 3,62 (s, 6H),
3,43 (s, 3H), 1,50-1,10 (m ancho, 3H); Rt HPLC =
11,42 min.
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El compuesto 564 se prepara de acuerdo con el
procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las
aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto 565: MS m/z = 473 [M+H]^{+}; Rt HPLC =
8,16 min. Compuesto 564: MS m/z = 562 [M+H]^{+}; Rt
HPLC = 8,82 min.
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El compuesto 1081 se prepara de acuerdo con el
procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las
aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto intermedio 1161: MS m/z = 327
[M+H]^{+};
Rt HPLC = 7,86 min; Compuesto 1081: MS m/z = 348 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,38 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,4), 8,12 (dd, J = 4,5, 1,9, 1H), 7,82-7,55 (m, 5H), 7,14 (s ancho, 1H), 6,56 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 5,8 (s ancho, 1H), 4,99 (d ancho, J = 17,3, 1H), 4,89 (d ancho, J = 9,7, 1H), 4,02 (s ancho, 2H);Rt HPLC = 7,23 min.
Rt HPLC = 7,86 min; Compuesto 1081: MS m/z = 348 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,38 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,4), 8,12 (dd, J = 4,5, 1,9, 1H), 7,82-7,55 (m, 5H), 7,14 (s ancho, 1H), 6,56 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 5,8 (s ancho, 1H), 4,99 (d ancho, J = 17,3, 1H), 4,89 (d ancho, J = 9,7, 1H), 4,02 (s ancho, 2H);Rt HPLC = 7,23 min.
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El compuesto 1104 anterior se prepara de acuerdo
con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo
las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto intermedio 1162: MS m/z = 314 [M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,36 (s, 1H), 8,74 (s, 1H),
8,42 (dd, J = 4,8, 1,9, 1H), 8,08 (s ancho, 1H), 7,56 (s, 1H),
7,50-7,42 (m, 2H), 7,14 (t ap, J = 7,8, 1H), 6,909
(d, J = 7,6, 1H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,33 (d, J =
5,6, 2H); Rt HPLC = 8,84 min. Compuesto 1104: MS m/z = 403
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 9,93 min.
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El compuesto 1099 se prepara de acuerdo con el
procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las
aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto intermedio 1163: MS m/z = 342
[M+H]^{+};
Rt HPLC = 9,48 min. Compuesto 1099: MS m/z = 413 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,19 (s ancho, 1H), 9,77-9,53 (m ancho, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,0, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,55-7,28 (s ancho, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20-7,03 (m, 7H), 6,84 (d, J = 7,6, 1H), 6,54 (dd, J = 7,6, 4,8, 1H), 4,74-4,48 (m ancho, 2H), 3,62 (s, 2H); Rt HPLC = 10,18 min.
Rt HPLC = 9,48 min. Compuesto 1099: MS m/z = 413 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,19 (s ancho, 1H), 9,77-9,53 (m ancho, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,0, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,55-7,28 (s ancho, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20-7,03 (m, 7H), 6,84 (d, J = 7,6, 1H), 6,54 (dd, J = 7,6, 4,8, 1H), 4,74-4,48 (m ancho, 2H), 3,62 (s, 2H); Rt HPLC = 10,18 min.
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El compuesto 1102 se prepara de acuerdo con el
procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las
aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto intermedio 1164: MS m/z = 365
[M+H]^{+};
Rt HPLC = 9,65 min. Compuesto 1102: MS m/z = 454 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,23, (s, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (s ancho, 1H), 8,08 (d ancho, J = 3,4, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,60-7,40 (m ancho, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,03 (m, 3H), 6,99-6,86 (m, 3H), 6,59 (s ancho, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,59 (s ancho, 2H); Rt HPLC = 10,50 min.
Rt HPLC = 9,65 min. Compuesto 1102: MS m/z = 454 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,23, (s, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (s ancho, 1H), 8,08 (d ancho, J = 3,4, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,60-7,40 (m ancho, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,03 (m, 3H), 6,99-6,86 (m, 3H), 6,59 (s ancho, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,59 (s ancho, 2H); Rt HPLC = 10,50 min.
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El compuesto 1113 se prepara de acuerdo con el
procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las
aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto intermedio 1165: MS m/z = 369 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 8,35 min. Compuesto 1113: MS m/z = 426
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6)
11,4-11,3 (m, 1H), 10,1-10,0 (m,
1H), 8,70-8,57 (m, 1H), 8,65 (s, 1H),
8,26-8,15 (m, 1H), 7,67 (d ancho, J = 7,5, 1H),
7,42-7,00 (m, 5H), 6,91-6,72 (m,
4H), 3,64-3,54 (m, 4H), 2,96-2,86
(m, 4H); Rt HPLC = 9,33 min.
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El compuesto 1116 se prepara de acuerdo con el
procedimiento esbozado para el compuesto 1110, sustituyendo las
aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto intermedio 1166: MS m/z = 324
[M+H]^{+};
Rt HPLC = 8,75 min. Compuesto 1116: MS m/z = 347 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) [rotámeros] 10,1 (s, 1H), 9,0-8,9 & 8,7-8,4 (m ancho, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,1-7,7 (m ancho, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,5-7,3 (m ancho, 2H), 6,5-6,4 (m ancho, 1H), 4,3-3,9 (m ancho, 1H), 1,2-1,0 & 0,7-0,5 (m ancho, 6H); Rt HPLC = 8,13 min.
Rt HPLC = 8,75 min. Compuesto 1116: MS m/z = 347 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) [rotámeros] 10,1 (s, 1H), 9,0-8,9 & 8,7-8,4 (m ancho, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,1-7,7 (m ancho, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,5-7,3 (m ancho, 2H), 6,5-6,4 (m ancho, 1H), 4,3-3,9 (m ancho, 1H), 1,2-1,0 & 0,7-0,5 (m ancho, 6H); Rt HPLC = 8,13 min.
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El compuesto 1093 se prepara esencialmente de
acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 1110,
sustituyendo las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de
reacción, y añadiendo una etapa de desprotección final para
eliminar el carbamato de t-butilo (1:1
CF_{3}COOH/CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 1 hora,): Compuesto 1093: MS
m/z = 540 [M+H]^{+}; Rt = 7,38 min.
La anilina utilizada en la segunda etapa de
reacción para preparar el compuesto 1093 se prepara como se muestra
más abajo:
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La
2-metoxi-4-nitroanilina
(4,2 g, 25 mmoles) y cloruro de 4-bromobutirilo (5,0
g, 27 mmoles) se agitan durante la noche a temperatura ambiente en
100 mL de CH_{2}Cl_{2}. Después de la adición de 100 mL de
NaHCO_{3} acuoso saturado y agitación durante 30 minutos, la
mezcla se diluye con 300 mL de CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1
N y salmuera, y se seca con Mg_{2}SO_{4}. La concentración, la
trituración con t-BuOMe, y filtración proporcionaron 7,0 g
de producto 1168 acilado. Una porción de esta sustancia (3,4 g, 11
mmoles) y 3,3 g piperazina (38 mmoles) se calientan juntos en forma
de una masa fundida a 100ºC durante 10 minutos. El residuo se
tritura con MeOH y se filtra; el producto filtrado se concentra y se
purifica mediante cromatografía instantánea en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 10:1:0,1 para proporcionar 2,1 g de
sustancia, que se agita con 1,4 g de dicarbonato di-t-butilo
en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} de 0ºC a temperatura ambiente durante
40 minutos. La cromatografía en MeOH en CH_{2}Cl_{2}
1-4% seguido de la trituración con t-BuOMe y
la filtración proporciona 2,2 g de un sólido blanquecino. Este
nitroareno (440 mg, 1,0 mmoles) se agita en 20 mL de MeOH a 46ºC en
N_{2} con 380 mg carbonato de amonio y 120 mg Pd/C. Al cabo de 20
minutos, la mezcla se diluye con EtoAC, se filtra, y se concentra.
La cromatografía de gel de sílice en EtOAc \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5 seguido de concentración
en t-BuOMe proporcionó 400 mg del compuesto 1169 en forma de
un sólido vítreo de color rosáceo.
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Los compuestos preparados de acuerdo con el
procedimiento de Ejemplo 6 en el que se añade alcohol
3-aminobencílico en la segunda etapa de reacción se
pueden modificar adicionalmente: el alcohol bencílico se puede
convertir en un intermedio que se puede desplazar con un nucleófilo
de nitrógeno, oxígeno, azufre, o carbono adecuado.
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El compuesto 1104 (50 mg, 0,12 mmoles) se agita
en N_{2} con 22 \mul cloruro de tionilo (0,31 mmoles) y 42 mg
imidazol (0,61 mmoles) en 4 mL CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN 1:1. Al
cabo de 12 horas, se añaden 2 ml de DMF, seguido de 120 mg de
K_{2}CO_{3} en polvo, 5 mg de t-Bu4N^{+}I^{-}, y 30
mg de imidazol adicional. La mezcla se agita durante cuatro horas a
53ºC. Después de la concentración, la cromatografía sobre gel de
sílice en MeOH en CH_{2}Cl_{2} 2% \rightarrow 4%, la
trituración con t-BuOMe, y la filtración proporcionó 1109 en
forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 453
[M+H]^{+}; Rt = 8,71 min.
Los compuestos de más abajo se preparan de
acuerdo con el procedimiento para el compuesto 1110, sustituyendo
las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
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Los compuestos del ejemplo 7 se pueden preparar
de una manera similar a las descritas en el Ejemplo 5: la tioamida
de 2-cloroisonicotinamida [preparada de acuerdo con
Libermann, D.; Rist, N.; Grumbach, F.; Cals, S.; Moyeux, M.;
Rouaix, A. Memoires Presentes a la Societe Chimique
1958, 694-702] se alquila con yoduro de
metilo. La sal tioimidato resultante (4,3 g, 13,5 mmoles) se agita
durante la noche en 100 ml de isopropanol con 1,7 g de acetato de
amonio. Después de la concentración y la trituración con
isopropanol/t-BuOMe, la filtración proporciona la amidina en
forma de un sólido (2,3 g). Esta sustancia se agita durante la noche
con 3,5 g de NaHCO_{3} sólido, 2,4 ml de una solución acuosa al
50% de H_{2}NCN, 40 ml de isopropanol, y 100 ml de H_{2}O. El
precipitado resultante se tritura con una pequeña cantidad de
isopropanol para obtener 1,6 g de la cianamidina 1170. Esta
sustancia se suspende en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN con 1,3 ml de
POCl_{3} y 1 ml de DMF a 0ºC y la mezcla se templa a temperatura
ambiente. Al cabo de varias horas, la solución homogénea se vierte
en una mezcla 1:1 de tampón de pH 7 y NaHCO_{3} saturado. Después
de la extracción con EtOAc y la filtración a través de un tapón de
sílice, se obtienen 1,6 g de
2-cloro-4-(2-cloro-piridin-4-il)=[1,3,5]triazina
1171 en forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 227
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 13,18 min.
El compuesto 1171 reacciona con un grupo arilo o
heterocíclico o heteroarilamina sustituidos opcionalmente (donde
R^{3} se define como en las fórmulas en la presente memoria) a
temperatura ambiente para producir el aducto deseado. El cloruro
restante se puede desplazar después mediante reacción con amina
(pura o en una pequeña cantidad de disolvente) a temperatura
elevada. El producto se puede aislar mediante filtración,
cromatografía de gel de sílice; o HPLC preparativa.
El compuesto 1171 (250 mg, 1,1 mmoles) y
3-(1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi)anilina (230 \mul, 1,5 mmoles)
se agitan en 2 mL de THF durante la noche. La mezcla se diluye con
t-BuOMe y se filtra; el producto filtrado se concentra, se
tritura con t-BuOMe, se filtra, y se lava con una pequeña
cantidad de isopropanol para obtener 320 mg de compuesto 330 en
forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 400
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 16,50 min.
El compuesto 330 (27 mg, 0,068 mmoles) se agita
en N_{2} durante 15 horas en 1 mL de piperidina a
93-104ºC. Después de la concentración y la
cromatografía de gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 y la
trituración con isopropanol, se obtiene el compuesto 346 en forma
de un sólido de color amarillo. MS m/z = 449
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 12,53 min.
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El compuesto 180 se prepara de acuerdo con el
procedimiento esbozado para el compuesto 346, sustituyendo las
aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción.
Compuesto intermedio 331: MS m/z = 374 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 13,8 min. Compuesto 180: MS m/z = 413
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,18 min.
El compuesto 433 se prepara a partir del
compuesto331 de acuerdo con el procedimiento esbozado para el
compuesto 346, sustituyendo la amina apropiada. Compuesto 443: MS
m/z = 468 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d6) 10,22 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 5,3, 1,5, 1H), 7,16 (s, 2H),
6,87-6,81 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,61 (s, 3H),
3,3-3,2 (m), 2,5-2,3 (m),
1,64-1,58 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0, 6H); Rt HPLC =
7,64 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimiento esbozado para el compuesto 346, sustituyendo
las aminas apropiadas en cada una de las dos etapas de reacción:
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Mediante un procedimiento similar a los ejemplos
5-7, el hidrocloruro de amidinotiofeno asequible
comercialmente se puede convertir en una variedad de
tiofenil-[1,3,5]triazin-2-ilaminas.
El hidrocloruro de amidinotiofeno (2,6 g, 16
mmoles) y cianamida (1,3 g, 32 mmoles) se agitan a temperatura
ambiente en 20 ml de isopropanol y 80 ml de bicarbonato de sodio
acuoso al 5% durante cinco días. El precipitado de color blanco
resultante se filtra y se enjuaga con una pequeña cantidad de
H_{2}O e isopropanol para proporcionar el intermedio de
tiofenocianamidina. MS m/z = 152 [M+H]^{+}; Rt HPLC
= 7,58 min. A una solución a 0ºC de POCl_{3} (550 \mul, 6,0
mmoles) y DMF (460 \mul, 6,0 mmoles) en 15 ml de CH_{2}C_{2}
se le añaden 750 mg (5,0 mmoles) de esta sustancia. Se deja que la
mezcla en agitación se temple a temperatura ambiente. Al cabo de
una hora, se añaden 40 ml de CH_{3}CN para disolver mejor los
sólidos suspendidos. Al cabo de cuatro horas adicionales, la mezcla
se concentra y se filtra a través de sílice, los sólidos se
disuelven con CHCl_{2} y EtOAc y esta solución se hace eluir con
hexanos/t-BuOMe 5:1 para proporcionar 860 mg
2-cloro-4-tiofen-2-il-[1,3,5]triazina
sólida de color blanco 1172. MS m/z = 198 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 13,16 min.
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El compuesto 1172 (37 mg, 0,19 mmoles) y
4-aminopiridina (21 mg, 0,22 mmoles) se agitan
durante la noche en 2,5 ml de isopropanol a temperatura ambiente.
Se añaden 50 \mul de Et_{3}N. Después de agitar durante unas
pocas horas, la mezcla se filtra y se enjuaga con isopropanol y
t-BuOMe para proporcionar el compuesto 363 en forma de un
sólido de color blanco. MS m/z = 256 [M+H]^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 9,43 (s ancho, 1H), 9,33 (s, 1H),
9,24 (d, J = 7,9, 2H), 8,41 (dd, J = 3,7, 1,2, 1H), 8,12 (dd, J =
4,9, 1,2, 1H), 7,36 (dd, J = 4,9, 3,7, 1H), 7,06 (d, J = 7,9, 2H);
Rt HPLC = 7,64 min.
El compuesto 217 se prepara a partir del
compuesto 1172 de acuerdo con el procedimiento esbozado para el
compuesto 363, sustituyendo la amina
3,4,5-trimetoxianilina. Compuesto 217: MS m/z
= 345 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6)
10,15 (s ancho, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 3,7,1,2, 1H), 7,88
(dd, J = 4,9,1,2, 1H), 7,23 (dd, J = 4,9, 3,7, 1H), 7,19 (s ancho,
2H); Rt HPLC = 12,98 min.
Los compuestos de más abajo se preparan a partir
del compuesto 1172 de acuerdo con el procedimiento esbozado para el
compuesto 363, sustituyendo la amina apropiada:
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El compuesto 42 se puede obtener mediante un
procedimiento similar al descrito en los ejemplos
5-8, y también a través de una ruta que se extiende
desde el trabajo de Baldev Singh [Heterocycles, 34, 1992,
929-935]. La 4-cianopiridina se
convierte en el imidato 1173 mediante la adición catalizada por base
de metanol como describe Singh. Se añade un equivalente de
trimetoxifenilguanidine [Davis, P.; Moffat, D. F. C.; Davis, J. M.;
Hutchings, M. C. Publicación WO 97/19065, 1997] a la solución
metanólica, sin consumo de imidato a 42ºC durante la noche. Se
añaden un equivalente de NaOMe y un equivalente de dimetilacetal de
dimetilformamida junto con isopropanol y tolueno 1:1, y la mezcla
se calienta a 65ºC durante 1-2 días. Después de la
concentración, la cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH), y la purificación mediante HPLC
en fase reversa, se obtiene compuesto 42 en forma de un sólido de
color naranja, sal de ácido trifluoroacético. MS m/z = 340
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) 10,37 (s,
1H), 8,88 (s, 1H), 8,83 (d, J = 6,0, 2H), 8,25 (d, J = 6,0, 2H),
7,16 (s, 2H); Rt HPLC = 9,92 min.
Preparación del compuesto 1118: La
2-amino-4-(4-piridinil)-1,3,5-triazina
(200 mg, 1,2 mmoles) [preparada de acuerdo con B. Singh
Heterocycles, 34, 1992, 929-935] se
agita con isocianato de trimetoxifenilo (250 mg, 1,2 mmoles) y NaH
60%/dispersión en aceite (47 mg, 1,2 mmoles) en 20 mL de DMF durante
la noche. La mezcla se concentra y se trata con agua; el producto
se recoge y se recristaliza en DMSO. Compuesto 1118: MS m/z
= 383 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6)
10,86 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,14 (s, 1H),
8,84-8,82 (m, 2H), 8,21-8,19 (m,
2H), 6,93 (s, 2H); Rt HPLC = 8,26 min.
Con el uso del procedimiento general esbozado en
los ejemplos 5-8, la 3-Nitroamidina
asequible comercialmente proporciona la entrada a una variedad de
sustituciones con arilo. La reducción de nitroareno a amina puede
estar seguida, por ejemplo, de acilación, aminación reductiva,
sulfonilación, o formación de urea para proporcionar los compuestos
ilustrados antes con R^{5} R^{16} independientes como se define
en las fórmulas en la presente memoria.
Mediante el procedimiento esbozado en los
ejemplos 5-8, el
6-cloro-piridino-2-carbonitrilo
[Elman, B. Tetrahedron, 1985, 41, 4941-4948] se
puede funcionalizar para proporcionar las
piridinil[1,3,5]triazinilaminas ilustrada antes con
R^{5} R^{16} independientes como se define en las fórmulas en la
presente memoria.
Mediante el procedimiento esbozado en los
ejemplos 5-8, los
2-cloro-4-aril-3-piridino-carbonitrilos
[Church, R.; Trust, R.; Albright, J. D.; Powell, D. W. J. Org. Chem.
1995, 60, 3750-3758] se pueden funcionalizar para
proporcionar las
piridinil[1,3,5]-triazinilaminas ilustradas
antes con R^{5} R^{16} independientes como se define en las
fórmulas en la presente memoria.
Mediante el procedimiento esbozado en los
ejemplos 5-8, el
6-cloro-2-metil-3-piridino-carbonitrilo
[Singh, B.; Lesher, G. Y.; Brundage, R. P. Synthesis, 1991,
894-896] se puede funcionalizar para proporcionar
las piridinil[1,3,5]triazinilaminas ilustradas antes
con R^{5} R^{16} independientes como se define en las fórmulas
en la presente memoria.
