EA020209B1 - Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы - Google Patents

Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы Download PDF

Info

Publication number
EA020209B1
EA020209B1 EA201070355A EA201070355A EA020209B1 EA 020209 B1 EA020209 B1 EA 020209B1 EA 201070355 A EA201070355 A EA 201070355A EA 201070355 A EA201070355 A EA 201070355A EA 020209 B1 EA020209 B1 EA 020209B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
mol
lithium
Prior art date
Application number
EA201070355A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070355A1 (ru
Inventor
Ахмед Ф. Абдель-Магид
Морин Чисхолм
Стивен Мехрман
Лоррейн Скотт
Кеннет М. Уэллс
Фань Чжан-Пласкет
Сумихиро Номура
Мицуя Хонгу
Юити Кога
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40452424&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020209(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В., Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA201070355A1 publication Critical patent/EA201070355A1/ru
Publication of EA020209B1 publication Critical patent/EA020209B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на новый процесс получения соединений, оказывающих ингибирующее действие на натрийзависимые переносчики глюкозы (SGLT), присутствующие в кишечнике или почках.

Description

Перекрестные ссылки на смежные изобретения
Данная заявка истребует приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США № 60/971067, поданной 10 сентября 2007 года, и в предварительной заявке на патент США № 61/018822, поданной 3 января 2008 года, каковые полностью включаются в настоящий документ путем отсылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому процессу получения соединений, проявляющих ингибиторную активность в отношении натрий-зависимого переносчика глюкозы (НЗПГ), присутствующего в кишечнике и в почках.
Предпосылки изобретения
Диетотерапия и лечебная физкультура играют важную роль в лечении сахарного диабета. Если данные виды терапии не позволяют в достаточной мере контролировать состояние пациента, для лечения диабета дополнительно применяется инсулин или вводимый перорально противодиабетический препарат. В настоящее время в качестве противодиабетических препаратов применяются бигуанидные соединения, соединения сульфанил-мочевины, вещества, улучшающие резистентность к инсулину, и ингибиторы α-глюкозидазы. Однако данные противодиабетические препараты имеют ряд побочных эффектов. Например, бигуанидные соединения вызывают лактоцидоз, соединения сульфанилмочевины вызывают значительную гипогликемию, препараты, повышающие резистентность к инсулину, приводят к отекам и сердечной недостаточности, а ингибиторы α-глюкозидазы вызывают вздутие живота и диарею. Учитывая данные обстоятельства, желательно разработать новые лекарства для лечения сахарного диабета, не дающие подобных побочных эффектов.
Недавно были получены данные о том, что с началом и прогрессивным развитием сахарного диабета связана гипергликемия (т.н. теория глюкозной токсичности). А именно, хроническая гипергликемия ведет к снижению секреции инсулина и далее к снижению чувствительности к инсулину; в результате увеличивается концентрация глюкозы в крови, что приводит к дальнейшему развитию сахарного диабета |И|аЬе1о1о§1а, νοί. 28, р. 119 (1985); И|аЬе1е8 Саге, νοί. 13, р. 610 (1990), и т.д.]. Лечение гипергликемии позволяет разрушить данный цикл автоусиления, открывая возможность профилактики и лечения сахарного диабета.
Одним из возможных методов лечения гипергликемии является экскретирование избыточной глюкозы непосредственно в мочу с нормализацией концентрации глюкозы в крови. Например, при ингибировании натрий-зависимого переносчика глюкозы, присутствующего в проксимальных извитых почечных канальцах, блокируется обратное поглощение глюкозы в почках, что способствует экскретированию глюкозы в мочу и снижению уровня глюкозы в крови. Надежно показано, что в моделях диабета на животных постоянное подкожное введение флоридзина, обладающего ингибиторной активностью в отношении НЗПГ, приводит к нормализации гипергликемии, и уровень глюкозы в крови животного может поддерживаться нормальным в течение длительного времени, что приводит к улучшению секреции инсулина и резистентности к инсулину |1оигпа1 о£ С11шса1 Iηνе8ί^βаί^οη, νοί. 79, р. 1510 (1987); там же., νοί. 80, р. 1037 (1987); там же., то1. 87, р. 561 (1991), и т.д.].
Кроме того, при длительном лечении диабета ингибиторами НЗПГ в моделях на животных инсулиновый секреторный ответ и чувствительность к инсулину у животных улучшаются без отрицательных побочных эффектов на почки или нарушений ионного баланса крови, в результате удается избежать появления и развития нефропатии и диабетической нефропатии 11оигпа1 о£ МеФ1сша1 СИеш181гу, νο1. 42, р. 5311 (1999); Вп118Й 1оигпа1 о£ Рйагшасо1оду, νο1. 132, р. 578 (2001), Ие1а, ШиНага, Ма18ишо1о, Оки, Να\хапо, Еи)11а, 8а4о, Атакама, Ы£е 8ск, в печати (2005), и т.д.].
На основании описанного выше можно ожидать, что ингибиторы НЗПГ могут улучшать секрецию инсулина и резистентность к инсулину, понижая уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом, и в дальнейшем предотвращая появление и развитие сахарного диабета и его осложнений.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогензамещенной низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы;
кольцо В представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранной из группы, содержащей тиофен, фуран, бензофуран, бензотиофен и бензотиазол, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, содержщей атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, фенилзамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, фенильную группу,
- 1 020209 галогензамещенную фенильную группу, низшую алкилфенильную группу, низшую алкоксифенильную группу, тиенильную группу, галогензамещенную тиенильную группу, пиридильную группу, галопиридильную группу и тиазолильную группу;
X - атом углерода;
Υ - группа -(СН2)П-; где η равно 1 или 2;
при условии, что в кольце А X участвует в ненасыщенной связи;
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему
взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (У1-8) в присутствии алкиллития, где соединение алкиллития выбрано из группы, состоящей из триметилсилилметиллития, 2,4,6триметилфениллития и триэтилсилилметиллития, в органическом растворителе при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно -78°С с получением соответствующего соединения формулы (VII);
и где алкиллитий добавляют в смесь соединения формулы (V) и соединения формулы (ΎΙ-δ);
взаимодействие соединения формулы (VII) с ΒΕ3ΟΕΐ2 в присутствии триалкилсилана в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (VIII);
взаимодействие соединения формулы (VIII) с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в присутствии органического основания, в чистом виде или в органическом растворителе, с образованием соответствующего соединения формулы (IX); и
снятие защитных групп в соединении формулы (IX) с образованием соответствующего соединения формулы (I).
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (У1-8) присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв. в расчете на соединение формулы (V).
В предпочтительном варианте предложенного способа алкиллитий представляет собой (триметилсилил)метиллитий, и где алкиллитий присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. в расчете на соединение формулы (V).
В предпочтительном варианте предложенного способа ΒΕ3ΟΕΐ2 присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (VII), и где триалкилсилан представляет собой Εΐ38ίΗ, который присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (V).
В предпочтительном варианте предложенного способа молярное соотношение ΒΕ3ΟΕΐ2:Εΐ38ίΗ составляет приблизительно 1:1.
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (VIII) вводят в реакцию с уксусным ангидридом, который присутствует в количестве от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (VIII).
В предпочтительном варианте предложенного способа органическим основанием является Νметилморфолин(АММ).
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (VIII) вводят в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии каталитического количества 4-(АА-диметиламино)пиридина (ОМАР).
В предпочтительном варианте предложенного способа из соединения формулы (IX) удаляют за
- 2 020209 щитные группы посредством взаимодействия с основанием.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (1-8)
ОН (1-8) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие соединения формулы (ν-8) с соединением формулы (У1-8) в присутствии алкиллития, где соединение алкиллития выбрано из группы, состоящей из триметилсилилметиллития, 2,4,6триметилфениллития и триэтилсилилметиллития, в органическом растворителе при температуре от приблизительно 0 °С до приблизительно -78 °С с получением соответствующего соединения формулы (VII8);
и где алкиллитий добавляют в смесь соединения формулы (ν-8) и соединения формулы (νΙ-8);
взаимодействие соединения формулы (νΐΙ-8) с ВР3ОЕ12 в присутствии триалкилсилана в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (νΐΙΙ-8);
взаимодействие соединения формулы (νΐΙΙ-8) с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в присутствии органического основания, в чистом виде или в органическом растворителе, с образованием соответствующего соединения формулы (ΙΧ-8); и
снятие защитных групп в соединении формулы (ΙΧ-8) с образованием соответствующего соединения формулы (Ι-8).
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (νΙ-8) присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ν8).
В предпочтительном варианте предложенного способа алкиллитий представляет собой (триметилсилил)метиллитий, и где алкиллитий присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ν-8).
В предпочтительном варианте предложенного способа ВР3ОЕ12 присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (νΙΙ-8), и где триалкилсилан представляет собой Е1381Н, который присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (νΙΙ-8).
В предпочтительном варианте предложенного способа молярное соотношение ВР3ОЕ12 : Е1381Н составляет 1:1.
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (νΙΙΙ-8) вводят в реак
- 3 020209 цию с уксусным ангидридом, который присутствует в количестве от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (УШ-8).
В предпочтительном варианте предложенного способа органическим основанием является ΝΜΜ.
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (УШ-8) вводят в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии каталитического количества ΌΜΑΡ.
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (ΙΧ-8) дополнительно суспендируют в метаноле и фильтруют.
В предпочтительном варианте предложенного способа из соединения формулы (ΙΧ-8) удаляют защитные группы посредством взаимодействия с основанием.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является способ перекристаллизации соединения формулы (Ι-8)
включающий (a) растворение соединения формулы (Ι-8) в органическом растворителе с получением смеси А;
(b) нагревание смеси А до температуры от приблизительно 25 до приблизительно 45 °С с образованием смеси В;
(c) добавление приблизительно от 1,0 до 2,0 мол.экв. воды в расчете на соединение формулы (Ι-8) в смесь В с получением смеси С;
(ά) добавление гептана в смесь С с образованием суспензии соединения формулы (Ι-8); и (е) выделение соединения формулы (Ι-8).
В предпочтительном варианте предложенного способа органический растворитель представляет собой этилацетат.
В предпочтительном варианте предложенного способа смесь А нагревают до температуры от приблизительно 30 до приблизительно 35 °С.
В предпочтительном варианте предложенного способа где приблизительно 1,5 мол.экв. воды в расчете на соединение формулы (Ι-8) добавляют в смесь В.
В предпочтительном варианте предложенного способа гептан добавляют в смесь С в количестве, дающем конечное объемное соотношение этилацетат:гептан, равное приблизительно 1,2:1,0.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (Ι-Κ)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему
взаимодействие соединения формулы (У-Κ) с соединением формулы (У!-8) в присутствии алкиллития, где соединение алкиллития выбрано из группы, состоящей из триметилсилилметиллития, 2,4,6триметилфениллития и триэтилсилилметиллития, в органическом растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно -78°С с получением соответствующего соединения формулы (УП-Κ);
и где алкиллитий добавляют в смесь соединения формулы (У-Κ) и соединения формулы (УЕ8);
снятие защитных групп в соединении формулы (ΥΠ-Κ) с образованием соответствующего соедине- 4 020209 ния формулы (Х-К);
взаимодействие соединения формулы (Х-К) с ΒΡ3ΟΕΐ2 в присутствии триалкилсилана в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (УШ-К);
взаимодействие соединения формулы (У111-К) с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в присутствии органического основания, в чистом виде или в органическом растворителе, с образованием соответствующего соединения формулы (ΙΧ-К); и
(ΙΧ-Κ) бн снятии защитных групп в соединении формулы (ΙΧ-К) с образованием соответствующего соединения формулы (Ι-К).
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (У1-8) присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв. в расчете на соединение формулы (VК).
В предпочтительном варианте предложенного способа алкиллитий представляет собой (триметилсилил)метиллитий, и где алкиллитий присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. в расчете на соединение формулы (У-К).
В предпочтительном варианте предложенного способа ΒΡ3ΟΕΐ2 присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (У11-К), и где триалкилсилан представляет собой Εΐ38ίΗ, который присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (У-К).
В предпочтительном варианте предложенного способа молярное соотношение ΒΡ3ΟΕΐ2 : Εΐ38ίΗ составляет примерно 1:1.
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (УТ11-К) вводят в реакцию с уксусным ангидридом, который присутствует в количестве от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (У111-К).
В предпочтительном варианте предложенного способа органическим основанием является ΝΜΜ.
В предпочтительном варианте предложенного способа соединение формулы (У111-К) вводят в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии каталитического количества ΏΜΑΡ.
В предпочтительном варианте предложенного способа в соединении формулы (ΙΧ-К) удаляют защитные группы посредством взаимодействия с основанием.
Краткое описание рисунков
На фиг. 1 представлена типичная рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы соединения с формулой (Ι-8).
На фиг. 2 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма для кристаллической формы соединения с формулой (Ι-К), полученная на рентгеновском дифрактометре ΚΙΝΤ-ϋΡΤΙΜΑ3, Ригаку, Токио, Япония.
На фиг. 3 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма для кристаллической формы соединения с формулой (Ι-К), полученная на рентгеновском дифрактометре Х'Рей Рго ΜΡΌ, ΡΗΪ1ίρ§.
