CN105440025B - 一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物领域,尤其涉及一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体。本申请提供的卡格列净的制备方法,包括以下步骤:式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应,得到卡格列净。本申请提供的制备方法反应路线简单,中间体无需纯化,制品纯度和收率高。实验结果表明,采用本申请提供的方法制备卡格列净时,产品收率大于88%,纯度大于99.5%。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,尤其涉及一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或相对不足所导致的一系列临床综合症。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食、体重下降、血糖高和尿液中含有葡萄糖等。糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病,其中,I型糖尿病一般是由于可产生胰岛素的β细胞遭到自体免疫***破坏导致的;II型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗、β细胞功能衰退或其他多种原因引起的。目前,对于II型糖尿病的治疗主要是通过饮食控制,同时配合使用降糖药物。
卡格列净是一种用于治疗成年患者II型糖尿病的口服药物,卡格列净可以抑制SGLT(葡萄糖转运蛋白),使肾小管中的葡萄糖不能重吸收进入血液中,从而降低血糖浓度。专利WO2010043682公开一种卡格列净的制备方法,具体反应路线如下:
该方法采用溴代葡萄衍生物为原料,经过亲核取代、上保护和去保护几个反应过程得到目标产物。由于溴代葡萄糖衍生物的价格较贵,反应活性较差,因此导致采用该方法生产卡格列净的成本较高。
专利WO2009035969公开了一种卡格列净的制备方法,具体反应路线如下:
该方法采用TMS(四甲基硅烷)保护的葡萄糖酸内酯为原料进行反应,依次经亲核取代、去TMS、还原,得到卡格列净粗产品,然后卡格列净粗产品经过乙酰基保护和去乙酰基保护后得到最终产品。相比于溴代葡萄糖衍生物,葡萄糖酸内酯的价格较便宜,反应活性较高,因此该方法可以在一定程度上降低生产成本,但该方法需要对卡格列净粗产品进行乙酰基保护和去乙酰基保护,反应路线较为复杂。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体。本发明提供的卡格列净制备方法反应路线简单,制得的卡格列净纯度高。
本发明提供了一种卡格列净的制备方法,包括以下步骤:
式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应,得到卡格列净;
优选的,所述式(I)所示结构化合物在H2和有机溶剂存在下进行脱苄基反应。
优选的,所述式(I)所示结构化合物在溴化氢的醋酸溶液中进行脱苄基反应。
优选的,所述溴化氢的醋酸溶液中溴化氢的浓度为10~30wt%。
优选的,所述式(I)所示结构化合物按照以下步骤制备得到:
式(II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应,得到式(I)所示结构化合物;
式(II)中,R选自氢或甲基。
优选的,所述还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼***。
优选的,所述R为氢,式(II)所示结构化合物按照以下步骤制备得到:
2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯混合,进行反应,得到式(II)所示结构化合物。
优选的,所述R为甲基,式(II)所示结构化合物按照以下步骤制备得到:
2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和甲磺酸混合,进行反应,得到式(II)所示结构化合物。
本发明提供了具有式(I)结构的卡格列净中间体;
本发明提供了一种卡格列净中间体的制备方法,包括:
式(II)所示结构化合物在还原剂存在下进行反应,得到式(I)所示结构的卡格列净中间体;
式(II)中,R选自氢或甲基。
与现有技术相比,本发明提供了一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体。本发明提供的卡格列净的制备方法,包括以下步骤:式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应,得到卡格列净。本发明提供的制备方法反应路线简单,中间体无需纯化,制品纯度和收率高。实验结果表明,采用本发明提供的方法制备卡格列净时,产品收率大于88%,纯度大于99.5%。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种卡格列净的制备方法,包括以下步骤:
式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应,得到卡格列净;
本发明中,式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应,得到卡格列净。所述式(I)所示结构化合物优选按照以下步骤制备得到:
式(II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应,得到式(I)所示结构化合物;
式(II)中,R选自氢或甲基。
所述式(II)所示结构化合物具有式(II-I)或式(II-II)结构;
