CN105102434A - 含砜基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺 - Google Patents

含砜基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及如本文所描述和定义的通式(I)的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物及其制备方法、其在治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性疾病和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病——的用途。本发明还涉及用于制备所述通式(I)化合物的中间体化合物。

Description

含砜基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺
本发明涉及在此描述和定义的通式(I)的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物，其制备方法，其治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性疾病和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病——的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞***周期的关键调节物(细胞周期CDK)——其参与基因转录调节(转录CDK)——的成员和具有其他功能的成员组成。CDK要求激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK中CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并通过细胞***周期。转录CDK中CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配体(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。
而CDK9(NCBI基因库基因ID1025)排他性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
基因通过RNA聚合酶II的转录由在启动子区的预引发络合物的组装及CTD的Ser5和Ser7通过CDK7/细胞周期蛋白H的磷酸化而启动。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子区近侧暂停由负性延长因子介导，并且被认为是响应各种刺激以调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Choetal.,CellCycle9，1697，2010)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停和通过CTD的Ser2磷酸化及负性延长因子的磷酸化和失活转为多产的延伸状态。
P-TEFb自身的活性由数种机制调节。约半数细胞的P-TEFb以与7SK的小核RNA(7SKsnRNA)、La-相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2的失活络合物形式存在(HEXIM1/2，Heetal.，MolCell29，588，2008)。其余半数的P-TEFb以含布罗莫结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性络合物形式存在(Yangetal.,MolCell19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集到预备用于基因转录的染色质区域。通过交替与其正调节物和负调节物相互作用，P-TEFb保持功能平衡：与7SKsnRNA络合物结合的P-TEFb表示可根据细胞转录和细胞增殖的需要释放活性P-TEFb的储库(Zhou&Yik，MicrobiolMolBiolRev70，646，2006)。而且，通过包括磷酸化作用/去磷酸化作用、泛素化作用和乙酰化作用的翻译后修饰而调节P-TEFb的活性(参见Choetal.,CellCycle9,169,2010)。
P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性下调与多种人类病理学环境有关，如过度增殖性疾病(如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病:
癌症被认为是一种由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的不平衡介导的过度增殖性疾病。在多种人类肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2家族蛋白，其对肿瘤细胞的延长的存活和治疗抗性负责。已显示，P-TEFb激酶活性的抑制减少RNA聚合酶II的转录活性，导致短期存活的抗凋亡蛋白(尤其是Mcl-1和XIAP)的下降，恢复肿瘤细胞经历凋亡的能力。多种与转化的肿瘤表型有关的其他蛋白质(如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝***激酶)是短期存活蛋白或被短期存活转录物编码，其对被P-TEFb抑制介导的减少的RNA聚合酶II活性敏感(参见Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。
许多病毒依靠宿主细胞的转录机制来转录它们自身的基因组。在HIV-1的情况中，RNA聚合酶II被募集到病毒LTR的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白结合到初生病毒转录物，并且通过P-TEFb的募集克服启动子近侧RNA聚合酶II暂停，这反过来促进转录延伸。而且，Tat蛋白通过替代7SKsnRNA络合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。最新数据已显示，P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(参见Wang&Fischer，TrendsPharmacolSci29，302，2008)。类似地，对于其他病毒，已报道了通过病毒蛋白的P-TEFb募集，所述其他病毒如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒——其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb相互作用(Bark-Jonesetal.，Oncogene，25，1775，2006)，以及人类T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)——其中转录激活因子Tax募集P-TEFb(Zhouetal.,JVirol.80,4781,2006)。
心脏肥大(心脏对于机械超负荷和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应)长期可导致心力衰竭和死亡。已显示，心脏肥大与心肌细胞中转录活性的提高和RNA聚合酶IICTD磷酸化有关。已发现，P-TEFb通过来自失活的7SKsnRNA/HEXIM1/2络合物的解离来激活。这些发现表明P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(参见Deyetal.,CellCycle6，1856，2007)。
总之，多种证据表明，P-TEFb异二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子——细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b——之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制表示治疗疾病如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病的新方法。CDK9属于至少13个紧密相关的激酶家族，其中细胞周期CDK的亚组履行调节细胞增殖的多个功能。因此，期望细胞周期CDK(如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)与CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，如肠粘膜、淋巴和造血器官及生殖器官。为了最大化CDK9激酶抑制剂的治疗范围，需要对CDK9具有高选择性的分子。
在许多不同的出版物中通常记载了CDK抑制剂及记载了CDK9抑制剂：
WO2008129070和WO2008129071两者都记载2,4-双取代的氨基嘧啶通常作为CDK抑制剂。还宣称这些化合物中的一些可以作为选择性的CDK9抑制剂(WO2008129070)和作为CDK5抑制剂(WO2008129071)分别起作用，但是没有给出具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)的数据。这些化合物在嘧啶核的5-位不包含氟原子。
WO2008129080公开了4,6-双取代氨基嘧啶，并且证明这些化合物对多种蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用，优选对CDK9的抑制作用(实施例80)。
WO2005026129公开了4,6-双取代氨基嘧啶，并且证明这些化合物对多种蛋白激酶(特别是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用。
WO2011116951公开了取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012117048公开了二取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012117059公开了二取代的吡啶衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
EP1218360B1(对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)记载了三嗪衍生物作为激酶抑制剂，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物以及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661记载了氨基吡啶衍生物可用作CDK抑制剂。
WO2011026917公开了衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9的抑制剂。
WO2012066065公开了苯基杂芳基胺作为CDK9的抑制剂。优选对CDK9的选择性优于对其他CDK同种型，然而公开的CDK-抑制数据只限于CDK9。没有公开连接到嘧啶核的C4位置的双环体系。在连接到嘧啶核的C4上的基团中，烷氧基苯基可被看做是包含的，但是没有建议通过连接于嘧啶环C5的氟原子以及嘧啶C2的苯胺来表征的特定取代模式，其特征是间位取代的磺酰基-亚甲基。实施例中显示的化合物通常特征为取代的环烷基作为R1而不是苯基。
WO2012066070公开了3-(氨基芳基)-吡啶化合物作为CDK9的抑制剂。所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101062公开了特征是2-氨基吡啶核的取代的双-杂芳基化合物作为CDK9的抑制剂。所述联芳核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101063公开了衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9的抑制剂。
WO2012101064公开了N-酰基嘧啶联芳化合物作为CDK9的抑制剂。
WO2012101065公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9的抑制剂。所述联芳核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101066公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9的抑制剂。连接到杂芳核的氨基基团的取代基R1被限定为非芳香基团但不包括取代的苯基。而且，所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2013037896，在本申请的优先权日后公开，记载了二取代的5-氟嘧啶作为CDK9的选择性抑制剂。该文献公开了4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺作为中间体化合物16.2但不作为抑制CDK9的活性化合物。
WO2013037894公开了含亚砜亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物作为CDK9的选择性抑制剂。
Wang等(Chemistry&Biology17，1111-1121，2010)记载了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示抗癌活性。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。给出了选出的化合物CDK1和CDK4测试数据，但没有CDK9数据。
WO2004072063记载了杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作为蛋白激酶(如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制剂。
WO2010009155公开了三嗪和嘧啶衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。记载了所选化合物CDK2测试数据。
WO2003037346(对应于US76189681B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞如肿瘤细胞的增殖的用途。
WO2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰亚砜酰亚胺，可用作激酶抑制剂。没有给出CDK9的数据。没有举例说明具有氟嘧啶核的分子。
WO2002066481记载了嘧啶衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。没有提到CDK9和没有给出CDK9数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物和它们作为激酶抑制剂——特别是作为JAK2激酶抑制剂——的用途。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861记载了取代的嘧啶基胺作为JNK激酶抑制剂。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970涉及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε的抑制剂。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
尽管多种CDK抑制剂是已知的，仍需要选择性CDK9抑制剂用于治疗疾病如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病，其比现有已知化合物提供一个或多个优点，如：
·改善的活性和/或效力
·根据各自治疗需要的有益的激酶选择性情况
·改善的副作用情况，如不想要的副作用较少、副作用强度较低、或(细胞)毒性减少
·改善的物理化学性质，如在水中和体液中的溶解度
·改善的药物动力学性质，允许如剂量减少或更简单的给药方案
·更简单的原料药生产，如通过更短的合成路径或更简单的纯化。
本发明的具体目标是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其显示对CDK9/细胞周期蛋白T1的选择性高于对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性。
本发明的另一目标是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其对CDK9活性的抑制显示提高的效能(通过对CDK9/细胞周期蛋白T1的较低的IC50值证实)。
本发明的另一目标是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其在高ATP浓度下对CDK9活性的抑制显示提高的效能。
本发明的另一目标是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其在肿瘤细胞系如HeLa中显示改善的抗增殖活性。
而且，本发明的目标还在于提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，与对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性相比，其对CDK9/细胞周期蛋白T1是高度选择性的，和/或对抑制CDK9活性显示提高的效能，和/或在肿瘤细胞系如HeLa中显示提高的抗增殖活性，和/或与现有技术中已知的化合物相比，在高ATP浓度下对CDK9活性的抑制显示提高的效能。
CDK9/CDK2的选择性优选大于5，更优选大于10，甚至更优选大于15，尤其优选大于25和最优选大于100。
本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3烷基-或杂芳基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、卤原子、氰基、SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
条件是所述化合物不是
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺。
本发明化合物是式(I)的化合物和其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，由式(I)和其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物涵盖的在下文所述的式的化合物，以及由式(I)涵盖且在下文作为示例性实施方案提及的化合物和其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中由式(I)涵盖且在下文中提及的化合物不为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
取决于他们的结构，本发明的化合物可以以立体异构形式存在(对映异构体、非对映异构体)。因此本发明涉及对映异构体或非对映异构体和其各自的混合物。可以通过已知的方式从对映异构体和/或非对映异构体的这样混合物中分离立体异构上纯的组分。
如果本发明的化合物可为互变异构形式，本发明包含所有的互变异构形式。
而且，本发明的化合物可以以游离形式存在，如为游离碱、或为游离酸、或为两性离子、或可以盐的形式存在。所述盐可为任何盐，有机或无机加成盐，尤其是任何生理学上可接受的药学中常用的有机或无机加成盐。
用于本发明目的的优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药学应用，但是，例如，可用于本发明化合物的分离和提纯的盐。