На фиг. 4 представлен типичный ИК спектр кристаллической формы соединения с формулой (Ι-К) в минеральном масле.
На фиг. 5 представлен типичный ИК спектр кристаллической формы соединения с формулой (Ι-К) в таблетке КВг.
Подробное описание изобретения
- 5 020209
Настоящее изобретение относится к процессу получения соединения с формулой (I)
где X, Υ, кольцо А и кольцо В определены в настоящем документе. Соединения с формулой (I) проявляют ингибиторную активность в отношении натрийзависимого переносчика глюкозы, присутствующего в кишечнике и почках млекопитающих, и могут применяться при лечении сахарного диабета или осложнений диабета, таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, ожирение и медленное заживление ран. Специалисты в данной области также определят, что любое из соединений или кристаллических форм, описанных в настоящем документе, при необходимости могут использоваться в сочетании с одним или несколькими противодиабетическими препаратами, противогипергликемическими препаратами и/или препаратами для лечения других заболеваний, и их введение может осуществляться в той же самой лекарственной форме, в отдельной лекарственной форме для перорального введения, или путем инъекции.
В публикации РСТ \¥О 2005/012326 описывается класс соединений, являющихся ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы (НЗПГ), в том числе соединение с формулой (Ι-К), также известное как 1-(Р-Э-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол, и соединение с формулой (Ι-8), также известное как 1-(Р-Э-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензол. В публикации РСТ \¥О 2005/012326 также описывается использование названных соединений, в том числе соединения с формулой (Ι-К) и соединения с формулой (Ι-8), для лечения диабетов, ожирения, осложнений диабета и т.д.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения с формулой (Ι-8) или фармацевтически приемлемой соли данного соединения, и соединения с формулой (Ι-К) или фармацевтически приемлемой соли данного соединения.
Термин атом галогена или галоген означает хлор, бром и фтор, причем предпочтительно хлор и фтор.
Термин алкильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примером может служить метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, трет-бутильная группа, изобутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, изогексильная группа, гептильная группа, 4,4-диметилпентильная группа, октильная группа, 2,2,4-триметилпентильная группа, нонильная группа, децильная группа и различные изомеры этих групп с разветвленной цепью. Также в алкильную группу при необходимости может дополнительно и независимо вводиться от 1 до 4 перечисленных ниже заместителей.
Термин гетероциклил означает одновалентную группу вышеупомянутого ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеупомянутого ненасыщенного моноциклического гетероциклического или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца. В гетероциклил при необходимости могут дополнительно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин низший, используемый в определениях формул в настоящем техническом описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если иное не определено специально. Более предпочтительно, данный термин означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
К фармацевтически приемлемым солям соединения с формулой Ι относятся, например, соль с щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий и т.п.; соль с щелочно-земельным металлом, таким как кальций, магний и т.п.: соль с цинком или алюминием; соль с органическим основанием, таким как аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ν-метилглюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиэтиламин; соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или соль с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, и т.п.; или соль с аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.
Предпочтительное соединение, которое может быть получено способом согласно настоящему изобетению, может быть выбрано из следующей группы:
- 6 020209
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-этилбензо[Ь]тиофен-2-ил-метил)бензол;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(5-тиазолил)-2-тиенилметил]бензол; 1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-фенил-2-тиенил-метил)бензол;
-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-метил-3 - [5 -(4-фторфенил) -2 -тиенилметил] бензол;
1-(3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-в-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-метил-3 - [5 -(6-фтор-2 -пиридил) -2-тиенилметил] бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-хлор-3 - [5 -(6-фтор-2-пиридил) -2 -тиенилметил] бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-метил-3 -[5-β -дифторметилфенил)-2 -тиенилметил] бензол;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-ф-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-хлор-3 - [5 -(6-фтор-3 -пиридил) -2 -тиенилметил] бензол;
1-(β-^-глюкопиранозил)-4-фтор-3-(5-β-цианофенил)-2-тиенилметил)бензол;
фармацевтически приемлемых солей данных соединений; и пролекарств данных соединений.
К особенно предпочтительным соединениям, составляющим предмет данного изобретения, относятся
1-(β-^-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-β-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(β-^-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-β-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-фтор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
В техническом описании и, в частности, на схемах и в примерах используются следующие сокращения:
ΒΕ3ΘΕΐ2 - диэтиловый эфират трехфтористого бора;
Όί,Έ - дихлорэтан;
ДХМ - дихлорметан;
ΌΜΛΡ - 4-(Х,Ы-диметиламино)пиридин;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
Εΐ38ίΗ - триэтилсилан;
ΙΡΑ - изопропиловый спирт;
МеОН - метанол;
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
ΝΜΜ - Ν-метилморфолин;
ΤΕΑ - триэтиламин;
ТГФ - тетрагидрофуран.
В целом для коммерческого применения желательно, чтобы продукт был достаточно удобен в обращении. Также для коммерческого применения предпочтительно, чтобы продукт производился в существенно чистой и кристаллической форме, чтобы обеспечить создание рецептур, удовлетворяющих точным фармацевтическим требованиям и спецификациям. Далее, для производства в коммерческих масштабах предпочтительно, чтобы продукт имел форму, легко допускающую фильтрацию и сушку. Наконец, предпочтительно, чтобы продукт был стабилен в течение длительного времени и не требовал специальных условий хранения.
При использовании в настоящем документе, если иное не оговорено особо, термин изолированная форма означает, что соединение присутствует в форме, отделенной от твердых примесей других соединений, растворителей или биологической среды. В конкретной реализации соединение с формулой (Ι), соединение с формулой (Ι-8), соединение с формулой (Ι-К), кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-8), и/или кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-К) присутствует и/или получается в
- 7 020209 изолированной форме.
При использовании в настоящем документе, если иное не оговорено особо, термин существенно чистый означает, что молярная процентная доля примесей в изолированном соединении составляет менее чем примерно 5 мол.%, предпочтительно менее чем примерно 2 мол.%, более предпочтительно менее чем примерно 0,5 мол.%, наиболее предпочтительно менее чем примерно 0,1 мол.%. В конкретной реализации соединение с формулой (I), соединение с формулой (1-8), соединение с формулой (Ι-К), кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-8), и/или кристаллическая форма соединения с формулой (IК) присутствует и/или получается в существенно чистой форме.
При использовании в настоящем документе, если иное не оговорено особо, термин существенно свободный от соответствующих солевых форм применительно к описанию соединения с формулой (I) означает, что молярная процентная доля соответствующей солевой формы (форм) в изолированном основании с формулой (I) составляет менее чем примерно 5 мол.%, предпочтительно менее чем примерно 2 мол.%, более предпочтительно менее чем примерно 0,5 мол.%, наиболее предпочтительно менее чем примерно 0,1 мол.%. В конкретной реализации соединение с формулой (I) соединение с формулой (В8), соединение с формулой (ПК), кристаллическая форма соединения с формулой В-8) и/или кристаллическая форма соединения с формулой (ПК) присутствует и/или получается существенно свободной от соответствующих солевых форм.
В конкретной реализации настоящее изобретение относится к процессу получения соединения с формулой (I), где соединение с формулой (I) является существенно чистым. В другой конкретной реализации настоящее изобретение относится к процессу получения соединения с формулой (В8), где соединение с формулой 0-8) является существенно чистым. В другой конкретной реализации настоящее изобретение относится к процессу получения соединений с формулой (ПК), где соединение с формулой (IК) является существенно чистым.
В конкретной реализации настоящее изобретение относится к процессу получения соединений с формулой (I), где соединение с формулой (I) является существенно свободным от соответствующих солевых форм. В другой конкретной реализации настоящее изобретение относится к процессу получения соединений с формулой (В8), где соединение с формулой 0-8) является существенно свободным от соответствующих солевых форм. В другой конкретной реализации настоящее изобретение относится к процессу получения соединений с формулой (ПК), где соединение с формулой (ПК) является существенно свободным от соответствующих солевых форм.
Термин субъект при использовании в настоящем документе означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Предпочтительно субъект испытывал и/или демонстрировал минимум один симптом заболевания или нарушения, лечение и/или профилактика которого осуществляется.
Термин терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем документе означает количество активного соединения или фармацевтического препарата, вызывающее биологический или медицинский ответ на тканевой системе, на животном или на человеке, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиническим специалистом, каковой ответ включает ослабление симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляется.
Термин состав при использовании в настоящем документе предназначен для обозначения продукта, включающего указанные компоненты в указанных количествах, а также любого продукта, получающегося прямо или косвенно из сочетания указанных компонентов в указанных количествах.
Соединение с формулой (I), полученное способом настоящего изобретения, проявляет очень высокую ингибиторную активность в отношении натрий-зависимого переносчика глюкозы, и очень сильный эффект в отношении снижения концентрации глюкозы в крови. Следовательно, соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, может применяться для лечения или задержки развития или возникновения сахарного диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, медленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенного уровня жирных кислот в крови, повышенного уровня глицерина в крови, гиперлипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза или повышенного давления. В частности, соединение, составляющее предмет изобретения, может применяться для лечения и профилактики сахарного диабета (сахарный диабет 1 и 2 типов и т.п.), осложнений диабета (например, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии) или ожирения, а также может применяться для лечения гипергликемии, возникающей после приема пищи.
Соединение с формулой (I), полученное способом настоящего изобретения, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, может вводиться перорально или парэнтерально, и может применяться в форме соответствующей фармацевтического препарата. Соответствующие фармацевтические препараты для перорального введения включают такие препараты, как, например, твердые препараты, такие как таблетки, гранулы, капсулы, порошки и т.п., или препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий и т.п. К соответствующим фармацевтическим препаратам для парэнтерального введения относятся, например, суппозитории, препараты для инъекций и препараты для внутривенного покапельного введения с применением дистиллированной воды для инъекций, физиологического солевого раствора
- 8 020209 или водного раствора глюкозы; а также препараты для ингаляции.
Дозировка настоящего соединения с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли может изменяться в зависимости от метода введения, возраста, массы тела, состояния пациента, от типа и тяжести заболевания, лечение которого производится, и обычно лежит в диапазоне от примерно 0,01 до 300 мг/кг/день или в любом меньшем диапазоне, предпочтительно в диапазоне от примерно 0,1 до 50 мг/кг/день или в любом меньшем диапазоне, предпочтительно в диапазоне от примерно 0,1 до 30 мг/кг/день или в любом меньшем диапазоне.
Соединение с формулой I может при необходимости применяться в сочетании с одним или несколькими другими антидиабетическими препаратами, одним или несколькими препаратами для лечения осложнений диабета и/или одним или несколькими препаратами для лечения других заболеваний. Настоящее соединение и вышеназванные прочие препараты могут вводиться в одной и той же лекарственной форме или в отдельной лекарственной форме для перорального введения или путем инъекции.
К другим противодиабетическим препаратам относятся, например, антидиабетические и антигипергликемические препараты, в том числе инсулин, стимуляторы секреции инсулина или средства, повышающие чувствительность к инсулину, другие противодиабетические препараты, механизм действия которых не связан с ингибированием НЗПГ, предпочтительно могут использоваться 1, 2, 3 или 4 вышеупомянутых других противодиабетических средства. Конкретными примерами таких препаратов являются бигуанидные соединения, соединения сульфанил-мочевины, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты ΡΡΑΚγ (например, тиазолидиндионовые соединения), двойные агонисты РРЛК α/γ, ингибиторы дипептидил-пептидазы IV (ΌΡΡ4), митиглинидные и/или натеглинидные соединения, а также инсулин, глюкагонподобный пептид-1 (ΟΕΡ-1), ингибиторы РТР1В, ингибиторы гликоген-фосфорилазы, модуляторы ΚΧΚ и/или ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы.
К препаратам для лечения других заболеваний относятся, например, препарат против ожирения, антигипертензивный препарат, антитромбоцитарный препарат, антисклеротический препарат и/или гиполипидемический препарат.
Ингибиторы НЗПГ с формулой I могут при необходимости использоваться в сочетании с препаратами для лечения осложнений диабета. К таким препаратам относятся, например, ингибиторы протеинкиназы С (РКС) и/или ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).
Дозировка этих препаратов может изменяться в зависимости от возраста, массы тела и состояния пациентов, от метода введения, лекарственной формы и т.п.
Указанные фармацевтические препараты могут перорально вводиться разным видам млекопитающих, включая людей, обезьян, собак и т.д., например, в лекарственной форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка, парэнтерально, в форме препарата для инъекции, интраназально, или в форме трансдермального пластыря.
Специалисты в данной области определят, что при отсутствии специальных указаний реакционные стадии получения требуемого продукта проводят в соответствующих условиях, следуя известным методикам.
Примеры соответствующих растворителей, оснований, температур и других компонентов и параметров проведения реакций даны в подробных описаниях, приводимых далее в настоящем документе. Специалисты в данной области определят, что перечень упомянутых примеров не предполагает и не должен рассматриваться как какое-либо ограничение изобретения, излагаемого в приводимых далее пунктах с формулой изобретения.