在本发明中,式(II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应,得到式(I)所示结构化合物。所述式(II)所示结构化合物的R为氢时,式(II)所示结构化合物为式(II-I)结构;R为甲基时,式(II)所示结构化合物为式(II-II)结构。
在本发明中,式(II)所示结构化合物的R为氢时,即式(II-I)所示结构化合物,优选按照以下步骤制备得到:
2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯混合,进行反应,得到式(II-I)所示结构化合物。其中,所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的结构如式(III)所示:
式(III)中,X为卤素,优选为溴或碘。
所述2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的结构如式(IV)所示:
所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的摩尔比优选为1:1~2,更优选为1:1~1.5。本发明中,所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯优选在正丁基锂、有机溶剂和保护气体存在下进行反应。所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或甲苯。所述保护气体优选为氩气。所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯在正丁基锂、有机溶剂和保护气体存在下进行反应的过程具体为:
在保护气体气氛中,2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、正丁基锂和有机溶剂混合,得到2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液。所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、正丁基锂和有机溶剂的用量比优选为200~300(mol):200~400(mol):250~500(L),更优选为250~280(mol):250~370(mol):300~450(L)。所述混合的方式优选为:首先将2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和有机溶剂混合,得到2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液。所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和有机溶剂混合过程中,混合体系温度优选为-50~-90℃,更优选为-70~-80℃。然后将正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液混合,得到2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液。所述正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液混合的方式优选为:将正丁基锂加入2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液中。所述正丁基锂加入的方式优选为滴加。在正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液混合的过程中,混合体系的温度优选为低于-40℃,更优选为-80~-40℃。混合完毕后,混合体系优选进行静置。所述静置的时间优选为0.5~5h,更优选为0.5~2h。所述静置的温度优选为-50~-90℃,更优选为-70~-80℃。
2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和有机溶剂混合,得到2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液。所述2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和有机溶剂的用量比优选为250~370(mol):200~400(L),更优选为250~370(mol):250~300(L)。
在保护气体气氛中,将上述静置后的2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液混合进行反应。所述混合的方式优选为:将2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液加入2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液中。所述2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液加入的方式优选为滴加。优选在滴加过程中对混合体系进行搅拌。混合过程中,混合体系的温度优选为-50~-90℃,更优选为-70~-80℃。混合完毕后,将混合体系的温度恢复至室温,然后保持室温条件反应1~5h,优选为2~4h。
反应结束后,淬灭,得到反应产物溶液。所述淬灭的溶液优选为饱和NaHCO3,所述淬灭的温度优选为-5~5℃,更优选为0℃。所述反应产物溶液经过后处理,得到式(II-I)所示结构化合物。所述后处理的过程优选为:反应产物溶液依次经过萃取、干燥和浓缩,得到式(II-I)所示结构化合物。所述萃取的萃取剂优选为乙酸乙酯;所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸镁;所述浓缩的方式优选为减压浓缩。
在本发明中,式(II)所示结构化合物的R为甲基时,即式(II-II)所示结构化合物,优选按照以下步骤制备得到:
