CN102115468B - 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2，5-二取代噻吩化合物I的制备方法及其用于制备化合物V的用途。所述方法是用化合物II和化合物III在硫试剂存在下通过一锅法合成化合物I。相对于现有技术，本发明具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体而言，本发明涉及通式I所示的2，5-二取代噻吩化合物的制备方法以及用其制备通式V所示化合物的方法。
背景技术
已有合成通式I所示化合物的方法主要有两种：
1)傅-克反应
该反应使2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl3的催化作用下，生成通式I所示化合物。例如美国专利申请第20050233988A1号公开了2-苯基噻吩与苯甲酰氯在AlCl3存在下生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩的方法。
以上方法的缺点包括：(1)2-芳基取代噻吩不易得，经Suzuki偶联反应制备，需用昂贵的钯试剂催化；(2)AlCl3遇水易燃，反应后生成的铝盐不易除去，这在工业生产中，会导致操作繁琐和效率较低的弊病。
2)
该反应用化合物II与带离去基团的化合物XI发生环合反应，生成通式I所示化合物，如2-溴代苯乙酮与3-二甲胺基-1-苯基-2-丙烯-1-硫醛反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(Comptes Rendus des Seances de l′Academie desSciences，Serie C：1971，273(2)，148-51)。
以上方法的缺点是化合物XI的来源不易，产率较低，只有50％～55％。
因此，寻找原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高、适合工业化生产的通式I化合物的制备方法显得尤为重要。
发明内容
针对上述不足之处，本发明的一个目的是提供一种新的、简便、安全、高效、收率高、成本低、对环境污染小、适合工业化大规模生产的通式I所示的2，5-二取代噻吩化合物的合成方法。
为实现上述目的，本发明用以下化合物II和化合物III在硫试剂存在下通过一锅法合成化合物I。具体由如下反应方案(1)所示：
其中，硫试剂选自Na2S、Na2S·9H2O、Li2S、K2S、Al2S3、P4S10、Lawesson(劳森)试剂、Davy试剂和japanese试剂中，优选为Na2S、Na2S·9H2O或Lawesson试剂，最优选为Na2S或Na2S·9H2O；
反应所用溶剂为非质子性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲 烷、乙腈和二甲基亚砜等，优选N，N-二甲基甲酰胺；
反应温度为室温～90℃，优选室温～70℃；反应时间为1小时～8小时；
X1和X2相同或不同地选自氯、溴和碘中；
式中环A和环B各自独立地为被任意取代的芳基、被任意取代的不饱和单环杂环或被任意取代的不饱和稠合杂双环；其中
所述芳基为具有6至10个碳原子的具有芳香族烃环的芳基，如：苯基、萘基；
所述不饱和单环杂环为含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的一种或多种杂原子的不饱和烃环，且优选含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的一种或多种杂原子的4至7元的不饱和烃环，如：吡啶、嘧啶、尿嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、***、四唑等；
所述不饱和稠合杂双环为由饱和或不饱和烃环与上述不饱和单环杂环缩合所构成的烃环，其中所述饱和烃环及不饱和烃环的环内可视需要地包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的一种或多种杂原子，如：苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、异吲哚、异二氢吲哚、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吲唑、苯并***、咪唑并吡啶、***并吡啶、吡咯并吡啶、嘌呤等；
R1为氢或1至3个各自独立地选自卤原子(氟、氯、溴、碘)、硝基、氨基、保护的氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、D-吡喃葡萄糖基、羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基、甲基-D-吡喃葡萄糖基和羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基 中的取代基，其中的各取代基可再被这些取代基取代；优选地，R1为氢或1至3个各自独立地选自卤原子、硝基、氨基、保护的氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基甲酰基、D-吡喃葡萄糖基、羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基、甲基-D-吡喃葡萄糖基和羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基中的取代基；
适当的氨基和羟基保护基对于本领域技术人员是已知的，包括苄基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、硝基苯甲酰基、氯苯甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基等；
R2为氢或1至3个各自独立地选自卤原子(氟、氯、溴、碘)、硝基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基中的取代基，其中的各取代基可再被这些取代基取代；优选地，R2为氢或1至3个各自独立地选自卤原子、硝基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基和氨基甲酰基中的取代基。
本发明的优选实施方案中，环A和环B均为苯环，其如下面的反应方案(2)所示：