Специалисты в данной области также определят, что в техническом описании и в пунктах с формулой изобретения, представленных в настоящем документе, там, где реагент или класс/тип реагента (например, основание, растворитель и т.д.) упоминается для более чем одной стадии процесса, индивидуальные реагенты выбираются для каждой стадии независимо и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, там, где органическое или неорганическое основание упоминается в качестве реагента на двух стадиях процесса, органическое или неорганическое основание, выбираемое для первой стадии, может быть тем же или отличаться от органического или неорганического основания, используемого на второй стадии.
Для большей краткости описания некоторые количественные выражения, приводимые в настоящем документе, не содержат дополнительного термина приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, используется ли явным образом термин приблизительно, каждое приводимое в настоящем документе количество означает реально приведенное значение, а также разумное для данной области приближение к приведенному значению, в том числе неточности приведенного значения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения.
Для большей краткости описания некоторые количественные выражения в настоящем документе приводятся в виде диапазона, указанного от приблизительного количества Χ до приблизительного количества Υ. Подразумевается, что упоминаемый диапазон не ограничивается указанной верхней и нижней границей, но включает весь диапазон от приблизительного количества Χ до приблизительного количества Υ, и все меньшие входящие в него диапазоны.
- 9 020209
Если иное не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин защитная группа азота означает группу, которая может присоединяться к атому азота с целью защиты упомянутого атома азота от участия в реакции и которая легко может быть снята после проведения реакции. Соответствующие защитные группы азота включают, но не ограничиваются ими, карбаматы - группы с формулой -С(О)О-К, где К представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СНСН2- и другие подобные группы; амиды - группы с формулой -С(О)-К', где К' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и другие подобные группы; производные Ν-сульфонила группы с формулой -8О2-К, где К представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8пентаметилхроман-Э-ил-, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол и другие подобные группы. Другие соответствующие защитные группы для азота можно найти в таких книгах, как, например Τ.ν. Огеепе & Р.О.М. \¥и!з, Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з, 1о11п \¥Иеу & 8опз, 1991.
Специалисты в данной области определят, что, если та или иная стадия реакции, составляющей предмет настоящего изобретения, может быть проведена в разных растворителях или системах растворителей, данная стадия также может быть проведена в смеси соответствующих растворителей или систем растворителей.
Там, где в ходе процессов получения соединений в соответствии с данным изобретением образуется смесь стереоизомеров, данные стереоизомеры могут быть разделены с помощью традиционных методов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть либо получены в рацемической форме, либо отдельные энантиомеры могут быть получены в ходе энантиоспецифичного синтеза или путем разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомерные компоненты с использованием стандартных методик, например, образованием диастереоизомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-Э-винной кислотой и/или (+)ди-п-толуоил-Ь-винной кислотой с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереоизомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Соединения могут также быть разделены с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.
В ходе любого процесса получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционно-активные группы на участвующих в процессе молекулах. Этого можно достигнуть, используя традиционные защитные группы, например, описанные в книгах Рго1есйуе Огоирз т Огдатс Сйеш1з1гу, ей. 1.Е\¥. МсОт1е, Р1епит Ргезз, 1973; и Τ/Ψ. Огеепе & Р.О.М. ^и!з, Рго1есйуе Огоирз т Огдашс 8уп1йез1з, Ло1тп \¥Иеу & 8опз, 1991. Защитные группы могут быть сняты на последующей удобной для этого стадии с применением известных в данной области методик.
Специалисты в данной области определят, что в любом из процессов, описанных в настоящем документе, реакционноспособные заместители в соединениях с формулой (I), такие как гидроксигруппы, оксогруппы, карбоксильные группы и т.п. предпочтительно требуют защиты и затем снятия защиты в соответствии с известными методиками на соответствующих стадиях синтеза.
Настоящее изобретение относится к процессу получения соединений с формулой (I), описанного в схеме 1 ниже.
Соответственно, содержащее требуемые заместители соединение с формулой (V), которое либо является известным соединением, либо может быть получено известными методами, вводится в реакцию с соединением с формулой (νΐ-8), которое либо является известным соединением, либо может быть получено известными методами; где количество соединения с формулой (νΐ-8) предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазо
- 10 020209 не, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 1,2 мол.экв.; в присутствии алкиллития, например, триметилсилилметиллития, мезитиллития (т.е. 2,4,6триметилфениллития), триэтилсилилметиллития, предпочтительно триметилсилилметиллития и подобных соединений, где количество алкиллития предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 2,0 мол.экв.; в органическом растворителе, таком как ТГФ, гексан, пентан, МТВЕ, диоксан и подобных, предпочтительно ТГФ; при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно -78°С, или в любом входящем в него диапазоне, предпочтительно при приблизительно -40°С; с получением соответствующего соединения с формулой (VII).
Предпочтительно алкиллитий добавляется в смесь соединения с формулой (V) и соединения с формулой (νΐ-8).
Специалисты в данной области определят, что соединение с формулой (V) может также быть введено в реакцию (как описано выше) с соединением с формулой (νΐ-8), в котором триметилсилильные (ТМ8) заместители заменены одним или несколькими соответственно выбранными альтернативными силильными группами, такими как триэтилсилил, фенилдиметилсилил и подобными.
Соединение с формулой (VII) вводится в реакцию с ВЕ3ОЕ12 в присутствии надлежащим образом выбранного триалкилсилана, такого как Εΐ38ίΗ и подобных; где количество ВЕ3ОЕ12 предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 10,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., наиболее предпочтительно составляет приблизительно 3,0 мол.экв.; и где количество триалкилсилана предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 10,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 3,0 мол.экв.; предпочтительно, чтобы соотношение ВЕ3ОЕ12 и триалкилсилана составляло 1:1;
в органическом растворителе, таком как ДХМ, Όί.Έ. ацетонитрил и им подобных, или в смеси упомянутых органических растворителей, предпочтительно в ДХМ; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизиблизительно 0°С до приблизительно -40°С, или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно при приблизительно -30°С, с получением соответствующего соединения с формулой (VIII).
Специалисты в данной области определят, что с соединения с формулой (VII) также могут быть сняты защитные группы с использованием известных методик (например, путем взаимодействия с выбранной надлежащим образом кислотой, например, НС1 и ей подобных), с получением соответствующего соединения с формулой (X)
которое затем вводится в реакцию с ВЕ3ОЕ12 в присутствии надлежащим образом выбранного триалкилсилана, такого как Е1381Н, и ему подобных; где количество ВЕ3ОЕ12 предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 10,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., наиболее предпочтительно составляет приблизительно 3,0 мол.экв.; и где количество триалкилсилана предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 10,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно, составляет приблизительно 3,0 мол.экв.; предпочтительно, чтобы соотношение ВЕ3ОЕ12 и триалкилсилана составляло 1:1;
в органическом растворителе, таком как ДХМ, ОСЕ, ацетонитрил и им подобных, или в смеси упомянутых органических растворителей, предпочтительно в ДХМ; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно -40°С, или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно при приблизительно -30°С; с получением соответствующего соединения с формулой (VIII).
Соединение с формулой (VIII) вводится в реакцию с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом, предпочтительно уксусным ангидридом, известным соединением; где количество уксусного ангидрида предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., или в
- 11 020209 любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 5,0 мол.экв.;
в присутствии органического основания, такого как Ν-метилморфолин (ΝΜΜ), ТЕА, пиридин и им подобных, предпочтительно ΝΜΜ; где количество органического основания предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно составляет приблизительно 5,0 мол.экв.; дополнительно возможно в присутствии катализатора, такого как ΏΜΑΡ и ему подобных; предпочтительно в присутствии каталитических количеств ΏΜΑΡ;
в чистой форме или в органическом растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил и им подобных, предпочтительно в ТГФ; при температуре в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, или в любом входящем в него диапазоне, предпочтительно в диапазоне от прибли зительно 0°С до приблизительно комнатной температуры; с получением соответствующего соединения с формулой (IX).
Соединение с формулой (IX), предпочтительно, суспендируется или растворяется в растворителе, более предпочтительно, суспендируется; затем фильтруется, предпочтительно фильтруется при повышенной температуре, для удаления примесей и/или побочных продуктов.
С соединения с формулой (IX) снимаются защитные группы с использованием известных методик. Например, соединение с формулой (IX) вводится в реакцию с надлежащим образом выбранным основанием, таким как Ь1ОН, №ОИ и им подобными, предпочтительно Ь1ОН; где количество основания предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,5 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 0,5 мол.экв. (например, каталитическое количество); в смеси воды ТГФ и метанола, где соотношение вода:ТГФ:метанол предпочтительно составляет примерно 1:2:3; предпочтительно при комнатной температуре с получением соответствующего соединения с формулой (I).
Соединение с формулой (I) предпочтительно выделяется и/или перекристаллизовывается в соответствии с известными методиками. В конкретной реализации настоящее изобретение относится к процессу получения соединения с формулой (Е8), как показано на схеме 2 ниже.
Схема 2
Соответственно, содержащее требуемые заместители соединение с формулой (У-8), которое либо является известным соединением, либо может быть получено известными методами, вводится в реакцию с соединением с формулой (У1-8), которое либо является известным соединением, либо может быть получено известными методами; где количество соединения с формулой (У1-8) предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно, находится в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 1,2 мол.экв.;
- 12 020209 в присутствии алкиллития, например, триметилсилилметиллития, мезитиллития (т.е. 2,4,6триметилфениллития), триэтилсилилметиллития, предпочтительно триметилсилилметиллития и подобных соединений, где количество алкиллития предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 2,0 мол.экв.;
в органическом растворителе, таком как ТГФ, гексан, пентан, МТВЕ, диоксан и им подобных, предпочтительно ТГФ; при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно -78°С, или в любом входящем в него диапазоне, предпочтительно при приблизительно -40°С; с получением соответствующего соединения с формулой (УЛ-8).
Предпочтительно алкиллитий добавляется в смесь соединения с формулой (У-8) и соединения с формулой (У1-8).
Специалисты в данной области определят, что соединение с формулой (У-8) может также быть введено в реакцию (как описано выше) с соединением с формулой (У1-8), в котором триметилсилильные (ТМ8) заместители заменены одним или несколькими соответственно выбранными альтернативными силильными группами, такими как триэтилсилил, фенилдиметилсилил и подобными.
Соединение с формулой (УЛ-8) вводится в реакцию с ΒΕ3ΟΕΐ2 в присутствии надлежащим образом выбранного триалкилсилана, такого как Εΐ38ίΗ и подобных; где количество ΒΕ3ΟΕΐ2 предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 10,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., наиболее предпочтительно составляет приблизительно 3,0 мол.экв.; и где количество триалкилсилана предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 10,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 3,0 мол.экв.; предпочтительно, чтобы соотношение ΒΕ3ΘΕ12 и триалкилсилана составляло 1:1;
в органическом растворителе, таком как ДХМ, Όί'Έ. ацетонитрил, толуол и им подобных, или в смеси упомянутых органических растворителей, предпочтительно в ДХМ; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно -40°С, или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно при приблизительно -30°С; с получением соответствующего соединения с формулой (УШ-8).
Соединение с формулой (УШ-8) вводится в реакцию с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом, предпочтительно уксусным ангидридом, известным соединением; где количество уксусного ангидрида предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 5,0 мол.экв.;
в присутствии органического основания, такого как Ν-метилморфолин (ΝΜΜ), ΤΕΑ, пиридин и им подобных, предпочтительно ΝΜΜ; где количество органического основания предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0 мол.экв., или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно составляет приблизительно 5,0 мол.экв.; дополнительно возможно в присутствии катализатора, такого как ОМАР и ему подобных; предпочтительно в присутствии каталитических количеств ΌΜΑΡ;
в чистой форме или в органическом растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил и им подобных, предпочтительно в ТГФ; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, или в любом входящем в него диапазоне, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры; с получением соответствующего соединения с формулой (ΙΧ-8).
Соединение по формуле (ΙΧ-8) предпочтительно суспендируется или растворяется в растворителе, более предпочтительно - суспендируется; затем фильтруется, предпочтительно при повышенной температуре, для удаления примесей и/или побочных продуктов. Соединение с формулой (ΙΧ-8) предпочтительно суспендируется или растворяется в растворителе, более предпочтительно, суспендируется; затем фильтруется, предпочтительно фильтруется при повышенной температуре, для удаления примесей и/или побочных продуктов.
С соединения с формулой (ΙΧ-8) снимаются защитные группы с использованием известных методик. Например, соединение с формулой (ΙΧ-8) вводится в реакцию с надлежащим образом выбранным основанием, таким как ЫОН, ΝαΟΗ и им подобными, предпочтительно, ЫОН; где количество основания предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, более предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,5 мол.экв. или в любом входящем в него диапазоне, наиболее предпочтительно составляет приблизительно 0,5 мол.экв. (например, каталитическое количество); в смеси воды, ТГФ и
- 13 020209 метанола, где соотношение вода:ТГФ:метанол предпочтительно составляет приблизительно 1:2:3; предпочтительно при комнатной температуре; с получением соответствующего соединения с формулой (Ι-8).