术语“生理学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸的加成盐，例如，见S.M.Berge等“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸的盐，如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、已酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、已二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常用碱的盐，如，例如且优选，碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，如，例如且优选，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱及1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，本发明化合物可与季铵离子形成盐，所述季铵离子可通过例如碱性含氮基团与以下试剂的季铵化获得：较低级的烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苯甲基溴、苯乙基溴等。合适的季铵离子的实例是四甲铵、四乙铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本发明包括作为单盐的本发明化合物的所有可能的盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物。
溶剂合物是这样的术语，它用于本发明的目的用作本发明化合物的那些形式，它们通过以固体或液体状态的配位作用与溶剂分子形成络合物。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位作用。水合物优选作为本发明范围内的溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为，其中至少一个原子被具有同样原子序数但是原子量与通常或主要在自然中发现的原子量不同的原子替代。可纳入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如分别为2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中纳入了一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或基体组织分布研究。由于易于制备和可检测性，氚化的和碳-14，即14C，同位素是特别优选的。而且，同位素(如氘)的取代可提供某些由更大的代谢稳定性引起的治疗益处，例如，体内半衰期增加或所需剂量减少，从而在一些条件下可为优选的。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域普通技术人员知晓的常用方法制备，如通过在以下实施例中描述的使用适当试剂的合适同位素变体的示例性方法或制备方法而制备。
另外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是生物学上有效或无效、但其在体内滞留期期间被转换(如通过代谢或水解)为本发明的化合物。
而且，本发明包括本发明化合物所有可能的结晶形式、或多晶型物，其作为单一多晶型物或作为超过一种多晶型物以任何比例的混合物。
因此，本发明包括其所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(如:酯)，及本发明化合物的非对映异构形式，其作为单盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(如:酯)或非对映异构体形式，或作为超过一种盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(如:酯)的混合物，或任何比例的非对映异构形式。
为了本发明的目的，除非另有具体说明，取代基具有下列含义:
术语“卤素”、“卤原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是氯或氟，优选氟。
术语“烷基”表示具有具体指定碳原子数的直链或支链烷基，如C1-C10表示一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子数，则术语“烷基”表示通常具有1-9、特别是1-6、优选1-4碳原子的直链或支链烷基。具体来说，烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6烷基”)，如甲基、乙基、正丙基-、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，烷基有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-C7环烷基”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7环烷基为，例如，单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述环烷基环可任选包含一个或多个双键，如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子其余部分之间的键可以是所述环的任何碳原子，为饱和或不饱和的。特别是，所述环烷基是C4-C6环烷基、C5-C6环烷基或环己基。
术语“C3-C5环烷基”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其含有3、4或5个碳原子。特别是，所述C3-C5环烷基是单环烃环，如环丙基、环丁基或环戊基。优选所述“C3-C5环烷基”是环丙基。
术语“C3-C6环烷基”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子。特别是，所述C3-C5环烷基是单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环基”应理解为表示饱和的或部分不饱和的、单价的、单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子且还含有1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。特别是，术语“杂环基”应理解为表示“4-至10-元杂环”。
术语“4-至10-元杂环”应理解为表示饱和或部分不饱和的、单价的、单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子且还含有1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。C3-C9-杂环应理解为表示含至少3、4、5、6、7、8或9个碳原子以及另外至少一个杂原子作为环原子的杂环。因此，在一个杂原子的情况中，所述环是4-至10-元的，在两个杂原子的情况中，所述环是5-至11-元的，在三个杂原子的情况中，所述环是6-至12-元的。
例如，所述杂环是单环杂环，如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、或奎宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环可包含一个或多个双键，如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、或4H-1,4-噻嗪基，或其可为苯并稠合的。
特别是，C3-C7杂环基应理解为表示含至少3、4、5、6或7个碳原子以及另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况中，所述环是4-至8-元的，在两个杂原子的情况中，所述环是5-至9-元的，在三个杂原子情况中，所述环是6-至10-元的。
特别是，C3-C6杂环基应理解为表示含至少3、4、5或6个碳原子以及另外至少一个杂原子为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况中，所述环是4-至7-元的，在两个杂原子的情况中，所述环是5-至8-元的，在三个杂原子的情况中，所述环是6-至9-元的。
特别是，术语“杂环基”应理解为含3、4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团的杂环(“4-至7-元杂环”)，更特别是所述环可包含4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团(“5-至7-元杂环”)，更特别是所述杂环是“6元杂环”，其应理解为含4个碳原子以及2个上述含杂原子的基团，或5个碳原子以及一个上述含杂原子的基团，优选是4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。
术语“C1-C6烷氧基-”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“烷基”的定义如上，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基，或其同分异构体。特别是，“C1-C6烷氧基-”为“C1-C4烷氧基-”、“C1-C3烷氧基-”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选是甲氧基、乙氧基或丙氧基。进一步优选为“C1-C2烷氧基-”，特别是甲氧基或乙氧基。
术语“C1-C3氟烷氧基-”应理解为优选表示直链或支链的、饱和的单价的C1-C3烷氧基-，如上面所定义的，其中一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的氟原子替代。例如，所述C1-C3氟烷氧基-是1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，特别是“C1-C2氟烷氧基-”。
术语“烷基氨基-”应理解为优选表示具有一个如上所定义的直链或支链烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)烷基氨基-表示具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基基团，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的(C1-C6)烷基氨基-。例如，术语“烷基氨基-”包含甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。
术语“二烷基氨基-”应理解为优选表示具有如上所定义的两个相互独立地直链或支链烷基的烷基氨基基团。例如，(C1-C3)二烷基氨基-表示具有两个各自具有1-3个碳原子的烷基的二烷基氨基。例如，术语“二烷基氨基-”包含：N,N-二甲基氨基-、N,N-二乙基氨基-、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-异丙基-N-正丙基氨基-、N-叔丁基-N-甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-和N-正己基-N-甲基氨基-。
术语“环胺”应理解为优选表示环胺基。优选地，环胺表示具有4-10、优选4-7个环原子的饱和的单价基团，其中至少一个环原子是氮原子。适合的环胺特别是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，它们可任选被一个或两个甲基取代。
术语“卤代-C1-C3烷基-”应理解为优选表示直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C3烷基-”为上述所定义的，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤原子替代，即一个卤原子与另一个是相互独立地。特别地，所述卤原子是氟。优选的卤代-C1-C3烷基-是氟-C1-C3烷基-，或使用同义词，C1-C3氟烷基-，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，优选其为-CF3。
术语“苯基-C1-C3烷基-”应理解为优选表示其中一个氢原子被上述定义的C1-C3-烷基替代的苯基，所述C1-C3烷基将苯基-C1-C3烷基-连接至分子。特别是，“苯基-C1-C3烷基-”是苯基-C1-C2烷基-，优选其为苄基-。
术语“杂芳基”应理解为优选表示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价的芳香环体系(“5-至14-元杂芳基”基团)，特别是5个(“5元杂芳基”)或6个(“6元杂芳基”)或9个(“9元杂芳基”)或10个环原子(“10元杂芳基”)，且其含至少一个可相同或不同的杂原子，所述杂原子为如氧、氮或硫，且其可为单环、双环或三环，且另外在各情况中可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语“5元杂芳基”应理解为优选表示具有5个环原子且含有至少一个相同或不同的杂原子的单价芳香环体系，所述杂原子是如氧、氮或硫。特别地是，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、四唑基。
术语“6元杂芳基”应理解为优选表示具有6个环原子且含有至少一个可相同或不同的杂原子的单价芳香环体系，所述杂原子为如氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-C1-C3烷基-”应理解为优选表示杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，各自如上所定义，其中一个氢原子被如上定义的C1-C3烷基替代，所述C1-C3烷基将杂芳基-C1-C3烷基-连接到分子上。特别地，“杂芳基-C1-C3烷基-”是杂芳基-C1-C2烷基-、吡啶基-C1-C3烷基-、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，优选是吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。
本文通篇使用的术语“C1-C10”，如在“C1-C10烷基”定义的上下文中，应理解为表示具有1-10个有限数目的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。还应理解所述术语“C1-C10”应解释为包含于其中的任何子范围，如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，如在本文所使用的，术语“C1-C6”，如本文通篇所使用的，如在“C1-C6烷基”、“C1-C6烷氧基”定义的上下文中，应理解为表示具有1-6个有限数目的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。还应理解所述术语“C1-C6”应解释为包含于其中的任何子范围，如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，如在本文所使用的，术语“C1-C3”，如本文通篇所使用的，如在“C1-C3烷基”、“C1-C3烷氧基”或“C1-C3氟烷氧基”定义的上下文中，应理解为表示具有1-3个有限数目的碳原子的烷基，即1、2或3个碳原子。还应理解所述术语“C1-C3”应解释为包含于其中的任何子范围，如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
而且，如在本文所使用的，术语“C3-C6”，如本文通篇所使用的，如在“C3-C6-环烷基”定义的上下文中，应理解为表示具有3-6个有限数目的碳原子的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。还应理解所述术语“C3-C6”应解释为包含于其中的任何子范围，如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
而且，如在本文所使用的，术语“C3-C7”，如本文通篇所使用的，如在“C3-C7-环烷基”定义的上下文中，应理解为表示具有3-7个有限数目的碳原子的环烷基，即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子。还应理解所述术语“C3-C7”应解释为包含于其中的任何子范围，如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
键上的符号表示分子中的连接位点。
如在本文所使用的，术语“一次或多次”，如在本发明通式化合物的取代基定义中，应理解为表示一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次。
如在本文所使用的，术语“离去基团”指的是在化学反应中作为稳定物质与其成键电子一起被移去的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素，特别是氯、溴或碘，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，九氟丁磺酰氧基，(4-溴苯)磺酰氧基，(4-硝基苯)磺酰氧基，(2-硝基苯)磺酰氧基，(4-异丙基苯)磺酰氧基，(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基，(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基，(4-叔丁基苯)磺酰氧基，苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。
当本文使用词化合物、盐、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这也表示单个的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3烷基-或杂芳基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3表示选自卤原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R4表示选自氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3烷基-或杂芳基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3表示三氟甲基；
R4表示选自氢原子、卤原子、氰基、SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、苯基或苯基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3表示选自卤原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R4表示选自氢原子、卤原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基、苯基或苯基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、卤原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-或苯基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基或C1-C6烷氧基，
R2表示基团
R3、R4各自独立地表示选自氢或氟原子的基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-或C3-C5环烷基-的基团，
其中所述基团任选被一个选自氨基、C1-C3烷氧基-、羟基、-OP(O)(OH)2的取代基取代；
R2表示基团
R3表示选自卤原子、-SF5或卤代-C1-C3烷基-的基团；
R4表示氢原子或氟原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-的基团，
其中所述基团任选被一个选自氨基、羟基、-OP(O)(OH)2的取代基取代；
R2表示基团
R3表示选自氢原子、卤原子或卤代-C1-C3烷基-的基团；
