EA010418B1 - Тризамещённые гетероарилы и способы их получения и применения - Google Patents

Тризамещённые гетероарилы и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA010418B1
EA010418B1 EA200401309A EA200401309A EA010418B1 EA 010418 B1 EA010418 B1 EA 010418B1 EA 200401309 A EA200401309 A EA 200401309A EA 200401309 A EA200401309 A EA 200401309A EA 010418 B1 EA010418 B1 EA 010418B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazol
dioxol
benzo
methylpyridin
bicyclo
Prior art date
Application number
EA200401309A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401309A1 (ru
Inventor
Вен-Чернг Ли
Лихун Сунь
Фэн Шань
Клаудио Чуацюй
Чжунли Чжэн
Расселл К. Петтер
Original Assignee
Байоджен Айдек Ма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен Айдек Ма Инк. filed Critical Байоджен Айдек Ма Инк.
Publication of EA200401309A1 publication Critical patent/EA200401309A1/ru
Publication of EA010418B1 publication Critical patent/EA010418B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Соединения формулы (I) обладают неожиданно высокой аффинностью к Alk 5 и/или Alk 4 и могут использоваться в качестве их антагонистов для профилактики и/или лечения многочисленных заболеваний, включая фиброзные нарушения. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I).

Description

ΤΟΕβ (Трансформирующий фактор роста β) - член большого семейства димерных полипептидных факторов роста, которое включает, например, активины, ингибины, белки остеогенеза (ВМРк), факторы роста и дифференциации (ΟΌΤδ) и ингибирующие муллериан вещества (М18), ΤΟΕβ существует в трех изоформах (ΤΟΕβΙ, ΤΟΕβ2 и ΤΟΕβ3) и присутствует в большинстве клеток наряду со своими рецепторами. Каждая изоформа экспрессируется как тканеспецифическим, так и эволюционно регулируемым образом.
Каждая изоформа ΤΟΕβ синтезируется в виде белка-предшественника, который внутриклеточно расщепляется на С-концевую область (латентно-связанный пептид (ТАР)) и Ν-концевую область, известную как зрелый или активный ΤΟΕβ. ЬАР обычно нековалентно связан со зрелым ΤΟΕβ перед выделением из клетки. Комплекс ЬАР-ΤΟΕβ не может связываться с ΤΟΕβ рецепторами и не являестя биологически активным. ΤΟΕβ обычно высвобождается (и активируется) из комплекса по множеству механизмов, включая, например, взаимодействие с тромбоспондином-1 или плазмином.
После активации ΤΟΕβ связывается с высокой аффинностью с рецептором II типа (ΤΟΕβΚΙΙ), конститутивно активной серин/треонинкиназой. Лигандсвязанный рецептор II типа фосфорилирует рецептор ΤΟΕβ типа I (А1к 5) в глицин/серин обогащенном домене, что позволяет рецептору I типа сформироваться и фосфорилировать ниже данного участка последовательности сигнальные молекулы 8таб2 или 8таб3. См., например, Нике, М. е! а1., Мо1. Се11. 8: 671-682 (2001). Фосфорилированные 8таб2 или 8таб3 затем могут образовывать комплекс с 8таб4, и весь целиком гетеро-8таб комплекс перемещается в ядро и регулирует транскрипцию различных ΤΟΕβ-отвечающих генов. См., например, Маккадие, 1. Апп. Веу. Вюсйет. Меб. 67: 773 (1998).
Активины также являются членами ΤΟΕβ надсемейства, которые отличаются от ΤΟΕβ тем, что они являются гомо- или гетеродимерами активина βа или βό. Активины передают сигнал аналогично ΤΟΕβ, то есть посредством связывания с конститутивной серин-треониновой киназой рецептора, активиновым рецетором II типа (Ас1ВПВ) и активирования серин-треонинового рецептора I типа А1к 4, для фосфорилирования 8таб2 или 8таб3. Последующее образование гетеро-8таб комплекса также приводит к активин-индуцированной регуляции генной транскрипции.
Действительно, ΤΟΕβ и родственные факторы, такие как активин, регулируют большой набор клеточных процессов, например, приостановку клеточного цикла в эпителиальных и гематопоэтических клетках, контроль пролиферации и дифференциации мезенхимальных клеток, рекрутинг воспалительных клеток, иммуноподавление, заживление ран и продуцирование внеклеточного матрикса. См., например, Маккаде, ЬАпп. Веу. Се11. Вю1. 6: 594-641 (1990); ВоЬейк, А. В. и 8рот М. В. Рерί^беΟ^о^ίй ЕасЮгк и ΤΙκιγ Весер!огк, 95:419-472, Вег1ш: 8ргшдег-Уег1ад (1990); ВоЬейк, А. В. и 8рот М. В. Οιό\\11ι ЕасЮгк 8: 19 (1993); и А1ехаибготе, М. Ο., Мокек, Н. Ь. Сапсег Век. 55; 1452-1457 (1995). Гиперактивность ΤΟΕβ сигнального пути лежит в основе многих заболеваний человека (например, избыточное накопление внеклеточного матрикса, аномально высокий уровень воспалительных ответных реакций, фиброзные заболевания и прогрессирующие злокачественные новообразования). Аналогично, активиновая передача сигнала и сверхэкспрессия активина связана с патологическими нарушениями, которые включают накопление внеклеточного матрикса и фиброз (см., например, Ма1кике, Τ. е! а1., Ат. 1. Векрй. Се11 Мо1. Вю1. 13: 17-24 (1995); Шоие, 8. е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Сотт. 205: 441-448 (1994); Ма!кике, Τ. е! а1., Ат. 1. Ра!йо1. 148: 707-713 (1996); Эе В1екег е! а1., Нера!о1оду 26: 905-912 (1997); Ра^1отекк1, 1. Е., е! а1., 1. С1ш. Шуек!. 100: 639-648 (1997); 8ид1уата, М. е! а1., Οакί^оеη!е^о1оду 114: 550-558 (1998); Мипх, В. е! а1., ЕМВОЬ 18: 5205-5215 (1999)), воспалительные ответные реакции (см., например, Вокепбай1, А. е! а1., Ат. 1. Верй. Се11 Мо1. Вю1. 25: 60-68 (2001)), кахексию или общее истощение (см. Майик, М. М. е! а1., Ргос. №П. Асаб. 8с1. И8А 91: 8817-8821 (1994); Соегуег, К. А. е! а1., Мо1. Епбосгшок 10: 534-543 (1996); С1рпапо, 8. С. е! а1., Епбосгшо1оду 141: 2319-27 (2000)), заболевания или патологические ответные реакции центральной нервной системы (смотри Ьодап, А. е! а1., Еиг. 1. №еигоксг 11: 2367-2374 (1999); Ьодап, А. е! а1., Ехр. №еиго1. 159: 504-510 (1999); Макйай, Е. е! а1., №еигосйет. Ш!. 39: 393-400 (2001); 1)е СгооГ С. 1. А. е! а1., 1. №еигора!йо1. Ехр. №еиго1. 58: 174-187 (1999), 1ойп, Ο. В. е! а1., №а! Меб. 8: 1115-21 (2002)) и гипертензию (см. Иай1у, А. 1. е! а1., Ат. 1. Рйукю. Веди1. Шкдг. Сотр, Рйукю, 283; В757-67 (2002)). Исследования показали, что ΤΟΕβ и активин могут действовать синергетически, индуцируя продуцирование внеклеточного матрикса (см., например, 8ид1уата, М. е! а1., Οак!^оеη!е^о1оду 114: 550-558, (1998)). Таким образом, желательно разработать модуляторы (например, антагонисты) для членов семейства ΤΟΕβ с целью профилактики и/или лечения заболеваний, включающий в себя данный сигнальный путь.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение основано на том открытии, что соединения формулы (I) неожиданно оказались сильными антагонистами рецепторов типа I семейства ΤΟΕβ, А1к 5 и/или А1к 4.
Таким образом, соединения формулы (I) могут использоваться при профилактике и/или лечении заболеваний, таких как фиброз (например, почечный фиброз, легочный фиброз и фиброз печени), прогрессирующий рак или других заболеваний, при которых желательно снижение сигнальной активности се
- 1 010418 мейства ΤΟΕβ.
В одном аспекте изобретение характеризует соединение формулы I:
В1 может представлять собой арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил. Каждый Ва независимо может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, остаток мочевины, остаток тиомочевины, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил. X может представлять собой циклоалкил или гетероциклоалкил. Υ может представлять собой связь, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -8(О)р-О-, -О-8(О)р-, -С(О)-\(В'')-. -\(Н'' )-С(О)-. -ОΟ(Θ)-Ν(Β5)-, -\(В'' )-С(О)-О-, -О-8(О)р-Ы(Вь)-, -N(11'' )-8(ОА -О-, -ΝΚΑΌ-ΝΑι-, -^ВЬ)-8(О)р-^ВС)-, -С(О)-Х(Вь)-8(О)р-, -8(О)р-^ВЬ)-С(О)-, -С‘(О)А'(В'')-8(О) А'(ВС)-, -С(О)-О-8(ОП-N(11'')-, -Ν( Вь)-Н(О)р^ВС)-С(О)-, -Ν(Π'' )-8(О)р -О-С(О)-, -8(О)р-Ν(Η )-, -Ν(Ι1'' )-8(ОА -, -Ν(Η'')-, -8(О)р-, -О-, -8- или -(С(ВЬ)(ВС))., где каждый из ВЬ и ВС независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, амино, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил, или гетероаралкил. р может составлять 1 или 2, и с.| может составлять 1-4. В2 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, аралкил, арилалкенил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероциклоалкенил, (гетероциклоалкенил)алкил, гетероарил, гетероаралкил или (гетероарил)алкенил. Каждый из А1 и А2, независимо, может представлять собой О, 8, N или ΝΒ5 при условии, что, по крайней мере, один из А1 и А2 может представлять собой Ν. т может быть равно 0, 1, 2 или 3, т.е. 2-пиридильное кольцо может быть незамещенным или замещенным 1-3 Ва группами. Отметим, что когда т> 2, две смежных Ва группы могут быть объединены вместе с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента.
То есть 2-пиридильное кольцо может быть конденсированным с циклическим фрагментом с образованием фрагмента, например 7Н-[2]пириндинила, 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндинила, 5,6,7,8тетрагидрохинолинила, 5,7-дигидрофуро[3,4-Ь]пиридинила или 3,4-дигидро-1Н-тиопирано[4,3С]пиридинила, который необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилтио, сульфокси, сульфамоил, оксо или карбамоил.
В одном варианте осуществления X может представлять собой 4-8-членный моноциклический циклоалкил или гетероциклоалкил, или X может представлять собой 4-8-членный бициклический циклоалкил или гетероциклоалкил. Например, X может представлять собой циклогексил, циклопентил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуран, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3,2.1]октан, 2-оксабицикло[2.2.2]октан, 2-азабицикло[2.2.2]октан, 3-азабицикло[3.2.1]октан или 1азабицикло[2.2.2]октан.
В одном варианте осуществления X может представлять собой пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил; каждый из которых может быть связанным с фрагментом Υ через соответствующий свой атом азота; и Υ может представлять собой связь, -С(О)О-, -С(О)-^ВЬ)-, -8(О)2- или -§(О)2-^ВЬ)-, где ВЬ может представлять собой водород или С1-4алкил.
В одном варианте осуществления X может представлять собой циклогексил, циклопентил или бицикло[2.2.2]октан; и Υ может представлять собой -^ВЬ)-С(О)-, -^ВЬ)-8(О)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(О)-^ВЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8(О);А(В'')-, -^Вь)-, -^Вь)-С(О)-О-, -^Вь)-С(ОЖВс)-, -С(ОЖВЬ)-8(О)рМВС)- или -С(О)-О-8(О)р-^ВЬ)-. Каждый из ВЬ, Вс и р был определен выше.
В варианте осуществления Υ может представлять собой -^ВЬ)-С(О)-, -^ВЬ)-8(О)2-, -С(О)-, -С(О)О-, -О-С(О)-, -С(О)-^ВЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8(О)2-ЖВь)-, А'(В'')-, -^ВЬ)-С(О)-О-, -^ВЬ)-С(ОЖВС)-, -С(О) -^ВЬ) -8(О)р-^ВС) - или -С(О)-О-8(О)р-^ВЬ)-. Каждый из ВЬ, ВС и р был определен выше.
В одном варианте осуществления В2 может представлять собой водород, С1-6алкил (например, метил, этил, н-бутил, или трет-бутил), арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил), арил-С!-4 алкил (например, бензил) или гетероарил-С!-4алкил (например, пиридилметил). В варианте осуществления В2 может представлять собой С1-4алкил, фенил, пиридил, имидазолил, фуранил, тиенил, триазолил,
- 2 010418 тетразолил, бензил, фенилэтил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтилметил, нафтилэтил или -С1.2 алкилпиридил (т.е. пиридил-С1-2 алкил); каждый из которых независимо может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, метила, этила, аминокарбонила, алкилкарбониламино, сульфамоила, алкоксикарбонила и алкилкарбонилокси.
В варианте осуществления К.1 может представлять собой арил или гетероарил, например, К.1 может представлять собой замещенный фенил, необязательно замещенный инданил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, бензо [Ь]тиофенила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, 2-оксобензооксазолила, пиридила, пиримидинила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенила, 3,4-дигидробензо [1,4]оксазинила, 3 -оксобензо [1,4]оксазинила, 1,1-диоксо-2,3-дигидро-бензо [Ь]тиофенила, [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридила, хинолинила, хиноксалинила, хиназолинила, изохинолинила и циннолинила.
В варианте осуществления т может составлять 0-2.
В варианте осуществления Ка может представлять собой С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, галоген, амино, оксо, аминокарбонил или алкоксикарбонил. В одном варианте осуществления Ка может быть замещенным в 6-положении.
В варианте осуществления А1 может представлять собой Ν, и А2 может представлять собой ИКЬ, или А1 может представлять собой NКЬ, и А2 может представлять собой Ν; где КЬ может представлять собой водород или С1-4 алкил.
В варианте осуществления т может составлять 0-2; К1 может представлять собой арил или гетероарил; К2 может представлять собой водород, С1-6 алкил, арил, гетероарил, -С1-4алкиларил, или -С1-4алкилгетероарил; X может представлять собой 4-8-членный моноциклический или бициклический циклоалкил или гетероциклоалкил (например, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуран, циклогексил, циклопентил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, 2-оксабицикло[2.2.2]октан, 2азабицикло[2.2.2]октан, 3-азабицикло[3.2.1]октан или 1-азабицикло[2.2.2]октан); и Υ может представлять собой -ЬЦК^-ЦО)-, -Ν(Κ)-8(Θ)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -ΟΌΕΝζΚ)-, -8(О)Р-, -О-, -8(О)2-Ы([КЬ)-, -Ν(Κ)-, Ν(Κ)-^Θ)-Θ-, -Н(КЬ)-С(О)-Н(КС)-, -С(О)-Н(КЬ)-8(О)Р-И(КС)-, или -С(О)-О-8(О)Р-№К)-.