2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和甲磺酸混合,进行反应,得到式(II-II)所示结构化合物。所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和甲磺酸的用量比优选为140(mol):140~170(mol):20~50(L),更优选为140(mol):150~160(mol):25~30(L)。本发明中,所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和甲磺酸优选在正丁基锂、有机溶剂和保护气体存在下进行反应。所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或甲苯。所述保护气体优选为氩气。所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和甲磺酸在正丁基锂、有机溶剂和保护气体存在下进行反应的过程具体为:
在保护气体气氛中,2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、正丁基锂和有机溶剂混合,得到2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液。所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、正丁基锂和有机溶剂的用量比优选为200~300(mol):200~400(mol):250~500(L),更优选为250~280(mol):250~370(mol):300~450(L)。所述混合的方式优选为:首先将2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和有机溶剂混合,得到2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液。所述2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和有机溶剂混合过程中,混合体系温度优选为-50~-90℃,更优选为-70~-80℃。然后将正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液混合,得到2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液。所述正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液混合的方式优选为:将正丁基锂加入到2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液中。所述正丁基锂加入的方式优选为滴加。在正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的有机溶剂溶液混合的过程中,混合体系的温度优选为低于-40℃,更优选为-80~-40℃。混合完毕后,混合体系优选进行静置。所述静置的时间优选为0.5~5h,更优选为0.5~2h。所述静置的温度优选为-50~-90℃,更优选为-70~-80℃。
2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和有机溶剂混合,得到2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液。所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或甲苯。所述2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯与有机溶剂的用量比优选为,更优选为250~370(mol):250~300(L)。
在保护气体气氛中,将上述静置后的2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液混合进行反应。所述混合的方式优选为:将2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液加入2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩混合液中。所述2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液加入的方式优选为滴加。优选在滴加过程中对混合体系进行搅拌。混合过程中,混合体系的温度优选为-50~-90℃,更优选为-70~-80℃。混合完毕后,将混合体系温度恢复至室温,然后保持室温条件反应1~5h,优选为2~4h。
反应结束后,得到反应液。所述反应液与甲磺酸混合进行反应。所述混合的方式优选为:将甲磺酸加入所述反应液中。所述加入的方式优选为滴加。混合过程中,混合体系的温度优选为-50~-90℃,更优选为-70~-80℃。混合完毕后,将混合体系的温度恢复至室温,然后保持室温条件反应4~24h,优选为6~12h。
反应结束后,淬灭,得到反应产物溶液。所述淬灭的溶液优选为饱和NaHCO3,所述淬灭的温度优选为-5~5℃,更优选为0℃。所述反应产物溶液经过后处理,得到式(II-II)所示结构化合物。所述后处理的过程优选为:反应产物溶液依次经过萃取、干燥和浓缩,得到式(II-II)所示结构化合物。所述萃取的萃取剂优选为乙酸乙酯;所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸镁;所述浓缩的方式优选为减压浓缩。
在本发明中,所述式(II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应,得到式(I)所示结构化合物。其中,所述还原剂优选为三乙基硅烷和三氟化硼***。所述三乙基硅烷和三氟化硼***的摩尔比优选为1:0.5~2,更优选为1:1。所述式(II)所示结构化合物和还原剂的的摩尔比优选为0.28:1~4,更优选为0.28:1.5~2.8。在本发明中,所述式(II)所示结构化合物优选在保护气体和有机溶剂存在下进行还原反应。所述保护气体优选为氩气。所述有溶剂优选为二氯甲烷或三氯甲烷。所述有机溶剂与式(II)所示结构化合物的用量比优选为100~220(g):500~1000(mL),更优选为100~220(g):600~700(mL)。所述式(II)所示结构化合物在保护气体和有机溶剂存在下进行还原反应的过程具体为:
