KR20130108543A - 역형성 림프종 키나제를 억제하는 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸 화합물 - Google Patents

역형성 림프종 키나제를 억제하는 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸 화합물 Download PDF

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알란 씨. 청
데보라 쇼케트
리차드 티. 루이스
미셸 에이치. 포타쉬만
카리나 로메로
존 씨. 스텔왜건
더글라스 에이. 휘팅턴
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Abstract

화학식 I의 화합물은 역형성 림프종 키나제의 유용한 억제제이다. 화학식 I의 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
화학식 I
Figure pct00589

위의 화학식 I에서,
변수들의 정의는 본원에 제공되어 있다.

Description

역형성 림프종 키나제를 억제하는 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸 화합물{BENZIMIDAZOLE AND AZABENZIMIDAZOLE COMPOUNDS THAT INHIBIT ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE}
관련 출원에 대한 교차참조
본 출원은 2010년 8월 5일자로 출원된 미국 가출원 제61/371,041호에 대해 이익 및 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 완전히 기재된 것처럼 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 역형성 림프종 키나제(ALK)의 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 ALK를 억제하는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 당해 화합물 및 조성물은 암과 같이 ALK에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있으며, 우울증과 같은 신경계 장애를 치료하는데 사용될 수 있고, 변형된 ALK를 발현하는 암 또는 ALK 발현과 관련된 암을 갖는 환자를 치료하는데 특히 유용하다. 예를 들면, 당해 화합물 및 조성물은, ALK 융합 단백질 EML4-ALK 및/또는 NPM-ALK에 대해 양성이거나 ALK 단백질에서의 키나제 활성점 돌연변이 및 염색체 2p23에서의 ALK 부위의 증폭을 갖는 암을 치료하는데 특히 유용하다.
ALK는 종에 걸쳐 보존되는 수용체 티로신 키나제이며, 발달하는 배아(developing embryo)에서 신경 조직의 성장 및 분화에 중요한 역할을 한다. 수용체는 인슐린 수용체 상과(superfamily)에 속하며, 초기에는 역형성 대세포 림프종(ALCL)에서 구성적 키나제 활성을 갖는 신규한 세포내 융합 단백질의 일원으로서 동정되었다[참조: Bischof, D. et al., "Role of the Nucleophosmin (NPM) Portion of the Non-Hodgkin's Lymphoma-Associated NPM-Anaplastic Lymphoma Kinase Fusion Protein in Oncogenesis," Molecular and Cellular Biology. 17, 2312-2325 (1997); Pulford, K. et al., "The Emerging Normal and Disease-Related Roles of Anaplastic Lymphoma Kinase," Cell Mol Life Sci. 61, 2939-2953 (2004)]. 후속 연구들은 미만성 거대 B-세포 림프종, 전신성 조직구증, 염증성 근섬유형성 종양, 유방암, 결장직장 암종 및 비-소세포 폐암에서 ALK 융합 단백질을 동정하였다[참조: Morris, S. W. et al., "Fusion of a Kinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, in Non-Hodgkin's Lymphoma", Science (New York, N.Y. 263, 1281-1284 (1994)); Lawrence, B. et al., "TPM3-ALK and TPM4-ALK Oncogenes in Inflammatory Myofibroblastic Tumors," The American Journal of Pathology. 157, 377-384 (2000); Touriol, C. et al., "Further Demonstration of the Diversity of Chromosomal Changes Involving 2p23 in ALK-Positive Lymphoma: 2 Cases Expressing ALK Kinase Fused to CLTCL (Clathrin Chain Polypeptide-Like)," Blood. 95, 3204-3207 (2000); Soda, M. et al., "Identification of the Transforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer," Nature. 448, 561-566 (2007); Lin, E. et al., "Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers," Mol Cancer Res. 7, 1466-1476 (2009)]. 또한, ALK의 활성점 돌연변이 뿐만 아니라 게놈 DNA 증폭 및 과발현이 최근 신경아세포종에서 기재된 바 있다[참조: Mosse, Y. P. et al., "Identification of ALK as a Major Familial Neuroblastoma Predisposition Gene," Nature. 455, 930-935 (2008)].
면역염색법 및 기타의 방법을 사용하여, ALCL의 60-80%가 ALK 융합-양성인 것으로 밝혀졌다[참조: Morris, S. W. et al., "Fusion of a Kinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, in Non-Hodgkin's Lymphoma", Science (New York, N.Y. 263, 1281-1284 (1994)); Ladanyi, M. et al., "Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for the Ki-1 Anaplastic Large Cell Lymphoma-Associated t(2;5) Translocation in Hodgkin's Disease," The American Journal of Pathology. 145, 1296-1300 (1994)]. ALK-양성 ALCL 세포는 세포 표면 단백질 CD30을 발현하며, 세포독성 T-세포 또는 null 표현형을 나타낸다. 이러한 림프종 실체가 현재 공식적으로 NHL의 WHO 분류에서 'ALK-양성 ALCL'로 분류되어 있다.
보다 최근에, ALK가 비 소세포 폐 암종 환자(NSCLC)의 아집단에서 동정되었다. 2006년에, NSCLC를 갖는 환자의 유전자 검사에서 극피동물 미세소관-관련 유사-단백질 4(EML4)와 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 사이에 신규한 융합 유전자가 발견되었다. EML4-ALK의 종양원성 활성은, 구성적 이량체화 및, 이에 의해, 융합 단백질의 활성화를 야기하는 EML4 내의 N-말단 꼬인-코일형 도메인(coiled-coil domain)을 필요로 한다[참조: Soda, M. et al., "Identification of the Transforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer," Nature. 448, 561-566 (2007)]. EML4 및 ALK 유전자 둘다는 사람 염색체 2의 동일한 짧은 팔에 대해 반대 반향으로 단단히 맵핑되기 때문에, 두 개의 유전자를 수반하는 작은 염색체 역위가 유전자 융합의 발생에 대한 근원적인 메카니즘일 듯하며, 이것은 사실상 FISH 및 게놈 PCR 분석 둘다에 의해 입증되었다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1은 -H이고;
R2는 -H이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -I; -F, -Cl, -Br, -I로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -N(H)-C(=O)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 또는 페닐; -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬 또는 -C(=O)N((C1-C6)알킬)2로부터 선택되고;
X는 CR4 또는 N으로부터 선택되고;
R4는, 부재하거나(X가 N인 경우), -H, -F, -Cl, -Br, -I; -F, -Cl, -Br, -I로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 또는 페닐; -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬 또는 -C(=O)N((C1-C6)알킬)2로부터 선택되고;
Y는 C3-C12 사이클로알킬, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C12 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C12 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, -Y', -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3, -OCHF2, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHC(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-F, -C(=O)NH-(C2-C4)알케닐, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -C(=O)NH-OH, -C(=O)NH-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-Y", -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)N-(C1-C4)알킬렌-F, -C(=O)-(C2-C4)알케닐, -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-Y", -C(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)-Y", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)알킬), -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH((C2-C4)알케닐), -SO2NH((C2-C4)알키닐), -SO2NH-Y", -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO2-Y", -SO-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2-(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 Y 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴의 탄소 환 구성원 상의 2개의 치환체는 결합하여 3원 내지 7원 사이클로알킬 그룹을, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고; 추가로 상기 Y 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴의 탄소 환 구성원 상의 2개의 치환체로부터 형성된 상기 3원 내지 7원 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자 환 구성원은 O 원자에 이중 결합될 수 있고;
Y'는 부재할 수 있거나, C6-C10 아릴, O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 C6-C10 아릴, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 Y' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Y"는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 Y" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
W는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-OH, -(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-O-W', -O-(CRaRa')q-W', -O-(CRaRa')q-OH, -O-(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-O-(CRaRa')q-OH, -(CRaRa')q-O-(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-SH, -(CRaRa')q-S-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-S-W', -S-(CRaRa')q-W', -(CRaRa')q-S(O)2-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-S(O)2-W', -S(O)2-(CRaRa')q-W', -(CRaRa')q-NH2, -(CRaRa')q-NH-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-N-((C1-C6)알킬,)2, -(CRaRa')q-N+-((C1-C6)알킬,)3, -(CRaRa')q-NH-W', -(CRaRa')q-NH-(CRaRa')q-OH, -NH-(CRaRa')q-W' 또는 -(CRaRa')q-W'로부터 선택되고;
W'는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -SO3H, -OCF3, -OCHF2 또는 -C(=O)-W"로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 추가로 W'가 C3-C10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우 W'는 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, 상기 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며;
W"는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 W" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 추가로 W"가 C3-C10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우 W"는 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, 상기 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며;
하첨자 q는, 각각의 경우, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는, 각각의 경우, -H, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3 또는 -C≡N으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra'는, 각각의 경우, -H, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3 또는 -C≡N으로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Ra'는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
Z는 C6-C10 아릴; O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴; O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴; C3-C7 사이클로알킬; -N(H)-헤테로사이클릴(여기서, 상기 -N(H)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이다); -N(H)-(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; Z는 -O-(C1-C6)알킬이고; 여기서, 상기 C6-C10 아릴, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴, 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 상기 C3-C7 사이클로알킬; 상기 -N(H)-헤테로사이클릴 및 상기 -N(H)-(C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C6)알킬), -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)알킬), -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH((C2-C6)알케닐), -SO2NH((C2-C6)알키닐), -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHC(=O)-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)-(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
W는, X가 CR4인 경우, -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬이 아니고;
Y는, W가 -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -(C1-C6)알킬인 경우, 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이 아니고;
W는, Y가 화학식
Figure pct00002
의 그룹인 경우, -CH2OH 또는 -CH2O(C1-C4알킬)이 아니고;
W는, Z가 -O-(C1-C6)알킬)인 경우, -SH, -OH, -S-(C1-C6)알킬) 또는 -S-(C1-C6)알킬)이 아니고;
여기서, 기호
Figure pct00003
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, X는 N이다.
몇몇 양태에서, X는 CR4이다. 이러한 몇몇 양태에서, R4는 -H이다.
몇몇 양태에서, R3은 -H이다.
몇몇 양태에서, Z는 -OMe 또는 -NH-사이클로헥실; 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이소티아졸릴 또는 티오모르폴리닐 그룹으로부터 선택된다. 이러한 몇몇 양태에서, Z는 -OMe 또는 -NH-사이클로헥실; 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, Z는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이소티아졸릴 또는 티오모르폴리닐 그룹이다. 몇몇 양태에서, Z는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹이다. 이러한 몇몇 양태에서, Z는 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹이다.
몇몇 양태에서, Z는 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 이러한 몇몇 양태에서, Z는 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 다른 이러한 몇몇 양태에서, Z는 치환된 페닐이다.
몇몇 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.1.1]헥실이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.1.1]헥실 그룹이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로헥실이다. 다른 이러한 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 아다만틸이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환되지 않은 아다만틸이다. 또 다른 양태에서, Y는 치환된 아다만틸이다. 다른 이러한 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로부틸이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로부틸이다. 여전히 또 다른 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이다. 여전히 또 다른 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 피페리디닐이다. Y가 치환된 몇몇 양태에서, Y는 카보닐 (C=O) 관능 그룹을 포함한 그룹으로 치환된다. 예는 케톤, 에스테르 및 아미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
몇몇 양태에서, W가 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -W', -CH2W', -OW', -OCH2W', -OCH2CH2W', -OCH2CH2CH2W', -NHW', -NHCH2W', -NHCH2CH2W', -NHCH2CH2CH2W' 또는 -W'-C(=O)-W"로부터 선택되고; 여기서, W'는, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W' 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -(C1-C6)알킬, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -SO2-(C1-C6)알킬, -CF3, -CO2H, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 -SO3H로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; 추가로 W'는, W'가 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우, 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며; 추가로 W"는, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물이다.
몇몇 양태에서, W는 -W', -CH2W', -OW', -OCH2W', -OCH2CH2W', -OCH2CH2CH2W', -NHW', -NHCH2W', -NHCH2CH2W', -NHCH2CH2CH2W' 또는 -W'-C(=O)-W"로부터 선택되고; 여기서, W'는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W' 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -(C1-C6)알킬, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -SO2-(C1-C6)알킬, -CF3, -CO2H, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 -SO3H로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; 추가로 W'는, W'가 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우, 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있고; 추가로 W"는, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, W는 -H, -F, -Cl, -OH 또는 -OMe가 아니다.
상기한 것들 중의 어느 것의 몇몇 양태에서, 화합물은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화합물의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체이거나, 이들의 혼합물이다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물은 토토머이다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물은 토토머의 약제학적으로 허용되는 염이다. 여전히 또 다른 양태에서, 화합물은 단일 입체이성체인 반면, 또 다른 양태에서, 화합물은 에난티오머의 혼합물이거나 입체이성체의 혼합물이고, 이러한 혼합물은 등량 또는 비등량의 특정 입체이성체를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 화합물은 입체이성체의 라세미 혼합물이다.
몇몇 양태에서, 화합물은 실시예 화합물 중의 어느 하나이다.
몇몇 양태에서, 화합물은 염이다. 이러한 염은 무수물일 수 있거나, 수화물로서 물과 연합될 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물은 프로드럭이다.
또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 및 치료학적 유효량의 본원에 기재된 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물은 암의 치료에 효과적인 양으로 존재한다.
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 세포독성제, 또는 또 다른 키나제를 억제하는 화합물과 같은 하나 이상의 추가의 화합물과 함께 본원에 기재된 상기 양태들 중의 어느 하나의 물질로 이루어진 치료학적 유효량의 조성물을 포함하는 약제학적 제형이 추가로 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 통상적으로 유효량의 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 이러한 몇몇 양태에서, 대상체는 ALK 융합 단백질, 점 돌연변이 또는 과발현을 발현하는 암을 갖는다. 다른 이러한 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질이다. 몇몇 양태에서, 대상체는 사람 암 환자이고, 암은 선암종, 폐암, 비-소세포 폐 암종, 유방암, 결장직장암, 림프종, 신경아세포종, 난소암, 중피종, 흑색종, 교아세포종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 전신성 조직구증 또는 염증성 근섬유아세포성 종양으로부터 선택된다. 이러한 몇몇 양태에서, 암은 비-소세포 폐 암종(NSCLC)이다. 몇몇 양태에서, 암은 EML4-ALK 양성 암이거나, NPM-ALK 양성 암이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 ALK 활성을 억제시키는 것이 요구되는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 통상적으로 유효량의 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물은 약제의 제조에 사용된다. 이러한 몇몇 양태에서, 약제는 암을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 이러한 몇몇 양태에서, 약제는 ALK를 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 여전히 또 다른 이러한 양태에서, 약제는 ALK 융합 단백질을 발현하는 암을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질이다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질이다. 다른 이러한 양태에서, ALK 융합 단백질은 NPM-ALK 융합 단백질이다.
이러한 몇몇 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 제형이 제공된다. 이러한 몇몇 양태에서, 암은 ALK 융합 단백질을 발현한다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질이다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질이다. 다른 이러한 양태에서, ALK 융합 단백질은 NPM-ALK 융합 단백질이다. 몇몇 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 제형이 제공되며, 암은 선암종, 폐암, 비-소세포 폐 암종, 유방암, 결장직장암, 림프종, 신경아세포종, 난소암, 중피종, 흑색종, 교아세포종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 전신성 조직구증 또는 염증성 근섬유아세포성 종양으로부터 선택된다. 이러한 몇몇 양태에서, 암은 비-소세포 폐 암종(NSCLC)이다. 여전히 또 다른 양태에서, ALK를 억제하는데 사용하기 위한 또는 ALK의 억제가 요구되는 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 제형이 제공된다.
본 발명의 또 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 설명 및 특허청구범위로부터 당업계의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로서 이해해야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 기재된 수치 파라미터는 이들의 각각의 시험 측정에서 확인되는 표준 편차에 따라 변할 수 있는 근사치이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어떠한 변수가 화학식에서 1회 이상 나오는 경우, 각각의 발생시의 이의 정의는 모든 다른 발생시의 이의 정의와는 무관하다. 화학 구조와 화학명이 상충한다면, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정짓는다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체이성체, 예를 들면, 이중-결합 이성체(즉, 기하이성체), 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 상대적 배위로, 전적으로 또는 부분적으로, 묘사되어 있는 명세서 범위 내의 화학 구조는 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들면, 기하학적으로 순수한, 에난티오머적으로 순수한 또는 부분입체이성체적으로 순수한) 및 에난티오머적 및 입체이성체적 혼합물을 포함한 예시된 화합물의 모든 가능한 에난티오머 및 입체이성체를 포함한다. 에난티오머적 및 입체이성체적 혼합물은 숙련가들에게 널리 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 에난티오머 또는 입체이성체 성분으로 분해할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있으며; 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 기하이성체 및 개별 이성체 모두는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 서로 결합된 두 개의 방향족 또는 헤테로방향족 환 주위의 제한된 회전으로부터 야기되는 것과 같은 회전장애이성체(atropisomer) 및 이의 혼합물이, 경우에 따라, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성체" 또는 "입체이성체적으로 순수한"은 해당 화합물의 다른 입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물의 하나의 입체이성체를 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성체적으로 순수한 화합물은 화합물의 상대 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 입체이성체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 통상적인 입체이성체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성체를 약 80중량% 초과로 포함하고, 화합물의 또 다른 입체이성체를 약 20중량% 미만으로 포함하며, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성체를 약 90중량% 초과로 포함하고, 화합물의 또 다른 입체이성체를 약 10중량% 미만으로 포함하며, 보다 더 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성체를 약 95중량% 초과로 포함하고, 화합물의 또 다른 입체이성체를 약 5중량% 미만으로 포함하며, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성체를 약 97중량% 초과로 포함하고, 화합물의 또 다른 입체이성체를 약 3중량% 미만으로 포함한다. 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들면, 굵은 선이나 파선으로 나타내어지지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 하나의 원자에서 다른 원자로 물결선으로 그어진 결합은 입체이성체 둘다가 포함됨을 나타낸다. 결합을 가로질러 그어진 물결선은 분자의 나머지에 대한 그룹의 부착점을 나타낸다.
본 발명의 다양한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 에난티오머의 라세미 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성체적으로 순수한 형태의 용도 뿐만 아니라 이러한 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 화합물의 에난티오머를 등량 또는 비등량으로 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 이성체들은 키랄성 컬럼 또는 키랄성 분해제와 같은 표준 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성하거나 분해할 수 있다[참조: Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)].
본 발명의 화합물은 다중 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태가 아래에 "토토머 A" 및 "토토머 B"로서 예시되어 있다:
Figure pct00004
하나의 화학 구조는 단지 하나의 토토머 형태를 나타내는데 사용될 수 있기 때문에, 편의상, 주어진 구조식의 화합물에 대한 참조는 구조식에 의해 나타내어지는 구조의 토토머를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 더욱이, 화합물은 등량 또는 비등량의 토토머의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 단독으로 하나의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이는 염 및 입체이성체에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정형(다형체 및 포접 화합물 포함), 킬레이트, 비-공유 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태이다. 본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 화합물 자체 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 이의 킬레이트, 이의 비-공유 착물, 이의 프로드럭 및 상기한 것들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 용어 "화합물"은 화합물 자체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 화합물의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르 프로드럭, 예를 들면, (C1-C4)알킬 에스테르를 포함한다. 또 다른 양태에서, 용어 "화합물"은 화합물 자체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 화합물의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
위에서 주지된 바와 같이, 프로드럭이 또한 화학적 실재, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체의 범위 내에 든다. 용어 "프로드럭"은 환자에게 투여되는 경우, 예를 들면, 프로드럭의 대사적 처리시 화학식 I의 화합물로 되는 임의의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 화학식 I의 화합물에서 관능 그룹(예를 들면, 알코올, 카복실산, 에테르, 에스테르 또는 아민 그룹)의 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 카보메톡시, 카보에톡시 및 유사 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 나타낸다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물, 예를 들면, 모노하이드레이트 및 헤미-하이드레이트를 포함한 하이드레이트이다.
특정 구조는 메틸을 나타내는 Me 및 에틸을 나타내는 Et와 같은 표준 약어를 포함하도록 그려질 수 있다. 다른 구조는 H 원자가 하이드록실 그룹, 또는 N이 두 개의 다른 치환체에 단독으로 결합되어 있는 경우 N 함유 그룹 상에 보이지 않도록 그려질 수 있다. 이러한 화합물은 이러한 위치에 H를 포함함을 인지할 것이다. 마지막으로, 말단 탄소를 CH3 또는 Me로서 나타내지 않는 결합을 포함하는 일부 구조가 그려질 수 있다. 이러한 구조는 이러한 화합물에 CH3 그룹을 포함함을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 부자연스런 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사능표지될 수 있다. 방사능표지된 화합물은 치료학적 또는 예방학적 제제, 연구 시약, 예를 들면, GPR40 분석 시약 및 진단제, 예를 들면, 생체내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변종(isotopic variation)은, 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들면, 변수가 H라고 하면, 이것은 변수가 또한 중수소(D) 또는 삼중수소(T)일 수 있음을 의미한다.
"ALK"는 역형성 림프종 키나제, 티로신 키나제를 나타낸다. ALK는 원래 역형성 거대 세포 림프종과 관련된 t(2;5) 염색체 재배열에서 키메라 뉴클레오포스민-ALK 단백질의 일부로서 동정되었다.
"EML4-ALK 융합 단백질"은 극피동물 미세소관-관련된 유사-단백질 4(EML4)와 ALK의 융합으로부터 야기된 단백질을 나타낸다.
"NPM-ALK 융합 단백질"은 뉴클레오포스민(NPM)과 ALK의 융합으로부터 야기된 단백질을 나타낸다.
"알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 그룹을 나타낸다. 통상적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 예를 들면, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 및 부틸, 예를 들면, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 3급-부틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 반면 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄 알킬 그룹은 적어도 3개의 탄소 원자를 포함하고, 통상적으로 3 내지 7개, 또는 몇몇 양태에서, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 -(C1-C6)알킬 그룹이라고 할 수 있고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 -(C1-C4)알킬이라고 할 수 있다.
"알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 그룹은 이중 결합(들)에 대해 Z- 또는 E-형태(시스 또는 트랜스)일 수 있다. 통상적인 알케닐 그룹은 에테닐; 프로페닐, 예를 들면, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴) 및 프로프-2-엔-2-일; 부테닐, 예를 들면, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일 및 부타-1,3-디엔-2-일; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 또 다른 양태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 -(C2-C6)알케닐 그룹이라고 할 수 있다.
"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 나타낸다. 통상적인 알키닐 그룹은 에티닐; 프로피닐; 부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 또 다른 양태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 -(C2-C6)알키닐 그룹이라고 할 수 있다.
"알콕시"는 라디칼 -OR을 나타내며, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 통상적인 알콕시 그룹은 R 그룹에 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 그룹을 -O(C1 -6) 알킬 또는 -O-(C1 -6) 알킬 그룹이라고 할 수 있다. 몇몇 양태에서, 알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, -O(C1 -4) 알킬 또는 -O-(C1 -4) 알킬 그룹이라고 할 수 있다.
"알킬렌"은 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 모 알칸으로부터 유도된 2가 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬렌 그룹의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, -CH(사이클로프로필)-알킬렌 그룹과 같은 사이클릭 탄화수소 그룹을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 또 다른 양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 그룹을 -(C1-C6)알킬렌- 및 -(C1-C4)알킬렌- 그룹이라고 할 수 있다.
"아릴"은 모 방향족 환 시스템의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 아릴은 모노사이클릭 카보사이클릭 방향족 환, 예를 들면, 벤젠; 바이사이클릭 환 시스템(여기서, 적어도 하나의 환은 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들면, 나프탈렌, 인단 및 테트랄린이다); 및 트리사이클릭 환 시스템(여기서, 적어도 하나의 환은 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들면, 플루오렌이다)을 포함한다. 아릴 그룹은 융합된 환 시스템을 포함할 수 있으며, 여기서, 하나의 환은 카보사이클릭 방향족 환이고, 다른 환(들)은 방향족이 아니며 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭일 수 있다. 예를 들면, 아릴 그룹은 카보사이클릭 방향족 환이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환에 융합되어 있는 시스템을 포함한다. 특정 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 그룹은 C6-C10 아릴 그룹이라고 할 수 있다. 그러나, 아릴은 아래에 별도로 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하지 않거나 어떠한 방식으로든 겹치지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 환이 헤테로사이클릭 방향족 환과 융합되는 경우, 생성되는 환 시스템은 헤테로아릴이며, 본원에 정의된 바와 같은 아릴이 아니다. 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아릴 그룹은 방향족인 적어도 하나의 환을 포함한다. 이러한 시스템에서의 다른 환은 부분적으로 불포화될 수 있다. 예를 들면, 테트랄린(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌)은, 포화를 포함하며 이에 따라, 부분적으로 포화된 환에 융합된 벤젠 환을 포함한다. 부분적으로 포화된 환을 갖는 다른 아릴 그룹의 예는 인단, 1,4-디하이드로나프탈렌, 크로만, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 인돌린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 시스템의 비방향족 환은 또한 O에 이중 결합된 탄소를 포함할 수 있다. 이러한 아릴 그룹의 예는 2-인다논, 1-인다논, 3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온, 크로만-3-온, 인돌린-2-온 및 1,2-디하이드로퀴놀린-3(4H)-온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"카보닐"은 라디칼 -C(O) 또는 -C(=O) 그룹을 나타낸다.
"카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 나타낸다.
"시아노"는 -C≡N으로 나타낼 수도 있는 라디칼 -CN을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 포화되거나 부분 불포화된 비-방향족, 사이클릭 알킬 그룹을 나타내다. 특정한 포화도가 의도되는 경우, "사이클로알카닐" 또는 "사이클로알케닐"이라는 명칭이 사용된다. 통상적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 C3 -10 사이클로알킬, 예를 들면, C3 -6 사이클로알킬일 수 있다. 몇몇 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 포화 사이클로알킬 그룹이다.
"헤테로사이클릭", "헤테로사이클로" 또는 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자(및 이와 연결된 임의의 수소 원자)가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 및, 경우에 따라, 이의 연결된 수소 원자로 대체되어 있는 포화 또는 부분 불포화된, 비-방향족, 사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다. 탄소 원자(들)를 대체하는 통상적인 헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 10개의 환 구성원을 포함하며, 이들 중의 1, 2 또는 3개의 환 구성원은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 5 내지 7개의 환 구성원을 포함하며, 이들 중의 1, 2 또는 3개의 환 구성원은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 통상적인 헤테로사이클릴 그룹은 에폭사이드, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치환된 헤테로사이클릴은 또한 하나 이상의 옥소(=O) 또는 옥사이드(-O-) 치환체로 치환된 환 시스템, 예를 들면, 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
"질환"은 임의의 질환, 장애, 상태, 증상 또는 징후를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 나타낸다.
"할로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 대체되어 있는 알킬 그룹을 나타낸다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬(하나의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬(둘 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬)을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 각각의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되어 있는 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 용어 "퍼할로알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 헤테로방향족 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 통상적으로, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개, 또는 특정 양태에서, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 또한 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개, 또는 특정 양태에서, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소이며 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 환에 존재하는 트리사이클릭 환 시스템을 포함할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴은 5원 내지 7원 사이클로알킬 환에 또는 카보사이클릭 방향족 환에 또는 5원 내지 7원 헤테로방향족 환에 융합된 5원 내지 7원 헤테로방향족 환을 포함하고, 헤테로아릴은 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환에 융합된 5원 내지 7원 헤테로방향족 환을 포함한다. 환 중의 단지 하나가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 환 시스템의 경우, 부착점은 헤테로방향족 환 또는 카보사이클릭 환에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 그룹 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 특정 양태에서, 헤테로아릴 그룹 중의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 특정 양태에서, 방향족 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 헤테로아릴은 위에 정의된 바와 같은 아릴을 포함하지 않거나, 겹치지 않는다. 통상적인 헤테로아릴 그룹은 아크리딘, 카바졸, β-카볼린, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5 내지 20원 헤테로아릴, 예를 들면, 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 특정 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸, 테트라졸 및 피라진으로부터 유도된 것일 수 있다.
"설포닐"은 라디칼 -S(O)2R을 나타내며, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 그룹이다. 대표적인 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"설파닐"은 라디칼 -SR을 나타내며, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 그룹이다. 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는"은 동물, 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 일반적으로 인지됨을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민 등과 같은 유기 염기와의 배위물(coordinate)을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제", "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 보조제"는 각각 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께 투여되는 부형제, 담체 또는 보조제를 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 비히클"은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께 투여되는 임의의 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 나타낸다.
"입체이성체"는 공간에서의 구성 원자의 배열에 있어서 상이한 이성체를 나타낸다. 서로 거울상이고 광학 활성인 입체이성체를 "에난티오머"라고 하고, 서로 거울상이 아니고 광학 활성인 입체이성체를 "부분입체이성체"라고 한다.
"대상체"는 포유동물 및 사람을 포함한다. 용어 "사람" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
"치료학적 유효량"은, 질환, 또는 질환이나 장애의 임상 증상 중의 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에 투여하는 경우, 질환, 장애 또는 증상의 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "약제학적 유효량"은 화합물, 질환, 장애 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료하고자 하는 대상체의 연령 및/또는 치료하고자 하는 대상체의 체중에 따라 변할 수 있다. 임의의 주어진 경우에 적합한 양은 당업계의 숙련가에게 용이하게 자명할 수 있거나 일반적인 실험에 의해 결정할 수 있다.
질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애, 또는 질환이나 장애의 임상 증상 중의 하나 이상을 억제하거나 경감시키거나, 질환, 장애, 또는 질환이나 장애의 임상 증상 중의 하나 이상에 걸릴 위험을 감소시키거나, 질환, 장애, 또는 질환이나 장애의 임상 증상 중의 하나 이상의 발병을 감소시키거나, 질환 또는 장애, 또는 질환이나 장애의 임상 증상 중의 하나 이상의 발병 위험을 감소시킴을 나타낸다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질환 또는 장애를, 신체적으로(예를 들면, 인식할 수 있는 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들면, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 둘다 억제시키거나, 대상체에게 인식되지 않을 수 있는 하나 이상의 신체적 파라미터를 억제함을 나타낸다. 추가로, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 질환 또는 장애의 증상을 경험하거나 나타내지 않더라도 질환 또는 장애에 노출되거나 걸리기 쉬운 대상체에서 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시킴을 나타낸다.
이하에서는 본 발명의 양태에 대해 상세하게 언급할 것이다. 본 발명의 특정 양태가 기재되어 있지만, 이것이 본 발명의 양태를 기재된 양태로 제한하고자 하는 것은 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명의 양태에 대한 언급은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 양태의 취지 및 범위 내에 포함될 수 있는 바와 같은 대안, 변경 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00005
위의 화학식 I에서,
R1은 -H이고;
R2는 -H이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -I; -F, -Cl, -Br, -I로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -N(H)-C(=O)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 또는 페닐; -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬 또는 -C(=O)N((C1-C6)알킬)2로부터 선택되고;
X는 CR4 또는 N으로부터 선택되고;
R4는, 부재하거나(X가 N인 경우), -H, -F, -Cl, -Br, -I; -F, -Cl, -Br, -I로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 또는 페닐; -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬 또는 -C(=O)N((C1-C6)알킬)2로부터 선택되고;
Y는 C3-C12 사이클로알킬, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C12 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C12 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, -Y', -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3, -OCHF2, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHC(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-F, -C(=O)NH-(C2-C4)알케닐, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -C(=O)NH-OH, -C(=O)NH-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-Y", -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)N-(C1-C4)알킬렌-F, -C(=O)-(C2-C4)알케닐, -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-Y", -C(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)-Y", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)알킬), -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH((C2-C4)알케닐), -SO2NH((C2-C4)알키닐), -SO2NH-Y", -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO2-Y", -SO-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2-(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 Y 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴의 탄소 환 구성원 상의 2개의 치환체는 결합하여 3원 내지 7원 사이클로알킬 그룹을, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고; 추가로 상기 Y 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴의 탄소 환 구성원 상의 2개의 치환체로부터 형성된 상기 3원 내지 7원 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자 환 구성원은 O 원자에 이중 결합될 수 있고;
Y'는 부재할 수 있거나, C6-C10 아릴, O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 C6-C10 아릴, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 Y' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Y"는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 Y" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
W는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-OH, -(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-O-W', -O-(CRaRa')q-W', -O-(CRaRa')q-OH, -O-(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-O-(CRaRa')q-OH, -(CRaRa')q-O-(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-SH, -(CRaRa')q-S-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-S-W', -S-(CRaRa')q-W', -(CRaRa')q-S(O)2-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-S(O)2-W', -S(O)2-(CRaRa')q-W', -(CRaRa')q-NH2, -(CRaRa')q-NH-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-N-((C1-C6)알킬,)2, -(CRaRa')q-N+-((C1-C6)알킬,)3, -(CRaRa')q-NH-W', -(CRaRa')q-NH-(CRaRa')q-OH, -NH-(CRaRa')q-W' 또는 -(CRaRa')q-W'로부터 선택되고;
W'는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -SO3H, -OCF3, -OCHF2 또는 -C(=O)-W"로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 추가로 W'가 C3-C10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우 W'는 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, 상기 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며;
W"는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 W" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 추가로 W"가 C3-C10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우 W"는 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, 상기 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며;
하첨자 q는, 각각의 경우, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는, 각각의 경우, -H, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3 또는 -C≡N으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra'는, 각각의 경우, -H, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3 또는 -C≡N으로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Ra'는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
Z는 C6-C10 아릴; O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴; O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴; C3-C7 사이클로알킬; -N(H)-헤테로사이클릴(여기서, 상기 -N(H)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이다); -N(H)-(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; Z는 -O-(C1-C6)알킬이고; 여기서, 상기 C6-C10 아릴, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴, 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 상기 C3-C7 사이클로알킬; 상기 -N(H)-헤테로사이클릴 및 상기 -N(H)-(C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C6)알킬), -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)알킬), -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH((C2-C6)알케닐), -SO2NH((C2-C6)알키닐), -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHC(=O)-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)-(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
W는, X가 CR4인 경우, -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬이 아니고;
Y는, W가 -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -(C1-C6)알킬인 경우, 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이 아니고;
W는, Y가 화학식
Figure pct00006
의 그룹인 경우, -CH2OH 또는 -CH2O(C1-C4알킬)이 아니고;
W는, Z가 -O-(C1-C6)알킬)인 경우, -SH, -OH, -S-(C1-C6)알킬) 또는 -S-(C1-C6)알킬)이 아니고;
여기서, 기호
Figure pct00007
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, X는 N이다.
몇몇 양태에서, X는 CR4이다. 이러한 몇몇 양태에서, R4는 -H이다.
몇몇 양태에서, R3은 -H이다.
몇몇 양태에서, Z는 -OMe 또는 -NH-사이클로헥실; 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이소티아졸릴 또는 티오모르폴리닐 그룹으로부터 선택된다. 이러한 몇몇 양태에서, Z는 -OMe 또는 -NH-사이클로헥실; 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, Z는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이소티아졸릴 또는 티오모르폴리닐 그룹이다. 몇몇 양태에서, Z는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹이다. 이러한 몇몇 양태에서, Z는 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹이다.
몇몇 양태에서, Z는 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 이러한 몇몇 양태에서, Z는 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 다른 이러한 몇몇 양태에서, Z는 치환된 페닐이다.
몇몇 양태에서, Z는
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00011
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, Z는
Figure pct00012
Figure pct00013
로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00014
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.1.1]헥실이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.1.1]헥실 그룹이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로헥실이다. 다른 이러한 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 아다만틸이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환되지 않은 아다만틸이다. 또 다른 양태에서, Y는 치환된 아다만틸이다. 다른 이러한 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로부틸이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로부틸이다. 여전히 또 다른 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이다. 여전히 또 다른 양태에서, Y는 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐이다. 이러한 몇몇 양태에서, Y는 치환된 피페리디닐이다. Y가 치환된 몇몇 양태에서, Y는 카보닐 (C=O) 관능 그룹을 포함한 그룹으로 치환된다. 예는 케톤, 에스테르 및 아미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
몇몇 양태에서, Y는