В варианте осуществления, т может составлять 0-2; К1 может представлять собой арил (например, замещенный фенил) или гетероарил; К2 может представлять собой водород, С1-6алкил (например, С1-4 алкил), арил, гетероарил, -С1-4 алкиларил (например, бензил) или -С1-4 алкилгетероарил (например, пиридилметил); X может представлять собой циклогексил, циклопентил, или бицикло[2.2.2]октан; и Υ может представлять собой -Ы(КЬ)-С(О)-, -Ы(КЬ)-8(О)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(ОЖКЬ)-, -8(О)р-, -О-, 8(ОУ-\(К )-, -И(Кь)-, -Ν( К')-С(О)-О- или -Н(КЬ)-С(О)-Ы(КС)-, -С(О)-Н(КЬ)-8(О)р-Ы(КС) -или -С(О)-О8(О)Р-Н(К.Ь)-, где каждый из КЬ и КС независимо может представлять собой водород или С1-4 алкил; А1 может представлять собой Ν, и А2 может представлять собой ΝΗ, или А1 может представлять собой ΝΗ, и А2 может представлять собой Ν; т может равным 1; и Ка может быть замещенным в 6-положении. Для соединений формулы (I), где т равен 1, Ка обычно может быть замещен в 6-положении.
В варианте осуществления т может составлять 0-2; К1 может представлять собой арил (например, замещенный фенил) или гетероарил; К2 может представлять собой водород, С1-6алкил (например, С1-4 алкил), арил, гетероарил, -С1-4алкиларил (например, бензил) или -С1-4алкилгетероарил (например, пиридилметил); -Χ-Υ-может представлять собой
^80*---\ \™™/ , ИЛИ
А1 может представлять собой Ν, и А2 может представлять собой ΝΗ, или А1 может представлять собой ΝΗ, и А2 может представлять собой Ν; т может быть равным 1; и Ка может быть замещенным в 6 положении.
Некоторые примеры соединений формулы (I) показаны ниже в примерах 5-215.
Ν-оксидное производное или фармацевтически приемлемая соль каждого из соединений формулы (1) также включены в объем данного изобретения. Например, кольцевой атом азота имидазольного центрального кольца или азотсодержащий гетероциклический заместитель могут образовывать оксид в присутствии подходящего окислителя, такого как м-хлорпербензойная кислота или Н2О2.
Соединение формулы (I), которое является кислотным по своей природе (например, имеет карбоксильную или фенольную гидроксильную группу) может образовывать фармацевтически приемлемую соль, такую как соль натрия, калия, кальция или золота. Также в объем изобретения входят соли, образо
- 3 010418 ванные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины и Ν-метилгликамин. Соединение формулы (I) может быть обработано кислотой с образованием кислотно-аддитивных солей. Примеры таких кислот включают хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, п-бромметилсульфоновую кислоту, угольную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, уксусную кислоту и другие минеральные и органические кислоты, хорошо известные специалистам в данной области. Кислотноаддитивные соли могут быть получены обработкой соединения формулы (I) в виде свободного основания достаточным количеством кислоты (например, хлористоводородной кислоты) с получением кислотно-аддитивной соли (например, гидрохлоридной соли). Кислотно-аддитивная соль может быть преобразована обратно в свободное основание путем обработки соли подходящим разбавленным водным раствором основания (например, гидроксида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия или аммиака). Соединения формулы (I) также могут быть в виде ахиральных соединений, рацемических смесей, оптически активных соединений, чистых диастереомеров или смеси диастереомеров.
Соединения формулы (I) проявляют неожиданно высокую аффинность к рецепторам типа I семейства ΤΟΡβ, например А1к 5 и/или А1к 4, со значениями Κ.'50 и К1 меньше, чем 10 мкМ в условиях, описанных ниже в примерах 215 и 217, соответственно. Некоторые соединения формулы (I) проявляют значения Κ.'50 и К1 меньше, чем 1 мкМ (как, например, ниже 50 нМ).
Соединения формулы (I) также могут быть модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают те, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), повышают пероральную доступность, повышают растворимость для введения путем инъекции, изменяют метаболизм и/или изменяют скорость выведения. Примеры таких модификаций включают, но не ограничиваются указанным, этерификацию с использованием полиэтиленгликолей, получение производных с использованием пиволатов или заместителей на основе жирных кислот, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и введение гетероатомных заместителей в ароматические кольца.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) (или комбинацию двух или более соединений формулы (I)) и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к лекарственной композиции, включающей любое из соединений формулы (I), само по себе или в комбинации, вместе с подходящим эксципиентом.
Изобретение также относится к способу ингибирования рецепторов I типа семейства ΤΟΡβ, А1к 5 и/или А1к 4, (например, со значениями Ю50 меньше, чем 10 мкМ; например, меньше, чем 1 мкМ; и, например, меньше, чем 5 нМ) в клетке, включая стадию контактирования клетки с эффективным количеством одного или нескольких соединений формулы (I). В объем изобретения также входит способ ингибирования ΤΟΡβ и/или активинового сигнального пути в клетке или у субъекта (например, млекопитающего, такого как человек), включающий стадию контактирования клетки или введения субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I).
Также в объем настоящего изобретения входит способ лечения субъекта или профилактики субъекта от состояния, характеризуемого или являющегося результатом повышенного уровня активности ΤΟΡβ и/или активина. Способ включает стадию введения субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I). Состояния включают, например, накопление избытка внеклеточного матрикса, фиброзное состояние (например, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, гипертензивная нефропатия, экзематозная нефропатия или нефрит, индуцированный гепатитом цирроз, фиброз желчных путей, склеродерма, легочный фиброз, постинфарктный сердечный фиброз, фибросклероз, фиброзные злокачественные новообразования, фиброиды, фиброма, фиброаденома или фибросаркома), ΤΟΡβ-индуцированные метастазы опухолевых клеток; и карциномы (например, карцинома легкого, молочной железы, печени, желчных путей, желудочно-кишечного тракта, головы и шеи, поджелудочной железы, простаты, шейки матки, а также множественная миелома, меланома, глиома или глиобластома).
Как использовано в данном описании, выражение алкильная группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильной группы включают, но не ограничиваются указанным, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, нпентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа необязательно может быть замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарил
- 4 010418 карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, остаток мочевины, остаток тиомочевины, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси.
Как использовано в данном описании выражение алкенильная группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь. Как и алкильная группа, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются указанным, аллил, изопропенил, 2бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа необязательно может быть замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, остаток мочевины, остаток тиомочевины, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси.
Как использовано в данном описании, выражение алкинильная группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются указанным, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа не обязательно может быть замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил-карбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, остаток мочевины, остаток тиомочевины, сульфамоил, сульфамид алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси.
Как использовано в данном описании, выражение амино группа относится к группе -ΝΚΧΒΥ, где каждый из Вх и ΚΥ независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил. Когда термин амино не относится к терминальной группе (например, алкилкарбониламино), он представлен группой -ΝΚΧ-. Кх имеет такое же значение, как определено выше.
Как использовано в данном описании, выражение «арильная» группа относится к фенилу, нафтилу или бензоконденсированной группе, содержащей 2-3 кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с одним или двумя С4-8 карбоциклическими фрагментами, например 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил или флуоренил. Арил необязательно замещен одним или двумя заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
Как использовано в данном описании, выражение «аралкильная» группа относится к алкильной группе (например, С1-4алкильной группе), которая замещена арильной группой. Как «алкил», так и «арил» являются такими, как определено выше.
Примером аралкильной группы является бензил.
Как использовано в данном описании, выражение циклоалкильная группа относится к алифатическому карбоциклическому кольцу из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло [3.3.1] нонил и бицикло[3.2.3]нонил. Выражение циклоалкенильная группа, как оно использовано в данном описании, относится к неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, содержащему одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, бицикло[2.2.2]октенил и бицикло[3.3.1]ноненил. Циклоалкильная или циклоалкенильная группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкил
- 5 010418 карбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, или карбамоил.
Как использовано в данном описании, выражение гетероциклоалкильная группа относится к 3-10членной (например, 4-8-членной) насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например, Ν, О или 8. Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, диоксоланил, оксазолидинил, изооксазолидинил, морфолинил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо [Ь]тиофенил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло [2 .2.2]октил, 3-аза-бицикло[3.2.1] октил и 2,6диоксатрицикло [3.3.1. О3,7] нонил.
Выражение гетероциклоалкенильная группа, как оно использовано в данном описании, относится к 3-10-членной (например, 4-8-членной) неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или более двойных связей, где один или несколько кольцевых атомов представляет собой гетероатом, например Ν, О или 8. Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил) алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, или карбамоил.
Выражение гетероарильная группа, как оно использовано в данном описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой структуре, имеющей 5-15 кольцевых атомов, где один или несколько из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, например Ν, О или 8, и где одно или более колец в бициклической или трициклической структуре является ароматическим. Некоторыми примерами гетероарила являются пиридил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, тетразолил, бензофурил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол и бензо[1,3]диоксол. Гетероарил необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил) алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил) карбониламино, (гетероциклоалкил) алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил. Выражение гетероаралкильная группа, как использовано в данном описании, относится к алкильной группе (например, С1-4алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. Как алкил, так и гетероарил были определены выше.
Как использовано в данном описании, «циклический фрагмент» включает циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, каждый из которых был определен ранее.
Как использовано в данном описании, выражение ацильная группа относится к формильной группе или группе алкил-С(=О)-, где алкил был определен ранее. Примерами ацильных групп являются ацетил и пивалоил.
Как использовано в данном описании, выражение карбамоильная группа относится к группе, имеющей структуру -О-СО^ВхК.У или -ΝΚ''-СО-О-Ш где К' и К.у были определены ранее, а Κ.ζ может представлять собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил, или гетероаралкил.
Как использовано в данном описании, выражения карбокси и сульфо группа относятся к группам -СООН и -8О3Н, соответственно.
Как использовано в данном описании, выражение алкоксильная группа относится к группе алкилО-, где алкил был определен ранее.
Как использовано в данном описании, выражение сульфокси группа относится к группам -О-8ОВх или -8О-О-Вх, где К' был определен ранее.
Как использовано в данном описании, выражение галоген или группа галогена относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Как использовано в данном описании, выражение сульфамоильная группа относится к структуре 8(О)2^К.хК.у или ^ГО^Ор-КЛ где Вх, Κ.γ и Βζ были определены выше.
Как использовано в данном описании, выражение сульфамидная группа относится к структуре
- 6 010418
ΝΒχ-8(Ο)2-ΝΒγΒζ, где Βχ, Βγ и Βζ были определены выше.
Как использовано в данном описании, выражение группа «мочевины» относится к структуре -ΝΒχ0Ο-ΝΚγΚζ, а выражение группа тиомочевины относится к структуре -ΝΚχ-Ο8-ΝΚγΚζ. Βχ, Βγ и Βζ были определены выше.
Как использовано в данном описании, выражение «эффективное количество» определяется как количество, требуемое для оказания терапевтического действия на пациента, которого лечат, и обычно оно определяется с учетом возраста, площади поверхности, веса и состояния пациента. Взаимосвязь дозировок для животных и людей (из расчета на миллиграммы на квадратный метр поверхности площади тела) описаны в публикации Егсйс1с11 с1 а1., Сапсег С11сшо111сг. Вер., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена из расчета роста и веса пациента. См., например, 8с1еп1И!с ТаЫс5. Сещу РйагтасеиНсаП, АтбДеу, Νον ΥογΚ. 537 (1970). Как использовано в данном описании, выражение «пациент» относится к млекопитающему, включая человека.
Выражение «антагонист», как оно использовано в данном описании, относится к молекуле, которая связывается с рецептором без активации рецептора. Он конкурирует с эндогенным лигандом(ами) или субстратом(ами) за сайт(ы) связывания на рецепторе и, таким образом, ингибирует способность рецептора передавать внутриклеточный сигнал в ответ на связывание с эндогенным лигандом.
Поскольку соединения формулы (I) представляют собой антагонисты ΤΟΡβ рецептора типа I (А1к 5) и/или активинового рецептора типа I (А1к 4), данные соединения полезны для ингибирования последствий ΤΟΡβ и/или активиновой трансдукции сигнала, таких как продуцирование внеклеточного матрикса (например, коллагена и фибронектина), дифференциация стромальных клеток в миофибробласты и стимуляция или миграция воспалительных клеток. Таким образом, соединения формулы (I) ингибируют патологические воспалительные и фиброзные ответные реакции и обладают терапевтической применимостью для лечения и/или профилактики нарушений или заболеваний, при которых желательно понижение активности ΤΟΡβ и/или активина (например, различные типы фиброза или прогрессирующий рак). Кроме того соединения формулы (I) могут использоваться для изучения и исследования роли ΤΟΡβ рецептора типа I (А1к 5) и/или активинового рецептора типа I (А1к 4), такой как их роль в клеточных процессах, например сигнальной трансдукции, продуцировании внеклеточного матрикса, дифференциации стромальных клеток в миофибробласты и стимулировании и миграции воспалительных клеток.
Если не указано другого, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют те же значения, которые обычно понятны специалистами в данной области, к которой принадлежит изобретение. Все отмеченные публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
Другие отличительные особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
В общем, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые проявляют неожиданно высокую аффинность к рецепторам семейства ΤΟΡβ типа I, А1к 5 и/или А1к 4.
Синтез соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть получены рядом известных способов из коммерчески доступных или известных исходных веществ. В одном способе соединения формулы (I), где А1 представляет собой Ν, и А2 представляет собой ΝΗ, или А1 представляет собой ΝΗ, и А2 представляет собой Ν, получают в соответствии с представленными ниже схемой 1а или схемой 1Ь. Конкретно, на схеме 1а необязательно замещенный 2-метилпиридин(П) депротонируют с использованием ЬПА перед взаимодействием с метоксиметиламидом К?-замещенной карбоновой кислоты (V) с образованием В'-(6метилпиридил)кетона (III). В1 является таким, как определено ранее (см. ниже пример 3В). Метоксиметиламид может быть получен взаимодействием соответствующего хлорангидрида кислоты (т.е., В'-СОСИ) с гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина (см. ниже пример 2). Затем В!-(6-метилпиридил)кетон (III) может быть обработан нитритом натрия в уксусной кислоте с получением α-кетооксима (IV), который можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию с подходящим замещенным (и необязательно защищенным) альдегидом (VI) в присутствии ацетата аммония, давая соединение формулы (I).
- 7 010418
В другом способе описанные выше соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с приведенной далее схемой 1Ь. Конкретно, К?-замещенный пиридин-2-карбальдегид (11а) первоначально подвергают взаимодействию с анилином и дифенилфосфитом с образованием конечного Ν,Γ-ацеталя, который может в дальнейшем связываться с К?-замещенным альдегидом с образованием (К1метил)пиридилкетона (Ша). См., например, 1оигпс1 с1 а1., ТеПайейтои ЬсН.. 39: 1717-1720 (1998) и пример 3С ниже. Обработка (К'-метил) пиридилкетона (Ша) нитритом натрия в уксусной кислоте приводит к αкетооксиму (1Уа), который можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию с подходящим замещенным (и необязательно защищенным) альдегидом (VI) в присутствии ацетата аммония, давая соединение формулы (I), как описано выше на схеме 1а.
Если соединение (VI) находится в защищенной форме, для полученного в результате соединения можно использовать подходящие агенты для снятия защитных групп после реакции конденсации соединения (IV) или (Ша) с соединением (VI), получая соединение формулы (I) (см., например, подходящие защитные группы в Т. ^. Огееие, РгсИссОус Отоирк ίη Отдаше 8уи1йе518, ίοΐιη \Уйеу & 8оиз, Ше., Νον Уотк (1981)).
Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием промежуточного соединения (IV) или (Ша) с альдегидом (VII) с получением следующего промежуточного соединения (VIII), которое далее может взаимодействовать с соединением (IX), давая соединение формулы (I). Отметим, что фрагменты Υ' и Υ представляют собой предшественники фрагмента Υ. (см. ниже схему 2). Кроме того, желаемые замещения в Ка могут быть получены, например, путем выбора подходящего промежуточного соединения (На) (см. ниже пример ЗА).
