KR101730920B1 - Ｓｇｌｔ2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 - Google Patents

Ｓｇｌｔ2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 Download PDF

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세바스티앙 프랑수와 엠마뉴엘 르메르
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

M2가 아연 종인 화학식 (VII)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서; 각 Z가 독립적으로 선택된 산소 보호기이며, LG2가 이탈기인 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고; 화학식 (IX)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＳＧＬＴ2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT2}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된, 2009년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/251,378호의 이익을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 장 또는 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체 (SGLT)에 대해 억제 활성을 갖는 화합물의 제조를 위한 신규 방법에 관한 것이다.
식이 요법 및 운동 요법은 당뇨병의 치료에서 필수적이다. 이들 요법이 환자의 상태를 충분히 조절하지 못할 경우, 인슐린 또는 경구용 항당뇨제가 추가적으로 당뇨병의 치료에 이용된다. 현재, 바이구아나이드 화합물, 설포닐우레아 화합물, 인슐린 내성 개선제 및 α-글루코시다아제 억제제가 항당뇨제로서 사용되어 왔다. 그러나, 이들 항당뇨제는 다양한 부작용을 갖는다. 예를 들어, 바이구아나이드 화합물은 유산 산증 (lactic acidosis)을 야기하며, 설포닐우레아 화합물은 상당한 저혈당증을 야기하며, 인슐린 내성 개선제는 부종 및 심부전을 야기하며, α-글루코시다아제 억제제는 복부 팽만 및 설사를 야기한다. 그러한 상황하에서, 그러한 부작용이 없는 당뇨병 치료용 신규 약물의 개발이 요구되었다.
최근에는, 고혈당증이 당뇨병의 개시 및 진행성 장애 (progressive impairment)에 참여하는 것, 즉 글루코스 독성 이론이 보고되었다. 즉, 만성 고혈당증은 인슐린 분비의 감소를 야기하며, 추가로 인슐린 감수성의 감소를 야기하고, 결과적으로, 혈당 농도가 증가하여, 당뇨병이 자기-악화되게 한다 (문헌[Unger, R.H., et al., "Hyperglycemia as an Inducer as well as a Consequence of Impaired Islet Cell Function and Insulin Resistance: Implications for the Management of Diabetes", Diabetologia, vol. 28, issue 3, pp. 119-121 (1985)]; 문헌[Rossetti, L. et al., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, vol. 13, issue 6, pp. 610-630 (1990)]). 따라서, 고혈당증을 치료함으로써, 상술된 자기-악화 사이클이 중단되어, 당뇨병의 예방 또는 치료를 가능하게 한다.
고혈당증을 치료하기 위한 방법 중 한 가지로서, 과량의 글루코스를 소변내로 직접 분비시켜 혈당 농도를 정상화시키는 것이 고려된다. 예를 들어, 신장의 근위곡세관에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체를 억제함으로써, 신장에서의 글루코스의 재흡수를 억제하고, 이에 의해 소변 내로의 글루코스의 분비가 촉진되어 혈당 수준이 감소된다. 사실상, SGLT 억제 활성을 갖는 플로리진을 당뇨병 동물 모델에 연속하여 피하 투여함으로써, 고혈당증이 정상화되고 그 혈당 수준이 오랫동안 정상으로 유지될 수 있어, 인슐린 분비와 인슐린 내성이 개선됨이 확인되었다 (문헌[Rossetti, L., et al., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", Journal of Clinical Investigation, (1987), vol. 79, issue 5, pp. 1510-1515]; 문헌[Rossetti, L., et a., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats", Journal of Clinical Investigation, (1987), vol. 80, issue 4, pp. 1037-1044]; 문헌[Kahn, B.B., et al., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest., 1991, vol. 87, pp561-570]).
또한, 당뇨병 동물 모델을 SGLT 억제제로 오랫동안 치료함으로써, 동물의 인슐린 분비 반응 및 인슐린 감수성이 신장에 대한 임의의 부작용 또는 혈중 전해질 수준의 불균형을 초래하지 않고서 개선되며, 그 결과, 당뇨병성 신장병증 및 당뇨병성 신경병증의 개시 및 진행이 방지된다 (문헌[Kenji T., et al., " Na+-Glucose Co-transporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4'-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med. Chem., (1999), Vol. 42, pp.5311-5324]; 문헌[Kenji A., et al., "Improved diabetic syndrome in C57BL/KsJ-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095", British Journal of Pharmacology, (2001), vol. 132, issue 2, pp. 578-586]; 문헌[Ueta, K., et al., "Long Term Treatment with the Na+ Glucose Co-transporter Inhibitor T-1095 causes Sustained Improvement in Hyperglycemia and Prevents Diabetic Neuropathy in Goto-Kakizaki Rats", Life Sci., (2005), vol. 76, issue 23, pp. 2655-2668]).
상기로부터, SGLT 억제제는 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 감소킴으로써 인슐린 분비 및 인슐린 내성을 개선하며 또한 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 발병 및 진행을 방지할 것으로 예상할 수 있다.
본 발명은 각각의 Z가 독립적으로 산소 보호기로부터 선택되며, LG2가 이탈기인 화학식 (VIII)의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고;
화학식 (IX)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00001
Figure 112012036365178-pct00002
Figure 112012036365178-pct00003
상기 식에서, 고리 A 및 고리 B는
(1) 고리 A가 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리이며, 고리 B가 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이거나; 또는
(2) 고리 A가 임의로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B가 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 또는 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 Y는 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 복소환식 고리에 연결되거나; 또는
(3) 고리 A가 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 당 부분 X-(당) 및 부분 -Y-(고리 B)는 둘 모두 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 동일한 복소환식 고리 상에 있으며, 고리 B는 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리인 것 중 하나이며;
X는 탄소 원자이며;
Y는 -(CH2)n- (여기서 n은 1 또는 2임)이나;
단, 고리 A에서, X는 불포화 결합의 일부이며;
화학식 (X)의 화합물은
(a) Q1이
Figure 112012036365178-pct00004
이고, Q2가 할로겐이며, Q3이 부재인 유기아연 유도체;
(b) Q1 및 Q2가 동일하며, 각각
Figure 112012036365178-pct00005
이고, Q3이 부재인 이치환된 아연 유도체;
(c) Q1이
Figure 112012036365178-pct00006
이고, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 선택된 비-전이성 (non-transferrable) 기 (여기서, 아연은 음 전하를 지니고, 화학식 (X)의 화합물은 상대이온과 함께 존재한다)인 유기아연산염 유도체; 및
(d) Q1, Q2 및 Q3가 동일하며, 각각
Figure 112012036365178-pct00007
(여기서, 아연은 음 전하를 지니고, 화학식 (X)의 화합물은 상대이온과 함께 존재한다)인 유기아연산염 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가로 본 발명은, M2가 아연 종인 화학식 (VII)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서 각 Z가 독립적으로 선택된 산소 보호기이며, LG2가 이탈기인 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고;
화학식 (IX)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00008
Figure 112012036365178-pct00009
Figure 112012036365178-pct00010
상기 식에서, 고리 A 및 고리 B는
(1) 고리 A가 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리이며, 고리 B가 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이거나; 또는
(2) 고리 A가 임의로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B가 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 또는 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 Y는 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 복소환식 고리에 연결되거나; 또는
(3) 고리 A가 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 당 부분 X-(당) 및 부분 -Y-(고리 B)는 둘 모두 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 동일한 복소환식 고리 상에 있으며, 고리 B는 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리인 것 중 하나이며;
X는 탄소 원자이며;
Y는 -(CH2)n- (여기서 n은 1 또는 2임)이나;
단, 고리 A에서, X는 불포화 결합의 일부이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 M2가 아연 종인 화학식 (VII-S)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서 각 Z가 독립적으로 선택된 산소 보호기이며, LG2가 이탈기인 화학식 (VIII-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX-S)의 화합물을 제공하고;
화학식 (IX-S)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I-S)의 화합물 (1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠)으로도 알려짐), 또는 이의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00011
Figure 112012036365178-pct00012
Figure 112012036365178-pct00013
다른 실시형태에서, 본 발명은 M2가 아연 종인 화학식 (VII-K)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서 각 Z가 독립적으로 선택된 산소 보호기이며, LG2가 이탈기인 화학식 (VIII-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX-K)의 화합물을 제공하고;
화학식 (IX-K)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I-K)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I-K)의 화합물 (1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(4-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠으로도 알려짐) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00014
Figure 112012036365178-pct00015
Figure 112012036365178-pct00016
본 발명은 추가로 Ha2가 할로겐인 화학식 (Z1)의 화합물을 적합하게 선택된 무수 유기 용매 또는 무수 유기 용매의 혼합물 중에서 리튬 트라이알킬 마그네세이트인 화학식 (Z2)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (Z3)의 화합물을 제공하고;
화학식 (Z3)의 화합물을 적합하게 선택된 무수 유기 용매 또는 무수 유기 용매의 혼합물 중에서, 할로겐화아연·할로겐화리튬 복합체인, Ha1이 할로겐인 화학식 (Z4)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (X-P)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 이치환된 아연 유도체인, 화학식 (X-P)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00017
Figure 112012036365178-pct00018
Figure 112012036365178-pct00019
상기 식에서, Q1 기 둘 모두는 동일하며, 본 명세서에 정의된 바와 같은
Figure 112012036365178-pct00020
이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 제조되는 생성물에 관한 것이다.
본 발명을 예시하는 것은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명을 예시하는 것은 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다. 본 발명을 예시하는 것은 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명을 예시하는 것은 SGLT에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법 (당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 창상 치유 지연, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산의 혈중 수준 상승, 글리세롤의 혈중 수준 상승, 고지혈증, 비만, 고트라이글리세리드혈증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는 고혈압의 진행 또는 발병을 치료하거나 지연시키는 것을 포함)이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명을 추가로 예시하는 것은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이며, 이 방법은 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 단독으로 또는 적어도 하나의 항당뇨제, 당뇨병 합병증 치료제, 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항-아테롬성 동맥 경화 제제 및/또는 지질 강하제와 병용하여 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00021
상기 식에서, X, Y, 고리 A 및 고리 B는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 화학식 (I)의 화합물은 포유동물 종의 장과 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체에 대해 억제 활성을 나타내며, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 비만, 및 창상 치유 지연의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드를 포함할 것이다. 화학식 (I)의 화합물 상의 치환기를 지칭하는 경우, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로"는 염소, 브롬 및 플루오르를 의미할 것이며, 염소 및 플루오르가 바람직하다.
용어 "알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하며, 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, 아이소부틸기, 펜틸기, 헥실기, 아이소헥실기, 헵틸기, 4,4-다이메틸펜틸기, 옥틸기, 2,2,4-트라이메틸펜틸기, 노닐기, 데실기, 및 그의 다양한 분지쇄 이성체가 있다. 추가로, 알킬기는 필요에 따라, 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 열거한 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌기" 또는 "알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 2가 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기가 바람직하며, 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 트라이메틸렌기 등이 있다. 필요할 경우, 알킬렌기는 상기에 언급된 "알킬기"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기에 정의된 알킬렌기가 벤젠 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 부착될 경우, 그들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 어닐레이트된 (annelated) 5, 6 또는 7-원 탄소환을 형성하며, 하기에 정의된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐기"는 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 알케닐기는 탄소 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이며, 탄소 원자수 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 비닐기, 2-프로페닐기, 3-부테닐기, 2-부테닐기, 4-펜테닐기, 3-펜테닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 2-헵테닐기, 3-헵테닐기, 4-헵테닐기, 3-옥테닐기, 3-노네닐기, 4-데세닐기, 3-운데세닐기, 4-도데세닐기, 4,8,12-테트라데카트라이에닐기 등이 있다. 알케닐기는 필요할 경우, 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알케닐렌기"는 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄소 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기가 바람직하며, 탄소 원자수 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부타다이에닐렌기 등이 있다. 필요할 경우, 알킬렌기는 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기에 정의된 알케닐렌기가 벤젠 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 부착될 경우, 그들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 어닐레이트된 5, 6 또는 7원 탄소환 (예를 들어, 융합 벤젠 고리)을 형성하며, 하기에 정의된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐기"는 적어도 하나의 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 알키닐기는 탄소 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기이며, 탄소 원자수 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 2-프로피닐기, 3-부티닐기, 2-부티닐기, 4-펜티닐기, 3-펜티닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 2-헵티닐기, 3-헵티닐기, 4-헵티닐기, 3-옥티닐기, 3-노니닐기, 4-데시닐기, 3-운데시닐기, 4-도데시닐기 등이 있다. 알키닐기는 필요할 경우 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬기"는 3 내지 12개의 탄소 원자를 가진 단환식 또는 이환식 1가 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진 단환식 포화 탄화수소기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 단환식 알킬기 및 이환식 알킬기, 예를 들어, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 사이클로데실기 등이 있다. 이들 기는 필요할 경우, 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 선택적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며 (상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 및 축합된 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬리덴기"는 3 내지 12개의 탄소 원자를 가진 단환식 또는 이환식 2가 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 단환식 포화 탄화수소기가 바람직하다. 그 예로는 단환식 알킬리덴기 및 이환식 알킬리덴기, 예를 들어, 사이클로프로필리덴기, 사이클로부틸리덴기, 사이클로펜틸리덴기, 사이클로헥실리덴기 등이 있다. 