CN104086523A - 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法 - Google Patents

一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104086523A
CN104086523A CN201410253365.5A CN201410253365A CN104086523A CN 104086523 A CN104086523 A CN 104086523A CN 201410253365 A CN201410253365 A CN 201410253365A CN 104086523 A CN104086523 A CN 104086523A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
acid
fluorophenyl
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410253365.5A
Other languages
English (en)
Inventor
唐宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fang Nan Bio Tech Ltd Shanghai
Original Assignee
Fang Nan Bio Tech Ltd Shanghai
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fang Nan Bio Tech Ltd Shanghai filed Critical Fang Nan Bio Tech Ltd Shanghai
Priority to CN201410253365.5A priority Critical patent/CN104086523A/zh
Publication of CN104086523A publication Critical patent/CN104086523A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals

Abstract

本发明公开了一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法，通过使式II化合物在质子酸或路易斯酸的催化下经金属硼氢化物还原，制得化合物坎格列净中间体I，该中间体I为制备糖尿病药物坎格列净的关键中间体。本发明的方法用金属硼氢化物代替高危险性具有刺激性气味的三乙基硅烷，工艺上更安全、对环境友好、成本低廉，适合大规模生产。

Description

一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
技术领域
本发明涉及一种制备坎格列净中间体的方法，具体涉及一种制备式I化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法。 
背景技术
坎格列净(Canagliflozin)由强生旗下杨森制药公司开发，是一种SGLT2抑制剂药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，具有广阔前景。除了具有良好的血糖控制作用，坎格列净最引人瞩目的是其减肥作用及伴随很少的低血糖事件。2013年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准坎格列净，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。 
[2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩是合成坎格列净的关键中间体，因此开发适合工业上生产的制备方法显得尤为重要。 
CN101801371报道了一种合成坎格列净及其中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法。 
其中，式I化合物由式II化合物经三乙基硅烷在三氟化硼***催化下还原而得。该步反应用到了价格较高的三乙基硅烷，且收率只有78％，成本较高；另外，反应要求在非常严格的无水条件下进行，生产时对设备要求也较高。因此，寻找更廉价、更适于放大的合成方法价格有利于坎格列净的推广和应用。 
发明内容
本发明目的是提供一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法，该方法工艺安全、生产成本低廉、对环境友好，且适合工业化生产。 
为达到以上目的，本发明的技术方案如下： 
一种制备坎格列净中间体I的方法，以式II化合物(5-卤代-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮为原料，以金属硼氢化物为还原剂，在质子酸或路易斯酸的催化下经还原反应得到式I化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩。 
具体包括如下步骤： 
1)将式II化合物(5-卤代-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮溶于有机溶剂，加入质子酸或路易斯酸； 
2)将反应体系降温至-10～10℃，再加入还原剂金属硼氢化物，形成反应液； 
3)将步骤2)的反应液在0～10℃保温反应3～5小时，再升温至50～80℃，继续保温反应12～15小时，反应完毕后，降温至0～10℃； 
4)用水淬灭反应，经萃取，稀酸洗，浓缩有机相得粗品； 
5)步骤4)所得粗品经重结晶得到式I化合物； 
反应式如下： 
其中X为溴或碘。 
进一步，所述的金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氰基硼氢化钠，优选硼氢化钠或硼氢化钾；所述的金属硼氢化物的用量为式II化合物的0.5～3.0摩尔当量，优选1.0～2.0摩尔当量。 
又，所述的作为催化剂的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化镁、氯化钙、氯化锌或三氟化硼***复合物，优选氯化铝、氯化锌或三氟化硼***复合物；所述的路易斯酸的用量为式II化合物的0.5～3.0摩尔当量，优选0.5～2.0摩尔当量。 
又，所述的作为催化剂的质子酸为硫酸、甲基磺酸、三氟乙酸或三氟甲基磺酸，优选硫酸或三氟乙酸；所述的路易斯酸的用量为式II化合物的0.5～3.0摩尔当量，优选0.5～2.0摩尔当量。 
进一步，所述的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂或其混合物。 
优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇。 
优选地，所述步骤3)中进行保温反应3～5小时后，再升温至50～60℃，继续保温反应12～15小时。 
本发明的有益效果： 
1.本发明用廉价易得的金属硼氢化物替代现有技术中的三乙基硅烷作为还原剂，使该工艺的成本能够降低20％； 
2.本发明的方法用金属硼氢化物做还原剂制备化合物坎格列净中间体I，避免使用高危险性(易燃)并且具有刺激性气味的三乙基硅烷，工艺上更安全，对环境友好。 
3.采用本发明的方法，减少了有机溶剂的用量，后处理简单，不需进 行过柱纯化，节约了大量有机溶剂；将获得的式II化合物粗品经一次重结晶纯化纯度便可达98％以上，反应收率也有提高；该方法工艺安全、操作简便、对环境友好、成本低廉，适合大规模生产。 
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。 
实施例1 
化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备，方法1，反应式如下： 