在保护气体气氛中,首先将式(II)所示结构化合物与有机溶剂混合,得到式(II)所示结构化合物的有机溶剂溶液。混合过程中,混合体系的温度优选为-60~-30℃,更优选为-40℃。然后将所述式(II)所示结构化合物的有机溶剂溶液与还原剂混合进行反应,所述混合的方式优选为:将还原剂加入式(II)所示结构化合物的有机溶剂溶液中。所述还原剂加入的方式优选为滴加。式(II)所示结构化合物的有机溶剂溶液与还原剂混合过程中,混合体系的温度优选为-10℃以下,更优选为-40~-10℃。混合完毕后,将混合体系的温度恢复至室温,然后保持室温条件反应1~5h,优选为2~4h。
反应结束后,得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理,得到式(I)所示结构化合物。所述后处理的过程优选为:反应产物溶液首先与冰水混合,然后依次经过萃取、洗涤、干燥和浓缩,得到式(I)所示结构化合物。所述冰水与还原剂的体积比优选为80~120:15~40;所述萃取的萃取剂优选为乙酸乙酯;所述洗涤的洗涤剂优选为饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液;所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸镁;所述浓缩的方式为减压浓缩。
本发明中,所述式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应,得到卡格列净。
在本发明的某些实施例中,所述式(I)所示结构化合物优选在H2和有机溶剂存在下进行脱苄基反应。所述H2的加入量优选为1~5个氢压,更优选为1个氢压。所述有机溶剂优选为二氯甲烷。所述式(I)所示化合物与有机溶液的用量比优选为100~200(mol):700~800(L),更优选为150~180(mol):700~800(L)。所述式(I)所示结构化合物在H2和有机溶剂存在下进行脱苄基反应的程具体为:
首先将式(I)所示结构化合物与有机溶剂混合,得到式(I)所示结构化合物的有机溶剂溶液,然后向该溶液中通入H2,进行反应。反应前,优选向反应体系中添加催化剂,所述催化剂优选为Pd/C,所述催化剂与式(I)所示结构化合物的质量比优选为50:100~200,更优选为50:140~150。本发明优选用薄层色谱(TLC)跟踪反应进程,判断反应是否结束。
反应结束后,得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理,得到卡格列净。所述后处理的过程优选为:反应产物溶液依次经过过滤、浓缩、重结晶、固液分离,得到卡格列净。所述浓缩的方式优选为减压浓缩;所述重结晶在有机溶剂中进行,所述有机溶剂优选为乙酸乙酯和正庚烷,所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比优选为1~3:1,更优选为2:1,所述有机溶剂与所述式(I)所示结构化合物的用量比优选为350~500(mL):100~200(g),更优选为400~450(mL):140~150(g)。
在本发明的某些实施例中,所述式(I)所示结构化合物优选在溴化氢的醋酸溶液中进行脱苄基反应。所述溴化氢的醋酸溶液中溴化氢的浓度优选为10~30wt%,更优选为15~25wt%。所述式(I)所示结构化合物与溴化氢的醋酸溶液的用量比优选为220(mol):500~1000(L),更优选为220(mol):800~900(L)。所述反应的时间优选为1~10h,更优选为2~5h。所述反应的温度优选为室温。反应结束后,得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理,得到卡格列净。所述后处理的过程优选为:反应产物溶液首先与冰水混合,然后离心分离,得到油状沉淀物。所述溴化氢的醋酸溶液与冰水的体积比优选为0.5~2:10,更优选为0.5~1:10。所述油状沉淀物依次经过溶解、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和固液分离后,得到卡格列净。所述溶解的溶剂优选为二氯甲烷;所述洗涤的洗涤液优选为饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液;所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸钠;所述浓缩方式优选为减压浓缩;所述重结晶在有机溶剂中进行,所述有机溶剂优选为乙酸乙酯和正庚烷,所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比优选为1~3:1,更优选为2:1,所述有机溶剂与所述式(I)所示化合物的用量比优选为500~600(mL):100~300(g),更优选为500~600(mL):150~200(g)。
本发明提供的制备方法反应路线简单,中间体无需纯化,制品纯度和收率高。实验结果表明,采用本发明提供的方法制备卡格列净时,产品收率大于88%,纯度大于99.5%。
在本发明提供的优选技术方案中,采用苄基保护的葡萄糖酸内酯为原料,经过亲核取代反应、还原反应和去苄基反应三个过程得到目标化合物,整个反应过程中操作简单,中间体无需纯化,在最后步骤中通过重结晶即得到高纯度的卡格列净。采用该的方法制备卡格列净时,产品合成总收率达到75%,纯度大于99.5%。该方案反应路线简单,易于放大生产。
为更清楚起见,下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
