一种卡格列净的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域,具体涉及一种卡格列净工业化的制备方法。
背景技术
卡格列净(Canagliflozin)是钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物,用于有2型糖尿病成年患者的血糖。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白,使更多的糖通过患者的尿液排除,使血糖水平下降。该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发,2013年3月FDA批准其上市。卡格列净的化学名称:(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物,分子式为C24H25FO5S.1/2H2O,分子量为453.5,结构式如下:
目前,卡格列净公开的制备方法包括:中国专利CN102264714A、专利WO2016128995及CN10544002A,专利CN10180137A及CN201510981375A等,其公开的制备方法总结如下:
在该路线中,以2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩和保护的D-葡萄糖酸内酯为起始原料,经偶合反应,还原反应和脱保护反应,得到卡格列净。在制备过程中,第二步多数使用三乙基硅烷和三氟化硼***进行还原反应,产生糖苷键有α-和β-两种构型,其中β-构型为优势构型,α-构型为异构体杂质。
公开的文献资料中,上述路线的缺点如下:①如专利CN105440025中,第一步反应中需要降温到-78℃,对设备要求高,控温严格严格;②第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质,公开的资料中没有有效的纯化方法,将α-构型的异构体杂质彻底除去,可能影响药品安全性;③后处理操作复杂,不利于工业化生产;④专利CN10180137及CN105541815中的中间体1,稳定性差,不利于长期保存。
(2)专利CN1829729A、CN102264714A、WO2016016852、US20160228375、WO2016142950及US20130237487、CN103694230A、CN103936727A中公开的制备方法总结如下:
在上述路线中,用金属锂活化的2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩,与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯发生偶合、甲基化和水解得到中间体1;经三乙基硅烷和三氟化硼***还原,得到卡格列净粗品;经乙酰化,得到中间体3,将中间体3纯化,再经脱保护,得到纯度较高的卡格列净或者卡格列净粗品与L-脯氨酸形成共晶物纯化,再分解,得到纯度较高的卡格列净。上述制备路线中,第二步还原反应,产生糖苷键有α-和β-两种构型,β-构型为优势构型,α-构型为异构体杂质。
在目前公开的文献中,上述路线存在的缺点如下:①如专利CN200480022007、WO2016016852及WO2016142950中,使用正丁基锂作为活化试剂,需要降温到-70℃以下,对设备要求高,控温严格严格,操作安全性要求高;②第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质,通过乙酰化得到中间体3-1,对中间体3-1纯化未能够彻底除去α-构型的异构体杂质;③容易有杂质残留,如专利US20130237487、CN103694230、CN103936727中,提及用卡格列净与氨基酸形成共晶物纯化,再分解萃取得到的卡格列净中易有氨基酸杂质残留;
(3)US20140128595提及的合成路线如下:
上述路线主要存在起始原料原料1,6-内醚-2,4-OTBDPS-β-D-吡喃葡萄糖不易得,反应中用到格式化反应和正丁基锂,对操作安全性要求高,合成收率低等缺点,不适合工业化生产。
同样,在专利CN105481915中也存在起始原料L-古洛糖酸-γ-内酯不易得,价格昂贵的问题,因而很难工业化生产。
(4)专利CN103596944A、CN103980263A和US20110087017提及直接手性合成方法如下:
在该路线中,2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖价格昂贵,生产成本高,反应时间长,通过柱层析得到中间体1单一的异构体,因而不适于工业化生产。
(5)WO2015181692中提及的合成路线如下:
该合成路线中,以(5-碘-2-甲基苯基)-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲酮为起始原料,经3步反应,得到卡格列净粗品,再经乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水结晶,得到卡格列净。该合成路线存在2步反应需要温度在-70℃,对设备要求高;并且第二步使用正丁基锂,操作安全性要求高;卡格列净粗品结晶纯化步骤,收率低等缺点。
发明内容