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Compuesto 218: El Compuesto 924 (214 mg, 0,72
mmoles) se disuelve en tolueno (25 mL) en aire a temperatura
ambiente. Se añade
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(25 mg, 0,02 mmoles), seguido de la adición de ácido
benzo[b]tiofeno-2-borónico
(141 mg, 0,79 mmoles) en forma de una solución en etanol (2 mL), y
carbonato de sodio (2 M en agua, 0,80 mL, 1,6 mmoles). El
recipiente de reacción se purga con argón, se equipa con un
condensador de reflujo y se cubre con papel de aluminio para
preservarlo de la luz. La reacción se calienta después a reflujo
durante 18 horas, después se sofoca enfriándola a temperatura
ambiente y añadiendo agua en exceso. Esta mezcla se extrae después
con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo
se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La
sustancia recuperada se hace eluir después a través de una columna
de gel de sílice de 20 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de
acetato de etilo:hexano al 20%, 40%, y 60%. La sustancia recuperada
se aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se
desarrolla una vez con un sistema disolvente de
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia que
se recupera de estas placas se tritura después con una mezcla 1:1
de tolueno : metanol produciendo 21 mg (7%) de un sólido de color
verde: MS m/z = 395 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s ancho, 1 H), 8,80 (s, 1
H), 8,44 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 13,2, 7,5 Hz, 2 H), 7,49
(m, 2 H), 7,25 (s ancho, 2 H), 3,87 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H); Rt HPLC
= 16,18 min.
Compuesto 219: El Compuesto 924 (256 mg, 0,86
mmoles) se hace reaccionar con ácido
3-piridilborónico (117 mg, 0,95 mmoles) de la
manera descrita para el Compuesto 218, pero se mantiene a reflujo en
argón durante 72 horas. La reacción se sofoca después enfriándola a
temperatura ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y
extrayéndola con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en
acetato de etilo se lavan después con salmuera, se combinan, se
secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a
presión reducida. La sustancia recuperada se purifica aplicándola a
dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y desarrollándola una
vez con un sistema disolvente de
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia
recuperada de estas placas se aplica después a un grupo de dos
placas de TLC preparativa de 500 \mu y se desarrolla una vez con
un sistema disolvente MtBE:CH_{2}Cl_{2}:Hexano:MeOH
7:7:7:1. Esto produce 8 mg (2,7%) de un sólido de color verde
claro: MS m/z = 340 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,67 (s ancho, 1 H), 8,90 (s ancho, 1 H), 8,80
(s ancho, 2 H), 7,65 (s ancho, 1 H), 7,39 (s ancho, 2 H), 6,94 (s
ancho, 2 H), 3,90 (s, 6 H), 3,85 (s, 3 H); Rt HPLC = 8,21 min.
Compuesto 220: El Compuesto 924 (180 mg, 0,61
mmoles) se hace reaccionar con ácido
3-clorofenilborónico (104 mg, 0,67 mmoles) de la
manera descrita por el ejemplo 218, pero con una atmósfera de aire
en lugar de argón. La reacción se sofoca después enfriándola a
temperatura ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y extrayéndola
con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo
se lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La
sustancia recuperada se purifica haciéndola eluir a través de una
columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm con un gradiente por
etapas de acetato de etilo:hexano del 20%, 40%, y 80%. La sustancia
de esta columna se purifica después adicionalmente aplicándola a
dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y desarrollándola una
vez con un sistema disolvente de
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La purificación
final de la sustancia recuperada se completa con HPLC preparativa
produciendo 4 mg (1,7%) de un sólido de color verde: MS m/z
373 = [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,76 (s ancho, 1 H), 8,46 (s ancho, 1 H), 8,33 (d ancho,
J = 7,4 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz,
1 H), 6,99 (s ancho, 2 H), 3,92 (s, 6 H), 3,84 (s, 3 H); Rt HPLC =
16,23 min.
Compuesto 221: El Compuesto 924 (88 mg, 0,30
mmoles) se hace reaccionar con ácido
4-metilfenilborónico (44 mg, 0,33 mmoles) de la
manera descrita por el ejemplo 218, pero con una atmósfera de aire
en lugar de argón, y con reflujo durante 36 horas. La reacción se
sofoca después enfriándola a temperatura ambiente, diluyéndola con
agua en exceso, y extrayendo la mezcla con acetato de etilo (3
veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con
salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada
se hace eluir después a través de una columna de gel de sílice de
17 x 2,5 cm con un gradiente por etapas de acetato de etilo:hexano
del 20%, 40%, y 80%. La sustancia recuperada se recristaliza en
etanol, y los cristales recuperados se aplican a dos placas de 500
\mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con un sistema
disolvente de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5
produciendo 11 mg (10%) de un sólido de color blanco: MS m/z
= 353 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,69 (s ancho, 1 H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33
(d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,22 (s ancho, 2 H), 3,89 (s, 6 H),
3,77 (s, 3 H), 2,43 (s 3 H); Rt HPLC = 14,61 min.
Compuesto 222: El Compuesto 924 (106 mg, 0,36
mmoles) se hace reaccionar con ácido
4-fluorofenilborónico (55 mg, 0,39 mmoles) de la
manera descrita por el ejemplo 218, pero con una atmósfera de aire
en lugar de argón, y con reflujo durante 60 horas. La reacción se
sofoca después enfriándola a temperatura ambiente, diluyéndola con
agua en exceso, y extrayendo la mezcla con acetato de etilo (3
veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan después con
salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtran y se concentran a presión reducida. La sustancia recuperada
se purifica mediante trituración con éter dietílico, seguido de
CH_{2}Cl_{2}, seguido de tolueno, produciendo 28 mg (21%) de un
sólido de color gris: MS m/z = 357 [M+H]^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s ancho, 1
H), 8,82 (s, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1 H), 7,41 (t,
J = 8,7 Hz, 1 H), 7,22 (s ancho, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,65
(s, 3 H); Rt HPLC = 14,60 min.
Compuesto 226: El Compuesto 924 (212 mg, 0,71
mmoles) se hace reaccionar con ácido
3-tiofenoborónico (101 mg, 0,78 mmoles) de la
manera descrita por el ejemplo 218, pero con reflujo durante 36
días. La reacción se sofoca después enfriándola a temperatura
ambiente, diluyéndola con agua en exceso, y extrayendo la mezcla
con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se
lavan después con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. La
sustancia recuperada se purifica mediante elución a través de una
columna de gel de sílice de 20 x 2,5 cm con un gradiente por etapas
de acetato de etilo : hexano al 20%, 40%, y 60%, seguido de un
eluyente MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 2,5%. La sustancia recuperada
de esta columna se aplica después a dos placas de 500 \mu de TLC
preparativa y se desarrolla una vez con un sistema disolvente de
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia
recuperada de estas placas se purifica después finalmente mediante
trituración con un sistema disolvente de tolueno : metanol 1:1
produciendo 35 mg (14%) de un sólido de color verde claro: MS
m/z = 345 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,14 (s ancho, 1 H), 8,76 (s, 1 H),
8,49 (m, 1 H), 7,79 (dd, J = 5,04, 1,01 Hz, 1 H), 7,71 (dd,
J = 5,04, 3,02 Hz, 1 H), 7,22 (s ancho, 2 H), 3,80 (s, 6 H),
3,65 (s, 3 H); Rt HPLC = 12,66 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con Ejemplo 9 anterior:
Compuesto 185: El indol (29 mg, 0,25 mmoles) se
disuelve en DMF (2 mL) en N_{2} a temperatura ambiente. Se añade
NaH (10 mg de una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral, 0,25
mmoles) produciendo un fuerte desprendimiento de gas. Esta mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añade el
Compuesto 924 (74 mg, 0,25 mmoles) en forma de una solución en DMF
(1 mL), gota a gota, vía jeringa, durante un período de 5 minutos.
La reacción se calienta después a 100ºC durante 7 días en un tubo
sellado en N_{2}. La reacción se enfría después a temperatura
ambiente y se sofoca con agua, lo que ocasiona que se forme un
precipitado. Esta mezcla se extrae después con acetato de etilo (3
veces). Los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se
combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante
elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm
(gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 15%, 30%, 60%, seguido
de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 10%). La sustancia recuperada de la
columna se purifica después adicionalmente aplicándola a dos placas
de 500 \mu de TLC preparativa y desarrollándola una vez con
CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce
50 mg (53%) de un sólido de color tostado: MS m/z = 378
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,26 (s, 1 H), 8,71 (s ancho, 1 H), 8,65 (s ancho, 1 H),
8,20 (s ancho, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,03 (s ancho, 1
H), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,78 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H);
Rt HPLC = 16,34 min.
Compuesto 198: El 5-cloroindol
(38 mg, 0,25 mmoles) se disuelve en DMF (2 mL) en aire, a
temperatura ambiente, en un tubo sellado. Se añade NaH (10 mg de
una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral, 0,25 mmoles)
produciendo un fuerte desprendimiento de gas, que se purga a la
atmósfera. Esta mezcla que se deja reposar durante 15 minutos,
después se añade el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,25
M en DMF, 0,25 mmoles). El tubo se sella y se calienta a
100ºC durante 3 días. La reacción se enfría después a temperatura
ambiente, y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla
resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de
etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se
combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante
elución a través de una columna de gel de sílice de 25 x 2,5 cm
(gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60% y 80%). La
sustancia recuperada de esta columna se tritura después con una
mezcla 1:1 de metanol : tolueno produciendo 53 mg (52%) de un
sólido de color blanco: MS m/z = 412 [M+H]^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,33 (s ancho, 1
H), 8,90 (s ancho, 0,5 H), 8,74 (s ancho, 1 H), 8,65 (s ancho, 0,5
H), 8,26 (s ancho, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,50-7,10
(m ancho, 2 H), 7,02 (s ancho, 1 H), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1
H), 3,79 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H); Rt HPLC = 14,57 min.
Compuesto 238: El 4-Metoxiindol
(37 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL
de una solución 0,25 M en DMF, 0,25 mmoles) de la manera
descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 100ºC
durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca
con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla resultante se diluye
con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en
acetato de etilo se lavan con agua y salmuera, se combinan, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La
sustancia recuperada se purifica después mediante elución a través
de una columna de gel de sílice de 20 x 2,5 cm (gradiente por
etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60% y 80%). La sustancia
recuperada de esta columna se tritura después con una mezcla 1:1 de
metanol : tolueno produciendo 40 mg (39%) de un sólido de color
blanco: MS m/z = 408 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s ancho, 1 H), 8,71 (s
ancho, 1 H), 8,53 (s ancho, 0,5 H), 8,21 (s ancho, 0,5 H), 8,03 (s
ancho, 1 H), 7,20 (m an-
cho, 2 H), 7,01 (s ancho, 1 H), 6,80 (m ancho, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H); Rt HPLC = 16,23 min.
cho, 2 H), 7,01 (s ancho, 1 H), 6,80 (m ancho, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H); Rt HPLC = 16,23 min.
Compuesto 239: El
5,6-dimetoxiindol (44 mg, 0,25 mmoles) se hace
reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,25 M en
DMF, 0,25 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198. La
reacción se calienta a 100ºC durante 3 días, después se enfría a
temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado.
La mezcla resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con
acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con
agua y salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica
después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de
25 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%,
60% y 80%). La sustancia recuperada de la columna se purifica
después adicionalmente aplicándola a dos placas de 500 \mu de TLC
preparativa y desarrollándola una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce 47 mg (43%) de un sólido
de color blanco: MS m/z = 438 [M+H]^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s ancho, 1 H), 8,69
(s, 1 H), 8,40 (s ancho, 0,5 H), 8,22 (s ancho, 0,5 H), 8,04 (d,
J = 3,7 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (m ancho, 2 H), 6,70
(d, J = 3,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,75 (s, 6 H), 3,67 (s,
3 H), 3,56 (s ancho, 3 H); Rt HPLC = 14,05 min.
Compuesto 327: El 7-azaindol (35
mg, 0,30 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL de
una solución 0,30 M en DMF, 0,30 mmoles) de la manera
descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 100ºC
durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca
con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla resultante se diluye
con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en
acetato de etilo se lavan con agua y salmuera, se combinan, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La
sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC
preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con
CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce
39 mg (34%) de un sólido de color amarillo pálido: MS m/z =
379 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,35 (s ancho, 1 H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1
H), 8,26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,7, 1,7
Hz, 1 H), 7,47 (s ancho,
2 H), 7,33 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,84 (d. J = 4,0 Hz, 1 H), 3,80 (s, 6 H), 3,66 (s, 3 H); Rt HPLC = 9,26 min.
2 H), 7,33 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,84 (d. J = 4,0 Hz, 1 H), 3,80 (s, 6 H), 3,66 (s, 3 H); Rt HPLC = 9,26 min.
Compuesto 339: La melatonina (46 mg, 0,2 mmoles)
se hace reaccionar con el Compuesto 924 (1 mL de una solución 0,20
M en DMF, 0,20 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 198.
La reacción se calienta a 80ºC durante 3 días, después se enfría a
temperatura ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado.
Se forma un precipitado y se recupera mediante filtración a vacío,
se lava con agua fría, se suspende en metanol, se filtra a vacío, y
se enjuaga con metanol fría de nueva aportación para dar 25 mg (25%)
de un sólido de color blanco: MS m/z = 493
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,20 (s ancho, 1 H), 8,90-8,40 (m ancho, 2
H), 8,02 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H),
7,15-6,70 (m ancho, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,79 (s, 6
H), 3,68 (s, 3 H), 3,35 (m ancho, 2 H), 2,82 (br t, J = 6,7
Hz, 2 H), 1,79 (s 3 H); Rt HPLC = 12,61 min.
Compuesto 353: La
indol-3-acetamida (35 mg, 0,2
mmoles) se hace reaccionar con
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(1 mL de una solución 0,20 M en DMF, 0,20 mmoles) de la manera
descrita para el compuesto 198. La reacción se calienta a 100ºC
durante 3 días, después se enfría a temperatura ambiente y se sofoca
con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. El precipitado resultante se
recupera mediante filtración a vacío, se lava con agua fría, después
se tritura con una mezcla 1:1 de metanol : CH_{2}Cl_{2} y se
seca a alto vacío produciendo 16 mg (18%) de un sólido de color
pardo: MS m/z = 435 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,24 (s, 1 H),
9,00-8,50 (m ancho, 2 H), 8,12 (s, 1 H),
7,80-7,45 (m, 2 H), 7,45-6,90 (m, 3
H), 3,79 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H); Rt HPLC = 11,46
min.
Compuesto 411: El 3-indolacetato
de etilo (284 mg, 1,40 mmoles) se hace reaccionar con el Compuesto
924 (166 mg, 0,56 mmoles) de la manera descrita para el compuesto
198 utilizando 5 mL de DMF, 2,8 mmol de NaH, y añadiendo Compuesto
924 sólido en vez de en forma de una solución en DMF. La reacción se
calienta a 80ºC durante 3 días, después se enfría a temperatura
ambiente y se sofoca con NH_{4}Cl_{(aq)} saturado. La mezcla
resultante se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de
etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan con agua y
salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y
se concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante
elución a través de una columna de gel de sílice de 20 x 2,5 cm
(gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60% y 80%). La
sustancia recuperada de la columna se purifica después
adicionalmente aplicándola a dos placas de 500 \mu de TLC
preparativa y desarrollándola una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas
placas se aplica después a un segundo grupo de dos placas de 500
\mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con MtBE :
CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. Esto produce 12 mg (5%)
de un sólido de color pardo: MS m/z = 464 [M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s, 1 H),
9,00-8,50 (m ancho, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 7,60 (m, 1
H), 7,50-6,90 (m, 4 H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz,
2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,79 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H), 1,20 (t, J
= 7,0 Hz, 3 H); Rt HPLC = 15,88 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con Ejemplo 9 anterior:
Referencia: Khan, M.A.; Rocha, E.K. Chem. Pharm.
Bull., 1977, 25 (11), 3110-3114.
Compuesto 202: El Compuesto 924 (74 mg, 0,25
mmoles), 5-hidroxiindol (33 mg, 0,25 mmoles), y
K_{2}CO_{3} anhidro (35 mg, 0,25 mmoles) se disuelven en DMF (2
mL) en un tubo sellado equipado con un agitador magnético, en
N_{2}, a temperatura ambiente. Después se añade una cantidad
catalítica de óxido de cobre(II) y la reacción se calienta a
120ºC durante 18 horas. La reacción se enfría después a temperatura
ambiente y se sofoca con agua. Esta mezcla se extrae después con
acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se
lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio,
se filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica
después mediante elución a través de una columna de gel de sílice de
17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 25%, 50% y
100%). La sustancia recuperada de la columna se tritura después con
una mezcla 1:1 de metanol : CH_{2}Cl_{2} y se seca a alto vacío
produciendo 39 mg (40%) de un sólido de color pardo: MS m/z
= 394 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,18 (s ancho, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,67 (s ancho, 1,5
H), 8,38 (s ancho, 0,5 H), 8,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H),
7,40-6,69 (m, 4 H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1
H), 3,78 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H); Rt HPLC = 12,02 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimiento de Ejemplo 11:
Referencia:
Publicación WO 99/10349
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
380
El oxindol (176 mg, 1,32 mmoles) se disuelve en
una mezcla 1:1 de THF : DMF (4 mL), en N_{2}, a temperatura
ambiente. Se añade NaH (53 mg de una suspensión al 60% en aceite
mineral, 1,32 mmoles), lo que produce un vigoroso desprendimiento
de gas. Esta mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura
ambiente, después se añade el Compuesto 924 (156 mg, 0,53 mmoles) y
la reacción se calienta a 80ºC durante 2 horas. La reacción se
enfría después a temperatura ambiente, se concentra parcialmente a
presión reducida, se diluye con acetato de etilo, después se extrae
con agua. El extracto en agua se vuelve a extraer después dos veces
con acetato de etilo de nueva aportación. Todos los extractos en
acetato de etilo se lavan con salmuera, se combinan, se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La sustancia
recuperada se purifica después mediante HPLC preparativa
(CH_{3}CN : H_{2}O del 5 al 100% (tampón TFA al 0,1%) a lo largo
de 10 minutos a 20 mL/minuto). Se forman cristales en el eluyente
recuperado, que se recuperan mediante filtración a vacío, se lavan
con agua, y se secan a alto vacío produciendo 7 mg (7%) de un
sólido de color amarillo: MS m/z = 394 [M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s ancho, 1
H), 10,34 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 8,39 (s ancho, 1 H), 7,77 (d,
J = 6,7 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 6,91 (t, J = 7,0 Hz,
1 H), 6,81 (m, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,69 (s, 3 H); Rt HPLC = 10,89
min.
Compuesto
465
El Compuesto 924 (130 mg, 0,44 mmoles) se hace
reaccionar con
N-metilindolin-2-ona (162 mg,
1,1 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento de Bordwell,
F.G.; Fried, H.E., J. Org. Chem., 1991, 56,
4218-4223, con un rendimiento de 51%) de la manera
descrita para el Compuesto 380, y se mantiene a 80ºC durante 3
horas. La reacción se enfría después a temperatura ambiente, se
concentra parcialmente a presión reducida, se diluye con acetato de
etilo, después se extrae con agua. El extracto en agua se vuelve a
extraer después dos veces con acetato de etilo de nueva aportación.
Todos los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se
combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran. La sustancia recuperada se purifica después mediante
elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm
(gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60%, seguido
de un gradiente por etapas de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 5% y 10%).
La sustancia recuperada de la columna se purifica después
adicionalmente aplicándola a dos placas de TLC preparativa de 1000
\mu y desarrollándola una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} :
Hexano : MeOH 7:7:7:1. La sustancia recuperada de estas placas se
aplica después a un grupo de dos placas de 500 \mu de TLC
preparativa y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. Esto produce 52 mg (29%) de un sólido
de color amarillo: MS m/z = 408 [M+H]^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s ancho, 1
H), 10,33 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
7,08 (s, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 6,88 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,80
(s, 6 H), 3,70 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H); Rt HPLC = 15,92 min.