- 8 010418
Схема 2
В некоторых вариантах осуществления фрагмент X в соединение (VII) представляет собой азотсодержащий гетероциклоалкил (например, пиперидин). Кольцевой атом азота может быть защищен с использованием защитной группы для азота (например, СЪг, Вос или РМОС) перед конденсацией с соединением (IV) или (ίνα), с последующим снятием защитных групп (смотри первую стадию схемы 3), с получением соединения (νίίία). Данное соединение далее может взаимодействовать с различными соединениями (IX), давая соединение формулы (I) (см. вторую стадию схемы 3 ниже). Следует отметить, что соединение (VIII) или соединение (УШа) могут также представлять собой соединение формулы (I).
Схема 3
- 9 010418
Аналогично, когда фрагмент X в соединении (VII) представляет собой циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил или бицикло[2.2.2]октан), он может быть дополнительно функционализирован с образованием соединения формулы (I), как указано на схемах 4, 5а, 5Ь и 5с ниже.
Схема 4
- 10 010418
Схема 5а
агентов как ЬЮН)
Снятие защитной группы (с (может быть дополнительно модифицирован в соответствии со схемой 5Ь ниже)
- 11 010418
Схема 5Ь
толуол дифенилфосфорилазид, ϋΙΕΑ, бензиловый спирт еос.омар
НДТЦ.ННа
2. восстановители, (например, (может быть дополнительно модифицирован в соответствии с схемой 5с ниже) (
н,.рас ““
Н&МОАс
(может быть дополнительно модифицирован в соответствии со схемой 5с ниже)
- 12 010418
А^СНОвХ) Ма8<ОАс)^1 трифторуксусны! ангидрид^,, пиридин, ТГФ
Схема 5 с
К?СОС1 (IX) или ГАЗОН (О), ШЁА й'С&йнрх),— конденсирующий агент, например, идти
(О
Соединения формулы (I), где А1 представляет собой Ν, и А2 представляет собой ΝΚ.1’ (или А1 представляет собой ΝΚ.1; и А2 представляет собой Ν) могут быть получены известными способами. Например, соединения формулы (I) с незамещенным имидазолильным кольцевым ядром могут быть обработаны К|:!
- 13 010418 и СкСОз с получением соединения формулы (I), имеющего замещенное имидазолильное кольцевое ядро. (см., например, Ыуейоп, е! а1., 1. Меб.Сйет., 42:2180-2190 (1999)).
Соединения формулы (I), где А1 представляет собой О, и А2 представляет собой ΝΗ (или А1 представляет собой ΝΗ, и А2 представляет собой О), или где А1 представляет собой 8, и А2 представляет собой ΝΗ (или А1 представляет собой ΝΗ, и А2 представляет собой 8), могут быть получены в соответствии с известными способами. В одном из таких способов используется то же самое промежуточное соединение (III) или (Ша), как описано выше (см., например, Веуе^х. е! а1., Вюогд. & Меб. Сйет. Ьеб. 10: 1261-1264 (2000)) и схему 6 ниже.
Схема 6
0Х)
Как хорошо известно специалистам в области химии, желаемые заместители могут быть введены в 2-пиридильное кольцо на последней стадии синтеза (см., например, пример 24 ниже).
Применение соединений формулы (I)
Как обсуждалось выше, гиперактивность сигнального пути ΤΟΡβ семейства может привести к избыточному накоплению внеклеточного матрикса и повышенным воспалительным ответным реакциям, которые затем могут привести к фиброзу тканей и органов (например, легкого, почки и печени) и, в конце концов, привести к повреждению органа. Смотри, например, Вогбег ^. А. и ВиоНайй Е. 1. С1ш. Шуей. 90: 1-7 (1992) и Вогбег ^. А. и №Ь1е Ν. А., Ν. Епд1. 1. Меб. 331: 1286-1292 (1994). Исследования показали, что экспрессия мРНК ΤΟΡβ и/или активина и уровень ΤΟΡβ и/или активина повышаются у пациентов, страдающих от различных фиброзных нарушений, например фиброзных заболеваний почек, индуцированного алкоголем или аутоиммунного гепатического фиброза, миелофиброза, блеомицининдуцированного легочного фиброза и идиопатического легочного фиброза.
Соединения формулы (I), которые являются антагонистами рецепторов типа I ΤΟΡβ семейства А1к 5 и/или А1к 4 и ингибируют сигнальный путь ΤΟΡβ и/или активина, следовательно, могут использоваться для лечения и/или профилактики фиброзных заболеваний и заболеваний, опосредованных повышенным уровнем активности ΤΟΡβ и/или активина. Как использовано в данном описании, считается, что соединение ингибирует сигнальный путь ΤΟΡβ семейства, когда оно связывается (например, со значени
- 14 010418 ем 1С5о меньшим, чем 10 мкМ; таким как меньше 1 мкМ и, например, меньше, чем 5 нМ) с рецептором пути (например, А1к 5 и/или А1к 4), конкурируя таким образом с эндогенным лигандом(ами) или субстратом(ами) за сайт связывания на рецепторе и снижая способность рецептора передавать межклеточный сигнал в ответ на связывание с эндогенным лигандом или субстратом. Вышеуказанные нарушения или заболевания включают любое состояние, характеризуемое (а) присутствием аномально высокого уровня ΤΟΡβ и/или активина; и/или (Ь) избыточным накоплением внеклеточного матрикса; и/или (с) повышенным количеством и синтетической активностью миофибробластов. Данные нарушения или заболевания включают, но не ограничиваются указанным, фиброзные состояния, такие как склеродерма, идиопатический легочный фиброз, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, экзематозная нефропатия, индуцированная гипертензией нефропатия, рубцевание глазного яблока или роговицы, фиброз печени или желчных путей, острое повреждение легких, легочный фиброз, постинфарктный сердечный фиброз, фибросклероз, фиброзные злокачественные новообразования, фиброиды, фиброма, фиброаденома и фибросаркома. Другие фиброзные состояния, для которых профилактическое лечение с использованием соединений формулы (I) может иметь терапевтическое значение, включают фиброз, индуцированный лучевой терапией, фиброз, индуцированный химиотерапией и хирургически индуцированное рубцевание, включая хирургические спайки, ламинектому и коронарный рестеноз.
Также установлено, что повышенная ΤΟΡβ активность проявляется у пациентов с прогрессирующим раком. Исследования показали, что на поздних стадиях различных видов рака как опухолевые клетки, так и стромальные клетки в опухоли обычно сверхэкспрессируют ΤΟΡβ. Это приводит к стимуляции ангиогенеза и подвижности клеток, подавлению иммунной системы и повышенному взаимодействию опухолевых клеток с внеклеточным матриксом. Смотри, например, Но_)о, М. е! а1., №Шге 397: 530-534 (1999). В результате опухолевые клетки становятся более инвазивными и метастазируют в отдаленные органы. Смотри, например, Маейага, Υ. е! а1., 1. Сйи. Опсо1. 17: 607-614 (1999) и Ρίοοη, А. е! а1., Сапсег Ер1бетю1. Вютагкегз Ргеу. 7: 497-504 (1998). Таким образом, соединения формулы (I), которые являются антагонистами рецепторов типа I ΤΟΡβ семейства и ингибируют сигнальные пути ΤΟΡβ, также могут использоваться для лечения и/или профилактики поздних стадий различных видов рака, при которых сверхэкспрессируется ΤΟΡβ. Такие поздние стадии рака включают карциномы легкого, молочной железы, печени, желчных путей, желудочно-кишечного тракта, головы и шеи, поджелудочной железы, простаты, шейки матки, а также множественную миелому, меланому, глиому или глиобластому.
Важно, и это следует отметить, что вследствие хронической и в некоторых случаях локализованной природы нарушений или заболеваний, опосредованных сверхэкспрессией ΤΟΡβ и/или активина (например, фиброза или злокачественных новообразований), лечение небольшими молекулами (как, например, лечение, описанное в данном изобретении) имеет преимущество в случае продолжительного лечения.
Соединения формулы (I) не только полезны для лечения нарушений или заболеваний, опосредованных высокими уровнями активности ΤΟΡβ и/или активина, данные соединения также можно использовать для профилактики тех же самых нарушений или заболеваний. Известно, что полиморфизм, ведущий к повышенному продуцированию ΤΟΡβ и/или активина, связан с фиброзом и гипертензией. Действительно, высокие уровни ΤΟΡβ в сыворотке крови коррелируют с развитием фиброза у пациентов с раком молочной железы, которые получали лучевую терапию, с хроническим заболеванием трансплантатпротив-хозяина, идиопатическим интерстициальным пневмонитом, закупоркой вен у реципиентов трансплантатов и перитонеальным фиброзом у пациентов, подвергающихся постоянному амбулаторному перитонеальному диализу. Таким образом, уровни ΤΟΡβ и/или активина в сыворотке крови и мРНК ΤΟΡβ и/или активина в ткани может быть измерено и использоваться в качестве диагностических или прогностических маркеров для нарушений или заболеваний, опосредованных сверхэкспрессией ΤΟΡβ и/или активина, и полиморфизмы в гене для ΤΟΡβ, который определяет продуцирование ΤΟΡβ и/или активина, также могут использоваться для предсказания подверженности к таким нарушениями или заболеваниям. Смотри, например, В1оЬе, Ο. С. е! а1., N. Епд1. 1. Меб. 342 (18): 1350-1358 (2000); Ма!8И8е, Τ. е! а1., Ат. 1. Ке8р1г. Се11 Мо1. Вю1. 13: 17-24 (1995); Сюне. 8. е! а1., Вюсйет. Вюрйуз. Кез. Сотт. 205: 441-448 (1994); Ма!8И8е, Τ. е! а1, Ат. ТРа!йо1. 148: 707-713 (1996); ИеВкзег е! а1., Нера!о1оду 26: 905-912 (1997); Рате1о\\ъкг 1. Е. е! а1., 1. Сйп. Шуез!. 100: 639-648 (1997); и 8ид1уата, М. е! а1., Οа8ΐ^οеη!е^ο1οду 114: 550-558 (1998).
Введение соединений формулы (I)
Как определено выше эффективное количество представляет собой количество, требуемое для оказания терапевтического действия на пациента, которого лечат. Для соединения формулы (I) эффективное количество может колебаться, например, от примерно 1 до примерно 150 мг/кг (например, от примерно 1 до примерно 100 мг/кг). Эффективные дозы также будут изменяться, как понятно специалистам в данной области, в зависимости от пути введения, используемого эксципиента и возможности совместного использования с другим терапевтическим лечением, включая применение других терапевтических агентов и/или лучевой терапии.
Соединения формулы (I) можно вводить любым путем, подходящим для введения фармацевтических соединений, включая, но не ограничиваясь указанным, пилюли, таблетки, капсулы, аэрозоли, суп
- 15 010418 позитории, жидкие композиции для приема внутрь или инъекции или для применения в качестве глазных или ушных капель, пищевых добавок и местных препаратов. Фармацевтически приемлемые композиции включают водные растворы активного агента в изотоническом физиологическом растворе, 5%-ном растворе глюкозы или другом хорошо известном фармацевтически приемлемом эксципиенте.
Солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины, или другие солюбилизирующие агенты, хорошо известные специалистам в данной области, могут использоваться в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки терапевтических соединений. Что касается пути введения, композиции могут вводиться перорально, интраназально, чрескожно, внутрикожно, вагинально, внутриушно, путем внутриглазного введения, буккально, ректально, через слизистую оболочку или посредством ингаляции, имплантации (например, хирургической) или путем внутривенного введения. Композицию можно вводить животному (например, млекопитающему, такому как человек, не являющийся человеком примат, лошадь, собака, корова, свинья, овца, коза, кошка, мышь, крыса, морская свинка, кролик, хомяк, песчанка или хорек, или птице, или рептилии, такой как ящерица).
Необязательно соединения формулы (I) могут вводиться в сочетании с одним или несколькими другими агентами, которые ингибируют ΤΟΕβ сигнальный путь или используются для лечения соответствующих патологических нарушений (например, фиброза или прогрессирующего рака) за счет использования различных механизмов действия. Примеры таких агентов включают ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, нестероидные и стероидные противовоспалительные агенты, а также агенты, которые антагонизируют связывание лиганда или активацию ΤΟΕβ рецепторов, например антитела против ΤΟΕβ и против ΤΟΕβ-рецепторов, или антагонисты ΤΟΕβ рецепторов типа II.
Изобретение будет дополнительно описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, представленный в формуле изобретения.
Синтез иллюстративных промежуточных соединений (11а), (III), (111а), (IV), (V) и (VII) описан ниже в примерах 1-4.
Пример 1. Бензиловый эфир (4-формилциклогексил)карбаминовой кислоты (VII)
Синтез указанного в заголовке соединения описан ниже в частях (а)-(с).
(a) 4-Бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновая кислота
Бензилхлорформиат (2,2 мл, 15,4 ммоль) добавляли к раствору 4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (2 г, 14,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Диоксан удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали, получая 2,3 г (59%) 4бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновую кислоту в виде желтого масла. Масс-спектр (Е8Р-) т/ζ 276,39(М-1). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 7,34 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,44 (м, 3Н), 0,97 (м, 2Н).
(b) Бензиловый эфир (4-(метоксиметилкарбамоил)циклогексил)карбаминовой кислоты
К раствору 4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (2,3 г, 8,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (0,796 мл, 9,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку после реакции добавляли гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (0,971 г, 9,96 ммоль) в безводном пиридине (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 1,0 г (38%) бензилового эфира (4-(метоксиметилкарбамоил)циклогексил)карбаминовой кислоты в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 7,36 (м, 5Н), 4,59 (с, 2Н), 3,88(м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 2,76 (м, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,66 (м, 6Н).
(c) Бензиловый эфир (4-формилциклогексил) карбаминовой кислоты
Диизобутилалюминийгидрид (1,0 М раствор, 6,24 мл, 6,24 ммоль) медленно добавляли к раствору бензилового эфира (4-(метоксиметилкарбамоил)циклогексил)карбаминовой кислоты (1,0 г, 3,12 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли воду (2 мл) при 0°С. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетат промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 0,60 г (74%) бензилового эфира (4-формилциклогексил)карбаминовой кислоты в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 9,66 (с, 1Н), 7,36 (5Н), 3,63 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,77 (м, 4Н), 1,18 (м, 4Н).
Пример 2. Метоксиметиламид бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (V)
Гидроксид натрия (12,0 г, 300 ммоль) в воде (15 мл) медленно добавляли к раствору пиперонилхлорида (5,55 г, 30 ммоль) и гидрохлорида ^О-диметилгидроксиламина (3,53 г, 36 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Ко
- 16 010418 лоночная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетат:гексан (30:70) давала 5,5 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Масс-спектр (Е§+) т/ζ 210,1 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,34 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н, 1 = 1,3 Гц), 6,86 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 6,05 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н).
Пример 3А. 6-Циклопропилпиридин-2-карбальдегид (11а)
Синтез указанного в заголовке соединения описан ниже в частях (а)-(с).
(a) 2-Бром-6-[1,3]диоксолан-2-илпиридин
Смесь 6-бромпиридин-2-карбальдегида (2,0 г, 10,75 ммоль), этиленгликоля (3 мл, 53,75 ммоль) и каталитического количества ТкОН в толуоле (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 2% ЕЮАс в СН2С12, получая 2бром-6-[1,3]диоксолан-2-илпиридин в виде бесцветной жидкости (1,97 г, 80%).