Соединение по формуле (Ι-8) предпочтительно перекристаллизовывается. В конкретной реализации, соединение с формулой (Ι-8) перекристаллизовывается следующим образом:
стадия А: соединение с формулой (Ι-8) растворяют в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол, этанол или подобном, предпочтительно в этилацетате; и дополнительно фильтруют;
стадия Б: полученную на стадии А смесь нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 25°С до приблизительно 45°С, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 35 °С; и дополнительно фильтруют;
стадия В: в приготовленную на стадии Б смесь добавляют воду, предпочтительно в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 мол.экв., более предпочтительно приблизительно 1,5 мол.экв.;
стадия Г: в смесь, приготовленную на стадии В, медленно добавляют гептан (чтобы началось осаждение, т.е. гептан играет роль осадителя), предпочтительно в таком количестве, чтобы конечное объемное отношение этилацетат:гептан находилось в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1,5:1, более предпочтительно - около 1,2:1;
для получения осадка соединения с формулой (Ι-8); предпочтительно, с отделением указанного осадка фильтрацией с последующим высушиванием, следуя известным методикам.
Предпочтительно в процессе перекристаллизации соединения с формулой (Ι-8), после добавления гептана в образовавшуюся смесь вносят зародыш желаемой полиморфной формы соединения с формулой (Ι-8).
Специалисты в данной области определят, что существует несколько методов характеризации кристаллических форм, и настоящее изобретение не ограничивается методами или приборами, выбранными для характеризации соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Например, в порошковых рентгенограммах интенсивности дифракционных пиков в экспериментальных рентгенограммах могут варьироваться, как известно специалистам в данной области, в основном в связи с предпочтительной ориентацией (не полностью случайной ориентацией кристаллов) в приготовленном образце. Таким образом, предмет настоящего изобретения следует рассматривать в свете разнообразия возможных методов характеризации, известных специалистам в данной области.
Настоящее изобретение обеспечивает получение кристаллической формы соединения с формулой (Ι-8).
В конкретной реализации настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму соединения с формулой (Ι-8), полученную в соответствии с описанным в данном документе процессом перекристаллизации. В другой конкретной реализации настоящее изобретение обеспечивает получение кристаллической формы соединения по формуле (Ι-8), получаемого в соответствии со следующим процессом перекристаллизации.
Стадия А: соединение с формулой (Ι-8) растворяют в этилацетате с получением смеси А; затем смесь А дополнительно фильтруют;
стадия Б: смесь А нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 30°С до приблизительно 35°С с образованием смеси Б; затем смесь В дополнительно фильтруют В;
стадия В: добавляют приблизительно 1,5 мол.экв. воды в смесь Б и получают смесь В;
стадия Г: медленно добавляют гептан в смесь В с получением кристаллической формы соединения с формулой (Ι-8);
стадия Д: кристаллическую форму соединения с формулой (Ι-8) выделяют фильтрацией и последующей сушкой.
Настоящее изобретение далее обеспечивает кристаллическую форму соединения с формулой (Ι-Κ).
Порошковую рентгеновскую дифрактограмму для типичного образца кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ) сняли на порошковом рентгеновском дифрактометре ΚΙΝΤ-ϋΕΤΙΜΑ3, Ригаку, Токио, Япония, используя линию излучения СиКа при следующих параметрах съемки: (а) скорость сканирования: 1,00°/мин; (б) мишень: СиКа; (в) напряжение: 40 кВ/ (г) ток: 40 мА; (д) диапазон сканирования: от 3 до 40,0°; (е) угловое разрешение: 0,0200°; как показано на фиг. 2.
Порошковую рентгеновскую дифрактограмму для типичного образца кристаллической формы со
- 14 020209 единения с формулой (Ι-Κ) также сняли на порошковом рентгеновском дифрактометре ΡΙιίΙίρκ Х'РеП Рго ΜΡΌ, используя линию излучения Си1<а при следующих параметрах съемки: (а) скорость сканирования: 0,207°/мин; (б) мишень: Си1<„; (в) напряжение: 45 кВ; (г) ток: 40 мА; (д) детектор: Х'се1ега1ог; (е) диапазон сканирования: от 3 до 35°; (ж) размер углового шага: 0,0165°; и (з) время на один шаг: 10,16 с; как показано на фиг. 3.
Инфракрасный спектр для типичных образцов кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ) сняли в минеральном масле, как показано на фиг. 4, а также в таблетке Κ-Вг, как показано на фиг. 5. В инфракрасных спектрах кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ), приведенных на фиг. 4 и фиг. 5 ниже, по оси ординат отложено пропускание в процентах, а по оси абсцисс - волновое число в см-1.
Фурье-ИК спектр кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ) в минеральном масле сняли с разрешением 4 см-1. ИК спектр, показанный на фиг. 4, представляет собой сумму 4 сканов. В ИК спектре присутствуют основные характерные полосы поглощения на 1492, 1463, 1377, 1268, 1065 и 1023 см-1, что согласуется с функциональными группами, имеющимися в соединении (Ι-Κ).
Фурье-ИК спектр кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ) в таблетке ΚΒγ сняли с разрешением 4 см-1. ИК спектр, показанный на фиг. 5, представляет собой сумму 64 сканов. В ИК спектре присутствуют основные характерные полосы поглощения на 3431, 3321, 1493, 1269, 1065 и 1024 см-1.
Провели термогравиметрический анализ на типичном образце кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ).
Термогравиметрический анализ выполняли следующим образом: 7,35 мг кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ) взвесили и поместили в алюминиевый держатель кюветы ТГА-анализатора ТС-8120 (ΒΙΟΑΚυ, 1араи). Затем сняли термогравиметрическую (ТГ) кривую для кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ) при скорости нагрева 5°С в минуту в типичном диапазоне измерений от комнатной температуры до 200°С. В ходе термогравиметрического анализа кристаллическая форма соединения по формуле (Ι-Κ) в виде гидрата или сольвата не наблюдалась.
Способ получения кристаллической формы соединения формулы (Ι-Ювключает получение раствора соединения с формулой (Ι-Κ) и осаждение кристаллической формы из раствора. Кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-Κ) может быть получена из раствора соединения с формулой (Ι-Κ) в надлежащем образом выбранном растворителе. Некоторые примеси могут действовать как ингибиторы кристаллизации, и такие примеси должны быть удалены одним из общепринятых методов, таким как хроматография на колонке с силикагелем, которые хорошо известны специалистам в данной области. Однако кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-Κ) может быть получена из соединения с формулой (Ι-Κ), содержащего некоторое количество примесей.
Кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-Κ) может быть получена из раствора соединения с формулой (Ι-Κ) в надлежащем образом выбранном растворителе. Возможные растворители включают, но не ограничиваются, кетоны (например, ацетон, 2-бутанон), сложные эфиры (например, этилацетат, метилацетат), спирты (например, метанол, этанол, изопропанол) и смеси указанных растворителей. К наиболее предпочтительным растворителям относятся сложные эфиры, такие как этилацетат. В некоторых случаях в раствор соединения с формулой (Ι-Κ) может добавляться осадитель. Возможные осадители включают алканы (например, гексан, гептан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диметиловый эфир, диизопропиловый эфир) и смеси указанных растворителей.
Предпочтительный процесс осаждения кристаллической формы соединения с формулой (Ι-Κ) состоит из растворения в нагретом соответствующем растворителе (например, в сложных эфирах) неочищенного или аморфного соединения с формулой (Ι-Κ) (полученного, например, в соответствии с процедурами, описанными в публикации РСТ \УО 2005/012326), и добавления в образующийся раствор осадителя по мере необходимости с последующим охлаждением получившегося раствора и фильтрацией. Точные условия, при которых образуется кристаллическая форма соединения (Ι-Κ), определяются эмпирически.
Специалисты в данной области определят, что кристаллическую форму соединения с формулой (ΙΚ) выделить легче, чем соответствующую аморфную форму соединения с формулой (Ι-Κ), кроме того, после охлаждения ее можно отфильтровать из среды кристаллизации, затем промыть и высушить.
Соедиенения формулы (Ι-8) (Ι-Κ), полученные способом по настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым носителем можно включать в фармацевтические составы.
Кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-8) и кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-Κ) далее могут использоваться в качестве ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы (8ОЬТ2) и имеют очень высокую способность к снижению уровня глюкозы в крови. В конкретной реализации, кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-8) и кристаллическая форма соединения с формулой (Ι-Κ), составляющие предмет настоящего изобретения, могут использоваться для лечения, профилактики и задержки развития или возникновения сахарного диабета (сахарного диабета 1 и 2 типа и т.д.), диабетических осложнений (таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия), гипергликемии после приема пищи, замедленного заживления ран, рези
- 15 020209 стентности к инсулину, гипергликемии, повышенного содержания инсулина в крови, повышенного содержания жирных кислот в крови, повышенного содержания глицерина в крови, гиперлипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, атеросклероза или гипертонии.
Фармацевтические составы, содержащие в качестве активного компонента одно или несколько соединений, описанных в данном документе, могут быть получены путем тщательного смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методами приготовления фармацевтических составов. Носитель может быть выбран из широкого разнообразия в зависимости от нужного способа введения (например, перорального, парэнтерального). Так, для жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, к возможным носителям и добавкам относятся вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и им подобные вещества; для твердых препаратов для перорального применения, таких как порошки, капсулы и таблетки, к возможным носителям относятся крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие вещества, разрыхлители и им подобные вещества. Твердые препараты для перорального применения также могут иметь оболочку из таких веществ, как сахара, или иметь энтеросолюбильную оболочку для регулирования основного места всасывания препарата. В случае парэнтерального применения носитель обычно состоит из стерильной воды и других компонентов, добавляемых для повышения растворимости или сохраняемости препарата. Суспензии и растворы для инъекций также могут приготавливаться с использованием водных носителей с необходимыми добавками.
Для приготовления фармацевтических составов одно или несколько соединений, составляющих предмет настоящего изобретения и являющихся активными компонентами, тщательно смешиваются с фармацевтическим носителем с помощью стандартных методов приготовления фармацевтических составов, при этом носитель может принимать различные формы в зависимости от предполагаемого способа введения препарата, например, перорального или парэнтерального (например, внутримышечного). Для приготовления состава в виде лекарственной формы для перорального применения можно использовать любой из обычных фармацевтических носителей. Так, для жидких препаратов для перорального применения, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, к возможным носителям и добавкам относятся вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и им подобные вещества; для твердых препаратов для перорального применения, таких как порошки, капсулы, таблетки в форме капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, к возможным носителям относятся крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие вещества, разрыхлители и им подобные вещества. Ввиду простоты применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную лекарственную форму, в которой, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. При необходимости, на таблетки можно нанести сахарную или энтеросолюбильную оболочку с помощью стандартных методов. В случае парэнтеральных лекарственных форм носитель обычно состоит из стерильной воды, в которую могут добавляться другие компоненты, например, в целях повышения растворимости или сохраняемости. Возможно приготовление и составов для инъекций, в которых используются соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные им вещества. Описанные фармацевтические составы содержат в каждой стандартной лекарственной форме, например, таблетке, капсуле, порошке, составе для инъекций, чайной ложке и т.д., количество активного компонента, необходимое для получения эффективной дозы препарата, как описано выше. Описанные фармацевтические составы могут содержать в каждой стандартной лекарственной форме, например, в таблетке, капсуле, порошке, составе для инъекций, суппозитории, чайной ложке и т.д., приблизительно от 0,01 до 1000 мг или любое количество в пределах этого диапазона, и могут вводиться в дозах приблизительно от 0,01 до 300 мг/кг/день или в любом количестве в пределах указанного диапазона, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг/день или в любом количестве в пределах указанного диапазона. В то же время дозировка может меняться в зависимости от потребностей пациента, степени тяжести заболевания и используемого соединения. Может применяться как ежедневное введение, так и пост-периодическое применение препарата.
Составы предпочтительно должны быть в виде стандартных лекарственных форм для разового применения, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парэнтерального применения, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинъекторы или суппозитории; для перорального, парэнтерального, интраназального, сублингвального или ректального применения, или ведения путем ингаляции или инсуффляции. Состав может также быть представлен в форме, предназначенной для применения раз в неделю или раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как соль каприновой кислоты, может использоваться для получения препарата замедленного действия для внутримышечного введения. Для получения препарата в твердых составах, таких как таблетки, главный активный компонент смешивается с фармацевтическим носителем, т.е. с обычными компонентами для таблетирования, такими как крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, а также с другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, для получения готового твердого состава, содержащего однородную смесь составляющего соединения. Термин однородные применительно к таким готовым составам означает, что активный компонент равномерно распределен по всему объему состава
- 16 020209 таким образом, что состав можно разделить на лекарственные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли или капсулы. Затем готовый твердый состав разделяют на стандартные лекарственные формы для однократного применения описанного выше типа, содержащие от 0,01 до приблизительно 1000 мг активного компонента, составляющего предмет настоящего изобретения. Таблетки или пилюли с новым составом могут дополнительно иметь оболочку или быть обработаны иным образом для обеспечения желательного для лекарственной формы продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний компоненты с дозой вещества, при этом внешний компонент полностью окружает внутренний. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, не распадающимся в желудке и сохраняющим внутренний компонент до попадания в двенадцатиперстную кишку или задерживающим его высвобождение. В качестве подобных энтеросолюбильных слоев и оболочек могут использоваться разные вещества, в том числе ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
К жидким формам для перорального применения или инъекций, в которые могут входить новые составы, составляющие предмет настоящего изобретения, относятся водные растворы, сиропы с подходящими ароматизаторами, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии на основе съедобных масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные им фармацевтические жидкости. Возможные диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические или натуральные смолы, такие как трагакантовая камедь, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и желатин.