이들 기는 필요할 경우 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 사이클로알킬리덴기는 선택적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며 (상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐기"는 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 단환식 또는 이환식 1가 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐기는 탄소 원자수 4 내지 7개의 단환식 불포화 탄화수소기이다. 그 예로는 단환식 알케닐기, 예를 들어, 사이클로펜테닐기, 사이클로펜타다이엔일기, 사이클로헥세닐기 등이 있다. 이들 기는 필요할 경우 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 사이클로알케닐기는 선택적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며 (상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알키닐기"는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 단환식 또는 이환식 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 사이클로알키닐기는 탄소 원자수 6 내지 8개의 단환식 불포화 탄화수소기이다. 그 예로는 단환식 알키닐기, 예를 들어, 사이클로옥티닐기, 사이클로데시닐기가 있다. 이들 기는 필요에 따라 선택적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 사이클로알키닐기는 선택적으로 그리고 독립적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며 (상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴기"는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가진 단환식 또는 이환식 1가 방향족 탄화수소기를 의미한다. 그 예로는 페닐기, 나프틸기 (1-나프틸기 및 2-나프틸기 포함)가 있다. 이들 기는 필요에 따라 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 아릴기는 선택적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며 (상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "불포화 단환식 복소환식 고리"는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 불포화 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직한 것은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 그 예로는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 아이속사졸, 4,5-다이하이드로옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 테트라졸 등이 있다. 그 중에서, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 및 티아졸이 바람직하게 사용될 수 있다. "불포화 단환식 복소환식 고리"는 필요할 경우, 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리"는 상기 언급된 불포화 단환식 복소환식 고리와 축합된 포화 또는 불포화 탄화수소 고리로 이루어진 탄화수소 고리를 의미하며, 여기서 상기 포화 탄화수소 고리 및 상기 불포화 탄화수소 고리는 필요할 경우, 선택적으로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO, 또는 SO2를 고리 내에 함유할 수 있다. "불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리"는 예를 들어, 벤조티오펜, 인돌, 테트라하이드로벤조티오펜, 벤조푸란, 아이소퀴놀린, 티에노티오펜, 티에노피리딘, 퀴놀린, 인돌린, 아이소인돌린, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 인다졸, 다이하이드로아이소퀴놀린 등을 포함한다. 추가로, "복소환식 고리"는 또한 가능한 그의 N- 또는 S-산화물을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 상기 언급한 불포화 단환식 복소환식 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 1가 기 및 상기 언급한 불포화 단환식 복소환식 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 포화 버전의 1가 기를 의미한다. 필요에 따라, 헤테로사이클릴은 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알카노일기"는 포르밀기 및 알킬기를 카보닐기에 결합시켜 형성된 것을 의미한다.
용어 "알콕시기"는 산소 원자에 알킬기를 결합시켜 형성된 것을 의미한다.
상기 각 기를 위한 치환기는 예를 들어, 할로겐 원자 (플루오르, 염소, 브롬), 니트로기, 시아노기, 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐카보닐기, 사이클로알키닐카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로-사이클릴카보닐기, 알콕시-카보닐기, 알케닐옥시-카보닐기, 알키닐옥시-카보닐기, 사이클로알킬옥시-카보닐기, 사이클로알케닐-옥시-카보닐기, 사이클로-알키닐-옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로-사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐-카보닐옥시기, 알키닐-카보닐옥시기, 사이클로알킬-카보닐옥시기, 사이클로알케닐-카보닐옥시기, 사이클로알키닐-카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로-사이클릴카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐-티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐-티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬-아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시-카보닐-아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐-아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬-설포닐-아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬-카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐-설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬-설피닐기, 사이클로알케닐설피닐기, 사이클로알키닐-설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴-설피닐기, 알킬-설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로알케닐-설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴-설포닐기, 및 헤테로사이클릴설포닐기를 포함한다. 상기 언급한 각각의 기는 선택적으로 이들 치환기에 의해 치환될 수 있다.
추가로, 할로알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 할로페닐기, 또는 할로헤테로사이클릴기와 같은 용어는 각각 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기, 저급 알킬기, 알콕시기, 저급 알콕시기, 페닐기 또는 헤테로사이클릴기 (이하에서는, 알킬기 등으로 불림)를 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 7개 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기 등이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 5개 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기 등이다. 이와 유사하게, 하이드록시알킬기, 하이드록시-저급 알킬기, 하이드록시알콕시기, 하이드록시-저급 알콕시기 및 하이드록시페닐기와 같은 용어는 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환되는 알킬기 등을 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 4개 하이드록시기에 의해 치환되는 알킬기 등이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 2개 하이드록시기에 의해 치환되는 알킬기 등이다. 추가로, 알콕시알킬기, 저급 알콕시알킬기, 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 알콕시알콕시기, 저급 알콕시알콕시기, 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 알콕시페닐기, 및 저급 알콕시페닐기와 같은 용어는 하나 이상의 알콕시기에 의해 치환되는 알킬기 등을 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 4개 알콕시기에 의해 치환되는 알킬기 등이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 2개 알콕시기에 의해 치환되는 알킬기 등이다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴알킬" 및 "아릴알콕시"는 아릴 치환기를 가진 상기 기재된 알킬 및 알콕시기를 말한다.
본 명세서에서 화학식에 있어서의 정의에서 사용되는 용어 "저급"은 달리 정의되지 않으면, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 탄소 사슬을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 이것은 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다.
용어 "전구약물"은 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 하이드록시기를, 아세테이트, 피발레이트, 메틸카보네이트, 벤조에이트 등을 생성하기 위한 통상적 방법에 의해 알킬, 알콕시 또는 아릴에 의해 치환된 아실화제와 반응시켜 형성되는 에스테르 또는 카보네이트를 의미한다. 추가로, 전구약물은 또한 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 하이드록시기를 통상적 방법에 의해 축합제를 이용하여 α-아미노산 또는 β-아미노산 등과 반응시켜 유사하게 형성되는 에스테르 또는 아미드를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속과의 염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 암모늄, 콜린, 다이에탄올아민, 라이신, 에틸렌다이아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-메틸 글루코사민, 트라이에탄올아민 및 데하이드로아비에틸아민과 같은 유기 염기와의 염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과의 염; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 유기산과의 염; 또는 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 입체이성체의 혼합물, 또는 각각의 순수하거나 실질적으로 순수한 이성체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치환기 중 어느 하나를 함유한 탄소 원자에서 하나 이상의 비대칭 중심을 선택적으로 가질 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체, 또는 그 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 (I)이 이중 결합을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 기하 이성체 (시스-화합물, 트랜스-화합물) 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물 (I)이 카보닐과 같은 불포화 결합을 함유한다면, 본 발명의 화합물은 상호변이성체 형태로 존재할 수 있으며 본 발명의 화합물은 또한 이들 이성체 또는 그 혼합물을 포함한다. 라세미 혼합물, 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체 형태의 출발 화합물이 본 발명의 화합물의 제조 방법에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체 형태로 얻어질 경우, 그들은 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상적 방법에 의해 분리될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (I)은 그의 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함한다.
본 발명의 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리의 예는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 하이드록실기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐카보닐기, 사이클로알키닐카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로사이클릴카보닐기, 알콕시카보닐기, 알케닐옥시카보닐기, 알키닐옥시카보닐기, 사이클로알킬옥시카보닐기, 사이클로알케닐옥시카보닐기, 사이클로알키닐옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카보닐옥시기, 알키닐카보닐옥시기, 사이클로알킬카보닐옥시기, 사이클로알케닐카보닐옥시기, 사이클로알키닐카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로사이클릴카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시카보닐아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬설피닐기, 사이클로알케닐설피닐기, 사이클로알키닐설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴설피닐기, 알킬설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로알케닐설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴설포닐기, 및 헤테로사이클릴설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리를 포함한다.
본 발명의 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 예는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴- 메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐-카보닐기, 사이클로알키닐- 카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로사이클릴카보닐기, 알콕시카보닐기, 알케닐옥시카보닐기, 알키닐옥시- 카보닐기, 사이클로알킬옥시카보닐기, 사이클로알케닐옥시-카보닐기, 사이클로알키닐옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카보닐옥시기, 알키닐카보닐옥시기, 사이클로- 알킬카보닐옥시기, 사이클로알케닐카보닐옥시기, 사이클로- 알키닐카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로사이클릴- 카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일- 아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시카보닐아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬- 설포닐아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬설피닐기, 사이클로-알케닐설피닐기, 사이클로알키닐설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴설피닐기, 알킬설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로-알케닐설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴설포닐기, 및 헤테로사이클릴설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리를 포함하며, 여기서 각 치환기는 이들 치환기에 의해 추가로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 임의로 치환된 벤젠 고리의 예는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐카보닐기, 사이클로알키닐카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로사이클릴카보닐기, 알콕시카보닐기, 알케닐옥시카보닐기, 알키닐옥시카보닐기, 사이클로알킬옥시카보닐기, 사이클로알케닐옥시카보닐기, 사이클로알키닐옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카보닐옥시기, 알키닐카보닐옥시기, 사이클로알킬카보닐옥시기, 사이클로알케닐카보닐옥시기, 사이클로알키닐카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로사이클릴카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시카보닐아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬설피닐기, 사이클로알케닐설피닐기, 사이클로알키닐설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴설피닐기, 알킬설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로알케닐설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴설포닐기, 알킬렌기, 알킬렌옥시기, 알킬렌다이옥시기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 포함하며, 여기서 각 치환기는 이들 치환기에 의해 추가로 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 임의로 치환된 벤젠 고리의 예는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 어닐레이트된 탄소환을 형성하도록 알킬렌기로 치환된 벤젠 고리를 포함하며, 또한 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합 벤젠 고리와 같은 어닐레이트된 탄소환을 형성하도록 알케닐렌기로 치환된 벤젠 고리를 포함한다.
임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리의 바람직한 예는 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리를 포함한다.
임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 바람직한 예는 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리를 포함한다.
임의로 치환된 벤젠 고리의 바람직한 예는 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 알킬렌옥시기, 알킬렌다이옥시기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며;
임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬- 설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며;
임의로 치환된 벤젠고리는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며;
여기서 불포화 단환식 복소환식 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리 및 벤젠 고리 상의 상기 언급한 치환기들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 페닐기, 알킬렌옥시기, 알킬렌다이옥시기, 옥소기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-알킬카바모일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며;
임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복시기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며;
임의로 치환된 벤젠 고리는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며;
여기서 불포화 단환식 복소환식 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리 및 벤젠 고리 상의 상기-언급한 치환기들 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카복실기, 하이드록시기, 페닐기, 알킬렌다이옥시기, 알킬렌옥시기, 알콕시카보닐기, 카바모일기 및 모노- 또는 다이-알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서,
(1) 고리 A는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리이고,
고리 B는 각각이 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 벤젠 고리이거나;
(2) 고리 A는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
고리 B는 각각이 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나; 또는
(3) 고리 A는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이고,
고리 B는 각각이 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 벤젠 고리이며;
여기서 고리 A 및 고리 B 상의 상기-언급한 치환기들 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카복실기, 하이드록시기, 페닐기, 알킬렌다이옥시기, 알킬렌옥시기, 알콕시카보닐기, 카바모일기 및 모노- 또는 다이-알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 고리 A와 고리 B는
(1) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 옥소기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리이고, 고리 B는 (a) 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리; (b) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리; 또는 (c) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나;