R4表示氢原子或氟原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C5环烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C2烷氧基-、卤代-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子或氟原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C4烷基-、C3-C6环烷基或苯基-C1-C2烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个选自羟基或C1-C3烷氧基的取代基取代；
R2表示基团
R3、R4各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢或氟原子或C1-C3烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C5环烷基-的基团，其中所述基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基-；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子或氟原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自甲基、乙基、异丙基-、环丙基、叔丁基-、环己基的基团，
其中所述基团任选被一个选自羟基、甲氧基-、-OP(O)(OH)2的取代基取代；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C5环烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个选自羟基、C1-C6烷氧基-的取代基取代；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
R1表示选自C1-C3烷基-、C3-C5环烷基-或苯基-C1-C2烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个选自羟基或甲氧基的取代基取代；
R2表示基团
R3表示氢或氟原子；
R4表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C4烷基或环丙基，
其中所述基团任选被一个甲氧基取代；
R2表示基团
R3表示选自氟原子、-SF5或氟-C1-C3烷基的基团；
R4表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C3烷基；
R2表示基团
R3表示选自氢原子或C1-C3氟烷基的基团；
R4表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基或2-甲氧基乙基的基团；
R2表示选自2,4-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基或2,4,5-三氟苯基的基团；
R3表示氟原子、-SF5或三氟甲基；
R4表示氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示甲基或异丙基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示氢原子或三氟甲基；
R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3烷基-或杂芳基-C1-C3烷基-基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3烷基-、C3-C5环烷基-、4-至7-元杂环、苯基、杂芳基、苯基-C1-C2烷基-或杂芳基-C1-C2烷基-基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示苯基或杂芳基基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、苯基或苯基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环戊基、环己基或苯基的基团；
其中所述基团任选被一个选自羟基、甲氧基、-OP(O)(OH)2的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基或苯基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C4烷基-、C3-C6环烷基或苯基-C1-C2烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基或C1-C3烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6烷基-或C3-C5环烷基-的基团，其中所述基团任选被一个选自氨基、C1-C3烷氧基、羟基、-OP(O)(OH)2的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6烷基-的基团，其中所述基团任选被一个选自氨基、羟基、-OP(O)(OH)2的取代基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C4烷基或环丙基基团，其中所述基团任选被一个甲氧基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基或2-甲氧基乙基的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基或异丙基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示异丙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自
的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自
的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自卤原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团，且R4表示选自氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3、R4各自独立地表示选自氢原子、卤原子、氰基、SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-，C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自卤原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团，且R4表示选自氢原子、卤原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4各自独立地表示选自氢原子、卤原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氢原子、卤原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、卤代-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氢、氟或氯原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4各自独立地表示选自氢或氟原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氢原子、卤原子或卤代-C1-C3烷基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自卤原子、-SF5或卤代-C1-C3烷基-的基团，且R4表示氢原子或氟原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氟原子、-SF5或氟-C1-C3烷基-的基团，且R4表示氢原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氢原子或C1-C3氟烷基的基团，且其中R4表示氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子、-SF5或三氟甲基基团，且R4表示氢原子。
在一个最优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示-SF5，且R4表示氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或三氟甲基基团，且其中R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢或氟原子且R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自卤原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自卤原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自卤原子、-SF5或卤代-C1-C3烷基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示卤原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氟原子、-SF5或氟-C1-C3烷基的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟-C1-C3烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子、-SF5或三氟甲基基团。
在另一特别优选的实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子。
在一个最优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示-SF5。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自氢原子或C1-C3氟烷基的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或三氟甲基基团。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示三氟甲基基团；
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子、卤原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、卤代-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自氢、氟或氯原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氢原子或氟原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地表示选自氢或氟原子或C1-C3烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示氟原子且R7表示氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6位于5-氟嘧啶的对位并表示氟原子，且R7表示氢原子或位于5-氟嘧啶间位的氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6在5-氟嘧啶的对位并表示氟原子，且R7表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、卤代-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6位于5-氟嘧啶的对位并表示氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、卤代-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示氢原子，或位于5-氟嘧啶的间位的氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示位于5-氟嘧啶的间位的氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示氢原子。
应理解本发明涉及在如上的本发明式(I)化合物的任何实施方案内的任何亚组合。
更特别是，本发明还涵盖式(I)的化合物，如下文在本发明实施例部分中所公开的。
非常特别优选的是两种以上的上述优选实施方案的组合。
具体来说，本发明的优选主题是选自以下的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
·N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
·N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
·5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶-2-胺
·5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,3,4-三氟苯基)嘧啶-2-胺
·4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
·5-氟-N-{3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶-2-胺。
已在一般术语或优选范围内详细描述的基团的上述定义也同样适用于式(I)的终产物，并类似地适用于制备过程的不同情况中所需的起始材料或中间体。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(5)的化合物，
其中R1、R2、R3和R4如本发明通式(I)化合物中的定义。
本发明还涉及本发明式(I)化合物的制备方法，在所述方法中，在作为溶剂的式C1-C2烷基-C(＝O)-C1-C2烷基的脂肪酮中，用高锰酸的碱盐将式(5)的化合物氧化，从而提供本发明的通式(I)化合物，
并且，在所述方法中，如果适合，所得的式(I)的化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应成为式(I)化合物的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R1、R2、R3和R4如通式(I)化合物中的定义。
本发明还涉及式(5)化合物——其中R1、R2、R3和R4如本发明通式(I)化合物中的定义——的制备方法，
在所述方法中，在强无机酸或有机酸的存在下，以及在脂肪醇、醚或N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂下或在这些溶剂的混合物中，式(3)的化合物与式(4)的化合物反应，从而提供通式(5)的化合物，
其中R2如通式(I)化合物中的定义，
其中R1、R2、R3和R4如通式(I)化合物中的定义，
其中R1、R2、R3和R4如通式(I)化合物中的定义。
本发明还涉及式(3)化合物——其中R2如通式(I)化合物中的定义——的制备方法，在所述方法中，2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1)与式(2)的化合物反应，从而提供通式(3)的化合物，
其中R2如本发明通式(I)化合物中的定义，且R各自独立地表示氢原子或C1-C10烷基基团，或替代地，两个R一起形成R-R基团，其为-C(CH3)2-C(CH3)2-。
本发明还涉及本发明的式(I)化合物的制备方法，在所述方法中，在强无机酸或有机酸存在下，以及在脂肪醇、醚或N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂下或在这些溶剂的混合物中，式(3)的化合物与式(6)的化合物反应，从而提供本发明的通式(I)的化合物，
且在所述方法中，如果适合，所得的式(I)的化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应成为式(I)化合物的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R2如通式(I)化合物中的定义，
其中R1、R3和R4如通式(I)化合物中的定义。
本发明的化合物显示有价值的药理学和药代动力学活性谱，这是之前无法预期的。
因此，它们适于用作治疗和/或预防人和动物疾病的药剂。
在本发明范围中，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药理学活性可通过它们作为CDK9抑制剂的作用解释。因此，本发明的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐被用作CDK9抑制剂。
而且，本发明化合物显示对抑制CDK9活性的特别高的效能(通过CDK9/CycT1实验中的低IC50值而证明)。
在本发明的上下文中，对CDK9的IC50值可通过在下面的方法部分中描述的方法测定。优选地，根据在下面的材料和方法部分中描述的方法1a.(“CDK9/CycT1激酶实验”)测定。
令人惊奇地，结果是与其他细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶相比，优选与CDK2相比，通式(I)化合物及其药学上可接受的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐优选用作CDK9的选择性抑制剂。
本发明的通式(I)化合物显示与CDK2抑制相比明显更强的CDK9抑制。
在本发明的上下文中，对CDK2的IC50值可通过在下面的方法部分中描述的方法测定。优选地，根据在下面的材料和方法部分中描述的方法2(“CDK2/CycE激酶实验”)测定。
而且，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明的优选的通式(I)化合物在高ATP浓度下显示令人惊奇的抑制CDK9活性的高效能，这通过它们在CDK9/CycT1高ATP激酶实验中的低IC50值而证明。因此，由于高的细胞内ATP浓度，这些化合物在CDK9/CycT1激酶的ATP-结合口袋中被竞争出局的可能性较低(R.Copelandetal.，NatureReviewsDrugDiscovery2006，5，730–739)。根据该性质，与经典的ATP竞争性激酶抑制剂相比，本发明化合物特别能够更长时间地抑制细胞内的CDK9/CycT1。这增强了向患者或动物给药后在药代动力学清除介导的逐渐降低的血清浓度下的抗肿瘤细胞效力。
在本发明的上下文中，在高ATP浓度下对CDK9的IC50可通过在下面的方法部分描述的方法测定。优选地，根据在下面的材料和方法部分中描述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶实验”)测定。
而且，与现有技术中描述的CDK9抑制剂相比，本发明的优选的式(I)化合物在肿瘤细胞系(如HeLa)中显示改善的抗增殖活性。在本发明的上下文中，在肿瘤细胞系(如HeLa)中的抗增殖活性优选根据在下面的材料和方法部分中描述的方法3(“增殖实验”)测定。
本发明的另一主题是通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病优选为与CDK9活性有关的或由CDK9活性介导的疾病，特别是过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性疾病。
本发明的化合物可用于抑制CDK9的活性或表达。因此，预期式(I)的化合物作为治疗剂是有价值的。因此，在另一实施方案中，本发明提供在需要所述治疗的患者中治疗与CDK9有关或由CDK9介导的疾病的方法，包括给予患者有效量的如上定义的式(I)化合物。在某些实施方案中，与CDK9活性有关的疾病是过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性疾病，特别是癌症。