Методы лечения, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться с использованием фармацевтического состава, в который входит любое из определенных в данном документе соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтический состав может содержать от 0,01 мг до 1000 мг соединения или любое количество в указанном диапазоне; предпочтительно приблизительно от 10 до 500 мг соединения, и может быть изготовлен в виде любой лекарственной формы, приемлемой для выбранного способа применения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь, связующие вещества, суспендирующие агенты, любриканты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и материал оболочки. Составы, предназначенные для перорального применения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (каждый тип включает составы для немедленного, задержанного или продолжительного высвобождения активного вещества), гранулы и порошки, а также жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Составы для парэнтерального применения включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Преимуществом соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, является то, что их можно применять в виде разовой ежедневной дозы, или разделять суточную дозу на две, три или четыре меньших отдельных доз. Кроме того, соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться интраназально с помощью соответствующих интраназальных носителей или через трансдермальные кожные пластыри, известные специалистам в данной области. В случае применения трансдермальной формы введение дозы будет осуществляться, конечно, непрерывным образом, а не отдельными меньшими дозами на протяжении всего срока применения пластыря.
Например, в случае перорального применения в форме таблеток или капсул активный компонент лекарства может сочетаться с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные им вещества. Кроме того, по желанию или при необходимости в состав смеси могут быть включены соответствующие связующие вещества, смазки, разрыхлители и красители. Возможные связующие вещества включают, без ограничений, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные им вещества. Разрыхлители включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановуюя смолу и подобные им вещества.
Жидкие формы с соответствующими ароматизаторами таких в суспендирующих или диспергирующих веществах, как синтетические или природные смолы, например, трагакантовая камедь, аравийская камедь, метилцеллюлоза и подобные им вещества. Для парэнтерального применения желательно использовать стерильные суспензии и растворы. Для внутривенного применения используются изотонические композиции, которые обычно содержат соответствующие консерванты.
Для приготовления фармацевтического состава, составляющего предмет настоящего изобретения, соединение, полученное в соответствии с каким-либо из описанных в данном документе процессов и являющееся активным компонентом, тщательно смешивается с фармацевтическим носителем с помощью стандартных методов приготовления фармацевтических составов, при этом носитель может принимать различные формы в зависимости предполагаемого способа введения препарата, например перорального или парэнтерального. Соответствующие фаврмацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам в данной области. Описание некоторых из фармацевтически приемлемых носителей можно
- 17 020209 найти в справочнике фармацевтических наполнителей ТЬе НапбЬоок о£ Р11агтасеи0са1 ΕχοίρίοπΙδ. опубликованном Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.
Методы приготовления фармацевтических составов описаны в многочисленных книгах. таких как Р11агтасси11са1 Эозаде Еогтз: ТаЬ1е1з. Зесопб Εάίΐίοη. Кеу18еб апб Ехрапбеб. Уо1итез 1-3. ебйеб Ьу БлеЬегтап е1 а1; Р11агтасеийса1 Эозаде Еогтз: Рагеп1ега1 Мебюайопз. Уо1итез 1-2. ебйеб Ьу Ανίδ е1 а1; и Р11агтасеийса1 Эозаде Еогтз: Э|зрегзе 8уз1етз. Уо1итез 1-2. ебйеб Ьу Б1еЬегтап е1 а1; опубликованных издательством Магсе1 Эеккег. 1пс.
Соединения. описанные в настоящем документе. могут вводиться в виде любого из описанных выше составов и в соответствии с графиком применения. обычным для лечения описанных в данном документе заболеваний.
Суточная доза может варьировать в широких пределах от 0.01 до 1000 мг для взрослого человека в день или в любых пределах внутри указанного диапазона. Для перорального применения составы предпочтительно изготавливаются в форме таблеток. содержащих 0.01. 0.05. 0.1. 0.5. 1.0. 2.5. 5.0. 10.0. 15.0. 25.0. 30.0. 50.0. 75.0. 100.0. 150.0. 200.0. 250.0. 300.0 и 500 мг активного компонента для коррекции дозы в соответствии с симптомами конкретного пациента. Эффективное количество лекарства. как правило. вводится при уровне дозировки от приблизительно 0.01 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг в день. или в любых пределах внутри указанного диапазона. предпочтительно в количестве от приблизительно 0.01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг или в любых пределах внутри указанного диапазона. Более предпочтительно. уровень дозировки находится в диапазоне от приблизительно 0.01 до приблизительно 50.0 мг/кг в день или в любых пределах внутри указанного диапазона. еще более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0.01 до приблизительно 30.0 мг/кг в день или в любых пределах внутри указанного диапазона. Соединения можно принимать по схеме лечения от 1 до 4 раз в день.
Оптимальные дозы применения могут быть без труда определены специалистами в данной области и будут варьироваться в зависимости от применяемого соединения. способа применения. эффективности конкретной композиции и развития болезни. Кроме того. на дозировку могут влиять факторы. зависящие от конкретного пациента. такие как возраст. вес. диета и время применения.
Специалисты в данной области определят. что испытания. проводимые как т νί\Ό. так и т \'йго на должным образом выбранных и общепризнанных клеточных и/или животных моделях. позволяют прогнозировать возможности испытываемого соединения по лечению или профилактике того или иного заболевания.
Специалисты в данной области также определят. что клинические испытания на людях. в том числе впервые проведенные на человеке. тесты дозировки и эффективности. на здоровых пациентах и/или лицах. страдающих тем или иным заболеванием. могут быть выполнены с использованием методов. известных специалистам в клинической и медицинской области.
Приведенные ниже примеры призваны помочь в понимании сути изобретения и не предназначены и не должны рассматриваться как какое-либо ограничение изобретения. содержание которого изложено далее в формуле изобретения.
В приведенных ниже примерах некоторые продукты синтеза указаны как выделенные в виде остатка. Специалисты в данной области определят. что термин остаток не подразумевает ограничения возможного физического состояния. в котором был выделен продукт. и может распространяться. например. на твердое вещество. масло. пену. смолу. сироп и подобные им формы.
Пример 1. (5-Бром-2-метилфенил)-[5- (4-фторфенил)тиофен-2-ил]метанон
Вг
Стадия А. В трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 5-бром-2-метилбензойную кислоту (22.5 г. 0.10 моль). СН2С12 (100 мл) и ДМФА (0.25 мл) при температуре окружающей среды (20°С). Добавляли оксалилхлорид (12 мл. 0.13 моль) таким образом. чтобы внутренняя температура оставалась ниже 25°С. Наблюдалось интенсивное выделение газа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток (хлорангидридное соединение) растворяли в ДХМ (50 мл) и оставляли в атмосфере азота.
Стадия Б. В отдельную трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл помещали А1С13 (15.0 г. 0.11 моль) и 100 мл СН2С12. Суспензию охлаждали до -10°С на ледяной бане и добавляли 2-(4фторфенил)тиофен (18.2 г. 0.10 моль). затем добавляли смесь. подготовленную на стадии А выше. Через 30 мин ледяную баню убирали и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Образовавшуюся смесь охлаждали до -12°С и гасили медленным добавлением воды (20 мл). затем 2н. НС1 (20 мл) и гептана (100 мл). Выпадал осадок. Получившуюся смесь перемешивали в течение 1-2 ч и отфильтровывали. получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого
- 18 020209 цвета.
Пример 2. 2-(5-Бром-2-метилбензил)-5-(4-фторфенил)тиофен сн3
Вг
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 3,0 л помещали соединение, полученное в примере
мл). Получившуюся смесь охлаждали до -8°С на ледяной бане при перемешивании, а затем по каплям добавляли диэтилэфират трехфтористого бора (115 мл, 0,915 моль) таким образом, что температура не поднималась выше 0°С. Получившуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Образовавшуюся смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли изопропанолом (1,0 л), отфильтровывали и промывали водой, получая твердое вещество. После перекристаллизации твердого вещества из изопропанола получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 3. 2-(4-Фторфенил)-5-(5-йод-2-метилбензил)тиофен
СН;
В четырехгорлую колбу емкостью 1,0 л помещали соединение, полученное в примере 2 выше (100 г, 276,80 ммоль), иодид натрия (82 г, 553,59 ммоль) и иодид медиф (2,6 г, 13,84 ммоль). Полученную смесь откачивали и продували аргоном, затем обрабатывали толуолом (261 мл), диглимом (56 мл) и Ν,Ν'диметилэтан-1,2-диамином (2,7 мл, 27,68 ммоль), получившуюся смесь оставляли на ночь при температуре 110°С. После расходования всего исходного материала получившуюся смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через Се111е®, промывали ΕΐΟΑο и экстрагировали ΝΗ4ΟΗ. Органическую фазу высушивали (Να28Ο4), отфильтровывали и концентрировали, получая твердое вещество. Твердые вещества отфильтровывали и перекристаллизовывали из гептана с получением искомого соединения в виде практически твердого вещества белого цвета (т.пл. 107°С). (См. также К1арег, А., Вис11\\лк1, 8. Ь., Соррег-Са1а1у7ед Шодеп Εχ^απ^ ΐπ Агу1 Ηа1^άе8: Αη Агошайс ГткеЫет Кеасйоп, I. Ат. СГеш. 8ос., 2002, 124, 14844-14814).
Пример 4. 2,3,4,6-тетра-О-триметилсилил-3-О-глюколактон
0ТМ5
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5,0 л помещали глюконолактон (155,2 г, 0,871 моль) и 4-метилморфолин (766 мл, 6,96 моль) в ТГФ (1,55 л). В охлажденную (-10 °С) смесь добавляли хлортриметилсилан (660 мл, 5,21 моль) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 5°С. Через 1 ч реакционную смесь нагревали примерно до 35-40°С на 5 ч, затем в течение ночи перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Образовавшуюся смесь охлаждали до -10°С и медленно добавляли воду (500-600 мл) до прекращения интенсивного выделения тепла. Получившуюся смесь разбавляли 4,0 л воды и 2,5 л гептана. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водным раствором одноосновного фосфата натрия (1,5 л), водой (1,0 л) и солевым раствором (1,0 л). Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости светло-желтого цвета.
Пример 5.
тмзо.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2,0 л помещали соединение, полученное в примере 3 выше (100 г, 232,68 ммоль), соединение, полученное в примере 4 выше (141 г, 302,49 ммоль), и тетрагидрофуран (750 мл). После охлаждения полученной смеси примерно до -40 °С, в нее через капельную воронку добавляли 1,0 М раствор (триметилсилил)метиллития в гексане (489 мл, 489 ммоль), поддерживая температуру смеси около -40°С. Затем смесь гасили стандартным NаΗСΟ3 (200 мл) и давали ей нагреться до комнатной температуры. Полученные фазы разделяли, высушивали (№28О4), отфильтровывали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде густого маслянистого вещества.
Пример 6. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол
- 19 020209
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2,0 л помещали соединение, полученное в примере 5 выше (232 г, 310 ммоль), и дихлорэтан (700 мл). Образовавшийся желтый раствор охлаждали до -30° С на ледяной бане при перемешивании. В раствор добавляли триэтилсилан (132 мл, 826 ммоль), затем медленно добавляли (в течение 1,75 ч) диэтилэфират трехфтористого бора (95,0 мл, 756 ммоль) таким образом, чтобы температура смеси не поднималась выше -20°С. Примерно через 30 мин после добавления эфирата ледяную баню убирали, и образовавшуюся желтую смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере аргона в течение 1,0-1,5 ч. После завершения реакции образовавшуюся смесь выливали в холодную воду (800 мл), добавляли этилацетат (300 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде пены зеленого цвета.
Пример 7.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2,0 л помещали соединение, полученное в примере 6 выше (119 г, 0,25 моль), 4-метилморфолин (145 мл, 1,30 моль), ОМАР (3,25 г, 0,026 моль) и 1,0 л ТГФ. Получившуюся светло-зеленую смесь охлаждали до -10°С на ледяной бане при перемешивании, затем по каплям добавляли уксусный ангидрид (125 мл, 1,30 моль) таким образом, чтобы температура смеси не поднималась выше 0°С. Через 15 мин после введения ангидрида ледяную баню убирали. Получившуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,0 ч, затем концентрировали при пониженном давлении при 30-35°С, чтобы удалить большую часть растворителя. Получившуюся смесь разбавляли 10% фосфорной кислотой (приблизительно 300 мл), что приводило к образованию осадка кремового цвета. Полученную смесь растворяли в смеси этилацетата (600-800 мл), ТГФ (200-300 мл) и толуола (200-300 мл). После получения готового раствора слои разделяли, органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната и солевым раствором, затем высушивали и концентрировали, получая густой остаток. В остаток добавляли метанол, после чего из раствора выпадало практически белое твердое вещество. Кашицу перемешивали в течение 30 мин, затем отфильтровывали и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества практически белого цвета.