化合物II-a和化合物III-a在硫试剂存在下通过一锅法合成化合物I-a，其中，X1、X2、R1、R2和硫试剂与上述定义相同。反应条件同方案(1)。
本发明的最优选实施方案如下反应方案(3)所示：
化合物II-b和化合物III-b在硫试剂存在下通过一锅法合成化合物I-b，其中，R1a选自溴、碘、硝基、氨基、保护的氨基、氨基甲酰基、D-吡喃葡萄糖基、羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基、甲基-D-吡喃葡萄糖基和羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基中；
X1、X2和硫试剂与上述定义相同。反应条件同方案(1)。
在方案(1)中，化合物II可通过市场购买得到或按文献方法制备，化合物III由相应的乙酮化合物XII与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三卤化磷反应得到，具体可参照实施例1：
本发明的另一目的是提供一种上述通式I所示化合物的用途，上述化合物可用于合成通式V所示化合物。通式V所示化合物是一种能够通过抑制钠-葡萄糖共转运载体2(SGLT2)来作为因高血糖症引起的胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)、胰岛素非依赖性糖尿病(II型糖尿病)等的糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等疾病的预防或治疗剂。
所述合成方法由如下的反应方案(4)所示：
其中，环A、环B、R1和R2与上述反应方案(1)的定义相同，R3为氢或1至3个各自独立地选自氟、氯、C1-C4烷基、D-吡喃葡萄糖基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基中的取代基。
在本发明的优选方案中，环A和环B均为苯环，即该反应为
其中，R1、R2和R3的定义同反应方案(4)。
本发明的最优选方案为：
其中R1a选自溴、碘、硝基、氨基、保护的氨基、氨基甲酰基、D-吡喃葡萄糖基、羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基、甲基-D-吡喃葡萄糖基和羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基中；化合物V-b即治疗II型糖尿病的候选化合物Canagliflozin(T3063)，目前正在进行II期临床试验。
具体地说：
1.1)当R1a为溴或碘时，参照美国专利第20050233988A1号公开的方法制备Canagliflozin(V-b)；
步骤a)5-(4-氟苯)-2-(5-溴(或碘)-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(I-b-1)在三乙基硅烷和三氟化硼***条件下还原羰基生成5-(4-氟苯)-2-(5-溴(或碘)-2-甲基-1-苯甲基)噻吩(IV)；
步骤b)化合物IV在正丁基锂作用下与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸-δ-内酯反应得到中间体VI，其不经分离，直接加入甲磺酸和甲醇反应生成甲基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]甲基]-4-甲基苯]-α-D-吡喃葡萄糖(VII)；
步骤c)化合物VII在三乙基硅烷和三氟化硼***条件下反应得到目标物Canagliflozin(V-b)。
1.2)当R1a为硝基时，化合物I-b-2可通过反应路线Scheme 1中所述三条路线得到上述1.1)中的关键中间体5-(4-氟苯)-2-(5-溴(或碘)-2-甲基-1-苯甲基)噻吩(IV)，化合物IV再经上述1.1)中的步骤b)和步骤c)制备化合物Canagliflozin(V-b)；
路线1：经步骤d)、e)、f)制备化合物IV；
路线2：经步骤d)、g)、a)制备化合物IV；
路线3：经步骤h)、i)、f)制备化合物IV；
具体各步骤阐述如下：
步骤d)还原5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(I-b-2)的硝基生成5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(I-b-3)；
步骤e)还原化合物I-b-3的羰基生成5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲基)噻吩(IX)；
步骤f)化合物IX先重氮化后再经溴代或碘代反应得到化合物IV；
步骤g)化合物I-b-3先重氮化后再经溴代或碘代反应得到化合物I-b-1；
步骤h)还原化合物I-b-2的羰基生成化合物5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲基)噻吩(VIII)；
步骤i)还原化合物VIII的硝基生成化合物IX；
上述步骤中，所述还原硝基的还原剂选自铁粉、锌粉、氯化亚锡、硫化钠、二硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸铵、亚硫酸氢铵和连二亚硫酸钠中；还原羰基的还原剂选自三乙基硅烷、硼烷、锌汞齐和水合肼中；
所述的重氮化反应为化合物I-b-3或化合物IX与亚硝酸钠和酸在0～5℃的低温下反应0.5～2小时，生成重氮盐，其中酸可以是无机酸，如盐酸或硫酸等，或者可以是有机酸，如三氟乙酸等，所述溴代或碘代反应为上述重氮盐与溴化物或碘化物反应，其中碘化物可以为碘化钾或碘化钠等，溴化物可以为溴化钾或溴化钠等；
1.3)当R1a为氨基时，化合物I-b-3先经上述1.2)中Scheme1的步骤e)、f)或采用步骤g)、a)制备化合物IV，化合物IV再经上述1.1)中的步骤b)和c)制备化合物Canagliflozin(V-b)；
1.4)当R1a为保护的氨基时，化合物I-b-4经脱保护基得到化合物I-b-3，再同上述1.3)所述方法制备化合物Canagliflozin(V-b)；
脱氨基保护基的方法为本领域技术人员所熟知的。
1.5)当R1a为氨基甲酰基时，化合物I-b-5经Hofmann降解得到化合物I-b-3(步骤k)，再同上述1.3)所述方法制备化合物Canagliflozin(V-b)；