在氩气保护的下,将300mL除水后的四氢呋喃和90.4g(250mmol)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩加入1000mL三颈瓶中,用丙酮/干冰浴将混合体系的温度控制在-78℃,向三颈瓶中滴加100mL(2.5mol/L,250mmol,1eq)正丁基锂滴,滴加过程中控制反应体系的温度在-78℃,滴加完成后,在-78℃条件下静置1小时。向反应体系中滴加2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液(2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯135.6g,四氢呋喃150mL),边滴加边搅拌,滴加完毕后撤除干冰/丙酮浴,慢慢将反应体系的温度恢复至室温后反应3小时,反应停止后,在冰浴条件下用饱和的NaHCO3溶液淬灭反应,淬灭后的反应产物溶液依次经过乙酸乙酯萃取、有机相合并、硫酸镁干燥和减压浓缩,得到210.1g黄色稠状液体。对该黄色稠状液体进行检测和收率计算,结果表明,该黄色稠状液体具有式(II-I)结构,纯度为87.7%,收率为99%。
在氩气保护的下,将上述制得的黄色稠状液体220.5g(280mmol)用660mL三氯甲烷溶解于2L的三颈瓶中,用干冰/丙酮浴将反应体系的温度控制在-40℃,在1小时内向三颈瓶中滴加120mL(750mmol)三乙基硅烷和95mL(750mmol)三氟化硼***溶液,滴加过程中控制反应体系温度不超过-10℃,滴加完毕后撤除干冰/丙酮浴,反应体系慢慢恢复至室温后反应3小时,反应结束后将反应体系倒入1L冰水中,乙酸乙酯萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,得到172.5g苄基保护的黄色油状粗品。向黄色油状粗品中加入240mL甲醇搅拌2小时,然后减压过滤,得到145.2g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算,结果表明,该类白色固体具有式(I)结构,纯度为98%,收率为71%。该类白色固体的质谱分析数据为:[M+H]=805.3,该类白色固体的核磁共振波谱分析数据为:1H-NMR(DMSO-d6)2.24(s,3H),3.04-3.10(m,1H),3.12-3.18(m,1H),3.22-3.25(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.33-3.47(m,1H),3.55-3.74(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.00-4.10(m,2H),4.44(t,J=5.98Hz,1H),4.62(s,8H),4.73(d,J=5.98Hz,1H),4.93(d,J=4.96Hz,2H),6.80-6.88(m,1H),7.04-7.10(m,3H),7.11-7.16(m,3H),7.16-7.21(m,6H),7.28-7.33(m,5H),7.33-7.40(m,9H),7.52-7.62(m,2H)。
将上述制得的类白色固体145.2g(177mmol)置于2L的圆底烧瓶中,用730mL二氯甲烷搅拌溶解,加入51.3g Pd/C(10%,wet 56.99%),用氮气置换空气三遍,氢气置换氮气三遍,在一个氢压下进行脱苄基反应,TLC跟踪反应,反应过程中不断的补加氢气直至TLC显示原料反应完全。原料反应完毕后过,滤除去Pd/C,减压浓缩得到淡黄色的泡沫状固体,该泡沫状固体在280mL乙酸乙酯和140mL正庚烷中重结晶,然后固液分离,得到70.2g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算,结果表明,该类白色固体为卡格列净,纯度为99.5%,收率为88%。该类白色固体的质谱分析数据为:[M+Na]=467.3,该类白色固体的核磁共振波谱分析数据为:1H-NMR(DMSO-d6)2.27(s,3H),3.14-3.17(m,1H),3.17-3.19(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.97(d,J=9.44Hz,1H),4.07-4.17(m,2H),4.44(t,J=6.04Hz,1H),4.73(d,J=5.67Hz,1H),4.93(d,J=4.91Hz,2H),6.80(d,J=3.78Hz,1H),7.12(d,J=7.55Hz,1H),7.15(dd,J=7.55,1.51Hz,1H),7.20(t,J=8.68Hz,2H),7.23(d,J=1.13Hz,1H),7.28(d,J=3.40Hz,1H),7.57-7.61(m,2H);13C-NMR(DMSO-d6)18.81,33.44,61.43,70.42,74.67,78.48,81.21,81.32,115.88(d,J=21.96Hz,2C),123.39,126.25,126.36,126.95(d,J=7.68Hz,2C),129.06,129.65,130.52(d,J=3.29Hz,1C),134.93,137.36,138.24,140.22,143.63,161.37(d,J=243.70Hz,1C)。
实施例2