Пример 8. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол
В колбу помещали соединение, полученное в примере 7 выше (185 г, 302 ммоль), в смеси ТГФ (820 мл) и МеОН (1,23 л). В перемешиваемую суспензию добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (6,33 г, 147 ммоль) в воде (410 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды летучие вещества удаляли, а образовавшийся осадок разбавляли этилацетатом (500-600 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (250 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде хрупкой пены.
Пример 9. Кристаллизация 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил) бензола
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1,0 л помещали соединение, полученное в примере 8
- 20 020209 выше (96,9 г, 217 ммоль), воду (6,0 мл, 333 ммоль) и этилацетат (275 мл). Образовавшийся раствор нагревали до 35°С при перемешивании в атмосфере аргона. По каплям добавляли гептан до помутнения раствора (155 мл гептана), затем добавляли 14,2 г затравочных кристаллов. После перемешивания в течение 1,5-2,0 ч при 35°С добавляли еще одну порцию гептана (30 мл, до полного количества 185 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 30 мин и отфильтровывали. Фильтровальный осадок промывали приблизительно 56% смесью этилацетат/гептан (50 мл) и высушивали, получая указанное в заголовке соединение в виде рыхлого кристаллического вещества практически белого цвета.
Процедуры, описанные в примерах 1-9 выше, были повторены несколько раз, было получено несколько партий 1-( 3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)бензола - соединения формулы (К8). Для типичного образца соединения формулы Д-8) (приготовленного согласно процедурам в примерах 1-9) получены следующие температура плавления, масс-спектры и спектры 1Н-ЯМР.
Температура плавления: 106-107°С.
Масс-спектр: т/ζ (ΕΟΜ8 АРКЕ8) 467 (Μ'Να).
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ): δ=2,32 (с, 3Н), 3,35-3,53 (м, 4Н), 3,71 (д, 1Н, 1=11,9 Гц), 3,90 (д, 1Н, 1=11,9 Гц), 4,13 (д, 1Н, 1=9,3 Гц), 4,17 (с, 2Н), 4,9 (с, 4Н), 6,70 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 7,04-7,14 (м, 3Н), 7,18 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,26 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,33 (с, 1Н), 7,52-7,60 (м, 2Н).
Типичный образец кристаллической формы соединения формулы Д-8), выделенного в соответствии с описанием в примере 9 выше, охарактеризовывали методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (типичный пример показан на фиг. 1), используя дифрактометр с излучением СиКа, 30 мА, 40 кВ, щель расходимости 1/12°, приемная щель 0,2; сканирование от 4 до 35° 2Θ со скоростью 0,016° 2Θ в секунду; с алюминиевым держателем образца.
Кристаллическая форма соединения формулы (К8) может быть охарактеризована по пикам порошковой рентгеновской дифракции (предпочтительно, по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 10%, более предпочтительно - по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 25%, еще более предпочтительное - по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 35%, и еще предпочтительнее - по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 50%), приведенным в табл.1 ниже.
Таблица 1. Пики порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы соединения формулы (!-8)
Положение (2° тета) Брэгговское расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
3,9 22,8 86,7
8,0 11,1 22,1
9, 7 9,2 10,5
10,9 8,1 33,3
13,0 6,8 16,2
13,9 6,4 18,4
15, 5 5,7 100
15,6 5,7 64,5
15, 9 5,6 16,8
16, 2 5,5 14,2
17,3 5,1 44,0
18,3 4,9 18,6
18,7 4,7 38,5
18,8 4,7 56, б
19,1 4,6 21, 1
19,4 4,6 21, 3
20,3 4,4 44,2
20,9 4,3 19,4
21,1 4,2 12,3
21,8 4,1 10,2
22,5 3,9 13,4
- 21 020209
22,7 3,9 32,3
23,2 3,8 11,4
23,4 3,8 27,0
25,1 3,6 19,8
25,7 3,5 12,2
26,3 3,4 11,3
26,8 3,3 25,6
27,3 3,3 13,6
Пример 10. (2-Хлор-3-йодфенил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)тиофен-2-ил]метанон
Стадия А. В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 5,0 л помещали 2-хлор-5-йодбензойную кислоту (470,8 г, 1,66 моль), СН2С12 (1,6 л) и ДМФА (5,0 мл, 0,03 моль) при температуре окружающей среды (20°С). Добавляли оксалилхлорид (170 мл, 1,94 моль) таким образом, чтобы температура смеси в колбе оставалась ниже 25 °С. Наблюдался небольшой разогрев и интенсивное выделение газа. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере аргона, затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток (хлорангидридное соединение) разбавляли дихлорметаном (500 мл) и оставляли в атмосфере азота.
Стадия Б. В отдельную трехгорлую круглодонную колбу объемом 5,0 л помещали А1С13 (487,0 г,
3.65 моль) и 1,5 л СН2С12. В охлажденную (-12°С) смесь добавляли 2-фтор-5-(2-тиенил)пиридин (299,0 г,
1.66 моль) и затем смесь, полученную на стадии А выше. Через 20 мин ледяную баню убирали, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2-3 ч.
После завершения реакции образовавшуюся смесь охлаждали до -12°С и гасили медленным добавлением воды (400-500 мл), затем 2н. НС1 (100 мл) и гептана (100 мл). Во время гашения водой реакцион ной смеси не давали нагреваться выше 32°С. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, в результате получая осадок. Полученную смесь отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества золотистого цвета. Пример 11. 5-[5-(2-Хлор-5-йодбензил)тиофен-2-ил]-2-фторпиридин
С1
I
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 5,0 л помещали соединение, полученное в примере 10 выше (350 г, 0,787 моль), триэтилсилан (650 мл, 4,07 моль) и ацетонитрил (1,75 л). Полученную смесь нагревали до 30°С и по каплям добавляли диэтилэфират трехфтористого бора (500 мл, 3,98 моль) таким образом, чтобы температура смеси не поднималась выше 58°С. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды. После завершения полученную смесь добавляли в охлажденный (5°С) водный раствор бикарбоната натрия (400 г в 2,0 л воды). Водную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение часа, а затем разбавляли этилацетатом (500 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (2x400 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали, получая твердое вещество светло-коричневого цвета. Твердое вещество растворяли в горячем толуоле (приблизительно 1,5-1,75 л), обрабатывали силикагелем (250 г), разбавляли гептаном (1,0 л), перемешивали в течение 30-40 мин и отфильтровывали при повышенной температуре. Объем смеси уменьшался, к смеси добавляли новую порцию гептана. При охлаждении до комнатной температуры из раствора выпадало твердое вещество. Полученную смесь отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. Пример 12.
В коническую колбу объемом 1 л помещали соединение, полученное в примере 11 выше (94,4 г, 219,70 ммоль), соединение, полученное в примере 4 выше (102 г, 219,70 ммоль), и тетрагидрофуран (585 мл). Полученную смесь отфильтровывали через стеклянный фильтр с СеШе® и молекулярными ситами 4АЕ (10 г) в трехгорлую круглодонную колбу объемом 2,0 л, на которую установили мешалку, выход для
- 22 020209 азота, термопару и капельную воронку с вакуумным адаптером. Затем полученную смесь охлаждали до -70°С на бане с сухим льдом/ацетоном. В капельную воронку помещали 1,0 М раствор (триметилсилил)метиллития в гексане (450 мл; 450 ммоль), температуру смеси поддерживали ниже приблизительно -60°С. По завершении добавления алкиллития полученной смеси давали нагреться до -30 °С, гасили, выливая в перемешиваемую смесь №НСО3 (400 мл, 50% насыщенный) в делительной воронке объемом 2 л, разбавляли гептаном (200 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (20 мл) и солевым раствором (50 мл), затем отделяли и высушивали (Να28Ο4), отфильтровывали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде густого маслянистого вещества.
Пример 13
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л, оборудованную холодной баней, капельной воронкой, датчиком температуры, выходом для азота и мешалкой, помещали вещество, полученное в примере 11 выше (100 г, 232,73 ммоль), и вещество, полученное в примере 4 выше (130,4 г, 325,8 ммоль), затем добавляли ТГФ (660 мл). Затем полученную смесь охлаждали до -70°С на бане с сухим льдом/ацетоном. В капельную воронку помещали триметилсилилметиллитий (210 мл; 413,70 ммоль), который медленно добавляли в реакционную смесь, чтобы ее температура оставалась ниже приблизительно -70°С. После добавления алкиллития полученную смесь перемешивали еще 20 минут. В полученную смесь через капельную воронку добавляли 2 М раствор НС1 (250 мл; 500,00 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры, переносили ее в делительную воронку, и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органическую фазу отделяли и высушивали (Мд8О4), полученную смесь отфильтровывали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде густого масля нистого вещества.
Пример 14.
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 3,0 л помещали соединение, полученное в примере 13 выше (112 г, 0,23 моль), и ацетонитрил (1,0 л). Образовавшуюся смесь охлаждали до -20°С на ледяной бане при перемешивании. В раствор добавляли триэтилсилан (185 мл, 1,16 моль), затем медленно добавляли диэтилэфират трехфтористого бора (150 мл, 1,20 моль) таким образом, чтобы температура смеси не поднималась выше -20°С. После добавления эфирата образовавшейся смеси темно-оранжевого цвета давали медленно нагреться до 0°С. Затем медленно добавляли водный раствор бикарбоната натрия (200 г в 500 мл дистиллированной воды) и слои разделялись. Органический слой концентрировали, чтобы удалить большую часть ацетонитрила, а затем разбавляли этилацетатом (350 мл). Водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (350 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия (135 г) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл помещали соединение, полученное в примере 14 выше (23,56 г, 50,0 ммоль), 4-метилморфолин (27,5 мл, 250 ммоль) и ΏΜΑΡ (0,60 г, 4,86 ммоль) в ТГФ (160 мл). Получившуюся смесь желтого цвета охлаждали до -10°С на ледяной бане при перемешивании, затем по каплям добавляли уксусный ангидрид (23,6 мл, 250 ммоль) таким образом, чтобы температура смеси не поднималась выше 0°С. Через 15 мин после введения ангидрида ледяную баню убирали. Получившуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, затем концентрировали при пониженном давлении при температуре приблизительно 30-35 °С, чтобы удалить большую часть растворителя. Получившийся остаток растворяли в этилацетате (100-150 мл) и разбавляли 1н. НС1
- 23 020209 (100-150 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната и солевым раствором, используя по 100 мл каждого раствора, и концентрировали, получая влажное твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывали из горячего метанола (300-425 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 16. 1-(Р-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(6-фторпирид-3-ил)-2-тиенилметил)бензол
В одногорлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали соединение, полученное в примере 15 выше (8,52 г, 13,4 ммоль) в смеси ТГФ (50 мл) и метанола (50 мл). В перемешиваемую суспензию добавляли 3н. бикарбонат натрия (1,2 мл, 3,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли, полученный остаток разбавляли этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали до половины объема, получая твердый осадок. Указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием в виде твердого вещества кремового цвета.
Для типичного образца соединения формулы (Σ-Κ) (приготовленного согласно процедурам в примерах выше) получены следующие температура плавления, масс-спектры и спектры 1Н-ЯМР.
Температура плавления: 130-132°С.
Масс-спектр: т/ζ (ЬСМ8 АН-ЕЗ) 466 (М+Н).
1Н-ЯМР (ОМ8О-б6): δ=3,05-3,31 (м, 4Н), 3,45 (дт, 1Н, 1=5,3 Гц, 1=12,2 Гц), 3,70 (дд, 1Н, 1=5,3 Гц, 1=11,4 Гц), 4,02 (д, 1Н, 1=9,7 Гц), 4,28 (д, 2Н, 1=3,5 Гц), 4,46 (т, 1Н, 1=6,2 Гц), 4,89 (д, 1Н, 1=6,2 Гц), 4,99 (д, 2Н, 1=5,3 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 7,21 (дд, 1Н, 1=3,5 Гц, 1=8,3 Гц), 7,28 (дд, 1Н, 1=2,0 Гц, 1=8,3 Гц), 7,39-7,48 (м, 3Н), 8,17 (ддд, 1Н, 1=16,2 Гц, 1=8,3 Гц, 1=2,6 Гц), 8,46 (с, 1Н).
Соединение формулы (Ί-Κ), приготовленное, например, в соответствии с описанием в примере 16 выше, можно охарактеризовать по пикам порошковой рентгеновской дифракции (предпочтительно, по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 10%, более предпочтительно - по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 25%, еще более предпочтительно - по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 35%, еще более предпочтительно - по пикам порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью выше, чем приблизительно 50%), приведенным в табл.2 ниже.
Таблица 2. Пики порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы соединения формулы (Σ-Κ)
Положение (2° тета) Брэгговское расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
10,22 8,65 19
12,88 6,87 18
14,58 6, 07 35
16,36 5,41 41
18,36 4,83 43
18,62 4,76 85
18,76 4,73 64
19,20 4,62 88
19,84 4,47 100
20,58 4,31 61
20,76 4,28 92
21,20 4,19 45
21,88 4,06 46
22,74 3,91 31
22,96 3,87 55
23,14 3,84 31
- 24 020209
24,44 3,64 56
24,68 3,60 45
25, 06 3,55 44
25,58 3,48 23
26,24 3,39 28
27,20 3,28 53
27,66 3,22 19
28, 04 3,18 23
28,24 3,16 23
29,48 3,03 40
30,78 2,90 56
31, 08 2,88 20
32,22 2,78 34
33,40 2,68 19
33,76 2,65 29
35,36 2,54 25
37, 82 2,38 29
Пример 17. Кристаллизация 1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2тиенилметил] бензола.