(2) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐기, 또는 저급 알케닐렌기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B는 (a) 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 페닐-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리; (b) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나; 또는
(3) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 옥소기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이고, 고리 B는 (a) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리; (b) 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리; 또는 (c) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.
다른 더욱 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH2-이며 고리 A의 3-위치에서, X에 대하여는 1-위치에서 결합되며, 고리 A는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 페닐기, 및 저급 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 벤젠 고리이며, 고리 B는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 할로-저급 알콕시 페닐기, 저급 알킬렌다이옥시페닐기, 저급 알킬렌옥시 페닐기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노페닐기, 카바모일 페닐기, 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일페닐기, 헤테로사이클릴기, 할로헤테로사이클릴기, 시아노헤테로사이클릴기, 저급 알킬헤테로사이클릴기, 저급 알콕시헤테로사이클릴기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노헤테로사이사이클릴기, 카바모일헤테로사이클릴기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 각각이 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.
다른 더욱 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH2-이며 고리 A의 3-위치에서 X에 대하여는 1-위치에서 결합되며, 고리 A는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, 고리 B는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 헤테로사이클릴기, 할로헤테로사이클릴기, 시아노헤테로사이클릴기, 저급 알킬헤테로사이클릴기, 및 저급 알콕시헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.
추가로, 다른 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH2-이며 고리 A의 3-위치에서 X에 대하여는 1-위치에서 결합되며, 고리 A는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, 고리 B는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 할로-저급 알콕시페닐기, 헤테로사이클릴기, 할로헤테로사이클릴기, 시아노헤테로사이클릴기, 저급 알킬헤테로사이클릴기, 및 저급 알콕시헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, X는 탄소 원자이며 Y는 -CH2-이다.
추가로, 다른 바람직한 실시형태에서, 고리 A와 고리 B는
(1) 고리 A는 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 페닐기, 및 저급 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
고리 B는 각각이 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나,
(2) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리이고,
고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 저급 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이거나,
(3) 고리 A는 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리이고,
고리 B는 각각이 할로겐 원자; 할로겐 원자 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나;
(4) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이고,
고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 저급 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이거나, 또는
(5) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리이고,
고리 B는 각각이 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 단환식 복소환식 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, Y는 고리 A의 3-위치에서, X에 대하여 1-위치에서 연결되며, 고리 A는 할로겐 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며, 고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.
본 발명의 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, Y는 고리 A의 3-위치에서, X에 대하여 1-위치에서 연결되며, 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 및 옥소기로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, 그리고 고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기; 및 저급 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠고리이다.
불포화 단환식 복소환식 고리의 바람직한 예는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 불포화 복소환식 고리를 포함한다. 보다 구체적으로, 바람직한 것은 푸란, 티오펜, 옥사졸, 아이속사졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 다이하이드로아이속사졸, 다이하이드로피리딘, 및 티아졸이다. 바람직한 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 9- 또는 10-원 불포화 융합 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 보다 구체적으로, 바람직한 것은 인돌린, 아이소인돌린, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 티에노티오펜, 및 다이하이드로아이소퀴놀린이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며, 그리고 고리 B는 티오펜, 푸란, 벤조푸란, 벤조티오펜, 및 벤조티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 하기의 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 티에닐기, 할로티에닐기, 피리딜기, 할로피리딜기, 및 티아졸릴기.
또 다른 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH2-이며, 고리 A는 티오펜, 다이하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이속사졸, 트라이아졸, 피라졸, 다이하이드로피리딘, 다이하이드로인돌, 인돌, 인다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 및 아이소인돌린으로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 및 옥소기로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 고리 B는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로-저급 알콕시기로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서, 고리 A는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기에 의해 치환되는 벤젠 고리이며, 고리 B는 페닐기 또는 헤테로사이클릴기에 의해 치환되는 티에닐기이며 여기서 상기 페닐기 및 헤테로사이클릴기는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로-저급 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
추가로, 본 발명의 다른 태양에서, 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 예는 고리 A가
Figure 112012036365178-pct00022
또는
Figure 112012036365178-pct00023
이고,
여기서 R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알킬옥시기, 페닐기, 페닐알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 또는 페닐설포닐기이고,
고리 B가
Figure 112012036365178-pct00024
,
Figure 112012036365178-pct00025
또는
Figure 112012036365178-pct00026
이고,
여기서, R4a 및 R5a는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 알콕시기; 알킬기; 할로알킬기; 할로알콕시기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 페닐알킬기; 알콕시알콕시기; 하이드록시알콕시기; 알케닐기; 알키닐기; 사이클로알킬기; 사이클로알킬리덴메틸기; 사이클로알케닐기; 사이클로알킬옥시기; 페닐옥시기; 페닐알콕시기; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 모노- 또는 다이-알킬아미노기; 알카노일아미노기; 카복실기; 알콕시카보닐기; 카바모일기; 모노- 또는 다이-알킬카바모일기; 알카노일기; 알킬설포닐아미노기; 페닐설포닐아미노기; 알킬설피닐기; 알킬설포닐기; 페닐설포닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬렌다이옥시기, 알킬렌옥시기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이거나, 또는 R4a 및 R5a는 그 말단에서 서로 결합되어 알킬렌기를 형성하며;
R4b, R5b, R4c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 알콕시기; 알킬기; 할로알킬기; 할로알콕시기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 페닐알킬기; 알콕시알콕시기; 하이드록시알콕시기; 알케닐기; 알키닐기; 사이클로알킬기; 사이클로알킬리덴메틸기; 사이클로알케닐기; 사이클로알킬옥시기; 페닐옥시기; 페닐알콕시기; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 모노- 또는 다이-알킬아미노기; 알카노일아미노기; 카복실기; 알콕시카보닐기; 카바모일기; 모노- 또는 다이-알킬카바모일기; 알카노일기; 알킬설포닐아미노기; 페닐설포닐아미노기; 알킬설피닐기; 알킬설포닐기; 페닐설포닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 또는 모노- 또는 다이-알킬아미노기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 또는 할로알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기인 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 것은 R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, 및 R3b가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 페닐기이며;
R4a 및 R5a는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 페닐-저급 알킬기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이거나, 또는 R4a 및 R5a는 그 말단에서 서로 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하며;
R4b, R5b, R4c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기인 화합물이다.
추가로 바람직한 것은 고리 B가
Figure 112012036365178-pct00027
이며, 여기서 R4a는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이며,
R5a는 수소 원자이거나, 또는
R4a 및 R5a는 그 말단에서 서로 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하는 화합물이다.
추가로 더욱 바람직한 것은 고리 A가
Figure 112012036365178-pct00028
이며,
여기서 R1a는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기이며, R2a 및 R3a는 수소 원자이고; 고리 B는
Figure 112012036365178-pct00029
이며,
여기서, R4a는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이며, R5a는 수소 원자이며, Y는 CH2-인 화합물이다.
더욱 바람직한 실시형태에서, R4a는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 바람직한 화합물은 화학식 (IA)에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112012036365178-pct00030
상기 식에서, RA는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이며; RB는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이며; RC는 수소 원자이거나; 또는 RB 및 RC는 함께 취해져서 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 치환될 수 있는 융합 벤젠 고리로 된다.
바람직한 실시형태에서, RA는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이며, RC는 수소 원자이며, RB는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기이다. 그러한 화합물의 화학 구조는 화학식 (IA')에 의해 나타내어진다:
Figure 112012036365178-pct00031
상기 식에서, RA는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이며, 고리 C는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기이다.
더욱 바람직한 실시형태에서, 고리 C는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로-저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기이다.
그 중에서, 고리 C가 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기인 화합물이 바람직하다.
바람직한 헤테로사이클릴기는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴기, 또는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 9- 또는 10-원 헤테로사이클릴기를 포함한다. 구체적으로, 티에닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 퀴놀릴기, 테트라졸릴기 및 옥사졸릴기가 바람직하다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 고리 C는 할로겐 원자 또는 시아노기에 의해 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 피리딜기이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 바람직한 것은 고리 A가
Figure 112012036365178-pct00032
이며,
여기서 R1a는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기이며, R2a 및 R3a는 수소 원자이고; 고리 B가
Figure 112012036365178-pct00033
이며,
여기서, R4b 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기인 화합물이다.
본 발명의 다른 태양에서, 화합물 (I)의 바람직한 예는 화학식 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
Figure 112012036365178-pct00034
상기 식에서, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알킬카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기이며,
하기:
Figure 112012036365178-pct00035
에 의해 나타내어지는 기는
Figure 112012036365178-pct00036
또는
Figure 112012036365178-pct00037
이며,
여기서, R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알킬카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기이며, R6b 및 R7b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 또는 알콕시기이다.
화학식 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물 중에서, 더욱 바람직한 것은 R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 하이드록시-저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 사이클로알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 또는 저급 알콕시-저급 알콕시기인 화합물이며,
하기:
Figure 112012036365178-pct00038
에 의해 나타내어지는 기는
Figure 112012036365178-pct00039
(여기서, R6a, R7a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 하이드록시-저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 사이클로알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 또는 저급 알콕시-저급 알콕시기임)이거나, 또는 하기:
Figure 112012036365178-pct00040
에 의해 나타내어지는 기는
Figure 112012036365178-pct00041
(여기서, R6b 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기임)이다.
본 발명의 다른 태양에서, 화합물 (I)의 바람직한 예는 화학식 (IC)에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
Figure 112012036365178-pct00042
여기서, 고리 B'는 임의로 치환된 벤젠 고리, 임의로 치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 또는 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.
고리 B'의 바람직한 예는 벤젠 고리와 복소환식 고리를 포함하며, 이들 둘 모두는 할로겐 원자; 시아노기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기; 저급 알카노일기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 저급 알콕시카보닐기; 카바모일기; 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카보닐기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카보닐기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기; 알킬렌기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)를 가질 수 있다.
고리 B'의 보다 바람직한 예는 할로겐 원자; 시아노기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 군, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 전구약물로부터 선택될 수 있다:
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(6-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(5-티아졸릴)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-페닐-2-티에닐-메틸)벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(4-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-다이플루오로메틸-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-플루오로-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)벤젠;
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-시아노-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물; 및
1-(β-D-글루코피라노실)-4-플루오로-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure 112012036365178-pct00043