Compuesto
517
El Compuesto 924 (134 mg, 0,45 mmoles) se hace
reaccionar con 5-clorooxindol (189 mg, 1,1 mmoles)
de la manera descrita para el compuesto 380, y se mantiene a 80ºC
durante 3 horas. La reacción se enfría después a temperatura
ambiente, se concentra parcialmente a presión reducida, se diluye
con acetato de etilo, después se extrae con agua. El extracto en
agua se vuelve a extraer después dos veces con acetato de etilo de
nueva aportación. Todos los extractos en acetato de etilo se lavan
con salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran. La sustancia recuperada se purifica después
mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x
2,5 cm (gradiente por etapas de acetona : CH_{2}Cl_{2} al 10%,
20%, y 50%, seguido de un gradiente por etapas de MeOH :
CH_{2}Cl_{2} al 10% y 15%). La sustancia recuperada de la
columna se purifica después adicionalmente mediante trituración con
acetona produciendo 5 mg (2,5%) de un sólido de color amarillo: MS
m/z = 428 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s ancho, 1 H), 10,41 (s ancho,
2 H), 8,41 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 6,90 (m, 1 H),
6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 3,68 (s, 3 H); Rt HPLC =
11,47 min.
Compuesto
325
A una solución de
2-hidroxibenzimidazol (788 mg, 6 mmoles) en DMF seca
(12 mL) a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno se le añade NaH (60% en
aceite mineral, 252 mg, 6,30 mmoles). La mezcla se agita a 0ºC
durante 1,5 h y después se añade gota a gota una solución de
cloruro 924 (890 mg, 3,00 mmoles) en DMF seca (3 mL). La reacción se
deja templando a temperatura ambiente y después se calienta a
60-80ºC durante 5-18h. La mezcla se
vierte en agua (15 volúmenes) y el precipitado se recoge, se lava
con agua, éter y se seca para dar el compuesto 325 en forma de un
polvo de color blanco (1,09 g, 92%).
Los compuestos de más abajo se preparan de
acuerdo con el procedimiento para el compuesto 325, sustituyendo los
reactivos apropiados. Los métodos de purificación variaron.
Una mezcla de
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(0,64, 4,26 mmoles) y K_{2}CO_{3} sólido (0,6 g, 4,34 mmoles)
se suspende en acetonitrilo (10 mL) en nitrógeno a temperatura
ambiente seguido de la adición de ácido
2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxílico,
éster 1,1-dimetiletílico [Meanwell, N.A., Yuen, S.
S., Gao, Q., St.Laurent, D. R., Balasubramanian, N., J. Org Chem.,
60,1565-82 (1995)] (1,0 g, 4,26 mmoles). La mezcla
se deja agitando a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La
mezcla se vierte sobre hielo/agua y el sólido de color blanco
formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a vacío
para dar la sustancia identificada como ácido
N3-[4-(2-Cloro-1,3,5-triazinil)]-2,3-Dihidro-2-oxo-1H-benzimidazolo-1-carboxílico,
éster 1,1-dimetiletílico, Compuesto 1277.
Compuesto
379
El ácido
N3-[4-(2-cloro-1,3,5-triazinil)]-2,3-Dihidro-2-oxo-1H-benzimidazolo-1-carboxílico,
éster 1,1-dimetiletílico Compuesto 1277 (75 mg,
0,22 mmoles) se suspende en isopropanol (2 mL) en un tubo sellado en
aire a temperatura ambiente. Se añade
N,N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 0, mmoles),
seguido de la adición de 4-aminofeniloxazol (15 mg,
0,17 mmoles). La mezcla de reacción se calienta después a 100ºC
durante 24 horas, durante las cuales todo pasa a estar en solución.
La reacción se enfría después a temperatura ambiente y se forma un
precipitado de color blanco, y se recupera mediante filtración a
vacío y se lava con isopropanol frío. HPLC (Método A) Rt = 8,49
min.; MS m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,4 (m, 1 H), 10,5 (m, 1 H), 8,8 (m, 2 H),
8,4 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,4 (m, 2
H), 7,1 (t, 1 H), 7,0 (d, 2 H);
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a
partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro Compuesto
1277.
Compuesto 418: HPLC (Método A) Rt = 8,47 min.;
MS m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,3 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H),
8,2 (m, 3 H), 8,0 (s ancho, 1 H), 7,6 (m, 3 H), 7,1 (t, 1 H), 7,0
(t, 1 H)
Compuesto 419: Rt HPLC = 8,22 min.; MS
m/z = 348; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,3 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,1 (d, 3 H),
7,8 (d, 3 H), 7,0-7,2 (m, 4 H)
Compuesto 420: Rt HPLC = 8,54 min.; MS
m/z = 348; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,4 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H),
8,1 (d, 1 H), 7,9 (s, 2 H), 7,6 (s, 1 H), 7,4 (m, 2 H),
7,0-7,2 (m, 3 H)
Compuesto 422: De una manera similar a la
descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la
amina que se sintetiza como se describe más abajo. HPLC (Método A)
Rt = 9,7 min.; MS m/z = 505; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,2 (s, 1 H), 10,4 (m, 2 H), 8,7 (s,
1 H), 8,3 (d, 2 H), 8,1 (d, 1 H), 7,9 (d, 3 H),
6,9-7,1 (m, 5 H).
A una solución de
N-(terc-butoxicarbonil)-fenilen-1,4-diamina
(1,5 g, 7,20 mmoles) y trietilamina (5 mL) en cloruro de metileno
(50 mL) se le añade cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se deja agitando
a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluye con
cloruro de metileno y los extractos orgánicos se lavan con agua.
Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica a
través de cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro
de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 como sistema
disolvente
N1-(terc-butoxicarbonil)-N4-(4-nitrofenilsulfonil)-fenilen-1,4-diamina.
El compuesto se disuelve en cloruro de metileno (15 mL) seguido de
la adición de ácido trifluoroacético (5 mL) y se deja agitando
durante 2 horas a temperatura ambiente. Los extractos orgánicos se
concentran hasta sequedad y el residuo se recoge en una mezcla de
acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Los extractos
orgánicos se separan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentran a presión reducida para dar
N-(4-nitrofenilsulfonil)-fenilen-1,4-diamina.
Compuesto 450: Rt HPLC = 5,98 min.; MS
m/z = 316
Compuesto 451: Rt HPLC = 8,85 min.; MS
m/z = 384
Compuesto 452: Rt HPLC = 9,41 min.; MS
m/z = 425
Compuesto 453: De una manera similar a la
descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la
amina que se sintetiza como se describe más abajo. HPLC (Método A)
Rt = 9,91 min.; MS m/z = 505;
A una solución de
1,4-fenilendiamina (3,0 g, 27,7 mmoles) y
trietilamina (10 mL) en cloruro de metileno (50 mL) se le añade
cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se
deja agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción
se recoge en una mezcla de acetato de etilo (1 L) y bicarbonato de
sodio saturado (100 mL). Los extractos orgánicos separados se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión
reducida. Los extractos orgánicos brutos se purifican a través de
cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de
metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido de
NH_{4}OH conc./metanol/cloruro de metileno 0,5:5:995 como sistema
disolvente
N3-(4-nitrofenilsulfonil)-fenilen-1,3-diamina.
Compuesto 454: De una manera similar a la
descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la
amina que se sintetiza como se describe más abajo. Rt HPLC = 9,5
min.; MS m/z = 434.
Una mezcla de isocianato de
4-nitrofenilo (1,0 g, 6,09 mmoles) y
(S)-(+)-3-Hidroxitetrahidrofurano
(1,0 mL, 11,3 mmoles) se suspende en tolueno (20 mL) en nitrógeno.
La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 18 horas.
La reacción se concentra a presión reducida. El compuesto bruto se
purifica a través de cromatografía líquida a media presión
utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de
metileno 1:99 como sistema disolvente para dar
N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuranil-oxicarbonil-4-nitroanilina.
El compuesto se añade a una suspensión de Pd/C 10% (500 mg) y
etanol (20 mL). La mezcla se agita en una atmósfera de gas
hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se elimina mediante
filtración por succión y los extractos orgánicos se concentran a
presión reducida. El compuesto bruto se purifica a través de
cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de
metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido de
metanol/cloruro de metileno 5:95 como sistema disolvente para dar
N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuraniloxicarbonil-1,4-fenilendiamina.
Compuesto 455: De una manera similar a la
descrita en el Ejemplo C, el compuesto se prepara a partir de la
amina que se sintetiza como se describe más abajo. Rt HPLC = 9,7
min.; MS m/z = 434.
Una mezcla de isocianato de
3-nitrofenilo (1,0 g, 6,09 mmoles) y
(S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano
(1,0 mL, 11,3 mmoles) se suspende en tolueno (20 mL) en nitrógeno.
La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 18 horas.
La reacción se concentra a presión reducida. El compuesto bruto se
purifica a través de cromatografía líquida a media presión
utilizando cloruro de metileno seguido de 1:99 metanol/cloruro de
metileno como sistema disolvente para dar
N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuranil-oxicarbonil-3-nitroanilina.
El compuesto se le añade a una suspensión de Pd/C al 10% (500 mg) y
etanol (20 mL). La mezcla se agita en una atmósfera de gas
hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se elimina mediante
filtración por succión y los extractos orgánicos se concentran a
presión reducida. El compuesto bruto se purifica a través de
cromatografía líquida a media presión utilizando cloruro de
metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido de
metanol/cloruro de metileno 5:95 como sistema disolvente para dar
N-(S)-(+)-3-tetrahidrofuranil-oxicarbonil-1,3-fenilendiamina.
Los siguientes compuestos se sintetizan de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo C, sustituyendo la amina
apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 687: HPLC (Método B) Rt = 2,28 min.;
MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,2 (s, 1 H), 11,0 (s, 1 H), 9,6 (m, 1 H), 9,0 (m, 2 H),
8,7 (s, 1 H), 7,8-8,2 (m, 4 H),
7,0-7,2 (m, 2 H)
Compuesto 688: HPLC (Método B) Rt = 3,54 min.;
MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,4 (s, 1 H), 10,0 (s, 1 H), 9,0 (m, 3 H), 8,5 (d, 1 H),
8,2 (m, 1 H), 7,7 (m, 3 H), 7,0-7,2 (m, 3 H)
Compuesto 689: HPLC (Método B) Rt = 2,39 min.;
MS m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,8 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,0 (m, 1 H), 8,4 (m, 1 H),
7,7-8,2 (m, 5 H), 7,1-7,3 (m, 3
H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de clorotriazina 924 (2,97 g,
10 mmoles) y clorobenzimidazol (1,53 g, 10 mmoles) en acetonitrilo
seco (100 mL) se le añade carbonato de potasio molido (1,68 g, 12
mmoles). La mezcla resultante se calienta a 50-90ºC
durante 2-12 h, se enfría a temperatura ambiente, se
concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía en
columna (EtOAc/n-Hexanos) para proporcionar el
compuesto 378 en forma de un polvo de color blanco (3,66 g,
89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del cloruro 378 (41 mg, 0,10 mmoles),
3-aminobenzamida (14 mg, 0,10 mmoles) y
diisopropiletilamina (base de Hunig) (16 mg, 0,12 mmoles) en iPrOH
(3,5 mL) se calienta a 100-130ºC durante
10-40 h. Al enfriar se forma un precipitado que se
recoge, se lava con iPrOH, éter y se seca para dar el compuesto 377
en forma de un sólido de color amarillo (41 mg, 80%).
Los compuestos de más abajo se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento esbozado para el Ejemplo 16,
sustituyendo los reactivos apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 558: HPLC (Método A) Rt = 8,43 min.;
MS m/z = 514; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,8(m, 1 H), 10,4 (s, 1 H), 8,2-8,7
(m, 2 H), 8,0-8,1 (m, 2 H), 7,2 (d, 1 H), 7,0 (m, 2
H), 6,7 (m, 3 H), 3,5-3,7 (m, 15 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Las aminobenzimidazoltriazinas se pueden
preparar de acuerdo con los Ejemplos B y C, sustituyendo las aminas
apropiadas, y de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo,
que describe la preparación del Compuesto 525.
A 1,0 g (6,67 mmoles) de
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
en 3 mL de DMF a 0ºC se le añaden 1,16 mL (6,67 mmoles) de DIEA. La
solución resultante de color amarillo se agita a 0ºC durante 10 min
cuando se le añaden 888 mg (6,67 mmoles) de
2-aminobenzimidazol en porciones sobre 5 min,
seguido de 1 mL adicional de DMF. La mezcla resultante se agita a
0ºC durante 1,9 h, después a RT durante 3,25 h. En este momento, la
mezcla se vierte en 40 mL de agua fría agitada enjuagando
adicionalmente con agua fría hasta un volumen total de 100 mL. El
sólido de color amarillo claro se aísla mediante filtración, se
enjuaga con agua fría, y se seca a vacío, produciendo 1,36 g
(83%) de
1-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilamina
(Compuesto 1174) en forma de un sólido de color amarillo claro: MS
m/z = 246 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 5,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 100 mg (0,405 mmoles) de
1-(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilamina
(1174) en 2 mL de i-PrOH a RT en un tubo sellado en aire se
le añaden 0,106 mL (0,608 mmoles) de DIEA, seguido de 81,7 mg
(0,446 mmoles) de 4-terc-butilanilina. La mezcla resultante
se calienta a 110ºC durante 17 h, después se enfría a temperatura
ambiente. El precipitado de color amarillento se aísla mediante
filtración, se enjuaga una vez con i-PrOH y una vez con
Et_{2}O y se seca a vacío, produciendo 61,8 mg (56,5%) del
Compuesto 525 en forma de un sólido de color amarillento: MS
m/z = 360 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1 H),
8,85-8,70 (m, 1 H), 8,45 (d, 1 H),
8,15-6,70 (m, 9 H), 1,30 (m, 9 H); Rt HPLC = 12,87
min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada en la segunda
etapa, correspondiente al Ejemplo C:
El Compuesto 700 se prepara de acuerdo con el
Ejemplo 17, sustituyendo la amina 1175. La amina 1175 se prepara
mediante alquilación de
2-metoxi-5-nitrofenol
con hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina
utilizando K_{2}CO_{3} en acetona/agua a reflujo como se muestra
en el esquema siguiente.
La elaboración con ácido/base normalizada
produce un sólido de color amarillo, que se purifica mediante
trituración con Et_{2}O. El sólido de color amarillo resultante
se convierte en la amina mediante hidrogenación normalizada
utilizando Pd-C al 10% en MeOH y EtOAc a RT. La
filtración a través de Celite^{TM} y la concentración del
producto filtrado produjeron la amina deseada, que después se hace
reaccionar con el Compuesto 1174 en las condiciones del Ejemplo C.
El Compuesto 700 se purifica utilizando HPLC preparativa: MS
m/z = 463 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,65 min.
Compuesto 649 se prepara de acuerdo con el
Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada, que se prepara de
acuerdo con el método descrito para el Compuesto 1175, sustituyendo
hidrocloruro de cloruro de 2-(dietil amino)etilo en la
alquilación: MS m/z = 449 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,91
min.
El Compuesto 650 se prepara de acuerdo con el
Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada, que se prepara de
acuerdo con el método descrito para el Compuesto 1175, utilizando
4-nitroguayacol e hidrocloruro
4-(2-cloroetil)morfolina. El sólido final se
purifica utilizando HPLC preparativa: MS m/z = 463
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,48 min.
El Compuesto 652 se prepara de acuerdo con el
Ejemplo 17, sustituyendo la amina apropiada, que se prepara de
acuerdo con el método descrito para el Compuesto 1175, utilizando
4-nitroguayacol e hidrocloruro de cloruro de
2-(dietil amino)etilo: MS m/z = 449
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 7,88 min.
El Compuesto 653 se prepara de acuerdo con el
Ejemplo 17, sustituyendo la adición de ftalimiduro de potasio en
PhCH_{3} y DMF a RT durante la segunda etapa. La elaboración
acuosa normalizada seguido de cromatografía instantánea (SiO_{2},
elución con EtOAc) produce el Compuesto 653: MS m/z = 358
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 11,14 min.
Los compuestos de aminotriazina se pueden
preparar haciendo reaccionar la clorotriazina apropiada con
amoníaco, de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que
describe la preparación del Compuesto 1024.
Se calientan a 100ºC durante 22 h 1,0 g (3,37
mmoles) de
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(Compuesto 924) en 16,8 mL de NH_{3} en EtOH (2,0 M), después se
enfrían a 0ºC. El sólido de color blanco se aísla mediante
filtración, se enjuaga con EtOH, y se seca a vacío,
produciendo 0,46 g (50%) de un sólido de color blanco, que es
N-(3,4,5-trimetoxifenil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
(1024): MS m/z = 278 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 6,75
min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con Ejemplo 19, sustituyendo la clorotriazina apropiada:
Los compuestos de urea y tiourea se pueden
preparar haciendo reaccionar el isocianato o isotiocianato
apropiado con una aminotriazina tal como el Compuesto 1024, de
acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la
preparación del Compuesto 852.
A una suspensión de 300 mg (1,08 mmoles) de
N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
(1024) en 2,5 mL de PhCH_{3} a RT en un tubo sellado en aire se
le añaden 0,118 mL (1,08 mmoles) de PhNCO. La mezcla resultante se
calienta a 100ºC durante 7 días, después se enfría a temperatura
ambiente. El producto precipitado de color blanco se aísla mediante
filtración, se enjuaga una vez con PhCH_{3} y una vez con
Et_{2}O y se seca a vacío. El sólido de color blanco
ligeramente impuro se purifica mediante trituración en i-PrOH
a reflujo, se enfría a RT, y se aísla mediante filtración, se
enjuaga una vez con i-PrOH y una vez con Et_{2}O y se seca
a vacío produciendo 353,9 mg (82,5%) del Compuesto 852 en forma de
un sólido de color blanco: MS m/z = 397 [M+H]^{+};
Rt HPLC = 11,44 min; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,15 (s ancho, 1 H), 10,27 (s ancho, 1 H), 10,10 (s, 1
H), 8,50 (s, 1 H), 7,75-6,90 (m, 7 H), 3,73 (s
ancho, 6 H), 3,64 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con Ejemplo 20, sustituyendo la aminotriazina apropiada y un
isocianato o un isotiocianato:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de amida y sulfonamida se pueden
preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico, cloruro de ácido
o cloruro de sulfonilo apropiado con una aminotriazina tal como el
Compuesto 1024, de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo,
que describe la preparación del Compuesto 679.
A una solución de 75 mg (0,27 mmoles) de
N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
(1024) en 2 mL de piridina a RT en un tubo sellado en aire se le
añaden 0,89 mL (0,68 mmoles) de PhCH_{2}COCl. La mezcla
resultante se calienta a 100ºC durante 2,5 h, después se enfría a
temperatura ambiente, y se vierte en una mezcla de NaHCO_{3} aq.
dil. y EtOAc con agitación. La capa orgánica se lava con NaHCO_{3}
dil., salmuera, HCl 1N, salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentra. La cromatografía (SiO_{2}, elución con
EtOAc-hexanos 3:1) produce 55,8 mg (52,1%) del
Compuesto 679 en forma de un sólido de color amarillento: MS
m/z = 396 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 11,08 min; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s ancho, 1
H), 10,01 (s ancho, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,40-7,20
(m, 7 H), 3,80-3,70 (m, 8 H), 3,62 (s, 3 H).
Alternativamente, los compuestos amida y
sulfonamida se pueden preparar haciendo reaccionar la amida
apropiada con una clorotriazina sustituida, de acuerdo con el
procedimiento mostrado más abajo, que describe la preparación del
Compuesto 680.