在氩气保护的条件下,将150mL除水后的四氢呋喃、300mL甲苯和114.8g(280mmol)2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩加入1000mL三颈瓶中,用丙酮/干冰浴将混合体系的温度控制在-78℃,向三颈瓶中滴加146mL(2.5mol/L,364mmol,1.3eq)正丁基锂,滴加过程中控制反应体系的温度不超过-40℃,滴加完成后,在-78℃条件下静置1小时,向反应体系中滴加2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的四氢呋喃/甲苯溶液(2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯196.2g,四氢呋喃100mL,甲苯200mL),边滴加边搅拌,滴加完毕后撤出干冰/丙酮浴,慢慢将反应体系的温度恢复至室温后反应3小时,反应停止后在冰浴条件下用饱和的NaHCO3溶液淬灭反应,淬灭后的反应产物溶液依次经过乙酸乙酯萃取、合并有机相、硫酸镁干燥和减压浓缩,得到220.5g黄色稠状液体。对该黄色稠状液体进行检测和收率计算,结果表明,该黄色稠状液体具有式(II-I)结构,纯度为78.2%,收率为95%。
在氩气保护的条件下将上述制得的黄色稠状液体220.5g(280mmol)用670mL二氯甲烷溶解于2L的三颈瓶中,用干冰/丙酮浴将反应体系的温度控制在-40℃,在1小时内向三颈瓶中滴加224mL(1.4mol)三乙基硅烷和176mL(1.4mol)三氟化硼***溶液,滴加过程中控制反应体系温度不超过-10℃,滴加完毕后撤除干冰/丙酮浴,反应体系慢慢恢复至室温后反应3小时,反应结束后将反应体系倒入1.2L冰水中,乙酸乙酯萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,得到188.6g苄基保护的黄色油状粗品。向黄色油状粗品中加入270mL甲醇搅拌2小时,然后减压过滤,得到178.1g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算,结果表明,该类白色固体具有式(I)结构,纯度为98%,收率为79%。该类白色固体的质谱分析数据为:[M+H]=805.3,该类白色固体的核磁共振波谱分析数据为:1H-NMR(DMSO-d6)2.24(s,3H),3.04-3.10(m,1H),3.12-3.18(m,1H),3.22-3.25(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.33-3.47(m,1H),3.55-3.74(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.00-4.10(m,2H),4.44(t,J=5.98Hz,1H),4.62(s,8H),4.73(d,J=5.98Hz,1H),4.93(d,J=4.96Hz,2H),6.80-6.88(m,1H),7.04-7.10(m,3H),7.11-7.16(m,3H),7.16-7.21(m,6H),7.28-7.33(m,5H),7.33-7.40(m,9H),7.52-7.62(m,2H)。
将制得的类白色固体178.1g(221mmol)置于2L的圆底烧瓶中,用890mL24wt%的溴化氢的醋酸溶液溶解,室温下搅拌3小时至原料反应完全。反应结束后,将反应产物溶液滴加至10L冰水中,有大量的油状物沉淀析出,离心除去上层清液,有机相用依次经过二氯甲烷溶解、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥和减压浓缩,得到淡黄色泡沫状固体,该泡沫状固体在360mL乙酸乙酯和180mL正庚烷中重结晶,然后固液分离,得到88.3g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算,结果表明,该类白色固体为卡格列净,纯度为99.5%,收率为90%。该类白色固体的质谱分析数据为:[M+Na]=467.3,该类白色固体的核磁共振波谱分析数据为:1H-NMR(DMSO-d6)2.27(s,3H),3.14-3.17(m,1H),3.17-3.19(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.97(d,J=9.44Hz,1H),4.07-4.17(m,2H),4.44(t,J=6.04Hz,1H),4.73(d,J=5.67Hz,1H),4.93(d,J=4.91Hz,2H),6.80(d,J=3.78Hz,1H),7.12(d,J=7.55Hz,1H),7.15(dd,J=7.55,1.51Hz,1H),7.20(t,J=8.68Hz,2H),7.23(d,J=1.13Hz,1H),7.28(d,J=3.40Hz,1H),7.57-7.61(m,2H);13C-NMR(DMSO-d6)18.81,33.44,61.43,70.42,74.67,78.48,81.21,81.32,115.88(d,J=21.96Hz,2C),123.39,126.25,126.36,126.95(d,J=7.68Hz,2C),129.06,129.65,130.52(d,J=3.29Hz,1C),134.93,137.36,138.24,140.22,143.63,161.37(d,J=243.70Hz,1C)。
实施例3
在氩气保护的条件下,将300mL除水后的四氢呋喃、60g(141mmol)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩加入1000mL三颈瓶中,用丙酮/干冰浴将混合体系的温度控制在-78℃,向三颈瓶中滴加62mL(2.5mol/L,155mmol,1.1eq)正丁基锂,滴加过程中控制反应体系的温度在-78℃,滴加完成后,在-78℃条件下静置1小时,向反应体系中滴加2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液(2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯135.6g,四氢呋喃150mL),边滴加边搅拌,滴加完毕后撤出干冰/丙酮浴,慢慢将反应体系的温度恢复至室温后反应3小时,反应3小时后再次将反应液冷却至-78℃,向反应液中加入甲磺酸的甲醇溶液(甲磺酸27.3mL,甲醇270mL),滴加完毕后,反应体系慢慢恢复至室温反应过夜。反应停止后在冰浴条件下用饱和NaHCO3溶液淬灭反应,淬灭后的反应产物溶液依次经过乙酸乙酯萃取、合并有机相、硫酸镁干燥和减压浓缩,得到115.6g黄色稠状液体。对该黄色稠状液体进行检测和收率计算,结果表明,该黄色稠状液体具有式(II-II)结构,纯度为89.6%,收率为98%。