向250ml三口瓶中加入化合物(5-溴-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮(20.0g，53.2mmol)，四氢呋喃(80ml)，搅拌5分钟。40℃以下，分批加入无水三氯化铝(14.2g，106.4mmol)，加完后，将反应体系降温至-5～0℃，控制反应温度不超过10℃，分批加入硼氢化钠(3.0g，80mmol)；加完后，将上述反应液在0～10℃保温反应3小时；再升温至50～60℃，继续保温反应12小时，经HPLC(HighPerformanceLiquid Chromatography，下同)确认反应完毕；将反应液降温至0～10℃，滴加到水(100ml)中淬灭，控温不超过20℃，滴完后搅拌10分钟；减压浓缩除去四氢呋喃，再加入乙酸乙酯(200ml)萃取，得上层有机相；有机相用1N盐酸(100ml)和水(40ml)洗涤；将有机相减压浓缩除去乙酸乙酯，得到油状物19g，即为粗品。 
向粗品中加入甲苯(56ml)，升温至50℃溶清；在45～50℃下，滴加正庚烷(112ml)；滴完，缓慢降温至0～5℃，降温时间为2小时，然后在 0～5℃下继续搅拌1小时；抽滤，滤饼40～50℃真空干燥8小时得化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(17.2g)，HPLC纯度98.5％，收率88.7％；1HNMR(DMSO-d6)δ7.60(m,2H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),7.21(t,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝3.5Hz,1H),4.15(s,2H),2.25(s,3H)。 
实施例2 
化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备，方法2，反应式如下： 
向250ml三口瓶中加入(5-溴-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮(20g，53.2mmol)，四氢呋喃(80ml)，搅拌5分钟。40℃以下，分批加入浓硫酸(5.2g，53.2mmol)，加完后，将反应体系降温至-5～0℃，控温不超过10℃，分批加入硼氢化钠(3.0g，80mmol)，加完后在0～10℃保温反应3小时，再升温至50～60℃，继续保温反应12小时，经HPLC确认反应完毕。将反应液降温至0～10℃，滴加到水(100ml)中淬灭，控温不超过20℃；滴完后搅拌10分钟；减压浓缩除去四氢呋喃，再加入乙酸乙酯(200ml)萃取，得上层有机相；有机相用0.5N硫酸(100ml)和水(40ml)洗涤；将有机相减压浓缩除去乙酸乙酯，得到油状物20g，即为粗品。 
向粗品中加入甲苯(56ml)，升温至50℃溶清；在45～50℃下，滴加正庚烷(112ml)；滴完，缓慢降温至0～5℃，降温时间为2小时，然后在0～5℃下继续搅拌1小时；抽滤，滤饼40～50℃真空干燥8小时得化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(16.9g)，HPLC纯度98.7％，收率87.9％。 
实施例3 
化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备，方法3，反应式如下： 
向250ml三口瓶中加入(5-溴-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮(20.0g，53.2mmol)，四氢呋喃(80ml)，搅拌5分钟。40℃以下，分批加入无水三氯化铝(14.2g，106.4mmol)。加完后，将反应体系降温至-5～0℃，控温不超过10℃，分批加入硼氢化钾(4.3g，80mmol)；加完后，0～10℃保温反应3小时，再升温至50～60℃，继续保温反应12小时，HPLC确认反应完毕。将反应液降温至0～10℃，滴加到水(100ml)中淬灭，控温不超过20℃；滴完，搅拌10分钟；减压浓缩除去四氢呋喃；加入乙酸乙酯(200ml)萃取，得上层有机相；有机相用1N盐酸(100ml)和水(40ml)洗涤；有机相减压浓缩除去乙酸乙酯，得到油状物18.8g，即为粗品。 
向粗品中加入甲苯(56ml)，升温至50℃溶清；在45～50℃下，滴加正庚烷(112ml)；滴完后，缓慢降温至0～5℃，降温时间为2小时，然后在0～5℃下继续搅拌1小时；抽滤，滤饼40～50℃真空干燥8小时得化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(16.9g)，HPLC纯度98.7％，收率88.0％。1HNMR(DMSO-d6)δ7.60(m,2H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),7.21(t,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝3.5Hz,1H),4.15(s,2H),2.25(s,3H)。 
实施例4 
化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备，方法1，反应式如下： 
向250ml三口瓶中加入(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮(20.0g，47.4mmol)，四氢呋喃(80ml)，搅拌5分钟。40℃以下，分批加入三氟化硼***(13.5g，94.8mmol)，加完后，将反应体系降温至-5～0℃，控制反应温度不超过10℃，分批加入硼氢化钠(3.0g，80mmol)；加完后，在0～10℃保温反应3小时，再升温至50～60℃，继续保温反应12小时，经HPLC确认反应完毕。将反应液降温至0～10℃，滴加到水(100ml)中淬灭，控温不超过20℃；滴完后搅拌10分钟；减压浓缩除去四氢呋喃和***，再加入乙酸乙酯(200ml)萃取，得上层有机相；有机相用1N盐酸(100ml)和水(40ml)洗涤；将有机相减压浓缩除去乙酸乙酯，得到油状物19g，即为粗品。 
向粗品中加入甲苯(56ml)，升温至50℃溶清；在45～50℃下，滴加正庚烷(112ml)；滴完，缓慢降温至0～5℃，降温时间为2小时，然后在0～5℃下继续搅拌1小时；抽滤，滤饼40～50℃真空干燥8小时得化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(16.5g)，HPLC纯度99.0％，收率85.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)；δ7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.45-7.42(m,3H),7.07-6.99(m,3H),6.92(d,J＝6.0Hz,1H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),4.05(s,2H),2.26(s,3H)。 
实施例5 
化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备，方法2，反应式如下： 
向250ml三口瓶中加入(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮(20.0g，47.4mmol)，2-甲基四氢呋喃(80ml)，搅拌5分钟。40℃以下，分批加入三氟乙酸(10.8g，94.8mmol)。加完后，将反应体系降温至-5～0℃，控温不超过10℃，分批加入硼氢化钠(3.0g，80mmol)；加完后，在0～10℃保温反应3小时，再升温至50～60℃，继续保温反应12小时，经HPLC确认反应完毕。将反应液降温至0～10℃，滴加到水(100ml)中淬灭，控温不超过20℃；滴完后搅拌10分钟；减压浓缩除去2-甲基四氢呋喃，再加入乙酸乙酯(200ml)萃取，得上层有机相；有机相用1N盐酸(100ml)和水(40ml)洗涤；将有机相减压浓缩除去乙酸乙酯，得到油状物19g，即为粗品。 
向粗品中加入甲苯(56ml)，升温至50℃溶清；在45～50℃下，滴加正庚烷(112ml)；滴完，缓慢降温至0～5℃，降温时间为2小时，然后在0～5℃下继续搅拌1小时；抽滤，滤饼40～50℃真空干燥8小时得化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(15.5g)，HPLC纯度98.2％，收率80.2％。 
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。 