本文通篇所使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”常规地使用，例如控制或护理受试者以对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或病症(如癌)的症状。
术语“受试者”或“患者”包括能够患有细胞增殖性疾病或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)的减少或不足有关的疾病的生物体，或者可另外从本发明化合物的给药中获益的生物体，如人和非人动物。优选的人包括患有或有倾向患有如本文所描述的细胞增殖性疾病或相关状况的人患者。术语“非人动物”包括脊椎动物，如哺乳动物如非人的灵长类动物、绵羊、奶牛、狗、猫，和啮齿类动物如小鼠，以及非哺乳动物如小鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“与CDK9有关或由CDK9介导的疾病”应包括与CDK9活性有关或涉及CDK9活性的疾病，如CDK9的活性过度，以及与这些疾病有关的病症。“与CDK9有关或由CDK9介导的疾病”的实例包括由于调节CDK9活性的基因(如LARP7、HEXIM1/2或7sksnRNA)的突变导致的CDK9活性增高引起的疾病，或由于CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II络合物被病毒蛋白(如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活导致的CDK9活性增高引起的疾病，或由于有丝***信号通路的激活导致的CDK9活性增高引起的疾病。
术语“CDK9的活性过度”指的是与正常的非患病细胞相比，CDK9的酶活性提高，或指的是导致不想要的细胞增殖或程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足的CDK9活性提高，或导致CDK9构成性激活的突变。
术语“过度增殖性疾病”包括涉及不想要的或不受控制的细胞增殖的疾病，并且其包括涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足的疾病。本发明的化合物可用于预防、抑制、阻断、减少、降低、控制等细胞增殖和/或细胞***，和/或产生细胞凋亡。此方法包括对有需要的受试者(包括哺乳动物，包括人)给予治疗或预防疾病的有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明上下文中的过度增殖性疾病包括但不限于，如，银屑病、瘢痕疙瘩和影响皮肤的其他增生、子宫内膜异位、骨骼疾病、血管生成或血管增殖性疾病、肺动脉高压、纤维变性病症、系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性***增生(BPH)，及实体瘤，如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、副甲状腺癌以及它们的远端转移物。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于，浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌、及原位小叶癌、及犬或猫乳腺癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑瘤的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、及神经外胚层和松果体肿瘤。
雄性生殖器肿瘤包括但不限于***和睾丸癌。雌性生殖器肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***和外阴癌、及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、和唾液腺癌。***腺腺癌、肥大细胞肿瘤。
尿道肿瘤包括但不限于膀胱瘤、***瘤、肾瘤、肾盂瘤、输尿管瘤、尿道瘤、及遗传性和散发性***状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)、及混合的肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌以及非黑色素瘤皮肤癌。肥大细胞肿瘤。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌和鳞状细胞癌。口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经***淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。恶性组织细胞增生症、纤维肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及多毛细胞白血病。
可用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性疾病，即细胞外基质的异常形成，包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化、和系膜细胞增殖性疾病，包括肾脏疾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
可通过给予本发明的化合物而治疗的人或其他哺乳动物的其他病症包括肿瘤生长，视网膜病包括糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变和年龄相关性黄斑变性，类风湿性关节炎，银屑病，和与皮下水疱形成有关的大疱性疾病包括大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎。
本发明化合物还可用于预防和治疗气管和肺的疾病、胃肠道疾病，以及膀胱和胆道疾病。
上述提到的疾病已在人中很好地表征，但是也在其他动物(包括哺乳动物)中以相似的病因学存在，并可通过给予本发明的药物组合物治疗。
在本发明的另一方面，本发明的化合物被用于预防和/或治疗感染性疾病的方法，特别是病毒诱导的感染性疾病。所述病毒诱导的感染性疾病(包括机会性疾病)是由逆转录病毒、嗜肝性DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起的。在此方法的另一优选实施方案中，逆转录病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录酶病毒，其中慢病毒选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，且其中肿瘤逆转录酶病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在此方法的另一优选实施方案中，嗜肝性DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，疱疹病毒选自HSVI、HSVII、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，且黄病毒选自HCV、西尼罗病毒或黄热病。
通式(I)化合物也可用于预防和/或治疗心血管疾病，如心肌肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定性绞痛、不稳定性绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿综合征、糖尿病、埃布斯坦氏异常、艾森门格氏复合征、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性生长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管骨肥大综合征、侧髓综合征、长QT综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、黏膜皮肤***综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、Takayasu动脉炎、遗传性出血性毛细管扩张症、毛细管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性脉管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉斯综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿溃疡、深静脉血栓形成、Wolff-Parkinson-White综合征。
优选心肌肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、绞痛、心绞痛、心律失常、心血管病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗死、肺动脉高压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是上面提到的疾病。本发明的一个方面是4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺用于治疗和/或预防疾病的用途。
本发明的另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防以上提到疾病的方法中。本发明的一个方面是4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，其用于治疗和/或预防上述疾病的方法中。
本发明优选的主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防下列疾病的方法中：肺癌特别是非小细胞肺癌、***癌特别是激素非依赖性人***癌、***包括多重耐药性人***、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。本发明的一个方面是4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺用于治疗和/或预防下列疾病的方法中：肺癌特别是非小细胞肺癌、***癌特别是激素非依赖性人***癌、***包括多重耐药性人***、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。
本发明的又一主题是本发明的化合物在制备治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的药物中的用途。本发明的一个方面是4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
本发明的一个优选主题是本发明化合物在制备治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途：肺癌特别是非小细胞肺癌、***癌特别是激素非依赖性人***癌、***包括多重耐药性人***、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。本发明的一个方面是4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺在制备治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途：肺癌特别是非小细胞肺癌、***癌特别是激素非依赖性人***癌、***包括多重耐药性人***、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。
本发明又一主题是使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的方法。本发明的一个方面是使用有效量的4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的方法。
本发明一个优选的主题是使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防下列疾病的方法：肺癌特别是非小细胞肺癌、***癌特别是激素非依赖性人***癌、***包括多重耐药性人***、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。本发明的一个方面是使用有效量的4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺治疗和/或预防下列疾病的方法：肺癌特别是非小细胞肺癌、***癌特别是激素非依赖性人***癌、***包括多重耐药性人***、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。
本发明的另一方面涉及药物结合物，其包含本发明的通式(I)化合物与至少一种或多种其他活性成分的组合。
在本文所使用的术语“药物结合物”指的是至少一种本发明的通式(I)化合物作为活性成分与至少一种其他活性成分在有或没有其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的情况下的组合。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)化合物与惰性的、无毒的药学上适合的佐剂的组合。
在本文所使用的术语“药物组合物”指的是至少一种药学活性剂与至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的用途。
式(I)的化合物可作为单独的药剂或与一种或多种另外的治疗剂组合给予，其中所述组合不引起不可接受的不良作用。该药物组合包括给予含式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及给予以其自身分开的药物剂量制剂的式(I)化合物和各自的另外的治疗剂。例如，式(I)的化合物和治疗剂可以以单一口服剂量组合物(如片剂或胶囊)形式一起给予患者，或各试剂可以分开的剂量制剂形式给予。
当使用分开的剂量制剂时，式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂可在基本上相同的时间(如同时)或在分别错开的时间(如连续地)给予。
具体来说，本发明的化合物可以与其他抗肿瘤剂的固定的或分开的组合使用，所述其他抗肿瘤剂如烷基化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物反应调节剂、抗血管生成化合物及其他抗肿瘤药物。就此而言，以下是可与本发明化合物一起使用的第二种药剂的实例的非限制性列表:
·烷化剂，包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀和二溴卫矛醇；铂-配位的烷基化化合物，其包括但不限于顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；
·抗代谢药，包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独的5-氟尿嘧啶或与甲酰四氢叶酸组合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、洛拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
·激素治疗剂，包括但不限于依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法曲唑、福美司坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂(例如醋酸阿比特龙)、5-α还原酶抑制剂(例如非那雄胺和爱普列特)、抗***药(例如枸橼酸它莫西芬和氟维司群、曲普瑞林、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得)和抗孕激素药及其组合；
·源自植物的抗肿瘤物质，包括例如选自以下的那些：有丝***抑制剂，例如埃博霉素(如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B)、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；
·细胞毒性拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、依立替康、拓扑替康、艾特咔林、表阿霉素、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生琼、鲁比替康、索布佐生、他氟泊苷及其组合；
·免疫制剂，包括干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1以及其他免疫增强剂，例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达珠单抗、地尼白介素、吉妥珠单抗、奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙莫司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺拉新、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab和Provenge；Merial黑素瘤疫苗；
·生物反应调节剂是修饰活的生物体的防御机制或组织细胞的生物学反应例如存活、生长或分化以使其具有抗肿瘤活性的试剂；这样的试剂包括例如云芝胞内多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、ProMune和乌苯美司；
·抗血管生成化合物，包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管抑素、aplidine、asentar、阿昔替尼、西地尼布、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布、cilengtide、考布他汀、DAST、内皮他丁、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗、瑞马司他、removab、来那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
·抗体，包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替兹木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑珠单抗；
·VEGF抑制剂，例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗；Palladia
·EGFR(HER1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼和凡德他尼；
·HER2抑制剂，例如拉帕替尼、曲妥珠单抗(tratuzumab)和帕妥珠单抗；
·mTOR抑制剂，例如替西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素，和依维莫司；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂，如roscovitine和夫拉平度；
·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向的抗有丝***剂，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂，例如帕比司他、伏林司他、MS275、贝林司他和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米和卡非佐米；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，其包括MEK抑制剂(例如RDEA119)和Raf抑制剂(例如索拉非尼)；
·法呢基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂，其包括例如达沙替尼、nilotibib、DAST、伯舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂；Palladia、马赛替尼；