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "단리된 형태"는 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물학적 환경과의 임의의 철저한 혼합물 (solid mixture)로부터 분리된 형태로 화합물이 존재함을 의미할 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 생성물 (더욱 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (I-S)의 화합물 또는 화학식 (I-K)의 화합물)은 단리된 형태로 제조된다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 단리된 화합물 중의 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면, 화학식 (I)의 화합물을 기술하기 위해 사용될 때 용어 "상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는"은 화학식 (I)의 단리된 염기 내의 상응하는 염 형태(들)의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태가 실질적으로 없는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태가 실질적으로 없는 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태가 실질적으로 없는 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 병상, 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람)의 관리 및 케어를 포함할 것이며, 당해 병상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 당해 병상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 당해 질환, 병상 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "예방"은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도의 감소; (c) 추가의 증상의 발병의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 당해 장애 또는 병의 발병의 지연 또는 회피를 포함할 것이다.
당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상 (즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방되어야 하는 장애, 질환 또는 병상의 적어도 하나의 증상을 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간)를 포함할 것임을 인식할 것이다. 또한, 부가적으로, 그를 필요로 하는 대상은 예방될 장애, 질환 또는 병상의 임의의 증상들을 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환 또는 병상의 발병 위험이 있다고 생각한 대상 (바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존 (동반) 장애 또는 병상, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 병상의 발병 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 처치가 필요하다고) 생각될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다. 바람직하게는, 대상은 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 한 가지의 증상을 경험하고/하거나 나타내었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 운반체에 대한 우수한 억제 활성, 및 우수한 혈당 강하 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 창상 치유 지연, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산의 혈중 수준 상승, 글리세롤의 혈중 수준 상승, 고지혈증, 비만, 고트라이글리세라이드혈증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는 고혈압의 진행 또는 개시를 치료하거나 지연시키는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 당뇨병 (제1형 및 제2형 당뇨병 등), 당뇨병 합병증 (예를 들어, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증) 또는 비만의 치료 또는 예방에서 유용하거나, 또는 식후 고혈당의 치료에서 유용하다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 적절한 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 예를 들어, 정제, 과립, 캡슐, 분말 등과 같은 고체 제제, 또는 용액 제제, 현탁 제제, 또는 에멀젼 제제 등을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 예를 들어, 좌약; 주사를 위해 증류수를 이용하는 주사 제제 및 정맥내 점적 제제, 생리 식염수 용액 또는 수성 글루코스 용액; 또는 흡입 제제를 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 상태, 또는 치료될 질환의 종류 및 중증도에 따라 변할 수 있으며, 이는 보통 약 0.01 내지 300 ㎎/㎏/일 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏/일의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 ㎎/㎏/일 범위, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일의 범위 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 용량으로 그를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 다른 항당뇨제 중 하나 이상, 당뇨병 합병증 치료를 위한 하나 이상의 약제, 및/또는 다른 질환의 치료를 위한 하나 이상의 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이들 기타 약제는 동일한 투여 형태로, 또는 별도의 경구 투여 형태로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
다른 항당뇨제는 예를 들어, 인슐린, 인슐린 분비 촉진제, 또는 인슐린 감작제를 비롯한 항당뇨제 또는 항고혈당제, 또는 SGLT 억제와 상이한 작용 기작을 가진 다른 항당뇨제를 포함하며, 바람직하게는 이들 다른 항당뇨제 중 1가지, 2가지, 3가지 또는 4가지가 사용될 수 있다. 그 구체적인 예로는 바이구아나이드 화합물, 설포닐우레아 화합물, α-글루코시다아제 억제제, PPARγ 작용제 (예를 들어, 티아졸리딘다이온 화합물), PPARα/γ 이중 작용제, 다이펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제, 미티글리니드 화합물, 및/또는 나테글리니드 화합물, 및 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드 (glucagon-like peptide)-1 (GLP-1), PTP1B 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, RXR 조절제, 및/또는 글루코스 6-포스파타아제 억제제가 있다.
기타 질환의 치료제는 예를 들어, 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항-아테롬성 동맥 경화증 제제 및/또는 지질 강하제를 포함한다.
화학식 (I)의 SGLT 억제제는 필요에 따라 당뇨병 합병증의 치료를 위한 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 약제는 예를 들어, PKC 억제제 및/또는 ACE 억제제를 포함한다.
이들 약제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 및 상태, 및 투여 경로, 투여 형태 등에 따라 변할 수 있다.
이들 약제학적 조성물은 인간, 원숭이, 개 등을 비롯한 포유동물 종에게, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 투여 형태로 경구 투여되거나, 또는 주사 제제 형태로, 또는 비강 내로, 또는 경피 패치 형태로 비경구 투여될 수 있다.
당업자는 달리 특정되지 않는 경우 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적절한 조건 하에서 수행되어 원하는 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 추가로, 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 공정의 두 단계가 시약으로서 유기 또는 무기 염기를 언급하는 경우, 제1 단계를 위하여 선택되는 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다.
적합한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제공된다. 당업자는 상기 예의 목록이 이후에 나올 특허청구범위에 개시된 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 의도되지 않으며, 그렇게 해석되어서도 안 됨을 인식할 것이다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 양에 관한 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 포함한다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 (그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함함)를 언급하는 것임을 의미함이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "이탈 기"는 치환 또는 대체 (displacement) 반응 중에 이탈되는 하전되거나 또는 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "질소 보호기"는 질소 원자에 부착되어 상기 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 질소 원자를 보호할 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적절한 질소 보호기는 카밤산염 - 화학식 -C(O)O-R (여기서, R은 예컨대 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH-CH2- 등이다)의 기를 함유 -; 아미드 - 화학식 -C(O)-R' (여기서, R'은 예컨대 메틸, 페닐, 트라이플루오로메틸 등이다)의 기를 함유 -; N-설포닐 유도체 - 화학식 -SO2-R" (여기서, R"은 예컨대 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠 등이다)의 기를 함유 -를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 질소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문서에서 찾을 수 있다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "산소 보호기"는 산소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 보호하기 위하여 산소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적절한 산소 보호기는 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸-다이메틸실릴, 트라이메틸실릴 (TMS), MOM, THP 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 산소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체들의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성체는 거울상이성체 특이적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 카이랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 카이랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분할될 수 있다.
당업자는 본 명세서에서 개시된 방법 중 임의의 것에서, 화학식 (I)의 화합물상의 반응성 치환기, 예를 들어, 하이드록시기, 옥소기, 카복시기 등이 바람직하게는 합성 경로를 따라 적절한 시점에서 공지된 방법에 따라 보호되고 후속적으로 탈보호됨을 인식할 것이다.
본 발명은 하기의 반응식 A에 약술된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112012036365178-pct00044
Figure 112012036365178-pct00045
반응식 A
따라서, LG2가 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등, 바람직하게는 브로모이며, 각 Z가 독립적으로 선택된 산소 보호기이며, 예를 들어, Z가 벤질, 벤조일, 피발로일, 아이소부티릴, p-메톡시-벤질 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 각각의 Z 보호기는 동일하며, 더욱 바람직하게는 각 Z가 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 피발로일인 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물을 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (X)의 적절하게 치환된 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공한 다음; 화학식 (IX)의 화합물을 공지된 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서, 화학식 (X)의 화합물은
(a) Q1이
Figure 112012036365178-pct00046
이고, Q2가 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 Br, I 등이며, Q3이 부재인 적절하게 치환된 유기아연 할라이드;
(b) Q1과 Q2가 동일하며, 각각
Figure 112012036365178-pct00047
이고, Q3이 부재인 적절하게 치환된 이치환된 아연 유도체;
(c) Q1이
Figure 112012036365178-pct00048
이고, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 선택된 비-전이성 기, 예컨대 알킬, 사이클로알킬, TMSCH2 등인 적절하게 치환된 유기아연산염 유도체; 및
(d) Q1, Q2 및 Q3이 동일하며, 각각
Figure 112012036365178-pct00049
인 적절하게 선택된 유기아연산염 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당업자는 화학식 (X)의 화합물이 상기 (c) 및 (d)에서 정의된 바와 같은 유기아연산염 유도체인 경우, 상기 유기아연산염 유도체의 Zn이 음 전하를 지님에 따라, 유기아연산염 유도체가 리튬 또는 마그네슘과 같은 적절한 상대이온과 함께 존재한다는 것을 인식할 것이다.
Q1이
Figure 112012036365178-pct00050
이고, Q2가 Br, I 등과 같은 적절하게 선택된 할로겐이며, Q3이 부재인 화학식 (X)의 유기아연 유도체를 예를 들어, 후술되는 바와 같은 반응식 B에 따라, 더욱 자세하게는 적절하게 치환된 유기리튬 또는 유기마그네슘 화합물 (여기서, Q4는 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등이다)을 적절하게 선택된 할로겐화아연과 반응시키는 금속 전이 (transmetalation)에 의하여 제조할 수 있다:
Figure 112012036365178-pct00051
반응식 B
당업자는 대안적으로, 적절하게 선택된 설폰산아연이 할로겐화아연을 대신할 수 있으며, 상기 반응식 B에 약술된 바와 같이 반응시켜, 목적하는 화학식 (X)의 유기할라이드을 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
대안적으로, 화학식 (X)의 유기아연 유도체 (여기서, Q1은
Figure 112012036365178-pct00052
이고, Q2는 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 Br, I 등이고, Q3은 부재이다)는 예를 들어, 후술되는 바와 같은 반응식 C에 따라, 더욱 자세하게는 활성화된 아연의 적절하게 치환된 할로겐화아릴로의 직접적인 삽입에 의하여 제조할 수 있다:
Figure 112012036365178-pct00053
반응식 C
화학식 (X)의 이치환된 아연 유도체 (여기서, Q1 및 Q2는 동일하며, 각각
Figure 112012036365178-pct00054
이고, Q3은 부재이다)는 예를 들어, 후술되는 바와 같은 반응식 D에 따라, 더욱 자세하게는 2 당량의 적절하게 치환된 유기리튬 또는 유기마그네슘 화합물 (여기서, Q4는 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등이다)을 적절하게 선택된 할로겐화아연인, 화학식 Zn(Ha1)2의 화합물 (여기서, 각 Ha1은 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 Br, I 등이며, 바람직하게는 Ha1 할로겐 둘 모두는 동일하거나; 화학식 Zn(Ha1)2·Li(Ha1)의 할로겐화아연·할로겐화리튬 복합체, 예컨대 ZnB2·LiBr 등이다)과 반응시키는 금속 전이에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112012036365178-pct00055
반응식 D
당업자는 대안적으로, 적절하게 선택된 설폰산아연이 할로겐화아연을 대신할 수 있으며, 상기 반응식 D에 약술된 바와 같이 반응시켜, 목적하는 화학식 (X)의 이치환된 아연 유도체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (X)의 유기아연산염 유도체 (여기서, Q1, Q2 및 Q3은 동일하며, 각각
Figure 112012036365178-pct00056
이다)는 유사하게 예를 들어, 후술되는 바와 같은 반응식 E에 따라, 더욱 자세하게는 3 당량의 적절하게 치환된 유기리튬 또는 유기마그네슘 화합물 (여기서, Q4는 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등이다)을 적절하게 선택된 할로겐화아연인, 화학식 Zn(Ha1)2의 화합물 (여기서, 각 Ha1은 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 Br, I 등이며, 바람직하게는 Ha1 할로겐 둘 모두는 동일하거나, 화학식 Zn(Ha1)2·Li(Ha1)의 할로겐화아연·할로겐화리튬 복합체, 예컨대 ZnB2·LiBr 등이다)과 반응시키는 금속 전이에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112012036365178-pct00057
반응식 E
당업자는 대안적으로, 적절하게 선택된 설폰산아연이 할로겐화아연을 대신할 수 있으며, 상기 반응식 E에 약술된 바와 같이 반응시켜, 목적하는 화학식 (X)의 유기아연산염 유도체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 추가로, 상기 반응식 E에서 제조된 바와 같은 유기아연산염 유도체에 대하여, Zn이 음 전하를 지니고, 이에 따라, 유기아연산염 유도체가 변수·Q5로 나타낸 바와 같이 적절한 상대이온, 예컨대 리튬 또는 마그네슘과 함께 존재함을 인식할 것이다.
화학식 (X)의 혼합된 유기아연산염 유도체 (여기서, Q1은
Figure 112012036365178-pct00058
이고, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 선택된 비-전이성 기, 예컨대 알킬, 사이클로알킬, TMSCH2 등이다)를 예를 들어, 후술되는 바와 같은 반응식 F에 따라, 더욱 자세하게는 유기리튬 또는 유기마그네슘 화합물 (여기서, Q4는 적절하게 치환된 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등이다)과 이치환된 아연 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112012036365178-pct00059
반응식 F
당업자는 상기 반응식 F에서 제조된 바와 같은 유기아연산염 유도체에 대하여, Zn이 음 전하를 지니고, 이에 따라, 유기아연산염 유도체가 변수·Q5로 나타낸 바와 같이 적절한 상대이온, 예컨대 리튬 또는 마그네슘과 함께 존재함을 인식할 것이다.
상기 반응식 B 내지 반응식 F에서 반응하는 유기리튬 (Q1-Li) 및 유기마그네슘 (Q1-Mg-Q4) 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 화학식 Q1-Li의 유기리튬 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매 중에서 알킬리튬 용액, 예컨대 n-부틸리튬 등을 사용한 Q1 치환된 할라이드 (예를 들어, Br, I), 황화물, 셀렌화물, 텔루르화물, 스탄난 또는 다른 전구체의 리튬화 (lithiation)에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Q1-Mg-Q4의 유기마그네슘 화합물을 유사하게 적절하게 선택된 유기 용매 중에서 Q1-할라이드 (예를 들어, Br)을 알킬 마그네슘 할라이드, 예컨대, 1차, 2차, 3차 환식 또는 비환식 알킬 마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 Q1-Mg-Q4의 유기마그네슘 화합물을 Q1-할라이드 (예를 들어, Br)를 활성화된 마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
당업자는 화학식 Mg(Q1)2의 2-유기마그네슘 화합물이 상기 반응식 B 내지 반응식 F에 기재된 반응에서 화학식 Q1-Mg-Q4의 화합물을 대신하여, 목적하는 화학식 (X)의 화합물을 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 Mg(Q1)2의 2-유기마그네슘 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 하기 반응식 G에 나타낸 바와 같이, 슈랭크 (Schlenk) 평형에 따른 그리냐르 시약의 에테르계 용액에 존재한다:
Figure 112012036365178-pct00060
반응식 G
상기 식에서, Q6은 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등이다.
당업자는 추가로 화학식 (Q1)3-MgLi의 아릴 마그네세이트 유도체가 대안적으로 상기 반응식 B 내지 반응식 F에 기재된 바와 같은 과정에서 사용될 수 있으며, 하기 반응식 H에서 약술된 바와 같이 적절하게 치환된 마그네세이트 유도체로부터 제조될 수 있으며, 더욱 자세하게는 상기 화합물을 1/3 당량의 적절하게 치환된 마그네세이트 (여기서, Q7, Q8 및 Q9는 각각 독립적으로 선택된 알킬 또는 사이클로알킬기이다)를 반응시키는 적절하게 치환된 Q1-Q4 아릴 할라이드 (여기서, Q4는 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등이다)의 금속 전이에 의하여 제조될 수 있음을 인식할 것이다:
Figure 112012036365178-pct00061
반응식 H
또 다른 예에서, 화학식 (X)의 이치환된 아연 유도체 (여기서, Q1 및 Q2는 동일하고, 각각
Figure 112012036365178-pct00062