基于上述背景技术,本发明的目的在于,提供一种高纯度的卡格列净的工业化制备方法;特别涉及到通过制备高纯度卡格列净中间体3进而得到高纯度的卡格列净的工业化制备方法。所述方法包括如下步骤:
1)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下,与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行反应后,再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应,生成中间体1;
2)中间体1与三乙基硅烷及三氟化硼***反应,生成中间体2;
3)中间体2与有机碱、DMAP及醋酐反应,生成中间体3;
4)中间体3与碱性水溶液反应生成卡格列净
步骤1)中Base是指碱性试剂;Acid/MeoH是指甲磺酸甲醇溶液;步骤2)中Et3SiH是指三乙基硅烷;BF3.Et2O是指三氟化硼***;步骤3)中Ac2O是指醋酐。
其中,中间体1制备具体为:2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下,与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行反应后,再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应,即得。
本发明进一步提出的,所述方法包括以下步骤:
1)惰性环境中,2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在-30℃~-15℃的温度下,与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯反应后,升温至室温,再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行反应,提纯,即得中间体1;
2)在-30℃~-15℃的温度下,将步骤1)制得的中间体1溶于有机溶剂中,与三乙基硅烷及三氟化硼***进行反应后,后处理,即得中间体2;
3)步骤2)制得的中间体2在-5~5℃的温度下,加入有机碱和DMAP混匀后,再加入醋酐进行反应,提纯,即得中间体3;
4)将步骤3)制得的中间体3溶于有机溶剂中,滴加碱性水溶液,进行反应后,提纯即得卡格列净。
本发明进一步提出的,步骤1)中所述碱性试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁或环己基氯化镁中一种或多种;优选为异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂。
步骤1)中,所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述碱性试剂的摩尔比为1:1~2,优选为1:1.3~1.5;
所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1~2,优选为1:1.3~1.6。
本发明进一步提出的,步骤1)具体为:以四氢呋喃为溶剂,在-25℃~-20℃的温度下,2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与碱性试剂反应后,再滴加加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行反应;。
步骤1)中反应在-25℃~-20℃的温度下效果最优,但温度低于-35℃或高于-15℃时,反应非常缓慢,甚至基本不反应。
步骤1)在进行前期反应后,再加入甲磺酸和甲醇,其中甲磺酸不仅起到催化甲基化反应的作用,还可水解羟基的TMS保护基。
步骤1)中所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述甲磺酸的摩尔比1:2~2.7,优选为1:2.1~2.3;
所述甲醇的添加量为每摩尔所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩添加2~5L甲醇。
步骤1)中,2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与碱性试剂反应0.8~1.2小时后,再加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯,进行反应1~3小时;加入含有甲磺酸的甲醇溶液,自然升温即可,搅拌,反应进行12~18小时。
本发明进一步提出的,步骤1)中所述第一次提纯具体为:将反应液在-5℃~5℃的温度下,调节反应液的pH值至7~8;升温至30~40℃,减压旋除溶剂,有机溶剂萃取,干燥,过滤后进一步减压旋除溶剂,再进行重结晶,即得中间体1;
所述第一次提纯进一步为:将反应液降温到-5~5℃,将碳酸氢钠水溶液滴入反应液中淬灭反应,调节反应液的pH值至7~8;在30~40℃温度下,减压旋除有机溶剂,再采用有机溶剂萃取,无水硫酸钠干燥,过滤后进一步减压旋除有机溶剂,得粗品;再粗品进行重结晶得到中间1甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-苄基)-D吡喃葡萄糖苷。
本发明进一步提出的,步骤2)中,所述的中间体1与所述三乙基硅烷的摩尔比为1:2~6,优选1:3;所述的中间体1与所述三氟化硼***的摩尔比为1:2~6,优选1:3。