A una solución de 58,5 mg (0,823 mmoles) de
acrilamida en 1 mL de DMF a RT se le añaden 32,9 mg (0,823 mmoles)
de NaH (dispersión en aceite al 60%). La espuma resultante se
calienta a 60ºC durante 10 min, después se enfría a 0ºC cuando se
le añade gota a gota una solución de 70 mg (0,274 mmoles) del
Compuesto 701 en 0,75 mL de DMF a través de una jeringa, seguido de
un enjuague de 0,25 mL. La mezcla resultante se agita a 0º durante
1 h, después se sofoca con NH_{4}Cl ac satd y se diluye con agua y
EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y la capa acuosa
combinada y los lavados se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secan y se concentran. La cromatografía instantánea
(SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 3:1, después
EtOAc) produce 2,9 mg (3,6%) de un producto ligeramente impuro que
se podría purificar hasta la homogeneidad mediante cromatografía
instantánea (SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos
2:1) produciendo el Compuesto 680: MS m/z = 290
[M+H]^{+}; Rt HPLC = 10,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de aminoindazol se pueden
preparar de acuerdo con los Ejemplos B y C, sustituyendo las aminas
apropiadas, y de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo,
que describe la preparación del Compuesto 554.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10 g (61,3 mmoles) de
5-nitroindazol en 100 mL de DMF se le añaden 12,7 g
(91,9 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 7,29 mL (61,3 mmoles) de
PhCH_{2}Br. La mezcla resultante se agita a RT durante 3,5 días,
después se vierte en 400 mL de agua. La suspensión resultante se
filtra, se enjuaga una vez con agua y se seca a vacío
produciendo un sólido de color beige. Una porción de 2,5 g de de
esta sustancia bruta se purifica mediante cromatografía (SiO_{2},
elución con EtOAc-hexanos 1:2) produciendo 906,4 mg
rápido y 518,4 mg del isómero sustituido en la posición 2 que eluye
más lento.
A 906,4 mg (3,58 mmoles) del isómero sustituido
en la posición 1 en 20 mL de MeOH y 5 mL de EtOAc a RT se le añade
una suspensión de 150 mg de Pd-C al 10% en 5 mL de
MeOH. La suspensión resultante se agita después en un balón de
H_{2} durante 1,2 h, se filtra a través de Celite^{TM}, y se
enjuaga con MeOH y EtOAc. La concentración del producto filtrado
produce 790,3 mg (98,9%) de
1-bencil-1H-indazol-5-ilamina
en forma de un sólido de color rosáceo: MS m/z = 224
[M+H]^{+}.
A 526,1 mg (3,51 mmoles) de
2,4-dicloro-1,2,5-triazina
en 15 mL de DMF a 0ºC se le añaden 0,733 mL (4,21 mmoles) de DIEA.
La solución resultante de color amarillo se agita a 0ºC durante 20
min cuando se le añaden de una vez 783,5 mg (3,51 mmoles) de
1-bencil-1H-indazol-5-ilamina,
seguido de enjuagues de matraz con 2x2,5 mL de DMF. La mezcla
resultante se agita a 0ºC durante 30 min, a RT durante 4,5 h,
después se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava después dos
veces con agua y una vez con salmuera. La capa acuosa y los lavados
se extraen una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secan, se concentran, y se purifican mediante cromatografía
(SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 1:1) para dar
un sólido de color rosáceo ligeramente impuro. La trituración con
Et_{2}O produce 473 mg (40,1%) del Compuesto 1176 en forma de un
sólido de color rosa claro: MS m/z = 337
[M+H]^{+};
Rt HPLC = 13,09 min.
Rt HPLC = 13,09 min.
El Compuesto 554 se prepara utilizando el
Compuesto 1176 y 3-bromoanilina siguiendo el Ejemplo
C: MS m/z = 473 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 13,801 min;
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,88 (s ancho, 2
H), 8,35 (s, 1H), 8,15-7,90 (m, 4 H),
7,70-7,50 (m, 4 H), 7,35-7,10 (m, 5
H), 5,64 (s ancho, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el Ejemplo 22, sustituyendo la amina apropiada en la segunda
etapa. El método HPLC método para los compuestos de la tabla se
analizan utilizando el Método A, excepto para el Compuesto 553.
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El Compuesto 676 se prepara de acuerdo con el
Ejemplo 22 sustituyendo la amina apropiada, que se puede preparar de
acuerdo con Kume, M. et al. J. Antibio. 1993,
46, 177: MS m/z = 475 [M+H]^{+}; Rt HPLC =
10,72 min.
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Las anilinotriazinas
N-alquiladas se pueden preparar a partir de las
aminas secundarias asequibles comercialmente de acuerdo con los
Ejemplos B y C, o a partir de la alquilación de intermedios de
clorotriazina tales como el Compuesto 1176 seguido del Ejemplo C,
de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo, que describe la
preparación del Compuesto 566.
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A 473 mg (1,40 mmoles) de 1176 en 7,5 mL de DMF
a 0ºC se le añaden 0,262 mL (4,21 mmoles) de MeI, seguido de 67,4
mg (1,69 mmoles) de NaH (dispersión en aceite al 60%). La mezcla
resultante se agita a 0ºC durante 4,25 h (10 mg adicionales de NaH
añadidos al cabo de 3,1 h a medida que la TLC indicaba que quedaba
sustancia de partida). En este momento, la mezcla de reacción se
sofoca con NH_{4}Cl ac satd y se diluye con agua y EtOAc. La capa
orgánica se lava con agua y salmuera. La capa acuosa y los lavados
se extraen una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secan, se concentran y se purifica mediante cromatografía
(SiO_{2}, elución con EtOAc-hexanos 1:1) para dar
el Compuesto 1177 en forma de un aceite de pálido: MS m/z =
351 [M+H]^{+}.
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El Compuesto 566 se prepara utilizando el
Compuesto 1177 y 3,4,5-trimetoxianilina siguiendo el
Ejemplo C: MS m/z = 498 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 12,27
min; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (s
ancho, 2 H), 8,40-8,00 (m, 2 H), 7,72 (s ancho, 2
H), 7,50-6,60 (m, 7 H), 5,68 (s, 2 H),
4,00-2,80 (m, 12 H).
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el Ejemplo 18, sustituyendo la amina apropiada y el reactivo
alquilante por los utilizados en la preparación de 1177, y la amina
apropiada en la segunda etapa, siguiendo el Ejemplo C. La
preparación de las aminas utilizadas para los Compuestos 670, 671,
677 se preparan de acuerdo con Kume, M. et al. J. Antibio.
1993, 46, 177 y Koguro, K. et al. Synthesis 1998, 910:
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Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con los Ejemplos B y C, sustituyendo las aminas apropiadas,
preparadas a partir de la conversión del derivado de nitrobenceno
asequible comercialmente a la anilina correspondiente, como para el
Compuesto 1175, o como se describe en los Ejemplos 17,18 y 22:
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El Compuesto 539 se aísla durante la preparación
del Compuesto 666 resultante de la adición de 2 equivalentes de
3-bromoanilina a
2,4-dicloro-1,2,5-triazina:
MS m/z = 422 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 15,69 min.
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Los Compuestos 296/297 se preparan haciendo
reaccionar el cloruro 924 con
2-amino-5-clorobenzimidazol
de acuerdo con Ejemplo C para dar una mezcla 1:1 de 296/297 en forma
de un sólido de color pardo claro (39%).
Los siguientes compuestos se sintetizan de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo C. Los métodos
de purificación varían. El MS es [M + H]^{+} excepto cuando
se indique. El tiempo de retención en la HPLC está en minutos.
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Los compuestos del ejemplo 24 de más abajo se
sintetizan de la misma manera que en el Ejemplo C. Los métodos de
purificación varían. El tiempo de retención está en minutos.
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Compuesto
1178
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo B, se disuelven 5,20 g (33,7 mmoles) de
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
en 75 mL de dimetilformamida seca y se enfría a 0ºC. A esta
solución se le añade diisopropiletilamina (6,46 mL, 37,1 mmoles) y
3-amino-5-(4-carbometoxifenil)pirazol
(7,67 g, 35,3 mmoles; preparado como se describe más abajo). La
mezcla resultante se agita a 0ºC durante tres horas, tiempo durante
el cual se forma un precipitado espeso. El precipitado se filtra a
vacío y se lava con éter dietílico en exceso para proporcionar un
producto puro. MS m/z = 331[M+H]^{+}; Rt HPLC =
11,61 min.
\newpage
Los siguientes compuestos se elaboran de una
manera similar a la descrita antes:
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El
3-amino-5-(4-carbometoxifenil)pirazol
utilizado en el ejemplo anterior se prepara como sigue: A una
solución de 5 gramos (24,6 mmoles) de
4-(cianoacetil)benzoato de metilo en 125 mL de etanol
absoluto en un recipiente de vidrio a presión se le añaden 3,8 mL
(122 mmoles) de hidrato de hidrazina. El recipiente se sella y se
calienta a 100ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar el recipiente
se abre y se continúa enfriando a 0ºC durante 45 minutos. El
precipitado formado de este modo se filtra y se lava con éter
dietílico frío y se utiliza sin purificación adicional. Rt = 7,33
min.
Los siguientes compuestos se sintetizan a partir
de
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
utilizando la aminopirazolotriazina apropiada y haciéndola
reaccionar con la amina apropiada en isopropanol en las condiciones
del Ejemplo C.
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Compuesto
1004
A una solución de 6 mL de una mezcla uno a uno
de hidróxido de sodio 1N y MeOH se le añaden 100 mg del Compuesto
523. La solución resultante se agita durante una hora, momento en el
cual se acidula a aproximadamente pH 7 mediante la adición de 1,5
mL de HCl 2M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua
fría y se seca a alto vacío para proporcionar el compuesto 1004. MS
m/z = 464[M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,81 min.
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Compuesto
993
A una solución de 82 mg (0,18 mmoles) del
Compuesto 1004 en 6 mL de dimetilformamida seca se le añaden 37 mg
(0,19 mmoles) de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
97 \muL (0,19 mmoles) de dimetilamina (solución 2M en THF), y 2
mg (0,016 mmoles) de dimetilaminopiridina. La reacción se agita
durante 3 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua
y salmuera diluida. La capa orgánica se seca después sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto
bruto se aplica después a una placa de TCL preparativa de 1000\mu
y se hace eluir con metanol-diclorometano al 10%. La
banda de producto se rasca después de la placa y se lava con
metanol-diclorometano al 10%. El lavado con
metanol-diclorometano se evapora para producir 993
puro. MS m/z = 491 [M+H]^{+}; Rt HPLC = 8,86
Los siguientes compuestos se elaboran de una
manera similar a la descrita antes:
\newpage
Compuesto
642
Referencia: Tet. Lett. 1995, 36, 7115.
El Compuesto 1004 (109 mg, 023 mmoles) se
suspende in dioxano (5 mL) y piridina (0,5 mL) en N_{2} a
temperatura ambiente. Se añaden dicarbonato de
di-terc-butilo y bicarbonato de amonio y la reacción se agita
vigorosamente a temperatura ambiente durante 45 horas. La reacción
se sofoca con agua, y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Los extractos en acetato de etilo se lavan con salmuera, se
combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se
concentran a presión reducida. La sustancia recuperada se disuelve
en metanol caliente para la recristalización. Los cristales se
recuperan mediante filtración a vacío, se lavan con metanol, y se
secan a alto vacío produciendo 26 mg (24%) de un sólido de color
blanco: MS m/z = 463 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,98 (s ancho, 1 H), 10,10 (s
ancho, 1 H), 9,92 (s ancho, 1 H), 8,35 (s ancho, 1 H),
8,20-7,50 (m ancho, 5 H), 7,40 (s, 1 H),
7,30-6,80 (m ancho, 2 H), 3,79 (s ancho, 6 H), 3,63
(s, 3 H); Rt HPLC = 8,01 min.
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Compuesto
335
A una suspensión del intermedio 924 (95,4 mg,
0,3216 mmoles) en isopropanol (2 ml) se le añaden
diisopropiletilamina (56ul, 0,3216 mmoles) y
2-aminofenilbenzimidazol (67,3 mg, 0,3216 mmoles).
El (2-aminofenilbenzimidazol se prepara protegiendo
el 2-clorobenzimidazol con un grupo Boc y
desplazando con posterioridad el cloruro a 100ºC con anilina. El
grupo Boc se desprende durante la reacción de desplazamiento). La
mezcla se calienta a 100ºC durante 21 horas. La solución se enfría
después a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida.
La sustancia bruta se hace eluir sobre una placa preparativa de gel
de sílice con metanol/diclorometano al 5%. La banda inferior
(minoritaria) se extrae con metanol/diclorometano al 15% y se
concentra a presión reducida, produciendo 30 mg (20%) del compuesto
335.
Los compuestos de más abajo se preparan de
acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 335,
sustituyendo los reactivos apropiados. Los métodos de purificación
varían. El tiempo de retención está en minutos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(89,1 mg, 0,5944 mmoles) se disuelve en DMF (0,5 ml) y se enfría a
0ºC. A esta solución se le añaden diisopropiletilamina (104
\mul,) y una solución de la sal de TFA de la anilina apropiada
(264 mg, \sim0,59 mmoles) (La anilina de partida para el
intermedio 1134 se prepara a partir de
5-amino-2-metoxifenol
utilizando procedimientos conocidos. La amina se protege con Boc,
el fenol se alquila con éter 2-bromoetilmetílico, y
el grupo Boc se elimina con ácido trifluoroacético, dejando la sal
de TFA de la anilina deseada.) y 208 \mul de diisopropiletilamina
en 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 15 a
30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2
horas. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo
y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra, y se evapora a vacío, para dar la sustancia bruta
identificada como 1134. Este intermedio se utiliza tal cual para la
siguiente. Los Intermedios 1129, 1131, 1132, 1133, y 1136 se
preparan a partir de anilinas asequibles comercialmente o con
anilinas sintetizadas de acuerdo con procedimientos de la literatura
fácilmente disponibles.
A una solución del intermedio 1134 en
isopropanol (2 ml) se le añaden diisopropiletilamina (79 \mul,
0,453 mmoles) y
5-amino-o-cresol (56
mg, 0,453 mmoles): La mezcla se calienta a 120ºC durante 18 horas.
La solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a
sonicación. El precipitado se filtra y después se seca a presión
reducida, produciendo 52,5 mg (22%) de 127.
Los compuestos de más abajo se preparan de
acuerdo con el procedimiento esbozado para el compuesto 127. Los
métodos de purificación varían. Los tiempos de retención para la
HPLC están en minutos.
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El Compuesto 1180 se prepara haciendo reaccionar
diclorotriazina con 1-Naftilamina de acuerdo con el
Ejemplo B. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en
columna (EtOAc/ n-Hexanos) para dar el cloruro 1180
en forma de un sólido blanquecino (86%).
El Compuesto 1041 se prepara haciendo reaccionar
el cloruro 1180 con la anilina apropiada de acuerdo con el Ejemplo
C. El producto se aísla mediante filtración, lavando con iPrOH y
éter dietílico y finalmente se seca para dar el compuesto 1041 en
forma de un polvo de color blanquecino (34%).
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El Compuesto 153 se prepara haciendo reaccionar
diclorotriazina con 4-benciloxianilina de acuerdo
con el Ejemplo B para dar el cloruro 153 en forma de un sólido de
color pardo claro (-91%).
El Compuesto 156 se prepara haciendo reaccionar
el cloruro 153 con 3,5-dimetoxianilina de acuerdo
con el Ejemplo C para dar el compuesto 156 en forma de un sólido de
color blanco (51%)
La anilina utilizada para preparar el intermedio
1141 se prepara haciendo reaccionar ácido
3-aminofenilacético con acetilo cloruro en metanol
para proporcionar la sal de HCl del éster metílico correspondiente
(3,09 g, 15,324 mmoles) que se disuelve en DMF (5 ml) con
diisopropiletilamina (2,67 ml, 15,324 mmoles) y se enfría a 0ºC. A
esta solución se le añade gota a gota a 0ºC una solución en DMF (5
ml) que contiene
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(2,297 g, 15,324 mmoles) y diisopropiletilamina (2,67 ml, 15,324
mmoles). La reacción se agita a 0ºC durante 15 a 40 minutos y
después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2 horas. La
mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas
se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan 4 veces con salmuera
y se secan sobre sulfato de sodio. La sustancia bruta se concentra
después y se seca a presión reducida, produciendo 4,3 g (100%) del
intermedio 1141. Rt HPLC = 11,71 min.
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A una mezcla del intermedio 1141 (279 mg, 1,001
mmoles) en isopropanol (3 ml) se le añaden diisopropiletilamina
(175 \mul, 1,001 mmoles) y 3-bromoanilina (172 mg,
1,001 mmoles). La mezcla se calienta a 100-120ºC
durante 4 a 18 horas. La solución se enfría después a temperatura
ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se filtra y
después se seca a presión reducida, produciendo 254 mg (61%) del
compuesto 540.
El Compuesto 540 (142 mg, 0,3425 mmoles) se
disuelve en THF (34,5 ml) e hidróxido de litio/agua 1N (6,85 ml).
La reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 2
a 20 horas. El disolvente orgánico se separa mediante evaporación.
La solución acuosa se acidula a pH 3, después de lo cual se forma un
precipitado de color blanco. El precipitado se filtra y se seca a
vacío, produciendo 130 mg (95%) del Compuesto 541.
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La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(173,7 mg, 1,158 mmoles) se disuelve en DMF (1 ml). A la solución
con agitación enfriada a 0ºC se le añade diisopropiletilamina (202
\mul, 1,158 mmoles). Esta solución se añade gota a gota a una
mezcla a 0ºC de DMF (1 ml) y 3-aminofenilacetamida
(preparada a partir de ácido 3-nitrofenilacético a
través de una preparación de la literatura(Pozdnev, V.F.,
et al.; Tetrahedron Letters; 1995; 36; 7115), seguido de
reducción de nitro a amina). La reacción se agita a 0ºC durante 15
minutos a 40 minutos y después a temperatura ambiente durante 20
minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye después con
acetato de etilo y agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se
extrae 2 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se
lava 3 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se
concentra a presión reducida, produciendo 175 mg (57%) del compuesto
1143. Rt HPLC = 7,61 min.
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A una mezcla del intermedio 1143 (36,6 mg,
0,1388 mmoles) en isopropanol (1 ml) se le añaden
diisopropiletilamina (27 \mul, 0,1527 mmoles) y
3-bromoanilina (26,3 mg, 0,1527 mmoles). La mezcla
se calienta a 100-120ºC durante 4 a 18 horas. La
solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a
sonicación. El precipitado se filtra y después se seca a presión
reducida, produciendo 39,1 mg (70%) del compuesto 966.
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Compuesto
1147
La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(405,8 mg, 2,7065 mmoles) se disuelve en DMF (2 ml). A la solución
con agitación enfriada a 0ºC se le añade diisopropiletilamina (471
\mul, 2,7065 mmoles). Esta solución se añade gota a gota a una
mezcla 0ºC de DMF (2 ml) y 471,5 mg (2,7065 mmoles) de la anilina
apropiada (preparada a partir de bromuro de
3-nitrobencilo y
1H-1,2,3-triazol, seguido de
separación de los regioisómeros y reducción de nitro a amina). La
reacción se agita a 0ºC durante 15 minutos a 40 minutos y después a
temperatura ambiente durante 20 minutos a 2 horas. La mezcla de
reacción se diluye después con acetato de etilo y agua. Las capas
se separan, y la capa acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo.
La capa orgánica combinada se lava 3 veces con salmuera, se seca
sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida,
produciendo 696,3 mg (89%) de un compuesto denominado 1147 en forma
de espuma de color blanco Rt HPLC = 9,34 min.
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Compuesto
961
A una mezcla del intermedio 1147 (64,8 mg,
0,2252 mmoles) en isopropanol (1 ml) se le añaden
diisopropiletilamina (39 \mul, 0,225 mmoles) y
3-bromoanilina (38,7 mg, 0,2252 mmoles). La mezcla
se calienta a 100-120ºC durante 4 a 18 horas. La
solución se enfría después a temperatura ambiente y se somete a
sonicación. El precipitado se filtra y después se seca a presión
reducida, produciendo 34,3 mg (36%) de 961.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el procedimientos de ejemplos 28 y 29.