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00022
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, Y는
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00029
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, Y는
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00033
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, Y는
Figure pct00034
이고, 여기서, 기호
Figure pct00035
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, W가 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -W', -CH2W', -OW', -OCH2W', -OCH2CH2W', -OCH2CH2CH2W', -NHW', -NHCH2W', -NHCH2CH2W', -NHCH2CH2CH2W' 또는 -W'-C(=O)-W"로부터 선택되고; 여기서, W'는, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W' 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -(C1-C6)알킬, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -SO2-(C1-C6)알킬, -CF3, -CO2H, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 -SO3H로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; 추가로 W'는, W'가 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우, 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며; 추가로 W"는, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물이다.
몇몇 양태에서, W는 -W', -CH2W', -OW', -OCH2W', -OCH2CH2W', -OCH2CH2CH2W', -NHW', -NHCH2W', -NHCH2CH2W', -NHCH2CH2CH2W' 또는 -W'-C(=O)-W"로부터 선택되고; 여기서, W'는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W' 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -(C1-C6)알킬, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -SO2-(C1-C6)알킬, -CF3, -CO2H, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 -SO3H로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; 추가로 W'는, W'가 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우, 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있고; 추가로 W"는, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, W는 -H, -F, -Cl, -OH, -OMe, -SO2Me, -CH2OH, -CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, 또는
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
로부터 선택된 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00040
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, W는 -H, -F, -Cl, -OH 또는 -OMe가 아니다.
몇몇 양태에서, W는 -OH, -SO2Me, -CH2OH, -CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, 또는
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
로부터 선택된 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00045
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, W는
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
로부터 선택되고, 여기서, 기호
Figure pct00050
는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
몇몇 양태에서, 화합물은
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
상기한 것들 중의 어느 것의 몇몇 양태에서, 화합물은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화합물의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체이거나, 이들의 혼합물이다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물은 토토머이다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물은 토토머의 약제학적으로 허용되는 염이다. 여전히 또 다른 양태에서, 화합물은 단일 입체이성체인 반면, 또 다른 양태에서, 화합물은 에난티오머의 혼합물이거나 입체이성체의 혼합물이고, 이러한 혼합물은 등량 또는 비등량의 특정 입체이성체를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 화합물은 입체이성체들의 라세미 혼합물이다.
몇몇 양태에서, 화합물은 실시예 화합물 중의 어느 하나이다.
몇몇 양태에서, 화합물은 염이다. 이러한 염은 무수물일 수 있거나, 수화물로서 물과 연합될 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물은 프로드럭이다.
또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 및 치료학적 유효량의 본원에 기재된 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물은 암의 치료에 효과적인 양으로 존재한다.
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 세포독성제 또는 또 다른 키나제를 억제하는 화합물과 같은 하나 이상의 추가의 화합물과 함께 본원에 기재된 상기 양태들 중의 어느 하나의 물질로 이루어진 치료학적 유효량의 조성물을 포함하는 약제학적 제형이 추가로 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 통상적으로 유효량의 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 이러한 몇몇 양태에서, 대상체는 ALK 융합 단백질을 발현하는 암을 갖는다. 다른 이러한 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질이다. 몇몇 양태에서, 대상체는 사람 암 환자이고, 암은 선암종, 폐암, 비-소세포 폐 암종, 유방암, 결장직장암, 림프종, 신경아세포종, 난소암, 중피종, 흑색종, 교아세포종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 전신성 조직구증 또는 염증성 근섬유아세포성 종양으로부터 선택된다. 이러한 몇몇 양태에서, 암은 비-소세포 폐 암종(NSCLC)이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 ALK 활성을 억제시키는 것이 요구되는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 통상적으로 유효량의 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물은 약제의 제조에 사용된다. 이러한 몇몇 양태에서, 약제는 암을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 이러한 몇몇 양태에서, 약제는 ALK를 억제하는데 사용하기 위한 것이다. 여전히 또 다른 이러한 양태에서, 약제는 ALK 융합 단백질을 발현하는 암을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질이다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질이다. 다른 이러한 양태에서, ALK 융합 단백질은 NPM-ALK 융합 단백질이다.
이러한 몇몇 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 제형이 제공된다. 이러한 몇몇 양태에서, 암은 ALK 융합 단백질을 발현한다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질이다. 이러한 몇몇 양태에서, ALK 융합 단백질은 EML4-ALK 융합 단백질이다. 다른 이러한 양태에서, ALK 융합 단백질은 NPM-ALK 융합 단백질이다. 몇몇 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 제형이 제공되며, 암은 선암종, 폐암, 비-소세포 폐 암종, 유방암, 결장직장암, 림프종, 신경아세포종, 난소암, 중피종, 흑색종, 교아세포종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 전신성 조직구증 또는 염증성 근섬유아세포성 종양으로부터 선택된다. 이러한 몇몇 양태에서, 암은 비-소세포 폐 암종(NSCLC)이다. 여전히 또 다른 양태에서, ALK를 억제하는데 사용하기 위한 또는 ALK의 억제가 요구되는 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 제형이 제공된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 증식-관련 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 증식-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 비정상적인 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 비정상적인 세포 성장을 치료함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 비정상적인 세포 성장을 치료하기 위한 본 발명의 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 비정상적인 세포 성장은 양성 성장 또는 악성 성장일 수 있다. 특히, 비정상적인 세포 성장은 암종, 육종, 림프종 또는 백혈병일 수 있다. 당해 방법의 하나의 양태에서, 비정상적인 세포 성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨 병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암종, 부갑상선암종, 부신암, 연조직암종, 요도암, 음경암, 전립선암종, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신장세포암종, 신우암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 일차성 CNS 림프종, 척추 종양(spinal axis tumor), 뇌관교종, 뇌하수체선종 또는 상기 암들 중의 하나 이상의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암이다. 본 발명의 방법은 또한 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 식도암, 신장암, 췌장암, 흑색종, 방광암, 유방암, 결장암, 간암, 폐암, 육종, 위암, 담관암종, 중피종 또는 전립선암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암을 갖는 환자를 치료함을 포함한다. 상기 방법의 또 다른 양태에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재협착증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 양성 증식성 질환이다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약제학적 조성물 또는 제형은 통상적으로 단위 투여형으로 존재할 수 있고, 당업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 긴밀하게 연합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 되도록 성형함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서, 활성 목표 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 초래하기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태로, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽 또는 엘릭시르로서 존재할 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 다른 무독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출용 삼투성 치료학적 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호, 제4,160,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술로 피복시킬 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제로서 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유, 예를 들면, 낙화생유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유 중에 또는 액체 파라핀과 같은 광유 중에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 상기한 것과 같은 감미제 및 방향제를 가할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
물을 가함으로써 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공된다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 위에 언급한 바로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 방항제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물유, 예를 들면, 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들면, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 방향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈를 사용하여 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 방향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 위에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제를 제조하는데 사용된다.
약제학적 조성물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강세정제 및 가글의 사용을 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물은 각종 키나제-관련 장애를 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여 대상체에서 키나제-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 대상체는 포유동물이고, 이러한 몇몇 양태에서는 사람이다. 몇몇 양태에서, 장애는 IGF-1R, 인슐린 수용체, ALK KDR, Tie2, EGFR, PKA, PKB, PKC, FKHR, TSC1/2, SGK, LCK, BTK, Erk, MSK, MK2, MSK, p38, P70S6K, PIM1, PIM2, ROCK2, GSK3, JAK 또는 CDK 착체에 의해 매개된다. 이러한 몇몇 양태에서, 장애는 JAK2와 같은 JAK 계열 구성원에 의해 매개된다. 다른 이러한 양태에서, 장애는 ALK에 의해 매개된다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 ALK의 선택적 억제를 야기한다. 몇몇 양태에서, 장애는 암이다. 따라서, 본 발명은 암과 같은 ALK-매개된 질환 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 암은 고형 종양과 같은 종양이다.
본 발명의 화합물은 또한 증식-관련 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 대상체에서 이러한 증식-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료학적 유효량의 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 이러한 몇몇 양태에서, 포유동물은 사람이다. 몇몇 양태에서, 증식-관련 장애는 비정상적인 세포 성장이다. 또 다른 양태에서, 장애는 염증 또는 염증-관련 장애이다. 여전히 또 다른 양태에서, 장애는 당뇨병과 같은 대사 질환이다. 여전히 또 다른 양태에서, 장애는 암이다. 이러한 몇몇 양태에서, 암은 고형 종양이다.
암 또는 기타 질환 또는 상태의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에 있어서 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체의 예방학적 또는 치료학적 용량의 크기는 상태의 본질과 공격성 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 용량 및, 몇몇 경우에, 투여 빈도 또한 치료하고자 하는 상태, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 적합한 투여 섭생은 이러한 인자를 적당히 고려하여 당업계의 숙련가들에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 하나의 양태에서, 투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물 및 환자의 체중과 상태에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일 용량은 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5mg/kg의 범위이다. 암을 가진 사람의 치료를 위해서는, 1일당 약 0.1mg 내지 약 15g을 1일 약 1회 내지 4회로 나누어, 바람직하게는 1일당 10mg 내지 12g, 보다 바람직하게는 1일당 40mg 내지 500mg 투여한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 1일당 40mg 내지 500mg을 1일 약 1회 내지 약 4회로 나누어 투여한다. 추가로, 1일 권장 용량을 단일 제제로서 또는 다른 치료제와 병용하여 주기적으로 투여할 수 있다. 하나의 양태에서, 1일 용량은 단일 용량으로 또는 균등하게 나눈 용량으로 투여한다. 관련 양태에서, 1일 권장 용량은 1주에 1회, 1주에 2회, 1주에 3회, 1주에 4회 또는 1주에 5회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자 내에 화합물의 전신 분포를 제공하기 위해 투여될 수 있다. 따라서, 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 신체에서 전신 효과를 제공하기 위해 투여된다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 피부 또는 식도 암의 영향을 받기 쉬운 부분의 치료에서와 같이 상태에 의해 영향을 받는 부위에 직접 투여할 수 있다.
위에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 경구, 점막(설하, 협측, 직장, 비내 또는 질 포함), 비경구(피하, 근육내, 일시(bolus) 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 점막(설하, 협측, 직장, 비내 또는 질 포함), 비경구(피하, 근육내, 일시 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 통해 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 통해 투여되지 않는다.
당업계의 통상의 숙련가들에 의해 쉽게 공지된 바와 같이, 상이한 치료학적 유효량이 상이한 상태에 대해 사용될 수 있다. 유사하게, 이러한 상태를 치료 또는 예방하는데에는 충분하지만 통상의 치료법과 관련된 부작용을 야기하기에는 충분치 않거나 부작용을 감소시키는데 충분한 양이 또한 상기한 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 의해 포함된다.
본 발명의 몇몇 방법들은 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 치료제의 예는 항생제, 항-구토제, 항우울제, 항진균제, 소염제, 항신생물제, 항바이러스제, 세포독성제 및 기타의 항암제, 면역조절제, 알파-인터페론, β-인터페론, 알킬화제, 호르몬 및 사이토킨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 본 발명은 항암 효과를 입증한 추가의 치료제의 투여를 포함한다. 또 다른 양태에서, 세포독성 활성을 입증한 추가의 치료제가 암 환자와 같은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 화합물 및 기타의 치료제는 부가적으로 또는, 바람직하게는, 상승적으로 작용할 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 동일한 조성물의 일부일 수 있거나 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과는 상이한 조성물에 존재할 수 있는 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제로 이전에 치료받은 적이 없거나 현재 다른 치료제로 치료받고 있지 않은 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법을 받았거나 현재 받고 있거나 받을 예정인 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 몇몇 양태에서, 대상체는 암 환자이다.
병용물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다. 어구 "공동-요법(co-therapy)"(또는 "병용-요법")은, 본 발명의 화합물 및 또 다른 약제학적 제제의 사용을 정의하는데 있어서, 약물 병용의 유리한 효과를 제공하는 섭생으로 순차적인 방식으로 각각의 제제를 투여함을 포함하는 것으로 의도되며, 또한 이러한 활성제를 고정된 비율로 갖는 단일 캡슐제에서 또는 각각의 제제에 대한 다수의 별도의 캡슐제에서와 같이 실질적으로 동시 방식으로 이들 제제를 공동-투여함을 포함하는 것으로 의도된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 투여는 신생물의 예방 또는 치료에 있어서 당업계의 숙련가들에게 공지된 추가의 치료법, 예를 들면, 방사선 요법 또는 세포증식 억제제나 세포독성제와 병용할 수 있다.
고정 용량으로서 제형화된다면, 이러한 병용 제품은 본 발명의 화합물을 허용된 투여량 범위 내에서 사용한다. 본원에 기재된 상기 양태들 중의 어느 하나의 화합물은 또한, 병용 제형이 부적합한 경우에는, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있기 때문에, 본 발명은 투여 순서에 있어서 제한되지 않는다.
병용 약물 화학요법(combination drug chemotherapy)에 의한 신생물의 치료를 위해 선택될 수 있는 다수의 항신생물제가 임상 평가 및 임상전 개발(pre-clinical development)에 있어서 상업적 용도로 이용 가능하다. 이러한 항신생물제는 몇 가지 주요 범주, 즉 항생제-타입 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제, 인터페론-타입 제제 및 혼합 제제(miscellaneous agent)의 범주에 든다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 첫번째 부류의 항신생물제는 항대사물질-타입/티미딜레이트(thymidilate) 신타제 억제제 항신생물제로 이루어진다. 적합한 항대사물질 항신생물제는 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산(acanthifolic acid), 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸르, Ciba-Geigy CGP-30694, 사이클로펜틸 사이토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 접합체, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, 데자구아닌, 디데옥시사이티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, 독시플루리딘, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 이소프로필 피롤리진, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Wellcome MZPES, 노르스퍼미딘(norspermidine), NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, Taiho UFT 및 우리시틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 두번째 부류의 항신생물제는 알킬화-타입 항신생물제로 이루어진다. 적합한 알킬화-타입 항신생물제는 Shionogi 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, Boehringer Mannheim BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, Wakunaga CA-102, 카보플라틴, 카르무스틴, Chinoin-139, Chinoin-153, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 사이플레테이트(cyplatate), Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플라티넘 세포증식억제제(diplatinum cytostatic), Erba 디스타마이신 유도체, Chugai DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, 헵설-팜(hepsul-fam), 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미토락톨, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스틴, Tanabe Seiyaku TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 세번째 부류의 항신생물제는 항생제-타입 항신생물제로 이루어진다. 적합한 항생제-타입 항신생물제는 Taiho 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, Erbamont ADR-456, 에어로플리시닌 유도체, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, Taiho C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, 디트리사루비신 B, Shionogi DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라미신-A1, 에스페라미신-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 포스트리에신, Fujisawa FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘스(kesarirhodins), Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, SmithKline M-TAG, 네오에낙틴, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다니신 A, Tobishi RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 스페피마이신 B, Taiho 4181-2, 탈리소마이신, Takeda TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 및 조루비신으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 네번째 부류의 항신생물제는 α-카로틴, α-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, Angiostat, 안키노마이신, 안티-네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, Henkel APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤, 박카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, Ipsen-Beaufour BIM-23015, 비산트렌, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, 브로모포스파미드, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 하이드로클로라이드, Ajinomoto CDAF, 클로르설파퀴녹살론, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, 크리스나톨, 쿠라덤, 사이토칼라신 B, 시타라빈, 사이토사이틴, Merz D-609, DABIS 말레에이트, 다카르바진, 다텔립티늄, 디뎀닌-B, 디해마토포르피린 에테르, 디하이드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, Tsumura EPMTC, 에포틸론, 에르고타민, 에토포사이드, 에트레티네이트, 펜레티니드, Fujisawa FR-57704, 갈륨 니트레이트, 겐크와다프닌(genkwadaphnin), Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, Green Cross HO-221, 호모해링토닌, 하이드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 류코레굴린, 로니다민, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체(merocyanlne derivative), 메틸아닐리노아크리딘, Molecular Genetics MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(레티노일)아미노산, Nisshin Flour Milling N-021, N-아실화-데하이드로알라닌, 나파자트롬, Taisho NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모생(Normosang), NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오티드, Ono ONO-112, 오퀴자노신, Akzo Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤립틴, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 펩타이드 D, 피록산트론, 폴리해마토포르피린, 폴리프레산(polypreic acid), 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카바진, 프로글루미드, Invitron 프로테아제 넥신 I, Tobishi RA-700, 라족산, Sapporo Breweries RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노산, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, 스파톨, 스피로사이클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, Toyama T-506, Toyama T-680, 탁솔, Teijin TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, Eastman Kodak TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, 우크라인, Eastman Kodak USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 빈에스트라미드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위타놀리드 및 Yamanouchi YM-534로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 튜불린 상호작용제(tubulin interacting agent), 토포이소머라제 II 억제제, 토포이소머라제 I 억제제 및 호르몬제를 포함한 혼합 계열의 항신생물제로 이루어진다.
또는, 본 발명의 화합물은 또한 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 삼산화비소, BAM 002(Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모루킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030(Dong-A), 다클리주마브, 데니루킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로마브, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 겜시타빈, 겜투주마브 조가마이신, 기메라실/오테라실/테가푸르 병용물, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 사람 융모성 성선자극호르몬, 사람 태아 알파 페토프로테인, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터루킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018(Yakult), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 루코사이트 알파 인터페론, 루프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 부정합 이본쇄 RNA(mismatched double stranded RNA), 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 폴리클로날 항체(antithymocyte polyclonal antibody), 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리카세, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레틴아미드, 리툭시마브, 로무르티드, 사마륨(153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브-요오드 131, 트라스투주마브, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, Maruyama 백신, 흑색종 용해질 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, VIRULIZIN, 지노스타틴 스티말라머 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941(Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2(Genta), APC 8015(Dendreon), 세툭시마브, 데시타빈, 덱스아미노글루테티미드, 디아지퀴온, EL 532(Elan), EM 800(Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01(Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 치료제(Vical), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte macrophage colony stimulating factor), 히스타민 디하이드로클로라이드, 이브리투모마브 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862(Cytran), 인터루킨-2, 이프록시펜, LDI 200(Milkhaus), 레리디스팀, 린투주마브, CA 125 MAb(Biomira), 암 MAb(Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb(Medarex), 개체특이형 105AD7 MAb(CRC Technology), 개체특이형 CEA MAb(Trilex), LYM-1-요오드 131 MAb(Techniclone), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb(Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모마브, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6(Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903(Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산(sparfosic acid), SRL 172(SR Pharma), SU 5416(SUGEN), TA 077(Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신(Biomira), 흑색종 백신(New York University), 흑색종 백신(Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양 세포 용해질(oncolysate) 백신(New York Medical College), 바이러스성 흑색종 세포 용해질 백신(Royal Newcastle Hospital) 또는 발스포다르와 같은 다른 항-신생물제와 함께 공동-요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 VEGFR 억제제와 함께 사용될 수 있다. 다음의 특허 및 특허 출원에 기재된 다른 화합물들이 병용 요법에 사용될 수 있다: 제US 6,258,812호, 제US 2003/0105091호, 제WO 01/37820호, 제US 6,235,764호, 제WO 01/32651호, 제US 6,630,500호, 제US 6,515,004호, 제US 6,713,485호, 제US 5,521,184호, 제US 5,770,599로, 제US 5,747,498호, 제WO 02/68406호, 제WO 02/66470호, 제WO 02/55501호, 제WO 04/05279호, 제WO 04/07481호, 제WO 04/07458호, 제WO 04/09784호, 제WO 02/59110호, 제WO 99/45009호, 제WO 00/59509호, 제WO 99/61422호, 제US 5,990,141호, 제WO 00/12089호 및 제WO 00/02871호.
몇몇 양태에서, 병용물은 본 발명의 조성물을 하나 이상의 항-혈관형성제(anti-angiogenic agent)와 함께 포함한다. 제제는 시험관내에서 합성에 의해 제조된 화학적 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사성핵종 및 이들의 배합물 및 접합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 제제는 효능제, 길항제, 알로스테릭 조절제(allosteric modulator), 독소일 수 있거나, 보다 일반적으로는, 이의 표적을 억제하거나 자극하고(예를 들면, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제), 이에 의해, 세포사를 촉진시키거나 세포 성장을 저지하는 역할을 할 수 있다.
예시적인 항종양제는 유방암 및 다른 형태의 암을 치료하는데 사용될 수 있는 HERCEPTINTM(트라스투주마브), 및 비호지킨 림프종 및 다른 형태의 암을 치료하는데 사용될 수 있는 RITUXANTM(리툭시마브), ZEVALINTM(이브리투모마브 티욱세탄) 및 LYMPHOCIDETM(에프라투주마브), 만성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양을 치료하는데 사용될 수 있는 GLEEVECTM, 및 비호지킨 림프종의 치료에 사용될 수 있는 BEXXARTM(요오드 131 토시투모마브)을 포함한다.
예시적인 항-혈관형성제는 ERBITUXTM(IMC-C225), KDR(키나제 도메인 수용체) 억제제(예를 들면, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제(예를 들면, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역, 또는 이의 가용성 VEGF 수용체 또는 리간드 결합 영역), 예를 들면, AVASTINTM 또는 VEGF-TRAPTM 및 항-VEGF 수용체 제제(예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), EGFR 억제제(예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 예를 들면, ABX-EGF(파니투무마브), IRESSATM(게피티니브), TARCEVATM(에를로티니브), 항-Ang1 및 항-Ang2 제제(예를 들면, 이에 또는 이의 수용체, 예를 들면, Tie2/Tek에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 및 항-Tie2 키나제 억제제(예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역)를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 성장 인자에 특이적으로 결합하여 이의 활성을 억제하는 하나 이상의 제제(예를 들면, 항체, 항원 결합 영역 또는 가용성 수용체), 예를 들면, 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor; HGF, 산란 계수(Scatter Factor)로도 공지되어 있음)의 길항제, 및 이의 수용체 "c-met"에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역을 포함할 수 있다.
기타의 항-혈관형성제는 캠패트(Campath), IL-8, B-FGF, Tek 길항제(참조: Ceretti et al., 미국 특허 공보 제2003/0162712호; 미국 특허 제6,413,932호), 항-TWEAK 제제(예를 들면, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; Wiley, 미국 특허 제6,727,225호 참조), 이의 리간드에 대한 인테그린의 결합을 길항시키는 ADAM 디스트인테그린 도메인(참조: Fanslow et al., 미국 특허 공보 제2002/0042368호), 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 및/또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역(미국 특허 제5,981,245호; 제5,728,813호; 제5,969,110호; 제6,596,852호; 제6,232,447호; 제6,057,124호 및 이의 특허 패밀리 멤버), 및 항-PDGF-BB 길항제(예를 들면, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐만 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제제(예를 들면, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다.
추가의 항-혈관형성제/항-종양제는 다음을 포함한다: SD-7784(Pfizer, USA); 실렌기티드(Merck KGaA, Germany, EPO 770622); 페갑타니브 옥타나트륨, (Gilead Sciences, USA); 알파스타틴, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); 일로마스타트, (Arriva, USA, US 5892112); 에막사니브, (Pfizer, USA, US 5792783); 바탈라니브, (Novartis, Switzerland); 2-메톡시에스트라디올, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Ireland); 아네코르타브 아세테이트, (Alcon, USA); 알파-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP-7055,(Cephalon, USA); 항-Vn Mab, (Crucell, Netherlands) DAC:항혈관형성제, (ConjuChem, Canada); 안지오시딘, (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japan); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP-79787, (Novartis, Switzerland, EP 970070); ARGENT technology, (Ariad, USA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, USA); 피브리노겐-E 프라그먼트, (BioActa, UK); 혈관형성 억제제, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567, (Abbott, USA); 메타스타틴, (EntreMed, USA); 혈관형성 억제제, (Tripep, Sweden); 마스핀, (Sosei, Japan); 2-메톡시에스트라디올, (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX, USA); 베네핀, (Lane Labs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japan); TAN-1120, (Takeda, Japan); FR-111142, (Fujisawa, Japan, JP 02233610); 혈소판 인자 4, (RepliGen, USA, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제, (Borean, Denmark); 암 치료제, (University of South Carolina, USA); 베바시주마브(pINN), (Genentech, USA); 혈관형성 억제제, (SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb, 알파5베타3 인테그린, 제2세대, (Applied Molecular Evolution, USA and MedImmune, USA); 유전자 요법, 망막병증, (Oxford BioMedica, UK); 엔자스타우린 하이드로클로라이드(USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USA and Sanofi-Synthelabo, France); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); 혈관형성 억제제, (Alchemia, Australia); VEGF 길항제, (Regeneron, USA); rBPI 21 및 BPI-유도된 항혈관형성제, (XOMA, USA); PI 88, (Progen, Australia); 실렌기티드(pINN), (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); 세툭시마브(INN), (Aventis, France); AVE 8062, (Ajinomoto, Japan); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, New Zealand); SG 292, (Telios, USA); 엔도스타틴, (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161, (Attenuon, USA); 안지오스타틴(ANGIOSTATIN), (Boston Childrens Hospital, USA); 2-메톡시에스트라디올, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); vatalanib (pINN), (Novartis, Switzerland and Schering AG, Germany); 조직 인자 경로 억제제, (EntreMed, USA); 페가프타니브(Pinn), (Gilead Sciences, USA); 잔토리졸, (Yonsei University, South Korea); 백신, 유전자-기반, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); 메타스타틴(METASTATIN), (EntreMed, USA); 트로포닌 I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-구아니딘, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); 모투포라민 C, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech Group, UK); 아티프리모드 (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japan); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canada); 백신, 혈관형성, (EntreMed, USA); 우로키나제 플라스미노겐 활성제 억제제, (Dendreon, USA); 오글루파니드(pINN), (Melmotte, USA); HIF-1알파 억제제, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Germany); 안지오시딘, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, France); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japan); 약물 전달 시스템, 안구내, 2-메톡시에스트라디올, (EntreMed, USA); 안지넥스, (Maastricht University, Netherlands, and Minnesota University, USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Switzerland); VEGI, (ProteomTech, USA); 종양 괴사 인자-알파 억제제, (National Institute on Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA and SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG , (Boston Childrens Hospital, USA and EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems, USA); MAb, 알파5 베타1, (Protein Design, USA); KDR 키나제 억제제, (Celltech Group, UK, and Johnson & Johnson, USA); GFB 116, (South Florida University, USA and Yale University, USA); CS 706, (Sankyo, Japan); 콤브레타스타틴 A4 프로드럭, (Arizona State University, USA); 콘드로이티나제 AC, (IBEX, Canada); BAY RES 2690, (Bayer, Germany); AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japan, and TAP, USA); AG 13925, (Agouron, USA); 테트라티오몰리브데이트, (University of Michigan, USA); GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang, South Korea); MAb, 혈관 내피 성장 인자, (Xenova, UK); 이르소글라딘(INN), (Nippon Shinyaku, Japan); RG 13577, (Aventis, France); WX 360, (Wilex, Germany); 스쿠알라민(pINN), (Genaera, USA); RPI 4610, (Sirna, USA); 암 치료제, (Marinova, Australia); 헤파라나제 억제제, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, South Korea); 호노키올, (Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG, Germany); ZK Angio, (Schering AG, Germany); ZK 229561, (Novartis, Switzerland, and Schering AG, Germany); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japan); VEGF 수용체 조절제, (Pharmacopeia, USA); VE-카드헤린-2 길항제, (ImClone Systems, USA); 바소스타틴, (National Institutes of Health, USA); 백신, Flk-1, (ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japan); 툼스타틴(TumStatin), (Beth Israel Hospital, USA); 절두된 가용성 FLT 1 (혈관 내피 성장 인자 수용체 1), (Merck & Co, USA); Tie-2 리간드, (Regeneron, USA); 및 트롬보스폰딘 1 억제제, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA).
또는, 본 발명의 화합물은 또한 기타의 항-신생물제, 예를 들면, VEGF 길항제, p38 억제제, c-met 억제제, KDR 억제제, EGF 억제제 및 CDK 억제제를 포함한 기타의 키나제 억제제, TNF 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase: MMP) 억제제, 셀레콕시브를 포함한 COX-2 억제제, NSAID 또는 αvβ3 억제제와 함께 공동-요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1, 반응식 2 및 반응식 3에 도시되어 있고 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있는 일반적인 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00067
[반응식 2]
Figure pct00068
반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같이, Y-치환된 4-아미노-2-클로로-5-니트로피리딘은 X가 N인 화학식 I의 화합물로의 탁월한 접근방법을 제공한다. 반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 2-(피페리딘-1-일)에탄올(실시예 20) 또는 모르폴린(실시예 222 참조)과 같은 친핵체를 Y-치환된 4-아미노-2-클로로-5-니트로피리딘 화합물과 반응시켜 염소 그룹을 치환시키고 선택된 W 그룹에 대한 적합한 결합을 형성할 수 있다. 수소화 조건을 사용하여 니트로 그룹을 아민으로 환원시킨 다음 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(실시예 222 참조)와 같은 선택된 이소티오시아네이트와 반응시켜 5원 환을 형성하고 적합한 Z 그룹을 제공하는 것은, X가 N인 화학식 I의 화합물로의 용이한 접근을 가능케 한다.
[반응식 3]
Figure pct00069
반응식 3에 나타낸 바와 같이, (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올은 X가 C인 각종 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 편리한 출발 물질을 제공한다. 예를 들면, N-(시스-4-아미노사이클로헥실)이소부티라미드(실시예 227 참조)와 같은 선택된 Y 그룹을 갖는 아민 친핵체를 (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올과 반응시켜 Y 치환된 (3-아미노-4-니트로페닐)메탄올 화합물을 형성할 수 있다. 니트로 그룹을 환원시켜 아미노 화합물을 형성한 다음 4-벤조일 이소티오시아네이트(실시예 227 참조)와 같은 적합한 이소티오시아네이트와 반응시켜 5원 환을 형성하고 목적하는 Z 그룹을 부가하여, 다양한 화학식 I의 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 유용한 하이드록시메틸 화합물을 제공한다. 예를 들면, 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 하이드록시메틸 화합물을 반응성 클로로메틸 중간체로 전환시킬 수 있다. 이어서, 클로로메틸 중간체를 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(실시예 227 참조)과 같은 적합한 친핵체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
당업계의 숙련가들에게 자명한 바와 같이 상기 반응식의 변형을 사용하여 다수의 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 추가로 기재되며, 당해 실시예는 청구된 발명을 예시하고자 하는 것이지 어떠한 방식으로든 이를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질 화합물 및 시약은 Sigma Aldrich, Alfa Aesar, Oakwood, TCI America, Fluka, Frontier, AstaTech, Strem, Maybridge, Ark Pharma, Acros Organics, Combi-Blocks, Lancaster, Enamine, Matrix 및 JRD Fluorochemicals를 포함하지만 이에 제한되지 않는 시판 공급원으로부터 입수하거나, 공지된 합성 과정을 사용하여 제조하거나, 본원에 기재된 방법 및 실험 과정을 사용하여 제조하였다.
각종 시약과 용매를 나타내기 위해 다음의 약어를 사용하였다:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
CDI 카보닐디이미다졸
DBU 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
IPA 이소프로판올
MeOH 메탄올
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵자기 공명 분광법
PS 폴리스티렌
RT 실온
TEA 트리에틸아민
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
실시예
실시예 1
Figure pct00070
시스 - 메틸 4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트
Figure pct00071
단계 A: 시스 - 메틸 4- 아미노사이클로헥산카복실레이트 . 재밀봉가능한 압력 병에 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산(10g, 69.8mmol), MeOH(100mL) 및 황산(7.45mL, 140mmol)을 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕을 통해 0℃로 냉각시키고, NH4OH를 사용하여 대략 10의 pH로 염기성으로 되게 하였다. 수성 층을 DCM(4 x 50mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 시스-메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트(9g, 82% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/z = 158.2 [M+H]. C8H15NO2에 대한 계산치: 157.1.
Figure pct00072
단계 B: 시스 - 메틸 4-(3- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . 환저 플라스크에 질소 대기하에 4-클로로-3-니트로피리딘(1.65g, 10.41mmol), 시스-에틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트(2.454g, 15.61mmol) 및 ACN(26mL)을 충전하였다. 혼합물에 DIPEA(3.63mL, 20.81mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응을 중지시키고, 실온으로 냉각시키고, 물(20mL) 및 DCM(50mL)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2g, 76% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 280.2 [M+H]. C13H17N3O4에 대한 계산치: 279.1.
Figure pct00073
단계 C: 시스 - 메틸 4-(3- 아미노피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . 환저 플라스크에 질소 대기하에 시스-메틸 4-(3-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트(1.1g, 3.94mmol) 및 Pd/C(10% wt)(0.419g, 0.394mmol)를 충전하였다. EtOH(16mL)를 가하고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징시켰다. H2-충전된 벌룬을 플라스크의 상부에 부착하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOH로 희석시키고, 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하였다. 패드를 DCM(50mL), EtOH(50mL) 및 MeOH(50mL)로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시켜 시스-메틸 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트를 보라색 오일로서 수득하였다. (0.9g, 92.0% 수율). MS m/z = 250.2 [M+H]. C13H19N3O2에 대한 계산치: 249.2.
Figure pct00074
단계 D: 시스 - 메틸 4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . ACN(5.6mL) 중의 시스-메틸 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트(70mg, 0.281mmol)의 용액에 질소하에 벤조일 이소티오시아네이트(0.045mL, 0.337mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물에 중합체-지지된-카보디이미드(936mg, 1.123mmol; 부하량: 1.2mmol/g;)를 가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수지를 1% MeOH/DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(1-4% MeOH/DCM)로 정제하여 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다(18mg, 17% 수율). MS m/z = 379.2 [M+H]. C21H22N4O3에 대한 계산치: 378.2.
실시예 2
Figure pct00075
시스 - 메틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-( 하이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트
Figure pct00076
단계 A: (3- 플루오로 -4- 니트로벤질옥시 ) 트리이소프로필실란 . 3-L 환저 플라스크에 (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(4.7g, 27.5mmol) 및 DCM(47mL)을 가하였다. 혼합물에 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트(9.26g, 30.2mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(3.53g, 33.0mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, NH4Cl(5-250mL) 및 H2O(5-250mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 (3-플루오로-4-니트로벤질옥시)트리이소프로필실란(8.9g, 99% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00077
단계 B: 시스 - 메틸 4-(2-니트로-5-(( 트리이소프로필실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐 아미노) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 상기한 시스-메틸 4-(3-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조법을 사용하여 (3-플루오로-4-니트로벤질옥시)트리이소프로필실란으로부터 제조하였다. 수율은 3.5g(39.2% 수율)이었다.
Figure pct00078
단계 C: 시스 - 메틸 4-(2-아미노-5-(( 트리이소프로필실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . 환저 플라스크에 질소 대기하에 시스-메틸 4-(2-니트로-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복실레이트(2.77g, 5.96mmol) 및 팔라듐(탄소상 10%)(0.634g, 0.596mmol)을 충전하였다. 이에 EtOH(48.5mL)를 가한 다음 암모늄 포르메이트(3.76g, 59.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 EtOH로 희석시키고, 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(100mL), EtOH(100mL) 및 MeOH(100mL)로 순차적으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, DCM(100mL)으로 재희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 시스-메틸 4-(2-아미노-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다(2.58g, 100% 수율). MS m/z = 435.2 [M+H]. C24H42N2O3Si에 대한 계산치: 434.3.
Figure pct00079
단계 D: 시스 - 메틸 4-(2-아미노-6-(( 트리이소프로필실릴옥시 ) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 환저 플라스크에 질소 대기하에 시스-메틸 4-(2-아미노-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복실레이트(2.5g, 5.75mmol) 및 EtOH(23.96mL)를 충전하였다. 이에 시아노겐 브로마이드(0.914g, 8.63mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(80mL)으로 희석시키고, 1N 수성 NaOH(50mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다(2.64g, 100% 수율). MS m/z = 460.2 [M+H]. C25H41N3O3Si에 대한 계산치: 459.3.
Figure pct00080
단계 E: 시스 - 메틸 4-(2-(4- 플루오로벤즈아미도 )-6-(( 트리이소프로필실릴옥시 ) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . DCM(2.90mL) 중의 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.113mL, 0.957mmol)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이에 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(0.4g, 0.870mmol)를 가한 다음 TEA(0.482mL, 3.48mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 시스-메틸 4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(0.5g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00081
단계 F: 시스 - 메틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-( 하이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(0.61g, 1.048mmol)를 THF 2.1mL에 현탁시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 TBAF(THF 중의 1M)(1.573mL, 1.573mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 또 다른 30분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(190mg, 42.6% 수율)을 제공하였다. MS m/z = 426.2 [M+H]. C23H24FN3O4에 대한 계산치: 425.2.
Figure pct00082