Claims (10)

1.一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法，包括如下步骤：
1)将式II化合物(5-卤代-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮溶于有机溶剂，加入质子酸或路易斯酸；
2)将反应体系降温至-10～10℃，再加入还原剂金属硼氢化物，形成反应液；
3)将步骤2)的反应液在0～10℃保温反应3～5小时，再升温至50～80℃，继续保温反应12～15小时，反应完毕后，降温至0～10℃；
4)用水淬灭反应，经萃取，稀酸洗，浓缩有机相得粗品；
5)步骤4)所得粗品经重结晶得到式I化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩；
反应式如下：
其中，X为溴或碘。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氰基硼氢化钠中的一种或两种以上混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物的用量为式II化合物的0.5～3.0摩尔当量，优选1.0～2.0摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化镁、氯化钙、氯化锌、氯化锰或三氟化硼***复合物中的一种或两种以上混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸的用量为式II化合物的0.5～3.0摩尔当量，优选0.5～2.0摩尔当量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的质子酸为氯化氢、硫酸、甲基磺酸、三氟乙酸或三氟甲基磺酸中的一种或两种以上混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的质子酸的用量为式II化合物的0.5～3.0摩尔当量，优选0.5～2.0摩尔当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂或其混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中进行保温反应3～5小时后，再升温至50～60℃，继续保温反应12～15小时。
CN201410253365.5A 2014-06-09 2014-06-09 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法 Pending CN104086523A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410253365.5A CN104086523A (zh) 2014-06-09 2014-06-09 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410253365.5A CN104086523A (zh) 2014-06-09 2014-06-09 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104086523A true CN104086523A (zh) 2014-10-08