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠和棉酚；
·分化20受体拮抗剂簇，例如利妥昔单抗；
·核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗；
·5-羟色胺受体拮抗剂，例如rEV598、xaliprode、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；
·整联蛋白抑制剂，包括α5-β1整联蛋白抑制剂，例如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗和内皮他丁；
·***受体拮抗剂，包括例如癸酸诺龙、氟***、Android、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、阿朴环丙孕酮、阿朴氟他胺、醋酸氯地孕酮、色普龙、Tabi、醋酸环丙孕酮和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特和福美司坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其他抗癌剂，包括例如阿利维A酸、安普利近、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、tazaroten、万珂、硝酸镓、坎磷酰胺、达雷那新和维A酸。
本发明化合物也可以与放射治疗和/或手术介入组合用于癌症治疗。
通常，细胞毒剂和/或细胞生长抑制剂与本发明化合物或组合物组合使用可实现以下目的：
(1)在减缓肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面，与单独给予任一药剂相比，可产生更好的效力，
(2)提供用于给予降低量的所给予的化疗剂，
(3)与单个药剂化疗和某些其他组合治疗相比，提供使患者良好耐受的且产生较少的有害的药理学并发症的化疗治疗，
(4)提供用于治疗在哺乳动物特别是人中更广谱的不同癌症类型，
(5)提供在所治疗的患者中更高的应答率，
(6)与标准化疗治疗相比，提供所治疗的患者的更长的存活时间，
(7)提供用于肿瘤发展的更长的时间，和/或
(8)与其他抗癌剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用药剂一样好的效力和耐受性结果。
此外，式(I)的化合物可以以自身的形式或在组合物中的形式用于研究和诊断中，或作为分析的参考标准品等，这是本领域所熟知的。
本发明化合物可全身作用和/或局部作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳的途径给药，或以植入物或支架的形式给药。
对于这些给药途径，可以以合适的施用形式给予本发明的化合物。
适于口服给药的给药形式是：其如现有技术中所述起作用，并迅速地和/或以经修饰的形式递送本发明化合物，所述经修饰的形式包括本发明化合物的晶体和/或无定形和/或溶解形式，例如片剂(包衣或未包衣，例如所提供的片剂具有肠溶衣或延缓溶解的包衣或不溶的包衣以及控制本发明化合物释放的包衣)、在口腔中快速分解的片剂，或薄膜剂/薄片剂、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖包衣片剂、颗粒剂、小丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)或可以包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适于肠胃外给药的给药形式尤其为溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的用于注射和输注的制剂。
适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制剂、***胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、振动混合物)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗***(例如贴剂)、乳液、糊剂、泡沫剂、撒布粉剂、植入物或支架。
本发明化合物可以转化为所述的给药形式。这可以以自身已知的方式通过与惰性的、无毒的药学上适宜的助剂混合来进行。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，如氧化铁)和调味剂和/或掩味剂。
此外，本发明提供药物，其包含至少一种本发明化合物，通常与一种或多种惰性的、无毒的药学上适宜的助剂一起；以及提供了它们用于上述目的的用途。
将本发明化合物作为药物给予人或动物时，它们可以以自身的形式或以药物组合物的形式给药，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与一种或多种惰性的、无毒的药学上适宜的助剂的组合。
无论选择何种给药途径，本发明的通式(I)化合物和/或本发明的药物组合物都通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂量形式。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时间过程可以变化，以获得对特定患者实现所期望的治疗反应并对该患者没有毒性的活性成分的有效量。
材料与方法：
除非另有指明，以下测试和实施例中的百分比数据为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在各情况中均基于体积计。
在所选的生物学实验中，对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，所报告的数据是平均值或中位值，其中
·平均值，也称作算术平均值，表示所得值的总和除以实验次数，及
·中位值表示一组值以升序或降序排列时的中间数。如果数据集合中的值的数目是奇数，则中位值就是中间的值。如果数据集合中的值的数目是偶数，则中位值是两个中间值的算术平均值。
将实施例合成一次或多次。当合成超过一次时，生物实验的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试中所得的数据集合计算的平均值或中位值。
化合物的体外药理学性质可根据以下实验和方法测定。
1a.CDK9/CycT1激酶实验
本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性采用CDK9/CycT1TR-FRET实验定量，如以下段落所描述的：
在昆虫细胞中表达并且经Ni-NTA亲和色谱纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1，购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINIPeptideTechnologies公司(德国柏林)。
在实验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩溶液加入黑色低容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性实验缓冲液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下孵育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是1μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK9/CycT1的浓度，选择合适的浓度使实验在线性范围内，常用的浓度在1μg/ml范围内。加入5μl于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法国]和1nM来自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])溶液终止反应。
所得混合物在22℃下孵育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成络合物。然后通过测量从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来评估磷酸化底物的量。因此，在HTRF计数器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm处激发后，测量620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有其他实验成分但没有酶＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，实验前通过系列的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩溶液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测试两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶实验
本发明化合物在高ATP浓度下的CDK9/CycT1抑制活性在酶与测试化合物预孵育后采用CDK9/CycT1TR-FRET实验定量，如以下段落所描述的。
在昆虫细胞中表达并且经Ni-NTA亲和色谱纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1，购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINIPeptideTechnologies公司(德国柏林)。
在实验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩溶液加入黑色低容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性实验缓冲液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下孵育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μl实验体积中的终浓度是2mM)和底物(1.67μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是1μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK9/CycT1的浓度，选择合适的浓度使实验在线性范围内，常用的浓度在0.5μg/ml范围内。加入5μl于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法国]和1nM来自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])溶液终止反应。
所得混合物在22℃下孵育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成络合物。然后通过测量从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来评估磷酸化底物的量。因此，在HTRF计数器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm处激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有其他实验成分但没有酶＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，实验前通过系列的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩溶液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测定两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2.CDK2/CycE激酶实验
本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性采用CDK2/CycETR-FRET实验定量，如以下段落所描述。
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白，购自ProQinaseGmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINIPeptideTechnologies公司(德国柏林)。
在实验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩溶液加入黑色低容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性实验缓冲液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，所得混合物在22℃下孵育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.25μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是0.75μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK2/CycE的浓度，选择合适的浓度使实验在线性范围内，常用的浓度在130ng/ml范围内。加入5μl于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法国]和1nM来自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])溶液终止反应。
所得混合物在22℃下孵育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成络合物。然后通过测量从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET计数器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm处激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，有所有其他实验成分但没有酶＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，实验前通过系列的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测定两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖实验
将经培养的肿瘤细胞(HeLa，人宫颈瘤细胞，ATCCCCL-2；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；A2780，人卵巢癌细胞，ECACC#93112519；DU145，激素非依赖性人***癌细胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性人***细胞，EPO-GmbHBerlin；Caco-2，人结直肠癌细胞，ATCCHTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤细胞，ATCCCRL-6475)以5,000个细胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa)、2,500个细胞/孔(A2780)、1,500个细胞/孔(Caco-2)或1,000个细胞/孔(B16F10)的密度置于96孔多滴定板中，各孔中含有补充有10％胎牛血清的200μl它们各自的生长培养基。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，将其他板的培养基替换为新鲜的培养基(200μl)，向其中加入不同浓度的测试物质(0μM以及0.001-10μM范围内；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)。在测试物质存在下，将细胞孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：在室温下加入20μl/测试点的11％戊二醛溶液将细胞固定15分钟。用水将经固定的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。加入100μl0.1％结晶紫溶液(pH3.0)/测试点将细胞染色。用水将经染色的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。加入100μl10％乙酸溶液/测试点将染料溶解。通过光度计测定595nm波长下的消光。通过将测量值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光值(＝100％)而计算细胞数目变化的百分比。通过4参数拟合确定IC50值(在50％的最大效应处的抑制浓度)。
4.碳酸酐酶实验
本实验的原理是基于用碳酸酐酶水解4-硝基苯基乙酸盐(Pocker&Stone,Biochemistry,1967,6,668)，然后用96-通道分光光度计在400nm下对染料产物4-硝基酚盐进行光度测定。
将2μl溶解于DMSO(100倍终浓度)的、浓度范围为0.03-10μmol/L(终浓度)的测试化合物加入到96孔微量滴定板的孔中，每个四份。将含有溶剂但不含测试化合物的孔用作参照值(1.不加碳酸酐酶的孔用来校正底物的非酶水解，2.加碳酸酐酶的孔用以测定未经抑制的酶的活性)。
吸取188μl含有或不含用于测定碳酸酐酶-1抑制的3单位/孔的碳酸酐酶-1[＝人碳酸酐酶-1(Sigma，#C4396)]或含有用于测定碳酸酐酶-2抑制的3单位/孔的碳酸酐酶-2[＝人碳酸酐酶-2(Sigma，#C6165)]的实验缓冲液(10mmol/LTris/HCl，pH7.4，80mmol/LNaCl)至微量滴定板的孔中。加入10μl溶于无水乙腈的底物溶液(1mmol/L的4-硝基苯基乙酸盐(Fluka#4602)(底物终浓度是50μmol/L))启动酶反应。将板在室温下孵育15分钟。通过光度法测量400nm波长下的吸收。将测量值归一化至无酶孔中的反应的吸收(＝100％抑制)和含未经抑制的酶的孔中的反应的吸收(＝0％抑制)后，计算酶抑制。使用公司自己的软件通过4参数拟合确定IC50值。
制备实施例
化合物的合成
优选根据以下方案1所示的一般合成顺序进行本发明的通式(I)化合物的合成。
方案1
在第一步中，2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS登记号：2927-71-1；1)与式(2)的硼酸衍生物(其中R2如通式(I)化合物中的定义)反应以得到式(3)的化合物。所述硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，优选衍生自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
可用类似于已知方法(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)的方法制备通式(2)的化合物。而且，许多通式(2)的化合物可商购获得。
2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)与通式(2)化合物的偶联反应通过Pd催化剂如Pd(0)催化剂或Pd(II)催化剂催化。Pd(0)催化剂的实例是四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，Pd(II)催化剂的实例是双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
反应优选在非质子溶剂或质子溶剂，优选在非质子和质子溶剂的混合物，更优选在例如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或异丙醇与水的溶剂中进行(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