실시예 3
Figure pct00083
시스 - 메틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-2,3-디 하이 드로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 시스-메틸 4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(0.19g, 0.447mmol)를 DCM(4.47mL)에 현탁시키고, 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.652mL, 8.93mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 황색 발포체를 수득하였다. 발포체를 DMSO 2mL에 현탁시키고, 피페리딘(0.441mL, 4.47mmol)에 이어 TEA(0.248mL, 1.786mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(2-20mL)으로 희석시키고, 물(2-20mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(10-70% ACN/H2O; 0.1% TFA)로 정제하여 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(150mg, 68.2% 수율). MS m/z = 493.2 [M+H]. C28H33FN4O3에 대한 계산치: 492.3.
Figure pct00084

실시예 4
Figure pct00085
시스 - 메틸 4-(2- 벤즈아미도 -6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)사이클로헥산카복실레이트. 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 2 단계로 제조하였다(430mg, 48.8% 수율). MS m/z = 408.2 [M+H]. C23H25N3O4에 대한 계산치: 407.2.
Figure pct00086

실시예 5
Figure pct00087
시스 - 메틸 4-(2- 벤즈아미도 -6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-벤즈아미도-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(60mg, 36.6% 수율). MS m/z = 477.2 [M+H]. C27H32N4O4에 대한 계산치: 476.3.
실시예 6
Figure pct00088
시스 -에틸 4-(2-(4- 플루오로벤즈아미도 )-6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트로부터 6 단계로 제조하였다. MS m/z = 440.2 [M+H]. C24H26FN3O4에 대한 계산치: 439.2.
실시예 7
Figure pct00089
시스 -에틸 4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-6-( 하이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-벤 조[d]이미다 졸-1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트로부터 6 단계로 제조하였다. MS m/z = 422.2 [M+H]. C24H27N3O4에 대한 계산치: 421.2.
실시예 8
Figure pct00090
시스 -에틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-2,3-디 하이 드로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(40mg, 57.8% 수율). MS m/z = 507.2 [M+H]. C29H35FN4O3에 대한 계산치: 506.3.
Figure pct00091

실시예 9
Figure pct00092
시스 -에틸 4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(80mg, 69% 수율). MS m/z = 489.2 [M+H]. C29H36N4O3에 대한 계산치: 488.3.
실시예 10
Figure pct00093
시스 -4-(2-(4- 플루오로벤즈아미도 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드 . 환저 플라스크에 질소 대기하에 시스-메틸 4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(0.10g, 0.203mmol), MeOH(2.90mL) 및 1N 수성 NaOH(3.05mL, 3.05mmol)를 충전하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 6N HCl로 처리하여 대략 2의 pH로 조절하고, DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 에테르로 연마하여 시스-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(0.095g, 91% 수율). MS m/z = 479.2 [M+H]. C27H31N4O3에 대한 계산치: 478.2.
실시예 11
Figure pct00094
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 에틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산(0.025g, 0.052mmol)을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.381mL, 5.22mmol)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 THF(0.5mL)에 현탁시키고, 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 에탄아민(THF 중의 2M)(0.059mL, 1.045mmol)을 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL) 및 DCM(20mL)으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켜 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드(0.025g, 95% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 506.2 [M+H]. C29H36FN5O2에 대한 계산치: 505.3.
Figure pct00095

실시예 12
Figure pct00096
시스 - 메틸 4-((E)-6-( 하이드록시메틸 )-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일이미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 2 단계로 제조하였다(250mg, 60.4% 수율). MS m/z = 476.2 [M+H]. C24H24F3N3O4에 대한 계산치: 475.2.
Figure pct00097

실시예 13
Figure pct00098
N-(1- 아다만틸 -6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드
Figure pct00099
단계 A: N- 아다만틸 -2-니트로-5-(( 트리이소프로필실릴옥시 ) 메틸 )아닐린. 표제 화합물은 시스-메틸 4-(3-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트를 제조하는데 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (3-플루오로-4-니트로벤질옥시)트리이소프로필실란으로부터 제조하였다(1.7g, 40.5% 수율).
Figure pct00100
단계 B: N1 - 아다만틸 -5-(( 트리이소프로필실릴옥시 ) 메틸 )벤젠-1,2- 디아민 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트를 제조하는데 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 N-아다만틸-2-니트로-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)아닐린으로부터 제조하였다(869mg, 100% 수율). MS m/z = 429.2 [M+H]. C26H44N2OSi에 대한 계산치: 428.3.
Figure pct00101
단계 C: N-1- 아다만틸 -6-(( 트리이소프로필실릴옥시 ) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-아민. 표제 화합물은 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트를 제조하는데 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 N1-아다만틸-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)벤젠-1,2-디아민으로부터 제조하였다(984mg, 100% 수율). MS m/z = 454.2 [M+H]. C27H43N3OSi에 대한 계산치: 453.3.
Figure pct00102
단계 D: N-(1- 아다만틸 -6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 N-1-아다만틸-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민으로부터 2 단계로 제조하였다. 수율은 200mg(37.7%, 2 단계)이었다. MS m/z = 402.2 [M+H]. C25H27N3O2에 대한 계산치: 401.2.
실시예 14
Figure pct00103
시스 - 메틸 4-(6-(피페리딘-1- 일메틸 )-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 3 단계로 제조하였다(148mg, 47.3% 수율). MS m/z = 543.2 [M+H]. C29H33F3N4O3에 대한 계산치: 542.2.
Figure pct00104

실시예 15
Figure pct00105
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 메틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(23mg, 90% 수율). MS m/z = 492.2 [M+H]. C28H34FN5O2에 대한 계산치: 491.3.
Figure pct00106

실시예 16
Figure pct00107
(E)-N-(1- 아다만틸 -6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 N-(1-아다만틸-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드로부터 제조하였다(60mg, 68.2% 수율). MS m/z = 469.2 [M+H]. C30H36N4O에 대한 계산치: 468.3.
실시예 17
Figure pct00108
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1- 아다만틸 -6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 N-1-아다만틸-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민으로부터 2 단계로 제조하였다. 수율은 100mg(21.8%, 2 단계)이었다. MS m/z = 521.2 [M+H]. C28H32N4O4S에 대한 계산치: 520.2.
실시예 18
Figure pct00109
3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1- 아다만틸 -6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-3-(N-알릴설파모일)-N-(1-아다만틸-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드로부터 제조하였다(50mg, 63.3% 수율). MS m/z = 588.2 [M+H]. C28H32N4O4S에 대한 계산치: 587.3.
실시예 19
Figure pct00110
시스 - 메틸 4-(2- 벤즈아미도 -6-((2,2,6,6- 테트라메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 시스-메틸 4-(2-벤즈아미도-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(0.05g, 0.123mmol)를 DCM(1.2mL)에 현탁시키고, 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.292g, 2.454mmol)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 2mL에 현탁시키고, 질소 대기하에 빙욕에서 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.173g, 1.227mmol)을 적가하고, 반응물을 빙욕에서 30분 동안, 실온에서 또 다른 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류성 황색 오일을 10% 물/MeOH로 연마하여 시스-메틸 4-(2-벤즈아미도-6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(20mg, 30.8% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 531.2 [M+H]. C32H42N4O3에 대한 계산치: 530.3.
Figure pct00111

실시예 20
Figure pct00112
시스 - 메틸 4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트
Figure pct00113
단계 A: 시스 - 메틸 4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-(3-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 2,4-디클로로-5-니트로피리딘으로부터 제조하였다(2.7g, 98% 수율). MS m/z = 314.2 [M+H]. C13H16ClN3O4에 대한 계산치: 313.1.
Figure pct00114
단계 B: 시스 - 메틸 4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . THF 중의 2-(피페리딘-1-일)에탄올(0.577g, 4.46mmol)의 질소 퍼징된 냉각(0℃) 현탁액에 수소화나트륨(60% 오일 분산액 0.196g, 4.91mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. THF(14mL) 중의 시스-메틸 4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트(1.40g, 4.46mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고, 생성물을 DCM(30mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10-30%의 90/10/1 DCM/MeOH/DCM 중의 NH4OH)로 정제하여 시스-메틸 4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트(0.6g, 33.1% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 407.2 [M+H]. C20H30N4O5에 대한 계산치: 406.2.
Figure pct00115
단계 C: 시스 - 메틸 4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-(2-아미노-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복실레이트를 제조하는데 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(398mg, 100% 수율). MS m/z = 377.2 [M+H]. C20H32N4O3에 대한 계산치: 376.2.
Figure pct00116
단계 D: 시스 - 메틸 4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3-디 하이 드로-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트를 제조하는데 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(96mg, 65% 수율). MS m/z = 506.2 [M+H]. C28H35N5O4에 대한 계산치: 505.3.
Figure pct00117

실시예 21
Figure pct00118
N-(1-( 시스 -4-( 디에틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H-벤조[ d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 5 단계로 제조하였다(35mg, 마지막 단계=62.5% 수율). MS m/z = 516.2 [M+H]. C31H41N5O2에 대한 계산치: 515.3.
실시예 22
Figure pct00119
N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 5 단계로 제조하였다. MS m/z = 460.2 [M+H]. C27H33N5O2에 대한 계산치: 459.3.
Figure pct00120

실시예 23
Figure pct00121
N-(1-( 시스 -4-( 에틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤 조[ d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 5 단계로 제조하였다. MS m/z = 488.2 [M+H]. C29H37N5O2에 대한 계산치: 487.3.
실시예 24
Figure pct00122
N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-2-일) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 5 단계로 제조하였다. MS m/z = 502.2 [M+H]. C30H39N5O2에 대한 계산치: 501.3.
Figure pct00123

실시예 25
Figure pct00124
시스 -4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실산 . MeOH(1.0mL) 중의 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트(0.052g, 0.103mmol)의 현탁액에 1N 수성 NaOH(1.028mL, 1.028mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 2N HCl로 중화시켰다. 생성물을 DCM(5-20mL)으로 추출하여 시스-4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다(50mg, 99% 수율). MS m/z = 492.2 [M+H]. C27H33N5O4에 대한 계산치: 491.3.
실시예 26
Figure pct00125
시스 -4-((E)-2-( 벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실산 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(25mg, 99% 수율). MS m/z = 519.2 [M+H]. C29H38N6O3에 대한 계산치: 518.3.
실시예 27
Figure pct00126
시스 - 메틸 4-(2-(3-(N- 알릴설파모일 )-4- 플루오로벤즈아미도 )-6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 2 단계로 제조하였다(340mg, 70% 수율, 2 단계). MS m/z = 545.2 [M+H]. C26H29FN4O6S에 대한 계산치: 544.2.
실시예 28
Figure pct00127
시스 - 메틸 4-(2-(4- 플루오로 -3-(N-(3- 메톡시프로필 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )-6-(하 이드록시메 틸)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 2 단계로 제조하였다(290mg, 65.1% 수율, 2 단계). MS m/z = 577.2 [M+H]. C27H33FN4O7S에 대한 계산치: 576.2.
Figure pct00128

실시예 29
Figure pct00129
N-(1-( 시스 -4-(3급- 부틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-2-일) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 5 단계로 제조하였다. MS m/z = 516.2 [M+H]. C31H41N5O2에 대한 계산치: 515.3.
실시예 30
Figure pct00130
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(40mg, 73.7% 수율). MS m/z = 520.2 [M+H]. C30H38FN5O2에 대한 계산치: 519.3.
Figure pct00131

실시예 31
Figure pct00132
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 사이클로프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(45mg, 83% 수율). MS m/z = 518.2 [M+H]. C30H36FN5O2에 대한 계산치: 517.3.
실시예 32
Figure pct00133
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 사이클로프로필메틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(35mg, 63% 수율). MS m/z = 532.2 [M+H]. C31H38FN5O2에 대한 계산치: 531.3.
실시예 33
Figure pct00134
시스 - 메틸 4-(2-(3-(N- 알릴설파모일 )-4- 플루오로벤즈아미도 )-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-(3-(N-알릴설파모일)-4-플루오로벤즈아미도)-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(180mg, 68.5% 수율). MS m/z = 612.2 [M+H]. C31H38FN5O5S에 대한 계산치: 611.3.
Figure pct00135

실시예 34
Figure pct00136
시스 -4-(2-(3-(N- 알릴설파모일 )-4- 플루오로벤즈아미도 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실산 . 표제 화합물은 시스-4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-(3-(N-알릴설파모일)-4-플루오로벤즈아미도)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(145mg, 99% 수율). MS m/z = 598.2 [M+H]. C30H36FN5O5S에 대한 계산치: 597.2.
실시예 35
Figure pct00137
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소부틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(30mg, 63% 수율). MS m/z = 534.2 [M+H]. C31H40FN5O2에 대한 계산치: 533.3.
실시예 36
Figure pct00138
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(( 이소프로필아미노 ) 메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . MeOH(3.2mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-포르밀사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(75mg, 0.162mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 이소프로필아민(0.208mL, 2.432mmol)을 가한 다음 AcOH(0.056mL, 0.973mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 고체 나트륨 시아노보로하이드라이드(15.28mg, 0.243mmol)를 한번에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고, 수성 층을 DCM(30mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10-30%의 90/10/1 DCM/MeOH/DCM 중의 NH4OH)로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-((이소프로필아미노)메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(10mg, 12.20% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 506.2 [M+H]. C30H40FN5O에 대한 계산치: 505.3.
실시예 37
Figure pct00139
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-((이소프로필아미노)메틸)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조 동안 분리된 부산물이었다(20mg, 26.6% 수율). MS m/z = 465.2 [M+H]. C27H33FN4O2에 대한 계산치: 464.3.
Figure pct00140

실시예 38
Figure pct00141
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(3-(N-알릴설파모일)-4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(10mg, 20.0% 수율). MS m/z = 597.2 [M+H]. C30H37FN6O4S에 대한 계산치: 596.3.
Figure pct00142

실시예 39
Figure pct00143
(E)-4- 플루오로 -N-(6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1-( 시스 -4-(2,2,2- 트리플루오로에틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(15mg, 42.8% 수율). MS m/z = 560.2 [M+H]. C29H33F4N5O2에 대한 계산치: 559.3.
Figure pct00144

실시예 40
Figure pct00145
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소펜틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(15mg, 43.7% 수율). MS m/z = 548.2 [M+H]. C32H42FN5O2에 대한 계산치: 547.3.
실시예 41
Figure pct00146
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(15mg, 25.1% 수율). MS m/z = 522.2 [M+H]. C29H36FN5O3에 대한 계산치: 521.3.
Figure pct00147

실시예 42
Figure pct00148
시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-( 모르폴리노메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실산 . 표제 화합물은 시스-4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(2-아미노-6-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 4 단계로 제조하였다. MS m/z = 481.2 [M+H]. C26H29FN4O4에 대한 계산치: 480.2.
실시예 43
Figure pct00149
(E)-N-(6-((4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
Figure pct00150
단계 A: 시스 - 메틸 4-((E)-6-((4-((3급- 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 및 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트로부터 제조하였다(45mg, 77% 수율). MS m/z = 622.2 [M+H]. C34H44FN5O5에 대한 계산치: 621.3.
Figure pct00151
단계 B: 시스 -4-((E)-6-((4-((3급- 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)사이클로헥산카복실산. 표제 화합물은 시스-4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-((E)-6-((4-((3급-부톡시카보닐아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(440mg, 100% 수율). MS m/z = 608.2 [M+H]. C33H42FN5O5에 대한 계산치: 607.3.
Figure pct00152
단계 C: (E)-N-(6-((4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 티오닐 클로라이드(6.85mL, 94mmol) 중의 시스-4-((E)-6-((4-((3급-부톡시카보닐아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산(0.57g, 0.94mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 THF(9.4mL)에 현탁시키고, 질소 대기하에 빙욕에서 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 이소프로필아민(0.804mL, 9.38mmol)을 THF(1mL) 중의 용액으로서 가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 수성 층을 DCM(30mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공하에 건조될 때까지 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 HCl(디옥산 중의 4.0M)(23.45mL, 94mmol)에 현탁시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, DCM에 현탁시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공하에 건조될 때까지 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카겔 크로마토그래피(1-10% MeOH/DCM(1%NH4OH))로 정제하여 (E)-N-(6-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드(0.3g, 58.3% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 549.2 [M+H]. C31H41FN6O2에 대한 계산치: 548.3.
실시예 44
Figure pct00153
시스 - 메틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트 및 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(100mg, 55.3% 수율). MS m/z = 524.2 [M+H]. C28H34FN5O4에 대한 계산치: 523.3.
Figure pct00154

실시예 45
Figure pct00155
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 2 단계로 제조하였다(15mg, 25.2% 수율). MS m/z = 551.2 [M+H]. C30H39FN6O3에 대한 계산치: 550.3.
Figure pct00156

실시예 46
Figure pct00157
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필(메틸)카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(10mg, 22.4% 수율). MS m/z = 534.2 [M+H]. C31H40FN5O2에 대한 계산치: 533.3.
실시예 47
Figure pct00158
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(피페라진-1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(에틸카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(12mg, 26.3% 수율). MS m/z = 547.2 [M+H]. C31H39FN6O2에 대한 계산치: 546.3.
Figure pct00159

실시예 48
Figure pct00160
2-(1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )사이클로헥실)-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-4-일)아세트산. 표제 화합물은 1-(((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-3-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드로부터 제조하였다(20mg, 18.6% 수율, 3 단계). MS m/z = 578.2 [M+H]. C32H40FN5O4에 대한 계산치: 577.3.
실시예 49
Figure pct00161
(E)-4- 플루오로 -N-(6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1-( 시스 -4-(티아졸-2- 일카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 환저 플라스크에 질소 대기하에 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산(50mg, 0.104mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(31.9mg, 0.261mmol), 티아졸-2-아민(15.69mg, 0.157mmol) 및 DMF(2mL)를 충전하였다. 이러한 혼합물에 EDC(40.1mg, 0.209mmol)를 가하고, 반응물을 48시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물(10mL) 및 DCM(30mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류성 오일을 HPLC(10-70% ACN/H2O; 0.1% TFA)로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(피페리딘-1-일메틸)-1-(시스-4-(티아졸-2-일카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.027g, 46.1% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 561.2 [M+H]. C30H33FN6O2S에 대한 계산치: 560.2.
Figure pct00162

실시예 50
Figure pct00163
1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-2- 카복실 산 하이드로클로라이드 . 환저 플라스크에 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.042g, 0.093mmol) 및 DCM(1mL)을 충전하였다. 생성된 현탁액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.110g, 0.928mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO(2mL)에 용해시켰다. 이러한 혼합물에 3급-부틸 피페리딘-2-카복실레이트(0.100g, 0.538mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석시키고, DCM(10mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(10-70% ACN/물, 0.1%TFA)로 정제하여 t-부틸 에스테르 중간체를 수득하였다. 이러한 물질을 HCl (디옥산 중의 4M)(1.160mL, 4.64mmol)에 용해시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 1-(((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-3-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(0.02g, 35.9% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 564.2 [M+H]. C31H38FN5O4에 대한 계산치: 563.3.
실시예 51
Figure pct00164
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-모르폴리노에톡시)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3급-부틸 2-(4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일옥시)피페리딘-1-일)아세테이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 3 단계로 제조하였다(60mg, 33.9% 수율, 마지막 단계). MS m/z = 553.2 [M+H]. C29H37FN6O4에 대한 계산치: 552.3.
Figure pct00165

실시예 52
Figure pct00166
1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-4- 카복실산 하이드로클로라이드 . DCM(2mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.062g, 0.137mmol)의 냉각(0℃) 현탁액에 질소 대기하에 티오닐 클로라이드(0.163g, 1.370mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO(2mL)에 용해시키고, 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(230mg, 1.24mmol)를 한번에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, DCM(20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, HPLC(10-70% ACN/물, 0.1%TFA)로 정제하여 t-부틸 에스테르 중간체를 수득하였다. 이러한 중간체를 HCl(디옥산 중의 4M)(1.028mL, 4.11mmol)에 현탁시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 무수 디옥산 1mL로 연마하여 1-(((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-3-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(0.02g, 24.32% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 564.2 [M+H]. C31H38FN5O4에 대한 계산치: 563.3.
실시예 53
Figure pct00167
(R)-1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카복실산 하이드로클로라이드 . 표제 화합물은 1-(((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-3-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드로부터 제조하였다(10mg, 11.9% 수율). MS m/z = 550.2 [M+H]. C30H36FN5O4에 대한 계산치: 549.3.
실시예 54
Figure pct00168
(S)-1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )사이클로헥실)-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카 복실산 하이드로클로라이드 . 표제 화합물은 1-(((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-3-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드로부터 제조하였다(23mg, 27.4% 수율). MS m/z = 550.2 [M+H]. C30H36FN5O4에 대한 계산치: 549.3.
실시예 55
실시예 55에 상응하는 실시예는 없다.
실시예 56
Figure pct00169
(R)-3급-부틸 4-( 시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트
Figure pct00170
단계 A: 시스 -4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복 실산 하이드로클로라이드 . 디옥산(10mL) 중의 시스-메틸 4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트(2.51g, 8.00mmol)의 현탁액에 4N 수성 HCl(52.0mL, 208mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다(2.69g, 100% 수율). MS m/z = 300.2 [M+H]. C12H14ClN3O4에 대한 계산치: 299.1.
Figure pct00171
단계 B: (R)-3급-부틸 4-( 시스 -4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )사이클로헥산카보닐)-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 . 티오닐 클로라이드(10.86mL, 149mmol) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드(0.5g, 1.487mmol)의 현탁액을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 1시간 동안 건조시켰다. 생성된 고체를 THF(14.87mL)에 현탁시키고, 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 (R)-3급-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.357g, 1.785mmol)를 THF(5mL) 중의 용액으로서 가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액(30mL)으로 세척한 다음 포화 수성 염화암모늄 용액(2x)으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다(0.55g, 77% 수율). MS m/z = 482.2 [M+H]. C22H32ClN5O5에 대한 계산치: 481.2.
Figure pct00172
단계 C: (R)-3급-부틸 3- 메틸 -4-( 시스 -4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 . 톨루엔(8.30mL) 중의 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.4g, 0.830mmol)의 용액에 2-(피페리딘-1-일)에탄올(0.536g, 4.15mmol), 18-크라운-6(0.329g, 1.245mmol) 및 탄산세슘(0.811g, 2.490mmol)을 가하였다. 반응물을 아르곤으로 퍼징시키고, 75℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 총 용적이 약 50mL로 되도록 희석시키고, 물(50mL), 염수(50mL) 및 수성 NH4Cl(2x50mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1-5% MeOH/DCM, 1% NH4OH)로 정제하여 (R)-3급-부틸 3-메틸-4-(시스-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 황갈색 고체(0.33g, 69.2% 수율)로서 수득하였다. MS m/z = 575.4 [M+H]. C29H46N6O6에 대한 계산치: 574.4.
Figure pct00173
단계 D: (R)-3급-부틸 4-( 시스 -4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 . MeOH(3.48mL) 중의 (R)-3급-부틸 3-메틸-4-(시스-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트(0.2g, 0.348mmol)의 현탁액에 염화주석(II)(0.264g, 1.392mmol)을 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 황갈색 고체(190mg, 100%)로서 수득하였다. MS m/z = 545.4 [M+H]. C29H48N6O4에 대한 계산치: 544.4.
Figure pct00174
단계 E: (R)-3급-부틸 4-( 시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(80mg, 67.0% 수율). MS m/z = 692.4 [M+H]. C37H50FN7O5에 대한 계산치: 691.4.
실시예 57
Figure pct00175
(R)-3급-부틸 4-( 시스 -4-((E)-2-(4- 시아노벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-시아노벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(84mg, 57.4% 수율). MS m/z = 699.4 [M+H]. C38H50N8O5에 대한 계산치: 698.4.
실시예 58
Figure pct00176
(E)-4- 시아노 -N-(1-( 시스 -4-((R)-2- 메틸피페라진 -1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . HCl(디옥산 중의 4M)(1.252mL, 5.01mmol) 중의 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-((E)-2-(4-시아노벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.07g, 0.100mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(20mL)에 현탁시키고, 수성 NaHCO3 용액(10mL)으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이러한 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(10mg, 16.7% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 599.4 [M+H]. C33H42N8O3에 대한 계산치: 598.3.
실시예 59
Figure pct00177
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-((R)-2- 메틸피페라진 -1- 카보닐 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다(30mg, 50.1% 수율). MS m/z = 592.2 [M+H]. C32H42FN7O3에 대한 계산치: 591.3.
Figure pct00178