在氩气保护的条件下将上述制得的黄色稠状液体115.6g(141mmol)用700mL二氯甲烷溶解于2L的三颈瓶中,用干冰/丙酮浴将反应体系的温度控制在-40℃,在1小时内向三颈瓶中滴加(81mL,565mmol)三乙基硅烷和72mL(565mmol)三氟化硼***溶液,滴加过程中控制反应体系温度不超过-10℃,滴加完毕后撤除干冰/丙酮浴,反应体系慢慢恢复至室温后反应3小时,反应结束后将反应体系倒入800mL冰水中,乙酸乙酯萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,得到101g苄基保护的黄色油状粗品。向黄色油状粗品中加入200mL甲醇搅拌2小时,然后减压过滤,得到95.8g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算,结果表明,该类白色固体具有式(I)结构,纯度为98%,收率为84%。该类白色固体的质谱分析数据为:[M+H]=805.3,该类白色固体的核磁共振波谱分析数据为:1H-NMR(DMSO-d6)2.24(s,3H),3.04-3.10(m,1H),3.12-3.18(m,1H),3.22-3.25(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.33-3.47(m,1H),3.55-3.74(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.00-4.10(m,2H),4.44(t,J=5.98Hz,1H),4.62(s,8H),4.73(d,J=5.98Hz,1H),4.93(d,J=4.96Hz,2H),6.80-6.88(m,1H),7.04-7.10(m,3H),7.11-7.16(m,3H),7.16-7.21(m,6H),7.28-7.33(m,5H),7.33-7.40(m,9H),7.52-7.62(m,2H)。
将上述制得的类白色固体95.8g(119mmol)置于2L的圆底烧瓶中,用960mL 15wt%的溴化氢的醋酸溶液溶解,室温搅拌至原料反应完全。反应结束后,将反应产物溶液滴加至10L冰水中,有大量的油状物沉淀析出,离心除去上层清液,有机相依次经过二氯甲烷溶解、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥和减压浓缩,得到淡黄色泡沫状固体,该泡沫状固体在190mL乙酸乙酯和95mL正庚烷重结晶,然后固液分离,得到47.8g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算,结果表明,该类白色固体为卡格列净,纯度为99.5%,收率为90%。该类白色固体的质谱分析数据为:[M+Na]=467.3,该类白色固体的核磁共振波谱分析数据为:1H-NMR(DMSO-d6)2.27(s,3H),3.14-3.17(m,1H),3.17-3.19(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.97(d,J=9.44Hz,1H),4.07-4.17(m,2H),4.44(t,J=6.04Hz,1H),4.73(d,J=5.67Hz,1H),4.93(d,J=4.91Hz,2H),6.80(d,J=3.78Hz,1H),7.12(d,J=7.55Hz,1H),7.15(dd,J=7.55,1.51Hz,1H),7.20(t,J=8.68Hz,2H),7.23(d,J=1.13Hz,1H),7.28(d,J=3.40Hz,1H),7.57-7.61(m,2H);13C-NMR(DMSO-d6)18.81,33.44,61.43,70.42,74.67,78.48,81.21,81.32,115.88(d,J=21.96Hz,2C),123.39,126.25,126.36,126.95(d,J=7.68Hz,2C),129.06,129.65,130.52(d,J=3.29Hz,1C),134.93,137.36,138.24,140.22,143.63,161.37(d,J=243.70Hz,1C)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种卡格列净的制备方法,包括以下步骤:
a)2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯混合,进行反应,得到式(II)所示结构化合物;式(II)中,R为氢;
或,2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩、2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯和甲磺酸混合,进行反应,得到式(II)所示结构化合物;式(II)中,R为甲基;
b)式(II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应,得到式(I)所示结构化合物;
c)式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应,得到卡格列净;
所述脱苄基反应在H2、Pd/C和有机溶剂存在下进行,或在溴化氢的醋酸溶液中进行。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述溴化氢的醋酸溶液中溴化氢的浓度为10~30wt%。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼***。
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