反应优选在合适的碱存在下进行，例如，碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾水溶液(综述:D.G.Hall，BoronicAcids，2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN3-527-30991-8和及其中引用的参考文献)。
反应在室温(＝20℃)至溶剂沸点的温度下进行。此外，反应可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行(综述:D.G.Hall，BoronicAcids，2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN3-527-30991-8和及其中引用的参考文献)。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第二步中，式(3)的化合物(其中R2如通式(I)化合物中的定义)与合适的式(4)的苯胺(其中R1、R3和R4如通式(I)化合物中的定义)反应，以得到式(5)的化合物。
该偶联反应可在脂肪醇如1-丁醇中或在惰性溶剂如DMF、醚如THF、DME、二氧杂环己烷，或在这些溶剂的混合物中，在有强无机酸或有机酸如盐酸或4-甲基苯磺酸的存在下时进行。优选地，反应在升高的温度如140℃下进行。
或者，该偶联反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应来进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”第二版中：A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。
式(4)的苯胺在某些情况中可商购获得，或通过本领域普通技术人员已知的方法制备，如通过将相应的式(7)的间-羟基甲基苯胺通过将其中所含的羟基转化为适合的离去基团如氯或溴，随后用硫醇进行亲核置换而获得。如果需要，可通过合适的保护基团来保护所述4-羟基甲基吡啶-2-胺中存在的氨基基团。类似物中存在的氨基基团的保护基团以及引入和除去它们的方法是本领域技术人员所熟知的，参见例如T.W.GreeneandP.G.M.Wutsin:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley(1999)。同样地，硝基可作为氨基的惰性前体，并可通过使用本领域普通技术人员已知方法还原而被转换为氨基基团，如催化氢解或用氯化钛(III)还原。
在第三步中，在作为溶剂的式C1-C2烷基-C(＝O)-C1-C2烷基的脂肪酮中，用高锰酸的碱盐将式(5)的化合物(其中R1、R2、R3和R4如通式(I)化合物中的定义)氧化为式(I)的相应砜。在此记载优选使用于丙酮中的高锰酸钾。反应优选在40-70℃下进行。
合成本发明的通式(I)化合物的替代方法如下方案2所示。
方案2
式(3)的化合物(其中R2如通式(I)化合物中的定义)与合适的式(6)的苯胺(其中R1、R3和R4如通式(I)化合物中的定义)反应，以得到式(I)的化合物。
该偶联反应可在脂肪醇如1-丁醇中或在惰性溶剂如DMF、醚如THF、DME、二氧杂环己烷中或在这些溶剂的混合物中，在强有机酸或无机酸如盐酸或4-甲基苯磺酸存在下进行。优选地，反应在升高的温度(如140℃)下进行。
或者，该偶联反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应来进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”第二版中：A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。
式(6)的苯胺在某些情况中可商购获得，或可通过本领域普通技术人员已知的方法制备，如通过使用本领域普通技术人员公知的试剂(如间氯过氧苯甲酸)由式(4)的相应苯胺通过硫醚基团氧化成相应的砜(参见如Tealletal，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2685)而制备。如果需要，在所述式(4)的苯胺中存在的氨基可被适合的保护基团保护。类似物中存在的氨基基团保护基团以及引入和除去它们的方法是本领域普通技术人员公知的，参见如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rdedition，Wiley(1999)中。类似地，硝基可作为氨基的惰性前体的作用，并可通过使用本领域普通技术人员知晓的方法将其转化为氨基，如催化氢解作用或用氯化钛(III)还原。
如方案3所示，式(6)的苯胺还可从式(8)的硝基苯衍生物起始合成，其中LG表示如本文所定义的离去基团，优选是氯或溴，式(8)的硝基苯衍生物与式(9)的亚磺酸盐反应，其中R1如通式(I)化合物中的定义且其中M+表示碱金属的阳离子，如钠、钾或铯(参见如a)Lewisetal，Tetrahedron2011，67，7517；b)Lückingetal，WO2012/143399；c)Lückingetal，WO2013/37896)，以得到式(10)的砜，式(10)的砜可通过本领域普通技术人员已知的还原方法被还原为式(6)的相应苯胺，优选使用氯化钛(III)。式(8)的硝基苯衍生物在一些情况中可商购获得。
方案3
方案4列出得到式(5)的高级中间体的其他替代方法。在第一步中，式(3)化合物(其中R2如通式(I)化合物中的定义)与式(7)的合适的苯胺(其中R3和R4如通式(I)中化合物的定义)反应，以得到式(11)的化合物。该偶联反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应来进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”第二版中：A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。
在本文记载优选使用于二氧杂环己烷中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸铯。该反应优选在氩气下、在微波炉或油浴中在100℃下进行3-48小时。
式(7)的苯胺衍生物在许多情况中可商购获得，或可以本领域中普通技术人员已知的方法制备，如通过还原其相应的羧酸或酯。
在第二步中，式(11)化合物(其中R2、R3和R4如通式(I)化合物中的定义)被转化为式(12)的化合物(其中R2、R3和R4如通式(I)化合物中的定义且其中LG表示离去基团，优选是氯或溴)。在本文记载优选使用于NMP或DMF和DCM中的亚硫酰氯来形成各自的苄基氯化物(LG＝Cl)。形成各自的苄基溴化物(LG＝Br)的可能性是使用于DCM中的四溴甲烷和三苯基膦(参见例如:Pollaetal，Bioorganic和MedicinalChemistry，2004，12，1151)。
在第三步中，在碱性条件下，式(12)的化合物通过与式(13)的合适的硫醇(其中R1如式(I)化合物中的定义)反应而被转化为式(5)的硫醚(其中R1、R2、R3和R4如通式(I)化合物中的定义)(参加例如:Sammondetal，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3519)。式(13)的硫醇为本领域普通技术人员已知的，且可以多种方法商购获得。
在最后一步中，如在方案1中所描述的，式(5)的硫醚被氧化为式(I)的相应砜。
方案4
化合物的制备:
化学的描述中及下列实施例中所使用的缩写为：
Approx.(大约)、br(宽峰)、CDCl3(氘代氯仿)、cHex(环己烷)、d(双峰)、DCM(二氯甲烷)、DIPEA(二异丙基乙基胺)、DME(1,2-二甲氧基乙烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、eq(当量)、ES(电喷雾)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、iPrOH(异丙醇)、HPLC(高效液相色谱法)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、MS(质谱法)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、NMR(核磁共振)、p(五重峰)、Pd(dppf)Cl2([1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)、iPrOH(异丙醇)、q(四重峰)、RT(室温)、s(单峰)、sat.aq.(饱和水溶液)、SiO2(硅胶)、sxt(六重峰)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、tr(三重峰)。
实施例的IUPAC名称使用ACDLABS的程序“ACD/Namebatchversion12.01”生成。
实施例1:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
中间体1.1的制备:
2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶
在氩气下，将于2M碳酸钾溶液(173ml)和1,2-二甲氧基乙烷(496ml)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(19.3g；115.5mmol，AldrichChemicalCompanyInc.)、(2,4-二氟苯基)硼酸(20.0g；127.0mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(9.4g；11.5mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)的混合物在90℃下搅拌90分钟。冷却后，将该批次用乙酸乙酯稀释并用稀氯化钠水溶液洗涤。有机相使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物首先通过色谱法(乙烷/乙酸乙酯20％-50％)纯化，然后采用己烷消化，得到期望的产物(15.0g；61.2mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.56(m，1H)，7.73(m，1H)，7.07(m，1H)，6.95(m，1H)。
中间体1.2的制备:
{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯
在-40℃下，将甲硫醇钠(2.32g；30.0mmol)分两部分加入于乙醇(185ml)中的[3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(9.7g；30.0mmol；烯胺)的搅拌溶液中。移去冷浴，将该批次在室温下搅拌2小时。加入另外的甲硫醇钠(0.46g；5.9mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到期望的产物(10.0g)，其无需进一步纯化而使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.23(s，1H)，6.59(s，1H)，3.67(s，2H)，2.00(s，3H)，1.53(s，9H)。
中间体1.3的制备:
3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
在0℃，将TFA(2.5ml)加入于DCM(5ml)中的{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯(502mg；1.56mmol)的搅拌溶液中。移去冰浴，将该混合物在室温下搅拌45分钟。将该批次浓缩并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该批次用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到粗产物(336mg)，其无需进一步纯化而使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝6.92(s，1H)，6.80(s，1H)，6.78(s，1H)，3.83(br，2H)，3.61(s，3H)，2.01(s，2H)。
中间体1.4的制备:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
在室温下，将于二氧杂环己烷中的4N氯化氢溶液(0.63ml；2.52mmol)加入于1-丁醇(7.5ml)中的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(618mg；2.53mmol)和3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺(658；2.53mmol)的混合物中。将该批次在140℃下搅拌3天。冷却后，将该批次浓缩，残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯7％-60％)纯化，以得到期望的产物(711mg；1.54mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.41(m，1H)，7.98(s，1H)，7.73(m，1H)，7.71(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.06(m，1H)，6.98(m，1H)，3.70(s，2H)，2.02(s，3H)。
终产物的制备:
在室温下，将高锰酸钾(102mg；0.63mmol)加入于丙酮(2.2ml)中的4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺(93mg；0.22mmol)的溶液中。将该混合物在40℃下搅拌35分钟。将该批次浓缩，残余物通过色谱法(DCM:DCM/EtOH95:5)纯化，得到期望的产物(62mg；0.14mmol)。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ＝10.34(s，1H)，8.75(m，1H)，8.27(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(m，1H)，7.48(m，1H)，7.32(m，2H)，4.58(s，2H)，2.96(s，3H)。
实施例2:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
将于二氧杂环己烷中的4N氯化氢溶液(0.15ml；0.61mmol)加入于二氧杂环己烷(0.1ml)中的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(150mg；0.61mmol)和3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯胺(130mg；0.61mmol；UkrOrgSynthesisLtd.)的混合物中。将该批次在140℃下搅拌5小时。冷却后，将该批次用碳酸氢钠溶液稍微碱化并用DCM萃取。将合并的有机层使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(51mg；0.12mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.38(m，1H)，7.85(s，1H)，7.74(m，1H)，7.58(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(s，1H)，7.08(m，1H)，7.01(m，1H)，6.97(m，1H)，4.22(s，2H)，3.04(m，1H)，1.36(d，6H)。
实施例3:
N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
在与实施例2的制备中描述的条件类似的条件下，使用3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯胺(购自UkrOrgSynthesisLtd.)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶制备实施例3。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.37(m，1H)，7.81(m，1H)，7.76(m，1H)，7.81(m，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，4.20(s，2H)，1.44(s，9H)。
实施例4:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺
在与实施例2的制备中描述的条件类似的条件下，使用3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯胺(购自UkrOrgSynthesisLtd.)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶制备实施例4。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.37(m，1H)，7.75(m，1H)，7.73(m，1H)，7.65(m，1H)，7.35(m，1H)，7.24(m，1H)，7.11(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(m，1H)，4.32(s，2H)，3.81(tr，2H)，3.42(s，3H)，3.09(tr，2H)。
实施例5:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在与实施例2的制备中描述的条件类似的条件下，使用3-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(购自UkrOrgSynthesisLtd.)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶制备实施例5。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.38(m，1H)，7.85(m，1H)，7.72(m，1H)，7.57(m，1H)，7.38(m，1H)，7.31(s，1H)，7.06(m，2H)，6.97(m，1H)，4.25(s，2H)，2.77(s，3H)。
实施例6:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺
中间体6.1的制备:
[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇
向于1-丁醇(20ml)中的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(10.0g；38.8mmol)和[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇([CAS登记号1427316-37-7]；10.0g；39.3mmol)的混合物中加入三氟乙酸(3.0ml；38.6mmol)，将该混合物在密闭管中在140℃下搅拌17小时。将该批次冷却并浓缩得到粗产物(25.3g)，粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc，10-80％)纯化，得到期望的产物(10.25g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝10.30(s，1H)，8.76(d，1H)，8.41(s，1H)，7.83-7.89(m，1H)，7.75-7.83(m，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.38(s，1H)，7.26-7.35(m，1H)，5.46(br.s.，1H)，4.54(d，2H).