1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол (пена, 23,1 г; получен как описано в публикации РСТ \\'О 2005/012326) растворяли в этилацетате (345 мл) и добавляли в раствор затравочный кристалл 1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиентилметил] бензола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем перемешивали при 50°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом (100 мл) и высушивали, получая бесцветные кристаллы 1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола (20,34 г).
Т.пл. 131-134°С.
Элементный анализ рассчитано для С22Н21С1РЫО58: С 56,71; Н 4,54; N 3,01; Р 4,08; С1 7,61; 8 6,88; получено: С 56,59; Н 4,55; N 3,01; Р 4,00; С1 7,60; 8 6,94.
Пример 18.1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол.
К раствору 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-фтор-3-пиридил)-2тиенилметил)бензола (9,64 г; получен как описано в публикации РСТ XV)) 2005/012326) в смеси метанол:тетрагидрофуран (75:75 мл) добавляли раствор метоксида натрия в метаноле (28%, 0,09 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли солевой раствор (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл) и высушивали органический слой над сульфатом магния. После обработки активированным углем нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (60 мл) и добавляли затравочные кристаллы 1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч, кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные кристаллы измельчали и смесь снова перемешивали при 50°С в течение 30 мин, кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные кристаллы собирали, дважды промывали этилацетатом (40 мл) и высушивали, получая бесцветные кристаллы 1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола (5,59 г).
Т.пл. 131-133°С.
Пример 19. Справочный пример А
- 25 020209
Стадия (1). Получение 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Э-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3пиридил)-2-тиенилметил] бензола.
Суспензию 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Э-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-бром-2-тиенилметил)бензола (13,5 г; получен как описано в публикации РСТ Ж) 2005/012326), 2-фторпиридин-5-борной кислоты (РгопИег 8с1епй11с, 4,63 г), фторида цезия (19,96 г) и тетракис(трифенилфосфин)палалдия(0) (2,53 г) в 1,2-диметоксиэтане (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и смесь обрабатывали активированным углем, а затем отфильтровывали через сигикагель, обработанный аминосиланом (27 мл). Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат:дихлорметан 2:1:1) и перекристаллизовывали из метанола, получая 1-(2,3,4,6-тетра-Оацетил-р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол (8,33 г) в виде бесцветных кристаллов.
Т.пл. 161-162°С.
ИК (№до1) 1736, 1493, 1463, 1379, 1229, 1215 см'1. ΑΡСI-Μа88 т/Ζ 634/636 (М+Н), 651/653 (Μ+ΝΗ4).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) х 1,72 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 4,07-4,14 (м, 3Н), 4,28 (с, 1Н), 4,71 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,96 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,08 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,36 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,31-7,32 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 8,14-8,18 (м, 1Н), 8,45 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). Элементный анализ, рассчитано для 030Η29θ1ΕΝθ9δ: С, 56,83; Н, 4,61; С1, 5,59; Р, 3,0; Ν, 2,21; 8, 5,06. Получено: С, 56,8; Н, 4,47; С1, 5,6; Р, 2,91; Ν, 2,29; 8, 4,93.
Стадия (2). Получение 1-(р-Э-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил] бензола.
Соединение, полученное на стадии (1) выше (8,33 г), растворяли в смеси метанол (200 мл) - тетрагидрофуран (100 мл), добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 5 капель), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол 100:0-88:12) и растирали в смеси изопропиловый эфир - 2-пропанол, получая 1-(р-В-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3пиридил)-2-тиенилметил]бензол (4,61 г) в виде бесцветного порошка.
ΑΡΟ-Μαβδ т/Ζ 466/468 (М+Н), 483/485 (Μ+ΝΗ4).
‘Η-ЯМР (ДМСО-б6) х 3,07-3,27 (м, 4Н), 3,38-3,49 (м, 1Н), 3,67-3,80 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,27 (вид. д, 1=3,1Гц, 2Н), 4,33 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,85 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,95 (дд, 1=5,0, 3,8 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,40-7,44 (м, 3Н), 8,13-8,19 (м, 1Н), 8,44-8,45 (м, 1Н).
Пример 20.
В качестве конкретной реализации состава для перорального применения, 100 мг соединения, полученного в примере 9, смешивают с достаточным количеством мелкоизмельченной лактозы, получая общее количество от 580 до 590 мг для заполнения твердой гелевой капсулы размера 0.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации, в соответствии с нижеприведенными пунктами и их эквивалентами.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I) где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогензамещенной низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы;
    кольцо В представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранной из группы, содержащей тиофен, фуран, бензофуран, бензотиофен и бензотиазол, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, содержщей атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу, галогензамещенную низшую алкильную группу, фенилзамещенную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, галогензамещенную низшую алкоксильную группу, фенильную группу, галогензамещенную фенильную группу, низшую алкилфенильную группу, низшую алкоксифенильную
    - 26 020209 группу, тиенильную группу, галогензамещенную тиенильную группу, пиридильную группу, галопиридильную группу и тиазолильную группу;
    X - атом углерода;
    Υ - группа -(СН2)П-; где η равно 1 или 2;
    при условии, что в кольце А X участвует в ненасыщенной связи;
    или его фармацевтически приемлемой соли, включающий формулы (V) с соединением формулы (У!-8) в присутствии алкилливыбрано из группы, состоящей из триметилсилилметиллития, 2,4,6взаимодействие соединения тия, где соединение алкиллития триметилфениллития и триэтилсилилметиллития, в органическом растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно -78°С с получением соответствующего соединения формулы (VII);
    и где алкиллитий добавляют в смесь соединения формулы (V) и соединения формулы (У!-8) взаимодействие соединения формулы (VII) с ΒΕ3ΘΕΐ2 в присутствии триалкилсилана в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (VIII);
    взаимодействие соединения формулы (VIII) с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в присутствии органического основания, в чистом виде или в органическом растворителе, с образованием соответствующего соединения формулы (IX);
    и снятие защитных групп в соединении формулы (IX) с образованием соответствующего соединения формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, где соединение формулы (У!-8) присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв. в расчете на соединение формулы (V).
  3. 3. Способ по п.1, где алкиллитий представляет собой (триметилсилил)метиллитий и где алкиллитий присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. в расчете на соединение формулы (V).
  4. 4. Способ по п.1, где ΒΕ3ΘΕΐ2 присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (VII) и где триалкилсилан представляет собой Εΐ38ίΗ, который присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (V).
  5. 5. Способ по п.4, где молярное соотношение ΒΕ3ΘΕΐ2 : Εΐ38ίΗ составляет приблизительно 1:1.
  6. 6. Способ по п.1, где соединение формулы (VIII) вводят в реакцию с уксусным ангидридом, который присутствует в количестве от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (VIII).
  7. 7. Способ по п.1, где органическим основанием является Ν-метилморфолин (ΝΜΜ).
  8. 8. Способ по п.1, где соединение формулы (VIII) вводят в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии каталитического количества 4-(^№диметиламино)пиридина (ΌΜΑΡ).
  9. 9. Способ по п.1, где из соединения формулы (IX) удаляют защитные группы посредством взаимо
    - 27 020209 действия с основанием.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (1-8)
    ОН (1-8) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы (ν-8) с соединением формулы (νΐ-8) в присутствии алкиллития, где соединение алкиллития выбрано из группы, состоящей из триметилсилилметиллития, 2,4,6триметилфениллития и триэтилсилилметиллития, в органическом растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно -78°С с получением соответствующего соединения формулы (νΐΙ-8);
    и где алкиллитий добавляют в смесь соединения формулы (ν-8) и соединения формулы (νΐ-8) взаимодействие соединения формулы (νΐΐ-8) с ВЕ3ОЕ12 в присутствии триалкилсилана в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (νΐΐΐ-8);
    взаимодействие соединения формулы (νΐΐΐ-8) с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в присутствии органического основания, в чистом виде или в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (ΐΧ-8); и снятие защитных групп в соединении формулы (ΐΧ-8) с образованием соответствующего соединения формулы (ΐ-8).
  11. 11. Способ по п.10, где соединение формулы (νΐ-8) присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ν-8).
  12. 12. Способ по п.10, где алкиллитий представляет собой (триметилсилил)метиллитий и где алкиллитий присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ν-8).
  13. 13. Способ по п.10, где ВЕ3ОЕ12 присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизитель
    - 28 020209 но 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (УП-8) и где триалкилсилан представляет собой Εΐ38ίΗ, который присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (УП-8).
  14. 14. Способ по п.13, где молярное соотношение ΒΡ3ΟΕΐ2 : Εΐ38ίΗ составляет 1:1.
  15. 15. Способ по п.10, где соединение формулы (УШ-8) вводят в реакцию с уксусным ангидридом, который присутствует в количестве от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (УШ-8).
  16. 16. Способ по п.10, где органическим основанием является ΝΜΜ.
  17. 17. Способ по п.10, где соединение формулы (УШ-8) вводят в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии каталитического количества ΌΜΑΡ.
  18. 18. Способ по п.10, где соединение формулы (ΙΧ-8) дополнительно суспендируют в метаноле и фильтруют.
  19. 19. Способ по п.10, где из соединения формулы (ΙΧ-8) удаляют защитные группы посредством взаимодействия с основанием.
  20. 20. Способ перекристаллизации соединения формулы (Ι-8) включающий (a) растворение соединения формулы (Ι-8) в органическом растворителе с получением смеси А;
    (b) нагревание смеси А до температуры от приблизительно 25 до приблизительно 45°С с образованием смеси В;
    (c) добавление приблизительно от 1,0 до 2,0 мол.экв. воды в расчете на соединение формулы (Ι-8) в смесь В с получением смеси С;
    (ά) добавление гептана в смесь С с образованием суспензии соединения формулы (Ι-8); и (е) выделение соединения формулы (Ι-8).
  21. 21. Способ по п.20, где органический растворитель представляет собой этилацетат.
  22. 22. Способ по п.20, где смесь А нагревают до температуры от приблизительно 30 до приблизительно 35°С.
  23. 23. Способ по п.20, где приблизительно 1,5 мол.экв. воды в расчете на соединение формулы (Ι-8) добавляют в смесь В.
  24. 24. Способ по п.21, где гептан добавляют в смесь С в количестве, дающем конечное объемное соотношение этилацетат:гептан, равное приблизительно 1,2:1,0.
  25. 25. Способ получения соединения формулы (Ι-К) или его фармацевтически приемлемой соли; включающий взаимодействие соединения формулы (У-К) с соединением формулы (УГ8) в присутствии алкиллития, где соединение алкиллития выбрано из группы, состоящей из триметилсилилметиллития, 2,4,6триметилфениллития и триэтилсилилметиллития, в органическом растворителе при температуре от при
    - 29 020209 близительно 0 до приблизительно -78°С с получением соответствующего соединения формулы (У11-К); и где алкиллитий добавляют в смесь соединения формулы (Υ-К) и соединения формулы (νΙ-8);
    снятие защитных групп в соединении формулы (νΐΙ-К) с образованием соответствующего соединения формулы (Х-К);
    взаимодействие соединения формулы (Х-К) с ΒΕ3ΟΕΪ2 в присутствии триалкилсилана в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (ΥΙΙΙ-К);
    взаимодействие соединения формулы (νΙΙΙ-К) с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в присутствии органического основания в чистом виде или в органическом растворителе с образованием соответствующего соединения формулы (ΙΧ-К); и снятии защитных групп в соединении формулы (ΙΧ-К) с образованием соответствующего соединения формулы (Ι-К).
  26. 26. Способ по п.25, где соединение формулы (νΙ-8) присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,25 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ν-К).
  27. 27. Способ по п.25, где алкиллитий представляет собой (триметилсилил)метиллитий и где алкиллитий присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ν-К).
  28. 28. Способ по п.25, где ΒΕ3ΟΕΪ2 присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ΥΙΙ-К) и где триалкилсилан представляет собой ΕΪ381Η, который присутствует в количестве от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (ν-К).
  29. 29. Способ по п.28, где молярное соотношение ΒΕ3ΟΕΪ2 :ΕΪ38ΐΗ составляет примерно 1:1.
  30. 30. Способ по п.25, где соединение формулы (νΙΙΙ-К) вводят в реакцию с уксусным ангидридом, который присутствует в количестве от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,0 мол.экв. в расчете на соединение формулы (νΙΙΙ-К).
  31. 31. Способ по п.25, где органическим основанием является ΝΜΜ.
  32. 32. Способ по п.25, где соединение формулы (νΙΙΙ-К) вводят в реакцию с уксусным ангидридом в присутствии каталитического количества ΏΜΑΡ.
  33. 33. Способ по п.25, где в соединении формулы (ΙΧ-К) удаляют защитные группы посредством взаимодействия с основанием.