(b) 2-Циклопролил-6-[1,3] диоксолан-2-илпиридин
К раствору ΖπΟ2 в ТГФ (0,5 М, 25 мл) добавляли по каплям раствор циклопропилмагнийбромида (0,5 М, 25 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение часа. Затем вышеуказанную смесь переносили в герметически закрытую ампулу с 2-бром-6-[1,3]диоксолан-2-илпиридином (1,9 г, 8,25 ммоль, см. выше подраздел (а)) и Рб(РРй3)4 (0,4 г, 0,35 ммоль). ТСХ показала в основном образование продукта и некоторое количество исходного вещества. Затем смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры и затем обрабатывали ЕЮАс и насыщенным раствором хлорида аммония и сушили над Мд§О4. Остаток от концентрирования очищали на колонке с силикагелем с использованием 5% ЕЮАс в СН2С12, получая 2-циклопропил-6-[1,3]диоксолан-2-илпиридин в виде ярко-желтой жидкости (0,96 г, 61%).
(c) 6-Циклопропилпиридин-2-карбальдегид
Смесь 2-циклопропил-6-[1,3]диоксолан-2-илпиридина (0,9 г, см. выше подраздел (Ь)) и каталитического количества гидрата ТЮН в смеси ацетона (10 мл) и воды (2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи до тех пор, пока большая часть исходных веществ не расходовалась по данным ТСХ. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали насыщенным раствором карбоната натрия и затем водой, а затем сушили над Мд§О4 и концентрировали. Концентрат очищали на колонке с силикагелем с использованием 100% СН2С12, получая 6-циклопропилпиридин-2-карбальдегид в виде яркой жидкости (0,65 г, 94%). Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 9,90 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,02-0,92 (м, 4Н).
Указанный в заголовке альдегид превращали в соответствующий НР-ацеталь для получения кетона в соответствии со схемой 1Ь выше.
Пример 3В. 1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-метилпиридин-2-ил)этанон (III) н-Бутиллитий (2,5М в гексане, 13,8 мл, 34,4 ммоль) медленно добавляли к раствору диизопропиламина (4,53 мл, 32,3 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 0,1 ч смесь оставляли нагреваться до 0°С. Перемешивание продолжали в течение 0,5 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и медленно добавляли 2,6-лутидин (3,76 мл, 32,3 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 0,5 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С, после чего медленно добавляли метоксиметиламид бензо[1,3] диоксол-5-карбоновой кислоты (4,5 г, 21,5 ммоль; см. пример 2 выше) в безводном ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, при 0°С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем гасили водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. После очистки с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат (2): гексан (8)), получали 4,8 г (87%) 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6метилпиридин-2-ил)этанона В виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е§Р+) т/ζ 256,1 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 7,56 (т, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,39 (дд, 1Н, I = 1,8 Гц, 8,3 Гц), 7,30 (дд, 1Н, I = 0,5 Гц, 1,8 Гц), 6,93 (м, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н).
Пример 3С. (6-Метилпиридин-2-ил)-2-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илэтанон (111а)
Синтез указанного в заголовке соединения описан ниже в частях (а) и (Ь).
(а) [1,2,4] Триазоло [1,5-а] пиридин-6-карбальдегид
К раствору 6-иод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,0 г, 20 ммоль; получен из 2-амино-5иодпиридина (А1бпс11-8щта. §1. Боик. МО) в соответствии с XVО 01/62756) в безводном ТГФ (300 мл) при 0°С медленно добавляли раствор изопропилмагнийбромида в ТГФ (1М, 31 мл, 31 ммоль). Полученную молочную суспензию перемешивали при 0°С. Через час к суспензии добавляли при 0°С ДМФ (6 мл, 50 ммоль) и суспензию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 4 ч. Затем при комнатной температуре добавляли 100 мл воды и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали насыщенным раствором №ьСО3. Экстракты сушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали на тонком слое силикагеля с использованием ЕЮАс, получая [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6-карбальдегид в виде светло-желтого
- 17 010418 твердого вещества (3 г, 100%). Е8Р+ т/е 148,0. Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 10,03 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,82 (Д, 1Н).
(Ь) 1-(6-Метилпиридин-2-ил)-2-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илэтанон
К раствору [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбальдегида (3 г, 20 ммоль; см. подраздел (а) выше) и дифенилового эфира [(6-метилпиридин-2-ил)фениламинометил]фосфоновой кислоты (8,8 г, 20 ммоль; получен из 6-метилпиридин-2-карбоксальдегида (А1бпс11-8щта. 81. Ьош8, МО) в соответствии с Те(гаНебгоп ЬеИ. 39: 1717-1720 (1998)) в смеси ТГФ (40 мл) и 1РгОН (10 мл) добавляли С§2СО3 (8,6 г, 26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К вышеуказанной смеси добавляли по каплям раствор 3н НС1 (30 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли МТВЕ (метилтрет-бутиловым эфиром) и экстрагировали дважды 1н НС1. Водный экстракт нейтрализовали примерно 50% КОН до рН 7-8, при этом образовывался осадок. Осадок собирали, промывали водой и сушили, получая 1-(6-метилпиридин-2-ил)-2-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илэтанон в виде не совсем белого твердого вещества (2,9 г). Фильтраты экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси 1РЮН/Н2О, получая дополнительную порцию целевого продукта (0,6 г). Е8Р+, т/е 253. Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,6 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 2,66 (с, 3Н).
Пример 4. 1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-метилпиридин-2-ил)этан-1,2-дион 2-оксим (IV)
Нитрит натрия (0,405 г, 5,88 ммоль) добавляли к раствору 1-бензо [1,3]диоксол-5-ил-2-(6метилпиридин-2-ил)этанона (1,0 г, 3,92 ммоль; см. выше пример 3В) в смеси НОАс/ТГФ/Н2О (6:4:1, 22 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли ЫаОН (3Н), до тех пор, пока значение рН не превышало 8. Водный раствор затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 0,90 г (81%) 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-метилпиридин-2-ил)этан-1,2-дион 2оксима в виде желтого вспененного вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 285,1 (М+1). 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,49 (м, 4Н), 7,09 (д, 1Н, I = 7,5 Гц), 6,81 (д, 1Н, I = 7,8 Гц), 6,04 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Синтез иллюстративных соединений формулы (I) описан далее в примерах 5-24.
Пример 5. Бензиловый эфир 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метил-пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
4-Формил-Ы-С^-пиперидин (0,297 г, 1,2 ммоль) добавляли к раствору 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2(6-метилпиридин-2-ил)этан-1,2-дион 2-оксима (0,280 г, 1,0 ммоль, см. пример 4) и ацетата аммония (1,54 г, 20,0 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь затем гасили смесью аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,12 г (23%) гидроксиимидазола в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 513,2 (М+1).
Вышеуказанный гидроксиимидазол (0,50 г, 0,98 ммоль) добавляли к раствору Т1С13/НС1 (10%, 5 мл) и метанолу (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли смесь аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,16 г (33%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 497,3 (М +1). Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 7,71 (т, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,35 (м, 6Н), 7,26 (д, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,01 (м, 3Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,87(м, 2Н).
Пример 6. Бензиловый эфир 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир 4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1 -гидрокси-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,9 г, 1,8 ммоль), который был получен из 4-формил-Ы-С^пиперидина и 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(пиридин-2-ил)этан-1,2-дион 2-оксима по методике, аналогичной описанной в примере 5, добавляли к раствору Т1С13/НС1 (10%, 15 мл) и метанолу (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли смесь аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием смеси метанол:дихлорметан (5:95) давала 0,52 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде желтого вспененного вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 483,02 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 8,50 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 7,09 (м, 3Н), 6,85 (д, 1Н, I = 7,9 Гц), 6,00 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,29 (м, 2Н), 3,00 (м, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н).
Пример 7. Бензиловый эфир 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-гидрокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2
- 18 010418 ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,50 г, 0,98 ммоль), который был получен из 3-формил-№СЬхпиперидина и 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-метилпиридин-2-ил)этан-1,2-дион-2-оксима по методике, аналогичной описанной в примере 5, добавляли к раствору ΤίΟ3/ΗΟ (10%, 5 мл) и метанолу (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли смесь аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,15 г (30%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 497,2 (М+1). 1Η ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 7,78 (т, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,34 (м, 7Н), 7,01 (м, 3Η), 6,08 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Η), 2,26 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н).
Пример 8. Бензиловый эфир 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-гидрокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,180 г, 0,361 ммоль), который был получен из 3-формил-№С^пирролидина и 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-метилпиридин-2-ил)этан-1,2-дион 2-оксима по методике, аналогичной описанной в примере 5, добавляли к раствору ΤίΟ3/ΗΟ (10%, 2 мл) и метанолу (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли смесь аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,03 г (17%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 483,14 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 7,84 (т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,37 (м, 7Н), 7,01 (м, 3Η), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Η), 2,50 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н).
Пример 9. 2-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-пиперидин-4-ил-3Η-имидазол-4-ил)-6-метилпиридин
Палладий на активированном угле (0,010 г) добавляли к раствору бензилового эфира 4-(4бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (0,100 г, 0,20 ммоль; см. пример 5) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Смесь затем фильтровали и концентрировали, получая 0,070 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 363,2 (М+1). Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 483,02 (М+1). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,41 (т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,29 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,10 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 6,83 (м, 1Н), 5,98 (с, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,73 (м,2Н), 2,46 (с, 3Η), 1,96 (м, 2Н), 1,82(м, 2Н).
Пример 10.
2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-3Η-имидазол-4-ил]-6метилпиридин α-Толуолсульфонилхлорид (0,032 г, 0,17 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,036 мл, 0,21 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-пиперидин-4-ил-3Η-имидазол-4-ил)-6-метилпиридина (0,050 г, 0,14 ммоль; см. пример 9) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в 1 мл ДМСО. Раствор в ДМСО фильтровали и вводили в колонку препаративной ВЭЖХ. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,005 г (7%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 517,2 (М+1). 1Η ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 7,73 (т, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,42 (м, 5Н), 7,33 (д, 1Н, 1 = 7,3 Гц), 7,27 (д, 1Н, 1 = 7,3 Гц), 6,07 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Η), 2,10 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н).
Пример 11. 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-3Η-имидазол4-ил] пиридин α-Толуолсульфонилхлорид (0,023 г, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-пиперидин-4-ил-3Η-имидазол-4-ил)пиридина (0,035 г, 0,10 ммоль, в 3 мл безводного ТГФ), который получали из бензилового эфира 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по методике, аналогичной описанной в примере 9. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в 1 мл ДМСО. Раствор в ДМСО фильтровали и вводили в колонку препаративной ВЭЖХ. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,005 г (10%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 503,1 (М + 1). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,67 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,42 (м, 7Н), 7,02 (м, 3Η), 6,07 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н).
Пример 12. 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-3Η-имидазол-4ил]пиридин
Метансульфонилхлорид (0,009 мл, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-пиперидин-4-ил-3Η-имидазол-4-ил)пиридина (0,035 г,
- 19 010418
0,10 ммоль; получен, как описано в примере 11) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 1 мл ДМСО. Раствор в ДМСО фильтровали и вводили в колонку препаративной ВЭЖХ. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил: вода давала 0,012 г (28%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 427,1 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,65 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1Н, I = 1,8 Гц, 8,1 Гц), 6,97 (д, 1Н, I = 1,8 Гц), 6,88 (д, 1Н, I = 8,1Ηζ), 6,05 (с, 2Н), 3,91 (м, 2 Н), 3,47 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Η), 2,22 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н).
Пример 13. 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]6-метилпиридин
Метансульфонилхлорид (0,009 мл, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-пиперидин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)-6-метилпиридина (0,036 г, 0,10 ммоль; см. пример 9) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в 1 мл ДМСО. Раствор в ДМСО фильтровали и вводили в колонку препаративной ВЭЖХ. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,011 г (25%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 441,2 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 7,74 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м,1Н), 7,03 (м, 3Н), 6,08 (с, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,23 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н).
Пример 14. 2-Хлорбензиловый эфир 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
2-Хлорбензилхлорформиат (0,011 мл, 0,070 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5ил-2-пиперидин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиридина (0,021 г, 0,059 ммоль; получен, как описано в примере 11) в смеси ТГФ (3 мл) и 2М водного раствора бикарбоната натрия (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,026 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 517,03 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,60 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н, I = 8,2 Гц), 7,39 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, I = 8,1, 1,8 Гц), 6,99 (д, 1Н, I = 1,8 Гц), 6,90 (д, 1Н, I = 8,1 Гц), 6,05 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,36 (м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н).
Пример 15. 2,4-Дихлорбензиламид 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
2,3-Дихлорбензилизоцианат (0,009 мл, 0,07 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5ил-2-пиперидин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиридина (0,021 г, 0,059 ммоль; получен, как описано в примере 11) и диизопропилэтиламина (0,031 мл, 0,177 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и распределяли между этилацетатом и водой. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,016 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 550,2 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,58 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н, I = 8,2 Гц), 7,39 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н, I = 2,1 Гц), 7,25 (д, 1Н, I = 8,2 Гц), 7,14 (дд, 1Н, I = 8,2, 2,0 Гц), 7,03 (дд, 1Н, I = 8,1, 1,8 Гц), 6,95 (д, 1Н, I = 1,6 Гц), 6,87 (д, 1Н, I = 8,0 Гц), 6,04 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 2,99 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н).
Пример 16. 1-[4-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил]этанон
Уксусный ангидрид (0,011 мл, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2пиперидин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиридина (0,035 г, 0,10 ммоль; получен, как описано в примере 11) и диизопропилэтиламина (0,021 мл, 0,12 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и распределяли между этилацетатом и водой. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,010 г (26%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 391,2 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 8,59 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 6,94 (м, 3Н), 5,98 (с, 2Н), 4,83 (с, 3Н), 4,60 (м, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 3,28 (м, 3Н), 2,69 (м, 2Н).
Пример 17. 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фуран-2-ил-метилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4ил]пиридин
Триацетоксиборгидрид натрия (0,030 г, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бензо[1,3]диоксол-5ил-2-пиперидин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиридина (0,035 г, 0,10 ммоль; получен, как описано в примере 11) и фуран-2-карбальдегида (0,0083 мл, 0,10 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использовани
- 20 010418 ем элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,010 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 429,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,67(м, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,09 (м, 3Н), 6,73 (д, 1Н, ί = 3,2 Гц), 6,60 (м, 1Н), 6,12 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,11 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н).
Пример 18. Бензиловый эфир {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]циклогексил}карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир (4-формилциклогексил)карбаминовой кислоты (0,133 г, 0,507 ммоль; см. пример 1 выше) добавляли к раствору 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-метилпиридин-2-ил)этан-1,2-дион 2-оксима (0,120 г, 0,422 ммоль; см. пример 4) и ацетата аммония (0,651 г, 8,44 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь затем гасили смесью аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,035 г (16%) гидроксиимидазола в виде желтого твердого вещества. Массспектр (Е8Р+) т/ζ 527,2 (М+1).
Вышеуказанный гидроксиимидазол (0,100 г, 0,190 ммоль) добавляли к раствору Т1С13/НС1 (10%, 2 мл) и метанолу (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли смесь аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,015 г (15%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 511,2 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 7,68 (м, 1Н), 7,33 (м, 6Н), 7,22 (м, 1Н), 7,01 (м, 3Н), 6,07 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 3,52(м, 1Н), 3,09(м, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,16 (м, 3Н), 1,98 (м, 1Н), 1,83 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н).