所述的Hofmann降解反应(步骤k)为化合物I-b-5在溴(或氯)和碱的作用下生成化合物I-b-3，碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和甲醇钠等；
1.6)当R1a为羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基时，化合物I-b-6先经脱保护基反应得到化合物X，再在三乙基硅烷和三氟化硼***条件下还原即可制备化合物Canagliflozin(V-b)；
1.7)当R1a为羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基时，化合物I-b-7在三乙基硅烷和三氟化硼***条件下还原羰基，再脱羟基保护基制备化合物Canagliflozin(V-b)；
对于氨基和羟基保护基，本领域技术人员熟知的保护以及脱保护的方法参见《有机合成中的保护基》，2007，第4版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons。
根据本发明，本发明提供一类新的如下式I-b所示的2，5-二取代噻吩化合物 
其中R1a选自硝基、氨基和氨基甲酰基中。
具体为：
5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
5-(4-氟苯)-2-(5-氨基甲酰基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
本发明还提供另一类新的如下式XIII所示的2，5-二取代噻吩化合物 
XIII，其中R1b为硝基或氨基。
具体为：
5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲基)噻吩
5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲基)噻吩
本发明的优点在于：
1.提供了一种合成2，5-二取代噻吩的新方法，该方法简便高效、原料来源广泛、合成路线简单、操作简便，反应条件温和，反应所需时间短、收率高，合成成本低廉，后处理方便，对环境友好，适合于工业化生产。
2.提供了一种制备通式V所示化合物，尤其是Canagliflozin(V-b)的新方法，与美国专利申请第20050233988A1号公开的制备方法(例如Scheme2)相比，
本发明不需经Suzuki偶联反应制备通式V所示化合物，避免用到昂贵的金属试剂(例如钯试剂)催化，避免了苛刻的反应条件，且原料易得，操作简便，反应条件温和，整个工艺对环境友好，适合于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。
下述实施例中，核磁共振由Bruker AMX-300型核磁共振仪测定，TMS 为内标，化学位移单位为ppm；质谱由MAT-711型和MAT-95型质谱仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。实施例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在60℃将制备化合物烘干。
实施例1
制备3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛
冰水浴冷却下，将三氯氧磷(46ml)滴加到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)中，接着滴加对氟苯乙酮(20ml)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，整个过程控温0℃～10℃。加完，置60℃加热3小时，冷却至环境温度，将反应液倒入20％醋酸钠水溶液(300ml)中，搅拌30min。过滤，用水(50ml)洗涤固体，50℃干燥3h，得到化合物3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛(22.8g，收率74.5％)。
实施例2
制备5-(4-氟苯)-2-(5-溴-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
将Na2S·9H2O(24g，0.1mol)加入500ml的三颈瓶中，加入N，N-二甲基 甲酰胺(200ml)，在60℃下，缓慢滴入1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮(24.8g，0.1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，滴加完毕后，继续60℃反应2h，缓慢滴加3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛(18.4g，0.1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，滴加完毕后，继续搅拌反应3h左右，反应液颜色由深红色变为浅黄色，停止加热，在45℃下将水(20ml)缓慢滴入，搅拌1h，将固体过滤，烘干后得5-(4-氟苯)-2-(5-溴-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(35g，收率93％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.33(s，3H)，7.09-7.68(m，9H)。
实施例3
制备5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
除了用1-(5-硝基-2-甲基苯基)-2-氯乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮之外，按照实施例2所示方法制备5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(15.6g，收率91.8％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.52(s，3H)，7.15(dd，2H)，7.29(d，1H)，7.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.67(dd，2H)，8.27(dd，1H)，8.34(d，1H)。
实施例4
制备5-(4-氟苯)-2-(5-碘-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