EA201070355A 2007-09-10 2008-09-09 Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы EA020209B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97106707P 2007-09-10 2007-09-10
US1882208P 2008-01-03 2008-01-03
PCT/US2008/075700 WO2009035969A1 (en) 2007-09-10 2008-09-09 Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070355A1 EA201070355A1 (ru) 2010-08-30
EA020209B1 true EA020209B1 (ru) 2014-09-30

Family

ID=40452424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070355A EA020209B1 (ru) 2007-09-10 2008-09-09 Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9024009B2 (ru)
EP (1) EP2200606B1 (ru)
JP (2) JP5596545B2 (ru)
KR (1) KR101552187B1 (ru)
CN (1) CN101801371B (ru)
AR (1) AR071246A1 (ru)
AU (1) AU2008299102B2 (ru)
BR (1) BRPI0816258B8 (ru)
CA (1) CA2699285C (ru)
CL (1) CL2008002685A1 (ru)
CY (1) CY1119706T1 (ru)
DK (1) DK2200606T3 (ru)
EA (1) EA020209B1 (ru)
ES (1) ES2647504T3 (ru)
HK (1) HK1144554A1 (ru)
HR (1) HRP20171914T1 (ru)
HU (1) HUE035130T2 (ru)
IL (1) IL204145A (ru)
LT (1) LT2200606T (ru)
ME (1) ME03072B (ru)
MX (1) MX2010002695A (ru)
MY (1) MY162628A (ru)
NO (1) NO2200606T3 (ru)
NZ (1) NZ600110A (ru)
PL (1) PL2200606T3 (ru)
PT (1) PT2200606T (ru)
RS (1) RS56990B1 (ru)
SI (1) SI2200606T1 (ru)
TW (2) TWI533870B (ru)
UA (1) UA105480C2 (ru)
WO (1) WO2009035969A1 (ru)
ZA (1) ZA201002513B (ru)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7007443B2 (en) 2003-06-27 2006-03-07 Forhealth Technologies, Inc. System and method for bandoliering syringes
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
UY30730A1 (es) † 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
ME02702B (me) 2008-08-22 2017-10-20 Theracos Sub Llc Postupci za pripremu inhibitora sgl t2
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2451797B1 (en) 2009-07-10 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP4209210A1 (en) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US9174971B2 (en) * 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR101931209B1 (ko) * 2010-05-11 2018-12-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt의 억제제로서 1-(베타-d-글루코피라노실)-2-티에닐-메틸벤젠 유도체를 포함하는 약학 제형
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
TWI541030B (zh) * 2010-07-06 2016-07-11 健生藥品公司 用於糖尿病協同治療之調配物
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
AU2012241897C1 (en) 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP2014516038A (ja) * 2011-05-20 2014-07-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｓｇｌｔ−２の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
BR112014010574A2 (pt) * 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
DK2981269T3 (da) 2013-04-04 2023-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2906115T3 (es) 2013-04-18 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
US10323056B2 (en) 2013-05-08 2019-06-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystalline hydrates of 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN104151306A (zh) * 2013-05-13 2014-11-19 北京新天宇科技开发有限公司 一种坎格列净的新的制备方法
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
CN103588762A (zh) * 2013-11-27 2014-02-19 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的新晶型及其制备方法
EP3068779A4 (en) * 2013-11-11 2017-06-28 Crystal Pharmatech Co. Ltd. Crystalline forms b, c, and d of canagliflozin
KR20240017116A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과 동물에서 대사 장애의 치료
ES2951127T3 (es) 2014-01-23 2023-10-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
US10174010B2 (en) 2014-03-19 2019-01-08 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
CN103980262B (zh) * 2014-04-01 2016-06-22 天津大学 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法
US10688116B2 (en) 2014-04-01 2020-06-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN103896930B (zh) * 2014-04-02 2016-08-17 安徽联创生物医药股份有限公司 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936726B (zh) * 2014-04-18 2016-06-15 王军 晶体、制备方法及其用途
CN103980328A (zh) * 2014-04-24 2014-08-13 广州天科生物科技有限公司 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN105017237A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种卡格列净的制备工艺
CN104086523A (zh) * 2014-06-09 2014-10-08 上海方楠生物科技有限公司 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
CN104761546A (zh) * 2014-06-21 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新颖的 (1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇晶型及其制备方法
CN105272960A (zh) * 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2016016852A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the purification of canagliflozin
CN104230907B (zh) * 2014-08-07 2017-05-10 王军 晶体制备方法及其用途
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
WO2016035042A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CN104974146B (zh) * 2014-09-15 2018-02-02 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的晶型e、晶型f及其制备方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
CN105440025B (zh) * 2014-09-25 2019-02-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体
CN104402946B (zh) * 2014-11-17 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
WO2016083790A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Cipla Limited Process for the preparation of canagliflozin
CN104530023A (zh) * 2014-12-25 2015-04-22 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净晶型i及其制备方法
CN104945392A (zh) * 2015-01-27 2015-09-30 江苏嘉逸医药有限公司 结晶型卡格列净一水合物、制备方法及其应用
CN104530024B (zh) 2015-02-04 2017-08-08 上海迪赛诺药业有限公司 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法
EP3256482B1 (en) 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
EP3262039A4 (en) * 2015-02-27 2018-11-14 MSN Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof
CN104744449B (zh) * 2015-03-21 2018-02-09 北京工业大学 一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US10428053B2 (en) 2015-09-15 2019-10-01 Laurus Labs Limited Co-crystals of SGLT2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017071813A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of a pharmaceutical agent
CZ2015824A3 (cs) 2015-11-20 2017-05-31 Zentiva, K.S. Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN107286143B (zh) * 2016-03-31 2022-03-15 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 卡格列净药物杂质及其制备方法及用途
CN106117192B (zh) * 2016-06-23 2018-11-23 甘肃成纪生物药业有限公司 一种恩格列净的合成方法
AU2017344882A1 (en) 2016-10-19 2019-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an SSAO/VAP-1 inhibitor and a SGLT2 inhibitor, uses thereof
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
CN106938998B (zh) * 2017-04-07 2018-07-03 四川智强医药科技开发有限公司 卡格列净有关物质的合成方法
CN110869380A (zh) 2017-05-09 2020-03-06 皮拉马尔企业有限公司 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法
CN107311993A (zh) * 2017-08-09 2017-11-03 江苏德源药业股份有限公司 一种卡格列净的晶型ii及其制备方法
CN109553609B (zh) * 2017-09-26 2020-09-04 北大方正集团有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2019201752A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CN110698468B (zh) * 2019-09-24 2020-11-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种坎格列净的制备方法
WO2021101003A1 (ko) * 2019-11-22 2021-05-27 연세대학교 산학협력단 연속반응 공정에서의 메탄술포닐화 중간체를 이용한 글리플로진 합성 방법
US11759474B2 (en) 2019-11-28 2023-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
CA3167531A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20240040106A (ko) 2021-07-28 2024-03-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
CN117715640A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN115557940B (zh) * 2022-12-06 2023-06-20 恒升德康(南京)医药科技有限公司 一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945533A (en) * 1996-08-26 1999-08-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
WO2005012326A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
CA1334969C (en) 1988-08-19 1995-03-28 Mark James Suto Substituted dihydroisoquinoline and phthalazine derivatives as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents, selected compounds, analogs andprocess
IE912955A1 (en) 1990-08-24 1992-02-26 Spirig Ag Process for the production of pellets
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
CN1071924A (zh) 1991-10-29 1993-05-12 纳幕尔杜邦公司 除草的***羧酸酰胺
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JP3342727B2 (ja) 1993-03-01 2002-11-11 株式会社小松製作所 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
EP0732921A4 (en) 1994-09-30 1998-09-02 Ohio State Res Found C-GLYCOSIDANOLOGIST OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO1997025033A1 (en) 1995-10-31 1997-07-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
JP3190602B2 (ja) * 1996-08-26 2001-07-23 田辺製薬株式会社 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体
DK0850948T3 (da) 1996-12-26 2002-07-29 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
AU6422298A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
PL347591A1 (en) 1998-11-09 2002-04-08 Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
IL143002A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
KR20070089259A (ko) 1999-11-03 2007-08-30 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약조성물
JP3450810B2 (ja) 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
CA2401697A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
KR100660738B1 (ko) 2000-03-17 2006-12-22 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실록시 벤질벤젠 유도체, 그것을 함유하는의약조성물 및 그 제조중간체
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
EP1326829A2 (en) 2000-09-29 2003-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
ATE455785T1 (de) 2000-11-02 2010-02-15 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
HU228915B1 (en) 2000-12-28 2013-06-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof
DE60230591D1 (de) 2001-02-26 2009-02-12 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
JP4147111B2 (ja) 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
EP2295475A1 (en) 2001-03-02 2011-03-16 University of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
JP4292570B2 (ja) 2001-04-27 2009-07-08 味の素株式会社 Ｎ−置換ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2003000712A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive heterocyclique azote, composition medicinale contenant ce derive, leur utilisation medicinale et intermediaire associe
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003035896A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
DK1443915T3 (da) 2001-11-16 2006-10-23 Cutanix Corp Farmaceutiske og kosmetiske præparater indeholdende aromatiske aldehyder, der bærer en oxygruppe
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
ES2326638T3 (es) 2002-04-18 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos.
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
CA2478889A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-.beta.-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
WO2004019958A1 (ja) 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
US7074826B2 (en) 2002-10-07 2006-07-11 Encore Pharmaceuticals, Inc. R-NSAID esters and their use
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CA2512389A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
EP1637539B1 (en) 2003-06-20 2012-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
DE602004030689D1 (de) 2003-07-23 2011-02-03 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun-relevante verwendungen
AU2004261664A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-O-glucosides
CA2549015A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
CA2549022A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
CA2549017A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Mona Patel Substituted indazole-o-glucosides
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2008508213A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
US20090124702A1 (en) 2005-01-25 2009-05-14 Pechetti Siva Satya Krishna Babu Pharmaceutical Compositions of Metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
ES2334940T3 (es) 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ATE468347T1 (de) 2005-07-27 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)- benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters (sglt)
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
TW200806641A (en) 2006-01-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MY157828A (en) 2006-11-09 2016-07-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
NZ577391A (en) 2006-12-04 2011-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
US20090047514A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Allen David P Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US9174971B2 (en) 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
KR101931209B1 (ko) 2010-05-11 2018-12-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt의 억제제로서 1-(베타-d-글루코피라노실)-2-티에닐-메틸벤젠 유도체를 포함하는 약학 제형

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945533A (en) * 1996-08-26 1999-08-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
WO2005012326A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter

Also Published As

Publication number Publication date
TW200927105A (en) 2009-07-01
JP5596545B2 (ja) 2014-09-24
TW201517905A (zh) 2015-05-16
US20090233874A1 (en) 2009-09-17
NO2200606T3 (ru) 2018-03-24
TWI533870B (zh) 2016-05-21
LT2200606T (lt) 2017-12-27
UA105480C2 (ru) 2014-05-26
AU2008299102A1 (en) 2009-03-19
SI2200606T1 (sl) 2017-12-29
MY162628A (en) 2017-06-30
ES2647504T3 (es) 2017-12-21
AU2008299102B2 (en) 2014-08-28
HK1144554A1 (en) 2011-02-25
ZA201002513B (en) 2011-06-29
EP2200606A4 (en) 2012-04-18
CN101801371B (zh) 2012-11-28
CY1119706T1 (el) 2018-06-27
NZ600110A (en) 2013-03-28
MX2010002695A (es) 2010-04-01
EP2200606A1 (en) 2010-06-30
HRP20171914T1 (hr) 2018-03-23
KR20100075903A (ko) 2010-07-05
US9024009B2 (en) 2015-05-05
DK2200606T3 (en) 2017-12-04
PL2200606T3 (pl) 2018-08-31
BRPI0816258B8 (pt) 2022-12-27
CN101801371A (zh) 2010-08-11
AR071246A1 (es) 2010-06-09
HUE035130T2 (en) 2018-05-02
BRPI0816258B1 (pt) 2020-08-25
PT2200606T (pt) 2017-12-13
JP2014043464A (ja) 2014-03-13
CL2008002685A1 (es) 2009-05-22
CA2699285C (en) 2016-12-13
CA2699285A1 (en) 2009-03-19
EP2200606B1 (en) 2017-10-25
JP2010539092A (ja) 2010-12-16
IL204145A (en) 2016-12-29
KR101552187B1 (ko) 2015-09-10
BRPI0816258A2 (pt) 2017-05-02
EA201070355A1 (ru) 2010-08-30
ME03072B (me) 2019-01-20
RS56990B1 (sr) 2018-05-31
WO2009035969A1 (en) 2009-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020209B1 (ru) Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы
US11078192B2 (en) Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
TWI636981B (zh) 可作為鈉依賴性葡萄糖轉運子（ｓｇｌｔ）抑制劑之化合物之製備方法
US7943582B2 (en) Crystalline form of 1-(β-D-glucopyransoyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2- thienylmethyl]benzene hemihydrate
KR101730920B1 (ko) Ｓｇｌｔ2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
KR101913587B1 (ko) Sglt2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
JP6643773B2 (ja) 新規アルキレン誘導体
CS237346B2 (en) Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
KR20130067301A (ko) Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물