Пример 19. 4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексиламин
Палладий на активированном угле (0,017 г) добавляли к раствору бензилового эфира {4-[4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}карбаминовой кислоты (смотри пример 18; 0,370 г, 0,725 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Затем смесь фильтровали и концентрировали, получая 0,250 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 377,2 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 7,80 (т, 1Н, ί = 7,8 Гц), 7,36 (м, 2Н), 7,01 (м, 3Н), 6,07 (с, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,03 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н).
Пример 20. Х-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]циклогексил}-С-фенилметансульфонамид α-Толуолсульфонилхлорид (0,023 г, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]циклогексиламина (см. пример 19; 0,038 г, 0,10 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 1 мл ДМСО. Раствор ДМСО фильтровали и вводили в колонку препаративной ВЭЖХ. ВЭЖХ очистка с использованием элюирования смесью ацетонитрил:вода давала 0,005 г (9%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 531,1 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 7,67 (м, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,30 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,07 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,13 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н).
Пример 21. Метиловый эфир 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 4-формилбицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (0,284 г, 1,0 ммоль) добавляли к раствору 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-метилпиридин-2-ил)этан-1,2-дион 2-оксима (см. пример 4; 0,215 г, 1,1 ммоль) и ацетата аммония (1,54 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь затем гасили смесью аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 0,300 г (65%) гидроксиимидазола в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 462,3 (М+1).
Вышеуказанный гидроксиимидазол (0,250 г, 0,54 ммоль) добавляли к раствору Т1С13/НС1 (10%, 3 мл) и метанолу (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли смесь аммиак/лед. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка с элюированием смесью ацетонитрил:вода давала 0,100 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 446,2 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 7,72 (т, 1Н, ί = 7,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, ί = 7,7 Гц), 7,22 (д, 1Н, ί = 7,9 Гц), 6,97 (м, 3Н), 6,05 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,10 (м, 6Н), 1,99 (м, 6Н).
- 21 010418
Пример 22.
4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновая кислота
Моногидрат гидроксида лития (0,020 г, 0,487 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира 4-[4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (см. пример 21; 0,150 г, 0,325 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/Н2О (2/1/1, 4 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли водой (30 мл). К раствору добавляли лимонную кислоту для получения рН ниже 7. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 0,140 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 432,2 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 7,72 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,98 (м, 3Н), 6,05 (с, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,11(м, 6Н), 1,99(м, 6Н).
Пример 23. Бензиловый эфир {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}карбаминовой кислоты
Дифенилфосфорилазид (0,070 мл, 0,324 ммоль) добавляли к раствору 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (см. пример 22; 0,140 г, 0,324 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,068 мл, 0,39 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли бензиловый спирт (0,067 мл, 0,648 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка при элоюировании смесью ацетонитрил:вода давала 0,002 г (1%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (Е8Р+) т/ζ 537,4 (М+1). !Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 7,71 (м, 1Н), 7,33 (м, 5Н), 7,22 (м, 2Н), 6,97 (м, 3Н), 6,05 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,17 (м, 6Н), 2,06(м, 6Н).
Пример 24.
Бензиловый эфир 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-этилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору бензинового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-бромпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученного согласно схеме 1Ь из 6-бромпиперидин-2карбальдегида в качестве исходного вещества; 100 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (1 мл) и триэтиламине (2 мл) в атмосфере азота добавляли РбС12(РРЬ3)2 (2 мг, 0,005 ммоль) и СШ (2 мг, 0,01 ммоль), с последующим добавлением триметилсилилацетилена (30 мкл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч до тех пор, пока ЖХ-масс-спетроскопия не показала завершение взаимодействия. Добавляли диэтиловый эфир (30 мл) и осадок отфильтровывали. Прозрачный раствор промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο, затем 0,5М раствором ΕΌΤΆ и водой, а затем сушили (Мд§О4). Концентрирование давало желтый сироп, который растворяли в ТГФ (20мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли фторид тетрабутиламмония (2 мл, 1М в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, до тех пор, пока ЖХ-масс-спектроскопия не показала, что силильная группа удалена полностью. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (1:1). Очищенное вещество растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли РЮ2 (50 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 3 дней до тех пор пока ЖХ-масс-спектр не показал, что в основном прошло превращение алкина в соответствующий алкан. Твердые вещества отфильтровывали и фильтраты концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 3%) в виде соли с трифторуксусной кислотой. Масс-спектр (ЕР8+: 511,3 (МН+)). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 7,60 (т, 1Н), 7,39-7,29 (м, 5Н), 7,23 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,28 (д (ушир.), 2Н), 3,04 (м, 1Н), 3,02 (ушир., 2Н), 2,79 (кв, 2Н), 2,00 (д (ушир.), 2Н), 1,85 (ддд, 2Н), 1,28 (т, 3Н).
Соединения, перечисленные в следующей таблице, были синтезированы аналогично описанным выше способам и примерам. В таблицу включены данные масс-спектроскопии для данных соединений.
- 22 010418
Пример Химическое название ^-ЯМР Массспектр (ЕВ +) га/г (М+1)
Пример 25 2- (5-Вёнзо(1, 3)диоксол-5—ИЛ- 2-пиперидин-4-ил-ЗНимидазол-4-ил)пиридин (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,67 (Д, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,47 (Д, 1Н), 7,44 (Д, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,07 (с, 2Н), 6,12 (с, 2Н), 3,43 (д, 2Н), 3,31 (т, 1Н), 3,07 [кв, 2Н), 2,23 (д, 2Н), 2,01 (кв, 2Н) 349,4
Пример 26 4-Нитробензиловый эфир 4-(4бензо[1,31 диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имид азол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГЦ, СБС1Э) : δ 8, 64 (д, 1Н), 8,22 (д, 2Н), 7.96 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,54 (ЗН), 6,95 (м, 5Н) , 6,05 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,35 (м, 2Н) , 3,45 (м, 1Н) , 2.97 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1, 92 (м, 2Н) . 528,09
Пример 27 4,5-Диметокси-2-нитроОензиловый эфир 4-(4бензо ¢1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5пиридин-2-ил-1Н-имида з ол-2ил)пиперидин-1-карбоновоЙ кислоты :Н ЯМР [400 МГц, СПС13) : δ 8,64 (д, 1Н), 7,93 [Т, 1Н), 7,68 (с, 1Н) , 7,64 (д, 1Н), 7,53 (и, 1Е), 7,04 (дд, 1Н), 6,98 (с, Н), 6,96 (Д, 1Н) , 6,90 (Л, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 4,34 (Μ, 2Н), 3,97 (с, ЗН) , 3,95 (с, ЗН), 3,50 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,92 (Μ, 2Н) . 588,13
Пример 28 З-Фторбензиламид 4-(4бензо[1,3!диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты :Н ЯМР (400 МГц, С0С13) : δ 8,59 (л, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 2,5 (Μ, 1Н), 7,36 (Μ, 1Н), 7,20 (м, 1Н) , 6,94 (м, 6Н), 6,02 (с, 2Н), 4,29 (С, 2Н), 4,13 (м, 2Н) , 3,44 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,08 (Μ, 2Н), 1, 89 (м, 2Н) . 500,05
Пример 29 4-Фторбенэиламид 4“ {4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6 8,57 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,53 (л, 1Н),. 7, 35 (Μ, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,95 (Μ, 6Н), 6,02 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,13 (м, 2Н) , 3,44 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н) . 500, 02
Пример 30 Бензиламид 4-(4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты *Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 5 8,57 (д, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,50 (д, 1 Н), . 7,23 (м, 6Н), 7,03 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,45 (Μ, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н) . 482,07
- 23 010418
Пример 31 ' 2-{5-Бензо[1, 3]диоксол-5-ил- 2-[1-(толуол-4- сульфонил)пилеридин-4-ил]ЗН-имидазол-4-ил}пиридин Ш ЯМР (400 МГц, СРСХэ) : δ 8,53 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н) , 7,65 (д, 2Н) , . 7,57 (д, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,37 (д, 2Н) , 7,04 (Μ, 1Н), 6,96 (Μ, 1Н), 6,37 (д, 1Н). 6,04 (с, 2Н), 3,95 (Μ, 2Н), 3,28 (Μ, 1Н) , 2,46 (с, ЗН), 2,41 (м, 2Н) , 2,24 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н). 503,2
Пример 32 4-Метилбенэмламид 4-(4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 8,59 (д, 1Н), 7,77 (т, 1Н>, 7,52 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н) , 7,10 (м, 4Н), 7,01 (ДД, 1Н), 6.93 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 4,09 (м, 2Н) , 3,45 (м, 1Н), 2.94 (м, 2Н), 2,29 [с, ЗН), 2,08 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н). 496,3
Пример 33 4-метоксибензиламид 4-(4 бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5пиридин-2-ил-1Н-имида зол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты :Н ЯМР (400 МГц, С0С13) : δ 8,60 (д, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н),. 7,37 (м, 2Н) , 7,12 (д, 1Н), 7,04 (м, 1Н) , 6,96 (м, 1Н) , 6,83 (м, ЗН), 6,03 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН) , 3,48 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н) . 512,3
Пример 34 2-Хлорбензиламид 4-(4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-25ΊΛ) 1 “КарбОНСЕОЙ кислоты 4Н ЯМР (400 МГц, СПС13) : δ 8,56 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,28 (м, ЗН), 7,14 (м, 2Н), 7,02 (дд, 1Н) , 6.95 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,01 (С, 2Н), 4,37 (С, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 2.95 (м, 2Н), 2,08 (и, 2Н), 1,91 (м, 2Н). 516,2
Пример 35 4-[4-(4-Вензо[1,3]диоксол-5ил-5-пиридин-2-ил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1сульфонил]бензойная кислота 533,1
Пример 36 Аю1е 4-(4-бензо[1,3]виоксол- 5-ил-5-пиридин-2-ил-1Нимидаэол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты 392,1
Пример 37 4- [4-(4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-пиридин-2-ил-ΙΗимидазол- 2 -ил) пиперидин-1оульфонил]бензонитрил :Н ЯМР (400 МГц, СБС13) : δ 8,60 (д, 1Н), 7,87 (м, 5Н), 7,62 (д, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н) , 6,89 (д, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 2,56 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,05 (м, 2 Н). 514, ί
Пример 38 2-{5-Бенэо[1,3]диоксол-5-ил- 2- [1-(4-хлор-1бензолсульфонил)пиперидин-4ил] -ЗН-имидазол-4-ил}пиридин Ш ЯМР (4 00 МГц, С0С13) : δ 8,56 (Д, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,70 (д, 2Н) , . 7,59 (д, 1Н) , 7,55 (д, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,04 (с, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2, 05 (м, 2 Н) . 523,1
- 24 010418
Пример 39 ' 2-{5-Бензо[1,3]диокссл-5-ил[1-(3,4-дихлор-1бензолсульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазсл-4-ил}пиридин ΧΗ ЯМ? (400 МГц, СРС1Э) : δ 8.57 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н),. 7,65 (д, 1Н), 7.58 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н) , 7,03 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,04 (с, 2Н), 3,95 (Μ, 2Н), 3,31 {м, 1Н) , 2,53 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н) , 2, 07 (м, 2 Н) . 557,1
Пример 40 [5-[4-(4-Вензо[1,3] диоксол~ 5-ил-5-пиридин-2-ил-1Η-1имидазол-2-ил)пиперидин-1сульфонил]-нафталин-1ил}диметиламин ХН ЯМР (400 МГц, СБС13) : δ 8,61 (м, 2Н), 8,56 (м, 1Н) , 6.26 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н) , 6,01 (с, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3.27 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,09 (Μ, 2Н), 1,92 (м, 2Н). 562,1
Пример 41 2-{5-Бенэо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(пиридин-4-ил-метил) -1пиперидин-4-ил)}-ЗНимидазол-4-ил}пиридин 3Н ЯМР (400 МГц, СПС1Э): δ 8,82 (д, 2Н), 8,66 (м, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,78 (т, 1Н), 7.58 (д, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3.58 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,30 (м, 2Н), 1,25 (м, 1Н), 0,84 (м, 1Н). 440,1
Пример 42 2-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-ЗН-имидазол- 4-ИЛ}пиридин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-<36): 5 8,70 (д, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,46 (м, . 2Н), 7,13 (м, ЗН), 6,14 (с, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,24 [д, 6Н). 455,0
Пример 43 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(4-метокси- Сензолеульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил}пиридин 1И ЯМР (400 МГц, Метанол-сй) δ 8,67 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,75 (д, . 2Н), 7,45 (М, 2Н), 7,15 (Д, 2Н), 7,02 (М, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,04 (м, 1Н), 2,41 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н) , 2,04 (м, 2Н). 519, 1
Пример 44 1-{4-[4-(4- Бензо[1,3}]диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1сульфонил]фенил)этанон *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф) : 5 8,70 (д, 1Н), 8,21 (д, 2Н), 7,94 (д,, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7.44 (м, 2Н), 7,08 (м, ЗН), 6,13 (с, 2н), 3,85 (м, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2.44 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н). 531, 0
Пример 45 2-{5-Бензо[ 1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(4-метилбензил)пиперидин-4-ил]-ЗНимидазол-4-ил)пиридин ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-д6) : δ 8,67 (д, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,43 (м, . 4Н), 7,29 (д, 2Н) , 7,08 (м, ЗН), 6,11 (с, 2Н) , 4,31 (С, 2Н) , 3,49 (м, 2Н! , 3,26 (м, 1Н}, 3,10 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,29 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н). 453,2
- 25 010418