用1-(5-碘-2-甲基苯基)-2-氯乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮为原 料，按照实施例2所示方法制备5-(4-氟苯)-2-(5-碘-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩，收率89％。
1HNMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)，7.05-7.77(m，9H)。
实施例5
制备5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
用1-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氯乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮为原料，按照实施例2所示方法制备5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩，收率78％。
1HNMR(CDCl3)：δ2.26(s，3H)，6.73(dd，1H)，6.78(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.13(dd，2H)，7.24(d，1H)，7.43(d，1H)，7.65(m，2H)。
实施例6
制备5-(4-氟苯)-2-(2-溴-5-甲基-1-苯甲酮)噻吩
用1-(2-溴-5-甲基苯基)-2-氯乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮为原料，按照实施例2所示方法制备5-(4-氟苯)-2-(2-溴-5-甲基-1-苯甲酮)噻吩，收率90.6％。
1HNMR(CDCl3)：δ2.34(s，3H)，7.09-7.67(m，9H)。
实施例7
制备5-(4-氟苯)-2-(5-溴-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
用Lawesson试剂代替Na2S·9H2O，按照实施例2所示方法制备5-(4-氟苯)-2-(5-溴-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩，收率84％。氢谱数据同实施例2。
实施例8
制备5-(4-氟苯)-2-(4-甲氧基-1-苯甲酮)噻吩
用1-(4-甲氧基苯基)-2-溴乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮为原料，按照实施例2所示方法制备5-(4-氟苯)-2-(4-甲氧基-1-苯甲酮)噻吩，收率94.3％。
1HNMR(CDCl3)：δ3.81(s，3H)，7.05-7.89(m，10H)。
实施例9
制备5-(4-氟苯)-2-(4-硝基-1-苯甲酮)噻吩
用1-(4-硝基苯基)-2-溴乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮，用Lawesson试剂代替Na2S·9H2O，按照实施例2所示方法制备5-(4-氟苯)-2-(4-硝基-1-苯甲酮)噻吩，收率81.4％。
1HNMR(CDCl3)：δ7.55-8.42(m，10H)。
实施例10
制备5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩
5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(341mg，1mmol)悬浮于乙醇(10ml)和1N盐酸(10ml)的混合溶剂中，加入铁粉(280mg，5mmol)，加热50℃反应3小时，滤除铁粉，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至7.0，用乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩至干，残留物用乙酸乙酯/石油醚(1∶2，v/v)重结晶，得淡黄色固体(290mg，收率93％)。氢谱数据同实施例5。
实施例11
制备5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲基)噻吩
5-(4-氟苯)-2-(5-氨基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(104mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和乙腈(5ml)的混合溶剂中，加入三乙基硅烷(0.15ml，1mmol)和三氟化硼***(84μl，0.67mmol)，室温反应1小时后，升温至40℃反应30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH值至8.0，用乙酸乙酯(10ml×3)提取，饱和食盐水(15ml×2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩至干得白色固体，石油醚-乙酸乙酯(10∶1，v/v)重结晶，得白色固体(85mg，收率 86％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.21(s，3H)，3.54(s，2H)，4.03(s，2H)，6.53(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.69(d，1H)，6.95～7.05(m，4H)，7.46～7.50(m，2H)。
实施例12
制备5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲基)噻吩
5-(4-氟苯)-2-(5-硝基-2-甲基-1-苯甲酮)噻吩(113mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和乙腈(5ml)的混合溶剂中，加入三乙基硅烷(0.15ml，1mmol)和三氟化硼***(84μl，0.67mmol)，室温反应1小时后，升温至40℃反应30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH值至8.0，用乙酸乙酯(10ml×3)提取，饱和食盐水(15ml×2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩至干得米黄色固体(102mg，收率94％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.43(s，3H)，4.20(s，2H)，6.70(d，1H)，7.0～7.07(m，3H)，7.34(d，1H)，7.45～7.50(m，2H)，8.05(dd，1H)，8.10(d，1H)。