步骤2)中所述中间体1溶于有机溶剂二氯甲烷中,所述的二氯甲烷的使用量为6~10ml/g的中间体1,优选7~8ml/g的中间体1。
步骤2)中,在含有中间体1的有机溶剂中,先加入三乙基硅烷,再滴加加入三氟化硼***。在-25~-5℃温度下进行反应;
优选地,在-25~-10℃温度下进行反应。
步骤2)中,将中间体1加入二氯甲烷溶液,搅拌充分溶解后,在三乙基硅烷及三氟化硼***,反应2~4小时。
本发明进一提出的,步骤2)中所述后处理具体为:在不高于-10℃的温度下,滴入饱和碳酸氢钠溶液,淬灭反应,静置分相,取有机相,干燥,过滤,即得中间体2有机溶液;
所述干燥采用无水硫酸钠。
本发明进一步提出的,步骤3)中,所述有机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺中一种或多种;
优选地,所述中间体2与所述有机碱的摩尔比为1:4~8;所述中间体2与醋酐的摩尔比为1:4~8;所述中间体2与所述DMAP的摩尔比为1:0.08~0.12;
更优选地,所述中间体2与所述有机碱的摩尔比为1:5~6;所述的中间体2与醋酐的摩尔比为1:5~6;所述中间体2与所述DMAP的摩尔比为1:0.1。
步骤3)中,所述中间体2中加入有机碱和DMAP后,再缓慢滴加醋酐,滴加完毕后,升至室温后,反应4~6小时。
有机碱用来中和产生的酸,提供反应体系碱性环境;DMAP是高效的酰化催化剂。
本发明进一提出的,步骤3)中所述第二次提纯具体为:在反应液中加入水,减压旋除溶剂,过滤,得到类白色固体,加入醇中充分搅拌,加热至回流,降至室温后,过滤,减压干燥后,得到白色固体。
所述第二次提纯进一步包括,将白色固体加入到有机溶剂C中,加热至完全溶解,滴入有机溶剂D,自然降至室温搅拌过夜。过滤,采用有机溶剂D洗涤,得到白色固体中间体3。
所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或多种,优选乙醇、甲醇;
所述的有机溶剂C选自甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、甲基仲丁基醚、甲基叔戊基醚、乙酸乙酯中的一种或多种,优选甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、乙酸乙酯;
所述的有机溶剂D选自石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种,优选正己烷、正庚烷。
本发明进一步提出的,步骤4)中,所述碱性水溶液中的碱选自甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种;
优选地,所述中间体3与所述碱的摩尔比为1:2~5,更优选为1:3~4。
步骤4)中,中间体3采用四氢呋喃作为有机溶剂,将中间体3将中间体3加入到四氢呋喃中后,和甲醇混合,搅拌后,滴入甲醇钠的水溶液,常温搅拌2~4小时;
本发明进一步提出的,步骤4)中所述第三次提纯具体为:反应完毕后,在反应液中加入水,减压旋除有机溶剂,过滤,纯水洗涤,干燥,得到白色固体;将白色固体完全溶于醇中,,再加入水,搅拌得到白色悬浊液,过滤,洗涤,干燥,即得卡格列净。
所述第三次提纯进一步为:反应完毕,加入纯水,减压旋除有机溶剂,过滤,纯水洗涤,干燥,得到白色固体;将白色固体加入到醇中,加入活性炭,加热至回流30分钟,过滤,第二次再加入纯水,室温搅拌12小时以上,得到白色悬浊液,过滤,纯水洗涤,得到高纯度卡格列净。
所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种,优选为乙醇、甲醇;
所述醇的使用量为5~6ml/g的白色固体,优选5.5ml/g白色固体;所述的再加入纯水的使用量为5~4ml/g白色固体,优选4.5ml/g的白色固体;
所述醇和第二次再加入纯水的合计用量为10ml/g的白色固体。
作为本发明的优选方案,提供一种卡格列净的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
1)惰性环境中,以四氢呋喃为溶剂,在-25℃~-20℃的温度下,2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与碱性试剂以摩尔比为1:1.3~1.5的比例添加,进行反应后,再按每摩尔2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩滴加加入1.3~1.6mol的2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行反应;
维持所述温度,按2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与甲磺酸摩尔比为1:2.1~2.3的比例,添加含有甲磺酸的甲醇溶液,继续反应;将反应液降温至-5℃~5℃,淬灭,调节pH值至7~8;再升温至30~40℃,提纯,即得中间体1;
其中甲醇溶液为每摩尔2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩添加2~5L;