Пример 46 2-{5-Вензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(З-фтор-5-трифторметилбензил)- пиперидин-4-ил]-ЗНимидазол-4-ил[пиридин ЯМР (400 МГц, ДМСО-φ;) : δ 8,66 (д, 1Н), 7,85 (м, ЗН) , 7,75 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,10 (м, ЗН), 6,11 (с, 2Н) , 4,45 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 3,12 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н). 525,1
Пример 47 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-(1-циклогексилметилпиперидин-4-ил)-ЗН-имидазол4-ил]пиридин 445,3
Пример 48 Этиловый эфир 2-[4-(4бенво[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5пиридин-2-ил-1Н-2-имидазол2-ил)пиперидин-1-илметил] циклопропанкарбоновой КИСЛОТЫ ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) : δ 8,69 (д, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,47 (м, . 2Н), 7, 11 (м, ЗН) , 6,12 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,68 (и, 2Н), 3,20 (м, 5Н), 2,35 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н>, 1/81 (м, 1Н), 1,66 (Μ, 1Н) , 1,20 (м, 4Н) , 1,06 (Μ, 1Н) . 475,2
Пример 49 Трет-бутиловый эфир [4- [4бензо[1,3]диоксол-5-ИЛ-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил) 1гиперидин-1-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) : δ 8,69 (д, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,10 (м, ЗН) , 6,12 (с, 2Н), 4,24 (м, 2Н), 3,29 (и, 8Н), 2,33 (м, 2Н), 1,97 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н) . 532,3
Пример 50 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(2,2-диметил- [1,3]диоксолан-4илме тил)пиперидин-4-ил]-ЗНимидазол-4-ил)пиридин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): δ 8,66 (д, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,57 (м, . 2Н), 7,02 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3.41 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 2.42 (м, 2Н), 2,28 (м, 2Н) , 1,47 (с, ЗН), 2,25 (м, ЗН) . 463,11
Пример 51 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-ЗН-иыидазол- 4-ил]пиридин ХН ЯМР (400 МГц, 0ϋ013) : δ 8,63 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н) , 7,61 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н) , 6,91 (д, 1Н), 6,06 (с, 2Н) , 3,97 (м, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 3,02 (м, 4Н), 2,23 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,37 (т, ЗН) . 441,1
Пример 52 2-[5-Бенэо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-{бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-ЗН-иыидазол4-ил}пиридин ХН ЯМР (400 МГц, СЦС13) : δ 8,63 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,44 (и, 1Н) , 7,06 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,53 (м, 1Н), 2,94 (м, 4Н), 2,22 (м, 2Н) , 2,02 (м, 2Н>, 1,77 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 0,95 (т, ЗН) . 469,2
Пример 53 2-{5-Еензо[1,3]диоксол-5-ил2-[1-(2-нитро-1фенилметансульфонил)пипериди н-4-ил]-ЗН-имидазол-4- ил)пиридин ХН ЯМР {400 МГц, С0С13) : δ 8,62 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н], 7,81 (м, 1Н), . 7, 67 (т, 1Н) , 7,58 (м, ЗН), 7,41 (м, 1Н) , 7,06 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,05 (с, 2Н) , 4,79 (с, 2Н), 3,77 (м, 2Н], 3,47 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н) , 2,16 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н). 548, 1
- 26 010418
Пример 54 2- {5-Еензо [1,3] диоксол-5-ил- 2- [1-(2-фенилэтенсульфонил) пиперидин-4ил] -ЗН-имидазол-4-ил) пиридин ’Н ЯМР (400 МГц, СПС1Э): δ 8,62 (д, 1Н), 7,82 (т, 1Н) , 7,60 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,44 (м, 4Н), 7,05 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н) , 6,70 [д, 1Н>, 6,01 (с, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н) , 2,10 (м, 2Н). 515,2
Пример 55 2-{5-Венэо[1,3]диоксол-5-ил- 2-1- (пропан-1- сульфонил) пиперидин-4-ил] - ЗН- имидазол-4-ил]пиридин 455,21
Пример 56 1- [4- (4-Бензо[1,3]диоксол-5ил- 5 -пиридин- 2 -ил-1 ίίимида зол- 2-ил)пиперидин-1сульфонилметил]-7,7диметилйицикло [2.2.1] гептан- 2- он 563,17
Пример 57 2-{5-Беизо[1,3]диоксол-5-ил2-[1- (4-хлорфенилмелансулъфонил)пиперидин-4-ил] -ЗН-имидазол- 4-ил}пиридин *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-^) δ 8, 68 (м, 1Н) , 7,83 (м, 1Н), 7,44 (м, 6Н), 7,04 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н). 537,11
Пример 58 2-{5-Вензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1- (3,5-дихлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил] -ЗН-имидазол- 4-ил)пиридин *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 8,68 (Μ, 1Н) , 7,84 (м, 1Н), 7,46 (м, 5Н), 7,04 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 1, 96 (м, 2Н) . 571,04
Пример 59 2-{5-Еензо[1, 3)диоксол-5-ил2-[1- (4-фторфенилметансульфонил) пипериди н-4-ил]-ЗН-ймидазоЛ-4ил}пиридин 2Н ЯМР (400 МГц, Метансл-сЦ) δ 8,68 (м, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,47 (м, 4Н) , 7,14 (м, 2Н>, 7,03 (м, ЗН) , 6, 08 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н). 521,10
Пример 60 2-{5-Бенэо[1,3] диоксол-5-ил2-[1-3,4-дихлорфенилметансульфонил) пипериди н-4-ил]-ЗН-имидазол-4ил}пиридин ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-64) 8 8,68 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,65 (д, . 99 1Н), 7,57 (Д, 1Н), 7,44 (м, ЗН), 7,03 (М, ЗН), 6,08 (с, 2Н) , 4,40 (с, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н) . 570, 99
Пример 61 2-{5-Бензо[1, 3] диоксол-5-ил 2-[1- (2-фенилэтансульфонил) пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил}пиридин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) : δ 8,70 (м, 1Н) , 7,88 (м, 1Н) 7,40 (м, 6Н), 7,13 (м, 4Н) , 6,13 (с, 2Н), 3,78 (м, 2Н) , 3,39 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), . 3,00 (м, 4Н) , 2,09 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н). 517,17
- 27 010418
Пример 62 2-[5-Бенэо[1, 3]диоксол-5-ил- 2- (1-п-толилметансульфонилпиперидин-4-ил)-ЗН-имидазол -4-ил]пиридин
Пример 63 Бензиловый эфир 3- (4бензо[1,3]диоксол-5-ил-1гидрокси-5—пиридин—2-ИЛ—1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
Пример 64 Бензиловый эфир 3-(4бенэо[1,3]диоксол-5-ил-5пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил) пиперидин-1-карбоновой кислоты
Пример 65 Бензиловый эфир 4-[4бензо[1,3]диоксол-5-ил-1гидрокси-5-(6-метил-пиридин2-ил)-1Н-имидазол-2- ил] пиперидин-1-карбоновой кислоты
Пример 66 2-{5-Вензо[1,3]диоксол-5-ил- 2- [ 1-(пиридин-2-ил- ме тансульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил)лиридин
Пример 67 2-{5-Бенэо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(2-нафталин-1-илэтансульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил)пиридин
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-6.0 δ 8,57 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,23 (Д, 2Н), 7,16 (Д, 2Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,30 (Μ, 1Н), 2,73 (М, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н) . 517,16
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-60 δ 8,72 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,59 [м, 2Н), 7,36 (м, 5Н), 6,99 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,24 (и, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,90 (Μ, 1Н), 1,67 (м, 1Н) . 499,3
Ή ЯМР (4 00 МГц, Метанол-60 δ 8,67 (м, 1Н) , 7,87 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,34 [м, 5Н), 7,03 (м, ЗН) , 6,08 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,06 (м, 1К), 2,26 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н) . 483, 4
хн ямр (400 МГц, Метанол-60 δ 7,93 (τ, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,36 (Μ, 6Н), 7,03 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,36 (м, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 3,04 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,12 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н). 513,2
гН ЯМР (400 МГц, Метанол-60 6 8, 70 (м, 1Н) , 8,62 (м, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,46 (Μ, 2Н), 7,04 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н). 504,11
ХН ЯМР (4 00 МГц, СйС13) : δ 8,62 (м, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7.90 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,56 (м, ЗН), 7,40 (м, ЗН), 7,06 (д, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н) , 3,50 (м, 1Н), 3,32 (м, 2Н) , 2,97 (м, 2Н), 2,23 (м, 2Н) , 1, 96 (м, 2Н) . 567,17
- 28 010418
Пример 68 2-[5-Бензо [1,3]диоксол-5-ил- 2- (1-фенилметансульфонилпиперидин-3-ил)-ЗН-имидазол- 4-ил]пиридин
Пример 69 Бензиловый эфир 3-[4бензо[1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-1гидрокси-5- (6-метил-пиридин2-ил)-1Н-имидазол-2- ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Пример 70 2 - { 5-Вензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(пиридин-4-илметансульфонил)пиперидин-4ил] -ЗН-имидазол-4-ил)пиридин
Пример 71 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(пиридин-3-илметансульфонил)пиперидин-4ил] -ЗН-имидазол-4-ил(пиридин
Пример 72 2- { 5-Бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ2-[1-(3-трифторметилфенилметансульфонил) пипериди н-4-ил]-ЗН-имидазол-4- ил)пиридин
Пример 73 Бензиловый эфир 3-14бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-1гидрокси-5- (6-метил-пиридин2-ил)-1Н-имидазол-2- ил] пирролидин-1-карбоновой кислоты
Пример 74 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2-[1-(4-трифторметилфенилметансуль фонил) пипериди н-4-ил]-ЗН-имидазол-4- ил)пиридин
2Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ά^) δ 8, 68 (м, 1Н), 7, 90 (м, 1Н), 7,44 (м, 7Н), 7,04 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н) , 4,40 (с, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н) , 3,16 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н) , 1,87 (м, 2Н) , 1,65 (м, 1Н) . 503,15
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-СБ) 5 7,59 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,37 (м, 6Н), 7,01 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,50 (м, 1Н) , 4,21 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,00 (Μ, 1Н), 2,68 (С, ЗН), 2,25 (Μ, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н) . 513,2
:н ямр (400 мгц, Метанол-сБ) δ 8,77 (д, 2Н) , 8,69 (м, 1Н) , 7,90 (м, 2Н) , 7,86 (м, 1Н), 7,46 (и, 2Н) , 7,06 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н) , 3,05 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н) . 504,11
ЯМР (400 МГц, Метанол-сБ) δ 8,79 (д, 1Н), 8,73 (ДД, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,04 (м, ЗН), 6,09 (с, 2Н) , 4,58 (с, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н) , 1,99 (м, 2Н) . 504,12
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-^) 5 8,68 (м, 1Н), 7,70 (м, 4Н), 7,62 (т, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н) , 2,14 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н) . 571,07
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-еБ) Й 7,97 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,37 (м, 6Н), 7,03 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 6,06 (с, 2Н) , 5,16 (с, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,45 (м, 2Н) . 499,14
571,13
- 29 010418
Пример 75 2-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(3,5-бистрифторметилфенилметансульфонил)пипериди н-4-ил]-ЗН-имидазол-4- ил)пиридин 639,01
Пример 76 2-{5-Беизо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(бифенил-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-ЗН-имидазол4-ил)пиридин :Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-64) δ 8,67 (д, 1Н), 7,86 (м, 5Н), 7,68 (м, 2Е) , 7,46 (м, ЗЕГ), 7,03 (и, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 3,98 (м, 2Е), 3,06 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н). 565,13
Пример 77 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2—11—(3,5-дифторфенилметансульфонил) пиперидин-4-ил]-ЗН-имидазод- 4-ил}пиридин Н ЯМР (400 МГЦ, Метанол-64) δ 6,68 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,46 (и, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,06 (м, 6И) , 6,08 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н) , 2,95 (М, 2Н), 2,16 (и, 2Н), 1,96 (ы, 2Н) . 539,10
Пример 78 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(пиридин-2-илметансульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-6метилпиридин ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-64) δ 8,64 (д, 1Н) , 9,00 (м, 1Н) , 7,72 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н) , 7,33 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,02 (м, ЗН) , 6,07 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,15 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н) . 518,16
Пример 79 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(4-фенокси- бензолсульфонил)пиперидин-4- ил]-ЗН-имидазол-4-ил)пиридин 1н ямр (400 МГц, Метанол-64) δ 8,67 (м, 1Н), 7,81 (м, ЗН), 7,46 (м, 4Н) , 7,27 Ст, 1Н), 7,13 (м, 4Н), 7,03 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н) , 4,60 (с, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н) , 2,15 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н). 581,13
Пример 80 2-(5-Вензо[1, 3]диоксол-5-ил2-[1-(бифенил-4илметансуль фонил} -пиперидин4-ил]-ЗН-имидазол-4- ил} пиридин ’Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ф) δ 8, 67 (м, 1Н) , 7,82 (м, 1Н), 7,66 (м, 4Н), 7,56 (д, 2Н), 7,44 (м, 4Н) , 7,35 (т, 1Н), 7,02 (м, ЗН) , 6,08 (с, 2Н) , 4,44 (с, 2Н) , 3,87 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н) , 2,91 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н) . 579, 12
Пример 81 Бензиловый эфир 4- [5- бензо[1,3]диоксол-5-ил-1метил-4-(6-метилпиридин-2ил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты % ЯМР (400 МГц, Мет анол-64) δ 7,77 (τ, 1Н) , 7,37 (м, 7Н), 7,22 (д, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 6,00 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н) , 4,37 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,56 (Μ, 1Н), 3,09 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,10 (м, 2Н), 1,88 (Μ, 2Н). 511,4
Пример 62 Бензиловый эфир 4-[4- бенэо[1,3]диоксол-5-ил-1метил-5-(6-метилпиридин-2ил)-1Н-имидазол-2- ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты - -И ЯМР (400 МГц, Метанол-6,) δ 7,79 (τ, 1Н), 7,36 (м, 6Н), 7,07 (м, 2Е) , 6,95 (м, 2Н), 6,11 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,37 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,40 (м, 1Ю, 3,07 (М, 2Н), 2,69 (с, ЗЕ), 2,00 (м, 4Н) . 511, 4
- 30 010418
Пример 83 Бензиловый эфир (4-[4- бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-1гидрокси-5- (6-метилпиридин2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}карбаминовой кислоты *Н ямр (400 МГц, метанол-бЦ δ 7,90 (τ, 1Н) , 7,48 (д, 1Н), 7,35 (м,. 6Н), 7,01 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н) , 5,09 (с, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,16 (м, ЗН), 1,99 (м, 2Н), 1,82 (Μ, 2Н), 1,46 (м, 2Н) . 527,2