이며, Q3은 부재이다)를 후술되는 바와 같은 반응식 J에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112012036365178-pct00063
Figure 112012036365178-pct00064
Figure 112012036365178-pct00065
반응식 J
따라서, 화학식 Q1-Ha2의 적절하게 치환된 유기-할라이드 화합물 (여기서, Ha2는 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 Br, I 등, 바람직하게는 I이다)을 적절하게 선택된 무수 유기 용매 또는 무수 유기 용매의 혼합물, 예컨대 무수 톨루엔, 무수 n-다이부틸에테르, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 트라이플루오로톨루엔, 사이클로펜틸메틸에테르 등 중에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 선택된 리튬 트라이알킬 마그네세이트, 예컨대 리튬 다이부틸 헥실마그네세이트, 리튬 트라이부틸마그네세이트, 리튬 트라이헥실마그네세이트, 리튬 헥실 다이(sec-부틸)마그네세이트 등, 바람직하게는 리튬 다이부틸 헥실마그네세이트와 반응시켜, 상응하는 리튬 삼치환된 마그네세이트를 제공하며; 이 화합물은 바람직하게는 단리하지 않는다.
그 다음, 리튬 삼치환된 마그네세이트를 적절하게 선택된 무수 유기 용매 또는 무수 유기 용매의 혼합물, 예컨대 무수 톨루엔, 무수 n-다이부틸에테르, 무수 사이클로펜틸 메틸에테르 등 중에서; 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서; 적절하게 선택된 할로겐화아연 (화학식 Zn(Ha1)2의 화합물 (여기서, 각 Ha1은 적절하게 선택된 할로겐, 예컨대 Br, I 등이다)) 또는 할로겐화아연·할로겐화리튬 복합체, 예컨대 ZnBr2·LiBr 등 또는 할로겐화아연 다이아민 복합체, 예컨대 브롬화아연 비스 피리딘 복합체 등과 반응시켜, 상응하는 이치환된 아연 유도체를 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 바람직하게는 상기 반응식 J에 약술된 과정에 따라 제조된 화학식 (X)의 이치환된 아연 유도체는 화학식 (X-P)의 화합물이다:
Figure 112012036365178-pct00066
(X-P).
본 발명의 다른 실시형태에서, 바람직하게는 상기 반응식 J에 약술된 과정에 따라 제조된 화학식 (X)의 이치환된 아연 유도체는 화학식 (X-S)의 화합물 및 화학식 (X-K)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (X-P)의 화합물이다:
Figure 112012036365178-pct00067
(X-S)
Figure 112012036365178-pct00068
(X-K).
유기아연 유도체, 예컨대 화학식 (X)의 화합물의 추가의 제조 방법은 예를 들어, 문헌[organic chemistry texts such as "Organic Reactions", Volume 58, Edited by Larry E. Overman, et al., 2001, Published by John Wiley & Sons, Inc. (See Chapter 2: Preparation and Application of Functionalized Organozinc Compounds, Knochel, P., et al. pages 417-490); MONGIN, F., et al., Tetrahedron Lett., 2005, pp7989-7992, Vol. 46]; 및 문헌[KITAGAWA, K., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, pp2481-2493, Vol. 39]에 기재된 바와 같이 당업자에게 알려져 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 약술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00069
Figure 112012036365178-pct00070
Figure 112012036365178-pct00071
반응식 1
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (V)의 적절하게 치환된 화합물 (여기서, LG1은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 아이오도 등이며, 바람직하게는 LG1은 브로모 또는 아이오도이다)을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 2-메틸-THF, 사이클로펜틸메틸 에테르 등이며, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이고; 탄화수소 용매는 예를 들어, 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등이며, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 대략 실온 미만의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 유기-리튬 시약 (여기서, 유기-리튬 시약은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재한다), 예컨대 트라이메틸실릴메틸 리튬, n-헥실 리튬, sec-부틸 리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸 리튬 등, 바람직하게는 n-헥실 리튬과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, M1은 리튬이다)을 제공한다. 바람직하게는 화학식 (VI)의 화합물은 단리하지 않는다.
화학식 (VI)의 화합물을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 사이클로펜틸메틸 에테르 등이며, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이며; 탄화수소 용매는 예를 들어, 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 등이며, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매의 혼합물 중에서; 적절하게 선택된 아연 염, 예컨대, 아연 다이브로마이드 (ZnBr2), 아연 다이아이오다이드 (ZnI2), 아연 다이트라이플레이트 등, 바람직하게는 ZnBr2; 또는 할로겐화아연의 아민 복합체, 예컨대 피리딘 아연 브로마이드 복합체, N-메틸모르폴린 아연 브로마이드 복합체 등과 반응시켜 (여기서, 아연 염 또는 할로겐화아연의 아민 복합체는 바람직하게는 약 0.33 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.33 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 당량의 양으로 존재한다); 상응하는 화학식 (VII)의 화합물 (여기서, M2는 상응하는 아연 종이며, 예를 들어, 아연 염이 ZnBr2이면, 화학식 (VII)의 화합물에서, M2는 ZnBr이고; 아연 염이 ZnI2이면, 화학식 (VII)의 화합물에서, M2는 ZnI이고; 아연 염이 아연 다이트라이플레이트이면, 화학식 (VII)의 화합물에서, M2는 아연 트라이플레이트이다)을 제공한다. 바람직하게는 화학식 (VII)의 화합물은 단리하지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (VI)의 화합물을 적절하게 선택된 아민 또는 리튬 염 (여기서, 아민 또는 리튬 염은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로 존재한다), 예를 들어, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 피리딘, N-메틸 모르폴린, 2,6-루티딘, TMEDA 등과 반응시킨다.
화학식 (VII)의 화합물을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예컨대 다이에틸 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 2-메틸-THF, 다이아이오도프로필 에테르, 사이클로펜틸메틸 에테르이며; 탄화수소 용매는 예컨대 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등이며, 바람직하게는 톨루엔이다); 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용되는 것과 동일한 용매의 혼합물 중에서; 대략 실온 내지 대략 환류 온도 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 온도에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서, LG2는 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등이며, 바람직하게는 브로모이며; 각 Z는 독립적으로 적절하게 선택된 산소 보호기이며, 예를 들어, Z는 벤질, 벤조일, 피발로일, 아이소부티릴, p-메톡시-벤질 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 각 Z 보호기는 동일하고, 더욱 바람직하게는 각 Z는 피발로일이며, 화학식 (VIII)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 3.0 몰 당량의 범위의 양 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.25 몰 당량의 범위의 양, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재한다)과 반응시켜; 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.
바람직하게는 적절하게 선택된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 적절하게 선택된 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등 중의 용액으로서의 화학식 (VIII)의 화합물을 THF 이외의 적절하게 선택된 에테르 용매, 예컨대 다이아이소프로필 에테르, 1,4-다이옥산, 2-메틸-THF, MTBE, 사이클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 다이-n-부틸 에테르 등, 더욱 바람직하게는 CPME 또는 다이-n-부틸 에테르 중의 화학식 (VII)의 화합물의 용액에 첨가한다. 바람직하게는 최종 용매 혼합물은 약 1: 내지 약 1:3의 에테르 용매 대 탄화수소 용매의 부피비로 존재한다.
대안적으로, 적절하게 치환된 이치환된 아연 유도체인 화학식 (X)의 화합물
Figure 112012036365178-pct00072
(X)
(여기서, Q1 및 Q2는 동일하며, 각각
Figure 112012036365178-pct00073
이고, Q3은 부재이다)(예를 들어, 상기 반응식 J에 약술된 과정에 따라 제조)을 적절하게 선택된 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예컨대 다이에틸 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 2-메틸-THF, 다이아이오도프로필 에테르, 사이클로펜틸메틸 에테르 등, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르 등, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이며; 탄화수소 용매는 예컨대 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 용매의 혼합물 중에서; 대략 실온 내지 대략 환류 온도 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서, LG2는 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등, 바람직하게는 브로모이며; 각 Z는 독립적으로 적절하게 선택된 산소 보호기이며, 예를 들어, Z는 벤질, 벤조일, 피발로일, 아이소부티릴, p-메톡시-벤질 등으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 각 Z 보호기는 동일하며, 더욱 바람직하게는 각 Z는 피발로일이며; 화학식 (VIII)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위로 존재한다)과 반응시켜; 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (X)의 이치환된 아연 유도체는 화학식 (X-P)의 화합물이다:
Figure 112012036365178-pct00074
(X-P)
상기 식에서, Q1은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, Q1 기 둘 모두는 동일하다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 이치환된 아연 유도체는 화학식 (X-S)의 화합물 및 화학식 (X-K)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112012036365178-pct00075
(X-S)
Figure 112012036365178-pct00076
(X-K).
화학식 (IX)의 화합물을 공지된 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 각 Z가 피발로일인 화학식 (IX)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서, 적절하게 선택된 알콕시드 또는 수산화물 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 하이드록시드 등과 반응시켜, 탈보호시킴으로써, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
당업자는 특정 보호기 Z에 따라, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, 적절하게 선택된 산, 적절하게 선택된 염기, 플루오르화물 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 시약이 탈보호 단계에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (I)의 화합물을 바람직하게는 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 추출, 여과 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리한다. 화학식 (I)의 화합물을 바람직하게는 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 재결정화에 의하여 추가로 정제한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 2에 약술된 바와 같은 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012036365178-pct00077
Figure 112012036365178-pct00078
Figure 112012036365178-pct00079
반응식 2
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (V-S)의 적절하게 치환된 화합물 (여기서, LG1은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 아이오도 등이며, 바람직하게는 LG1은 브로모 또는 아이오도이다)을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 사이클로펜틸메틸 에테르 등, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이고; 탄화수소 용매는 예를 들어, 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 대략 실온 미만의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 유기-리튬 시약 (여기서, 유기-리튬 시약은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재한다), 예컨대 트라이메틸실릴메틸 리튬, n-헥실 리튬, sec-부틸 리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸 리튬 등, 바람직하게는 n-헥실 리튬과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VI-S)의 화합물 (여기서, M1은 리튬이다)을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 (VI-S)의 화합물을 단리하지 않는다.
화학식 (VI-S)의 화합물을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 사이클로펜틸메틸 에테르 등이며, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이며; 탄화수소 용매는 예를 들어, 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 등, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 혼합물 중에서; 적절하게 선택된 아연 염, 예컨대, 아연 다이브로마이드 (ZnBr2), 아연 다이아이오다이드 (ZnI2), 아연 다이트라이플레이트 등, 바람직하게는 ZnBr2; 또는 할로겐화아연의 아민 복합체, 예컨대 피리딘 아연 브로마이드 복합체, N-메틸모르폴린 아연 브로마이드 복합체 등과 반응시켜 (여기서, 아연 염 또는 할로겐화아연의 아민 복합체는 바람직하게는 약 0.33 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.33 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 당량의 양으로 존재한다), 상응하는 화학식 (VII)의 화합물 (여기서, M2는 상응하는 아연 종이며, 예를 들어, 아연 염이 ZnBr2이면, 화학식 (VII-S)의 화합물에서, M2는 ZnBr이고; 아연 염이 ZnI2이면, 화학식 (VII-S)의 화합물에서, M2는 ZnI이고; 아연 염이 아연 다이트라이플레이트이면, 화학식 (VII-S)의 화합물에서, M2는 아연 트라이플레이트이다)을 제공한다.
바람직하게는, 화학식 (VII-S)의 화합물을 단리하지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (VI-S)의 화합물을 적절하게 선택된 아민 또는 리튬 염 (여기서, 아민 또는 리튬 염은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로 존재한다), 예를 들어, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 피리딘, N-메틸 모르폴린, 2,6-루티딘, TMEDA 등과 반응시킨다.
화학식 (VII-S)의 화합물을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예컨대 다이에틸 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 2-Me-THF, 사이클로펜틸메틸 에테르, 다이아이오도프로필 에테르 등, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르, 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이며; 탄화수소 용매는 예컨대 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용되는 것과 동일한 용매의 혼합물 중에서; 대략 실온 내지 대략 환류 온도 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 온도에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII-S)의 화합물 (여기서, LG2는 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등, 바람직하게는 브로모이며; 각 Z는 독립적으로 적절하게 선택된 산소 보호기이며, 예를 들어, Z는 벤질, 벤조일, 피발로일, 아이소부티릴, p-메톡시-벤질 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 각 Z 보호기는 동일하고, 더욱 바람직하게는 각 Z는 피발로일이며, 화학식 (VIII-S)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량의 범위의 양 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.25 몰 당량의 범위의 양, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재한다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX-S)의 화합물을 제공한다.
바람직하게는 적절하게 선택된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 적절하게 선택된 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등 중의 용액으로서의 화학식 (VIII-S)의 화합물을 THF 이외의 적절하게 선택된 에테르 용매, 예컨대 다이아이소프로필 에테르, 1,4-다이옥산, 2-메틸-THF, MTBE, 사이클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 다이-n-부틸 에테르 등, 더욱 바람직하게는 CPME 또는 다이-n-부틸 에테르 중의 화학식 (VII)의 화합물의 용액에 첨가한다. 바람직하게는 최종 용매 혼합물은 약 1:1 내지 약 1:3의 에테르 용매 대 탄화수소 용매의 부피비로 존재한다.
화학식 (IX-S)의 화합물을 공지된 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물이 제공된다. 예를 들어, 각 Z가 피발로일인 화학식 (IX-S)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서, 적절하게 선택된 알콕시드 또는 하이드록시드 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 하이드록시드 등과 반응시켜, 탈보호시킴으로써, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공할 수 있다.
당업자는 특정 보호기 Z에 따라, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, 적절하게 선택된 산, 적절하게 선택된 염기, 플루오르화물 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 시약이 탈보호 단계에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (I-S)의 화합물을 바람직하게는 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 추출, 여과 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리한다. 화학식 (I)의 화합물을 바람직하게는 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 재결정화에 의하여 추가로 정제한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 3에 요약된 바와 같은 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112012036365178-pct00080
Figure 112012036365178-pct00081
Figure 112012036365178-pct00082
반응식 3