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La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(327,5 mg, 2,1845 mmoles) se disuelve en DMF (2 ml) y se enfría a
0ºC. A esta solución se le añaden diisopropiletilamina (381 \mul,
2,184 mmoles) y 2-clorobenzimidazol (333,3 g, 2,1845
mmoles). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 15 a 30
minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos a 2
horas. El compuesto bruto 1145 se utiliza tal cual para la siguiente
etapa.
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A la mezcla de reacción bruta de 1145 se le
añade diisopropiletilamina (381 \mul, 2,184 mmoles) y después una
solución de DMF (1 ml) y 382,7 mg (2,1845 mmoles) de la anilina
apropiada (preparada a partir de
3-nitrofenilacetonitrilo de acuerdo con Koguro, K.,
et al. (Synthesis; 1998; 910), seguido de reducción de nitro
a amina). La reacción se calienta a 60-75ºC durante
4 a 20 horas. La reacción se enfría después a temperatura ambiente
y se concentra hasta un pequeño volumen. La sustancia bruta se hace
eluir sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de
elución de metanol/diclorometano, produciendo 120 mg (14%) del
intermedio 1146. Rt HPLC = 11,43 min.
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El intermedio 1146 (40 mg, 0,0988 mmoles),
4-metoxibencilamina (19,4 \mul, 0,148 mmoles), y
diisopropiletilamina (17,2 \mul, 0,0988 mmoles) se combinan con
isopropanol (1 ml) y se calientan a 100-120ºC
durante 30 minutos a 20 horas. La reacción se enfría a temperatura
ambiente y se diluye en agua. La solución acuosa se acidula después
a pH 3. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 33,5 mg
(67%) de 959.
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La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(204 mg, 1,362 mmoles) se disuelve en DMF (2 mL) y se enfría a 0ºC.
A esta solución se le añade diisopropiletilamina (238 \mul, 1,362
mmoles) y la anilina apropiada (360 mg, 1,362 mmoles) (La anilina
se prepara de la siguiente manera. El
2,6-dimetoxi-4-nitrofenol
se prepara de acuerdo con las fuentes conocidas (Tepe, Jetze J.
et al.; J. Med. Chem.; 39; 11; 1996;
2188-2196) y después se hace reaccionar vía
Mitsunobu con 2-(1-triazolil)etanol
(preparado de acuerdo con Kume, Masaharu et al., Journal de
Antibiotics; 1993; 46; 177-195). El producto de
Mitsunobu se reduce después a anilina vía paladio sobre carbono.) se
disuelve en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC
durante 15 a 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15
minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se añade después a agua,
después de lo cual el producto precipita de la solución. El
precipitado se filtra y se seca a vacío, produciendo 425 mg (83%) de
1139. Rt HPLC = 9,79 min. Los Intermedios 1135 y 1136 se preparan de
una manera similar.
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El Intermedio 1139 (407 mg, 1,076 mmoles) se
combina con 2-clorobenzimidazol (164 mg, 1,076
mmoles) y carbonato de potasio (179 mg, 1,292 mmoles) en
acetonitrilo (10 ml) y se calienta de 65 a 75ºC durante 4 a 20
horas. La mezcla se concentra a presión reducida y se trata con
agua. Se forma un precipitado de color blanco. El precipitado se
filtra y se seca a vacío, produciendo 393 mg (74%) del intermedio
1140. Rt HPLC = 12,08 min. Los Intermedios 1137 y 1138 se preparan
de una manera similar.
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El Intermedio 1140 (377 mg, 0,763 mmoles) se
combina con 2-aminometilpiridina (107 mg, 0,993
mmoles) y diisopropiletilamina (173 \mul, 0,993 mmoles) en
isopropanol (3 ml). La mezcla se calienta a
100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla
de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade a
aproximadamente 40 ml de agua. El precipitado se filtra y se seca a
vacío, produciendo 376 mg (87%) del compuesto 942.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con el método esbozado para el compuesto 942.
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El Intermedio 1141 (3,530 g, 12,67 mmoles) se
combina con 2-clorobenzimidazol (1,933 g, 12,67
mmoles) y carbonato de potasio (2,101 g, 15,20 mmoles) en
acetonitrilo (50 ml) y se calienta a 65-75ºC durante
2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura
ambiente. Las sales inorgánicas se separan mediante filtración. La
solución en acetonitrilo se concentra después a presión reducida. La
sustancia bruta se purifica después en una columna de gel de sílice
con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, produciendo
530 mg (10%) del intermedio 1142 junto con varios gramos más de
producto que requirió purificación adicional. Rt HPLC = 14,52
min.
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 1142 (169,8 mg, 0,4301 mmoles),
4-metoxibencilamina (84 \mul, 0,6451 mmoles), y
diisopropiletilamina (150 \mul, 0,8602 mmoles) se combinan con
isopropanol (2 ml) y se calientan a 100-120ºC
durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se añade a agua. El precipitado se filtra y
se seca, produciendo 188 mg (88%) del compuesto 548.
El Compuesto 548 (123 mg, 0,248 mmoles) se
disuelve en THF (25,5 ml) e hidróxido de litio/agua 1N (5 ml). La
reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 a
20 horas. El disolvente orgánico se separa mediante evaporación. La
solución acuosa se acidula a pH 3, después de lo cual se forma un
precipitado de color blanco. El precipitado se filtra y se seca a
vacío, produciendo 120 mg (100%) del compuesto 534.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1144
El Intermedio 1143 (136,5 mg, 0,5177 mmoles) se
combina con 2-clorobenzimidazol (86,9 mg, 0,5177
mmoles) y carbonato de potasio (93 mg, 0,673 mmoles) en
acetonitrilo (5 ml) y se calienta a 65-75ºC durante
2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura
ambiente. Las sales inorgánicas se separan mediante filtración. La
solución en acetonitrilo se concentra después a presión reducida. La
sustancia bruta se purifica después en una columna de gel de sílice
con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano a
metanol/diclorometano, produciendo 29 mg (15%) del Compuesto 1144.
Rt HPLC = 10,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
967
El Intermedio 1144 (27,9 mg, 0,0735 mmoles),
bencilamina (11 \mul, 0,103 mmoles), y diisopropiletilamina (20
\mul, 0,110 mmoles) se combinan con isopropanol (1 ml) y se
calientan a 100-120ºC durante 30 minutos a 20
horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
somete a sonicación. El precipitado se filtra y se seca, produciendo
20,7 mg (62%) del compuesto 967.
\newpage
Compuesto
1148
El Intermedio 1147 (552,7 mg, 1,921 mmoles) se
combina con 2-clorobenzimidazol (381 mg, 2,497
mmoles) y carbonato de potasio (372 mg, 2,689 mmoles) en
acetonitrilo (10 ml) y se calienta a 65-75ºC durante
2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura
ambiente y se diluye con metanol y diclorometano. Las sales
inorgánicas se separan mediante filtración. La solución orgánica se
concentra después a presión reducida. La sustancia bruta se trata
después con 5-8 ml de acetonitrilo. El precipitado
se filtra y se seca, produciendo 330 mg (42%) del intermedio 1148.
Rt HPLC = 12,329 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
964
El Intermedio 1148 (62,0 mg, 0,1535 mmoles),
3-fluorobencilamina (24,5 \mul, 0,2149 mmoles), y
diisopropiletilamina (38 \mul, 0,2149 mmoles) se combinan con
isopropanol (1 ml) y se calientan a 100-120ºC
durante 30 minutos a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se somete a sonicación. El precipitado se
filtra y se seca, produciendo 43,4 mg (57%) del compuesto 964.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1149
La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(122,7 mg, 0,8182 mmoles) se disuelve en DMF (1 ml). A la solución
con agitación enfriada a 0ºC se le añade diisopropiletilamina (150
\mul, 0,861 mmoles). Esta solución se añade gota a gota a una
mezcla a 0ºC de DMF (2 ml), diisopropiletilamina (150 \mul, 0,861
mmoles) y 340 mg (0,8182 mmoles) de la anilina apropiada (preparada
a partir de 3-nitrofenilacetonitrilo para producir
la imidazolina (Amemiya, Yoshiya et al.; J. Med. Chem.;
1992; 35, 750-755), que después se oxida a imidazol
(Amemiya, Yoshiya, et al.; Synthetic Communications;
20(16); 2483-2489), se protege con tritilo y
finalmente se reduce de nitro a amina). La reacción se agita a 0ºC
durante 15 minutos a 40 minutos y después a temperatura ambiente
durante 20 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se diluye
después con acetato de etilo y agua. Las capas se separan, y la
capa acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo. La capa orgánica
combinada se lava 3 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de
sodio, y se concentra a presión reducida. La sustancia bruta se hace
eluir en una columna de gel de sílice con acetato de etilo : hexano
(1:1), produciendo 333 mg (77%) de un sólido de color blanco
denominado 1149. Rt HPLC = 13,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1150
El Intermedio 1149 (331 mg, 0,6256 mmoles) se
combina con 2-clorobenzimidazol (114,6 mg, 0,7508
mmoles) y carbonato de potasio (190 mg, 1,376 mmoles) en
acetonitrilo (5 ml) y se calienta a 65-75ºC durante
2 a 20 horas. La mezcla de reacción se enfría después a temperatura
ambiente. El producto precipita aparentemente en acetonitrilo, que
se separa mediante filtración. La sustancia bruta sólida se trata
después con agua. El precipitado se filtra y se seca, produciendo
264 mg (65%) del intermedio 1150. Rt HPLC = 15,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
969
El Compuesto 1150 (103,3 mg, 0,1601 mmoles),
bencilamina (23 \mul, 0,208 mmoles), y diisopropiletilamina (42
\mul, 0,240 mmoles) se combinan con isopropanol (1 ml) y se
calienta a 100-120ºC durante 30 minutos a 20 horas.
La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se somete a
sonicación. El precipitado se filtra y se seca, produciendo 69,5 mg
(60%) del Compuesto 1151. Rt HPLC = 13,53 min.
El Compuesto 1151 (68 mg, 0,0950 mmoles) se
calienta a 60-75ºC en una mezcla de metanol (3,8
ml), diclorometano (1 ml), y ácido acético (0,20 ml) durante 1 a 6
horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. La sustancia bruta se purifica en una columna de gel de
sílice con un gradiente de elución de metanol/diclorometano,
produciendo aproximadamente 30 mg (67%) del Compuesto 969.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 1186 se prepara haciendo reaccionar
clorotriazina con 3-cloroindazol de acuerdo con el
Ejemplo 39 para dar un sólido blanquecino (78%). MS m/z =
413[M+H]^{+}; Rt HPLC = 16,07 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 1071 se prepara haciendo reaccionar
el cloruro 924 con 2-cloroimidazol (preparado de
acuerdo con un procedimiento de la literatura: "Facile Synthesis
of 2-Substituted Imidazoles", K. L. Kirk, J.
Org. Chem. 43 (22), 1978, 4381-4383) de acuerdo
con Ejemplo 15 para dar el compuesto 1071.
El Compuesto 1296 se prepara haciendo reaccionar
1071 con bencilamina de acuerdo con Ejemplo 42 para dar el Compuesto
1296
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Compuesto
701
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(Ejemplo A) (2,5 g, 16,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} sólido (6,9 g,
49,9 mmoles) se suspende en acetonitrilo (50 mL) en nitrógeno a 0ºC
seguido de la adición de
N-metil-3-cloroanilina
(2,5 g, 17,7 mmoles). La mezcla se deja agitando a 0ºC durante 2
horas. La reacción se sofoca vertiéndola sobre hielo/agua. El
sólido de color blanco formado se recoge mediante filtración por
succión y se seca a vacío para dar la sustancia identificada como
N-metil-2-cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina.
HPLC (Método A) Rt = 8,63 min.; MS m/z = 256; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (s ancho, 1 H),
7,1-7,4 (m, 5 H), 3,2 (s, 3 H)
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a
partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito
en el Compuesto 701.
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\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 702: HPLC (Método A) Rt = 9,60 min.;
MS m/z = 361; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,0 (s ancho, 1 H), 7,0-7,3 (m, 8 H), 3,1
(s, 6 H)
Compuesto 703: HPLC (Método A) Rt = 9,7 min.; MS
m/z = 365; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,0 (s ancho, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,7 (s
ancho, 1 H), 7,0-7,2 (m, 5 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 705: HPLC (Método A) Rt = 7,33 min; MS
m/z = 370; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 12,0 (s ancho, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H),
7,2-7,4 (m, 3 H), 6,8 (m, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 6,3
(d, 2 H), 4,8 (s ancho, 1 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 706: HPLC (Método A) Rt = 7,5 min.; MS
m/z = 370; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,0 (s ancho, 1 H), 9,5 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H),
7,0-7,4 (m, 6 H), 6,9 (s, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 6,2
(s, 1 H)
Compuesto 707: HPLC (Método A) Rt = 10,1 min.;
MS m/z = 391; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,8 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H),
6,8-7,4 (m, 7 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 708: HPLC (Método A) Rt = 10,6 min.;
MS m/z = 381; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,9 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H),
7,0-7,4 (m, 5 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 709: HPLC (Método A) Rt = 9,6 min.; MS
m/z = 326; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,5 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 6
H), 6,8 (m, 1 H), 6,6 (m, 1 H), 3,1 (s, 3 H), 2,0 (s, 3 H)
Compuesto 711: Rt HPLC = 18,36 min.; MS
m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,9 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 6,8-7,5 (m, 7
H), 3,2 (s, 3 H)
Compuesto 712: Rt HPLC = 13,86 min.; MS
m/z = 372; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,5 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4
H), 6,7 (s, 2 H), 5,9 (s, 1 H), 3,5(s, 6 H), 3,0(s, 3
H)
Compuesto 714: HPLC(Método A) Rt = 7,14
min.; MS m/z = 351; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,7 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 8,1 (s, 1
H), 7,6 (s, 1 H), 6,9-7,4 (m, 6 H), 6,0 (s, 1 H),
3,1 (s, 3 H)
Compuesto 716: HPLC(Método A) Rt = 6,26
min.; MS m/z = 353; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1
H), 7,6 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 718: HPLC(Método A) Rt = 6,59
min.; MS m/z = 352; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,8 (s, 1
H), 7,7 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4 H),
6,3 (s, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 3,2 (s, 3 H)
Compuesto 720: De una manera similar a la
descrita en el Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a
partir de la amina apropiadamente sustituida preparada a partir de
3-nitrofenilacetonitrilo de acuerdo con Koguro, K.,
et al. (Synthesis; 1998; 910), seguido de reducción de nitro
a amina. HPLC (Método A) Rt = 6,28 min.; MS m/z = 394; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (s, 1 H), 8,1
(s, 1 H), 7,1-7,4 (m, 7 H), 6,9 (m, 1 H), 6,6 (m, 1
H), 4,0 (s, 2 H), 3,2 (s, 3 H)
Compuesto 721: HPLC (Método A) Rt = 8,21 min.;
MS m/z = 455; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,5 (m, 1 H),
7,1-7,3 (m, 5 H), 7,0 (m, 1 H), 6,7 (m, 1 H), 6,2
(m, 1 H), 4,9 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,6 (m, 4 H), 1,6 (m, 1 H)
\newpage
Compuesto
704
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo B, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la
amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el Ejemplo
A para dar la sustancia identificada como
2-Cloro-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1,3,5-triazina.
Rt HPLC = 13,89 min.; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,7 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H),
7,3 (s, 1 H).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a
partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito
en el Compuesto 704.
Compuesto 715 HPLC (Método A) Rt = 6,91 min.; MS
m/z = 355; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,8 (s, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H),
7,8 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 6,9-7,2
(m, 6 H), 6,2 (s, 1 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 717 HPLC (Método A) Rt = 6,02 min.; MS
m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,6 (m, 2 H), 8,2 (s, 1 H), 7,8 (s, 3 H), 7,3 (m, 2 H), 7,1
(m, 2 H), 3,1 (s, 3 H)
Compuesto 719 HPLC (Método A) Rt = 6,37 min.; MS
m/z = 356; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,8 (s, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 7,5 (m, 2 H), 7,2 (m, 2 H), 6,3
(m, 2 H), 5,0 (m, 2 H), 3,1 (s, 3 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
710
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la
amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito a
continuación. Rt HPLC = 12,9 min.; MS m/z = 420; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,4 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H),
7,5 (s, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 6,8 (s, 2 H), 3,5 (s, 6H), 3,4 (s, 3H),
3,1 (s, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1152
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto de Compuesto 704 (1,7
g, 6,56 mmoles) y yoduro de metilo (1,5 mL) en DMF (20 mL) en
atmósfera de nitrógeno se le añade hidruro de sodio (dispersión al
60%, 0,53 mg, 13,3 mmoles). La mezcla se deja agitando durante 3
horas. La reacción se sofoca mediante la adición de agua y los
extractos orgánicos se recogen en acetato de etilo se secan sobre
sulfato de magnesio anh. y se concentran a presión reducida. El
producto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media
presión utilizando cloruro de metileno como sistema disolvente para
dar
N-metil-2-cloro-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-1,3,5-triazina.
Compuesto 713 Rt HPLC = 16,1 min.; MS m/z
= 409; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,7 (s, 1
H), 8,1 (s, 1 H), 7,7 (s ancho, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,2 (m, 3 H),
6,9 (m, 2 H), 3,1 (s, 3 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
722
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la
amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito a
continuación. HPLC (Método A) Rt = 9,8 min.; MS m/z = 398
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1154
De una manera similar a la descrita en el
Compuesto 710, el cloruro de este ejemplo se prepara a partir del
bromuro de alilo y la
2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina
descrita en el Compuesto 1153.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
134
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la
amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el
Compuesto 1153. HPLC (Método A) Rt = 6,00 min.; MS m/z = 338;
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (s, 1 H),
9,7 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,7 (s, 1
H), 7,2 (m, 3 H), 7,1 (m, 1 H), 6,9 (d, 1 H),
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
723
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la
amina apropiadamente sustituida y
2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina
(Compuesto 1153). HPLC (Método A) Rt = 7,60 min.; MS m/z =
358; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,8 (s, 1
H), 9,6 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,2 (t,
1 H), 6,9 (d, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 6,1 (s, 1 H), 3,6 (s, 6 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1153
De una manera similar a la descrita en el
Compuesto 701, el cloruro de este ejemplo se prepara a partir de la
amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito en el Ejemplo
A para dar la sustancia identificada como
2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
724
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo B, el compuesto de este ejemplo se prepara a partir de la
amina apropiadamente sustituida y el Compuesto 1155. HPLC (Método A)
Rt = 8,1 min.; MS m/z = 386; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,5 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H),
7,1-7,4 (m, 4 H), 6,8 (s, 2 H), 6,0 (s, 1 H), 3,8
(q, 2 H), 3,5 (s,6H), 1,0(t,3H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Compuesto
1155
De una manera similar a la descrita en el
Compuesto 710, el cloruro de este ejemplo se prepara a partir de
yoduro de etilo y
2-Cloro-4-(3-cloroanilino)-1,3,5-triazina
descrita en el Compuesto 1153.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 414, Sal de ácido
clorhídrico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade una solución saturada
de HCl en etanol (1 mL). El sólido formado se recoge mediante
filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 414, Sal de ácido
oxálico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido oxálico (18,6 mg
0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El
sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a
vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 414, Sal de ácido
metanosulfónico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido metanosulfónico
(19,8 mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas.
El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se
seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 414, Sal de ácido
fumárico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido fumárico (24 mg
0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El
sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a
vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 414, Sal de ácido
ascórbico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido ascórbico (36,3
mg 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El
sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a
vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido
cítrico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido cítrico (40,3 mg
0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El
sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a
vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
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Compuesto 414, Sal de ácido
acético
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido acético (18,
\muL 0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas.
El sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se
seca a vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 414, Sal de ácido
tartárico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido tartárico (31 mg
0,21 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. El
sólido formado se recoge mediante filtración por succión y se seca a
vacío. Rt HPLC = 9,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 414, Sal de ácido
málico
A una solución del Compuesto 414 (100,0 mg 0,21
mmoles) en etanol absoluto (2 mL) se le añade ácido
L-málico (28,0 mg 0,21 mmoles). La mezcla se
calienta a 60ºC durante 3 horas. El sólido formado se recoge
mediante filtración por succión y se seca a vacío. Rt HPLC = 9,6
min.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de 924 (50 mg, 0,169
mmoles) y carbonato de potasio en polvo (51 mg, 0,37 mmoles) en DMF
seca (2,0 mL) se le añade p-metoxifenol (46 mg, 0,37
mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
18-24 h, se diluye con agua (3 volúmenes) y salmuera
(3 volúmenes) y se extrae con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secan, se concentran a vacío y el sólido
resultante se purifica mediante cromatografía en columna
(EtOAc/n-Hexanos) para proporcionar el compuesto 174
en forma de un sólido de color blanco (37 mg, 57%).
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A una mezcla de 4-benciloxifenol
(200 mg, 1,0 mmoles) en DMF en atmósfera de nitrógeno se le añade
hidruro de sodio (dispersión al 60%, 40 mg, 1,0 mmoles). La mezcla
se deja agitando durante 0,75 horas seguido de la adición de
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina.
La reacción se deja agitando durante 18 hrs, se diluye con agua y
se extrae con acetato de etilo (100 mL), se seca sobre sulfato de
magnesio anh. y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica
a través de cromatografía líquida a media presión utilizando
cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno 1:99
como sistema disolvente para proporcionar el compuesto 530. HPLC
(Método A) Rt = 9,12 min.; MS m/z = 461; RMN H^{1} (300
MHz, DMSO-d_{6}) 10,0 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H),
6,6-7,4 (m, 13 H), 4,8(s, 2 H),
3,0-3,6
(m, 9 H).
(m, 9 H).
Compuesto 1121: Tiempo de ret. HPLC =13,48 min;
MS m/z= 437; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
9,9-10,1 (d ancho, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,5 (d, 1H),
7,2 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,7 (s, 2H), 3,3-3,5 (m,
9H).
Compuesto 1122: Tiempo de ret. HPLC = 11,47 min;
MS m/z= 415; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO=d_{6}) \delta
9,83-10,1 (d ancho, 1H), 8,4 (s, 1H),
6,7-6,9 (m, 4H), 6,6 (d, 1H),
3,3-3,7 (m, 15H).
Compuesto 1123: Tiempo de ret. HPLC = 13,05 min;
MS m/z= 431; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
9,8-10,1 (s ancho, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,0 (s, 2H),
6,9 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,34-3,7 (m, 15H).
Compuesto 1124: Tiempo de ret. HPLC = 9,78 min;
MS m/z= 398; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
9,9-10,1 (d ancho, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,03 (t, 1H),
6,94 (s ancho, 1H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,3 (s, 1H)
3,3-3,4 (m, 9H), 2,7 (s, 6H).
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Compuesto
522
El Compuesto 924 (300 mg, 1 mmoles) se disuelve
en monohidrato de hidrazina (0,630 mL, 20 mmoles) y se calienta a
120ºC durante 25 minutos. El sólido de color blanco resultante se
filtra y se seca para proporcionar el intermedio 1179. Este
intermedio (40 mg, 14 mmoles) se hace reaccionar después con
benzoilacetonitrilo (20 mg, 0,14 mmoles) en etanol absoluto a
reflujo (1 mL). El producto resultante se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice. MS m/z =
442[M+Na]^{+}; Rt HPLC = 12,25.
Compuesto 520, el regioisómero relacionado, se
puede preparar como antes utilizando formilfenilacetonitrilo como
reactivo condensante. MS m/z = 442[M+Na]^{+}; Rt
HPLC = 11,76
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La
7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(440 mg, 2,2 mmoles) se disuelve en DMF (10 mL) en N_{2} a
temperatura ambiente. Se añade N,N-diisopropiletilamina (284
mg, 2,2 mmoles), y la solución de reacción se enfría a 0ºC. Después
se añade
2,4-dicloro-1,3,5-triazina,
y la reacción se agita templando gradualmente a temperatura
ambiente. La reacción se sofoca al cabo de 3 horas con agua, lo que
ocasiona que se forme un precipitado fino, que no es filtrable.
Esta mezcla se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos en
acetato de etilo se lavan después salmuera, se combinan, se secan
sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se secan a
alto vacío produciendo 800 mg (>100%) de un aceite de color
amarillo que se utiliza sin purificación adicional.
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Compuesto
1288
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(1,95 g, 13 mmoles) se disuelve en DMF (50 mL) en N_{2} y se
enfría a 0ºC. Se añade N,N-diisopropiletilamina (1,68 g, 13
mmoles), seguido de la adición de
6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(1,91 g, 13 mmoles). La solución de reacción se agita después
templando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se
sofoca al cabo de 3 horas con agua, lo que ocasiona la formación de
un precipitado pegajoso. La mezcla se extrae 3 veces con acetato de
etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan después salmuera,
se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se
concentran, después se secan a alto vacío para eliminar las trazas
residuales de DMF. La sustancia recuperada se purifica después
mediante elución a través de una columna de gel de sílice de 17 x
2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 5%, 10%, 20% y
40%) produciendo 1,98 g (58%) de un sólido de color blanco: RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (s, 1 H), 7,57
(d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 3,93 (t, J = 6,7
Hz, 2 H), 2,71 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,92 (m, 2 H).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a
partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito
previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(12,6 g, 84 mmoles) se disuelve en DMF (100 mL) en N_{2} y se
enfría a 0ºC. Se añade N,N-diisopropiletilamina (11,7 g, 90
mmoles), seguido de la adición de 4-aminoveratrol
(13,35 g, 87 mmoles). La solución de reacción se agita después
templando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se
sofoca al cabo de 3,5 horas con agua, lo que hace que se forme un
precipitado de color gris. Este precipitado se recupera mediante
filtración a vacío, se lava con agua fría, se seca a alto vacío,
después se hace eluir a través de una columna de gel de sílice de
28 x 4,5 cm (gradiente por etapas de MeOH : CH_{2}Cl_{2} al 1%,
2%, 3%, 4%, y 5% tamponado con NH_{4}OH_{(aq)} al 0,1%)
produciendo 4,16 g (18%) de un sólido de color blanquecino: RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (s, 1 H), 8,57
(s ancho, 1 H), 7,27 (s ancho, 1 H), 7,14 (s ancho, 1 H), 6,95 (s
ancho, 1 H), 3,74 (s ancho, 6 H).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo C, los siguientes compuestos de este ejemplo se preparan a
partir de la amina apropiadamente sustituida y el cloruro descrito
previamente.
La
2,4-Dicloro-1,3,5-triazina
(3 g, 20 mmoles) se disuelve en DMF (20 mL) en N_{2} y se enfría a
0ºC. Se añade N,N-diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmoles),
seguido de la adición de
3-cloro-6-metilanilina
(2,83 g, 20 mmoles). La solución de reacción se agita después
templando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se
sofoca al cabo de 3 horas con agua, después se extrae 3 veces con
acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se lavan
después salmuera, se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran, y se concentran, después se hacen eluir a través de una
columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de
EtOAc : Hexano al 25%, 40%, 60%) produciendo 169 mg (3,3%) del
compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1 H), 8,55
(s ancho, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,29 (, 2 H), 2,18 (s; 3 H). Un
subproducto de la reacción recuperado de la columna de gel de
sílice es el producto de bis-adición, Ejemplo 638,
produciendo 601 mg (11%) de un sólido de color blanco: MS
m/z 360 = [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 7,45
(s, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0
Hz, 2 H), 2,19 (s, 6 H); Rt HPLC = 14,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1291
El
2-(4-nitrofenoxi)etanol (1,83 g, 10 mmoles)
se disuelve en etanol (100 mL) en aire a temperatura ambiente. Se
añade una cantidad catalítica de Paladio sobre carbono al 10%. El
aire se remplaza después por una atmósfera de H_{2(g)} y
la reacción se agita vigorosamente durante 18 horas. La reacción se
sofoca filtrándola a través de celite con etanol. El producto
filtrado se concentra a presión reducida y la sustancia recuperada
se purifica haciéndola eluir a través de una columna de gel de
sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de MeOH :
CH_{2}Cl_{2} al 5% y 10%) produciendo 1,18 g (77%) de un sólido
de color negro: MS m/z 154 = [M+H]^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,64 (d, J = 8,7 Hz,
2 H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,76 (t, J = 5,5
Hz, 1 H), 4,58 (s ancho, 2 H), 3,81 (t, J = 5,0 Hz, 2 H),
3,63 (q, J = 5,4 Hz, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1292
Referencia: Gribble, G.W.; Heald, P.W.
Synthesis, 1975, 650-652.
La 6-metoxiquinolina (1,26 g,
7,9 mmoles) se disuelve en ácido acético glacial (20 mL) en N_{2}
a temperatura ambiente. Después se añade cianoborohidruro de sodio
sólido (2 g, 32 mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de un
período de 45 minutos. La reacción se calienta después a 50ºC
durante 8 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se
agita durante la noche. La reacción se sofoca después enfriándola a
0ºC, y ajustando el pH de la solución a 14 con NaOH_{(aq)} 2 N.
Esta solución se extrae después 3 veces con acetato de etilo. Los
extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se
combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se
concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel de
sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 5%
y 10%) produciendo 750 mg (58%) de un aceite de color rojo. Esta
sustancia se utiliza después son purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1293
Referencia: Rauckman, B.S.; Tidwell, M.Y.;
Johnson, J.V.; Roth, B. J. Med. Chem., 1989, 32,
1927-1935.
La 5-cloroquinolina (1,01 g, 6,2
mmoles) se disuelve en etanol anhidro (30 mL) en N_{2} a
temperatura ambiente. Se añade ácido clorhídrico concentrado (2,14
mL, 24,8 mmoles), seguido de la adición del cianoborohidruro de
sodio sólido (1,56 g, 24,8 mmoles). Esto produce un desprendimiento
vigoroso de gas y calor. La reacción se calienta después a 60ºC
durante 2 horas, después se enfría y se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas adicionales. La reacción se sofoca después
ajustando el pH a aproximadamente 9 con NaOH_{(aq)} 2 N.
Esta mezcla se extrae después 3 veces con acetato de etilo. Los
extractos en acetato de etilo se lavan después salmuera, se
combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se
concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel
de sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al
5%, 10%, 15%, 40% y 50%) produciendo 725 mg (69%) de un aceite de
color verde: MS m/z 168 = [M+H]^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,83 (t, J = 7,9 Hz,
1 H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 8,1 Hz,
1 H), 5,99 (s ancho, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,64 (t, J = 6,4
Hz, 2 H), 1,81 (m, 2 H).
Compuesto
1294
Referencia: Rauckman, B.S.; Tidwell, M.Y.;
Johnson, J.V.; Roth, B. J. Med Chem., 1989, 32,
1927-1935
La 4,7-Dicloroquinolina (1,02 g,
5,1 mmoles) se disuelve en etanol anhidro (30 mL) en N_{2} a
temperatura ambiente. Se añade ácido clorhídrico concentrado (1,76
mL, 20,4 mmoles), seguido de la adición de the cianoborohidruro de
sodio (1,28 g, 20,4 mmoles). Esto produce un desprendimiento
vigoroso de gas y calor. La reacción se calienta después a 60ºC
durante 2 horas, después se enfría y se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas adicionales. La reacción se sofoca después
ajustando el pH a aproximadamente 9 con NaOH_{(aq)} 2 N.
Esta mezcla se extrae después 3 veces con acetato de etilo. Los
extractos en acetato de etilo se lavan después con salmuera, se
combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se
concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel
de sílice de 30 x 2,5 cm (EtOAc : Hexano al 3,75%) produciendo 134
mg (13%) de un sólido de color naranja: MS m/z 168 =
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,36 (d,
J = 7,7 Hz, 1 H), 5,95 (s ancho, 1 H), 3,15 (t, J =
5,5 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,75 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1295
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: Nagata, R.; Tanno, N.; Kodo, T.; Ae,
N.; Yamaguchi, H.; Nishimura, T.; Antoku, F.; Tatsuno, T.; Kato,
T.; Tanaka, Y.; Nakamura, M.; Ogita, K.; Yoneda, Y. J. Med. Chem.,
1994, 37, 3956-3968.
La 1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(1,33 g, 10 mmoles) se disuelve en DMF (15 mL) en N_{2} y se
enfría a 0ºC. Se disuelve N-clorosuccinimida (1,35 g, 10
mmoles) en DMF (10 mL) en N_{2} y después se añade a la solución
de tetrahidroquinolina gota a gota, vía embudo de goteo con presión
equilibrada, durante un período de 45 minutos. La reacción se agita
después a 0ºC durante 3 horas, después se sofoca vertiéndola agua
(100 mL). Esta mezcla se extrae después una vez con una mezcla 5:1
de acetato de etilo : tolueno, después dos más veces con acetato de
etilo. Todos los extractos orgánicos se lavan después con salmuera,
se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se
concentran, después se hacen eluir a través de una columna de gel de
sílice de 17 x 2,5 cm (gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al
5%, 10% y 15%) produciendo 830 mg (49%) de un aceite de color
verde: RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,83 (m,
1 H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,81 (s ancho, 1 H), 3,14
(t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,74 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Compuesto 207: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(51 mg, 0,17 mmoles) se suspende en etanol (2 mL) en un tubo
sellado en aire a temperatura ambiente. Se añade
N,N-diisopropiletilamina (22 mg, 0,17 mmoles), seguido de la
adición de piperidina (15 mg, 0,17 mmoles). La mezcla de reacción se
calienta después a 100ºC durante 30 minutos, durante los cuales
todo pasa estar en solución. La reacción se enfría después a
temperatura ambiente y se forma un precipitado de color blanco, y se
recupera mediante filtración a vacío y se lava con etanol frío. El
sólido recuperado se disuelve después en etanol caliente para su
recristalización. Los cristales recuperados se aplican después a
dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrollan una vez
con EtOAc : Hexanos al 40% produciendo 12 mg (20%) de un sólido de
color blanco: MS m/z = 346 [M+H]^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,48 (s ancho, 1 H), 8,20
(s, 1 H), 7,14 (s, 2 H), 3,76 (s ancho, 4 H), 3,74 (s, 6 H), 3,61
(s, 3 H), 1,63 (s ancho, 2 H), 1,52 (s ancho, 4 H); Rt HPLC = 10,44
min.
Compuesto 208: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(43 mg, 0,14 mmoles) se hace reaccionar con
4-hidroxipiperidina (15 mg, 0,14 mmoles) de la
manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC
durante 4 días. Se forma un sólido cuando la reacción se enfría a
temperatura ambiente, y se deja sedimentar en el fondo del
recipiente de reacción y se recupera mediante la decantación del
disolvente. Este sólido se lava después con metanol y se seca a
alto vacío produciendo 36 mg (72%) de un sólido de color blanco: MS
m/z = 362 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,49 (s ancho, 1 H), 8,20 (s, 1 H),
7,12 (s, 2 H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,20 (d ancho,
J = 13,8 Hz, 2 H), 3,74 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 3,39 (m
ancho, 2 H), 1,75 (m ancho, 2 H), 1,35 (s ancho, 1 H); Rt HPLC =
7,50 min.
Compuesto 209: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(56 mg, 0,19 mmoles) se hace reaccionar con morfolina (16 mg, 0,19
mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a
100ºC durante 30 minutos. Se forma un precipitado de color blanco
cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente y se recupera
mediante filtración a vacío, después se lava con etanol frío. La
sustancia recuperada se disolvió después en etanol caliente para su
recristalización. Los cristales recuperados are después se aplica a
dos placas de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez
con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5
produciendo 31 mg (46%) de un sólido de color blanco: MS m/z
= 348 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s ancho, 1 H), 8,24 (s, 1 H),
7,11 (s, 2 H), 3,76 (s, 4 H), 3,73 (s, 6 H), 3,64 (s, 4 H), 3,61 (s,
4 H); Rt HPLC = 8,59 min.
Compuesto 211: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(110 mg, 0,37 mmoles) se hace reaccionar con carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (69
mg, 0,37 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y se
mantiene a 100ºC durante 3 horas. Se forma un precipitado de color
blanco cuando la reacción se enfría a temperatura ambiente y se
recupera mediante filtración a vacío, después se lava con etanol
frío y se seca a alto vacío produciendo 43 mg (26%) de un sólido de
color blanco: MS m/z = 447 [M+H]^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,57 (s ancho, 1 H), 8,24
(s, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 3,75 (s ancho, 10 H), 3,61 (s, 3 H), 3,40
(s ancho, 4 H), 1,42 (s 9 H); Rt HPLC =
11,99 min.
11,99 min.
Compuesto 212: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(53 mg, 0,18 mmoles) se hace reaccionar con
1-metilpiperazina (18 mg, 0,18 mmoles) de la manera
descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC durante 18
horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se
enfría a temperatura ambiente y se recupera mediante filtración a
vacío, después se lava con etanol frío. El sólido recuperado se
aplica después a dos 500 \mu placas de TLC preparativa y se
desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)}
95:5:0,5 produciendo 16 mg (25%) de un sólido de color blanco: MS
m/z = 361 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s ancho, 1 H), 8,22 (s, 1 H),
7,12 (s, 2 H), 3,77 (s ancho, 4 H), 3,74 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H),
2,36 (s ancho, 4 H), 2,21 (s 3 H); Rt HPLC = 6,62 min.
Compuesto 213: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(62 mg, 0,21 mmoles) se hace reaccionar con
1-(2-piridil)piperazina (34 mg, 0,21 mmoles)
de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC
durante 1 hora. Se forma un precipitado de color blanco cuando la
reacción se enfría a temperatura ambiente y se recupera mediante
filtración a vacío, se lava con etanol frío, después se seca a alto
vacío produciendo 61 mg (68%) de un sólido de color blanco: MS
m/z = 424 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s ancho, 1 H), 8,26 (s, 1 H),
8,13 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,15 (s, 2 H),
6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz,
1 H), 3,90 (s ancho, 4 H), 3,78 (s, 6 H), 3,62 (s, 3 H), 3,61 (s
ancho, 4 H); Rt HPLC = 7,48 min.
Compuesto 298: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(56 mg, 0,19 mmoles) se hace reaccionar con
6-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(31 mg, 0,19 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, y
se mantiene a 100ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
enfría después a temperatura ambiente y se concentra a presión
reducida. La sustancia recuperada se aplica después a dos placas de
TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con
CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia
recuperada se aplica después a dos placas de 500 \mu de TLC
preparativa y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo 38 mg (47%) de un sólido
vítreo de color blanco: MS m/z = 426 [M+H]^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,64 (s ancho, 1 H),
8,28 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 1 H), 7,05 (m, 3
H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,13 (q, J = 6,7 Hz, 1
H), 3,68 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,27
(m, 1 H); 1,48 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); Rt HPLC =
13,41 min.
Compuesto 326: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(54 mg, 0,18 mmoles) se hace reaccionar con
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (24 mg, 0,18 mmoles)
de la manera descrita para el compuesto 207, y se mantiene a 100ºC
durante 3 días. Se forma un precipitado cuando la reacción se enfría
a temperatura ambiente y se recupera mediante filtración a vacío,
después se lava con metanol frío y se seca a alto vacío produciendo
54 mg (76%) de agujas de color amarillo: MS m/z = 394
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,60
(s ancho, 1 H), 8,26 (s ancho, 1 H), 7,30-7,10 (m, 6
H), 4,90 (d ancho, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,00 (d ancho,
J = 5,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,63 (s, 3
H), 2,89 (m, 2 H); Rt HPLC =12,16 min.
Compuesto 498: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(74 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con
6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(44 mg, 0,3 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207,
excepto porque se utilizan 1,5 equivalentes de
N,N-diisopropiletilamina, y se mantiene a 100ºC durante 3
días. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se
enfría a 0ºC, y se recupera mediante filtración a vacío, después se
lava con isopropanol frío. El sólido recuperado se aplica después a
dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez
con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La
sustancia recuperada se aplica después a un grupo de dos placas de
500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con
MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1 produciendo
20 mg (20%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 408
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,64 (s ancho, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,60 (d, J =
8,4 Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7
Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,66 (s, 6 H), 3,61 (s,
3 H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H); Rt
HPLC = 12,77 min.