Пример 64 2~(5-Бензо(1,3]диоксол-5-ил2- [1-(3-феноксифенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-ЗН-имидазол4-ил}-6-метилпиридин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,74 (τ, ΙΗ, σ а 7,8 Гц), 7,20 (м, 14Н), 6,07 (с, 2Н) , 4,38 (с, 2Н) , 3,85 (и, 2Н) , 3,22 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н) , 2,66 (С, ЗН), 2,12 (Μ, 2Н) , 1,94 (м, 2Н). 609,3
Пример 85 2- [ 5-Вензо(1,3]диоксол-5-ил— 2- (1-этансульфонилпиперидин4-ил]-ЗН-имидазол-4-ил]-6ме тилпиридин (400 МГц, Метанол-Щ) δ 7,74 (τ, 1Н, 0 =7,9 Гц) , 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,03 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н) , 3,92 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,94 (м, 4Н), 2,66 (с, ЗН), 2,23 (М, 2Н), 2,03 (Μ, 2Н), 1,35 (Т, зн, σ = 7, з гц). 455,2
Пример 86 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2- [ 1-(пропан-1- сульфонил)пиперидин-4-ил]ЗН-имидазол-4-ил}-бметилпиридин (400 МГц, Метанол-бЦ δ 7,74 (τ, ΙΗ, σ = 7,9 Гц), 7,34 (Μ, 1Н), 7,28 (Μ, 1Н), 7,03 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н) , 3,92 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,94 (м, 4Н), 2,66 (с, ЗН), 2,23 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,09 (т, зн, σ = 7, 3 Гц) . 469,2
Пример 87 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(бутан-1- суль фонил)пиперидин-4-ил]ЗН-имидазол-4-ил]-6метилпиридин (400 МГц, Метанол-άί) δ 7,74 (τ, ΙΗ, 1= 7,9 Гц), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,03 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н) , 3,92 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,94 (м, 4Н), 2,бб (с, ЗН), 2,23 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н) , 1,50 (м, 2Н), 0,99 (т, зн, σ = 7,3 гц) 483,2
Пример ее 2- (5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2· [1- (пиридин-З- илме тан сульфонил) пиперидин- 4-ил] ‘-ЗН-имидазол-4-ил}~6ме тилпиридин (400 МГц, Метанол-Щ) δ 8,75 (м, 2Н) , 8,28 (Μ, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,66 (С, ЗН), 2,18 (Μ, 2Н), 1,99 (м, 2Н) . 518,1
Пример 89 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(пиридин-4- илметансульфонил)пиперидин4-ил]-ЗН-имидазол-4-иЛ]-6метилпиридин (400 МГц, Метанол-сЦ} 8 8,7 6 (Μ, 2Н), 7,94 (м, 2Н), 7,75 (Τ, 1Н, а = 7, 8 Гц) , 7, 32 (м, 2Н), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,91 [Μ, 2Н), 3,26 (м, 1Н>, 3,03 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н). 518, 1
- 31 010418
пример 90 2-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2-(1-(3,5- дифторфенилметансульфонил) пи перидии-4-ил]-ЗН-имидазол-4ил]-6-метилпирилин (400 МГц, Метанол-^) δ 7,75 |м, ЗН) , 7,62 (т, 1Н, σ = 7,6 Гц), 7,34 (д, 1Н, Й = 7,8 Гц), 7,28 (д, 1Н, И = 7,8 Гц), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (С, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н) . 553,1
Пример 91 2-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2-(1-(3-трифторметилфенилметансульфонил)пиперили н-4-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-6метилпиридин (400 МГц, Метанол-Й4) δ 7,74 (Τ, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,34 (Д, 1Н, П = 7,8 ГЦ), 7,28 (д, 1Н, П = 7,8 Гц), 7,12 (м, 2Н), 7,02 (м, 4Н), 6,07 (с, 2Н) , 4,43 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,03 (Μ, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н) . 585,2
Пример 92 2-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-Ил- 2- [1- (Т‘Иофен-2- суль фонил)пиперидин-4-ил]ЗН-имидазол-4-ил]“6метилпиридин (400 МГц, Метанол-й4) δ 7,90 (Μ, 1Н), 7,74 (Τ, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,65 (м, 1Н), 7,34 (Μ, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,03 |м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н). 509,2
Пример ЛП 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-илП Г 1 К «- -ί г[ι”ιиугам-х- сульфонил)пиперидин-4-ил] ЗН-имида зол-4-ил]-δ- ме тилпиридин (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,80 (Τ, 1Н, У =7,8 Гц), 7,36 (м, 2Н), 7,03 (м, , ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,20 (М, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,48 (м, 2Н), 0,97 (т, ЗН, Л=7,3 Гц). 483,3
Пример 94 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2-(1фенилметансульфонилпиперидин -3-ил)-ЗН-имидазол-4-ил]-6метилпиридин (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,82 (τ, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,39 (м, 7Н), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,26 (Μ, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,20 (м, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,64 (Μ, 1Н) . 517,30
Пример 95 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4сульфонил)пиперидин-4-ил]ЗН-имидазол-4-ил]-6метилпиридин (400 МГц, Метанол-е!,) δ 7,82 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,73 (Τ, 1Н, 3 =* 7,6 Гц), 7,33 (Я, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 7,26 (Д, 1Н, 3 = 7,8 Гц), 7,02 (М, ЗН), 6,07 (с, 2Н) , 3,91 (м, 2Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3,26 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н) , 1,99 (м, 2Н] . 507,09
- 32 010418
Пример 96 2-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(5-метил-изоксаэол-4сульфонил)пиперидин-4-ил]ЗН-имидазол-4-ил)-6метилпиридин (400 МГц, Метанол-ф) δ 8,67 (с, 1Н), 7,73 (τ, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,33 (д, 1Н, Л = 7,8 Гц), 7,26 (д, 1Н, Л = 7,8 Гц), 7,02 (м, ЗН) , 6,07 (С, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,62 (С, ЗН), 3,26 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н) , 2,71 (С, ЗН) , 2,66 (С, ЗН), 2,18 (м, 2Н) , 1,99 (м, 2Н). 508,05
Пример 97 Бензиловый эфир 4-[5бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-1гидрокси-4-(6-метилпиридин2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (400 МГц, Метанол-ά,) δ 8,00 (τ, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,36 (Μ, - 7Н), 7,00 (м, 2Н), 6,07 (с, 2Н) , 5,16 (с, 2Н) , 4,31 (м, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 3,07 (Μ, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 2,05 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н). 513, 3
Пример 96 [4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(б-метиллиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]циклогексил}амад бутан-1сульфоновой кислоты (400 МГц, Метанол-ά,) 6 7,70 (м, 1Н), 7,28 (Μ, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,13 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н) , 1,43 (м, 2Н) , 0,98 {м, Зн) . 497,2
Пример 99 К-(4- [ 4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(б-метилпиридин-2-ил) 1Н-имидазол-2- ил1циклогексилметил}-Спиридин-2-илметансульфонамид (400 МГц, ΜετθΗθπ-ά4) δ 8, 64 (м, ΙΗ) , 8,03 (τ, ΙΗ, 0 = 7,8 Гц), 7,71 (μ, 2Η), 7,56 (μ, ΙΗ) , 7,31 (д, ΙΗ, ά -7,θ ГЦ) , 7,24 (Д, ΙΗ, 0 = 7,8 Ги), 7,03 (μ, 3Η) , 6,07 (с, 2Η), 4,60 (С, 2Η), 3,05 (μ, 2Η), 2,63 (с, 3Η), 2,13 (μ, 2Η), 1,95 (μ, 2Η) , 1,72 (μ, 2Η), 1,43 (μ, 2Η). 531,9
Пример 100 {4-[4-Бензо[1,3]диоксол—5ил-5-(б-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]циклогексил[амид тиофен- 2-сульфоновой кислоты (400 МГц,СБ2С1г) δ 7,95 (τ, ΙΗ, ά = 8,1 Гц) , 7,62 (μ, 2Η), 7,47 (μ, 2Η), 7,10 (Μ, ΙΗ), 7,02 (μ, ΙΗ), 6,95 (μ, ΙΗ), 6,69 (μ, ΙΗ), 6,07 (с, 2Η), 3,05 (μ, 2Η), 2,63 (с, ЗН), 2,13 (μ, 2Η), 1,95 (μ, 2Η) , 1,72 (μ, 2Η), 1,43 (μ, 2Η) . 523,2
Пример 101 {4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]циклогексил)амид 1-метил1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (400 МГц, Метанол-ά,) δ 7,80 (Μ, ΙΗ), 7,66 (μ, 2Η), 7,29 (μ, ΙΗ), 7,22 (μ, ΙΗ), 7,02 (Μ, 3Η), 6,07 (с, 2Η), 3,80 (с, 3Η), 3,05 (μ, 2Η), 2,63 (с, 3Η), 2,13 (μ, 2Η), 1,95 (μ, 2Η), 1,72 (μ, 2Η), 1,43 (μ, 2Η) . 521, 1
Пример 102 Амид 4-[4-бензо[1,3]диоксол5-ил-1-гидрокси-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты ΧΗ ЯМР (400 МГц, Метанол-й,) δ 7,86 (τ, ΙΗ), 7,48 (Д, ΙΗ), 7,29 (д, ΙΗ), 7,02 (μ, 3Η), 6,08 (с, 2Η), 2,66 (с, 3Η), 2,27 (μ, 6Η), 1,97 [μ, 6Η) 447,14
- 33 010418
Пример 103 Метиловый эфир 4—[4— бензо[1,3]диоксол-5-ил-1гидрокси-5-(6-метилпиридин2-ил)-1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-сЬ,) δ 7,87 (τ, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,04 (м, ЗН), 3,68 (с, ЗН) , 6,08 (с, 2Н), 2,66 (с, ЗН) , 2,24 (м, 6Н), 1,99 (м, 6Н) . 462,3
Пример 104 Бензиловый эфир 4-’4бенэо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5- ( 6бром-пиридин-2-ил)-1гидркоси-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновоЙ кислоты (400 МГц, СОС13) δ 7,43 (д, 1Н) , 7,37-7,28 (м, 6Н) , 7,26-7,23 (м, 1Н) ( . 7,05 (ДД, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 5,98 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,07 (ушир., 1Н), 2,93 (ушир., 2Н) , 2,08 (д (ушир.), 2Н), 1,83 (кв (ушир.), 2Н) 591,0/ 593, 0
Пример 105 2-{5-ВензО[1,3]дйОксол-5-ил2-[1-(тиофен-3- сульфонил)пиперидин-4-ил]3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридин (400 МГц, Метанол-б,) δ 8,15 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,38 (д, ΙΗ, σ =. 5,1 Гц), 7,33 (д, 1Н, П - 7,8 Гц), 7,28 (д, 1Н, 1 = 7, 8 Гц) , 7,01 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН) , 2,18 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н) 509, 0
Пример 106 2-{5-Еензо[1,3]диоксол-5-ил2-[1- (5-метил-2трифторметил-фуран-3сульфонил)пиперидин-4-ил)ЗН-имидазол-4-ил}-6метилпиридан (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,76 (м, 1Н) , 7,30 (м, ЗН), 7,01 (м, ЗН) , 6,07 (с, 2Н) , 3,91 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,64 (С, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,99 (Μ, 2Н) 575,2
Пример 107 4-[2-(1-Фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-4-ил]пиридин-2илфторид (400 МГц, С0С13) δ 8,29 (дд, 1Н), 7,96-7,89 (Μ, 1Н), 7,50 (Τ, 1Н), 7,40-7,37 (м, 6Н), 7,09 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н) , 4,23 (с, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,74 [д, 2Н), 2,86 (д, ЗН) , 2,77 (τ, 2Н) , 2,07 (м, 2Н) , 1,94 (м, 2Н) 492,4
Пример 108 Бензиловый эфир 4— ¢4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6трифторметилпиридин-2-ил)1Н-имида зол-2-ил)пип еридин1-карбоновой кислоты (400 МГц, СОСО 6 7,79 (т, 1Н), 7,-67 (д, 1Н) , 7,-58 (д; 1Н), 7,31-7,21 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н) , 6,83 (Д, 1Н), 5,98 (с, 2Н), 5,04 (д (ушир.), 4,29 (ушир., 2Н), 3,58 (ушир., 1Н) , 2,92 (ушир., 2Н) , 2,10-1,80 (ушир., 4Н) 551, 2
Пример 109 Бензиловый эфир 4-[5= бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6бром-пиридин-2-ил)-1гидркоси-1Н-имида зол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (400 МГц, МеОН-й4) 5 7, 637,56 (м, 2Н) , 7,39-7,32 (и, 5Н) , 7,26 (Д, . 1Н) , 7, 02 (ушир., ЗН) , 6,09 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,36 (Д (ушир.), 2Н) , 3,56 (ушир., 1Н), 3,06 (ушир., 2Н), 2,071,99 (ушир., 4Н) 577,0 /570, 0
- 34 010418
Пример 110 2- [5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2- (1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил) -ЗН-имидазол- 4-ил]-6-бром-пиридин (400 МГц, СЕС13) δ 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,25 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,99 (с, 2Н) , 4,23 (с, 2Н), 3,71 (д (ушир.), 2Н), 2,85 (ушир., 1Н) , 2,72 (т (ушир.), 2Н) , 1,96 (д (ушир.), 2Н) , 1,72.(м, 2Н) 580,8 /582, 8
Пример 111 4- [4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1- ил)метанол (300 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,71 (т, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 7,33 (д, 1Н, 1 - 7,8,4 ГЦ), 7,21 (д, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 6,97 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н) , 3,28 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,11 (Μ, 6Н) , 1,66 (м, 6Н) . 418,4
пример 112 Амид 4-[4-бензо[1,3]дИОКсбЛ- 5-ил-5- (6-метилпиридин-2ил)-1Н-имидазол-2- ил]бвдикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,70 (т, 1Н, б = 7,8 Гц), 7,31 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 6,97 (м, ЗН) , 6,06 (с, 2Н) , 2,64 (С, ЗН), 2,11 (Μ, 6Н) , 1,66 (Μ, 6Н) 431,4
Пример 113 Диметилмид 4-[4бензо[1,3]диоксол-5-ИЛ-5-(6метилпиридин-2-ил)-2Нимидазол-2-ил] пиперидин-1сульфоновой кислоты (300 МГц, МетанОЛ-сЦ) δ 7,74 (т, 1Н, Л = 7,9 Гц), 7,34 (м, 1Н) , 7,28 (м, 1Н) , 7,03 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н) , 3,92 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,94 (Μ, 2Н) , 2,85 (с, 6Н) , 2,66 (с, ЗН), 2,23 (м, 2Н), 2,03 (Μ, 2Н) <70,2
пример 114 1-[4-[4-Бензо[1, 3]диоксол—5— ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил)-3-фенил-пропан-1-он (300 МГц, Метанол-б() δ 7,74 (т, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 7,27 (м, 7Н), 7,03 (м, ЗН) , 6,08 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,11 (Μ, 2Н), 2,92 (м, 2Н) , 2,66 (с, ЗН), 1,94 (Μ, 4Н) 495,3
Пример 115 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(пропан-2- сульфонил)пиперидин-4-ил-ЗНимидаэол-4-ил]-6метилпиридин (300 МГц, Метанол-ф) δ 7,74 (т, ΙΗ, σ = 7,9 Гц), 7,34 (Μ, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,03 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 3,25 (ы, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,23 [Μ, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,25 (д, бн, σ = 9,о гн) 470,2
Пример 116 4- [4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонитрил (300 МГц, Метанол-бЦ δ 7,80 (т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,28 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц) , 6,97 [М, ЗН), 6,06 [с, 2Н), 2,64 (С, ЗН), 2,14 (м, 12Н) 413,3
Пример 117 4- [4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 5- (6-метилпиридин-2-ил)-ΙΗимида зол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1- и л амин (300 МГц, Метанол-д4) δ 7,07 (м, 6Н), 6,05 (с, 2Н) , 2,66 (с, ЗН), 2,24 (м, 6Н), 1,98 (м, 6Н) 403, 4
Пример 118 N-(4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил)- С-фенил-метансульфонамид (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,74 (т, ΙΗ, σ = 7, 8 Гц) , 7,38 м, 6Н), 7,23 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 6,98 (м, ЗН) , 6,06 (С, 2Н) , 2,65 (с, ЗН), 2,18 (м, бН), 2,03 (м, 6Н) 557,4
- 35 010418
Пример 119 Ν-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил} метам суль фонамид (300 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,74 (т, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,35 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,23 (Д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,19 (и, 6Н), 2,10 (м, 6Н) 481,6
Пример 120 Ν- {4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имипаэол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}С-пиридин-2-илметансульфонамид (300 МГц, Метанол-ф) δ 8,66 (д, 1Н, = 4,2 Гц), 8,09 (т, 1Н, И = 7,8 Гц) , 7,76 (м, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,36 (д, ί = 7,8 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1 = 8,1 Пх), 6, 98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,19 (Μ, 6Н), 2,12 (м, 6Н) 558,4