따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (V-K)의 적절하게 치환된 화합물 (여기서, LG1은 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 아이오도 등이며, 바람직하게는 LG1은 브로모 또는 아이오도이다)을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 사이클로펜틸메틸 에테르 등이며, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이고; 탄화수소 용매는 예를 들어, 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 대략 실온 미만의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 -78℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 유기-리튬 시약 (여기서, 유기-리튬 시약은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재한다), 예컨대 트라이메틸실릴메틸 리튬, n-헥실 리튬, sec-부틸 리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸 리튬 등, 바람직하게는 n-헥실 리튬과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VI-K)의 화합물 (여기서, M1은 리튬이다)을 제공한다.
바람직하게는 화학식 (VI)의 화합물은 단리하지 않는다.
화학식 (VI-K)의 화합물을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예를 들어, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 사이클로펜틸메틸 에테르 등이며, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이며; 탄화수소 용매는 예를 들어, 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 등, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용된 것과 동일한 혼합물 중에서; 적절하게 선택된 아연 염, 예컨대, 아연 다이브로마이드 (ZnBr2), 아연 다이아이오다이드 (ZnI2), 아연 다이트라이플레이트 등, 바람직하게는 ZnBr2; 또는 할로겐화아연의 아민 복합체, 예컨대 피리딘 아연 브로마이드 복합체, N-메틸모르폴린 아연 브로마이드 복합체 등과 반응시켜 (여기서, 아연 염 또는 할로겐화아연의 아민 복합체는 바람직하게는 약 0.33 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.33 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 당량의 양으로 존재한다), 상응하는 화학식 (VII-K)의 화합물 (여기서, M2는 상응하는 아연 종이며, 예를 들어, 아연 염이 ZnBr2이면, 화학식 (VII-K)의 화합물에서, M2는 ZnBr이고; 아연 염이 ZnI2이면, 화학식 (VII-K)의 화합물에서, M2는 ZnI이고; 아연 염이 아연 다이트라이플레이트이면, 화학식 (VII-K)의 화합물에서, M2는 아연 트라이플레이트이다)을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 (VII-K)의 화합물을 단리하지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (VI-K)의 화합물을 적절하게 선택된 아민 또는 리튬 염 (여기서, 아민 또는 리튬 염은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양으로 존재한다), 예를 들어, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 피리딘, N-메틸 모르폴린, 2,6-루티딘, TMEDA 등의 존재 하에서 아연 염과 반응시킨다.
화학식 (VII-K)의 화합물을 적절하게 선택된 에테르 용매 및 적절하게 선택된 탄화수소 용매의 혼합물 (여기서, 에테르 용매는 예컨대 다이에틸 에테르, 다이-n-부틸 에테르, MTBE, 2-Me-THF, 사이클로펜틸메틸 에테르 등, 바람직하게는 다이-n-부틸 에테르, 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르이며; 탄화수소 용매는 예컨대 톨루엔, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등, 바람직하게는 톨루엔이다) 중에서; 바람직하게는 이전 반응 단계에서 사용되는 것과 동일한 용매의 혼합물 중에서; 대략 실온 내지 대략 환류 온도 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지; 약 95℃ 범위의 온도에서; 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (VIII-S)의 화합물 (여기서, LG2는 적절하게 선택된 이탈기, 예컨대 브로모, 클로로, 아이오도 등, 바람직하게는 브로모이며; 각 Z는 독립적으로 적절하게 선택된 산소 보호기이며, 예를 들어, Z는 벤질, 벤조일, 피발로일, 아이소부티릴, p-메톡시-벤질 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 각 Z 보호기는 동일하고, 더욱 바람직하게는 각 Z는 피발로일이며, 화학식 (VIII)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 3.0 몰 당량의 범위의 양 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.25 몰 당량의 범위의 양, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재한다)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX-K)의 화합물을 제공한다.
바람직하게는 적절하게 선택된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 적절하게 선택된 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 벤조트라이플루오라이드 등 중의 용액으로서의 화학식 (VIII-K)의 화합물을 THF 이외의 적절하게 선택된 에테르 용매, 예컨대 다이아이소프로필 에테르, 1,4-다이옥산, 2-메틸-THF, MTBE, 사이클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 다이-n-부틸 에테르 등, 더욱 바람직하게는 CPME 또는 다이-n-부틸 에테르 중의 화학식 (VII-S)의 화합물의 용액에 첨가한다. 바람직하게는 최종 용매 혼합물은 약 1:1 내지 약 1:3의 에테르 용매 대 탄화수소 용매의 부피비로 존재한다.
화학식 (IX-K)의 화합물을 공지된 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I-K)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 각 Z가 피발로일인 화학식 (IX-K)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서, 적절하게 선택된 알콕시드 또는 하이드록시드 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 하이드록시드 등과 반응시킴으로써, 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I-K)의 화합물을 제공할 수 있다.
당업자는 특정 보호기 Z에 따라, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, 적절하게 선택된 산, 적절하게 선택된 염기, 플루오르화물 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 시약이 탈보호 단계에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (I-K)의 화합물을 바람직하게는 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 추출, 여과 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리한다. 화학식 (I-K)의 화합물을 바람직하게는 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 재결정화에 의하여 추가로 정제한다.
본 발명은 추가로 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물을 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서, 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약제학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐, 캐플릿 (caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약제학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 포함될 수 있는 보통 다른 성분들을 통해, 살균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액도 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼풀 (teaspoonful) 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본원의 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사액, 좌제, 티스푼풀 등과 같은 단위 투여량 단위 당 약 0.01 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유할 수 있고, 약 0.01 내지 약 300 ㎎/㎏/일 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏/day, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위에서 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여 (post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 일주일에 한 번 또는 한 달에 한번 투여에 적절한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제 (depot preparation)를 제공하도록 수정될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 그들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.01 내지 약 1000 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유한 상술한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프 (envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 발명에서 개시된 치료 방법은 또한 본 명세서에서 정의된 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 실시할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 화합물; 바람직하게는 약 10 내지 약 500 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 화합물을 함유할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐 (각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합해질 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.
액체 형태는 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 본 명세서에서 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서 담체는 (예를 들어, 경구 또는 비경구) 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용되는 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체의 일부에 대한 설명은 미국 약학회 (American Pharmaceutical Association) 및 영국 약사회 (Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공개된 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 많은 출판물, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 개시된 장애의 치료가 필요할 때마다 임의의 전술한 조성물로 그리고 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며, 사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.
당업자는 적절한 공지된 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체 내 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다.
당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용 (first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시되며, 이하에 나오는 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 단리되는 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어, 고체, 오일, 폼 (foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에서 후술되는 실시예 12 내지 16은 표제 화합물의 합성을 위한 레시피/절차를 기재한다. 상기 화합물의 하나 이상의 배치 (batch)를 이들 실시예에 기재된 레시피/절차에 따라 제조하였다.
실시예 1
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4- 플루오로페닐 ) 티오펜 -2-일) 메틸 )-4- 메틸페닐 )-6-( 피발로일옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트리스(2,2- 다이메틸프로 파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00083
기계식 교반기가 있는 250 mL RBF에서, 아르곤 분위기 하에서, 건조된 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (22.20 mmole; 9.06 g)을 실온에서, 건조되고 탈기된 톨루엔 (37.00 mL; 32.23 g) / 다이에틸 에테르 (37.00 mL; 26.24 g)의 혼합물 중에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에서 -50℃로 냉각시킨 후에 (아이소프로판올 + 드라이 아이스 배쓰), (트라이메틸실릴)메틸리튬 (펜탄 중의 1M, 37.00 mL)을 불균일한 혼합물에 적가하였다. 첨가 완료 30분 후에, 샘플링에 의해 전환을 체크하고, 필요에 따라 과잉의 (트라이메틸실릴)메틸리튬을 첨가하였다. 15분 후에, 아연 다이브로마이드 (22.20 mmole; 5.00 g) (알드리치 (Aldrich)로부터의 고체 엑스트라 드라이(extra dry))를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 25℃까지 가온되게 하였다. 실온에서의 1시간 교반 후에, 다이에틸 에테르 및 펜탄을 15℃에서 감압 하에 증발시켰다 (53.33 kPa (400mmHg)). 마지막으로, 탈기된 톨루엔 (18.50 mL)에 용해된 α-D-글루코피라노실 브로마이드, 2,3,4,6-테트라키스(2,2-다이메틸 프로파노에이트) (10.72 g, 18.50 mmole)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 21시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 수용액 (1M, 100 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, 2개의 상을 분리하고, 유기층을 물 (100 mL)로 2회 세정하고, 염수 (100 mL)로 1회 세정하였다. 이후에, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 투명한 갈색 오일을 얻었다. 오일을 MPLC (카트리지: 330g SiO2, 용매계: 95/5 내지 85/15 헵탄/AcOEt)로 정제하여, 표제 화합물인 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)를 단일의 이성체로서 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 이전에 측정된 1H NMR 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 2
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4- 플루오로페닐 ) 티오펜 -2-일) 메틸 )-4- 메틸페닐 )-6-( 피발로일옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트리스(2,2- 다이메틸프로 파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00084
25 mL 슈랭크 반응기에서, 아르곤 분위기 하에서, 건조된 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (1.99 mmole; 813.71 ㎎)을 실온에서 무수 사이클로펜틸메틸 에테르 (CPME) (7.2 mL)에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에서 -50℃ (아세토니트릴 + 드라이 아이스)로 냉각시킨 후에, n-헥실리튬 (헥산 중의 2.3M, 966.31 ㎕)을 혼합물에 적가하였다. 15분 후에, 아연 다이브로마이드 (996.50 ㎕; CPME 중의 2M 용액)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 15℃로 가온되게 하였다. 그 다음, 탈기된 CPME (1.81 mL)에 용해된 α-D-글루코피라노실 브로마이드, 2,3,4,6-테트라키스(2,2-다이메틸 프로파노에이트) (1.05 g, 1.81 mmole)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 수용액 (1M, 10 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, 2개의 상을 분리하고, 유기층을 물 (10 mL)로 2회 세정하고, 염수 (10 mL)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 투명한 갈색 오일을 얻었으며, 이는 정량적 HPLC로 측정하여, 표제 화합물인 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)를 단일의 이성체로서 함유하였다. 1H NMR 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 이전에 측정된 1H NMR 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 3
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00085
25 mL 슈랭크 반응기에서, 아르곤 분위기 하에서, 건조된 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (1.90 mmole; 775 ㎎)을 실온에서 톨루엔 (3.45 mL) / 다이에틸 에테르 (3.45 mL)에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에서 -50℃ (아세토니트릴 + 드라이 아이스)로 냉각시킨 후에, n-헥실리튬 (헥산 중의 2.3M, 920.29 ㎕)을 혼합물에 적가하였다. 15분 후에, 아연 다이브로마이드 (2.07 mmole; 466 ㎎)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 15℃까지 가온되게 하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (트라이메틸실릴)메틸리튬 (펜탄 중의 1M, 1.9 mL)을 적가하였다. 1시간 후에, 다이에틸 에테르 및 헥산을 15℃에서 감압 (53.33 kPa (400 mmHg)) 하에 증발시켰다. 그 다음, 탈기된 톨루엔 (1.73 mL)에 용해된 α-D-글루코피라노실 브로마이드, 2,3,4,6-테트라키스(2,2-다이메틸 프로파노에이트) (1.73 mmole; 1.00 g)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 수용액 (1M, 10 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, 2개의 상을 분리하고, 유기층을 물 (10 mL)로 2회 세정하고, 염수 (10 mL)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 투명한 갈색 오일을 얻었으며, 이는 정량적 HPLC로 측정하여, 표제 화합물인 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란 3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)를 단일의 이성체로서 함유하였다. 1H NMR 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 이전에 측정된 1H NMR 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 4
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00086
25 mL 슈랭크 반응기에서, 아르곤 분위기 하에서, 건조된 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (1.58 mmole; 643 ㎎)을 실온에서 톨루엔 (2.86 mL) / 2-메틸테트라하이드로푸란 (2.86 mL)에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에서 -50℃ (아세토니트릴 + 드라이 아이스)로 냉각시킨 후에, n-헥실리튬 (헥산 중의 2.3M; 764 ㎕)을 혼합물에 적가하였다. 15분 후에, 2-메틸테트라하이드로푸란 (859 ㎕)에 용해된 아연 다이브로마이드 (1.72 mmole; 387 ㎎)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 15℃로 가온되게 하였다. 그 다음, 탈기된 톨루엔 (1.43 mL)에 용해된 α-D-글루코피라노실 브로마이드, 2,3,4,6-테트라키스(2,2-다이메틸 프로파노에이트) (1.43 mmole; 830 ㎎)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 수용액 (1M, 10 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, 상을 분리하고 유기층을 물 (10 mL)로 2회 세정하고, 염수 (10 mL)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 투명한 갈색 오일을 얻었으며 이는 정량적 HPLC로 측정하여 표제 화합물인 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)를 단일의 이성체로서 함유하였다. 1H NMR 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 이전에 측정된 1H NMR 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 5