실시예 60
Figure pct00179
(S)-3급-부틸 4-( 시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (S)-3급 부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트로부터 4 단계로 제조하였다(90mg, 59.1% 수율, 마지막 단계). MS m/z = 692.2 [M+H]. C37H50FN7O5에 대한 계산치: 691.4.
실시예 61
Figure pct00180
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-((S)-3- 메틸피페라진 -1- 카보닐 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (S)-3급-부틸 4-(시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다(30mg, 50.1% 수율). MS m/z = 592.2 [M+H]. C32H42FN7O3에 대한 계산치: 591.3.
실시예 62
Figure pct00181
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-((S)-3- 메틸피페라진 -1- 카보닐 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (S)-3급 부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트로부터 5 단계로 제조하였다. MS m/z = 574.2 [M+H]. C32H43N7O3에 대한 계산치: 573.3.
실시예 63
Figure pct00182
(E)-4- 플루오로 -N-(1-(트랜스-4- 하이드록시 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00183
단계 A: 트랜스-에틸 4-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-1- 하이드록시사이클로헥산카복실레이트 . 무수 THF(60mL)에 디이소프로필아민(6.41mL, 45.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(29.9mL, 47.8mmol, 헥산 중의 1.6M 용액)을 교반시키면서 가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 무수 THF(40mL) 중의 에틸 4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트(5.64g, 20.78mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 10분에 걸쳐 교반시키면서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 건조 공기의 스트림을 1.5시간 동안 혼합물을 통해 통과시켰다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 수성 Na2S2O3 및 EtOAc를 가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)(KMnO4 염색)로 정제하여 시스-에틸 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(346mg, 5.8%)를 수득하였다.
Figure pct00184
단계 B: 트랜스-에틸 4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-1- 하이드록시사이클로헥산카복실레이트 . 트랜스-에틸 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(346mg, 1.20mmol)에 포화 EtOH/HCl을 가하고, 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 정치시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 진공에서 건조시켜 아민 하이드로클로라이드(269mg, 1.20mmol)를 무색 고체로서 수득하였다. 아민 하이드로클로라이드를 ACN(5mL)에 현탁시키고, 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(0.232g, 1.20mmol) 및 DIPEA(0.732mL, 4.21mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 아르곤하에 5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 톨루엔/헥산으로부터 결정화하여 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-에톡시사이클로헥산카복실산을 황색 니들(289mg, 69.9%)로서 수득하였다. MS m/z = 344.0 [M+H]. C14H18ClN3O5에 대한 계산치: 343.1.
Figure pct00185
단계 C: 트랜스-4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-1- 하이드록시사 이클로헥산카복실산. 디옥산(0.8mL) 중의 트랜스-에틸 4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(220mg, 0.640mmol)의 현탁액에 4N 수성 HCl(4.16mL, 16.64mmol)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다(225mg, 100% 수율). MS m/z = 316.0 [M+H]. C12H14ClN3O5에 대한 계산치: 315.1.
Figure pct00186
단계 D: 트랜스-4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-1- 하이드록시 -N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드. DMF(6.4mL) 중의 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드(225mg, 0.639mmol)의 현탁액에 CDI(207mg, 1.278mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필아민(1.095mL, 12.78mmol)을 THF(1mL) 중의 용액으로서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, 수성 NH4Cl(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다(0.22g, 97% 수율). MS m/z = 357.2 [M+H]. C15H21ClN4O4에 대한 계산치: 356.1.
Figure pct00187
단계 E: 트랜스-1- 하이드록시 -N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 (R)-3급-부틸 3-메틸-4-(시스-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하고, 황갈색 고체(100mg, 79.0%)로서 분리하였다. MS m/z = 450.2 [M+H]. C22H35N5O5에 대한 계산치: 449.3
Figure pct00188
단계 F: 트랜스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-1- 하이드록시 -N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 트랜스-1-하이드록시-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(70mg, 75.0% 수율). MS m/z = 420.2 [M+H]. C22H37N5O3에 대한 계산치: 419.3
Figure pct00189
단계 G: 트랜스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-1- 하이드록시 -N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 트랜스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 및 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(10mg, 10.0% 수율). MS m/z = 567.2 [M+H]. C30H39FN6O4에 대한 계산치: 566.3
실시예 64
Figure pct00190
(E)-3급-부틸 4-(2-( 벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00191
단계 A: 3급-부틸 4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )피페리딘-1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-(3-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 및 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다(10.2g, 55.2% 수율). MS m/z = 357.2 [M+H]. C15H21ClN4O4에 대한 계산치: 356.1.
Figure pct00192
단계 B: 3급-부틸 4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )피페리딘-1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 (R)-3급-부틸 3-메틸-4-(시스-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 3급-부틸 4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다(3.0g, 59.5% 수율). MS m/z = 450.2 [M+H]. C22H35N5O5에 대한 계산치: 449.3
Figure pct00193
단계 C: 3급-부틸 4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )피페리딘-1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 3급-부틸 4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다(2.56g, 91% 수율). MS m/z = 420.2 [M+H]. C22H37N5O3에 대한 계산치: 419.3
Figure pct00194
단계 D: (E)-3급-부틸 4-(2-( 벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3-디 하이 드로-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 3급-부틸 4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다(2.4g, 65.5% 수율). MS m/z = 549.2 [M+H]. C30H40N6O4에 대한 계산치: 548.3.
실시예 65
Figure pct00195
(E)-N-(6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1-(피페리딘-4-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-3급-부틸 4-(2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다(1.9g, 97 %). MS m/z = 449.2 [M+H]. C25H32N6O2에 대한 계산치: 448.3.
Figure pct00196

실시예 66
Figure pct00197
(E)-N-(1-(1-( 에틸설포닐 )피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H-이 미다조[4,5-c]피리 딘-2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DMF(1.12mL) 중의 (E)-N-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.10g, 0.223mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 TEA(0.045g, 0.446mmol)를 가한 다음 에탄설포닐 클로라이드(0.043g, 0.334mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 물(10mL) 및 DCM(20mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 HPLC(10-70% ACN/H2O; 0.1% TFA)로 정제하여 (E)-N-(1-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다(15mg, 12.4%). MS m/z = 541.2 [M+H]. C27H36N6O4S에 대한 계산치: 540.3.
실시예 67
Figure pct00198
(E)-N-(1-(1-(N- 메틸설파모일 )피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-N-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 메틸설파모일 클로라이드로부터 제조하였다(15mg, 12.4% 수율). MS m/z = 542.2 [M+H]. C26H35N7O4S에 대한 계산치: 541.3
실시예 68
Figure pct00199
(E)-N-(1-(1- 이소부틸피페리딘 -4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DMF(2mL) 중의 (E)-N-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.089g, 0.198mmol) 및 탄산칼륨(0.082g, 0.595mmol)의 현탁액을 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 1-브로모-2-메틸프로판(0.054g, 0.397mmol)을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL) 및 DCM(30mL)으로 희석시키고, 유기 층을 수집하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(5-30% MeOH/DCM)로 정제하여 (E)-N-(1-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다(20mg, 19.97% 수율). MS m/z = 505.2 [M+H]. C29H40N6O2에 대한 계산치: 504.3.
실시예 69
Figure pct00200
(E)-N-(1-(1-( 이소프로필설포닐 )피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-N-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 2-프로판설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(20mg, 19.0% 수율). MS m/z = 555.2 [M+H]. C28H38N6O4S에 대한 계산치: 554.3
실시예 70
Figure pct00201
(E)-N-(1-( 시스 -4- 아세틸사이클로헥실 )-6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드
Figure pct00202
단계 A: 3급-부틸 시스 -4-( 메톡시(메틸)카바모일 ) 사이클로헥실카바메이트 . DCM(35mL) 중의 시스-4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산(3g, 12.33mmol)의 현탁액에 CDI(4.00g, 24.66mmol)를 분획으로 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음 O,N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.804g, 18.50mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물(30mL)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음 DCM(50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3급-부틸 시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)사이클로헥실카바메이트(3.3g, 93% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00203
단계 B: 3급-부틸 시스 -4- 아세틸사이클로헥실카바메이트 . THF(109mL) 중의 3급-부틸 시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)사이클로헥실카바메이트(4.7g, 16.41mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이에 메틸마그네슘 요오다이드(에테르 중의 3M 용액)(10.94mL, 32.8mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 질소 대기하에 0℃로 냉각시키고, 수성 NH4Cl(100mL)로 켄칭시켰다. DCM(200mL)을 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(5-30% MeOH/DCM)로 정제하여 3급-부틸 시스-4-아세틸사이클로헥실카바메이트를 회백색 고체로서 수득하였다(1.8g, 45.4% 수율).
Figure pct00204
단계 C: 1-( 시스 -4- 아미노사이클로헥실 ) 에타논 하이드로클로라이드 . HCl(디옥산 중의 4M)(93mL, 373mmol) 중의 3급-부틸 시스-4-아세틸사이클로헥실카바메이트(1.8g, 7.46mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 1-(시스-4-아미노사이클로헥실)에타논 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(1.33g, 100% 수율).
Figure pct00205
단계 D: 1-( 시스 -4-(5-( 하이드록시메틸 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥실 ) 에타논 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-(2-니트로-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올 및 1-(시스-4-아미노사이클로헥실)에타논 하이드로클로라이드로부터 제조하였다(0.7g, 41.0% 수율). MS m/z = 293.2 [M+H]. C15H20N2O4에 대한 계산치: 292.1.
Figure pct00206
단계 E: 1-( 시스 -4-(2-아미노-5-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 ) 사이클로헥실 ) 에타논 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 1-(시스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥실)에타논으로부터 제조하였다(0.14g, 98.0% 수율). MS m/z = 263.2 [M+H]. C15H22N2O2에 대한 계산치: 262.2.
Figure pct00207
단계 F: (E)-N-(1-( 시스 -4- 아세틸사이클로헥실 )-6-( 하이드록시메틸 )-1H-벤조[ d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 1-(시스-4-(2-아미노-5-(하이드록시메틸)페닐아미노)사이클로헥실)에타논 및 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(0.15g, 66.7% 수율). MS m/z = 410.2 [M+H]. C15H20N2O4에 대한 계산치: 409.2.
Figure pct00208

실시예 71
Figure pct00209
(E)-N-(1-( 시스 -4- 아세틸사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-아세틸사이클로헥실)-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드로부터 제조하였다(65mg, 35.6%). MS m/z = 535.2 [M+H]. C31H39FN4O3에 대한 계산치: 534.3
실시예 72
Figure pct00210
(E)-3- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-(1-( 이소프로필아미노 )에틸) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . (E)-N-(1-(시스-4-아세틸사이클로헥실)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드(0.06g, 0.112mmol)를 디클로로에탄 0.37mL에 현탁시켰다. 이러한 혼합물에 프로판-2-아민(7.30mg, 0.123mmol)을 가한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.033g, 0.157mmol) 및 AcOH(6.42㎕, 0.112mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 1N 수성 NaOH(5mL)로 켄칭시켰다. DCM(20mL)을 가하고, 층을 분리하였다. 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(5-30% MeOH/DCM)로 정제하여 (E)-3-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(1-(이소프로필아미노)에틸)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다(10mg, 15.42% 수율). MS m/z = 578.4 [M+H]. C34H48FN5O2에 대한 계산치: 577.4.
실시예 73
Figure pct00211
(E)-3- 플루오로 -N-(6-( 하이드록시메틸 )-1-( 시스 -4-(3- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00212
단계 A: 3급-부틸 시스 -4- 카바모일사이클로헥실카바메이트 . 표제 화합물은 3급-부틸 시스-4-(메톡시(메틸)카바모일)사이클로헥실카바메이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(0.86g, 78% 수율).
Figure pct00213
단계 B: 시스 -4-(3- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 . 톨루엔(0.8mL) 중의 3급-부틸 시스-4-카바모일사이클로헥실카바메이트(0.24g, 0.990mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(2.90mL, 19.81mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 부착된 딘-스탁 트랩으로 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각되도록 하고, EtOAc(30mL)로 희석시키고, 물(2-10mL)에 이어 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 하이드라진(0.078mL, 2.476mmol)과 AcOH(8.22mL, 144mmol)의 예비혼합 용액을 잔류성 오일에 가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 물(30mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 물(10mL), 수성 NaHCO3(10mL) 및 염수(10mL)로 순차적으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황갈색 고체를 제공하였다. 고체를 HCl(디옥산 중의 4M)(12.38mL, 49.5mmol)에 현탁시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 농축시켜 시스-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 황갈색 고체(0.15g, 0.692mmol, 69.9% 수율)로서 수득하였다. MS m/z = 181.2 [M+H]. C9H16N5에 대한 계산치: 180.1.
Figure pct00214
단계 C: (3-( 시스 -4-(3- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 사이클로헥실아미노 )-4- 니트로페닐 )메탄올. 표제 화합물은 시스-메틸 4-(2-니트로-5-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올 및 시스-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다(0.12g, 78.0% 수율). MS m/z = 332.2 [M+H]. C16H21N5O3에 대한 계산치: 331.2.
Figure pct00215
단계 D: (4-아미노-3-( 시스 -4-(3- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 사이클로헥실아미노 ) 페닐 )메탄올. 표제 화합물은 시스-메틸 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (3-(시스-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)사이클로헥실아미노)-4-니트로페닐)메탄올로부터 제조하였다(0.10g, 92.0% 수율). MS m/z = 302.2 [M+H]. C16H23N5O에 대한 계산치: 301.2.
Figure pct00216
단계 E: (E)-3- 플루오로 -N-(6-( 하이드록시메틸 )-1-( 시스 -4-(3- 메틸 -1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (4-아미노-3-(시스-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)사이클로헥실아미노)페닐)메탄올 및 3-플루오로벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(45mg, 27.5% 수율). MS m/z = 449.2 [M+H]. C24H25FN6O2에 대한 계산치: 448.2.
화합물 74
Figure pct00217
(E)-3- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-(3- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-(2-벤즈아미도-6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-3-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올로부터 제조하였다(22mg, 41.9% 수율). MS m/z = 574.2 [M+H]. C32H40FN7O2에 대한 계산치: 573.3.
화합물 75
Figure pct00218
(E)-N-(1-(1-(2-( 메틸아미노 )아세틸)피페리딘-4-일)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 (E)-3급-부틸 2-(4-(2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트로부터 제조하였다(30mg, 25.9% 수율). MS m/z = 520.2 [M+H]. C28H37N7O3에 대한 계산치: 519.3.
실시예 76
Figure pct00219
(E)-3급-부틸 2-(4-(2-( 벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3-디하이드로-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)-2- 옥소에틸(메틸)카바메이트 . DMF(1.12mL) 중의 2-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)아세트산(0.046g, 0.245mmol)의 냉각(0℃) 용액에 질소 대기하에 EDC(0.047g, 0.245mmol), HOBT(0.038g, 0.245mmol), (E)-N-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.1g, 0.223mmol) 및 DIPEA(0.047mL, 0.268mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 물(10mL) 및 EtOAc(20mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피(1-5% MeOH/DCM)로 정제하여 (E)-3급-부틸 2-(4-(2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트(50mg, 36.2% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 620.2 [M+H]. C33H45N7O5에 대한 계산치: 619.4.
실시예 77
Figure pct00220
시스 -에틸 4-((E)-2-(3- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2- 하이드록시에톡시 )-2,3-디 하이 드로-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트
Figure pct00221
단계 A: 시스 -에틸 4-(2-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . 톨루엔(111mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산(5g, 16.68mmol)의 현탁액에 2-(벤질옥시)에탄올(7.62g, 50.0mmol), 탄산세슘(16.31g, 50.0mmol) 및 18-크라운-6(6.61g, 25.02mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 퍼징시키고, 75℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 총 용적이 약 150mL로 되도록 희석시키고, 염수(2-150mL), 수성 NH4Cl(2-150mL) 및 물(150mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(111mL)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(36.5mL, 500mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1/3 용적으로 되도록 농축시키고, DCM(150mL)으로 희석시켰다. 유기 분획을 수성 NaHCO3(100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 시스-에틸 4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트(5.6g, 76% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 444.2 [M+H]. C23H29N3O6에 대한 계산치: 443.2.
Figure pct00222
단계 B: 시스 -에틸 4-(5-아미노-2-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(4.4g, 86.0% 수율). MS m/z = 414.2 [M+H]. C23H31N3O4에 대한 계산치: 413.2.
Figure pct00223
단계 C: 시스 -에틸 4-((E)-6-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-2-(3- 플루오로벤조일 이미노)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-(5-아미노-2-(2-(벤질옥시)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트 및 3-플루오로벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(2.5g, 82% 수율). MS m/z = 561.2 [M+H]. C31H33FN4O5에 대한 계산치: 560.2.
Figure pct00224
단계 D: 시스 -에틸 4-((E)-2-(3- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2- 하이드록시 에톡시)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 질소하의 환저 플라스크에 시스-에틸 4-((E)-6-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트(2.5g, 4.46mmol), 10% Pd/C(0.712g, 0.669mmol), EtOH(8.92mL) 및 진한 HCl(0.372mL, 4.46mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOH(50mL)로 희석시키고, 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하였다. 케이크를 DCM(50mL), EtOH(50mL) 및 MeOH(50mL)로 세척하고, 여액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 2% MeOH/DCM(100mL)에 용해시키고, 수성 NaHCO3(50mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 시스-에틸 4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-하이드록시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트를 황갈색 고체로서 수득하였다(2.1g, 100% 수율). MS m/z = 471.2 [M+H]. C24H27FN4O5에 대한 계산치: 470.2.
실시예 78
Figure pct00225
시스 -에틸 4-((E)-2-(3- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)사이클로헥산카복실레이트
Figure pct00226
단계 B: 시스 -에틸 4-((E)-2-(3- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2- 옥소에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-옥소에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-하이드록시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(1.8g, 90% 수율). MS m/z = 469.2 [M+H]. C24H25FN4O5에 대한 계산치: 468.2.
Figure pct00227
단계 B: 시스 -에틸 4-((E)-2-(3- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-옥소에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(0.9g, 35.4% 수율). MS m/z = 596.2 [M+H]. C32H42FN5O5에 대한 계산치: 595.3.
실시예 79
Figure pct00228
시스 -4-((E)-2-(3- 플루오로벤조일이미노 )-6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥산카복실산 . 표제 화합물은 시스-4-((E)-2-(벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다(0.65g, 97% 수율). MS m/z = 568.2 [M+H]. C30H38FN5O5에 대한 계산치: 567.2.
실시예 80
Figure pct00229
(E)-N-(1-( 시스 -4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(4-(2-하 이드록 시프로판-2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드 . DMF(1mL) 중의 시스-4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산(0.05g, 0.088mmol)의 현탁액에 CDI(0.029g, 0.176mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이러한 혼합물에 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.057g, 0.440mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 수성 NH4Cl(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(5-75% ACN/H2O; 0.1% TFA)로 정제하여 (E)-N-(1-(시스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드(35mg, 61.8% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 643.2 [M+H]. C33H41F3N6O4에 대한 계산치: 642.3.
실시예 81
Figure pct00230
(E)-3- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(3- 하이드록시아제티딘 -1- 카보닐 ) 사이클로 헥실)-6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(15mg, 27.3% 수율). MS m/z = 623.2 [M+H]. C33H43FN6O5에 대한 계산치: 622.3.
Figure pct00231

실시예 82
Figure pct00232
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4- 하이드록시 -4-( 메틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00233
단계 A: 4-( 벤질아미노 ) 사이클로헥사논 . DCE(200mL) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10g, 64.0mmol)의 현탁액에 페닐메탄아민(7.34mL, 67.2mmol), AcOH(3.67mL, 64.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(19.00g, 90mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 혼합물을 1N NaOH(100mL) 및 DCM(250mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(66.7mL)에 현탁시키고, HCl(2N 수성)(64.0mL, 128mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 용적의 절반으로 되도록 농축시키고, 1N 수성 NaOH(100mL) 및 DCM(300mL)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카겔 크로마토그래피(5-10% MeOH/DCM)로 정제하여 4-(벤질아미노)사이클로헥사논(9.1g, 69.9% 수율)을 수득하였다. MS m/z = 204.2 [M+H]. C13H17NO에 대한 계산치: 203.1.
Figure pct00234
단계 B: 4-( 벤질아미노 )-1- 하이드록시사이클로헥산카보니트릴 . 에테르(112mL) 중의 4-(벤질아미노)사이클로헥사논(5.8g, 28.5mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 NaCN(1.538g, 31.4mmol)을 NaHCO3(4.79g, 57.1mmol) 및 물(71.4mL, 3966mmol) 중의 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 에테르(110mL) 및 물(50mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4-(벤질아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카보니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다(5.6g, 85% 수율). MS m/z = 231.2 [M+H]. C14H18N2O에 대한 계산치: 230.1.
Figure pct00235
단계 C: 4-( 벤질아미노 )-1- 하이드록시사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드 . 수성 HCl(10N)(67.1mL, 782mmol) 중의 4-(벤질아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카보니트릴(6g, 26.1mmol)의 현탁액을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 4-(벤질아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 수득하였다(7.0g, 94% 수율). MS m/z = 250.2 [M+H]. C14H19NO3에 대한 계산치: 249.1.
Figure pct00236
단계 D: 4-아미노-1- 하이드록시사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드 . 4-(벤질아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실산(0.44g, 1.765mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.282g, 0.265mmol)을 질소 대기하에 환저 플라스크에 충전하였다. 이에 EtOH(8.82mL)를 가하고, 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOH(10mL)로 희석시키고, DCM(10mL), EtOH(10mL) 및 MeOH(10mL)로 세정하면서 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 4-아미노-1-하이드록시사이클로헥산카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(0.28g, 100% 수율). MS m/z = 160.2 [M+H]. C7H13NO3에 대한 계산치: 159.1.
Figure pct00237
단계 E: 4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-1- 하이드록시사이클로헥산카복실산 . 100mL 환저 플라스크에 4-아미노-1-하이드록시사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드(0.28g, 1.431mmol), 탄산칼륨(0.435g, 3.15mmol) 및 물(1.908mL)을 충전하였다. 혼합물에 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(0.276g, 1.431mmol)을 디옥산(0.954mL) 중의 용액으로서 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 2N 수성 HCl로 처리하여 pH를 약 4-5로 되게 하였다. 수성 층을 DCM(3 x 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(0.28g, 62.0% 수율). MS m/z = 316.2 [M+H]. C12H14ClN3O5에 대한 계산치: 315.1.
Figure pct00238
단계 F: 4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-1- 하이드록시 -N- 메틸사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 합성에 대해 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다(240mg, 82% 수율). MS m/z = 329.2 [M+H]. C13H17ClN4O4에 대한 계산치: 328.1.
Figure pct00239
단계 G: 1- 하이드록시 -N- 메틸 -4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 (R)-3급-부틸 3-메틸-4-(시스-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시-N-메틸사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(150mg, 49.8% 수율). MS m/z = 422.2 [M+H]. C20H31N5O5에 대한 계산치: 421.2.
Figure pct00240
단계 H: 4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-1-하이드록시-N- 메틸사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 (R)-3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 1-하이드록시-N-메틸-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(46mg, 100% 수율). MS m/z = 392.2 [M+H]. C20H33N5O3에 대한 계산치: 391.3.
Figure pct00241
단계 I: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4- 하이드록시 -4-( 메틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-1-하이드록시-N-메틸사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(10mg, 18.2% 수율). MS m/z = 539.2 [M+H]. C28H35FN6O4에 대한 계산치: 538.3.
실시예 83
Figure pct00242
(E)-4- 플루오로 -N-(1-(트랜스-4- 하이드록시 -4-( 메틸카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-하이드록시-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 제조하기 위한 반응으로부터 분리하였다(8mg, 14.5% 수율). MS m/z = 539.2 [M+H]. C28H35FN6O4에 대한 계산치: 538.3.
실시예 84
Figure pct00243
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 시스 -2,5- 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카보닐 ) 사 이클로헥실)-6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드 . 중간체 시스-3급-부틸 5-(시스-4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카보닐)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트는 (E)-N-(1-(시스-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(3-플루오로벤조일이미노)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다. 정제되지 않은 중간체 화합물을 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 탈보호하여 표제 화합물(10mg, 17.5% 수율)을 수득하였다. MS m/z = 648.2 [M+H]. C35H46FN7O4에 대한 계산치: 647.4.
실시예 85
Figure pct00244
시스 - 메틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-( 모르폴리노메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(20mg, 31.3% 수율)의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 및 모르폴린으로부터 제조하였다. MS m/z = 495.2 [M+H]. C27H31FN4O4에 대한 계산치: 494.2.
Figure pct00245
3- 플루오로벤조일 이소티오시아네이트. 칼륨 티오시아네이트(11.03g, 114mmol)를 아세톤(63.1mL)에 현탁시키고, 질소 대기하에 40℃로 가열하였다. 이에 3-플루오로벤조일 클로라이드(11.35mL, 95mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 불균질 혼합물을 여과하고, 고체를 아세톤으로 추가로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용출제로서 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 3-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(6.5g, 37.9% 수율)를 담오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00246
4- 시아노벤조일 이소티오시아네이트. 표제 화합물은 3-플루오로벤조일 이소티오시아네이트의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-시아노벤조일 클로라이드로부터 제조하였다(1.0g, 16.0% 수율).
4- 플루오로벤조일 이소티오시아네이트. 표제 화합물은 3-플루오로벤조일 이소티오시아네이트의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다(11.1g, 44% 수율).
Figure pct00247
3-(N- 알릴설파모일 )벤조산. 0℃에서 THF(50.4mL) 중의 3-(클로로설포닐)벤조산(5g, 22.66mmol)의 용액에 알릴아민(2.038mL, 27.2mmol)을 가한 다음 NaOH(1N 수성)(49.9mL, 49.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 추가로 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N HCl(250mL)로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc(300mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 3-(N-알릴설파모일)벤조산을 백색 고체로서 수득하였다(5.2g, 95% 수율). MS m/z = 242.0 [M+H]. C10H11NO4S에 대한 계산치: 241.0.
Figure pct00248
2- 플루오로 -5-(N-(3- 메톡시프로필 ) 설파모일 )벤조산. 표제 화합물은 3-(N-알릴설파모일)벤조산의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 5-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조산으로부터 제조하였다(1.0g, 82% 수율). MS m/z = 292.0 [M+H]. C11H14FNO5S에 대한 계산치: 291.1.
Figure pct00249
5-(N- 알릴설파모일 )-2- 플루오로벤조산 . 표제 화합물은 3-(N-알릴설파모일)벤조산의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 5-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조산으로부터 제조하였다(0.8g, 73.7% 수율). MS m/z = 260.0 [M+H]. C10H10FNO4S에 대한 계산치: 259.0.
시스 -에틸 4- 아미노사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다.
[반응식 A]
Figure pct00250

실시예 86
Figure pct00251
시스 -4-(2-아미노-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 .
Figure pct00252
단계 A: 시스 -4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . ACN(104mL) 중의 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(12.58g, 57.0mmol) 및 DIPEA(29.0mL, 166mmol)의 용액에 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(10.00g, 51.8mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(x2)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 최소량의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 용매를 거의 완전히 농축시킨 후, EtOAc를 가하고, 고체 침전물을 수집하여 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다(12.97g, 73.4% 수율).
Figure pct00253
단계 B: 시스 -N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 질소하의 환저 플라스크에 1-피페리딘에탄올(19.34mL, 147mmol), 18-크라운-6(11.63g, 44.0mmol), 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(10.00g, 29.3mmol), 탄산세슘(28.7g, 88mmol) 및 톨루엔(196mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 75℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척한 다음 포화 NH4Cl(aq)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류성 물질을 등용매성 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(10.79g, 85% 수율)를 녹빛(rust-colored) 고체로서 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 다음으로 보냈다. MS m/z = 434.2 [M+H], C22H35N5O4에 대한 계산치 433.54.
Figure pct00254
단계 C: 시스 -4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . MeOH(124mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(10.79g, 24.89mmol)의 용액에 염화주석(II)(18.88g, 100mmol)을 가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 다음 1N 수성 NaOH로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(8.06g, 80% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 404.2 [M+H], C22H37N5O2에 대한 계산치 403.56.
Figure pct00255
단계 D: 시스 -4-(2- 아세트아미도 -6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 아세틸 이소티오시아네이트(1.755mL, 19.97mmol)를 디옥산(100mL) 중의 시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(8.06g, 19.97mmol)의 가열된(100℃ 오일 욕) 용액에 가하였다. 5분 후, 티오우레아 중간체로 완전히 전환된 것으로 관찰되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EDC(11.49g, 59.9mmol) 및 DIPEA(12.56mL, 71.9mmol)를 가하였다. 가열은 60℃에서 2.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실리카겔에 예비-흡수시키고, 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 시스-4-(2-아세트아미도-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(8.56g, 18.19mmol, 91% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 471.2 [M+H], C25H38N6O3에 대한 계산치 470.61.
Figure pct00256
단계 E: 시스 -4-(2-아미노-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 시스-4-(2-아세트아미도-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(8.56g, 18.19mmol)를 2N HCl(aq)(91mL, 182mmol)로 희석시키고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 0-100% 90:10:1 DCM:MeOH:DCM 중의 NH4OH를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 시스-4-(2-아미노-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(6.39g, 82% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 429.2 [M+H], C23H36N6O2에 대한 계산치 428.57.
실시예 87
Figure pct00257
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤조 [b]티오펜-6- 카복스아미드 . 1-벤조티오펜-5-카복실산(0.022g, 0.124mmol), EDC(0.036g, 0.186mmol) 및 HOBT(0.019g, 0.124mmol)를 DMF(0.124mL)에서 배합하였다. DMF(0.124mL) 중의 시스-4-(2-아미노-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.053g, 0.124mmol)의 용액을 가한 다음 DIPEA(0.086mL, 0.495mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(x1) 및 염수(x1)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류성 물질을 0% 내지 100%의 90:10:1 DCM:MeOH:DCM 중의 NH4OH의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 잔류성 물질을 제공하고, 이를 역상 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% TFA, 20분에 걸쳐 10% 내지 90% 구배)를 통해 추가로 정제하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 TFA 염을 백색 고체로서 제공하였다(0.020g, 23.01% 수율). MS m/z = 589.2 [M+H], C32H40N6O3S에 대한 계산치 588.76.
실시예 88
Figure pct00258
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )티아졸-5- 카복스아미드 . 표제 화합물은 티아졸-5-카복실산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 마지막 단계에서 분취용 HPLC 정제 후, TFA 염을 SCX-이온 교환 컬럼을 사용하여 유리-염기화(free-based)하여 (Z)-N-((R)-3-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-일리덴)티아졸-5-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(20.68% 수율). MS m/z = 540.2 [M+H], C27H37N7O3S에 대한 계산치 539.69.
Figure pct00259

실시예 89
Figure pct00260
(E)-4- 시아노 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-시아노벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 분취용 HPLC 정제 후, TFA 염을 SCX-이온 교환 컬럼을 사용하여 유리-염기화하여 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 담황색 고체로서 수득하였다(34.6% 수율). MS m/z = 558.2 [M+H], C31H39N7O3에 대한 계산치 557.69.
실시예 90
Figure pct00261
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 이소니코틴아미드 . 표제 화합물은 이소니코틴산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 분취용 HPLC 정제 후, TFA 염을 SCX-이온 교환 컬럼을 사용하여 유리-염기화하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)이소니코틴아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다(44.2% 수율). MS m/z = 534.2 [M+H], C29H39N7O3에 대한 계산치 533.67.
실시예 91
Figure pct00262
(E)-3- 시아노 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3-시아노벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(35% 수율; 백색 고체). MS m/z = 558.2 [M+H], C31H39N7O3에 대한 계산치 557.69.
Figure pct00263

실시예 92
Figure pct00264
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(32.3% 수율; 백색 고체). MS m/z = 601.2 [M+H], C31H39F3N6O3에 대한 계산치 600.67.
실시예 93
Figure pct00265
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3-( 메틸설포닐 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3-(메틸설포닐)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(50.7% 수율; 백색 고체). MS m/z = 611.4 [M+H], C31H42N6O5S에 대한 계산치 610.77.
실시예 94
Figure pct00266
(E)-2,4- 디플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 2,4-디플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(14.5% 수율; 백색 고체). MS m/z = 569.2 [M+H], C30H38 F2N6O3에 대한 계산치 568.66.
Figure pct00267