实施例13
制备4-溴-2-(2-氯-1，1-二甲氧基乙基)-甲苯
1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮(552mg，2.25mmol)溶于无水甲醇(5ml)中，加入原甲酸三甲酯(1.62g)，对甲苯磺酸(53mg)，氮气保护下回流反应 24小时。反应液中加入乙酸乙酯(15ml)，用饱和食盐水(5ml×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，残留物用中性氧化铝柱层析(石油醚洗脱)得无色油状物(218mg，收率34％)。
实施例14
制备1-(5-(甲基-D-吡喃葡萄糖基-1-基)-2-甲基苯基)-2-氯乙酮
4-溴-2-(2-氯-1，1-二甲氧基乙基)-甲苯(210mg，0.45mmol)溶于干燥四氢呋喃(3.0ml)和干燥甲苯(3.0ml)中，氮气保护，干冰/丙酮浴降温至-75℃，缓慢滴加正丁基锂四氢呋喃溶液(2.5M)(0.22ml)，保持反应温度不高于-70℃，滴加完毕后保温反应30min。将2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸-δ-内酯(257mg)的干燥甲苯(3.0ml)溶液缓慢滴加到反应体系中，保持反应温度不高于-70℃，滴加完毕后保温反应60min。将甲磺酸(144mg)的无水甲醇(1.4ml)溶液缓慢滴加到反应体系中，保持反应温度不高于-70℃，滴加完毕后缓慢升温至室温，反应过夜。向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH值7-8，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯洗脱)得浅黄色粘稠油状物(115mg，收率48％)。
H1NMR(DMSO-d6)：δ2.401(s，3H)，2.942(s，3H)，3.241-3.379(m，6H)，5.074(q，2H)，7.329(d，1H)，7.594(d，1H)，7.860(s，1H).MS(ESI)m/z：383(M+23)
实施例15
制备1-(5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-甲基-D-吡喃葡萄糖基-1-基)-2-甲基苯 基)-2-氯乙酮
将1-(5-(甲基-D-吡喃葡萄糖基-1-基)-2-甲基苯基)-2-氯乙酮(95mg，0.26mmol)溶于无水四氢呋喃(2.0ml)中，加入N-甲基吗啉(102mg)，DMAP(2.4mg)，冰盐浴冷至-10℃后，滴加乙酸酐(103mg)，滴完后保温反应30min，然后升温至室温反应2小时。反应液中加入乙酸乙酯(5ml)，用10％磷酸水溶液(5ml×3)洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液(5ml×1)洗涤，饱和食盐水(5ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得黄色油状物，收率定量，直接用于下一步反应。
实施例16
制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-甲基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]羰基]-4-甲基苯]-α-D-吡喃葡萄糖
按照实施例2的操作，用1-(5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-甲基-D-吡喃葡萄糖基-1-基)-2-甲基苯基)-2-氯乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮，得到无色油状物(148mg，收率86％)。
H1NMR(CDCl3)：δ1.828(s，3H)，2.051-2.065(4s，12H)，2.406(s，3H)， 4.132-4.404(m，4H)，5.109-5.361(m，2H)，7.101-7.164(m，9H).
实施例17
制备甲基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]羰基]-4-甲基苯]-α-D-吡喃葡萄糖
冰浴下，将实施例16中制得的化合物(100mg，0.152mmol)溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1，v/v，5ml)中，继续搅拌五分钟后，室温旋干，得产物(50mg，收率70％)。
H1NMR(DMSO-d6)：δ2.322(s，3H)，2.997(s，3H)，3.221-3.788(m，6H)，7.303-7.878(m，9H).MS(ESI)m/z：511(M+23)。
实施例18
1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]甲基]-4-甲基苯]-β-D-吡喃葡萄糖
冰浴下，将实施例17中制得的化合物(48mg，0.1mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，滴加三乙基硅烷(12ml)/三氟化硼***(5ml)，室温反应过夜。用饱和氯化铵(2ml)淬灭反应，浓缩，加入水(5ml)稀释，用二氯甲烷(5ml×3)萃取，浓缩，硅胶柱乙酸乙酯洗脱得到1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]甲基]-4-甲基 苯]-β-D-吡喃葡萄糖(26.2mg，收率60％)。
H1NMR(DMSO-d6)：δ2.261(s，3H)，3.132-3.290(m，4H)，3.44(m，1H)，3.69(m，1H)，3.96(d，1H)，4.924(m，2H)，7.089-7.220(m，2H)，7.180-7.592(m，7H).