Compuesto 518: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(74 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con
7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(60 mg, 0,3 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207,
excepto porque se utilizan 1,5 equivalentes de
N,N-diisopropiletilamina, y se mantiene a 100ºC durante 3
días. Se forma un precipitado de color blanco cuando la reacción se
enfría a 0ºC, y se recupera mediante filtración a vacío, después se
lava con isopropanol frío. El sólido recuperado se aplica después a
dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez
con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. La
sustancia recuperada se aplica después a un grupo de dos placas de
500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con
CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo
36 mg (31%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 462
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,81 (s ancho, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,38
(m, 2 H), 7,09 (s, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 3,65 (s, 6 H), 3,61 (s, 3
H), 2,83 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H); Rt HPLC = 14,40 min.
Compuesto 535: La
2-cloro-4-(3',4'-dimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(130 mg, 0,49 mmoles) se hace reaccionar con
7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(98 mg, 0,49 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207,
excepto porque se utiliza isopropanol (4 mL) como disolvente,
después se mantiene a 100ºC durante 18 horas. Se forma un
precipitado de color blanco cuando la reacción se enfría a
temperatura ambiente, y se elimina mediante filtración a vacío. El
producto filtrado se concentra después a presión reducida, y se hace
eluir a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm con
un gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 10%, 20%, 40%, 60%, y
80%, produciendo un sólido de color blanco que se tritura después
con metanol produciendo 58 mg (27%) de un sólido de color blanco:
MS m/z = 432 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,73 (s ancho, 1 H), 8,34 (s, 1 H),
8,10 (s, 1 H), 7,45-7,20 (m, 3 H), 7,14 (s ancho, 1
H), 6,81 (s ancho, 1 H), 4,02 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H),
3,64 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,94 (m, 2 H); Rt HPLC =
14,27 min.
Compuesto 567: La
2-cloro-4-(6'-metil-1',2',3',4'-tetrahidroquinolino)-1,3,5-triazina
(108 mg, 0,41 mmoles) se hace reaccionar con
4-aminoveratrol (63 mg, 0,41 mmoles) de la manera
descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza
isopropanol (4 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC
durante 18 horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la
reacción se enfría a temperatura ambiente, y se recupera mediante
filtración a vacío, se lava con isopropanol frío, y se seca a alto
vacío produciendo 147 mg (94%) de un sólido de color blanco: MS
m/z = 378 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,62 (s ancho, 1 H), 8,29 (s, 1 H),
7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,96
(m, 3 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,1
Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,65 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz,
2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,91 (m, 2 H); Rt HPLC = 12,19 min.
Compuesto 582: La
2-cloro-4-(7'-(trifluorometil)-1',2',3',4'-tetrahidroquinolino)-1,3,5-triazina
(168 mg, 0,53
mmoles) se hace reaccionar con 3-metilanilina (57 mg, 0,53 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (5 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC durante 18 horas. La reacción se concentra después a presión reducida, y se aplica a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. La sustancia recuperada se aplica después a un segundo grupo de dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con EtOAc : Hexanos al 30% produciendo 53 mg (25%) de un sólido vítreo claro: MS m/z = 386 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (s ancho, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,5-7,3 (m, 4 H), 7,09 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,95 (m, 2 H); Rt HPLC = 16,02 min.
mmoles) se hace reaccionar con 3-metilanilina (57 mg, 0,53 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza isopropanol (5 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC durante 18 horas. La reacción se concentra después a presión reducida, y se aplica a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1. La sustancia recuperada se aplica después a un segundo grupo de dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con EtOAc : Hexanos al 30% produciendo 53 mg (25%) de un sólido vítreo claro: MS m/z = 386 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (s ancho, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,5-7,3 (m, 4 H), 7,09 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,95 (m, 2 H); Rt HPLC = 16,02 min.
Compuesto 609: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(56 mg, 0,19 mmoles) se hace reaccionar con
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (25 mg, 0,19 mmoles) de
la manera descrita para el compuesto 207, después se mantiene a
100ºC 15 horas. Se forma un precipitado de color blanco cuando la
reacción se enfría a temperatura ambiente, y se recupera mediante
filtración a vacío, se lava con etanol frío, y se seca a alto vacío
produciendo 49 mg (65%) de un sólido de color blanco: MS m/z
= 394 [M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,66 (s ancho, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,72 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 7,18-7,00 (m, 5 H), 4,00 (t, J
= 6,2 Hz, 2 H), 3,67 (s, 6 H), 3,61 (s, 3 H), 2,75 (t, J =
6,7 Hz, 2 H), 1,92 (m, 2 H); Rt HPLC = 12,50 min.
Compuesto 610: La
2-cloro-4-(3',4'-dimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(73 mg, 0,25 mmoles) se hace reaccionar con
2-metilindolina (33 mg, 0,25 mmoles) de la manera
descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza
isopropanol (4 mL) como disolvente, después se mantiene a 100ºC 3
días. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se
concentra a presión reducida. La sustancia recuperada se hace eluir
después a través de una columna de gel de sílice de 17 x 2,5 cm con
un gradiente por etapas de EtOAc : Hexano al 20%, 40%, 60%, y 80%.
La sustancia recuperada de la columna se aplica después a dos placas
de TLC preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con
CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo
42 mg (42%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 394
[M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s ancho, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,31 (s ancho, 1 H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,96 (s ancho, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 3,64 (s, 3 H), 3,39 (m, 1 H), 2,70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); Rt HPLC = 12,77 min.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,69 (s ancho, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,31 (s ancho, 1 H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,96 (s ancho, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 3,64 (s, 3 H), 3,39 (m, 1 H), 2,70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); Rt HPLC = 12,77 min.
Compuesto 621: La
2-cloro-4-(3',4',-dimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(97 mg, 0,36 mmoles) se hace reaccionar con
3-cloro-N-metilanilina (51 mg, 0,36 mmoles)
de la manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se
utiliza isopropanol (4 mL) como disolvente, después se mantiene a
100ºC durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura
ambiente, y después se concentra a presión reducida. La sustancia
recuperada se aplica después a dos placas de TLC preparativa de
1000 \mu y se desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas
placas se aplica después a un segundo grupo de dos placas de TLC
preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con MtBE :
CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1 produciendo 80 mg (59%) de
un sólido de color blanco: MS m/z = 372 [M+H]^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,62 (s ancho,
1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,55-7,30 (m, 5 H), 7,10 (s
ancho, 1 H), 6,78 (s ancho, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,62 (s, 3H), 3,46
(s, 3 H); Rt HPLC = 11,49 min.
Compuesto 631: La
2-cloro-4-(3',4',5'-trimetoxianilino)-1,3,5-triazina
(120 mg, 0,40 mmoles) se hace reaccionar con
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(65 mg, 0,40 mmoles) de la manera descrita para el compuesto 207,
excepto porque se utiliza isopropanol (6 mL) como disolvente,
después se mantiene a 100ºC durante 3 días. La reacción se enfría a
temperatura ambiente, y después se concentra a presión reducida. La
sustancia recuperada se aplica después a dos placas de TLC
preparativa de 1000 \mu y se desarrolla una vez con
CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La
sustancia recuperada de estas placas se aplica después a dos placas
de 500 \mu de TLC preparativa y se desarrolla una vez con
MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano : MeOH 7:7:7:1 produciendo
15 mg (8%) de un sólido de color blanco: MS m/z = 424
[M+H]^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,65 (s ancho, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,7
Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 6,74 (m, 2 H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz,
2 H), 3,74 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 2,73 (t, J
= 6,4 Hz, 2 H), 1,91 (m, 2 H); Rt HPLC = 12,16 min.
Compuesto 640: La
2-cloro-4-(3'-cloro-N-metil
anilino)-1,3,5-triazina (175 mg,
0,68 mmoles) se hace reaccionar con hidrocloruro de
3,4-dietoxianilina (149 mg, 0,68 mmoles) de la
manera descrita para el compuesto 207, excepto porque se utiliza
isopropanol (4 mL) como disolvente, dos equivalentes de
N,N-diisopropiletilamina, y después se calienta a 100ºC
durante 3 días. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y
después se concentra a presión reducida. La sustancia recuperada se
aplica después a dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y se
desarrolla una vez con CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH_{(aq)}
95:5:0,5. La sustancia recuperada de estas placas se aplica después
a un segundo grupo de dos placas de TLC preparativa de 1000 \mu y
se desarrolla una vez con MtBE : CH_{2}Cl_{2} : Hexano :
MeOH 7:7:7:1. La sustancia aislada de estas placas se aplica
después a un tercer grupos de placas de TLC preparativa de 1000
\mu y se desarrolla una vez más con CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5. La sustancia de este grupo de placas
se tritura después con éter dietílico produciendo 25 mg (9%) de un
sólido vítreo, claro: MS m/z = 432 [M+H]^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (s ancho, 1 H),
8,23 (s, 1 H), 7,55-7,30 (m, 5 H), 7,07 (s ancho, 1
H), 6,78 (s ancho, 1 H), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,80 (s
ancho, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 1,28 (m, 6 H); Rt HPLC =14,27 min.
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con Ejemplos B y C de acuerdo con los procedimientos mostrados
antes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
690
A una mezcla de
2-piridilcarbinol (79 mg, 0,72 mmoles) en DMF en
atmósfera de nitrógeno se le añade hidruro de sodio (dispersión al
60%, 30 mg, 0,75 mmoles). La mezcla se deja agitando durante 0,75
horas seguido de la adición del compuesto del Compuesto 378. La
reacción se sofoca mediante la adición de agua y los extractos
orgánicos se recogen en acetato de etilo (100 mL) se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. El
producto bruto se purifica a través de cromatografía líquida a media
presión utilizando cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro
de metileno 1:99 como sistema disolvente. HPLC (Método A) Rt = 6,36
min., MS m/z = 486.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos inhibidores descritos en la
presente memoria se escrutan de la siguiente manera. Las quinasas
adecuadas para su uso en el siguiente protocolo para determinar la
actividad quinasa de los compuestos descritos en la presente
memoria incluyen, pero no están limitados a: Lck, Lyn, Src, Fyn,
Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr,
Flt-1, Flt-3, Tek,
c-Met, InsR, y AKT.
Las quinasas son expresadas como dominios
quinasa o constructos completos fusionados a glutatión
S-transferasa (GST) o a proteínas de fusión
etiquetadas con poliHistidina en sistemas de expresión High Five en
E. coli o Baculovirus. Se purifican casi hasta la
homogeneidad mediante cromatografía de afinidad esencialmente como
se ha descrito previamente (Lehr et al., 1996; Gish et
al., 1995). En algunos casos, las quinasas se expresan
simultáneamente con polipéptidos reguladores purificados o
parcialmente purificados antes de la medición de la actividad.
La actividad y la inhibición de las quinasas se
miden esencialmente mediante protocolos establecidos (Braunwalder
et al., 1996). Brevemente, la transferencia de
PO_{4}^{33} de ATP a los sustratos sintéticos poli(Glu,
Tyr) 4:1 o poli(Arg, Ser) 3:1 unidos a la superficie
bioactiva de las placas de microtitulación sirve como base para
evaluar la actividad enzimática. Después de un período de
incubación, la cantidad de fosfato transferido se mide lavando
primero la placa con ácido fosfórico al 0,5%, añadiendo un líquido
de centelleo, y después contando en un detector de centelleo
líquido. La CI_{50} se determina mediante la concentración de
compuesto que ocasiona una reducción de 50% en la cantidad de
P^{33} incorporado al sustrato unido a la placa.
También son útiles otros métodos similares por
medio de los cuales el fosfato es transferido al sustrato peptídico
o polipeptídico que contiene tirosina, serina, treonina, o
histidina, solos, combinados, o combinados con otros aminoácidos,
en solución o inmovilizados (es decir, fase sólida). Por ejemplo, la
transferencia de fosfato a un péptido o polipéptido también se
puede detectar utilizando proximidad por centelleo (Wu et
al., 2000), ELISA (Cleaveland et al., 1990),
Polarización de Fluorescencia (Seethala y Menzel, 1998), y
fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea (HTRF, Kolb et
al., 1998). Alternativamente, la actividad quinasa se puede
medir utilizando métodos basados en anticuerpos en los que se
utiliza un anticuerpo o polipéptido en forma de un reactivo para
detectar polipéptidos diana fosforilados. Los compuestos de la
invención descritos en la presente memoria son inhibidores de
quinasas potentes y selectivos como se demuestra mediante los
compuestos representativos descritos en la presente memoria que
inhiben quinasas con valores de CI_{50} de entre aproximadamente
10 nM y aproximadamente 5 \muM o superiores.
\vskip1.000000\baselineskip
Braunwalder AF, Yarwood DR,
Hall T, Missbach M, Lipson KE, Sills MA.
(1996). A solid-phase assay for the
determination of protein tyrosine kinase activity of
c-src using scintillating microtitration plates.
Anal. Biochem. 234(1):23-26.
Cleaveland JS, Kiener PA,
Hammond DJ, Schacter BZ. (1990). A
microtiter-based assay for the detection of protein
tyrosin kinase activity. Anal Biochem.
190(2):249-53.
Gish G, McGlone ML, Pawson
T, Adams JA. (1995). Bacterial expression,
purification and preliminary kinetic description of the kinase
domain of v-fps. Protein Eng.
8(6):609-614.
Kolb, A.J., Kaplita, P.V.,
Hayes, D.J., Park, Y.-W., Pernell, C.,
Major, J.S., Mathis, G. (1998). Tyrosine kinase
assays adapted to homogeneous time-resolved
fluorescence. Drug Discov. Today.
3:333-342.
Lehr RV, Ma YG, Kratz D,
Brake PG, Wang S, Faltynek CR, Wang XM,
Stevis PE (1996). Production, purification and
characterization of non-myristilated human
T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus
expression system. Gene
169(2):27527-9.
Seethala R, Menzel R.
(1998). A fluorescence polarization competition immunoassay
for tyrosine kinases. Anal Biochem.
255(2):257-62.
Wu JJ, Yarwood DR, Sills
MA, Chaudhuri B, Muller L, Zurini M,
Sills MA. (2000). Measurement of cdk4 kinase activity
using an affinity peptide-tagging technology.
Comb Chem High Throughput Screen.
3(1):27-36.
\vskip1.000000\baselineskip
Las actividades celulares de los compuestos
inhibidores descritos en la presente memoria se pueden evaluar en
varios análisis conocidos por los expertos en la técnica, algunos de
los cuales son ilustrados como se describe más abajo. Las fuentes
típicas para las células incluyen, pero no están limitadas a,
linfocitos de médula ósea humana o de sangre periférica,
fibroblastos, tumores, líneas celulares inmortalizadas, líneas
celulares transformadas in-vitro, células de
bazo de roedores, o sus equivalentes. Las células tumorales y las
líneas celulares transformadas que han sido referidas como células
dependientes de citoquinas y del factor de crecimiento son
asequibles de bancos de células normalizados tales como La Colección
de Cultivos Tipo Americana "The American Type Culture
Collection" (Bethesda, MD). Las células manipuladas genéticamente
para expresar una quinasa o quinasas concretas también son
adecuadas para su uso en el análisis de la actividad celular y se
pueden elaborar utilizando métodos de biología molecular
normalizados. Estas células se desarrollan en diferentes medios
para el cultivo de tejidos normalizados asequibles de proveedores
tales como GIBCO/BRL (Grand Island, NY) con un suplemento de suero
bovino fetal. La actividad celular se puede medir también utilizando
células bacterianas, de levadura, o células de mamífero infectadas
viralmente. Los inhibidores normalizados (o compuestos de
Referencia) de las actividades celulares medidas en análisis
celulares, incluyen ácido micofenólico (SIGMA, St. Louis, MO),
estaurosporina (Calbiochem, San Diego, CA), wortmanina (Calbiochem),
ciclosporina, FK-506, y esteroides (p. ej.,
corticosteroides).
El compuesto o los compuestos se someten a
ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de activación
de células T o B. Por ejemplo, la producción de citoquinas y/o la
proliferación celular inducida por el receptor es una medida útil.
Este análisis se realiza de una manera similar a las técnicas
descritas en la literatura (1,2), e implica entrecruzamiento
mediado por anticuerpos, antígenos, mitógenos, o células
presentadoras de antígenos de los receptores de células T o células
B con o sin acoplamiento de receptores
co-estimuladores.
El compuesto o los compuestos se someten a
ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de liberación
de mediadores alérgicos. Por ejemplo, la desgranulación inducida por
receptores en mastocitos o basófilos que conduce a la liberación de
histamina y a la producción de citoquinas es una medida útil. Este
análisis se realiza de una manera similar a la técnicas descritas
en la literatura (3), e implica la señalización a través de
receptores específicos de la superficie celular para la
inmunoglobulina I, E, u otras (p. ej., IgG) seguido del
entrecruzamiento de IgE específica del antígeno en células o la
unión del complejo inmunitario conduciendo a la desgranulación y/o a
la producción de citoquinas.
El compuesto o los compuestos se someten a
ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de los efectos
del factor de crecimiento. Por ejemplo, la señalización inducida
por el receptor del factor de crecimiento en una célula que conduce
a eventos de señalización intracelular tales como autofosforilación
de quinasas, fosforilación de sustratos de quinasa relevantes,
fosforilación de quinasas MAP, inducción de la expresión génica, o
de la expresión de proteínas. Asimismo, por ejemplo, eventos
funcionales inducidos por el factor de crecimiento en las células
tales como la síntesis de ADN, la proliferación, la migración, o la
apoptosis. Estos análisis se realizan de una manera similar a las
técnicas descritas en la literatura (4-7), e
implican la adición de factor de crecimiento a células sensibles
seguido de vigilancia de la señalización o de eventos
funcionales.
El compuesto o los compuestos se someten a
ensayo en cuanto a la actividad en análisis celulares de activación
de linfoquinas, quimioquinas, citoquinas, factores de crecimiento, u
hormonas. Por ejemplo, los eventos de señalización intracelular
inducidos por citoquinas y/o la síntesis de ADN y/o la proliferación
celular y/o la producción de citoquinas o quimioquinas son una
medida útil. Estos análisis se realizan de una manera similar a las
técnicas descritas en la literatura (8), e implican la adición de
citoquinas a células sensibles seguido de vigilancia de los eventos
de señalización intracelular, y/o la proliferación celular y/o la
producción de citoquinas.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Shuji, K., et al. Activation of
p21-CDC_{4}2/Rac-activated kinases
by CD28 signaling: p21-activated kinase (PAK) and
MEK kinase 1 (MEKK1) may mediate the interplay between CD3 y CD28
signals. J. Immunol. 160: 4182-4189
(1998).
2. Satterthwaite, A.B., et al.,
Independent and opposing roles for Btk and Lyn in B cell and myeloid
signaling pathways. J. Exp. Med. 188: 833-844
(1998).
3. Stephan, V., et al.
Fc\varepsilonR1-induced protein tyrosine
phosphorylation of pp72 in rat basophilic leukemia cells
(RBL-2H3). J. Biol. Chem. 267 (8):
5434-5441 (1992).
4. Olayioye, M.A., et al.
ErbB-1 and ErbB-2 acquire distinct
signaling properties dependent upon its dimerization partner.
Molecular and Cellular Biology. 18(9):
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5. Buchdunger, E., et al.
Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in
vitro and in vivo by a
2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer
Res. 56;101-104 (1996).
6. Yoshida, A. et al.,
Differential endothelial migration and proliferation to basic
fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor.
Growth Factors. 13:57-64 (1996).
7. Brunet, A., et al., Akt
promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a forkhead
transcription factor. Cell. 96:857-868
(1999).
8. Liu, K.D., et al. Janus kinases
in interleukin-2-mediated signaling:
JAK1 y JAK3 are differentially regulated by tyrosine
phosphorylation. Current Biology. 7 (11):
817-826 (1997).