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00087
25 mL 슈랭크 반응기에서, 아르곤 분위기 하에서, 건조된 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (1.90 mmole; 775 ㎎)을 실온에서 톨루엔 (3.45 mL) / 다이에틸 에테르 (3.45 mL)에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에서 -50℃ (아세토니트릴 + 드라이 아이스)로 냉각시킨 후에, n-헥실리튬 (헥산 중의 2.3M, 920 ㎕)을 혼합물에 적가하였다. 15분 후에, 아연 다이브로마이드 (2.07 mmole; 466 ㎎)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 15℃까지 가온되게 하였다. 1시간 후에, 다이에틸 에테르 및 헥산을 15℃에서 감압 (53.33 kPa (400 mmHg)) 하에 증발시켰다. 그 다음, 탈기된 톨루엔 (1.73 mL)에 용해된 α-D-글루코피라노실 브로마이드, 2,3,4,6-테트라키스(2,2-다이메틸 프로파노에이트) (1.73 mmole; 1.00 g)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 수용액 (1M, 10 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, 상을 분리하고 유기층을 물 (10mL)로 2회 세정하고, 염수 (10mL)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 투명한 갈색 오일을 얻었으며, 이는 정량적 HPLC로 측정하여, 표제 화합물인 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)를 단일의 이성체로서 함유하였다. 1H NMR 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 이전에 측정된 1H NMR 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 6
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00088
25 mL 슈랭크 반응기에서, 아르곤 분위기 하에서, 건조된 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (2.60 mmole; 1.06 g)을 실온에서 톨루엔 (4.73 mL) / 메톡시-사이클로펜탄 (4.73 mL)에 용해시켰다. 격렬한 교반 하에서 -50℃ (아세토니트릴 + 드라이 아이스)로 냉각시킨 후에, n-헥실리튬 (헥산 중의 2.3M, 1.26 mL)을 혼합물에 적가하였다. 15분 후에, 무수 메톡시-사이클로펜탄 (1.40 mL)에 용해된 아연 다이브로마이드 (2.84 mmole; 639 ㎎)를 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 15℃까지 가온되게 하였다. 그 다음, 탈기된 톨루엔 (2.36 mL)에 용해된 α-D-글루코피라노실 브로마이드, 2,3,4,6-테트라키스(2,2-다이메틸 프로파노에이트) (2.36 mmole; 1.37 g)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 75℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 수용액 (1M, 10 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, 상을 분리하고, 유기층을 물 (10 mL)로 2회 세정하고, 염수 (10 mL)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 투명한 갈색 오일을 얻었으며, 이는 정량적 HPLC로 측정하여, 표제 화합물인 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)를 단일의 이성체로서 함유하였다. 1H NMR 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 이전에 측정된 1H NMR 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 7
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00089
50 mL 슈랭크 반응기에서 아르곤 분위기 하에, 실온에서, 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (2.45 mmole; 1.00 g)을 n-부틸 에테르 (980 ㎕) / 톨루엔 (8.8 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 온도를 -60℃로 감소시켰다. N-헥실리튬 (헥산 중의 2.3M, 1.20 mL)을 적가하였다. 2시간 후에, (607 ㎎)을 -60℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 천천히 10℃로 가온되게 하였다. 10℃에서, 톨루엔 (2.69 mL)에 용해된 α-D-글루코피라노실 브로마이드, 2,3,4,6-테트라키스(2,2-다이메틸 프로파노에이트) (2.69 mmole; 1.56 g)를 1분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 하룻밤 동안 50℃로 상승시켰다. 혼합물의 온도를 1시간 동안 60℃로 상승시키고, 마지막으로 2일 동안 70℃로 상승시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 수용액 (1M, 10 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, 상을 분리하고, 유기층을 물 (10 mL)로 2회 세정하고, 염수 (10 mL)로 1회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 투명한 갈색 오일을 얻었으며, 이는 정량적 HPLC로 측정하여, 표제 화합물인 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)를 단일의 이성체로서 함유하였다. 1H NMR 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 이전에 측정된 1H NMR 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 8
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-( 피발로일옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2,3,4,5- 테트라일 테트라키스(2,2- 다이메틸프로파노에이트 )
Figure 112012036365178-pct00090
D-글루코스 (25.0g, 0.139 mol)를 질소 하에서 무수 다이클로로메탄 (416 mL) 중에 현탁화시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에 교반하면서 약 10 내지 15분에 걸쳐 TEA (154.7 mL)를 적가한 다음, DMAP (1.25 g, 0.0102 mol)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 다이클로로메탄 (83 mL)으로 희석된 피발로일 클로라이드 (136 mL)를 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 아이스 배쓰를 치우고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄 (500 mL) 및 염산 (1.5M, 375 mL)에 붓고, 생성된 상을 분리하였다. 유기층을 중탄산나트륨 용액 (500 mL의 탈이온수 중의 550 g, 1N)으로 세정한 다음, 작은 용량으로 증발시켰다. 생성된 잔류물에 에탄올 (95%, 240 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열시켜, 균질한 혼합물을 얻었다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 백색 결정의 형성을 야기하고, 이를 여과하고, 실온에서 진공 하에 하룻밤 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-브로모-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00091
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (10.0 g, 16.65 mmol)를 질소 하에서 무수 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 브롬화아연 (0.76 g, 3.33 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 다이클로로메탄 (10 mL)으로 희석한 TMS 브로마이드 (10.2 g, 66.58 mmol)를 약 15 내지 20분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여, 고체를 제거하고, 여액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 냉각된 여액에 중탄산나트륨 용액 (120 mL의 물 중의 132 g)을 7 내지 8 범위의 최종 pH가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 상을 분리하고, 유기층을 물 (120 mL)로 세정하고, 합한 수성층을 작은 용량으로 증발시켰다. 생성된 잔류물에 IPA (39.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 백색 결정의 형성을 야기하고, 이를 여과하고, 실온에서 진공 하에 하룻밤 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트리스(2,2- 다이메틸프로파노에이트 )
Figure 112012036365178-pct00092
단계 A: 아릴리튬 혼합물의 제조
2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜 (12.81 g, 31.37 mmol)을 아르곤 분위기 하에 마른 슈랭크 튜브에 두었다. 무수 톨루엔 (15.7 mL) 및 무수 CPME (9.4 mL)를 교반하지 않고 주사기로 첨가하고, 생성된 혼합물을 -45℃로 냉각시킨 다음, 교반하였다. 그 다음, 생성된 냉각 혼합물에 헥산 (14.3 mL) 중의 2.5M 용액으로서의 n-헥실리튬 (14.3 g, 32.94 mmol)을 약 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하고; 혼합물을 1시간에 걸쳐 -25℃로 가온시켰다.
단계 B: 표제 화합물의 제조
슈랭크 튜브 내의 무수 CPME (18.6 mL) 중의 브롬화아연 (3.88 g, 17.25 mmol) 및 브롬화리튬 (2.72 g, 34.50 mmol)을 진공 하에 200℃에서 건조시켰다. 그 다음, 혼합물을 -25℃에서 캐뉼러 (cannula)로 아릴리튬 혼합물 (상기 단계 A에 기재된 바와 같이 제조)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물에 무수 톨루엔 (31.4 mL) 중의 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-브로모-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (20.0g, 34.50 mmol)를 첨가하였다. 아이스 배쓰를 치우고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 48시간 동안 65℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 유리 프릿(glass frit)을 통해 여과하고, 톨루엔 (20 mL)으로 헹구고, 여액을 1N 염화암모늄 용액 (100 mL)과 물 (100 mL)로 세정하였다. 톨루엔을 작은 용량으로 증류시켰다. 메탄올 (157 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 결정의 형성을 야기하고, 이를 여과하고, 40℃에서 하룻밤 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
Figure 112012036365178-pct00093
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (39.0 g, 50.0 mmol)를 실온에서 메탄올 (150 mL) 중에 현탁화시켰다. 나트륨 메톡시드 용액 (9.3 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반하고, 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 그 다음, 생성된 황색 용액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 표제 화합물에 씨딩하였다. 추가량의 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여, 침전물의 형성을 야기하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(피발로일옥시메틸)-6-p-톨릴테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00094
10 mL 슈랭크 튜브에, 아르곤 분위기 하에서 리튬 다이부틸 헥실마그네세이트 (0.4 당량, 0.35 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 톨루엔 (0.43 mL) 및 무수 n-다이부틸에테르 (0.26 mL)에 용해된 4-아이도톨루엔 (230㎎, 1.04 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 완전한 할로겐-금속 교환 (GC 또는 HPLC로 결정) 후에, 다이부틸에테르 중의 ZnBr2·LiBr의 용액 (34 w/w%, 0.6 당량, 0.52 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 무수 톨루엔 (0.86 mL)에 용해된 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-브로모-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (1 당량, 500 ㎎, 0.86 mmol)를 유기아연 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 전환될 때까지(GC로 결정), 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 HCl 1M 수용액 (10 mL)으로 퀀칭하였다. 그 다음, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (10 mL)로 세정한 다음, 염수 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 사전-팩킹된 컬럼을 통하여 건조시키고, 감압 하에 회전증발기에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 잔류물로서 얻었다.
실시예 13
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-메톡시페닐)-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00095
10 mL 슈랭크 튜브에, 아르곤 분위기 하에서 리튬 다이부틸 헥실마그네세이트 (0.4 당량, 0.35 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 톨루엔 (0.43 mL) 및 무수 n-다이부틸에테르 (0.26 mL)에 용해된 4-아이도아니솔 (250㎎, 1.04 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 완전한 할로겐-금속 교환 후에, 다이부틸에테르 중의 ZnBr2·LiBr의 용액 (34 w/w%, 0.6 당량, 0.52 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 무수 톨루엔 (0.86 mL)에 용해된 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-브로모-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (1 당량, 500 ㎎, 0.86 mmol)를 유기아연 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 전환될 때까지(GC로 결정), 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 HCl 1M 수용액 (10 mL)으로 퀀칭하였다. 그 다음, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (10 mL)로 세정한 다음, 염수 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 사전-팩킹된 컬럼을 통하여 건조시키고, 감압 하에 회전증발기에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 잔류물로서 얻었다.
실시예 14
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2,6-다이메톡시페닐)-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5- 트라이일 트리스(2,2- 다이메틸프로파노에이트 )
Figure 112012036365178-pct00096
10 mL 슈랭크 튜브에, 아르곤 분위기 하에서 sec-부틸 리튬 (1.2 당량, 4.14 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 톨루엔 (1.72 mL) 및 무수 n-다이부틸에테르 (1.04 mL)에 용해된 1,3-다이메톡시벤젠 (0.54mL, 4.14 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 완전한 할로겐-금속 교환 후에, 다이부틸에테르 중의 ZnBr2·LiBr의 용액 (34 w/w%, 0.6 당량, 2.07 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 무수 톨루엔 (3.44 mL)에 용해된 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-브로모-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (1 당량, 2000 ㎎, 3.45 mmol)를 유기아연 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 전환될 때까지(GC로 결정), 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 HCl 1M 수용액 (40 mL)으로 퀀칭하였다. 그 다음, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (40 mL)로 세정한 다음, 염수 용액 (40 mL)으로 세정하였다. 유기층을 사전-팩킹된 컬럼을 통하여 건조시키고, 감압 하에 회전증발기에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 잔류물로서 얻었다.
실시예 15
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(피발로일옥시메틸)-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00097
10 mL 슈랭크 튜브에, 아르곤 분위기 하에서 리튬 다이부틸 헥실마그네세이트 (0.4 당량, 0.35 mmol)의 용액을 -50℃에서 무수 톨루엔 (0.43 mL) 및 무수 n-다이부틸에테르 (0.26 mL)에 용해된 4-아이오도벤조트라이플루오라이드 (0.15 mL, 1.04 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 완전한 할로겐-금속 교환 후에, 다이부틸에테르 중의 ZnBr2·LiBr의 용액 (34 w/w%, 0.6 당량, 0.52 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 무수 톨루엔 (0.86 mL)에 용해된 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-브로모-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (1 당량, 500 ㎎, 0.86 mmol)를 유기아연 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 전환될 때까지(GC로 결정), 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 HCl 1M 수용액 (10 mL)으로 퀀칭하였다. 그 다음, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (10 mL)로 세정한 다음, 염수 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 사전-팩킹된 컬럼을 통하여 건조시키고, 감압 하에 회전증발기에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 역상 (크로마실(Kromasil) C18)에서의 정제에 의해 정제하여, 표제 화합물을 잔류물로서 얻었다.
실시예 16
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(피발로일옥시메틸)-6-(티오펜-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일트리스(2,2-다이-메틸프로파노에이트)
Figure 112012036365178-pct00098
10 mL 슈랭크 튜브에, 아르곤 분위기 하에서 리튬 다이부틸 헥실마그네세이트 (0.4 당량, 0.35 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 톨루엔 (0.43 mL) 및 무수 n-다이부틸에테르 (0.26 mL)에 용해된 2-아이도티오펜 (0.115 mL, 1.04 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 완전한 할로겐-금속 교환 후에, 다이부틸에테르 중의 ZnBr2·LiBr의 용액 (34 w/w%, 0.6 당량, 0.52 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 무수 톨루엔 (0.86 mL)에 용해된 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-브로모-6-(피발로일옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트리스(2,2-다이메틸프로파노에이트) (1 당량, 500 ㎎, 0.86 mmol)를 유기아연 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 전환될 때까지(GC로 제어), 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 HCl 1M 수용액 (10 mL)으로 퀀칭하였다. 그 다음, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (10 mL)로 세정한 다음, 염수 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 사전-팩킹된 컬럼을 통하여 건조시키고, 감압 하에 회전증발기에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 역상 (크로마실 C18)에서의 정제에 의해 정제하여, 표제 화합물을 잔류물로서 얻었다.
실시예 17
고체, 경구 제형 - 예측예
경구용 조성물의 구체적 실시형태로서, 상기 실시예 11에서와 같이 제조된 화합물 100 ㎎을 충분히 미분된 락토스를 이용하여 조제하여 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하여 크기 O의 경질젤 캡슐을 채웠다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (36)