실시예 95
Figure pct00268
(E)-4- 브로모 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 4-브로모벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(22.4% 수율; 백색 고체). MS m/z = 612.2 [M+H], C30H39BrN6O3에 대한 계산치 611.57.
Figure pct00269

실시예 96
Figure pct00270
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 니코틴아미드 . 화합물의 TFA 염은 니코틴산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(60.9% 수율; 백색 고체). MS m/z = 534.2 [M+H], C29H39N7O3에 대한 계산치 533.67.
실시예 97
Figure pct00271
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 피리다진 -4- 카복스아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 피리다진-4-카복실산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(32.4% 수율; 황색 고체). MS m/z = 535.2 [M+H], C28H38N8O3에 대한 계산치 534.65.
Figure pct00272

실시예 98
Figure pct00273
(E)-3,5- 디플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3,5-디플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(50.8% 수율; 백색 고체). MS m/z = 569.2 [M+H], C30H38F2N6O3에 대한 계산치 568.66.
Figure pct00274

실시예 99
Figure pct00275
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3-(N-알릴설파모일)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(27.4% 수율; 백색 고체). MS m/z = 652.2 [M+H], C33H45N7O5S에 대한 계산치 651.82.
실시예 100
Figure pct00276
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 메톡시벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 4-메톡시벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(38.0% 수율; 백색 고체). MS m/z = 563.2 [M+H], C31H42N6O4에 대한 계산치 562.70.
Figure pct00277

실시예 101
Figure pct00278
(E)-3- 클로로 -4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3-클로로-4-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(44.7% 수율; 백색 고체). MS m/z = 585.2 [M+H], C30H38ClFN6O3에 대한 계산치 585.11.
Figure pct00279

실시예 102
Figure pct00280
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(48.0% 수율; 백색 고체). MS m/z = 601.2 [M+H], C31H39F3N6O3에 대한 계산치 600.67.
Figure pct00281

실시예 103
Figure pct00282
(E)-4- 시아노 -3- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 4-시아노-3-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(40.4% 수율; 백색 고체). MS m/z = 576.2 [M+H], C31H38FN7O3에 대한 계산치 575.68.
실시예 104
Figure pct00283
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-1H-인돌-6- 카복스아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 인돌-6-카복실산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(6.9% 수율; 회백색 고체). MS m/z = 572.2 [M+H], C32H41N7O3에 대한 계산치 571.71.
실시예 105
Figure pct00284
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4-( 메틸아미노 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 4-(메틸아미노)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(26.6% 수율; 회백색 고체). MS m/z = 562.2 [M+H], C31H43N7O3에 대한 계산치 561.72.
실시예 106
Figure pct00285
(E)-2- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 이소니코틴아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 2-플루오로이소니코틴산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(6.4% 수율; 백색 고체). MS m/z = 552.2 [M+H], C29H38FN7O3에 대한 계산치 551.66.
Figure pct00286

실시예 107
Figure pct00287
(E)-3,4- 디플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3,4-디플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(36.4% 수율; 백색 고체). MS m/z = 569.2 [M+H], C30H38F2N6O3에 대한 계산치 568.66.
실시예 108
Figure pct00288
(E)-3- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(53.5% 수율; 백색 고체). MS m/z = 551.2 [M+H], C30H39FN6O3에 대한 계산치 550.67.
Figure pct00289

실시예 109
Figure pct00290
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-1- 메틸 -1H-인돌-6- 카복스아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 1-메틸-1H-인돌-6-카복실산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(33.7% 수율; 백색 고체). MS m/z = 586.2 [M+H], C33H43N7O3에 대한 계산치 585.74.
Figure pct00291

실시예 110
Figure pct00292
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 피콜린아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 피콜린산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(45.7% 수율; 백색 고체). MS m/z = 534.2 [M+H], C29H39N7O3에 대한 계산치 533.67.
실시예 111
Figure pct00293
(E)-3- 시아노 -5- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 3-시아노-5-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(9.94% 수율; 백색 고체). MS m/z = 576.2 [M+H], C31H38FN7O3에 대한 계산치 575.68.
실시예 112
Figure pct00294
시스 -4-((E)-2-( 사이클로헥산카보닐이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3-디 하이 드로-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물의 TFA 염은 사이클로헥산카복실산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(52.5% 수율; 무색 오일). MS m/z = 539.2 [M+H], C30H46N6O3에 대한 계산치 538.72.
실시예 113
Figure pct00295
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3- 메톡시벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-플루오로-3-메톡시벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-메톡시벤즈아미드(43.1% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 581.4 [M+H], C31H41FN6O4에 대한 계산치 580.69.
실시예 114
Figure pct00296
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(43.8% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 619.4 [M+H], C31H38F4N6O3에 대한 계산치 618.67.
실시예 115
Figure pct00297
(E)-3- 클로로 -5- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-클로로-5-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-3-클로로-5-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(38.5% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 585.4 [M+H], C30H38ClFN6O3에 대한 계산치 585.11.
실시예 116
Figure pct00298
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3- 메톡시벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-메톡시벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-메톡시-벤즈아미드(42.5% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 563.4 [M+H], C31H42N6O4에 대한 계산치 562.71.
실시예 117
Figure pct00299
(E)-3- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-5- 메톡시벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-플루오로-5-메톡시벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-3-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-2(3H)-일리덴)-5-메톡시벤즈아미드(43.8% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 581.4 [M+H], C31H41FN6O4에 대한 계산치 580.69.
실시예 118
Figure pct00300
(E)-3- 클로로 -4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-클로로-4-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-3-클로로-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(45.4% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 585.4 [M+H], C30H38ClFN6O3에 대한 계산치 585.12.
실시예 119
Figure pct00301
(E)-3- 클로로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-클로로벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-3-클로로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(37.4% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 567.4 [M+H], C30H39ClN6O3에 대한 계산치 567.12.
실시예 120
Figure pct00302
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4-( 메틸설포닐 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-(메틸설포닐)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드(22.0% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 611.4 [M+H], C31H42N6O5S에 대한 계산치 610.77.
실시예 121
Figure pct00303
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-3-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-(트리플루오로메톡시)벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(50.3% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 617.4 [M+H], C31H39F3N6O4에 대한 계산치 616.67.
Figure pct00304

실시예 122
Figure pct00305
(E)- N1 -(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 테레프탈아미드 . 표제 화합물은 4-카바모일벤조산을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% NH4OH)를 통해 정제하여 (E)-N1-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)테레프탈아미드(11.9% 수율)를 제공하였다. MS m/z = 576.2 [M+H], C31H41N7O4에 대한 계산치 575.71.
실시예 123
Figure pct00306
(E)-4- 시아노 -N-(1-( 시스 -4-(피페라진-1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00307
단계 A: 시스 -4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실산 . 화합물은 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산을 사용하여 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조에 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00308
단계 B: 3급-부틸-4-( 시스 -4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카보닐 )-피페라진-1- 카복실레이트 . 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산(1.000g, 3.34mmol)을 티오닐 클로라이드(12.18mL, 167mmol)에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, THF(33.4mL)에 용해시킨 다음 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 냉각 반응물에 3급-부틸-피페라진-1-카복실레이트(0.684g, 3.67mmol)를 THF(1mL) 중의 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 추가의 THF(1mL) 중의 3급-부틸-피페라진-1-카복실레이트(0.684g, 3.67mmol)(x 2, 각각의 첨가 후 약 1시간 동안 교반시킴)를 가하였다. 완료시, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석시키고, DCM(x2)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류성 물질을 등용매성 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3급-부틸 4-(시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트(1.51g, 70% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS m/z = 468.0 [M+H], C21H30ClN5O5에 대한 계산치 467.95.
Figure pct00309
단계 C: 3급-부틸 4-( 시스 -4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 3급-부틸 4-(시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드의 제조와 유사하게 제조하였다. MS m/z = 561.2 [M+H], C28H44N6O6에 대한 계산치 560.69.
Figure pct00310
단계 D: 3급-부틸 4-( 시스 -4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )사이클로- 헥산카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 . 표제 화합물은 시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조와 유사하게 제조하였다. MS m/z = 531.3 [M+H], C28H46N6O4에 대한 계산치 530.70.
Figure pct00311
단계 E: 3급-부틸 4-( 시스 -4-((E)-2-(4- 시아노벤조일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일) 사이클로헥 산카보닐)피페라진-1- 카복실레이트 . 3급-부틸 4-(시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트(0.200g, 0.377mmol)를 THF(3.77mL)에 현탁시키고, 혼합물을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 THF 1.5mL 중의 4-시아노벤조일 이소티오시아네이트(0.078g, 0.415mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. PS-CDI(1.417g, 1.884mmol)를 가하고(중합체-지지된 시약의 팽윤을 고려하여 THF 6mL와 함께) 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과 제거하고(THF로 잘 세정함) 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류성 물질을 0% 내지 100% 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3급-부틸 4-(시스-4-((E)-2-(4-시아노벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 오렌지색 고체(0.227g, 88% 수율)로서 수득하였다. MS m/z = 685.2 [M+H], C37H48N8O5에 대한 계산치 684.83.
Figure pct00312
단계 F: (E)-4- 시아노 -N-(1-( 시스 -4-(피페라진-1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 3급-부틸 4-(시스-4-((E)-2-(4-시아노벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트(0.227g, 0.331mmol)를 HCl(디옥산 중의 4M)(4.14mL, 16.57mmol)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM에 재현탁시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 세척한 다음 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 물질을 분취용 HPLC를 통해 정제하여 TFA 염을 수득하고, 이를 SCX-이온 교환 컬럼을 사용하여 유리-염기화하여 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.076g, 39.2% 수율)를 수득하였다. MS m/z = 585.2 [M+H], C32H40N8O3에 대한 계산치 584.71.
Figure pct00313

실시예 124
Figure pct00314
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(피페라진-1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트를 사용하여 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS m/z = 578.2 [M+H], C31H40FN7O3에 대한 계산치 577.69.
Figure pct00315

실시예 125
Figure pct00316
(E)-3- 플루오로 -N-(6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일)-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00317
단계 A: 시스 -4-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 2-프로판올(2.003mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.200g, 0.587mmol) 및 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.420g, 2.93mmol)의 현탁액을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류성 물질을 등용매성 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 시스-4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다(0.263g, 100% 수율). MS m/z = 448.2 [M+H], C23H37FN5O4에 대한 계산치 447.57.
Figure pct00318
단계 B: 시스 -4-(5-아미노-2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일)피리딘-4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 출발하여 시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(황색 고체). MS m/z = 418.2 [M+H], C23H39N5O2에 대한 계산치 417.59.
Figure pct00319
단계 C: (E)-3- 플루오로 -N-(6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일)-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(5-아미노-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 출발하여 3급-부틸 4-(시스-4-((E)-2-(4-시아노벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 제조하는데 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(65.9% 수율). MS m/z = 565.2 [M+H], C31H41FN6O3에 대한 계산치 564.69.
Figure pct00320

실시예 126
Figure pct00321
(E)-4- 시아노 -N-(6-(2- 하이드록시에톡시 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00322
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일 옥 시) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(61.0% 수율). MS m/z = 451.2 [M+H], C22H34N4O6에 대한 계산치 450.53.
Figure pct00323
단계 B: 시스 -4-(5-아미노-2-(2- 하이드록시에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-N-이소프로필사이클로헥산- 카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 출발하여 시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하여, -THP 알코올을 탈보호시켰다. MS m/z = 337.2 [M+H], C17H28N4O3에 대한 계산치 336.43.
Figure pct00324
단계 C: (E)-4- 시아노 -N-(6-(2- 하이드록시에톡시 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(5-아미노-2-(2-하이드록시에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-카복스아미드로부터 출발하여 3급-부틸 4-(시스-4-((E)-2-(4-시아노벤조일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산-카보닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(50.8% 수율). MS m/z = 491.1 [M+H], C26H30N6O4에 대한 계산치 490.55.
실시예 127
Figure pct00325
(E)-4- 플루오로 -N-(6-(2- 하이드록시에톡시 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-시아노-N-(1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(51.5% 수율). MS m/z = 484.2 [M+H], C25H30FN5O4에 대한 계산치 483.54.
실시예 128
Figure pct00326
(E)-4- 플루오로 -N-(6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드
Figure pct00327
단계 A: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2- 옥소에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . (E)-4-플루오로-N-(6-(2-하이드록시에톡시)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.043g, 0.089mmol)를 질소하에 DCM(3.56mL)에 현탁시키고, 반응 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 플라스크에 데스-마틴 페리오디난(0.057g, 0.133mmol)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 NaHCO3(8mL) 및 나트륨 티오설페이트(85mg)로 켄칭시켰다. 생성물을 5% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-옥소에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 482.0 [M+H], C25H28FN5O4에 대한 계산치 481.52.
Figure pct00328
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCE(0.775mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-옥소에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.056g, 0.116mmol)가 충전되어 있는 0℃에서 냉각된 환저 플라스크에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.083g, 0.581mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.074g, 0.349mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류성 물질을 EtOAc 중의 0% 내지 10% MeOH의 구배로 용출시킨 다음 직선 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다(0.062g, 88% 수율). MS m/z = 609.3 [M+H], C33H45FN6O4에 대한 계산치 608.75.
실시예 129
Figure pct00329
(E)-4- 시아노 -N-(6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡 시)-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)-사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(39.7% 수율). MS m/z = 616.2 [M+H], C34H45N7O4에 대한 계산치 615.77.
Figure pct00330

실시예 130
Figure pct00331
(E)-3- 플루오로 -N-(6-(2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 에톡시 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)-사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(32.1% 수율). MS m/z = 609.2 [M+H], C33H45FN6O4에 대한 계산치 608.75.
실시예 131
Figure pct00332
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-(트랜스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00333
단계 A: 트랜스-4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복실산 . 트랜스-4-아미노사이클로헥산카복실산(5.01g, 35.0mmol) 및 탄산칼륨(4.83g, 35.0mmol)을 물(20mL)에 용해시켰다. 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(6.75g, 35.0mmol)을 디옥산 중의 용액(40mL)으로서 가하고, 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 디옥산 용매를 진공하에 제거하였다. 남은 수용액을 수성 2N HCl(대략 pH 2-3)을 사용하여 산성화시키고, 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척한 다음 DCM으로 세척하였다. 고체를 고진공하에 건조시켜 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다(8.79g, 74.8% 수율). MS m/z = 300.0 [M+H], C12H14ClN3O4에 대한 계산치 299.71.
단계 B: 트랜스-4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드(0.500g, 1.487mmol)를 THF(3mL)에 현탁시켰다. 티오닐 클로라이드(0.434mL, 5.95mmol)를 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 고체를 THF(5mL)에 재현탁시킨 다음 프로판-2-아민(0.153mL, 1.785mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 추가의 프로판-2-아민(0.128mL, 1.487mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔류성 물질을 헥산 중의 20-100% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다(0.312g, 61.6% 수율). MS m/z = 341.0 [M+H], C15H21ClN4O3에 대한 계산치 340.81.
Figure pct00334
단계 C: (E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-(트랜스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드를 제조하는데 사용된 나머지 단계의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. MS m/z = 652.2 [M+H], C33H45N7O5S에 대한 계산치 651.82.
Figure pct00335

실시예 132
Figure pct00336
시스 -4-((E)-2-( 사이클로헥실카바모일이미노 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡 시)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . THF(2.92mL) 중의 시스-4-(2-아미노-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.150g, 0.350mmol)의 용액에 사이클로헥실 이소시아네이트(0.067mL, 0.525mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 0% 내지 100% 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물을 역상 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% TFA, 25분에 걸쳐 10% 내지 90% 구배)를 통해 추가로 정제하여 목적하는 생성물의 TFA 염을 제공하였다. 물질을 SCX 이온-교환 컬럼을 사용하여 유리-염기화하여 시스-4-((E)-2-(사이클로헥실카바모일이미노)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(18.0% 수율). MS m/z = 554.2 [M+H], C30H47N7O3에 대한 계산치 553.74.
실시예 133
Figure pct00337
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )모르폴린-4- 카복스아미드 . 시스-4-(2-아미노-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.200g, 0.467mmol), DIPEA(0.408mL, 2.333mmol) 및 페닐 카보노클로리데이트(0.235mL, 1.867mmol)를 THF(1.3mL)에 용해시키고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 모르폴린(0.407mL, 4.67mmol)을 DCM(1mL)에 가하고, 50℃에서 2시간 동안 가열을 계속하였다. 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류성 물질을 역상 분취용 HPLC(ACN/H2O 중의 0.1% TFA, 25분에 걸쳐 10% 내지 90% 구배)를 통해 정제하여 목적하는 생성물의 TFA 염을 제공하였다. 유리 염기를 SCX 이온-교환 컬럼을 사용하여 분리하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)모르폴린-4-카복스아미드를 담보라색 고체로서 수득하였다(0.027g, 10.68% 수율). MS m/z = 542.2 [M+H], C28H43N7O4에 대한 계산치 541.69.
실시예 134
Figure pct00338
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 피롤리딘 -1- 카복스아미드 . 표제 화합물은 아민 공급원으로서 피롤리딘을 사용하여 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)모르폴린-4-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(4.5% 수율). MS m/z = 526.5 [M+H], C28H43N7O3에 대한 계산치 525.69.
Figure pct00339

실시예 135
Figure pct00340
(E)-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H-이미다조[ 4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-3-(N-알릴설파모일)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. MS m/z = 509.2 [M+H], C27H33FN6O3에 대한 계산치 508.59.
Figure pct00341

[반응식 B]
Figure pct00342

실시예 136
Figure pct00343
시스 -4-(2-아미노-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드
Figure pct00344
단계 A: 시스 -4-(5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2-니 트로페닐아미 노)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 0℃에서 DCM(127mL) 중의 시스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(3.75g, 11.18mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(4.08mL, 55.9mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, ACN에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 ACN(102mL, 11.18mmol)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 이에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(5.60g, 39.1mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류성 물질을 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 시스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(4.64g, 10.07mmol, 90% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 461.4 [M+H], C25H40N4O4에 대한 계산치 460.61.
Figure pct00345
단계 B: 시스 -4-(2-아미노-5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 질소 대기하의 플라스크에, Pd/C(10%)(0.460g, 0.432mmol)(물 습윤)를 MeOH(28.8mL)로 희석시켰다. 슬러리에 시스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(1.99g, 4.32mmol)를 가한 다음 암모늄 포르메이트(2.72g, 43.2mmol)를 가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH로 세정하면서 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH에 용해시키고, 물(x2)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 시스-4-(2-아미노-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 적색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 431.2, C25H42N4O2에 대한 계산치 430.63.
Figure pct00346
단계 C: 시스 -4-(2- 아세트아미도 -6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(2-아세트아미도-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. MS m/z = 498.2 [M+H], C28H43N5O3에 대한 계산치 497.67.
Figure pct00347
단계 D: 시스 -4-(2-아미노-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(2-아미노-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. MS m/z = 456.2 [M+H], C26H41N5O2에 대한 계산치 455.64.
실시예 137
Figure pct00348
(E)-3,5- 디플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤조[b]티오펜-6-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(19.9% 수율). MS m/z = 596.2 [M+H], C33H43F2N5O3에 대한 계산치 575.72.
Figure pct00349

실시예 138
Figure pct00350
(E)-N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-(이 소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 이소니코틴아미드 . 표제 화합물은 이소니코틴산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(21.3% 수율). MS m/z = 561.4 [M+H], C32H44N6O3에 대한 계산치 560.73.
실시예 139
Figure pct00351
(E)-4- 시아노 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-시아노벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(20.5% 수율). MS m/z = 585.4 [M+H], C34H44N6O3에 대한 계산치 584.75.
Figure pct00352

실시예 140
Figure pct00353
(E)-N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-(이 소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 니코틴아미드 . 표제 화합물은 니코틴산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(23.2% 수율). MS m/z = 561.3 [M+H], C32H44N6O3에 대한 계산치 560.73.
실시예 141
Figure pct00354
(E)-3,4- 디플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3,4-디플루오로벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(16.4% 수율). MS m/z = 596.3 [M+H], C33H43F2N5O3에 대한 계산치 595.72.
실시예 142
Figure pct00355
(E)-3- 시아노 -5- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-시아노-5-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(17.6% 수율). MS m/z = 603.4 [M+H], C34H43FN6O3에 대한 계산치 602.74.
Figure pct00356

실시예 143
Figure pct00357
(E)-3- 시아노 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-시아노벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(20.2% 수율). MS m/z = 585.4 [M+H], C34H44N6O3에 대한 계산치 584.76.
실시예 144
Figure pct00358
(E)-3- 클로로 -5- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-클로로-5-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(21.4% 수율). MS m/z = 612.3 [M+H], C33H43ClFN5O3에 대한 계산치 612.19.
Figure pct00359

실시예 145
Figure pct00360
(E)-3- 클로로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-클로로벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(21.4% 수율). MS m/z = 594.4 [M+H], C33H44ClN5O3에 대한 계산치 594.20.
실시예 146
Figure pct00361
(E)-3- 클로로 -4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-클로로-4-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(21.4% 수율). MS m/z = 612.3 [M+H], C33H43ClFN5O3에 대한 계산치 612.19.
실시예 147
Figure pct00362
(E)-N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-(이 소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(16.1% 수율). MS m/z = 628.4 [M+H], C34H44F3N5O3에 대한 계산치 627.75.
실시예 148
Figure pct00363
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(14.5% 수율). MS m/z = 646.4 [M+H], C34H43F4N5O3에 대한 계산치 645.74.
실시예 149
Figure pct00364
(E)-N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-(이 소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(22.3% 수율). MS m/z = 560.4 [M+H], C33H45N5O3에 대한 계산치 559.75.
실시예 150
Figure pct00365
(E)-4- 시아노 -3- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 4-시아노-3-플루오로벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(21.5% 수율). MS m/z = 603.4 [M+H], C34H43FN6O3에 대한 계산치 602.75.
실시예 151
Figure pct00366
(E)-N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-(이 소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 메톡 시벤즈아미드. 표제 화합물은 4-메톡시벤조산을 사용하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(7.8% 수율). MS m/z = 590.2 [M+H], C34H47N5O4에 대한 계산치 589.77.
실시예 152
Figure pct00367
(E)-3- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다(39.5% 수율). MS m/z = 578.2 [M+H], C33H44FN5O3에 대한 계산치 577.73.
Figure pct00368