Family

ID=51634313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410253365.5A Pending CN104086523A (zh) 2014-06-09 2014-06-09 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104086523A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105272960A (zh) * 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
CN110724123A (zh) * 2019-11-14 2020-01-24 扬州工业职业技术学院 一种卡格列净中间体的合成方法
CN112119067A (zh) * 2018-05-31 2020-12-22 株式会社德山 二芳基甲烷化合物的制造方法
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
CN113683593A (zh) * 2021-09-07 2021-11-23 湖北石河医药科技有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060069272A1 (en) * 2002-10-14 2006-03-30 Giorgio Bertolini Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes
CN101801371A (zh) * 2007-09-10 2010-08-11 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
CN102115468A (zh) * 2009-12-31 2011-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN103649033A (zh) * 2011-05-26 2014-03-19 Tf化学公司 芳基、杂芳基、o-芳基和o-杂芳基碳环糖家族

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060069272A1 (en) * 2002-10-14 2006-03-30 Giorgio Bertolini Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes
CN101801371A (zh) * 2007-09-10 2010-08-11 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
CN102115468A (zh) * 2009-12-31 2011-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN103649033A (zh) * 2011-05-26 2014-03-19 Tf化学公司 芳基、杂芳基、o-芳基和o-杂芳基碳环糖家族

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOGA, YUICHI 等: "C-Glucosides with heteroaryl thiophene as novel sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 21, no. 17, 1 September 2013 (2013-09-01), pages 5570 - 4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105272960A (zh) * 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
CN112119067A (zh) * 2018-05-31 2020-12-22 株式会社德山 二芳基甲烷化合物的制造方法
CN110724123A (zh) * 2019-11-14 2020-01-24 扬州工业职业技术学院 一种卡格列净中间体的合成方法
CN110724123B (zh) * 2019-11-14 2022-03-01 扬州工业职业技术学院 一种卡格列净中间体的合成方法
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
CN113683593A (zh) * 2021-09-07 2021-11-23 湖北石河医药科技有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用
CN113683593B (zh) * 2021-09-07 2023-11-17 湖北石河医药科技有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104086523A (zh) 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
CN104086379A (zh) 达格列净中间体的合成方法
CN106061958B (zh) 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
CN102617542B (zh) 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法
JP2012149008A (ja) ２−フルアルデヒド化合物の製造方法
CN103145656B (zh) 一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸收率的方法
CN103145601B (zh) N-羟基丁二酰亚胺的制备方法
CN102344401B (zh) 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
CN112174763B (zh) 一种吡啶衍生物的消旋方法及应用
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN113831242A (zh) 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法
CN106518645A (zh) 一种高顺式功夫菊酸的合成工艺
CN107652180A (zh) 三丁酸甘油酯的生产方法
CN102190574A (zh) 一种制备高光学活性的2-氯丙酰氯的方法
CN104447678A (zh) 一种制备卡格列净关键中间体的方法
CN103242269A (zh) 一种糠醛的制备方法
CN103420804B (zh) 一种制备高纯度羟基酪醇的方法
CN104693140B (zh) 一种5-羟甲基噻唑纯化工艺
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
CN105085510A (zh) 一种(s)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法
CN103709039A (zh) Cu-丝光沸石催化合成没食子酸甲（乙）酯的方法
CN105541815B (zh) 一种卡格列净的制备方法
CN103265407B (zh) 一种高纯度左旋龙脑的制备方法
CN105418507A (zh) 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法
CN105254611A (zh) 苯并噻吩-2-羧酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141008