实施例19
制备1-(5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-1-基)-2-甲基苯基)-2-氯乙酮
将实施例15中制得的化合物(90mg，0.17mmol)溶于干燥二氯甲烷(5.0ml)中，氮气保护，加入三乙基硅烷(59mg)，干冰/丙酮浴降温至-60℃，滴加三氟化硼***(72mg)，加完后缓慢升温至室温反应过夜。向反应混合物中加入冰水混合物(10ml)，乙酸乙酯(5ml)萃取；有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml×3)洗涤，盐水(5ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得粗品。硅胶柱层析(乙酸乙酯洗脱)得玻璃态浅黄色固体(65mg，收率75％)。
H1NMR(CDCl3)：δ1.801(s，3H)，2.055-2.065(4s，12H)，3.802(s，1H)，4.211-4.412(d，4H)，4.808(d，2H)，5.135-5.382(m，2H)，7.261-7.582(m，3H).MS(ESI)m/z：521(M+23)。
实施例20
制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]羰基]-4-甲基苯]-β-D-吡喃葡萄糖
按照实施例2的操作，用实施例19制备的1-(5-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-1-基)-2-甲基苯基)-2-氯乙酮代替1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮，得到2，3，4，6-四-O-乙酰氧基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]羰基]-4-甲基苯]-β-D-吡喃葡萄糖(48mg，收率59％)。
实施例21
制备1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]甲基]-4-甲基苯]-β-D-吡喃葡萄糖
冰浴下，将实施例20中制得的化合物(48mg，0.07mmol)溶解于四氢呋喃(2ml)中，滴加三乙基硅烷(10ml)/三氟化硼***(5ml)，室温反应过夜。将1N盐酸(1ml)加入反应液，搅拌5分钟后，浓缩，加入水(5ml)稀释，用二氯甲烷(5ml)萃取，浓缩，硅胶柱乙酸乙酯洗脱得1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩]甲基]-4-甲基苯]-β-D-吡喃葡萄糖(28mg，收率82％)。氢谱数据同实施例18。
Claims (9)
1.一种制备2,5-二取代噻吩化合物的方法，该方法由以下反应方案(1)所示：
其中，化合物II和化合物III在硫试剂存在下反应生成化合物I，所述硫试剂选自Na2S、Na2S·9H2O、Li2S、K2S、Al2S3、P4S10、Lawesson试剂、Davy试剂和japanese试剂中；
X1和X2相同或不同地选自氯、溴和碘中；
环A和环B各自独立地为苯基或萘基；
R1为氢或1至3个各自独立地选自卤原子、硝基、氨基、保护的氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、D-吡喃葡萄糖基、羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基、甲基-D-吡喃葡萄糖基和羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基中的取代基；
R2为氢或1至3个各自独立地选自卤原子、硝基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基中的取代基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述硫试剂选自Na2S、Na2S·9H2O和Lawesson试剂中。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述硫试剂为Na2S或Na2S·9H2O。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，
R1为氢或1至3个各自独立地选自卤原子、硝基、氨基、保护的氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基甲酰基、D-吡喃葡萄糖基、羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基、甲基-D-吡喃葡萄糖基和羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基中的取代基；
R2为氢或1至3个各自独立地选自卤原子、硝基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基和氨基甲酰基中的取代基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，反应所用溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈和二甲基亚砜中的非质子性溶剂；反应温度为室温～90℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，反应所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为室温～70℃。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，环A和环B均为苯环，该方法由以下反应方案(2)所示：
化合物II-a和化合物III-a在硫试剂存在下反应生成化合物I-a。
8.根据权利要求7所述的方法，R1为如下所示的2-甲基和5-R1a，R2为4-F，所述方法由以下反应方案(3)所示：
其中，化合物II-b和化合物III-b在硫试剂存在下反应生成化合物I-b，R1a选自溴、碘、硝基、氨基、保护的氨基、氨基甲酰基、D-吡喃葡萄糖基、羟基被保护的D-吡喃葡萄糖基、甲基-D-吡喃葡萄糖基和羟基被保护的甲基-D-吡喃葡萄糖基中。
9.一种如下式I-b所示的2,5-二取代噻吩化合物，
其中R1a选自硝基和氨基中。
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