실시예 153
Figure pct00369
4- 플루오로 -N-(6-((4-메톡시벤질) 옥시 )-1-( 시스 -4-((1- 메틸에틸 ) 카바모일 )사이클로헥실)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 벤즈아미드
단계 A: 2- 플루오로 -4-(4- 메톡시벤질옥시 )-1-니트로벤젠. DMF(18.81mL) 중의 3-플루오로-4-니트로페놀(2.96g, 18.81mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(2.55mL, 18.81mmol) 및 탄산칼륨(5.20g, 37.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 물로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(25mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 1M 수성 NaOH(20mL)에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 황색 고체를 에테르(20mL)로 연마하고, 에테르(5mL)로 세정하면서 고체를 수집하였다. 표제 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(4.39g, 84% 수율).
단계 B: 시스 -N-이소프로필-4-(5-(4- 메톡시벤질옥시 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 2-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠 (507mg, 1.82mmol), 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(404mg, 1.82mmol), DIPEA(0.70mL, 4.02mmol) 및 ACN(3.6mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 튜브를 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM(15mL)으로 희석하고, 물(x2)로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물은 황색 고체로서 수집하였다(476mg, 59% 수율).
단계 C: 4- 플루오로 -N-(4- 플루오로벤조일 )-N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(4- 메톡시벤질옥시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . MeOH(5mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(5-(4-메톡시벤질옥시)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드(452mg, 1.024mmol)의 용액에 AcOH(0.293mL, 5.12mmol) 및 아연(669mg, 10.24mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 시스-4-(2-아미노-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(400mg)를 수득하였다.
EtOH(4.8mL) 중의 시스-4-(2-아미노-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(400mg, 0.972mmol)의 용액에 브롬화시안(165mg, 1.555mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(약 10mL)으로 희석시키고, 물, 1N 수성 NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 시스-4-(2-아미노-6-(4-메톡시벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(424mg)를 수득하였다.
DCM 중의 시스-4-(2-아미노-6-(4-메톡시벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(424mg, 0.971mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.172mL, 1.457mmol)의 용액에 TEA(0.271mL, 1.943mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물은 황갈색 발포체로서 수득하였다(442mg, 최대 80% 수율, 모노- 및 비스-아실화 생성물의 혼합물).
단계 D: 4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(4-메 톡시벤질옥 시)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . MeOH(3.2mL) 및 디옥산(3.2mL) 중의 4-플루오로-N-(4-플루오로벤조일)-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(4-메톡시벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드(442mg, 0.649mmol, 모노-아실화 물질과의 혼합물로서)의 용액에 수산화나트륨의 플레이크(46.7mg, 1.169mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 1N 수성 NaOH, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수집하였다(275mg, 76% 수율). M/Z C32H35FN4O4에 대한 계산치 : 558.65; 관측치 559 [M+H].
실시예 154
Figure pct00370
4- 플루오로 -N-(6- 하이드록시 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 벤즈아미드 . DCM 중의 4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(4-메톡시벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드(232mg, 0.415mmol)의 용액에 TFA(0.96mL, 1.246mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 추가의 TFA(0.96mL, 1.246mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 이상 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N 수성 NaOH로 세척하고, 수 층을 DCM으로 역추출하였다. 수성 층을 pH 8로 되도록 조절하고, 담녹색 고체를 수집하고, 물 2mL로 세정하였다. 고체를 에테르에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(153mg, 84% 수율).
Figure pct00371
M/Z C24H27FN4O3에 대한 계산치 : 438.50; 관측치 439 [M+H].
실시예 155
Figure pct00372
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 1-(2-(3- 플루오로 -4- 니트로펜옥시 )에틸)피페리딘. 3-플루오로-4-니트로페놀(3.07g, 19.54mmol), 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드(3.60g, 19.54mmol), 탄산세슘(19.10g, 58.6mmol) 및 요오드화칼륨(1.622g, 9.77mmol)의 혼합물을 DMF(19.54mL)와 합하고, 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고, 물(100mL)로 세척하고, 수 층을 EtOAc(30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20mL x2), 1N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 0% 내지 5%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 액체로서 분리하였다(662mg, 13% 수율).
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . ACN(0.8mL) 중의 1-(2-(3-플루오로-4-니트로펜옥시)에틸)피페리딘(220mg, 0.820mmol) 및 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(190mg, 0.861mmol)의 용액에 DIPEA(0.301mL, 1.722mmol)를 가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음 추가의 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(38mg, 0.172mmol) 및 DIPEA(0.100mL, 0.574mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(5mL)으로 희석시키고, 물/염수 혼합물, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 시스-N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 수득하였다.
MeOH(4.0mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드(350mg, 0.809mmol)의 용액에 AcOH(0.463mL, 8.09mmol) 및 아연(423mg, 6.47mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 시스-4-(2-아미노-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 수득하였다.
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(2-아미노-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 생성물을 회백색 고체로서 분리하였다(96mg, 15% 수율). M/Z C31H40FN5O3에 대한 계산치 : 549.68; 관측치 550 [M+H].
실시예 156
Figure pct00373
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 질소하에 EtOH(3.0mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(100mg, 0.293mmol) 및 진한 HCl(0.072mL, 0.880mmol)의 용액에 Pd/C(10% wt)(156mg, 0.147mmol) 및 암모늄 포르메이트(185mg, 2.93mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% IPA로 희석시키고, 1N NaOH로 세척한 다음 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
표제 화합물은 회백색 고체로서 분리된 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조와 유사한 과정을 사용하여 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(8mg, 1% 수율). M/Z C23H26FN5O2에 대한 계산치 : 423.48; 관측치 424 [M+H].
실시예 157
Figure pct00374
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6- 메톡시 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(2- 메톡시 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . THF(2.3mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(400mg, 1.174mmol)의 빙욕 냉각된 현탁액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25wt.%(0.859mL, 3.76mmol))를 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 1분 동안 교반시켰다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% IPA/DCM(5mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(1mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 혼합물을 0% 내지 5%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수집하였다(289mg, 73%).
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6- 메톡시 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . AcOH(1.5μml) 중의 시스-N-이소프로필-4-(2-메톡시-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(264mg, 0.785mmol)의 용액에 철 분말(219mg, 3.92mmol)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% MeOH/DCM으로 희석시키고, 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 0% 내지 10%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 시스-4-(5-아미노-2-메톡시피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 적색 필름으로서 분리하였다(211mg).
THF 1mL 중의 시스-4-(5-아미노-2-메톡시피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(211mg, 0.689mmol)의 0℃ 냉각 용액에 THF(3.4mL) 중의 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트 (250mg, 1.377mmol)의 현탁액을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 혼합물에 EDC(396mg, 2.066mmol) 및 DIPEA(0.433mL, 2.479mmol)를 가하고, 플라스크를 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중의 10% IPA에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 0% 내지 5%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수집하였다. 고체를 10% IPA/EtOAc를 사용하여 분배하고, 1mL:2mL 포화 수성 NH4Cl/물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(212mg, 68%). M/Z C24H28FN5O3에 대한 계산치 : 453.51; 관측치 454 [M+H].
실시예 158
Figure pct00375
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피리딘-2- 일옥시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 마이크로파 바이알에 4-플루오로-N-(6-하이드록시-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드(56mg, 0.128mmol), 2-클로로피리딘(0.036mL, 0.383mmol), 탄산세슘(166mg, 0.511mmol) 및 NMP(0.6mL)를 충전한 다음 160℃에서 6시간 동안 마이크로파에서 조사하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 수 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 ACN/H2O 중의 0.1% TFA를 10% 내지 90% 구배로 사용하여 역상 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 물질을 포화 수성 NaHCO3과 5% IPA/DCM으로 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물은 회백색 고체로서 분리하였다(32mg, 35% 수율).
Figure pct00376
M/Z C29H30FN5O3에 대한 계산치 : 515.58; 관측치 516 [M+H].
실시예 159
Figure pct00377
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-메톡시에톡시)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 .
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(2-(2- 메톡시에톡시 )-5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . THF(2.3mL) 중의 2-메톡시에탄올(0.296mL, 3.76mmol)의 빙욕 냉각 용액에 수소화나트륨(150mg, 3.76mmol)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 혼합물에 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(400mg, 1.174mmol)를 가하고, 플라스크를 빙욕으로부터 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, DCM으로 희석시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하였다. 물질을 0% 내지 5%의 CH2Cl2 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물은 황색 고체로서 수집하였다(273mg, 61% 수율).
단계 B: 시스 -4-(5-아미노-2-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조에 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다.
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2- 메톡시에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . THF(0.8mL) 중의 시스-4-(5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(156mg, 0.445mmol)의 빙욕 냉각 용액에 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(161mg, 0.890mmol)를 THF(2mL) 중의 용액으로서 가하였다. 혼합물을 15분간 교반시킨 다음 실온에서 또 다른 30분 동안 교반시켰다. DIPEA(0.194mL, 1.113mmol) 및 EDC(213mg, 1.113mmol)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 5% IPA/EtOAc(5mL)로 용해시키고, 1:1 수성 NH4Cl(포화)/물, [1mL 총 용적(x2)], 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 0% 내지 5%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수집하였다(110mg, 50% 수율). M/Z C26H32FN5O4에 대한 계산치 : 497.56; 관측치 498 [M+H].
실시예 160
Figure pct00378
(E)-N-(6- 클로로 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
단계 A: 시스 -4-(5-아미노-2- 클로로피리딘 -4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . MeOH(2.3mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(400mg, 1.174mmol)의 용액에 SnCl2(890mg, 4.69mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 10% IPA/DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 고체를 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통한 여과에 의해 제거하고, 유기 층을 물, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 0% 내지 10%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수집하였다(160mg, 44% 수율).
단계 B: (E)-N-(6- 클로로 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 시스-메틸 4-((E)-2-(벤조일이미노)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조에 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 분리하였다(34mg, 15% 수율). M/Z C23H25ClFN5O2에 대한 계산치 : 457.93; 관측치 458 [M+H].
실시예 161
Figure pct00379
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-모르폴리노에톡시)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 4-(2-(3- 플루오로 -4- 니트로펜옥시 )에틸)모르폴린. 표제 화합물은 1-(2-(3-플루오로-4-니트로펜옥시)에틸)피페리딘에 대해 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로 제조하였다(4.37g, 79% 수율).
단계 B: 시스 -N-이소프로필-4-(5-(2- 모르폴리노에톡시 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 4-(2-(3-플루오로-4-니트로펜옥시)에틸)모르폴린으로부터 제조하였다(425mg, 98% 수율).
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2- 모르폴리노에톡시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . AcOH(1.0mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(5-(2-모르폴리노에톡시)-2-니트로페닐아미노)-사이클로헥산카복스아미드(425mg, 0.978mmol)의 용액에 철(273mg, 4.89mmol)을 가하고, 혼합물을 40분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 THF(5mL)에 용해시키고, 아연(512mg, 7.82mmol) 및 AcOH(0.560m㎕, 9.78mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 완전히 전환시 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 0% 내지 10%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 목적하는 화합물 시스-4-(2-아미노-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 적색 필름으로서 수득하였다.
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드에 대해 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(2-아미노-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 분리하였다(19mg, 35% 수율). M/Z C30H38FN5O4에 대한 계산치 : 551.65; 관측치 552 [M+H].
실시예 162
Figure pct00380
(E)-4- 플루오로 -N-(6- 하이드록시 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . ACN(0.6mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(30mg, 0.066mmol) 및 요오드화나트륨(69.4mg, 0.463mmol)의 실온 현탁액에 TMS-Cl(0.059mL, 0.463mmol) 및 물(10㎕)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 2시간 및 4시간 후, 추가의 TMS-Cl 분획(0.059mL, 0.463mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 총 20시간의 반응 시간 동안 교반시켰다. 물질을 ACN/H2O 중의 0.1% TFA를 15분에 걸쳐 10% 내지 90% 구배를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 합한 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 유리염기화하고, 10% IPA/DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득하였다(8mg, 21% 수율).
Figure pct00381
M/Z C23H26FN5O3에 대한 계산치 : 439.48; 관측치 440 [M+H].
실시예 163
Figure pct00382
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-모르폴리노에틸아미노)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 유리 마이크로파 반응 용기에 2-프로판올 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(200mg, 0.587mmol) 및 2-모르폴리노에탄아민(0.092mL, 0.704mmol)을 충전하였다. 한 방울의 HCl(에테르 중의 2N)을 가하고, 반응 혼합물을 교반시키고, 175℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 조사하였다. 추가의 2-모르폴리노에탄아민(0.030mL, 0.24mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 10% IPA/DCM으로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 0% 내지 10%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 중간체 시스-N-이소프로필-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 황색 필름으로서 분리하였다(128mg).
디아민 시스-4-(5-아미노-2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드는 시스-4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조에 사용되는 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(73mg).
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(5-아미노-2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 분리하였다(23mg, 23% 수율). M/Z C29H38FN7O3에 대한 계산치 : 551.66; 관측치 552 [M+H].
실시예 164
Figure pct00383
(E)-N-(6-(2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 에톡시 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 중간체 시스-4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드는 시스-N-이소프로필-4-(2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올로부터 2 단계로 제조하였다(104mg).
디아민 시스-4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-5-아미노피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드는 시스-4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드에 대해 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(104mg).
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-5-아미노피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 분리하였다(62mg, 43% 수율, 마지막 단계).
Figure pct00384
M/Z C27H31FN8O3에 대한 계산치 : 534.59; 관측치 535 [M+H].
실시예 165
Figure pct00385
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(3- 모르폴리노프로폭시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 중간체 시스-N-이소프로필-4-(2-(3-모르폴리노프로폭시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드는 시스-N-이소프로필-4-(2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 2 단계 과정을 사용하여 3-모르폴리노프로판-1-올로 제조하였다(200mg).
디아민 시스-4-(5-아미노-2-(3-모르폴리노프로폭시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드는 시스-4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드에 대해 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(3-모르폴리노프로폭시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(130mg).
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정과 1.3당량의 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트를 사용하여 시스-4-(5-아미노-2-(3-모르폴리노프로폭시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 분리하였다(98mg, 104% 수율). M/Z C30H39FN6O4에 대한 계산치 : 566.67; 관측치 567 [M+H].
실시예 166
Figure pct00386
(E)-4- 플루오로 -N-(5- 플루오로 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2- 모르폴리노에톡시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 중간체 4-(2-(2,5-디플루오로-4-니트로펜옥시)에틸)모르폴린은 1-(2-(3-플루오로-4-니트로펜옥시)에틸)피페리딘를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로부터 제조하였다(900mg).
중간체 시스-4-(4-플루오로-5-(2-모르폴리노에톡시)-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드는 시스-N-이소프로필-4-(5-(4-메톡시벤질옥시)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 4-(2-(2,5-디플루오로-4-니트로펜옥시)에틸)모르폴린으로부터 제조하였다(272mg).
디아민 시스-4-(2-아미노-4-플루오로-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드는 4-(3-아미노피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(4-플루오로-5-(2-모르폴리노에톡시)-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(161mg, 81% 수율).
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(2-아미노-4-플루오로-5-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 생성물을 회백색 고체로서 분리하였다(161mg, 81% 수율).
Figure pct00387
M/Z C30H37F2N5O4에 대한 계산치 : 569.64; 관측치 570 [M+H].
실시예 167
Figure pct00388
3급-부틸 2-(4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6- 일옥시 )피페리딘-1-일)아세테이트
단계 A: 3급-부틸 2-(4- 하이드록시피페리딘 -1-일)아세테이트. THF(10mL) 중의 3급-부틸 2-브로모아세테이트(7.38mL, 49.9mmol)의 가열(40℃) 용액에 THF(50mL) 중의 피페리딘-4-올(5.050g, 49.9mmol) 및 TEA(6.96mL, 49.9mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고, 물(50mL), 염수(10mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 물질을 0% 내지 10%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물은 회백색 고체로서 분리하였다 (4.865g, 45% 수율).
단계 B: 3급-부틸 2-(4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6- 일옥시 )피페리딘-1-일)아세테이트. 톨루엔(1.2mL) 중의 3급-부틸 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세테이트(379mg, 1.761mmol), 18-크라운-6(233mg, 0.880mmol) 및 탄산세슘(574mg, 1.761mmol)으로 충전된 밀봉가능한 튜브에 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(200mg, 0.587mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소로 블랭킷시키고, 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1:2 톨루엔/EtOAc(6mL)로 희석시키고, 염수(5mL, 2mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 0% 내지 10%의 DCM 중의 MeOH 중의 1% NH4OH의 선형 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 중간체 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 황갈색 필름으로서 수집하였다(172mg).
디아민 3급-부틸 2-(4-(5-아미노-4-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실아미노)피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)아세테이트는 시스-4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 3급-부틸 2-(4-(4-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실아미노)-5-니트로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)아세테이트로부터 제조하였다(100mg).
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드에 대해 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 3급-부틸 2-(4-(5-아미노-4-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실아미노)피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)아세테이트로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 분리하였다(124mg, 79% 수율, 마지막 단계). M/Z C34H45FN6O5에 대한 계산치 : 636.76; 관측치 637 [M+H].
실시예 168
Figure pct00389
2-(4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -6- 일옥시 )피페리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 . 디옥산(1.2mL) 중의 3급-부틸 2-(4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일옥시)피페리딘-1-일)아세테이트(81mg, 0.127mmol)의 용액에 HCl(4N 디옥산)(0.127mL, 0.509mmol) 및 2방울의 진한 HCl(0.010mL, 0.127mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 약 2mL의 디옥산으로 연마하여 침전물을 생성하였다. 회백색 고체를 수집하여 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 89% 수율). M/Z C30H37FN6O5에 대한 계산치 : 580.28; 관측치 581 [M+H].
실시예 169
Figure pct00390
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 중간체 시스-N-이소프로필-4-(2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드는 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드에 대해 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 1-메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다(95mg).
디아민 시스-4-(5-아미노-2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드는 시스-4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 제조하는데 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(95mg).
표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드에 대해 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여 시스-4-(5-아미노-2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다. 생성물을 회백색 고체로서 분리하였다(94mg, 72% 수율).
Figure pct00391
M/Z C29H37FN6O3에 대한 계산치 : 536.64; 관측치 537 [M+H].
실시예 170
Figure pct00392
(E)-4- 플루오로 -N-(6-( 하이드록시메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )사이클로헥실)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -4-(3급- 부톡시카보닐아미노 ) 사이클로헥산카복실산 . 1N 수성 NaOH(300mL) 중의 시스-4-아미노-1-사이클로헥산카복실산(41.54g, 290mmol)의 용액에 디옥산(160mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(76g, 348mmol)의 용액을 교반시키면서 가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 헥산(400mL)을 가하고, 반응물을 추가로 10분 동안 교반시켰다. 층을 분리한 후, 수성 층을 빙수욕에서 냉각시키고, 6N 수성 HCl(50mL)을 첨가하여 교반시키면서 대략 5의 pH로 되도록 주의해서 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 비등 EtOAc에 용해시키고, 동일 용적의 헥산으로 희석시키고, 실온에서 정치시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 1차 생산된 침전물과 배합하고, 진공에서 건조시켜 시스-4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산을 생성하였다(87.0g, 정량적 수율).
단계 B: 3급-부틸 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실카바메이트 . 무수 DMF(200mL) 중의 시스-4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산(54.58g, 224mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 시약 등급(70g, 432mmol)을 교반시키면서 분획으로 가하였다. CO2의 방출이 멈춘 후, 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필아민(38.5mL, 449mmol)을 교반시키면서 가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수욕에서 교반시키면서 물(1L)로 서서히 희석시킨 다음 1시간 동안 노화(age)되도록 하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3급-부틸 시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실-카바메이트를 백색 고체로서 생성하였다(39.11g, 61% 수율).
단계 C: 시스 -4-아미노-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드 . DCM(400mL) 중의 3급-부틸 시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실카바메이트(39.11g, 138mmol)의 용액에 디옥산 중의 4M HCl(138mL, 550mmol) 및 진한 HCl 0.5mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반시켰다. 다량의 백색 침전물이 플라스크에 형성되며, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다(31.08g, 102% 수율).
단계 D: 시스 -4-(5-( 하이드록시메틸 )-2- 니트로페닐아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . ACN(50mL) 중의 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(7.09g, 32.1mmol) 및 DIPEA(15mL, 88mmol)의 현탁액에 (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(5g, 29.2mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 예비-컬럼에 부하하고, DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 오렌지색 발포체로서 수득하였다(7.0g, 71.4% 수율). MS, m/z (C17H25N3O4): 계산치,　335.2; 관측치, 336.0 [M+H].
단계 E: (E)-4- 플루오로 -N-(6-( 하이드록시메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . EtOH(25mL) 중의 시스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-카복스아미드(2.0g, 5.96mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.635g, 0.596mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 수소 대기(1atm) 하에 교반시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하고, 농축시켜 시스-4-(2-아미노-5-(하이드록시메틸)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 갈색 오일로서 수득하였다.
디아민을 THF(30mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(1.296g, 7.15mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 EDC(1.714g, 8.94mmol) 및 DIPEA(1.561mL, 8.94mmol)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시켰다. 잔류성 생성물을 DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 황갈색 분말로서 수득하였다(2.14g, 79% 수율).
Figure pct00393
MS, m/z (C25H29FN4O3): 계산치,　452.2; 관측치, 452.7 [M+H].
실시예 171
Figure pct00394
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃(빙욕) 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(200mg, 1.396mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다(77mg, 60.3% 수율).
Figure pct00395
MS, m/z (C33H44FN5O3): 계산치,　577.3; 관측치, 578.1 [M+H].
실시예 172
Figure pct00396
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((4-(메 틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 1-(메틸설포닐)피페라진(AstaTech, Inc., Bristol, PA; 363mg, 2.21mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다(74mg, 55.9% 수율). MS, m/z (C30H39FN6O4S): 계산치,　598.3; 관측치, 598.8 [M+H].
실시예 173
Figure pct00397
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 메틸 )-1-( 시 스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 2-(피페라진-1-일)에탄올로부터 제조하였다(30mg, 24% 수율).
Figure pct00398
MS, m/z (C31H41FN6O3): 계산치,　564.3; 관측치, 564.9 [M+H].
실시예 174
Figure pct00399
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 피페라진으로부터 제조하였다(58mg, 50% 수율). MS, m/z (C29H37FN6O2): 계산치,　520.3; 관측치, 521.1 [M+H].
실시예 175
Figure pct00400
(S)-1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모 일)- 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드. 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 (S)-피롤리딘-2-카복스아미드로부터 제조하였다(41mg, 34% 수율). MS, m/z (C30H37FN6O3): 계산치,　548.3; 관측치, 549.0 [M+H].
실시예 176
Figure pct00401
(R)-1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )-사 이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 (R)-피롤리딘-2-카복스아미드로부터 제조하였다(47mg, 39% 수율).
Figure pct00402
MS, m/z (C30H37FN6O3): 계산치,　548.3; 관측치, 549.0 [M+H].
실시예 177
Figure pct00403
1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )- 사 이클로헥실)-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-4- 카복스아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 피페리딘-4-카복스아미드로부터 제조하였다(57mg, 46% 수율). MS, m/z (C31H39FN6O3): 계산치,　562.3; 관측치, 563.1 [M+H].
실시예 178
Figure pct00404
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((2- 하이드록시 -2- 메틸프로필아미노 ) 메틸 )-1-( 시스 -4-(이 소프로필카바모 일) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아 미드. 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였다(33mg, 29% 수율).
Figure pct00405
MS, m/z (C29H38FN5O3): 계산치,　523.3; 관측치, 524.1 [M+H].
실시예 179
Figure pct00406
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((3-옥소피페라진-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트. 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 피페라진-2-온으로부터 제조하였다(72mg, 50% 수율). MS, m/z (C29H35FN6O3.C2HF3O2): 계산치,　534.3; 관측치, 535.4 [M+H].
실시예 180
Figure pct00407
1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )- 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-3- 카복스아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 피페리딘-3-카복스아미드로부터 제조하였다(6mg, 4% 수율). MS, m/z (C31H39FN6O3): 계산치,　562.3; 관측치, 563.1 [M+H].
실시예 181
Figure pct00408
1-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )- 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 )피페리딘-4- 설폰산 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 피페리딘-4-설폰산으로부터 제조하였다(24mg, 18% 수율). MS, m/z (C30H38FN5O5S): 계산치,　599.3; 관측치, 599.7 [M+H].
실시예 182
Figure pct00409
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((4-(모르폴린-4- 카보닐 )피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 50℃의 반응 온도에서 4시간 동안 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 모르폴리노(피페리딘-4-일)메타논 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물은 백색 분말로서 분리하였다(49mg, 35.0% 수율). MS, m/z (C35H45FN6O4): 계산치,　632.4; 관측치, 633.0 [M+H].
실시예 183
Figure pct00410
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4- 하이드록시 -4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-(이 소프로필카바모 일) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 4-메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다. 표제 화합물은 백색 분말로서 분리하였다(37mg, 30% 수율). MS, m/z (C31H40FN5O3): 계산치,　549.3; 관측치, 549.9 [M+H].
실시예 184
Figure pct00411
(E)-4- 플루오로 -N-(6-(((S)-2-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 피롤리딘 -1-일)메틸)-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드(183mg, 1.105mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 44mg, 1.105mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(6-(((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)-사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 보라색 분말로서 수득하였다(44mg, 35.3% 수율).
Figure pct00412
MS, m/z (C32H42FN5O3): 계산치,　563.3; 관측치, 564.0 [M+H].
실시예 185
Figure pct00413
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )피페라진-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 벤질 4-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )피페라진-1- 카복실레이트 . THF(10mL) 중의 벤질 피페라진-1-카복실레이트(0.5g, 2.270mmol) 및 TEA(0.949mL, 6.81mmol)의 용액에 메틸 2-브로모아세테이트(0.230mL, 2.497mmol)를 적가하였다. 반응물을 65℃에서 교반시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트를 투명 오일로서 수득하였다(0.61g, 92% 수율).
단계 B: 벤질 4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )피페라진-1- 카복실레이트 . 0℃에서 THF(5mL) 중의 벤질 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.61g, 2.087mmol)의 용액에 요오드화메틸마그네슘(2.087mL, 6.26mmol)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반시킨 다음 35℃에서 3시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(0.54g, 89% 수율). MS, m/z (C16H24N2O3): 계산치,　292.2; 관측치, 293.1 [M+H].
단계 C: 2- 메틸 -1-(피페라진-1-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드 . EtOH(10mL) 중의 벤질 4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-카복실레이트(0.54g, 1.847mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.1g, 0.094mmol)을 가하였다. 반응물을 수소 대기하에 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기(MeOH 및 DCM으로 세정)를 통해 여과하였다. 여액을 투명 오일로 되도록 농축시키고, 오일을 EtOAc로 희석시키고, 4N HCl/디옥산(0.5mL; 2mmol)을 적가하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드를 갈색 분말로서 수득하였다(0.31g, 86% 수율).
단계 D: (E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )피페라진-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드(153mg, 0.663mmol) 및 TEA(0.25mL, 1.77mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH 2mL에 재용해시켰다. 잔류성 물질을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 0-100% (90:9:1) DCM/MeOH/DCM 중의 NH4OH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회백색 분말로서 수득하였다(26mg, 19.9% 수율). MS, m/z (C33H45FN6O3): 계산치,　592.3; 관측치, 593.0 [M+H].
실시예 186
Figure pct00414
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )- 사이클로헥실 )-6-((4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 3급-부틸 4-(2,2,2- 트리플루오로 -1-( 트리메틸실릴옥시 )에틸)피페리딘-1- 카복실레이트 . 0℃에서 THF(10mL) 중의 3급-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(AstaTech Inc., Bristol, PA; 1g, 4.69mmol)의 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.832mL, 5.63mmol) 및 TBAF(THF 중의 1M 용액 1방울)를 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3급-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-(트리메틸실릴옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 결정화되었다(1.62g, 97% 수율).
단계 B: 2,2,2- 트리플루오로 -1-(피페리딘-4-일)에탄올 하이드로클로라이드 . DCM(9mL) 및 MeOH(1mL) 중의 3급-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-(트리메틸실릴옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.6g, 4.50mmol)의 용액에 에테르 중의 2M HCl(11.25mL, 22.51mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-4-일)에탄올 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다(0.83g, 84% 수율).
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )- 사이클로헥실 )-6-((4-(2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-4-일)에탄올 하이드로클로라이드(146mg, 0.663mmol) 및 DBU(0.133mL, 0.884mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 다음 반응물을 농축시키고, 잔류물을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)-사이클로헥실)-6-((4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다(56mg, 41.0% 수율). MS, m/z (C32H39F4N5O3): 계산치,　617.3; 관측치, 618.0 [M+H].
실시예 187
Figure pct00415
N,N- 디에틸 -N-(((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-3-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 ) 에탄아 미늄 클로라이드. DCM(5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-4-일)에탄올 하이드로클로라이드(146mg, 0.663mmol) 및 TEA(0.154mL, 1.105mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 다음 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N,N-디에틸-N-(((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-3-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)에탄아미늄 클로라이드를 회백색 분말로서 제공하였다(76mg, 60.1% 수율).
Figure pct00416
MS, m/z (C31H43FN5O2.Cl): 계산치,　536.3; 관측치, 536.1 [M+H].
실시예 188
Figure pct00417
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 아제티딘 -1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리 덴 )벤즈아미드
단계 A: 3급-부틸 3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트 . 0℃에서 THF(25mL) 중의 1-3급-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-디카복실레이트(900mg, 4.18mmol)의 용액에 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드(4.18mL, 12.54mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, 20-100% (90:9:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다(867mg, 96% 수율).
단계 B: 2-( 아제티딘 -3-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드 . 0℃에서 DCM(15mL) 중의 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.87g, 4.04mmol)의 용액에 디옥산 중의 4M HCl(8.08mL, 16.16mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드를 갈색 고체로서 수득하였다(0.44g, 71.8% 수율).
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(6-((3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 아제티딘 -1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . DCM(5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 로토뱁에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 DMF(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드(101mg, 0.663mmol) 및 DBU(0.10mL, 0.663mmol)를 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(6-((3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)을 백색 분말 벤즈아미드로서 제공하였다(26mg, 21.4% 수율). MS, m/z (C31H40FN5O3): 계산치,　549.3; 관측치, 549.9 [M+H].
실시예 189
Figure pct00418
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )벤즈아미드
단계 A: 3급-부틸 3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트 . 0℃에서 디에틸 에테르(5mL) 중의 1-3급-부틸 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카복실레이트(0.98g, 4.27mmol)의 용액에 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드(4.27mL, 12.82mmol)를 적가하였다. 이렇게 하여 형성된 다량의 침전물에 THF(5mL)를 가하여 용해도를 향상시켰다. 반응물을 실온에서 10분 교반시킨 다음 3시간 동안 환류하에 교반시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(0.69g, 70.4% 수율).
단계 B: 2-( 피롤리딘 -3-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드 . DCM(15mL) 및 EtOAc(5mL) 중의 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.69g, 3.01mmol)의 용액에 디옥산 중의 4M HCl(3.01mL, 12.04mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 농축시켜 2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다(0.51g, 102% 수율).
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(6-((3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드 . DCM(5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드(110mg, 0.663mmol) 및 TEA(0.154mL, 1.105mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 50℃에서 4시간 동안 교반시키고, 80℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DBU(0.17mL, 1.105mmol)를 가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, 0-100% (90:9:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-((3-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 담황색 분말로서 제공하였다(65mg, 52.2% 수율).
Figure pct00419
MS, m/z (C32H42FN5O3): 계산치,　563.3; 관측치, 564.0 [M+H].
실시예 190
Figure pct00420
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((4-((2,2,2-트 리플루오로에 틸아미노) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴) 벤즈아미드
단계 A: 3급-부틸 4-((2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-카복실레이트. DCM(25mL) 중의 3급-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(1g, 4.69mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민(0.464g, 4.69mmol) 및 AcOH(0.05mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.292g, 6.10mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 수성 층을 1N 수성 NaOH를 사용하여 대략 10의 pH로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3급-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(1.49g, 107% 수율).
단계 B: 2,2,2- 트리플루오로 -N-(피페리딘-4- 일메틸 ) 에탄아민 디하이드로클로라이드 . DCM(25mL) 중의 3급-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.49g, 5.03mmol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl(5.03mL, 20.11mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2,2,2-트리플루오로-N-(피페리딘-4-일메틸)에탄아민 디하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다(1.07g, 3.98mmol, 79% 수율).
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((4-((2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다.
잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로-N-(피페리딘-4-일메틸)에탄아민 디하이드로클로라이드(178mg, 0.663mmol) 및 DBU(0.233mL, 1.547mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3일간 교반시킨 다음 반응물을 농축시키고, 잔류성 물질을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 75% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 제공하였다(35mg, 25.1% 수율).
Figure pct00421
MS, m/z (C33H42F4N6O2): 계산치,　630.3; 관측치, 631.2 [M+H].
실시예 191
Figure pct00422
(E)-N-(6-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카 바모일) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMSO 2mL에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(348mg, 2.210mmol) 및 TEA(0.308mL, 2.210mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 AC/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-N-(6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다(71mg, 57.8% 수율).
Figure pct00423
MS, m/z (C30H36F3N5O2): 계산치,　555.3; 관측치, 555.9 [M+H].
실시예 192
Figure pct00424
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 메톡시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 나트륨 메톡사이드(478mg, 2.210mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 로토뱁에서 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 진한 HCl로 중화시키고(pH 대략 8), DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 제공하였다(45mg, 43.6% 수율). MS, m/z (C26H31FN4O3): 계산치,　466.2; 관측치, 466.8 [M+H].
실시예 193
Figure pct00425
N-((2E)-6-((1,1- 디옥시도 -4- 티오모르폴리닐 ) 메틸 )-1-( 시스 -4-((1- 메틸에틸 ) 카바모일 ) 사이클로헥실 )-1,3- 디하이드로 -2H- 벤즈이미다졸 -2- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드로부터 제조하였다(67mg, 53% 수율).
Figure pct00426
MS, m/z (C29H36FN5O4S): 계산치,　569.3; 관측치, 569.7 [M+H].
실시예 194
Figure pct00427
(E)-N-(6-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 진공에서 5분 동안 건조시켰다. 잔류물을 ACN(2mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 1H-1,2,4-트리아졸(153mg, 2.210mmol), 탄산칼륨(305mg, 2.210mmol) 및 요오드화나트륨(33.1mg, 0.221mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 2N 수성 HCl로 중화시키고(pH 대략 8), DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(6-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드를 제공하였다(35mg, 31% 수율).
Figure pct00428
MS, m/z (C27H30FN7O2): 계산치,　503.2; 관측치, 503.7 [M+H].
실시예 195
Figure pct00429
(E)-N-(6-((4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(6-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드를 제조하기 위한 반응으로부터 분리하였다(17mg, 15% 수율). MS, m/z (C27H30FN7O2): 계산치,　503.2; 관측치, 503.7 [M+H].
실시예 196
Figure pct00430
(E)-N-(6-((3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . DCM(2.5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 진공에서 5분 동안 건조시켰다. 잔류물을 ACN(1mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. ACN(1mL) 중의 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(317mg, 2.210mmol) 및 수소화나트륨(88mg, 2.210mmol)의 현탁액을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 MeOH 2mL에 재용해시켰다. 잔류성 물질을 ACN/물 중의 0.1% TFA(15% 내지 90% 구배)를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-N-(6-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드를 백색 분말로서 제공하였다(59mg, 49.3% 수율).
Figure pct00431
MS, m/z (C29H34F3N5O2): 계산치,　541.3; 관측치, 541.8 [M+H].
실시예 197
Figure pct00432
(E)-N-(6-((1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(6-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 1H-피라졸로부터 제조하였다(23mg, 21% 수율). MS, m/z (C28H31FN6O2): 계산치,　502.2; 관측치, 502.8 [M+H].
실시예 198
Figure pct00433
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((2-메톡시에톡시) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(6-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 2-메톡시에탄올로부터 제조하였다(14mg, 12% 수율). MS, m/z (C28H35FN4O4): 계산치,　510.2; 관측치, 510.9 [M+H].
실시예 199
Figure pct00434
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2- 일카바모일 )사이클로헥실)-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 - 메틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-( 모르폴리노메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트 및 모르폴린으로부터 제조하였다(2.34g, 정량적 수율). MS, m/z (C27H31FN4O4): 계산치,　494.2; 관측치, 495.0 [M+H].
단계 B: 시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-( 모르폴리노메틸 )-2,3-디 하이 드로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실산 . MeOH(46.5mL) 중의 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(2.3g, 4.65mmol)의 현탁액에 1N 수성 수산화나트륨(46.5mL, 46.5mmol)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 2N 수성 HCl을 사용하여 대략 4의 pH로 되도록 조절하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산을 백색 분말로서 수득하였다(2.29g, 102% 수율). MS, m/z (C26H29FN4O4): 계산치,　480.2; 관측치, 480.2 (M).
단계 C: 시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-( 모르폴리노메틸 )-2,3-디 하이 드로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카보닐 클로라이드. DCM(10.41mL) 중의 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산(0.5g, 1.041mmol)의 0℃ 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.380mL, 5.20mmol)를 가하였다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, ACN(5mL)에 재현탁시키고, 재농축시켜 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.50g, 96% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
단계 D: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2- 일카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . THF(1mL) 중의 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드(50mg, 0.100mmol)의 0℃ 현탁액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(17.8mg, 0.401mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 ACN/물 중의 0.1% NH4OH를 사용하여 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 제공하였다(8.5mg, 15.4% 수율). MS, m/z (C30H38FN5O4): 계산치,　551.3; 관측치, 552.4 [M+H].
실시예 200
Figure pct00435
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-((R)-1- 하이드록시프로판 -2- 일카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 (R)-2-아미노프로판-1-올로부터 제조하였다(26.5mg, 49% 수율). MS, m/z (C29H36FN5O4): 계산치,　537.3; 관측치, 538.4 [M+H].
실시예 201
Figure pct00436
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(2- 하이드록시에틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(모 르폴리노메 틸)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 2-아미노에탄올로부터 제조하였다(25.3mg, 48% 수율). MS, m/z (C28H34FN5O4): 계산치,　523.3; 관측치, 524.3 [M+H].
실시예 202
Figure pct00437
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(모르폴린-4- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 모르폴린으로부터 제조하였다(7.4mg, 13% 수율). MS, m/z (C30H36FN5O4): 계산치,　549.3; 관측치, 550.4 [M+H].
실시예 203
Figure pct00438
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-(모 르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다(15.2mg, 27% 수율). MS, m/z (C31H39FN6O3): 계산치,　562.3; 관측치, 563.4 [M+H].
실시예 204
Figure pct00439
(E)-4- 플루오로 -N-(6-( 모르폴리노메틸 )-1-( 시스 -4-(피페라진-1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 피페라진으로부터 제조하였다(3.8mg, 7% 수율).
Figure pct00440
MS, m/z (C30H37FN6O3): 계산치,　548.3; 관측치, 549.4 [M+H].
실시예 205
Figure pct00441
(E)-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 MeOH 중의 1M 암모니아로부터 제조하였다(19.5mg, 40% 수율). MS, m/z (C26H30FN5O3): 계산치,　479.2; 관측치, 480.2 [M+H].
실시예 206
Figure pct00442
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필카바모일 )- 사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였다(26.4mg, 48% 수율). MS, m/z (C30H38FN5O4): 계산치,　551.3; 관측치, 552.4 [M+H].
실시예 207
Figure pct00443
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 하이드록시카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 하이드록실아민으로부터 제조하였다(12.5mg, 25% 수율). MS, m/z (C26H30FN5O4): 계산치,　495.2; 관측치, 496.2 [M+H].
실시예 208
Figure pct00444
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 메톡시카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 모르폴리노메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바모일)사이클로헥실)-6-(모르폴리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(모르폴리노메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐 클로라이드 및 O-메틸하이드록실아민으로부터 제조하였다(27.4mg, 54% 수율). MS, m/z (C27H32FN5O4): 계산치,　509.2; 관측치, 510.2 [M+H].
실시예 209
Figure pct00445
시스 - 메틸 4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실레이트 . DCM(25mL) 중의 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(1g, 2.350mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.858mL, 11.75mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(5mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 ACN(15mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올 (1.010g, 7.05mmol) 및 TEA(0.655mL, 4.70mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류성 생성물을 0-100% (90:9:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트를 백색 분말로서 제공하였다(1.05g, 81% 수율).
Figure pct00446
MS, m/z (C31H39FN4O4): 계산치,　550.3; 관측치, 551.1 [M+H].
실시예 210
Figure pct00447
시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카복실산 . MeOH(20mL) 중의 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트(1.05g, 1.907mmol)의 용액에 1N 수성 NaOH(19.07mL, 19.07mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 2일 후, 반응 용액을 농축시키고, 2N 수성 HCl을 사용하여 pH를 4로 조절하고, 혼합물을 9:1 DCM/2-프로판올로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산(1.01g, 1.882mmol, 99% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS, m/z (C30H37FN4O4): 계산치,　536.3; 관측치, 537.0 [M+H].
실시예 211
Figure pct00448
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-(피페라진-1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DMF(3mL) 중의 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산(100mg, 0.186mmol)의 현탁액에 HATU(74.4mg, 0.196mmol) 및 DIPEA(0.036mL, 0.205mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. DMF(1mL) 중의 피페라진(161mg, 1.863mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 HPLC(15-90% ACN/0.1% TFA)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다(67mg, 59.5% 수율). MS, m/z (C34H45FN6O3): 계산치,　604.3; 관측치, 605.1 [M+H].
실시예 212
Figure pct00449
(E)-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산 및 디옥산 중의 0.5-M 암모니아로부터 제조하였다(68mg, 68% 수율).
Figure pct00450
MS, m/z (C30H38FN5O3): 계산치,　535.3; 관측치, 536.1 [M+H].
실시예 213
Figure pct00451
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-( 메톡시카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )벤즈아미드. 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다(76mg, 72% 수율). MS, m/z (C31H40FN5O4): 계산치,　565.3; 관측치, 566.1 [M+H].
실시예 214
Figure pct00452
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2- 일카바모일 )사이클로헥실)-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터 제조하였다(76mg, 72% 수율). MS, m/z (C34H46FN5O4): 계산치,　607.3; 관측치, 608.1 [M+H].
실시예 215
Figure pct00453
(E)-N-(1-( 시스 -4-(3급- 부틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산 및 2-메틸프로판-2-아민으로부터 제조하였다(88mg, 80% 수율). MS, m/z (C34H46FN5O3): 계산치,　591.4; 관측치, 592.1 [M+H].
실시예 216
Figure pct00454
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4-(피페리딘-1- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )벤즈아미드. 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산 및 피페리딘으로부터 제조하였다(80mg, 71% 수율). MS, m/z (C35H46FN5O3): 계산치,　603.4; 관측치, 604.1 [M+H].
실시예 217
Figure pct00455
(E)-N-(1-( 시스 -4-(3,8- 피아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카보닐 ) 사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴)-4- 플루오로벤즈아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 3급-부틸 8-( 시스 -4-((E)-2-(4- 플루오로벤조일이미노 )-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 사이클로헥산카보닐 )-3,8- 디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카복실레 이트. 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-(피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산 및 3급-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트로부터 제조하였다(70mg, 51% 수율). MS, m/z (C41H55FN6O5): 계산치,　730.4; 관측치, 731.1 [M+H].
단계 B: (E)-N-(1-( 시스 -4-(3,8- 디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카보닐 )사이클로헥실)-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 디하이드로클로라이드 . DCM(2mL) 중의 3급-부틸 8-(시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(70mg, 0.096mmol)의 용액에 디옥산 중의 4M HCl(0.120mL, 0.479mmol)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응물을 농축시켜 (E)-N-(1-(시스-4-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)사이클로헥실)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드 디하이드로클로라이드를 백색 분말로서 제공하였다(68mg, 101% 수율). MS, m/z (C36H47FN6O3.2HCl): 계산치,　630.4; 관측치, 631.2 [M+H].
실시예 218
Figure pct00456
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6- 모르폴리노 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -4-(5- 클로로 -2- 니트로페닐아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산 - 카복스아미드 . ACN(25.2mL) 중의 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(2.5g, 11.33mmol) 및 DIPEA(5.93mL, 34.0mmol)의 용액에 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠(1.988g, 11.33mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키며, 플라스크에 다량의 황색 결정이 형성되었다. 결정을 진공 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 투명한 생성물 2.5g을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 0.84g의 생성물을 황색 분말로서 수득하고, 이를 결정과 배합하여 시스-4-(5-클로로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-카복스아미드(3.33g, 87% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 시스 -N-이소프로필-4-(5- 모르폴리노 -2- 니트로페닐아미노 )- 사이클로헥산카복스아미드 . 모르폴린(2mL, 22.93mmol) 중의 시스-4-(5-클로로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(300mg, 0.883mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(5-모르폴리노-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 황색 분말로서 제공하였다(0.38g, 110% 수율). MS, m/z (C20H30N4O4): 계산치,　390.2; 관측치, 390.9 [M+H].
단계 C: 시스 -4-(2-아미노-6- 모르폴리노 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . EtOH(10mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(5-모르폴리노-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드(380mg, 0.973mmol)의 현탁액에 암모늄 포르메이트(614mg, 9.73mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(104mg, 0.097mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하고, 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 잔류물을 농축시키고, 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다.
시스-4-(2-아미노-5-모르폴리노페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(315mg, 0.874mmol)를 EtOH(5mL)에 용해시키고, 시아노겐 브로마이드(139mg, 1.311mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 반응물을 DCM(50mL)으로 희석시키고, 1N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 시스-4-(2-아미노-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 담보라색 고체로서 제공하였다(210mg, 62.3% 수율). MS, m/z (C21H31N5O2): 계산치,　385.2; 관측치, 385.8 [M+H].
단계 D: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6- 모르폴리노 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(2mL) 중의 TEA(0.091mL, 0.654mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 하이드레이트(100mg, 0.654mmol)의 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.064mL, 0.545mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 현탁액을 DCM(5mL) 중의 시스-4-(2-아미노-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(210mg, 0.545mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시켰다. 3일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회색 분말로서 수득하였다(95mg, 34.4% 수율).
Figure pct00457
MS, m/z (C28H34FN5O3): 계산치,　507.3; 관측치, 507.9 [M+H].
실시예 219
Figure pct00458
(E)-N-(6- 클로로 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
단계 A: 시스 -4-(2-아미노-6- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . EtOH(66.8mL) 중의 시스-4-(5-클로로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(2.27g, 6.68mmol)의 용액에 염화주석(II) 이수화물(6.03g, 26.7mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 90분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 시스-4-(2-아미노-5-클로로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 중간체(2.07g, 6.68mmol)를 EtOH(20mL)에 용해시키고, 시아노겐 브로마이드(1.061g, 10.02mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM 200mL로 희석시키고, 1N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 시스-4-(2-아미노-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(2.77g, 124% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS, m/z (C17H23ClN4O): 계산치,　334.2; 관측치, 334.8 [M+H].
단계 B: (E)-N-(6- 클로로 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-(2-아미노-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다(0.87g, 28% 수율). MS, m/z (C24H26ClFN4O2): 계산치,　456.2; 관측치, 456.9 [M+H].
실시예 220
Figure pct00459
(E)-4- 플루오로 -N-(6- 플루오로 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -4-(5- 플루오로 -2- 니트로페닐아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산 - 카복스아미드 . ACN(3mL) 중의 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(0.1g, 0.453mmol) 및 DIPEA(0.237mL, 1.359mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(0.072g, 0.453mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 황색 분말로서 제공하였다(0.123g, 84% 수율).
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(6- 플루오로 -1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )-사이클로헥실)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . EtOH(5mL) 중의 시스-4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(123mg, 0.380mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(240mg, 3.80mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(40.5mg, 0.038mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기(MeOH로 세척)를 통해 여과하고, 농축시키고, DCM(10mL)에 재용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 시스-4-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 보라색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 결정화되었다. 디아민을 THF(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(97mg, 0.534mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 DIPEA(0.100mL, 0.573mmol) 및 EDC(110mg, 0.573mmol)를 가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-플루오로-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회백색 분말로서 제공하였다(137mg, 81% 수율).
Figure pct00460
MS, m/z (C24H26F2N4O2): 계산치,　440.2; 관측치, 440.7 [M+H].
실시예 221
Figure pct00461
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 페닐아미노 )- 사이클로헥산카복스아미드 . NMP(1mL) 중의 수소화나트륨(70.6mg, 2.94mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸(203mg, 2.94mmol)의 현탁액에 시스-4-(5-클로로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(100mg, 0.294mmol)를 가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 제공하였으며, 이는 정치시 결정화되어 시스-N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 황색 고체로서 제공하였다(100mg, 91% 수율).
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . EtOH(3mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐아미노)-사이클로헥산카복스아미드(100mg, 0.269mmol)의 용액에 염화주석(II) 이수화물(242mg, 1.074mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 교반시켰다. 3시간 후, 또 다른 4당량의 염화주석(II) 이수화물(242mg, 1.074mmol)을 가하고, 반응물을 80℃에서 추가의 3시간 동안 동안 교반시킨 다음 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 1N 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고; 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 디아민을 THF(3mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(53.5mg, 0.296mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 DIPEA(0.070mL, 0.403mmol) 및 EDC(77mg, 0.403mmol)를 가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 잔류성 물질을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 20-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 회백색 분말로서 제공하였다(44mg, 33.5% 수율). MS, m/z (C26H28FN7O2): 계산치, 489.2; 관측치, 489.9 [M+H].
실시예 222
Figure pct00462
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6- 모르폴리노 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(2- 모르폴리노 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )사이클로헥산- 카복스아미드 . 2-프로판올(1mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(100mg, 0.293mmol) 및 모르폴린(0.256mL, 2.93mmol)의 현탁액을 마이크로파에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(2-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 황색 분말로서 제공하였다(121mg, 정량적 수율). MS, m/z (C19H29N5O4): 계산치,　508.3; 관측치, 509.1 [M+H].
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6- 모르폴리노 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . EtOH(5mL) 및 EtOAc(3mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(2-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(121mg, 0.309mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(32.9mg, 0.031mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 수소 대기(H2 벌룬) 하에 교반시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기(MeOH 및 DCM으로 세척)를 통해 여과하고, 농축시켜 시스-4-(5-아미노-2-모르폴리노피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산-카복스아미드를 짙은색 오일로서 제공하였다. 디아민을 THF(3mL)에 용해시키고, 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(61.8mg, 0.341mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 EDC(89mg, 0.465mmol) 및 DIPEA(0.081mL, 0.465mmol)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고. 잔류물을 DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 담황색 분말로서 제공하였다(38mg, 24.11% 수율). MS, m/z (C27H33FN6O3): 계산치,　508.3; 관측치, 509.1 [M+H].
실시예 223
Figure pct00463
N-((2E)-6-(1,1- 디옥시도 -4- 티오모르폴리닐 )-1-( 시스 -4-((1- 메틸에틸 ) 카바모일 ) 사이클로헥실 )-1,3- 디하이드로 -2H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(1,1- 디옥시도 -4- 티오모르폴리닐 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 2-프로판올(1mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(100mg, 0.293mmol) 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드(198mg, 1.467mmol)의 현탁액을 마이크로파에서 170℃에서 90분 동안 조사하였다 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 황색 분말로서 수득하였다(112mg, 87% 수율). MS, m/z (C19H29N5O5S): 계산치,　439.2; 관측치, 440.1 [M+H].
단계 B: N-((2E)-6-(1,1- 디옥시도 -4- 티오모르폴리닐 )-1-( 시스 -4-((1- 메틸에틸 ) 카바모일 ) 사이클로헥실 )-1,3- 디하이드로 -2H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 담황색 분말로서 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(5-니트로-2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 2 단계로 제조하였다(24mg, 17% 수율).
Figure pct00464
MS, m/z (C27H33FN6O4S): 계산치,　556.2; 관측치, 557.1 [M+H].
실시예 224
Figure pct00465
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(4-(메 틸설포닐 )-피페라진-1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(2-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)-5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 황색 분말로서 시스-N-이소프로필-4-(2-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(133mg, 97% 수율). MS, m/z (C20H32N6O5S): 계산치,　468.2; 관측치, 468.9 [M+H].
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 2 단계로 제조하였다(125mg, 76% 수율). MS, m/z (C28H36FN7O4S): 계산치,　585.2; 관측치, 585.9 [M+H].
실시예 225
Figure pct00466
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5- 니트로피리딘 -4-일 아미 노) 사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물을 시스-N-이소프로필-4-(2-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 황색 분말로서 수득하였다(123mg, 정량적 수율). MS, m/z (C20H32N6O3): 계산치,　404.2; 관측치, 405.0 [M+H].
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥 실)-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 2 단계로 제조하였다(139mg, 88% 수율). MS, m/z (C28H36FN7O2): 계산치,　521.3; 관측치, 522.0 [M+H].
실시예 226
Figure pct00467
(E)-4- 플루오로 -N-(6-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필아미노 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 시스 -4-(2-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필아미노 )-5- 니트로피리딘 -4-일 아미 노)-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-N-이소프로필-4-(2-모르폴리노-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산-카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 황색 분말로서 수득하였다(90mg, 78% 수율). MS, m/z (C19H31N5O4): 계산치,　393.2; 관측치, 394.2 [M+H].
단계 B: (E)-4- 플루오로 -N-(6-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필아미노 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (시스-4-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 2 단계로 제조하였다(32mg, 27.4% 수율).
Figure pct00468
MS, m/z (C27H35FN6O3): 계산치,　510.3; 관측치, 511.2 [M+H].
실시예 227
Figure pct00469
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4- 이소부티라미도사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: N-( 시스 -4- 아미노사이클로헥실 ) 이소부티라미드 하이드로클로라이드 . DCM(20mL) 중의 3급-부틸 시스-4-아미노사이클로헥실카바메이트(500mg, 2.333mmol)의 용액에 이소부티르산 무수물(0.407mL, 2.450mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 디옥산 중의 4M HCl(2.333mL, 9.33mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 N-(시스-4-아미노사이클로헥실)이소부티라미드 하이드로클로라이드를 회백색 분말로서 생성하였다(508mg, 99% 수율).
단계 B: N-( 시스 -4-(5-( 하이드록시메틸 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥실 )- 이소부티라미드 . ACN(2mL) 중의 N-(시스-4-아미노사이클로헥실)이소부티라미드 하이드로클로라이드(200mg, 0.906mmol) 및 DIPEA(0.432mL, 2.471mmol)의 현탁액에 (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(141mg, 0.824mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(시스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥실)이소부티라미드를 오렌지색 발포체로서 제공하였다(176mg, 63.7% 수율). MS, m/z (C17H25N3O4): 계산치,　335.2; 관측치, 336.0 [M+H].
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(6-( 하이드록시메틸 )-1-( 시스 -4- 이소부티라미도사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 목적하는 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 N-(시스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥실)이소부티라미드로부터 2 단계로 제조하였다(75mg, 63.3% 수율). MS, m/z (C25H29FN4O3): 계산치,　452.2; 관측치, 453.0 [M+H].
단계 D: (E)-4- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-( 시스 -4- 이소부티라미도사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-이소부티라미도사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(75mg, 0.166mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.060mL, 0.829mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 ACN(5mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 ACN(3mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(95mg, 0.663mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0-100% (90:9:1 DCM/MeOH/NH4OH)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-이소부티라미도사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 제공하였다(30mg, 31.3% 수율). MS, m/z (C33H44FN5O3): 계산치,　577.3; 관측치, 578.1 [M+H].
실시예 228
Figure pct00470
(E)-3- 플루오로 -N-(6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-(시스-4- 이소부티라미도사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-이소부티라미도사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-이소부티라미도사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드 및 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올로부터 제조하였다(58mg, 46.4% 수율). MS, m/z (C33H44FN5O3): 계산치,　577.3; 관측치, 578.1 [M+H].
실시예 229
Figure pct00471
(E)-N-(1-(트랜스-4- 아세트아미도사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
단계 A: N-(트랜스-4- 아미노사이클로헥실 ) 아세트아미드 하이드로클로라이드 . DCM(20mL) 중의 3급-부틸 트랜스-4-아미노사이클로헥실카바메이트(500mg, 2.333mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.231mL, 2.450mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 디옥산 중의 4M HCl(2.333mL, 9.33mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 생성하였다(0.49g, 109% 수율).
단계 B: N-(트랜스-4-(5-( 하이드록시메틸 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥실 )- 아세트아미드 . ACN(2mL) 중의 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드(200mg, 1.038mmol) 및 DIPEA(0.494mL, 2.83mmol)의 현탁액에 (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올(161mg, 0.944mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(트랜스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥실)아세트아미드를 황색 분말로서 제공하였다(50mg, 17.24% 수율). MS, m/z (C15H21N3O4): 계산치,　307.2; 관측치, 308.1 [M+H].
단계 C: (E)-N-(1-(트랜스-4- 아세트아미도사이클로헥실 )-6-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 N-(트랜스-4-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥실)-아세트아미드로부터 2 단계로 제조하였다(41mg, 53.6% 수율). MS, m/z (C23H25FN4O3): 계산치,　424.2; 관측치, 425.1 [M+H].
단계 D: (E)-N-(1-(트랜스-4- 아세트아미도사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시스-4-이소부티라미도사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 (E)-N-(1-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)-6-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드 및 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올로부터 제조하였다(11mg, 20.7% 수율).
Figure pct00472
MS, m/z (C31H40FN5O3): 계산치,　549.3; 관측치, 550.2 [M+H].
실시예 230
Figure pct00473
(E)-4- 플루오로 -N-(6-((3-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-5,6- 디하이드로 -[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 )사이클로헥실)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 3급-부틸 3-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-5,6- 디하이드로 -[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)- 카복실레이트 . 0℃에서 THF(20mL) 중의 7-3급-부틸 3-에틸 5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3,7(8H)-디카복실레이트(0.9g, 3.04mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드(3.04mL, 9.11mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카복실레이트를 백색 분말로서 제공하였다(0.4g, 46.6% 수율).
단계 B: 2-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-3-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드 . 0℃에서 DCM(10mL) 중의 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카복실레이트(0.40g, 1.417mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중의 2M HCl(3.54mL, 7.08mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(10mL)에 재현탁시키고, 디옥산 중의 4M HCl(1.78mL, 7.08mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 격렬하게 교반시켰다. 16시간 후, 현탁액을 백색 분말로 되도록 농축시키고, 진공에서 건조시켜 2-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드(0.373g, 103% 수율)를 생성하였다.
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(6-((3-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-5,6- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일) 메틸 )-1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . DCM(5mL) 중의 (E)-4-플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(100mg, 0.221mmol)의 0℃ 냉각 용액에 티오닐 클로라이드(0.081mL, 1.105mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 ACN(2mL)에 현탁시키고, 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 DMF 4mL 중의 2-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드(169mg, 0.663mmol) 및 탄산칼륨(244mg, 1.768mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 갈색 오일로 되도록 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(ACN/물 중의 0.1% NH4OH)로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(6-((3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 백색 분말로서 생성하였다(13mg, 9.54% 수율). MS, m/z (C33H41FN8O3): 계산치,　616.3; 관측치, 617.4 [M+H].
실시예 231
Figure pct00474
(E)-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드
단계 A: 2-(1-(3- 플루오로 -4- 니트로벤질 )피페리딘-4-일)프로판-2-올. DCM(25mL) 중의 3-플루오로-4-니트로벤즈알데히드(0.5g, 2.96mmol) 및 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.466g, 3.25mmol)의 용액에 AcOH(0.017mL, 0.296mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.689g, 3.25mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1시간 후, 반응물을 1N 수성 NaOH(15mL)를 가하여 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류성 생성물을 실리카겔의 플러그 위에 흡착시키고, DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-(3-플루오로-4-니트로벤질)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 황색 오일로서 제공하였다(0.75g, 86% 수율).
단계 B: 시스 -4-(5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2-니 트로페닐아미 노) 사이클로헥산카복실산 . ACN(5mL) 중의 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산(0.199g, 1.392mmol) 및 DIPEA(0.553mL, 3.16mmol)의 현탁액에 2-(1-(3-플루오로-4-니트로벤질)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.375g, 1.265mmol)을 가하였다. 반응물을 75℃에서 교반시켰다. 48시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10mL)로 희석시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 시스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복실산을 오렌지색 분말로서 제공하였다(0.76g, 143% 수율).
단계 C: 시스 -4-(5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2-니 트로페닐아미 노) 사이클로헥산카복스아미드 . DMF(7mL) 중의 시스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복실산(0.53g, 1.263mmol)의 용액에 CDI(0.410g, 2.53mmol) 및 수성 수산화암모늄(100㎕, 2.53mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물과 DCM사이에 분배하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-100% (90:9:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산-카복스아미드를 오렌지색 발포체로서 제공하였다(0.213g, 40.3% 수율). MS, m/z (C22H34FN4O4): 계산치,　418.3; 관측치, 419.1 [M+H].
단계 D: (E)-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시 프로판-2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드 . EtOH(5mL) 중의 시스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드(213mg, 0.509mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(54.2mg, 0.051mmol)을 가하였다. 수소 벌룬을 용기에 넣고, 반응물을 수소 대기하에 실온에서 격렬하게 교반시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기(1:1 MeOH/DCM으로 세척)를 통해 여과하여 시스-4-(2-아미노-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 짙은색 오일로서 제공하였다.
디아민을 THF(3mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 3-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(56.0mg, 0.309mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 EDC(74.0mg, 0.386mmol) 및 DIPEA(0.067mL, 0.386mmol)를 가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(1-(시스-4-카바모일사이클로헥실)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드를 회백색 분말로서 제공하였다(75mg, 54.4% 수율). MS, m/z (C30H38FN5O3): 계산치,　535.3; 관측치, 536.1 [M+H].
실시예 232
Figure pct00475
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 3-(N- 알릴설파모일 ) 벤조일 이소티오시아네이트. 1,2-디클로로에탄(25mL) 중의 3-(N-알릴설파모일)벤조산(2g, 8.29mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(1.271mL, 17.41mmol)를 적가하였다. 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 회백색 고체로 되도록 농축시켰다. 고체를 아세톤 25mL에 재용해시키고, 칼륨 이소티오시아네이트(0.967g, 9.95mmol)를 가하였다. 첨가 즉시 침전물을 형성되었다. 반응물을 50℃에서 교반시켰다. 2시간 후, 반응물을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 예비 컬럼 위에 흡착시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20-100% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-알릴설파모일)벤조일 이소티오시아네이트를 회백색 고체로서 제공하였다(0.71g, 30.3% 수율). MS, m/z (C11H10N2O3S2): 계산치,　282.0; 관측치, 282.9 [M+H].
단계 B: (E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-( 시스 -4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2-하 이드록시 프로판-2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-카바모일사이클로헥실)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드의 제조에 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산-카복스아미드 및 3-(N-알릴설파모일)벤조일 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(75mg, 46% 수율).
Figure pct00476
MS, m/z (C33H44N6O5S): 계산치,　636.3; 관측치, 636.9 [M+H].
실시예 233
Figure pct00477
(E)-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
단계 A: 트랜스-4-(5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥산카복실산 . ACN(5mL) 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산카복실산(0.199g, 1.392mmol) 및 DIPEA(0.553mL, 3.16mmol)의 현탁액에 2-(1-(3-플루오로-4-니트로벤질)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.375g, 1.265mmol)을 가하였다. 반응물을 75℃에서 교반시켰다. 48시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10mL)로 희석시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트랜스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복실산을 오렌지색 분말로서 제공하였다(0.524g, 1.249mmol, 99% 수율).
단계 B: 트랜스-4-(5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . DMF(5mL) 중의 트랜스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복실산(0.53g, 1.263mmol)의 용액에 CDI(0.410g, 2.53mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 진한 수성 수산화암모늄(0.098mL, 2.53mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 50-100% (90:9:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 오렌지색 분말로서 제공하였다(0.39g, 73.8% 수율). MS, m/z (C22H34FN4O4): 계산치,　418.3; 관측치, 419.1 [M+H].
단계 C: (E)-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-카바모일사이클로헥실)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 트랜스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산-카복스아미드로부터 2 단계로 제조하였다(75mg, 45% 수율).
Figure pct00478
MS, m/z (C30H38FN5O3): 계산치,　535.3; 관측치, 536.1 [M+H].
실시예 234
Figure pct00479
(E)-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-3- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-카바모일사이클로헥실)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 트랜스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산-카복스아미드로부터 2 단계로 제조하였다(75mg, 45%). MS, m/z (C30H38FN5O3): 계산치,　535.3; 관측치, 536.1 [M+H].
실시예 235
Figure pct00480
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥실 )-6-((4-(2-하 이드록시프로 판-2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-카바모일사이클로헥실)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 트랜스-4-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산-카복스아미드로부터 2 단계로 제조하였다(69mg, 35% 수율). MS, m/z (C30H38FN5O3): 계산치,　636.3; 관측치, 636.9 [M+H].
실시예 236
Figure pct00481
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 메틸설포닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00482
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(2-( 메틸설포닐 )-5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . DMF(0.6mL) 중의 시스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.100g, 0.293mmol)의 용액에 나트륨 메탄설피네이트(0.042g, 0.352mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 2회 수행하고, 혼합물을 합하고, 감압하에 농축시키고, 황색 잔류물을 0-80% 9:1 DCM/MeOH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(2-(메틸설포닐)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI pos. ion) m/z: 385.0 [M+H].
Figure pct00483
단계 B: 시스 -4-(5-아미노-2-( 메틸설포닐 )피리딘-4- 일아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . MeOH(2mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(2-(메틸설포닐)-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(0.177g, 0.460mmol)의 용액에 무수 염화주석(II)(0.349g, 1.842mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N 수성 NaOH로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0-100% 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 시스-4-(5-아미노-2-(메틸설포닐)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 수득하였다(0.150g, 92% 수율). MS (ESI pos. ion) m/z: 355.2 [M+H].
Figure pct00484
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 메틸설포닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . THF(0.5mL) 중의 시스-4-(5-아미노-2-(메틸설포닐)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.069g, 0.195mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(0.053g, 0.292mmol)를 THF 용액으로서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 20℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 DIPEA(0.051mL, 0.292mmol) 및 EDC(0.056g, 0.292mmol)를 가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시킨 다음 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 샘플을 0-70% 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 불순한 물질을 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 분취용 TLC로 추가로 정제하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드를 담황색 고체로서 수득하였다(0.046g, 47.1% 수율). MS, m/z (C24H28FN5O4S); 계산치, 501.58; 관측치 502.2 [M+H].
실시예 237
Figure pct00485
메틸 1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 일카바메이트
Figure pct00486
단계 A: 1-(3- 플루오로 -4- 니트로벤질 )피페리딘. DCM 중의 3-플루오로-4-니트로벤즈알데히드(4.85g, 28.7mmol), 피페리딘(3.12mL, 31.5mmol) 및 20방울의 AcOH의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.69g, 31.5mmol)를 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 2N 수성 NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 적색 오일을 수득하였다. 잔류성 오일을 헥산 중의 0-100% EtOAc의 구배로 용출시키면서 MPLC를 통해 정제하여 1-(3-플루오로-4-니트로벤질)피페리딘(3.98g, 16.70mmol, 58.2% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00487
단계 B: 시스 -N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(피페리딘-1- 일메틸 ) 페닐아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 시스-4-아미노-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(1.734g, 7.86mmol)를 ACN(4.09mL, 6.55mmol)에 현탁시키고, DIPEA(1.144mL, 6.55mmol)를 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 용액을 ACN(8.73mL) 및 DIPEA(2.287mL, 13.10mmol) 중의 1-(3-플루오로-4-니트로벤질)피페리딘(1.56g, 6.55mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 3일 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 물과 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 진적색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 HPLC(100% 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH로 용출)를 통해 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(피페리딘-1-일메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 오렌지-적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00488
단계 C: 4-(2-아미노-5-(피페리딘-1- 일메틸 ) 페닐아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . 환저 플라스크에 시스-N-이소프로필-4-(2-니트로-5-(피페리딘-1-일메틸)페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드(1.400g, 3.48mmol)를 질소하에 가하였다. 시린지를 통해 탄소상 팔라듐(0.370g, 0.348mmol)을 가한 다음 EtOH(28.3mL)를 가하였다. 반응물에 암모늄 포르메이트(2.193g, 34.8mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기를 통해 여과하고, 농축시키고, 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH 및 물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 1회 더 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 시스-4-(2-아미노-5-(피페리딘-1-일메틸)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(1.18g, 3.17mmol, 91% 수율)를 진적색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 메틸 1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 일카바메이트 . MeOH(4.5mL) 중의 시스-4-(2-아미노-5-(피페리딘-1-일메틸)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.300g, 0.805mmol)의 용액에 1,3-비스(메톡시카보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아(0.166g, 0.805mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.168g, 0.886mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카바메이트를 수득하였다(0.239g, 65.1% 수율). MS, m/z (C25H37N5O3); 계산치, 455.59; 관측치 456.2 [M+H].
Figure pct00489