  1. M2가 아연 종인 화학식 (VII)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서, 각 Z가 피발로일이며, LG2가 브로모인 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 에테르 용매는 다이-n-부틸 에테르 및 사이클로펜틸 메틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    화학식 (IX)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법:
    Figure 112017013729127-pct00114

    Figure 112017013729127-pct00115

    Figure 112017013729127-pct00116

    상기 식에서,
    고리 A 및 고리 B는
    (1) 고리 A가 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리이며, 고리 B가 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리이거나; 또는
    (2) 고리 A가 치환 또는 비치환된 벤젠 고리이며, 고리 B가 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 또는 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 Y는 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 복소환식 고리에 연결되거나; 또는
    (3) 고리 A가 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 당 부분 X-(당) 및 부분 -Y-(고리 B)는 둘 모두 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 동일한 복소환식 고리 상에 있으며, 고리 B는 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리인 것 중 하나이며;
    X는 탄소 원자이며;
    Y는 -(CH2)n- (여기서 n은 1 또는 2임)이나;
    단, 고리 A에서, X는 불포화 결합의 일부이다.
  2. 제1항에 있어서,
    LG1이 이탈기인 화학식 (V)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서, 유기-리튬 시약과 반응시켜, M1이 리튬인 상응하는 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 에테르 용매는 다이-n-부틸 에테르 및 사이클로펜틸 메틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    화학식 (VI)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서, 아연 염 또는 할로겐화아연의 아민 복합체와 반응시켜, 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 에테르 용매는 다이-n-부틸 에테르 및 사이클로펜틸 메틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure 112017013729127-pct00117

    Figure 112017013729127-pct00118
  3. 제1항에 있어서, M2가 ZnBr인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물이 1.0 내지 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 탄화수소 용매가 톨루엔인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 유기-리튬 시약이 n-헥실 리튬이고; n-헥실 리튬이 1.0 내지 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 탄화수소 용매가 톨루엔인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 아연 염이 아연 다이브로마이드 (ZnBr2), 아연 다이아이오다이드 (ZnI2) 및 아연 다이트라이플레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 할로겐화아연의 아민 복합체가 피리딘 아연 브로마이드 복합체 및 N-메틸모르폴린 아연 브로마이드 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 아연 염과 반응하고; 아연 염이 아연 다이브로마이드이며, 아연 다이브로마이드가 0.33 내지 1.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    X가 탄소 원자이며;
    고리 A가 4-메틸페닐 및 4-클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 -CH2-이며, 고리 A의 3-위치에 결합하며;
    고리 B가 2-(5-(4-플루오로페닐)-티에닐) 및 2-(5-(6-플루오로-피리드-3-일)-티에닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, X가 탄소 원자이고; 고리 A가 4-메틸-페닐이고; Y가 -CH2-이고, 고리 A의 3-위치에 결합하며; 고리 B가 5-(4-플루오로페닐)-티엔-2-일인 방법.
  12. M2가 아연 종인 화학식 (VII-S)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서 각 Z가 피발로일이며, LG2가 브로모인 화학식 (VIII-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IX-S)의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 에테르 용매는 다이-n-부틸 에테르 및 사이클로펜틸 메틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    화학식 (IX-S)의 화합물을 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I-S)의 화합물 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
    Figure 112017013729127-pct00119

    Figure 112017013729127-pct00120

    Figure 112017013729127-pct00121
  13. 제12항에 있어서, M2가 ZnBr인 방법.
  14. 삭제
  15. 제12항에 있어서, 화학식 (VIII-S)의 화합물이 0.8 내지 1.25 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 (VIII-S)의 화합물이 1.0 내지 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 탄화수소 용매가 톨루엔인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 탄화수소 용매의 용액 중의 화학식 (VIII-S)의 화합물을 에테르 용매의 용액 중의 화학식 (VII-S)의 화합물에 첨가하는 방법.
  19. 제12항에 있어서, 화학식 (VII-S)의 화합물을 60℃ 내지 95℃ 범위의 온도에서, 화학식 (VIII-S)의 화합물과 반응시키는 방법.
  20. 제12항에 있어서,
    LG1이 이탈기인 화학식 (V-S)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서, 유기-리튬 시약과 반응시켜, M1이 리튬인 상응하는 화학식 (VI-S)의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 에테르 용매는 다이-n-부틸 에테르 및 사이클로펜틸 메틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    화학식 (VI-S)의 화합물을 에테르 용매 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서, 아연 염 또는 할로겐화아연의 아민 복합체와 반응시켜, 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 에테르 용매는 다이-n-부틸 에테르 및 사이클로펜틸 메틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure 112017013729127-pct00122

    Figure 112017013729127-pct00123
  21. 제20항에 있어서, 유기-리튬 시약이 n-헥실 리튬인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 유기-리튬 시약이 0.5 내지 2.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 유기-리튬 시약이 1.0 내지 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 탄화수소 용매가 톨루엔인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 화학식 (V-S)의 화합물을 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 유기-리튬 시약과 반응시키는 방법.
  26. 제20항에 있어서, 아연 염이 아연 다이브로마이드 (ZnBr2), 아연 다이아이오다이드 (ZnI2) 및 아연 다이트라이플레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 할로겐화아연의 아민 복합체가 피리딘 아연 브로마이드 복합체 및 N-메틸모르폴린 아연 브로마이드 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 제20항에 있어서, 화학식 (VI-S)의 화합물을 아연 염과 반응시키고; 아연 염이 아연 다이브로마이드인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 아연 다이브로마이드가 0.33 내지 1.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 아연 다이브로마이드가 0.5 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
  30. 제20항에 있어서, 화학식 (VI-S)의 화합물을 아민 또는 리튬 염의 존재 하에서 아연 염과 반응시키는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 아민 또는 리튬 염이 브롬화리튬, 요오드화리튬, 피리딘, N-메틸 모르폴린, 2,6-루티딘 및 TMEDA로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. Ha2가 할로겐인 화학식 (Z1)의 화합물을 무수 유기 용매 또는 무수 유기 용매의 혼합물 중에서 리튬 트라이알킬 마그네세이트인, 화학식 (Z2)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (Z3)의 화합물을 제공하고;
    화학식 (Z3)의 화합물을 무수 유기 용매 또는 무수 유기 용매의 혼합물 중에서, 할로겐화아연·할로겐화리튬 복합체인, Ha1가 할로겐인 화학식 (Z4)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (X-P)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (X-P)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112017013729127-pct00124

    Figure 112017013729127-pct00125

    Figure 112017013729127-pct00126

    상기 식에서,
    Q1 기 둘 모두는 동일하며,
    Figure 112017013729127-pct00127
    이고;
    고리 A 및 고리 B는
    (1) 고리 A가 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리이며, 고리 B가 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리이거나; 또는
    (2) 고리 A가 치환 또는 비치환된 벤젠 고리이며, 고리 B가 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 또는 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 Y는 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 복소환식 고리에 연결되거나; 또는
    (3) 고리 A가 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 당 부분 X-(당) 및 부분 -Y-(고리 B)는 둘 모두 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 동일한 복소환식 고리 상에 있으며, 고리 B는 치환 또는 비치환된 불포화 단환식 복소환식 고리, 치환 또는 비치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리인 것 중 하나이며;
    X는 탄소 원자이며;
    Y는 -(CH2)n- (여기서 n은 1 또는 2임)이나;
    단, 고리 A에서, X는 불포화 결합의 일부이다.
  35. 제34항에 있어서, 화학식 (Z2)의 화합물이 리튬 다이부틸 헥실마그네세이트이며; 화학식 (Z4)의 화합물이 브롬화아연·브롬화리튬 복합체인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 화학식 (X-P)의 화합물이 화학식 (X-S)의 화합물인 방법:
    Figure 112012036365178-pct00113
KR1020127011810A 2009-10-14 2010-10-14 Ｓｇｌｔ2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 KR101730920B1 (ko)

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