2)在-25℃~-10℃的温度下,将步骤1)制得的中间体1溶于有机溶剂中,与三乙基硅烷及三氟化硼***按摩尔比为1:3:3的比例添加,进行反应;在不高于-10℃的温度下,淬灭,即得中间体2;
3)步骤2)制得的中间体2在-5~5℃的温度下,加入N-甲基吗啉或三乙胺,以及DMAP,混匀后,再滴入乙酸酐,升温至室温,进行反应,提纯,即得中间体3;
其中,所述中间体2与所述有机碱的摩尔比为1:5~6;所述的中间体2与醋酐的摩尔比为1:5~6;所述中间体2与所述DMAP的摩尔比为1:0.1;
4)将步骤3)制得的中间体3溶于有机溶剂中,滴加甲醇钠或氢氧化锂水溶液,所述中间体3与所述甲醇钠或氢氧化锂的摩尔比为1:3~4,进行反应,提纯,即得卡格列净。
本发明至少包括如下有益效果:
1、所使用的起始原料易得,价格低廉,有利于降低生产成本;
2、步骤1)中用碱金属试剂相对安全性高,并且偶合温度在-25~-20℃,设备温度需求低、操作更安全、设备体积需求小;
3、步骤2)中,用碳酸氢钠水溶液淬灭反应后,分得有机相,经干燥直接用于下步反应。避免了蒸馏、萃取等操作,简化了操作,同时降低了溶剂使用量;
4、步骤3)中,得到的中间体3粗品,通过用醇、有机溶剂C和有机溶剂D两次纯化,得到单一异构体的高纯度卡格列净中间体3,纯度达到99.8%以上,通过得到单一异构体的高纯度卡格列净中间体3进而反应得到单一异构体的高纯度的卡格列净,纯度达到99.95%以上。
本发明反应条件温和,操作更加安全,后处理简单,得到的卡格列净产品纯度高,残留杂质种类少、含量低,并且未检测到α-异构体,产品更安全。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1
本实施例为一种卡格列净的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
1、中间体1的制备:
取3L三口瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;加入300ml无水四氢呋喃,加入100g(0.245mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩,搅拌至溶解;在氮气保护下,降温到-25~-20℃,滴入263.8mL(0.343mol)仲丁基氯化镁.氯化锂/THF溶液,滴加完毕,继续反应1小时;
维持所述温度,将预降温至-25~-20℃的171.6g(0.368mol)2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯滴加加入反应液中,其中所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯溶于200mL的无水四氢呋喃溶液中。滴加完毕后,继续反应2小时;
再滴入51.8g(0.539mol)甲磺酸,其中所述甲磺酸溶于1L无水甲醇溶液中;自然升温反应18小时。
将反应液降温到-5~5℃,将碳酸氢钠水溶液缓慢滴入反应液中,滴加完毕,监测pH为7~8;减压旋除溶剂,得到水溶液用甲基正丁基醚(600ml*300ml)萃取2次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥数小时,过滤,减压旋除溶剂,得到黄色粘稠固体;常温下,加入300ml甲基正丁基醚搅拌溶解,滴入600ml正庚烷中,搅拌,除去溶剂,真空干燥,得到淡黄色固体中间体1 108.9g,收率93.7%,HPLC 85.2%。
2、中间体2的制备:
取2L反应瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;加入700ml二氯甲烷,加入100g(0.211mol)中间体1,搅拌溶解;降温至-25~-10℃,加入73.5g(0.632mol)三乙基硅烷;维持温度,缓慢滴加89.7g(0.632mol)三氟化硼***;滴加完毕,继续反应2小时。
将温度调整至低于-10℃下,滴入碳酸氢钠水溶液800ml,滴加完毕,停止搅拌,静置分相,分出有机相,无水硫酸钠干燥数小时,过滤,得到中间体2的二氯甲烷溶液约850ml。HPLC检测,β-异构体81.36%,α-异构体3.22%。收率以100%计算。
3、中间体3的制备:
取2L反应瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;将中间体2的二氯甲烷溶液约850ml加入反应瓶中,降温至-5~5℃,搅拌条件下加入162g(1.27mol)N-甲基吗啉,加入2.58g(0.0211mol)DMAP;维持温度,缓慢滴加129.3g(1.27mol)醋酐;滴加完毕,继续反应4小时。
反应完毕,滴入425ml纯水,搅拌30分钟。减压旋除有机溶剂,过滤,得到白色固体。将白色固体加入到1.3L乙醇中,加热至回流,搅拌30分钟,降温至室温,过滤,干燥,得到白色固体94.0g。将白色固体加入到752ml甲基叔丁基醚中,加热至回流,得到澄清溶液,缓慢加入564ml正庚烷,继续加热至回流,得到澄清溶液,缓慢降至室温,搅拌过夜;将溶液过滤,滤饼用50ml*2正庚烷洗涤,得到白色固体89.9g,收率69.5%。HPLC检测,中间体3纯度99.81%,未检测到四乙酰基α-异构体。
4、卡格列净的制备:
取2L反应瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;将89g(0.145mol)中间体3加入到445ml甲醇和445ml四氢呋喃的混合溶剂中,搅拌,得到浆状溶液。室温下,缓慢滴加31.3g(0.58mol)甲醇钠的纯水溶液(100ml)。滴加完毕,继续反应4小时。反应完毕,加入425ml纯水,减压旋除有机溶剂,减压过滤,用50ml*2纯水洗涤,干燥,得到白色固体64g。将得到的固体加入到352ml甲醇中,搅拌溶解,加入活性炭(3.2g,5%),加热至回流30分钟,过滤除去活性炭,加入纯水(288ml),加热至回流,得到澄清溶液,缓慢降至室温,搅拌12小时以上,过滤,干燥,得到白色固体59.8g,收率93.5%,HPLC纯度99.93%,未检测到α-异构体杂质。
实施例2
本实施例为另一种卡格列净的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
1、中间体1的制备:
取2L三口瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;加入150ml无水四氢呋喃,加入50g(0.122mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩,搅拌至溶解;氮气保护,并降温到-25~-20℃,滴入122.5mL(0.159mol)异丙基氯化镁.氯化锂/THF溶液,滴加完毕后,继续反应1小时;
维持所述温度,将预降温至-25~-20℃的74.3g(0.159mol)2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯滴加加入反应液中,其中所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯溶于100mL的无水四氢呋喃溶液中。滴加完毕后,继续反应2小时;
再滴入25.8g(0.268mol)甲磺酸,其中所述甲磺酸溶于350ml无水甲醇溶液中;自然升温反应18小时。
将反应液降温到-5~5℃,将碳酸氢钠水溶液缓慢滴入反应液中,滴加完毕,监测pH为7~8;减压旋除溶剂,得到水溶液用乙酸乙酯(300ml*150ml)萃取2次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥数小时,过滤,减压旋除溶剂,得到黄色粘稠固体;常温下,加入150ml乙酸乙酯搅拌溶解,滴入300ml正己烷中,搅拌,除去溶剂,真空干燥,得到淡黄色固体中间体150.9g,收率87.7%,HPLC 86.7%。
2、中间体2的制备:
取1L反应瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;加入400ml二氯甲烷,加入50g(0.105mol)中间体1,搅拌溶解;降温至-25~-10℃,加入36.8g(0.316mol)三乙基硅烷;维持温度,缓慢滴加44.8g(0.316mol)三氟化硼***;滴加完毕,继续反应2小时。
将温度调整至低于-20℃下,滴入碳酸氢钠水溶液800ml,控温不超过-10℃,滴加完毕,停止搅拌,静置分相,分出有机相,无水硫酸钠干燥数小时,过滤,得到中间体2的二氯甲烷溶液约480ml。HPLC检测,β-异构体80.51%,α-异构体4.72%。收率以100%计算。
3、中间体3的制备:
取1L反应瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;将中间体2的二氯甲烷溶液约480ml加入反应瓶中,降温至-5~5℃,搅拌条件下加入53.6g(0.53mol)三乙胺,加入1.28g(0.011mol)DMAP;维持温度,缓慢滴加54.1g(0.53mol)醋酐;滴加完毕,继续反应4小时。
反应完毕,滴入215ml纯水,搅拌30分钟。维持温度30~40℃下,减压旋除有机溶剂,过滤,得到白色固体。将白色固体加入到650ml甲醇中,加热至回流,搅拌30分钟,降温至室温,过滤,干燥,得到白色固体45.5g。将白色固体加入到423ml乙酸乙酯中,加热至回流,得到澄清溶液,缓慢加入280ml正己烷,缓慢降至室温,搅拌过夜;将溶液过滤,滤饼用25ml*2正己烷洗涤,得到白色固体41.1g,收率63.9%。HPLC检测,中间体3纯度99.79%,未检测到四乙酰基α-异构体。
4、卡格列净的制备:
取1L反应瓶,装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗;将40g(0.065mol)中间体3加入到200ml甲醇和200ml四氢呋喃的混合溶剂中,搅拌,得到浆状溶液。室温下,缓慢滴加8.1g(0.196mol)氢氧化锂的纯水溶液(90ml)。滴加完毕,反应约1小时,反应溶液变澄清,继续反应4小时。反应完毕,加入200ml纯水,减压旋除有机溶剂,析出固体,减压过滤,用30ml*2纯水洗涤,干燥,得到白色固体27.6g。将得到的固体加入到152ml甲醇中,搅拌溶解,加入活性炭(1.4g,5%),加热至回流30分钟,过滤除去活性炭,加入纯水(125ml),加热至回流,得到澄清溶液,缓慢降至室温,搅拌12小时以上,过滤,干燥,得到白色固体25.9g,收率89.8%。HPLC纯度99.95%,未检测到α-异构体杂质,单杂小于0.02%。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。