실시예 238
Figure pct00490
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 메틸설포닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00491
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(5-( 메틸설포닐 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . DMF(0.55mL) 중의 시스-4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.100g, 0.309mmol)의 용액에 나트륨 메탄설피네이트(0.045g, 0.371mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 0-70% 9:1 DCM/MeOH로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(5-(메틸설포닐)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.124g, 105% 수율). MS (ESI pos. ion) m/z: 384.0 [M+H].
Figure pct00492
단계 B: 시스 -4-(2-아미노-5-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-N- 이소프로필사이클로헥산카복스아미드 . MeOH(1.2mL) 중의 시스-N-이소프로필-4-(5-(메틸설포닐)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드(0.120g, 0.313mmol)의 용액에 5% Pd/C(0.067, 0.031mmol) 및 암모늄 포르메이트(0.154mL, 3.13mmol)를 가하였다(발열). 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 혼합물을 MeOH로 세척한 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 남은 잔류물을 DCM에 용해시킨 다음 물로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0-80% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 시스-4-(2-아미노-5-(메틸설포닐) 페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드를 담황색 오일로서 수득하였다(0.107g, 97% 수율). MS (ESI pos. ion) m/z: 354.2 [M+H].
Figure pct00493
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 메틸설포닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 회백색 고체로서 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-(2-아미노-5-(메틸설포닐) 페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(0.111g, 75% 수율). MS, m/z (C25H29FN4O4S): 계산치, 500.59; 관측치 501.2 [M+H].
Figure pct00494

실시예 239
Figure pct00495
(E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 티오모르폴린 1,1- 디옥사이드 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
Figure pct00496
단계 A: 시스 -N-이소프로필-4-(5-( 티오모르폴린 1,1- 디옥사이드 )-2- 니트로페닐아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . NMP(0.5mL) 중의 시스-4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.100g, 0.309mmol)의 용액에 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(0.209g, 1.546mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 200℃에서 마이크로파 반응기에서 2.5시간 동안 조사하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 샘플을 0-70% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 시스-N-이소프로필-4-(5-(티오모르폴린 1,1-디옥사이드)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드를 오렌지색 오일로서 수득하였다(0.044g, 32.4% 수율). MS (ESI pos. ion) m/z: 439.2 [M+H].
Figure pct00497
단계 B: 시스 -4-(2-아미노-5-( 티오모르폴린 1,1- 디옥사이드 ) 페닐아미노 )-N-이 소프로필사이클로헥산카복스아미 드. 표제 화합물은 보라색 오일로서 시스-4-(2-아미노-5-(메틸설포닐) 페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 시스-N-이소프로필-4-(5-(티오모르폴린 1,1-디옥사이드)-2-니트로페닐아미노)사이클로헥산카복스아미드로부터 제조하였다(25mg). MS (ESI pos. ion) m/z: 409.2 [M+H].
Figure pct00498
단계 C: (E)-4- 플루오로 -N-(1-( 시스 -4-( 이소프로필카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-( 티오모르폴린 1,1- 디옥사이드 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 담황색 고체로서 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-(2-아미노-5-(티오모르폴린 1,1-디옥사이드)페닐아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드(0.025g, 0.061mmol)로부터 제조하였다. MS m/z (C28H34FN5O4S), 계산치 555.67; 관측치 556.2 [M+H].
실시예 240
Figure pct00499
(E)-N-(1-(트랜스-3- 시아노 -3-(피리딘-2-일) 사이클로부틸 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
Figure pct00500
단계 A: 3- 시아노 -3-(피리딘-2-일) 사이클로부틸 메탄설포네이트 . 무수 DCM(100mL) 및 피리딘(20.59mL, 252mmol) 중의 3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(제WO 2007/060484호)(10.996g, 63.1mmol)의 용액에 (교반시키고, 빙수욕으로 냉각시키면서) 메탄 설포닐 클로라이드(4.88mL, 63.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 NaHCO3으로 세척하고, 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔의 짧은 패드를 통해 용출시켰다(용출제 30%-50% EtOAc/헥산). 용매를 제거하고, 생성된 오일을 헥산으로 희석시키면서 톨루엔으로부터 결정화하여 표제 화합물을 기하 이성체의 3:1 혼합물로서 수득하였다(NMR로 평가함).
Figure pct00501
단계 B: 3- 아지도 -1-(피리딘-2-일) 사이클로부탄카보니트릴 . 무수 DMF(20mL) 중의 3-시아노-3-(피리딘-2-일)사이클로부틸 메탄설포네이트 (4.008g, 15.89mmol)의 용액에 나트륨 아지드(2.066g, 31.8mmol)를 가하고, 혼합물을 오일욕에서 90℃에서 48시간 동안 N2 대기하에 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 40% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물, 기하 이성체의 3:1 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다. m/z 200 MH+.
Figure pct00502
단계 C: 3-아미노-1-(피리딘-2-일) 사이클로부탄카보니트릴 . THF(30mL) 및 물(8mL) 중의 3-아지도-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴 (3.375g, 16.94mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(5.33g, 20.33mmol)을 빙수욕에서 냉각 및 교반시키면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 HCl 및 EtOAc로 희석시켰다. 산성 수성 층을 분리하고, 유지시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 합한 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 6N 수성 NaOH를 가하여 염기성화시켰다. 생성물 아민을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일이면서 기하 이성체의 3:1 혼합물로서 수득하고, 이를 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고서 사용하였다.
Figure pct00503
단계 D: 시스 -3-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-1-(피리딘-2-일) 사이클로부탄카보니트릴 및 트랜스-3-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 )-1-(피리딘-2-일) 사이클로부탄카보니트릴 . ACN(20mL) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(2.39g, 12.38mmol)의 현탁액에 DIPEA(4.33mL, 24.77mmol) 및 3-아미노-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(2.252g, 13.00mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 남은 잔류물을 DCM에 용해시킨 다음 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0-70% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물을 오렌지색 발포체/고체로서 수득하였다. 부분입체이성체를 0-100% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 분리하여 부 부분입체이성체를 금색 고체로서 수득하고, NOE 실험을 기초로 하여 트랜스-3-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(0.618g, 15.13% 수율)로서 명명하였다. MS (ESI pos. ion) m/z: 330.0 [M+H]. 또한 주요 부분입체이성체 1.56g을 금색 고체로서 수득하고, NOE 실험을 기초로 하여 시스-3-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(1.56g, 38.2% 수율)로서 명명하였다. MS (ESI pos. ion) m/z: 330.0 [M+H].
Figure pct00504
단계 E: 트랜스-3-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-1-(피리딘-2-일) 사이클로부탄카보니트릴 . 톨루엔(3mL) 중의 트랜스-3-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(0.150g, 0.455mmol)의 용액에 1-피페리딘에탄올(0.300mL, 2.275mmol), 18-크라운-6(0.180g, 0.682mmol) 및 탄산세슘(0.445g, 1.365mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 샘플을 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물 161mg을 오렌지색-적색 오일로서 수득하였다. 불순한 샘플을 0-80% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 트랜스-3-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(0.134g, 69.7% 수율)을 짙은 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS (ESI pos. ion) m/z: 423.2 [M+H].
Figure pct00505
단계 F: 트랜스-3-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 )-1-(피리딘-2-일) 사이클로부탄카보니트릴 . MeOH(1.2mL) 중의 트랜스-3-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(0.131g, 0.310mmol)의 용액에 무수 염화주석(II)(0.235g, 1.240mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 남은 잔류물을 DCM에 용해시키고, 1N 수성 NaOH로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 샘플을 20-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-3-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(0.091g, 74.8% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다. MS (ESI pos. ion) m/z: 393.3 [M+H].
Figure pct00506
단계 G: (E)-N-(1-(트랜스-3- 시아노 -3-(피리딘-2-일) 사이클로부틸 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 트랜스-3-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄카보니트릴(0.088g, 0.224mmol)을 THF(1.2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(0.045g, 0.247mmol)를 THF 용액으로서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 20℃로 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. DIPEA(0.047mL, 0.269mmol) 및 EDC(0.052g, 0.269mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(1-(트랜스-3-시아노-3-(피리딘-2-일)사이클로부틸)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드(0.053g, 43.8% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (C30H30FN7O2); 계산치 539.61; 관측치 540.2 [M+H].
실시예 241
Figure pct00507
(E)-N-(1-( 시스 -3- 시아노 -3-(피리딘-2-일) 사이클로부틸 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
표제 화합물은 (E)-N-(1-(트랜스-3-시아노-3-(피리딘-2-일)사이클로부틸)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. MS m/z (C30H30FN7O2); 계산치 539.61; 관측치 540.3 [M+H].
Figure pct00508