中间体6.2的制备:
N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
在0℃下，将[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(11.42g；23.7mmol)于DCM(60ml)中的混悬液用亚硫酰氯(14ml，119mmol)处理。将该混合物在0℃-25℃下搅拌3小时。将该批次浓缩，得到作为盐酸盐的粗产物(12.49g)，其无需进一步纯化而使用。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ[ppm]＝10.40(s，1H)，8.78(d，1H)，8.46(s，1H)，8.04(s，1H)，7.76-7.89(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.27-7.38(m，1H)，4.84(m，2H)。
中间体6.3的制备:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺
在-15℃下，将甲硫醇钠(3.23g；41.4mmol)分三份加入于乙醇(100ml)中的N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺盐酸盐(11.4g；21.6mmol)的搅拌溶液中。移去冷却浴，将该批次在室温下搅拌7小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到期望的产物(11.38g)，其无需进一步纯化而使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ[ppm]＝8.45(s，1H)，8.29(s，1H)，7.71-7.84(m，1H)，7.64(s，1H)，7.37(br.s.，2H)，7.09(tr，1H)，6.91-7.05(m，1H)，3.73(s，2H)，2.05(s，3H)。
终产物的制备:
在与实施例1的制备中描述的条件类似的条件下制备实施例6，使用4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(55mg；0.09mmol)，得到期望的产物(21mg；0.03mmol)。
1HNMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝10.41(s，1H)，8.77(d，1H)，8.52(s，1H)，7.93-7.99(m，1H)，7.79-7.89(m，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.28-7.36(m，1H)，4.62(s，2H)，2.97(s，3H)。
实施例7:
4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺
中间体7.1的制备:
1-[(乙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下，将甲硫醇钠(5.39g；64mmol)加入于乙醇(120ml)中1-(氯甲基)-3-硝基苯(10.0g；58.3mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)的搅拌溶液中。移去冷浴，将该批次在室温下搅拌3小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到期望的产物(10.15g)，其无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ[ppm]＝8.20(tr，1H)，8.11(dtr，1H)，7.68(d，1H)，7.53-7.47(m，1H)，3.81(s，2H)，2.46(q，2H)，1.25(t，3H)。
中间体7.2的制备:
1-[(乙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
在0℃下，将1-[(乙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯(800mg)于DCM(70ml)中的溶液用间氯过氧苯甲酸部分(1.98g，70％)处理。将该混合物再在0℃下搅拌30分钟，之后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，然后加入亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层洗涤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(824mg；3.59mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝8.31(tr，1H)，8.28-8.22(m，1H)，7.86(d，1H)，7.75-7.68(m，1H)，4.70(s，2H)，3.09(q，2H)，1.24(tr，3H).
中间体7.3的制备:
3-[(乙基磺酰基)甲基]苯胺
在室温下，将于约10％盐酸中的氯化钛(III)溶液(大约15％)(购自MERCK-SCHUCHARDT；16ml)加入1-[(乙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯(810mg)于THF(41ml)中的搅拌溶液中，并将该批次搅拌16小时。将该批次用冰浴冷却的同时加入1N氢氧化钠溶液至将反应混合物的pH值升至8-9。将该批次在该温度下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(560mg；2.67mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝7.00(tr，1H)，6.62-6.48(m，3H)，5.14(s，2H)，4.24(s，2H)，2.97(q，2H)，1.20(tr，3H)。
终产物的制备:
使用氩气将一批于甲苯(2.3ml)和1-甲基吡咯烷-2-酮(0.4ml)中的3-[(乙基磺酰基)甲基]苯胺(48mg；0.24mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(80mg；0.31mmol)、氯-(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(14,8mg；0.018mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基(8.5mg；0.018mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸钾(253mg；1,19mmol)脱气。该批次在130℃在氩气下搅拌3小时。冷却后，将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(45mg；0.11mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝9.96(s，1H)，8.68(d，1H)，7.85(trd，1H)，7.80(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.00(d，1H)，4.40(s，2H)，3.02(q，2H)，1.20(t，3H)。
实施例8:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体8.1的制备:
1-硝基-3-[(丙基硫烷基)甲基]苯
将丙-1-硫醇(500mg；6.5mmol)和1-(氯甲基)-3-硝基苯(1.03g；5.9mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)溶解于DMF(15ml)中。加入碳酸铯(3.85g；11.8mmol)并将该批次在室温下搅拌2小时。减压下除去DMF。使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(1.19g；5.46mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝8.19(t，1H)，8.10(ddd，1H)，7.79(d，1H)，7.66-7.59(m，1H)，3.88(s，2H)，2.39(tr，2H)，1.52(sxt，2H)，0.89(t，3H)。
中间体8.2的制备:
1-硝基-3-[(丙基磺酰基)甲基]苯
在与中间体7.2的制备中描述的条件类似的条件下，使用1-硝基-3-[(丙基硫烷基)甲基]苯和间氯过氧苯甲酸制备中间体8.2。将该批次通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝8.19(tr，1H)，8.10(ddd，1H)，7.79(d，1H)，7.66-7.59(m，1H)，3.88(s，2H)，2.39(tr，2H)，1.52(sxt，2H)，0.89(tr，3H)。
中间体8.3的制备
3-[(丙基磺酰基)甲基]苯胺
在与中间体7.3的制备中描述的条件类似的条件下，用1-硝基-3-[(丙基磺酰基)甲基]苯和于约10％盐酸中的氯化钛(III)溶液(大约15％)(购自MerckSchuchardtOHG)制备中间体8.3。将该批次通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.00(tr，1H)，6.60-6.48(m，3H)，5.14(s，2H)，4.23(s，2H)，3.00-2.91(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，0.96(tr，3H)。
终产物的制备:
使用氩气将一批于甲苯(2.3ml)和1-甲基吡咯烷-2-酮(0.4ml)中的3-[(丙基磺酰基)甲基]苯胺(55mg；0.24mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(80mg；0.31mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(14,8mg；0.018mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基(8.5mg；0.018mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸钾(253mg；1,19mmol)脱气。将该批次在130℃在氩气下搅拌3小时。冷却后，将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(67mg；0.15mmol)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)，8.67(d，1H)，7.85(trd，1H)，7.80(tr，1H)，7.72(dd，1H)，7.48(ddd，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.00(d，1H)，4.39(s，2H)，3.03-2.96(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，0.94(tr，3H)。
实施例9:
N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
中间体9.1的制备:
1-[(环丙基磺酰基)甲基]-3-硝基苯
在室温下，将环丙烷亚磺酸钠(1.04g；8.1mmol)加入1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.17g；5.4mmol)于乙腈(50ml)中的搅拌溶液中。将该批次在90℃下搅拌4小时。冷却后，将该批次用水稀释并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层使用Whatman过滤器过滤并浓缩，得到期望的产物(1.26g)，其无需进一步纯化而使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.28(m，2H)，7.81(m，1H)，7.61(m，1H)，4.37(s，2H)，2.29(m，1H)，1.21(m，2H)，1.03(m，2H)。
中间体9.2的制备:
3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯胺
在与中间体7.3的制备中描述的条件类似的条件下，使用1-[(环丙基磺酰基)甲基]-3-硝基苯和于约10％盐酸中的氯化钛(III)溶液(大约15％)(购自MerckSchuchardtOHG)制备中间体9.2。将该批次通过色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.15(m，1H)，6.77(m，2H)，6.67(m，1H)，4.16(s，2H)，3.70(br，2H)，2.23(m，1H)，1.15(m，2H)，0.94(m，2H)。
终产物的制备:
使用氩气将一批于甲苯(6.6ml)和1-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯胺(97mg；0.45mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(150mg；0.58mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(27.8mg；0.034mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基(16mg；0.034mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸钾(475mg；2.24mmol)脱气。该批次在130℃在氩气下搅拌3小时。冷却后，将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(50mg；0.12mmol)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)，8.68(d，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.02(d，1H)，4.44(s，2H)，2.57-2.52(m，1H)，0.97-0.85(m，4H)。
实施例10:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体10.1的制备:
1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
在0℃下，将甲硫醇钠(1.22g；17.4mmol)分三份加入1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(3.00g；15.8mmol，HEChemicalCo.，Ltd.)于乙醇(33ml)的搅拌溶液中。移去冰浴，将该批次在室温下搅拌18小时。加入额外的甲硫醇钠(0.33g；4.7mmol)，将该批次再在室温搅拌5小时。将该批次用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到期望的产物(3.4g)，其无需进一步纯化而使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝8.00(m，1H)，7.81(m，1H)，7.42(m，1H)，3.74(s，2H)，2.02(s，3H)。
中间体10.2的制备:
1-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-硝基苯
在0℃下，将间氯过氧苯甲酸(77％；3.68g；16.4mmol)加入1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(1.50g)于DCM(178ml)中的搅拌溶液中。将该批次在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将该批次用水(450ml)稀释，然后加入碳酸氢钠(1.50g)。将该批次用DCM萃取(2x)。将合并的有机层使用Whatman过滤器过滤并浓缩，得到粗产物(3.33g)，其无需进一步纯化而使用。
中间体10.3的制备:
3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺
在室温下，将于大约10％盐酸中的氯化钛(III)溶液(大约15％)(购自MERCK-SCHUCHARDT；29ml)加入粗1-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-硝基苯(1.00g)于THF(45ml)中的搅拌溶液中，并将该批次搅拌16小时。将该批次用冰浴冷却的同时加入1N氢氧化钠溶液至反应混合物的pH值升至8-9。将该批次在该温度下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(262mg；1.29mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝6.48(m，2H)，6.39(m，1H)，4.11(s，2H)，3.88(br，2H)，2.79(s，3H)。
终产物的制备:
在与实施例9的制备中描述的条件类似条件下，使用3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(42.4mg；0.19mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(65mg；0.25mmol)制备终产物。制备型HPLC得到期望的产物(44.8mg；0.11mmol)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.22(s，1H)，8.73(d，1H)，7.84(trd，1H)，7.76(dtr，1H)，7.54(s，1H)，7.50(ddd，1H)，7.33(trd，1H)，6.86-6.81(m，1H)，4.46(s，2H)，2.94(s，3H)。
实施例11:
5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶-2-胺
中间体11.1的制备:
2-氯-5-氟-4-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶
在氩气气氛和环境温度下，将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.31g；7.6mmol，AldrichChemicalCompanyInc.)、(2,4,5-三氟苯基)硼酸(1.5g；8.35mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(620mg；0.76mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)于2M碳酸钾(11.39ml)溶液和1,2-二甲氧基乙烷(39.5ml)中的混合物搅拌90分钟。将该批次用乙酸乙酯稀释并用稀氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(1.4g；5.22mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):[ppm]＝9.08(d，1H)，7.91-7.81(m，2H)。
终产物的制备:
在与实施例9的制备中描述的条件类似的条件下，使用3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(40.8mg；0.19mmol)和2-氯-5-氟-4-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶(65mg；0.24mmol)制备终产物。制备型HPLC得到期望的产物(44.6mg；0.1mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):d[ppm]＝10.25(s，1H)，8.77(d，1H)，7.90(ddd，1H)，7.81(trd，1H)，7.73(dtr，1H)，7.56(s，1H)，6.85(d，1H)，4.47(s，2H)，2.94(s，3H)。
实施例12:
5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,3,4-三氟苯基)嘧啶-2-胺
中间体12.1的制备:
2-氯-5-氟-4-(2,3,4-三氟苯基)嘧啶
在氩气气氛和环境温度下，将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.31g；7.6mmol，AldrichChemicalCompanyInc.)、(2,3,4-三氟苯基)硼酸(1.5g；8.35mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(620mg；0.76mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)于2M碳酸钾溶液(11.39ml)和1,2-二甲氧基乙烷(39.5ml)中的混合物搅拌90分钟。将该批次用乙酸乙酯稀释并用稀氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(1.73g；6.39mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):[ppm]＝9.08(d，1H)，7.68-7.53(m，2H)。
终产物的制备:
在与实施例9的制备中描述的条件类似的条件下，用3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(40.4mg；0.18mmol)和2-氯-5-氟-4-(2,3,4-三氟苯基)嘧啶(65mg；0.24mmol)制备终产物。制备型HPLC得到期望的终产物(47mg；0.11mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝10.26(s，1H)，8.78(d，1H)，7.74(dtr，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.61-7.51(m，2H)，6.84(d，1H)，4.46(s，2H)，2.94(s，3H)。
实施例13:
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体13.1的制备:
1-氟-3-硝基-5-[(丙基硫烷基)甲基]苯
在与中间体8.1的制备中描述的条件类似的条件下，使用丙-1-硫醇(ACROS)和1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(HEChemicalCo.，Ltd.)制备中间体13.1。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝8.09(tr，1H)，7.98(dtr，1H)，7.71(dtr，1H)，3.89(s，2H)，2.40(tr，2H)，1.51(sxt，2H)，0.89(tr，3H)。
中间体13.2的制备:
1-氟-3-硝基-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯
在与中间体7.2的制备中描述的条件类似的条件下，使用1-氟-3-硝基-5-[(丙基硫烷基)甲基]苯和间氯过氧苯甲酸制备中间体13.2。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):[ppm]＝8.21-8.13(m，2H)，7.79-7.73(m，1H)，4.72(s，2H)，3.12-3.06(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)，0.98(tr，3H)。
中间体13.3的制备
3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯胺
在与中间体7.3的制备中描述的条件类似的条件下，使用1-氟-3-硝基-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯和于大约10％盐酸中的氯化钛(III)溶液(大约15％)(购自MerckSchuchardtOHG)制备中间体13.3。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):[ppm]＝6.40(tr，1H)，6.35-6.27(m，2H)，5.52(s，2H)，4.27(s，2H)，3.02-2.94(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，0.97(tr，3H)。
终产物的制备:
在与实施例9的制备中描述的条件类似的条件下，使用3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯胺(40mg；0.16mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(55mg；0.21mmol)制备终产物。制备型HPLC得到终产物(41mg；0.09mmol)。
***: Waters Autopurification ***:Pump 2545，Sample
Manager 2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD 3001
柱: XBrigde C18 5μm 100x30mm
溶剂: A＝H2O+0.1％HCOOH
B＝MeCN
梯度: 0–1min 1％B，1-8min 1-99％B，8-10min 99％B
流速: 50ml/min
温度: RT
溶液: Max.250mg/max.2.5ml DMSO或DMF
进针: 1x 2.5ml
检测: DAD扫描范围210–400nm
MS ESI+，ESI-，扫描范围 160-1000m/z
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝10.23(s，1H)，8.73(d，1H)，7.85(trd，1H)，7.76(dtr，1H)，7.55(tr，1H)，7.50(ddd，1H)，7.37-7.30(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，4.43(s，2H)，3.06-2.99(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，0.96(tr，3H)。
实施例14:
5-氟-N-{3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶-2-胺
在与实施例9的制备中描述的条件类似的条件下，使用3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯胺(40mg；0.16mmol)和2-氯-5-氟-4-(2,4,5-三氟苯基)嘧啶(57mg；0.21mmol)制备实施例14。制备型HPLC得到期望的产物(51mg；0.11mmol)。
***: Waters Autopurification ***:Pump 2545，Sample
Manager 2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD 3001
柱: XBrigde C18 5μm 100x30mm
溶剂: A＝H2O+0.1％HCOOH
B＝MeCN
梯度: 0–1min 1％B，1-8min 1-99％B，8-10min 99％B
流速: 50ml/min
温度: RT
溶液: Max.250mg/max.2.5ml DMSO或DMF
进针: 1x 2.5ml
检测: DAD扫描范围210–400nm
MS ESI+，ESI-，扫描范围 160-1000m/z
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ[ppm]＝10.25(s，1H)，8.76(d，1H)，7.91(ddd，1H)，7.81(trd，1H)，7.73(dtr，1H)，7.57(s，1H)，6.87-6.79(m，1H)，4.44(s，2H)，3.07-2.98(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，0.96(tr，3H)。
下面的表1提供对实施例部分描述的化合物的概述:
表1
结果:
表2：本发明化合物对CDK9和CDK2的抑制
IC50(在50％的最大效应时的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该实验中未对该化合物进行测试。
①：实施例编号
②：CDK9：如材料与方法中方法1a.所述的CDK9/CycT1激酶实验
③：CDK2：如材料与方法中方法2.所述的CDK2/CycE激酶实验
④：高ATPCDK9：如材料与方法中方法1b.所述的CDK9/CycT1激酶实验
⑤:得自材料与方法中方法1a.和2.的CDK9/CDK2选择性
表3:本发明化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、A2780、NCI-H460、DU145、Caco-2和B16F10细胞增殖的抑制，根据上面的描述(材料与方法中的方法3.)来测定。所有IC50(在50％的最大效应时的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该实验中未对该化合物进行测试。
①:实施例编号
②：HeLa细胞增殖的抑制
③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制
④：H460细胞增殖的抑制
⑤：DU145细胞增殖的抑制
⑥：Caco-2细胞增殖的抑制
⑦：B16F10细胞增殖的抑制
⑧：A2780细胞增殖的抑制

Claims (18)

1.通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3烷基-或杂芳基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟代烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、卤原子、氰基、SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟代烷氧基-的基团；
条件是所述化合物不是
4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺。
2.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3烷基-或杂芳基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟代烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3表示选自卤原子、氰基、-SF5，C1-C3烷基-，C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟代烷氧基-的基团；
R4表示选自氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟代烷氧基-的基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟代烷氧基-的基团。
3.通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6烷基-、C3-C7环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3烷基-或杂芳基-C1-C3烷基-的基团，
其中所述基团任选被相同或不同的一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟代烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3表示三氟甲基；
R4表示选自氢原子、卤原子、氰基、SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟代烷氧基-的基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、C1-C3氟代烷氧基-的基团。
4.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6烷基-或C3-C5环烷基的基团，
其中所述基团任选被一个选自氨基、C1-C3烷氧基、羟基、-OP(O)(OH)2的取代基取代；
R2表示基团
R3表示选自卤原子、-SF5或卤代-C1-C3烷基-的基团；
R4表示氢原子或氟原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团。
5.权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R3表示-SF5，且
R4表示氢原子。
6.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R2表示基团
7.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基或2-甲氧基乙基的基团；
R2表示选自2，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基或2，4，5-三氟苯基的基团；
R3表示氟原子、-SF5或三氟甲基；且
R4表示氢原子。
8.权利要求1的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其选自
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
●N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-N-{3-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
●N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
●5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶-2-胺
●5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2，3，4-三氟苯基)嘧啶-2-胺
●4-(2，4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
●5-氟-N-{3-氟-5-[(丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2，4，5-三氟苯基)嘧啶-2-胺。
9.权利要求1-8中任一项的通式(I)的化合物，用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病。
10.权利要求1-8中任一项的通式(I)的化合物，用于治疗和/或预防肺癌、***癌、***、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。
11.药物结合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物与至少一种或多种其他活性成分的组合。
12.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物与惰性的、无毒的、药学上可适用的佐剂的组合。
13.权利要求11的药物结合物，用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病。
14.权利要求12的药物组合物，用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病。
15.通式(5)的化合物
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项的通式(I)的化合物中所定义的。
16.制备权利要求1-8中任一项的化合物的方法，在所述方法中，式(5)的化合物
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物中所定义的，
在式C1-C2烷基-C(＝O)-C1-C2烷基的脂肪酮作为溶剂下，用高锰酸的碱盐氧化，从而提供权利要求1-8中任一项的通式(I)的化合物，
且在所述方法中，如果合适，所得的式(I)的化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应得到式(I)化合物的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
17.制备式(5)化合物的方法，在式(5)化合物中，R1、R2、R3和R4如权利要求1-7任一项中的通式(I)化合物中所定义的，
在所述方法中，式(3)的化合物
其中R2如权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物中所定义的，
在强无机酸或有机酸存在下，以及在脂肪醇、醚或N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂下或在这些溶剂的混合物中，与式(4)的化合物反应，从而提供通式(5)的化合物，
其中R1、R3和R4如权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物中所定义的，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项的式(I)化合物中所定义的。
18.制备权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物的方法，在所述方法中，式(3)的化合物
其中R2如权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物中所定义的，
在强无机酸或有机酸的存在下，以及在脂肪醇、醚或N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂下或在这些溶剂的混合物中，与式(6)化合物反应，从而得到权利要求1-8中任一项的通式(I)的化合物，
其中R1、R3和R4如权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物中所定义的，
且在所述方法中，如果合适，所得的式(I)的化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应，得到式(I)化合物的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
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