Los compuestos representativos sometidos a
ensayo bajo los siguientes protocolos de ejemplos muestran
actividades celulares coincidentes con sus actividades de inhibición
enzimática observadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan en placa células endoteliales de
vena umbilical humana (HUVEC) en placas de pocillos planos en medio
completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células
son después privadas de alimento en medio que contiene suero fetal
de ternera (FCS) al 0,1%, se pre-incuban con o sin
diluciones del compuesto, después se activan durante 15 minutos con
50 ng/ml de VEGF. Las células se lisan y Kdr es inmunoprecipitada
utilizando un anticuerpo anti-Kdr. La proteína Kdr
inmunoprecipitada se separa mediante electroforesis en gel de
poliacrilamida-dodecilsulfato de sodio
(SDS-PAGE) y el nivel de fosfotirosina se determina
mediante transferencia western con un anticuerpo específico
anti-fosfotirosina. Las CI_{50} se determinan
comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del
compuesto en comparación con los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan en placa células endoteliales de
vena umbilical humana (HUVEC) en placas de pocillos planos en medio
completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células
son después privadas de alimento en medio que contiene suero fetal
de ternera (FCS) al 0,1%, se pre-incuban con o sin
diluciones del compuesto, después se activan durante 15 minutos con
50 ng/ml de VEGF. Las células se lisan y proteínas se separan
mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en Erk
1/2 se determina mediante transferencia western con un anticuerpo
específico anti-fosfo-Erk1/2. Las
CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina
encontrado en presencia del compuesto en comparación con los
controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan en placa células endoteliales de
vena umbilical humana (HUVEC) en placas de pocillos planos en medio
completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células
son después privadas de alimento en medio que contiene suero fetal
de ternera al (FCS) 0,1%, se pre-incuban con o sin
diluciones del compuesto, después se activan durante 72 horas con
50 ng/ml de VEGF. La proliferación se determina mediante el nivel de
incorporación de timidina-H^{3} al ADN. Las
CI_{50} se determinan comparando el nivel de incorporación de
timidina encontrado en presencia del compuesto en comparación con
los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultiva en placa una línea celular de
fibroblastos de rata en placas de pocillos planos en medio completo
y se deja que se adhiera durante la noche. Las células son después
privadas de alimento en medio que contiene seralbúmina bovina (BSA)
al 0,1%, se pre-incuban con o sin diluciones del
compuesto, después se activan durante la noche con 50 ng/ml de
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), 1 ng/ml de
factor de crecimiento epidérmico (EGF), 3 ng/ml de factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF), o 10 ng/ml de factor de
crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1). La
proliferación se determina mediante el nivel de incorporación de
timidina-H^{3} al ADN. Las CI_{50} se determinan
comparando el nivel de incorporación de timidina encontrado en
presencia del compuesto en comparación con los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultiva en placa una línea celular de
fibroblastos de ratón en placas de pocillos planos en medio
completo y se deja que se adhiera durante la noche. Las células son
después privadas de alimento en medio que contiene seralbúmina
bovina (BSA) al 0,1%, se pre-incuban con o sin
diluciones del compuesto, después se activan con 50 ng/ml de factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) durante 5 minutos. Las
células se lisan y proteínas se separan mediante
SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en
PDGF-R se determina mediante transferencia western
con un anticuerpo específico anti-fosfotirosina. Las
CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina
encontrado en presencia del compuesto en comparación con los
controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan en placa células de carcinoma
epidermoide humano (A431) en placas de pocillos planos en medio
completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las células
son después privadas de alimento en medio que contiene suero de
ternera fetal (FCS) al 0,5%, se pre-incuban con o
sin diluciones del compuesto, después se activan durante 3 minutos
con 50 ng/ml de EGF. Las células se lisan y proteínas se separan
mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en
EGF-R se determina mediante transferencia western
con un anticuerpo específico
anti-fosfo-EGF-R.
Las CI_{50} se determinan comparando el nivel de fosfotirosina
encontrado en presencia del compuesto en comparación con los
controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan en placa células de carcinoma
mamario humano (ZR-75) en placas de pocillos planos
en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las
células son después privadas de alimento en medio que contiene suero
de ternera fetal (FCS) al 0,5%, se pre-incuban con
o sin diluciones del compuesto, después se activan durante 5 minutos
con 50 ng/ml de HRG. Las células se lisan y las proteínas se
separan mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina
en ErbB2 se determina mediante transferencia western con un
anticuerpo específico
anti-fosfo-ErbB2. Las CI_{50} se
determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en
presencia del compuesto en comparación con los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan en placa células de carcinoma
gástrico humano (MKN-45), que expresan en exceso y
autofosforilan constitutivamente Met en placas de pocillos planos
en medio completo y se dejan que se adhieran durante la noche. Las
células se incuban después con o sin diluciones del compuesto
durante 1 hora. Las células se lisan y las proteínas se separan
mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina en Met
se determina mediante transferencia western con un anticuerpo
específico anti-fosfotirosina. Las CI_{50} se
determinan comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en
presencia del compuesto en comparación con los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células T purificadas se obtienen de
linfocitos de sangre periférica humana. Las células T se
pre-incuban, se incuban con o sin diluciones del
compuesto durante 30 minutos. Las células T y los compuestos se
transfieren después a una placa que contiene anticuerpo específico
anti-CD3 capturado. Después se añade el anticuerpo
específico anti-CD28 y las células se incuban
durante 20 horas. Los sobrenadantes de las células T se miden en
cuanto a la presencia de interleuquina-2 mediante un
ELISA asequible comercialmente. Las CI_{50} se determinan
comparando el nivel de secreción de IL-2 encontrado
en presencia del compuesto en comparación con los controles. A las
células se les aplican después pulsos de
timidina-H^{3} y se incuban durante 24 horas
adicionales para determinar la proliferación celular. Las CI_{50}
se determinan comparando el nivel de incorporación de timidina
encontrado en presencia del compuesto en comparación con los
controles.
\vskip1.000000\baselineskip
La línea de células T humana, Jurkat, se
pre-incuba con o sin los compuestos, después se
incuba con anticuerpo específico anti-CD3 a 4ºC.
Las células se lavan, después se incuban a 4ºC con un anticuerpo
anti-inmunoglobulina secundario para el
entrecruzamiento. Las células se activan mediante transferencia a un
baño de agua a 37ºC durante 1 minuto. Las células se lisan y las
proteínas se separan mediante SDS-PAGE. El nivel de
fosfotirosina en TCR\zeta se determina mediante transferencia
western con un anticuerpo específico
anti-fosfotirosina. Las CI_{50} se determinan
comparando el nivel de fosfotirosina encontrado en presencia del
compuesto en comparación con los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las Tablas en la presente memoria utilizan las
siguientes denominaciones:
A < 0,4 \mug/mL
B > 0,4 y < 2,4 \mug/mL
C > 2,4 y < 3,5 \mug/mL
D > 3,5 y < 4,5 \mug/mL
E > 4,5 \mug/mL
ND-No Determinado
Si bien los autores de la presente invención han
descrito algunas realizaciones de esta invención, resulta evidente
que sus ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar
otras realizaciones que utilizan los productos y procedimientos de
esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta
invención está definido por las reivindicaciones en lugar de por las
realizaciones específicas que han sido representadas a modo de
ejemplo.
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
a) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es
NHR^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
b) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es NHR^{3} o NHR^{5};
o
\newpage
c) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fenilo sustituido opcionalmente con
1-5 R^{4} independientes,
y R^{2} es NHR^{3}; y
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo;
fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4}
independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada
anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3,
o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R ^{5};
NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
grupos arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo;
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 arilo independientes, grupos R^{7} o R^{9};
cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con
1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con
1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente
C(O)R^{5}, COOR^{5},
C(O)NR^{5}R^{5},
C(=NR^{5})NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n}
R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo,
CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10},
NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11},
COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10},
OC(O)NR^{10}R^{10},
C(O)NR^{10}R^{10},
N(R^{10})C(O)R^{10},
N(R^{10}) (COOR^{10}),
S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de
cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre;
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada
anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; halo; azufre, oxígeno; CF_{3};
haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10};
S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o
C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, OR^{12}, SR^{12},
NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o
OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido
opcionalmente con 1-3 alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12},
SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente
C(O)R^{10}, COOR^{10},
C(O)NR^{10}R^{10} o
S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo,
OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14},
SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{16} es independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido
opcionalmente con sustituido con 1-4 R^{23}
independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10}
sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8}
independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente
NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{22} es independientemente
alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con
1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{g}; halo; azufre;
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de haloalquilo es independientemente un
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más
átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I;
Cada uno de arilo es independientemente un
sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos
bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10};
C(O)C(O)R^{10};
C(O)NR^{10}R^{10};
N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10};
N(R^{10})C(O)R^{10};
N(R^{10})S(O)_{n}R^{10};
N(R^{10})(COOR^{10});
NR^{10}C(O)C(O)R^{10};
NR^{10}C(O)R^{9};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}R^{9};
NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12};
S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente
un sistema anular de 3-8 miembros no aromático
monocíclico, de 8-12 miembros no aromático
bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático
tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es
monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un
sistema anular de 5-8 miembros aromático
monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico, o
de 11-14 miembros aromático tricíclico que comprende
1-4 heteroátomos si es monocíclico,
1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S.
2. El compuesto de la reivindicación 1
donde:
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} es uno de los siguientes grupos:
3. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
4. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
5. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
R^{2} es independientemente NHR^{3}; y
R^{1} tiene independientemente la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente uno de
los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4.
\newpage
8. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
Cada uno de R^{1} es independientemente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m es 0, 1, 2, 3 o 4.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
R^{1} es independientemente uno de los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos se definen como en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 1
donde,
R^{1} es independientemente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{19} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición que comprende un compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
12. La composición de la reivindicación 11, que
comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico
adicional.
13. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para
inhibir la actividad de la angiogénesis o la vasculogénesis en un
mamífero.
14. Un método para elaborar una composición
farmacéuticamente útil que comprende combinar un compuesto de la
reivindicación 1 con uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables.
15. El método de la reivindicación 14, que
comprende adicionalmente combinar un agente terapéutico
adicional.
16. Un método para elaborar un compuesto de la
reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde
a) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es
NHR^{3};
b) R^{1} se selecciona entre
y R^{2} es NHR^{3} o NHR^{5};
o
c) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
fenilo sustituido opcionalmente con
1-5 R^{4} independientes,
y R^{2} es NHR^{3}; y
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo;
fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4}
independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada
anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3,
o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5};
NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo;
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con
1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con
1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente
C(O)R^{5}, COOR^{5},
C(O)NR^{5}R^{5},
C(=NR^{5})NR^{5}R^{5}, o
S(O)_{n}R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo,
CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10},
NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11},
COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10},
OC(O)NR^{10}R^{10},
C(O)NR^{10}R^{10},
N(R^{10})C(O)R^{10},
N(R^{10}) (COOR^{10}),
S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de
cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre,
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada
anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3};
haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10};
S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o
C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, OR^{12}, SR^{12},
NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o
OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido
opcionalmente con 1-3 alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12},
SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
NR^{12}R^{12}, o OC(O)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente
C(O)R^{10}, COOR^{10},
C(O)NR^{10}R^{10} o
S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo,
OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14},
SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{16} es independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido
opcionalmente con sustituido con 1-4 R^{23}
independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10}
sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8}
independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente
NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{22} es independientemente
alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con
1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre;
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de haloalquilo es independientemente a
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más
átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I;
Cada uno de arilo es independientemente un
sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos
bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10};
C(O)C(O)R^{10};
C(O)NR^{10}R^{10};
N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10;}
N(R^{10})C(O)R^{10};
N(R^{10})S(O)_{n}R^{10};
N(R^{10})(COOR^{10});
NR^{10}C(O)C(O)R^{10};
NR^{10}C(O)R^{9};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}R^{9};
NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12};
S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente
un sistema anular de 3-8 miembros no aromático
monocíclico, de 8-12 miembros no aromático
bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático
tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es
monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un
sistema anular de 5-8 miembros aromático
monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico, o
de 11-14 miembros aromático tricíclico que comprende
1-4 heteroátomos si es monocíclico,
1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S;
\newpage
que comprende las etapas de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) donde cada L es independientemente un grupo eliminable como se define en la presente memoria, con un nucleófilo de fórmula H-R^{1} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (III); y
- b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un nucleófilo de fórmula H-R^{2} (o sal del mismo) para dar un compuesto de fórmula (I).
17. Un método para elaborar un compuesto de la
reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar una triazina de una
o más de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con uno o varios agentes
nucleofílicos apropiados, donde L es un grupo eliminable
y
a) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es
NHR^{3};
\newpage
b) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es NHR^{3} o NHR^{5};
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
y fenilo sustituido opcionalmente
con 1-5 R^{4}
independientes,
y R^{2} es NHR^{3}; y
Cada uno de R^{3} es independientemente arilo;
fenilo sustituido opcionalmente con 1-5 R^{4}
independientes en cada anillo; o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-4 R^{4} independientes en cada
anillo;
Cada uno de n es independientemente 1 o 2;
Cada uno de m es independientemente 0, 1, 2, 3,
o 4;
Cada uno de R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5}; NR^{5}R^{5};
NR^{5}R^{6}; NR^{5}R^{16}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{5} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; haloalquilo;
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con
1-3 grupos arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con
1-3 grupos arilo, R7 o R9 independientes; o
alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con
1-3 arilo, R^{7} o R^{9} independientes;
Cada uno de R^{6} es independientemente
C(O)R^{5}, COOR^{5},
C(O)NR^{5}R^{5},
C(=NR^{5})NR^{5}R^{5}, o S(O)_{n}
R^{5};
Cada uno de R^{7} es independientemente halo,
CF_{3}, SR^{10}, OR^{10}, OC(O)R^{10},
NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, NR^{11}R^{11},
COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10},
OC(O)NR^{10}R^{10},
C(O)NR^{10}R^{10},
N(R^{10})C(O)R^{10},
N(R^{10}) (COOR^{10}),
S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
R^{10}; NR^{10}S(O)_{n}R^{10}; o P(O)(OR^{5})_{2};
Cada uno de R^{8} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de
cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre;
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de R^{9} es independientemente un
sistema anular de 3-8 miembros monocíclico,
7-12 miembros bicíclico, u 11-14
miembros tricíclico que comprende 1-3 heteroátomos
si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico,
o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o 5, que
puede ser saturado o insaturado, y donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada
anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; halo; azufre; oxígeno; CF_{3};
haloalquilo; SR^{10}; OR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; NR^{11}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10}; S(O)_{n}R^{10};
S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; o
C(O)NR^{10}R^{10};
Cada uno de R^{10} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; haloalquilo; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, OR^{12}, SR^{12},
NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}NR^{12}R^{12}, o
OC(O)R^{12} independientes; o fenilo sustituido
opcionalmente con 1-3 alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{12},
SR^{12}, NR^{12}R^{12}, COOR^{12}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{12},
N(R^{12})(COOR^{12}),
S(O)_{n}
NR^{12}R^{12}, o OC(Q)R^{12} independientes;
NR^{12}R^{12}, o OC(Q)R^{12} independientes;
Cada uno de R^{11} es independientemente
C(O)R^{10}, COOR^{10},
C(O)NR^{10}R^{10} o
S(O)_{n}R^{10};
Cada uno de R^{12} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes; o fenilo sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}, halo, CF_{3}, OR^{13},
SR^{13}, NR^{13}R^{13}, COOR^{13}, NO_{2}, CN,
C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{13},
NR^{13}C(O)R^{13}, o OC(O)R^{13}
independientes;
Cada uno de R^{13} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con halo,
OR^{14}, SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
o fenilo sustituido opcionalmente con halo, CF_{3}, OR^{14},
SR^{14}, NR^{14}R^{14}, COOR^{14}, NO_{2}, CN;
Cada uno de R^{14} es independientemente H;
alquilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o fenilo;
Cada uno de R^{16} es independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; COOR^{5}; C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
NR^{5}R^{5}; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7}, R^{8} independientes, o fenilo sustituido opcionalmente con 1-4 R^{23} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{17} es independientemente
NR^{5}R^{16}; OR^{5}; SR^{5}; o halo;
Cada uno de R^{19} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6};
Cada uno de R^{22} es independientemente
alquilo C_{2}-C_{9} sustituido con
1-2 arilo, R^{7}, o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{23} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{8}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; COOR^{5}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{5};
C(O)C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5}; S(O)_{n}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)R^{5};
NR^{5}C(O)R^{5}; NR^{5}(COOR^{5});
NR^{5}C(O)R^{8};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{8};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)C(O)NR^{5}R^{6};
OC(O)NR^{5}R^{5};
OS(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}OR^{5};
P(O)(OR^{5})_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
arilo, R^{7} o R^{8} independientes;
Cada uno de R^{24} se selecciona
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; arilo; R^{9}; halo; azufre;
oxígeno; CF_{3}; SR^{5}; OR^{5}; OC(O)R^{5};
NR^{5}R^{5}; NR^{5}R^{6}; NR^{6}R^{6}; COOR^{5};
NO_{2}; CN; C(O)R^{5};
C(O)NR^{5}R^{5};
S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5};
NR^{5}C(O)R^{9};
NR^{5}S(O)_{n}NR^{5}R^{5};
NR^{5}S(O)_{n}R^{9}; alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes; o alquenilo
C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3
R^{7}, R^{9} o arilo independientes;
Cada uno de X es independientemente O o S;
Cada uno de haloalquilo es independientemente a
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con uno o más
átomos de halógeno, seleccionados entre F, Cl, Br, o I;
Cada uno de arilo es independientemente un
sistema anular aromático de 6 carbonos monocíclico, 10 carbonos
bicíclico o 14 carbonos tricíclico sustituido opcionalmente con
1-3 alquilo C_{1}-C_{10};
alquenilo C_{2}-C_{10}; alquinilo
C_{2}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; cicloalquenilo
C_{4}-C_{10}; R^{9}; halo; haloalquilo;
CF_{3}; OR^{10}; SR^{10}; NR^{10}R^{10};
NR^{10}R^{11}; COOR^{10}; NO_{2}; CN;
C(O)R^{10};
C(O)C(O)R^{10};
C(O)NR^{10}R^{10};
N(R^{10})C(O)NR^{10}R^{10;}
N(R^{10})C(O)R^{10};
N(R^{10})S(O)_{n}R^{10};
N(R^{10})(COOR^{10});
NR^{10}C(O)C(O)R^{10};
NR^{10}C(O)R^{9};
NR^{10}S(O)_{n}NR^{10}R^{10};
NR^{10}S(O)_{n}R^{9};
NR^{12}C(O)C(O)NR^{12}R^{12};
S(O)_{n}
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
R^{10}; S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; OC(O)R^{10} independientes; alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10}; R^{10} independientes; o alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 1-3 R^{9}, halo, CF_{3}, OR^{10}, SR^{10}, OC(O)R^{10}, NR^{11}R^{11}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}R^{11}, COOR^{10}, NO_{2}, CN, C(O)R^{10}, OC(O)NR^{10}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{10}, N(R^{10})C(O)R^{10}, N(R^{10}) (COOR^{10}), S(O)_{n}NR^{10}R^{10} independientes;
Cada uno de heterociclilo es independientemente
un sistema anular de 3-8 miembros no aromático
monocíclico, de 8-12 miembros no aromático
bicíclico, o de 11-14 miembros no aromático
tricíclico que comprende 1-4 heteroátomos si es
monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S; y
Cada uno de heteroarilo es independientemente un
sistema anular de 5-8 miembros aromático
monocíclico, de 8-12 miembros aromático bicíclico, o
de 11-14 miembros aromático tricíclico que comprende
1-4 heteroátomos si es monocíclico,
1-8 heteroátomos si es bicíclico, o
1-10 heteroátomos si es tricíclico, dichos
heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, o S.
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