실시예 242
Figure pct00509
(E)-N-(1-((5S,8S)-2,4- 디옥소 -1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-일)-6-((4-(2-하 이드록시프로 판-2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
단계 A. 1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,4,8-트리온. HCl(6N)(28mL, 168mmol) 및 EtOH(66.0mL) 중의 9,12-디옥사-1,3-디아자디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2,4-디온(6.33g, 28.0mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고(약 1/2 용적), 빙욕에서 냉각시키고, 대략 10의 pH로 되도록 하였다. 수성 층을 DCM(2x200mL)으로 추출하고, 수성 층을 농축시켰다. 잔류물을 THF(2 x 100mL)로 연마하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. 8-아미노-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,4- 디온 . MeOH(91mL) 중의 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4,8-트리온(5.00g, 27.4mmol)의 현탁액에 암모늄 아세테이트(6.35g, 82mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반시켰다. 현탁액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.17g, 82mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 90분 후, 플라스크를 냉각시키고, 진한 수성 HCl을 주의해서 가하여 내용물을 켄칭시키고, 고체 NaHCO3으로 사용하여 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 셀라이트® 브랜드 필터 보조기의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 물질을 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 C. 8-(5-( 하이드록시메틸 )-2- 니트로페닐아미노 )-1,3- 디아자스피 로[ 4.5]데칸 -2,4- 디온 . 표제 화합물은 8-아미노-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로부터 출발하여 시스-메틸 4-(3-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실레이트의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
단계 D. 8-(5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 니트로페닐아미노 )-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,4- 디온 . 표제 화합물은 8-(5-(하이드록시메틸)-2-니트로페닐아미노)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로부터 출발하여 시스-메틸 4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-(피페리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실레이트의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
단계 E. 8-(2-아미노-5-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐아미노 )-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,4- 디온 . 표제 화합물은 8-(5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-니트로페닐아미노)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로부터 출발하여 시스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드의 제조법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
단계 F. (E)-N-(1-((5S,8S)-2,4- 디옥소 -1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-일)-6-((4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-일리덴)-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-((1S,4S)-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 8-(2-아미노-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐아미노)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온(467mg, 1.087mmol)으로부터 제조하며, 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (C31H37FN6O4), 계산치 576.66; 관측치 577 [M+H].
실시예 243
Figure pct00510
(E)-N-(1-( 시스 -4-( 아제티딘 -3- 일카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-((4-(2- 하이 드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)- 일리덴 )-4-플루오로벤즈아미드. 표제 화합물은 (E)-N-(1-(시스-4-(시스-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)사이클로헥실)-6-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3-플루오로벤즈아미드의 제조에서 사용된 바와 유사한 방법을 사용하여 시스-4-((E)-2-(4-플루오로벤조일이미노)-6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산카복실산으로부터 제조하였다. MS m/z (C33H43FN6O3), 계산치 590.3; 관측치 591.2 [M+H].
실시예 244
Figure pct00511
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드
단계 A: 트랜스-4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카 복실산 하이드로클로라이드 . 트랜스-4-아미노사이클로헥산카복실산(5.01g, 35.0mmol) 및 탄산칼륨(4.83g, 35.0mmol)을 물(20.00mL)에 용해시켰다. 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(6.75g, 35.0mmol)을 디옥산(40mL) 용액으로서 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 디옥산을 제거하고, 남은 수성 용액을 수성 2N HCl(대략 pH 2-3)을 사용하여 산성화시켰다. 침전물이 형성되며, 이를 물에 이어 DCM으로 잘 세척한 유리 프릿(glass frit) 상에 수집하였다. 고체를 고진공하에 37℃에서 건조시켰다. 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드(74.8% 수율) 8.79g을 황색 고체로서 수집하였다. 질량 계산치: 299.1; MS (ESI pos. ion) m/z: 300.0 [M+H].
단계 B. 트랜스-4-(2- 클로로 -5- 니트로피리딘 -4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드(5.00g, 14.87mmol)를 THF(30mL)에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(4.34mL, 59.5mmol)를 시린지를 통해 서서히 가하였다. 현탁액이 증점성으로 되며, 색이 보다 연한 황색으로 되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 20℃로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 건조될 때까지 농축시켰다. 남은 고체를 THF로부터 다시 농축시키고, 고진공하에 건조시켰다. 고체를 THF(75mL)에 재현탁시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 암모니아 가스를 혼합물을 통해 대략 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 20℃로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 침전물이 반응 혼합물에 존재하였다. 물을 혼합물에 가하고, 약 15분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 THF로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 생성물 3.93g을 황색 고체로서 수득하였다. 여액을 또한 DCM으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 추가로 981mg의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 298.1; MS (ESI pos. ion) m/z: 299.0 [M+H].
단계 C. 트랜스-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 트랜스-4-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(3.00g, 10.04mmol)를 톨루엔(30mL)에 현탁시켰다. 이어서, 1-피페리딘 에탄올(6.62mL, 50.2mmol), 18-크라운-6(3.98g, 15.06mmol) 및 탄산세슘(9.82g, 30.1mmol)을 반응물에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음 90℃에서 8시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 조 물질 6.43g을 황색 오일/잔류물로서 수득하였다. 샘플을 0-100% 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/NH4OH:디클로로메탄으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-4-(5-니트로-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(41.2% 수율) 1.62g을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 391.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 392.2 [M+H].
단계 D. 트랜스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )피리딘-4- 일아미노 ) 사이클로헥산카복스아미드 . 표제 화합물은 시스-4-(5-아미노-2-(메틸설포닐)피리딘-4-일아미노)-N-이소프로필사이클로헥산카복스아미드에 대해 위에 기재된 바와 같이 제조하였다. 샘플을 DCM으로의 연마를 통해 정제하여 트랜스-4-(5-아미노-2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일아미노)사이클로헥산카복스아미드(61.1% 수율) 914mg을 담적색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 361.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 362.2 [M+H].
단계 E. (E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥 실)-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 (E)-4-플루오로-N-(1-(시스-4-(이소프로필카바모일)사이클로헥실)-6-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드에 대해 위에 기재된 바와 같이 제조하였다. 샘플을 20-100% 90:10:1 DCM/MeOHl/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 DCM으로 연마하여 (E)-3-(N-알릴설파모일)-N-(1-(트랜스-4-카바모일사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(76% 수율) 77mg을 담황색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 609.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 610.0 [M+H].
실시예 245
Figure pct00512
(E)-3-(N- 알릴설파모일 )-N-(1-((1R,4R)-4-( 메틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 실시예 244와 유사한 방식으로 제조하였다. 샘플을 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 ACN으로 연마하여 (E)-3-(N-알릴설파모일)-N-(1-(트랜스-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(46.6% 수율) 58mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 623.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 624.3 [M+H].
실시예 246
Figure pct00513
(E)-4- 플루오로 -N-(1-(트랜스-4-( 메틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 실시예 244와 유사한 방식으로 제조하였다. 샘플을 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 ACN으로 연마하여 (E)-4-플루오로-N-(1-(트랜스-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.087g, 0.166mmol, 83% 수율) 87mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 522.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 523.2 [M+H].
실시예 247
Figure pct00514
(E)-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H-이 미다조[4,5-c]피 리딘-2(3H)- 일리덴 )-3,5- 디플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 실시예 244와 유사한 방식으로 제조하였다. 샘플을 10-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 DCM에 이어 ACN으로 연마하여 (E)-N-(1-(트랜스-4-카바모일사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-3,5-디플루오로벤즈아미드(0.063g, 0.120mmol, 72.1% 수율) 63mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 526.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 527.2 [M+H].
실시예 248
Figure pct00515
(E)-N-(1-(트랜스-4- 카바모일사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H-이 미다조[4,5-c]피리 딘-2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 실시예 244와 유사한 방식으로 제조하였다. 샘플을 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(1-(트랜스-4-카바모일사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드(0.027g, 0.053mmol, 32.0% 수율) 27mg을 담황색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 508.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 509.2 [M+H].
실시예 249
Figure pct00516
(E)-3,5- 디플루오로 -N-(1-(트랜스-4-( 메틸카바모일 ) 사이클로헥실 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 ) 벤즈아미드 . 표제 화합물은 실시예 245와 유사한 방식으로 제조하였다. 샘플을 10-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 ACN으로 연마하여 (E)-3,5-디플루오로-N-(1-(트랜스-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)벤즈아미드(0.051g, 0.094mmol, 47.2% 수율) 51mg을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 540.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 541.2 [M+H].
실시예 250
Figure pct00517
(E)-N-(1-(트랜스-3-(3- 브로모페닐 )-3- 시아노사이클로부틸 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드
단계 A. 1-(3- 브로모페닐 )-3- 옥소사이클로부탄카보니트릴 . 무수 DMSO(100ml) 중의 3-브로모페닐아세토니트릴(7.55g, 38.5mmol) 및 1,3-디브로모-2,2-디메틸옥시프로판(10.09g, 38.5mmol)에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액 3.23g, 81mmol)을 혼합물을 수욕에서 냉각시키면서 2분획으로 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 60℃에서 오일욕에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 용매를 제거하였다. 잔류성 적색 오일을 실리카의 짧은 패드, 용출제 10% EtOAc/헥산을 통해 용출시켰다. 생성된 케탈을 아세톤(100ml) 및 1N 수성 HCl(10ml)에 용해시키고, 질소 대기하에 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3으로 처리하여 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 용출제 헥산 중의 10% EtOAc)하여 황색 오일을 수득하며, 이는 진공하에 건조시 고화되었다.
단계 B. 1-(3- 브로모페닐 )-3- 하이드록시사이클로부탄카보니트릴 . 1-(3-브로모페닐)-3-옥소사이클로부탄카보니트릴(2.00g, 8.00mmol)을 DCM(15mL) 및 MeOH(15.00mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(0.333g, 8.80mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭시킨 다음 실온으로 가온하였다. DCM을 가하고, 혼합물을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 1-(3-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로부탄카보니트릴(2.02g, 8.01mmol, 100% 수율) 2.02g을 담황색 오일로서 수득하였다. 질량 계산치: 250.99; MS (ESI pos. ion) m/z: 252.0 [M+H].
단계 C. (E)-N-(1-(트랜스-3-(3- 브로모페닐 )-3- 시아노사이클로부틸 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 실시예 240과 유사한 방식으로 1-(3-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로부탄카보니트릴로부터 제조하였다. 샘플을 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH:DCM으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 45% MeOH(0.1% DEA)/CO2, 100bar로 용출되는 SFC 크로마토그래피를 통해 부분입체이성체를 분리하여 (E)-N-(1-(트랜스-3-(3-브로모페닐)-3-시아노사이클로부틸)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드(0.116g, 0.188mmol, 24.9% 수율) 116mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 616.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 617.0 [M+H].
실시예 251
Figure pct00518
(E)-N-(1-(트랜스-3-(3- 브로모페닐 )-3- 카바모일사이클로부틸 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . (E)-N-(1-(트랜스-3-(3-브로모페닐)-3-시아노사이클로부틸)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드(0.055g, 0.089mmol)를 진한 황산(0.570㎕, 10.69μmol)에 용해시킨 다음 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각 포화 수성 탄산나트륨에 서서히 부었다. 침전물이 형성되며, 이를 물, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 세척한 유리 프릿 상에 수집하였다. 고체를 DCM/MeOH가 담긴 플라스크로 옮기고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 (E)-N-(1-(트랜스-3-(3-브로모페닐)-3-카바모일사이클로부틸)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드(0.037g, 0.058mmol, 65.4% 수율) 37mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. 질량 계산치: 634.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 635.0 [M+H].
실시예 252
Figure pct00519
(E)-N-(1-( 시스 -3-(3- 브로모페닐 )-3- 카바모일사이클로부틸 )-6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)- 일리덴 )-4- 플루오로벤즈아미드 . 표제 화합물은 실시예 251과 유사한 방식으로 제조하여 (E)-N-(1-(시스-3-(3-브로모페닐)-3-카바모일사이클로부틸)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-플루오로벤즈아미드 54mg을 수득하였다. 질량 계산치: 634.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 635.0 [M+H].
효소 검정에서의 ALK 억제
야생형 사람 ALK의 세포질 도메인(아미노산 1058-1620)을 SF9 세포에서 N-말단 GST 융합 단백질로서 발현시켰다. 정제된 단백질의 키나제 활성을 Lance® TR-FRET 검정을 사용하여 평가하였다. 키나제 반응은 20mM HEPES(pH 7.5), 0.05% BSA, 2mM DTT, 10mM MgCl2, 1μM 펩타이드 기질(비오틴-Ahx-EQEDEPEGIYGVLF-OH)(서열 번호 1) 및 40μM의 ATP(겉보기 Km) 중의 2nM 효소를 사용하여 384-웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 진행되도록 한 다음 50mM Tris (pH 7.5), 100mM NaCl, 0.05% BSA 및 0.1% Tween-20 중의 20mM EDTA로 종료시켰다. 펩타이드 기질의 인산화는 Lance® 검출 시약 스트렙타비딘-알로피코시아닌(streptavidin-allophycocyanin; SA-APC) 및 Perkin Elmer Life Sciences(Waltham, MA)로부터의 Eu-W1024 항-포스포티로신 항체(PT66)를 사용하여 검출하였다. 플레이트를 320nm의 여기 파장에서 RUBY 스타 플레이트 판독기(BMG LABTECH, Cary, NC) 상에서 판독하였다. 방출은 615nm 및 665nm에서 모니터링하였으며, 665nm에서의 증가된 방출이 펩타이드 인산화를 나타낸다. 화합물 IC50 값은 655nm 방출 채널에서의 시그널의 크기로부터 계산하였으며, 3회 반복(replicate)의 평균으로서 표시하였다.
하기 표는 본원에 기재된 실시예 화합물들에 대해 위에 기재된 과정을 사용하여 수득된 ALK IC50 값을 포함한다.
실시예 화합물의 ALK IC50 값의 표
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참고로 인용된 바와 같이 나타내는 것처럼 그리고 각각의 참고가 이의 전문에 충분히 기재되어 있는 것처럼 모든 목적을 위해 이들의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다. 상기 발명이 명확한 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 어느 정도 상세하게 기재되어 있기는 하지만, 특정한 변화 및 개질이 첨부된 특허청구범위의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 이에 대해 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시사항에 비추어 당업계의 통상의 숙련가에게 용이하게 자명할 것이다.

Claims (40)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
    화학식 I
    Figure pct00525

    위의 화학식 I에서,
    R1은 -H이고;
    R2는 -H이고;
    R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -I; -F, -Cl, -Br, -I로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -N(H)-C(=O)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 또는 페닐; -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬 또는 -C(=O)N((C1-C6)알킬)2로부터 선택되고;
    X는 CR4 또는 N으로부터 선택되고;
    R4는, 부재하거나(X가 N인 경우), -H, -F, -Cl, -Br, -I; -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CF3, -OH, -OCF3, -O-(C1-C6)알킬, -OCHF2, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -NH2, -N(H)-(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NO2, -C≡N, -C(=O)OH, -C(=O)O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-N(H)-(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2로부터 선택되고;
    Y는 C3-C12 사이클로알킬, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C12 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C12 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, -Y', -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3, -OCHF2, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHC(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-F, -C(=O)NH-(C2-C4)알케닐, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -C(=O)NH-OH, -C(=O)NH-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-Y", -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)N-(C1-C4)알킬렌-F, -C(=O)-(C2-C4)알케닐, -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-Y", -C(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)-Y", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)알킬), -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH((C2-C4)알케닐), -SO2NH((C2-C4)알키닐), -SO2NH-Y", -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO2-Y", -SO-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2-(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 Y 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴의 탄소 환 구성원 상의 2개의 치환체는 결합하여 3원 내지 7원 사이클로알킬 그룹을, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고; 추가로 상기 Y 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴의 탄소 환 구성원 상의 2개의 치환체로부터 형성된 상기 3원 내지 7원 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 그룹의 1 또는 2개의 탄소 원자 환 구성원은 O 원자에 이중 결합될 수 있고;
    Y'는 부재할 수 있거나, C6-C10 아릴, O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 C6-C10 아릴, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 Y' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Y"는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 Y" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    W는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-OH, -(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-O-W', -O-(CRaRa')q-W', -O-(CRaRa')q-OH, -O-(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-O-(CRaRa')q-OH, -(CRaRa')q-O-(CRaRa')q-O-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-SH, -(CRaRa')q-S-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-S-W', -S-(CRaRa')q-W', -(CRaRa')q-S(O)2-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-S(O)2-W', -S(O)2-(CRaRa')q-W', -(CRaRa')q-NH2, -(CRaRa')q-NH-(C1-C6)알킬, -(CRaRa')q-N-((C1-C6)알킬,)2, -(CRaRa')q-N+-((C1-C6)알킬,)3, -(CRaRa')q-NH-W', -(CRaRa')q-NH-(CRaRa')q-OH, -NH-(CRaRa')q-W' 또는 -(CRaRa')q-W'로부터 선택되고;
    W'는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C4)알킬), -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)2, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHC(=O)-(C1-C4)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C4)알킬, -CF3, -C(=O)-(C1-C4)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C4)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -SO3H, -OCF3, -OCHF2 또는 -C(=O)-W"로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 추가로 W'가 C3-C10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우 W'는 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, 상기 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며;
    W"는 부재할 수 있거나, C3-C10 사이클로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 C3-C10 사이클로알킬 및 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 C3-C10 사이클로알킬, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 W" 그룹은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 추가로 W"가 C3-C10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우 W"는 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, 상기 =O 그룹은 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며;
    하첨자 q는, 각각의 경우, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는, 각각의 경우, -H, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3 또는 -C≡N으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra'는, 각각의 경우, -H, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3 또는 -C≡N으로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Ra'는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
    Z는 C6-C10 아릴; O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴; O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴; C3-C7 사이클로알킬; -N(H)-헤테로사이클릴(여기서, 상기 -N(H)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이다); -N(H)-(C3-C7)사이클로알킬로부터 선택되거나; Z는 -O-(C1-C6)알킬이고; 여기서, 상기 C6-C10 아릴, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴, 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 상기 C3-C7 사이클로알킬; 상기 -N(H)-헤테로사이클릴 및 상기 -N(H)-(C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH((C1-C6)알킬), -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH((C1-C6)알킬), -SO2N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH((C2-C6)알케닐), -SO2NH((C2-C6)알키닐), -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-OH, -SO2NH-(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -NHC(=O)-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-NH-C(=O)-(C1-C6)알킬, -C(=O)-(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH2, -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-NH((C1-C6)알킬), -C(=O)NH-(C1-C4)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    W는, X가 CR4인 경우, -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬이 아니고;
    Y는, W가 -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -(C1-C6)알킬인 경우, 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이 아니고;
    W는, Y가 화학식
    Figure pct00526
    의 그룹인 경우, -CH2OH 또는 -CH2O(C1-C4알킬)이 아니고;
    W는, Z가 -O-(C1-C6)알킬)인 경우, -SH, -OH, -S-(C1-C6)알킬) 또는 -S-(C1-C6)알킬)이 아니고;
    여기서, 기호
    Figure pct00527
    는, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  3. 제항에 있어서, X가 CR4인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  4. 제3항에 있어서, R4가 -H인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 -H인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 -OMe 또는 -NH-사이클로헥실; 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이소티아졸릴 또는 티오모르폴리닐 그룹인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  8. 제6항에 있어서, Z가 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딜, 벤조티오페닐, 티아졸릴, 피라디지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  9. 제6항에 있어서, Z가 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00528

    Figure pct00529

    Figure pct00530

    Figure pct00531

    로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00532
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00533

    Figure pct00534

    로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00535
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않거나 치환된 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.1.1]헥실인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  13. 제12항에 있어서, Y가 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  14. 제12항에 있어서, Y가 치환되지 않거나 치환된 아다만틸인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  15. 제12항에 있어서, Y가 치환되지 않거나 치환된 사이클로부틸인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  16. 제12항에 있어서, Y가 치환되지 않거나 치환된 피페리디닐인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  17. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가
    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541

    Figure pct00542

    Figure pct00543

    로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00544
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  18. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가
    Figure pct00545

    Figure pct00546

    Figure pct00547

    Figure pct00548

    Figure pct00549

    Figure pct00550

    로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00551
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  19. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가
    Figure pct00552

    Figure pct00553

    Figure pct00554

    로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00555
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  20. 제19항에 있어서, Y가
    Figure pct00556

    이고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00557
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -W', -CH2W', -OW', -OCH2W', -OCH2CH2W', -OCH2CH2CH2W', -NHW', -NHCH2W', -NHCH2CH2W', -NHCH2CH2CH2W' 또는 -W'-C(=O)-W"로부터 선택되고; 여기서, W'가, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-C10 아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W' 그룹이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 상기 C6-C10 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 W' 그룹이 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -(C1-C6)알킬, -CH(CF3)(OH), -(C1-C4)알킬렌-NH2, -(C1-C4)알킬렌-NH-(C1-C4)알킬렌-CF3, -C(=O)NH2, -SO2-(C1-C6)알킬, -CF3, -CO2H, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 -SO3H로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; 추가로 W'가 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인 경우, W'는 0, 1 또는 2개의 =O 그룹을 포함할 수 있고, 추가로 여기서, 상기 =O 그룹이 환 탄소 원자 또는 환 S 원자에 결합될 수 있으며; 추가로 W"가, 존재하는 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 W" 그룹이 치환되지 않거나, -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OH, -NH2, -NH((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)2, -CF3, -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -SH, -S-(C1-C6)알킬, -OCF3 또는 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 -H, -F, -Cl, -OH, -OMe, -SO2Me, -CH2OH, -CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, 또는 하기 그룹
    Figure pct00558

    Figure pct00559

    Figure pct00560

    Figure pct00561

    로부터 선택된 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00562
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  23. 제22항에 있어서, W가 -H, -F, -Cl, -OH 또는 -OMe가 아닌, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  24. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 -OH, -SO2Me, -CH2OH, -CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, 또는 하기 그룹
    Figure pct00563

    Figure pct00564

    Figure pct00565

    로부터 선택된 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00566
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  25. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, W가
    Figure pct00567

    Figure pct00568

    Figure pct00569

    Figure pct00570

    로부터 선택되고, 여기서, 상기 기호
    Figure pct00571
    가, 결합을 가로질러 그어져 있는 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00572

    Figure pct00573

    Figure pct00574

    Figure pct00575

    Figure pct00576

    Figure pct00577

    Figure pct00578

    Figure pct00579

    Figure pct00580

    Figure pct00581

    Figure pct00582

    Figure pct00583

    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586

    Figure pct00587

    Figure pct00588

    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물.
  27. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 유효량의 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물 또는 제27항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 대상체가 ALK 융합 단백질을 발현하는 암을 갖는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 ALK 융합 단백질이 EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 대상체가 사람 암 환자이고, 상기 암이 선암종, 폐암, 비-소세포 폐 암종, 유방암, 결장직장암, 림프종, 신경아세포종, 난소암, 중피종, 흑색종, 교아세포종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 전신성 조직구증 또는 염증성 근섬유아세포성 종양으로부터 선택되는, 방법.
  32. 유효량의 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물 또는 제27항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는, ALK 활성을 억제시키는 것이 요구되는 상태의 치료 방법.
  33. 암을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물 또는 제27항의 약제학적 조성물.
  34. ALK를 억제하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물 또는 제27항의 약제학적 조성물.
  35. ALK 융합 단백질을 발현하는 암을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물 또는 제27항의 약제학적 조성물.
  36. EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질을 발현하는 암을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물 또는 제28항의 약제학적 조성물.
  37. 암 치료용 약제를 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  38. ALK 억제용 약제를 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  39. ALK 융합 단백질을 발현하는 암 치료용 약제를 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  40. EML4-ALK 융합 단백질 또는 NPM-ALK 융합 단백질을 발현하는 암 치료용 약제를 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 토토머, 상기 토토머의 약제학적으로 허용되는 염, 상기한 것들 중의 어느 것의 입체이성체, 또는 이들의 혼합물의 용도.
KR1020137005612A 2010-08-05 2011-07-28 역형성 림프종 키나제를 억제하는 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸 화합물 KR20130108543A (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016017831A1 (ko) * 2014-07-28 2016-02-04 충남대학교 산학협력단 신규한 메타논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013056070A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20150306086A1 (en) * 2011-11-14 2015-10-29 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
JO3300B1 (ar) * 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
WO2014082085A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of itk inhibitors for the treatment of cancer
SG11201504740UA (en) * 2012-12-27 2015-07-30 Univ Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
WO2015091645A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Basf Se Azole compounds carrying an imine-derived substituent
CA2943220C (en) 2014-03-20 2024-01-16 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US10202398B2 (en) 2014-03-20 2019-02-12 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2015143652A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
ES2960991T3 (es) 2014-09-12 2024-03-07 Biohaven Therapeutics Ltd Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7
KR102650026B1 (ko) * 2015-09-18 2024-03-22 메르크 파텐트 게엠베하 Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AU2016323612B2 (en) * 2015-09-18 2021-04-08 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
US10590108B2 (en) 2015-09-23 2020-03-17 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
KR102548543B1 (ko) * 2017-01-11 2023-06-29 아킬리온 에이비 야누스 키나아제 억제제로서 신규한 아미노-이미다조피리딘 유도체 및 그의 약제학적 용도
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP3755694B1 (en) 2018-02-21 2023-04-05 Boehringer Ingelheim International GmbH New benzimidazole compounds and derivatives as egfr inhibitors
KR20200133259A (ko) 2018-03-19 2020-11-26 놉 바이오사이언시스 엘엘씨 Kv7 채널 활성화제 조성물 및 이의 사용 방법
JP2022538228A (ja) 2019-06-24 2022-09-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｅｇｆｒ阻害剤としての新たな大環状化合物および誘導体
US11339173B2 (en) 2019-09-17 2022-05-24 University Of Utah Research Foundation Benzimidazoles and methods of using same

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3624096A (en) 1969-06-27 1971-11-30 Warner Lambert Co A process for producing certain amide derivatives of pyridine and reducing said amides to corresponding amines
US4002623A (en) 1974-08-07 1977-01-11 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
JPS6225748A (ja) 1985-07-27 1987-02-03 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPS63159861A (ja) 1986-12-24 1988-07-02 Canon Inc 電子写真感光体
US4874864A (en) 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5376665A (en) 1992-05-21 1994-12-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
JPH07133224A (ja) * 1993-11-10 1995-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 動脈硬化治療薬
US5683999A (en) 1995-03-17 1997-11-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic urea HIV protease inhibitors
JPH11302177A (ja) 1998-04-27 1999-11-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 腎炎治療剤
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
DE69924387D1 (de) 1998-08-20 2005-04-28 Agouron Pharma Nicht-peptidische gnrh agentia, verfahren und zwischenverbindungen zur ihren herstellung
JP2000154188A (ja) 1998-11-18 2000-06-06 Morinaga Milk Ind Co Ltd ２−ベンゾイルアミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体、及び該誘導体を使用した２−アミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成法
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
JP2001199968A (ja) 2000-01-18 2001-07-24 Teijin Ltd アミノベンズイミダゾール誘導体
US6660870B1 (en) 2000-03-17 2003-12-09 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
ATE511840T1 (de) * 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
DE60208815T2 (de) 2001-10-12 2006-07-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Phenyl substituierte 5-gliedrige stickstoff enthaltende heterocyclen zur behandlung von fettleibigkeit
KR20040063144A (ko) 2001-11-09 2004-07-12 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸
WO2004009017A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
KR100484154B1 (ko) 2002-08-28 2005-04-19 삼성전자주식회사 항균성 착색제 및 이를 포함하는 잉크젯 프린터용 잉크조성물
WO2004050035A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and analogs thereof as antivirals
FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
FR2852957B1 (fr) 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
CA2532800C (en) * 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
WO2005021547A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
US20050124638A1 (en) 2003-12-08 2005-06-09 Swayze Eric E. Benzimidazoles and analogs thereof as antivirals
US7256196B1 (en) 2003-12-09 2007-08-14 The Procter & Gamble Company Purine cytokine inhibitors
US20050176792A1 (en) 2004-01-14 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ketone substituted benzimidazole compounds
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
US20050209284A1 (en) 2004-02-12 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Tec kinase inhibitors
EP1841749A1 (en) * 2004-09-02 2007-10-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
CN101142194B (zh) 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
US20080146536A1 (en) 2005-08-16 2008-06-19 Pharmacopeia, Inc. 2-Aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
CN101405000A (zh) * 2006-01-19 2009-04-08 艾博特公司 2-亚胺基-苯并咪唑化合物
US20110071130A1 (en) 2006-05-08 2011-03-24 Pharmacopeia, Inc. 2-aminobenzimidazoles for treating neurodegenerative diseases
EP2125778A1 (en) 2006-12-22 2009-12-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
CN103923072B (zh) * 2007-07-20 2017-05-31 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
EP2373629B1 (en) * 2008-12-08 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds for treating cancer
WO2010126922A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Glaxosmithkline Llc Benzimidazolecarboxamides as inhibitors of fak
WO2011099832A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AR081039A1 (es) * 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016017831A1 (ko) * 2014-07-28 2016-02-04 충남대학교 산학협력단 신규한 메타논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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