Пример 121 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[4-(1Н-тетразол-5- ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил)- ЗН-имидазол-4-ил)-6- ме тилпиридин (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,77 (т, 1Н, 3=7,8 Гц), 7,37 (д, 1Н, И = 7, 8 ГЦ) , 7,27 (д, ΙΗ, Ί = 7,8 Гц), 7,00 (м, ЗН) , 6,06 (с, 2Н), 2,66 (С, ЗН), 2,26 (м, 6Н), 2,19 (м, 6Н) 456,4
Пример 122 N-(4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1- ил]ацетамид (300 МГц, СБ2С12) δ 7,87 (т, 1Н, 0= 8,1 Гц) , 7,38 (м, 2Н), 6,93 (м, ЗН), 6,05 (с, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,21 (м, 6Н), 2,08 (м, 6Н) 445,6
Пример 123 [4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпирицин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1- ил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,75 (м, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,95 (м, ЗН), 6,05 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,12 (м, 6Н), 1,98 (м, 6Н) . 549,5
Пример 124 {4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридим-2-ил)1Н*имидаэол-2“ ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амид 1-метил-1Н-имидазол4-сульфоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,74 (м, ЗН), 7,34 (д, 1Н, σ = 7,8 Гц), 7,21 (я, 1Н, б = 8,4 Гц), 6,05 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,56 (м, 6Н), 1,98 (м, 6Н) , 547,5
Пример 125 {4- [4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)ΙΗ-имидазол-2- ил ] бицикло[2.2.2}окт-1ил]амид тиофен-3-сульфоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 3,05 (м, 1Н], 7,72 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 6,96 (м, ЗН) , 6,05 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,12 (м, 6Н), 1,94(м, 6Н). 549,5
Пример 126 2-{5-Бензо[1, 3]диоксол-5-ил- 2-(1-(2-фенилэтенсульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-6ме тилпиридин (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,70 (м, ЗН), 7,46 (м, ЗН), 7,26 (м, 2Н), 7,02 (Μ, 4Н), 6,07 (С, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,22 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н) . 529,8
Пример 127 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(2-фенилэтансульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил]-6ме тилпиридин (300 МГЦ, Метанол-ά,) δ 7,74 (м, 1Н) , 7,31 (м, 7Н), 7,02 (М, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,30 (м, ЗН), 3,10 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН) , 2,16 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н) . 531,8
- 36 010418
Пример 128 4- [4-Бензо[1,3]диоксол-5-ИЛ- 5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметилевый эфир метансульфоновой кислоты (300 МГц, Метанол-й,) δ 7,73 (т, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,34 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,22 (д, ΙΗ, ί = 7,8 Гц), 6,98 (И, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н) , 3,08 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,12 (м, 6Н), 1,73 (м, 6Н) . 496,5
Пример 129 {4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(б-метилпиридин-2-ил) 1Н-имидазол-2- ил)Бицикло[2.2.2]окт-1- ил)ацетонитрил (300 МГц, Метанол-ф) δ 7,73 (т, 1Н, 3 - 7,8 Гц), 7,34 (Д, 1Н, й = 7,8 Гц), 7,23 (Д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН) , 2,40 (с, 2Н), 2,14 (м, 6Н) , 1,77 (м, 6Н) . 427,4
Пример 130 {4-[4-вензо[1,3]диоксол-5ил-5-(б-метилпиридин-2-ил) 1Н-имидазол-2- ил] бицикле[2.2.2]окт-1ил)уксусная кислота (300 МГц, Метанол-й<) 5 7,71 (т, 1Н, 0 = 7, 5Гц), 7,33(д, 1Н, <7 = 7, 8 Гц) , 7,20 (д, 1Н, й = 8,1 ГЦ), 6,97 (М, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,18 (с, 2Н), 2,09 (м, 6Н) , 1,77 (м, 6Н). 446, 3
Пример 131 ,N-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил) 1Н-имидазол-2- ил]Бицикло[2.2. 2]окт-1илме тил) ме т а н суль фон амид (300 МГц, Метанал-ф) δ 8,09 (Μ, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н) , 6,98 (м, 2Н), 6, 85 (д, ΙΗ, σ = 7,5 Гц), 6,06 (с, 2Н) , 3,18 (о, ЗН), 2,92 (с, 2Н), 2,65 (с, ЭН), 2,11 (м, 6Н), 1, 67 (м, 6Н) . 495, 5
Пример 132 2-{5-Бензо[1,3)диоксол-5-ил2-[1-(Бифенил-4сульфонил)пиперидин-4-ил] ЗН-имидазол-4-ил}-6- ме тил пиридин (300 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,90 (м, 4Н), 7,72 (и, ЗН) , 7,49 (м, ЗН) , 7,32 (д, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 7,26 (д, ΙΗ, σ = 8,1 Гц), 7,01 (м; ЗН), 6,07 (с, 2Н), 4,00 (м, 2Н) , 3,06 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н) . 579, 7
Пример 133 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2-1 1- (4-фенокси- Вензолсульф онил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-6ме тилпиридин (300 МГц, Метанол-й,) б 7,77 (м, ЗН), 7,45 (м, 2Н), 7,27 (м, ЗН) , 7,12 (м, 4Н) , 7,10 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н) , 3,95 (м, 2Н), 3,07 (м, 1Н) , 2,64 (с, ЗН), 2,46 (м, 2Н), 2,19 (Μ, 2Н) , 2,04 (м, 2Н) 595, 8
Пример 134 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2-11- (3,4-дихлорбензолсульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-бме тилпиридин (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,79 (м, 4Н), 7,31 (м, 2Н), 7,01 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н) , 3,98 (м, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 2,65 (С, ЗН), 2,53 (М, ЗН), 2,53 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н) . 571,2
Пример 135 N-[4-[4-Бензо[1,3]диокерл-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]Бицикло[2.2.2]окт-1-ил)С-фенил-метансульфонамид (300 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,72 (м, 1Н) , 7,40 (м, 6Н), 7,22 (Μ, 1Н), 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н) , 4,54 [д, 2Н, Л = 3,3 Гц), 4,21 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н) , 2,64 (с, ЗН), 2,06 (И, бН), 1,64 (м, 6Н) . 572, 4
- 37 010418
Пример 136 Ν-ί4-[4-Бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]οκτ-1-ил}С-пиридин-2-ил- метаисульфонамид (300 МГц, Метаяол-ф) δ 8,60 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н) , 7,34 (ы, 1Н), 7,23 (м, 1Н) , 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н) , 4,72 (с, 2Н), 3,68 (с, 2н) , 2,65 (с, ЗН), 2,08 (м, 6Н), 1,67(м, 6Н). 573, 4
Пример 137 Бензиламин 4-[4бенао[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-64} δ 7,73 (м, 1Н), 7,29 (Μ, 7Н), 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,12 (м, 6Н), 1,99 (м, 6Н) . 521, 6
Пример 138 (Пиридин-2-илметил)амид 4[4-бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-сЦ) δ 8,70 (м, 1Н), 8,37 (т, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,76 (м, ЗН), 7,35 (д, 1Н, 3 - 7,8 Гц) , 7,24 (д, ΙΗ, σ - 7,8 ГЦ), 6,99 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,03 (м, 6Н) . 522, 7
Пример 139 З-Хлор-4-фтор-бензиламид 4[4-бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-б4) δ 7,34 (т, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,36 (м, 2Н), 7,19 (м, ЗН), 6,99 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,14 (Μ, 6Н), 1,98 (м, 6Н> . 573,3
Пример 140 (Фуран-2-илметил) амид 4-[4бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,73 (т, 1Н, 1 = 7,8 ГЦ), 7,40 (д, 1Н, 1 = 1, 8 Гц) , 7,34 (Д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,23 (д, 1Н, 0 = 7,8 ГЦ) , 6,99 (м, ЗН), 6,33 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н, 0 = 3,0 Гц), 6,06 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,13 (м, 6Н), 1,97 (м, 6Н) . 511, 7
Пример 141 2-[5-Вензо[1,3]даоксол-5-ил2-(1метансульфонилпирролидин-3ил)-ЗН-имидазол-4-ил)-6метилпиридин (300 МГц, Метанол-сЦ) б 7,90 (т, 1Н, 1-8,1 Гц), 7,42 (м, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 3,66 (Μ, 2Н), 3,52 (Μ, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,44 (м, 2Н) . 427, 4
Пример 142 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил2-[1-(бутан-1- сульфонил)пирролидин-3-ил]ЗН-имид азол-4-ил] - 6 метилпиридин (300 МГц, Метанол-04) δ 7,89 (т, ΙΗ, σ = 8,1 Гц), 7, 42 (м, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 6,06 (С, 2Н), 3,91 (и, 2Н), 3,71 (Μ, 2Н) , 3,55 (м, 1Н), 3,13 (м, 2Н) , 2,72 (с, ЗН), 2,49 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 0,97 (т, ЗН, σ7,5 Гц). 469,5
Пример 143 2-{5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4сульфонил)пиррслидин-3-ил]ЗН-имидазол*4*ил}*6* метилпиридин (300 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,87 (т, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,78 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,77 (е, ЗН), 3,67 (Μ, ЗН), 3,48 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,30 (м, 2Н) . 493, 5
- 38 010418
Пример 144 2-{5-Еензо[1,3]диоксол-5-ил2-[1- фенилметансульфонил) пирролид ин-3-ил]-ЗН-имидазол-4-ил]6-метилпиридин (300 МГц, Метанол-Щ) δ 7,90 (Τ, 1Н, 7 = 7,8 Гц), 7,41 (Μ, 8Н), 7,02 (м, ЗН) , 6,07 (С, 2Н), 4,46 (С, 2Н), 3,62 (Μ, 5Н), 2,71 (с, ЗН), 3,45 (м, 2Н) . 503, 5
Пример 145 2-{5-Вензо[1,3]диоксол-5-ил- 2- [1- (4-хлор- бензолсульфонил) пирролидин- 3- ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-бме тилпиридин (300 МГц, Метанол-60 δ 7,87 (м, ЗН) , 7,59 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 6,93 (м, ЗН), 6,07 (С, 2Н) , 3,82 (Μ, 1Н), 3,60 (м, ЗН), 3,44 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,36 (м, 2Н) 523,0 2
Пример 146 2-(5-Еензо[1,3] диоксол- 5-ил- 2-[1- (2-нитрофенилметансульфонил) пипериди н-4-ил] -ЗН-имидазол-4-Ш1}-6метилпиридин (300 МГц, Метанол-60 δ 8,07 (Д, 1Н, 7 = 8,1 Гц), 7,71 (Μ, 4Н) , 7,34 (Д, 1Н, 7 = 7,8 Гц) , 7,28 (д, 1Н, С = 8,1 Гц), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 3,81 (и, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,65 [С, ЗН), 2,15 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н). 562, 5
Пример 147 2-{5-Бензо[1,31 диоксол-5-ил2- [1- (2-нафталин-2-илэтансульфонил)пиперидин-4ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-6метилпиридин (300 МГц, Метанол-60 δ 8,07 (Д, 1Н, 7=7,8 Гц), 7,90 (д, 1Н, 7 = 8,1 Гц), 7,75 (м, 2Н), 7,48 (м, 4Н), 7,33 (Д, 1Н, 7 = 7, 8 Гц) , 7,27 (Д, 1Н, 7 = 7,8 Гц), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н). 581, 6
Пример 148 1-(4-[4-Вензо[1, 3] диоксол-5ил-5- (6-метилпиридин-2-ил) 1Н-имидазол-2-ил] пиперидин1-сульфонилметил}-7,7диметил- бицикло[2.2.1]гептан-2-он (300 МГц, Метанол-60 δ 7,34 (τ, 1Н, 7 = 7, 8 Гц) , 7,31 (м, 2Н), 7,03 (М, ЗН), 6,08 (С, 2Н), 3,96 (Μ, 2Н), 3,38 (Μ, 2Н) , 2,97 (м, ЗН) , 2,66 (С, ЗН), 2,44 (м, 2Н), 2,08 (м, 7Н) , 1,65 (м, 1Н), 1,47 (Μ, 1Н), 1,14 (С, ЗН), 0,92 (С, ЗН) . 577, 5
Пример 149 2-{5-вензо[1,3]диоксол—5—ил— 2-[1-(4-хлор- бензолсульфонил) пиперидин-4ил]-Зн-имидазол-4-ил}-6метилпиридин (300 МГц, Метанол-60 δ 7,77 (м, 5Н), 7,30 (м, 2Н), 7,01 (и, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 3,97 (Μ, 2Н), 3,04 (Μ, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,47 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н) . 537, 3
Пример 150 Ме тиламид 4-[4- бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ИЛ]бицикло 12.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-60 δ 7,73 (τ, 1Н, 7 = 7,8 Гц), 5,34 (д, 1Н, 7 = 7, 8 Гц), 7,23 (д, 1Н, 7 = 7,8 Гц) , 6,98 (М, ЗН) , 6,06 (с, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,12 (м, 6Н), 1,94 (м, 6Н). 445, 3
- 39 010418
Пример 151 Этиламид 4-[4- ' бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-бЦ δ 7,7 3 (т, 1Н, И = 7,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, П = 7,8 Гц), 7,23 |д, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 6,99 (М, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 3,21 (кв, 2Н, 1 = 7,2 Гц), 2,65 (С, ЗН) , 2,13 (м, 6Н), 1,95 (м, 6Н), ι,ιι (т, зн, σ = 7,2Гц). 459, 6
Пример 152 Вутиламид 4- [ 4 бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-<14) 5 7,73 (т, 1Н, П = 7,8 Гц), 7,34 (Д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,23 (Д, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 6,99 (М, ЗН), 6,06 (с, 2Н) , 3,19 (т, 2Н, 1 = 6,9 Гц), 2,65 (с, ЗН), 2,13 (м, 6Н), 1,96 (м, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,35 (Μ, 2Н), 0,94 (т, 1Н, Л = 7,2 Гц). 487, 6
Пример 153 Изопропил амид 4-[4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил ]бицикло[2.2.2)октан-1карбоновой кислоты (300 МГЦ, Метанол-ф) δ 7,73 (т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, 3 = 7,5 Гц), 7,23 (д, ΙΗ, I = 7,8 Гц), 6,06 (с, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,12 (м, 6Н), 1,95 (м, бн), 1,13 (д, бн, σ = 5, 4 Гц) . 473, 6
Пример 154 (3-Имидаэол~1-илпропил)амид 4- [4-бензо[1,3]диоксол-5-ил- 5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 8,98 (с, 1Н) , 7,71 (м, 2Н) , 7, 60 (Μ, ΙΕ), 7,35 (д, 1Н, 3 = 6,0 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1 = 5, 0 Гц) , 6, 99 (м, ЗН) , 6, 06 (с, 2Н), 4,26 (Т, 28, П = 6,0 Гц), 4,24 (д, 1Н, Л = 6,0 Гц) , 2,65 (с, ЗН) , 2,13 (м, 8Н), 1,97 (м, 6Н). 539, 6
Пример 155 2-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин- 1-сульфонилметил}фениламин (300 МГц, Метанол-С^) 5 7,74 (т, 1Н, И = 7,8 Гц), 7,29 (м, 4Н), 6,99 (Μ, 5Н) , 6,06 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,89 (м, 2Н>, 3,22 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н) , 2,66 (с, ЗН), 2,13 (м, 2Н) , 1,94 (м, 2Н) . 532,3
Пример 156 (1-Метил-5-метилсуль фанил1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амид 4- [4-бензо[1,3]диоксол-5-ил- 5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-б4) δ 7,73 (т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,35 (д, 1Н, И = 7,8 Гц), 7,23 (Д, 1Н, И = 7,8 Гц), 6,99 (Д, ЗН, И = 7,8 Гц), 3,70 (С, ЗН), 2,65 (с, ЗН) , 2,07 (м, 12Н) . 558, 6
Пример 157 Циклогексиламид 4-(4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-б,) 8 7,73 (т, 1Н, И = 7,8 Гц), 7,34 (Д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,23 (Д, 1Н, П = 7,8 Гц) , 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,12 (Μ, 6Н), 1,95 (м, 6Н), 1,77 (м, 5Н), 1,29(м, 5Н) . 513, 9
- 40 010418
Пример
159 [4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5- (6-метилпиридин-2-ил) 1Н-имидазол-2ил] бицикло[2.2.2]окт-1ил} пирролидин-1-ил-метанон
Пример
160
Пример
161
Диметиламид 4-[4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-ΙΗимидазол- 2ил]бицикло[2,2.2]октан-1карбоновой кислоты
Диэтиламид 4-[4бензо[1, 3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидаэол-2ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты
Дипропиламид 4-[4бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (5,7-Дифтор-бензотиазол-2ил) амид 4-[4бензо[1,3]диоксолметилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2ил]бицикло[2.2.2]октан-1-
4- [4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-
5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикле[2.2,2]октан-1карбоновей кислоты (2-Гидрокси-1-метил-2фенилэтил)амид 4 —[4— бензо[1,3]диокоол-5ме тилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновсй кислоты
(300 ' МГц ., Метанол-άί) 5 7,73
(т. 1Н, 0 = 7,6 Гц), 7,34
(Д, 1Н, σ = 7,6 гц), 7,23
(д, 1Н, 3 = 7,6 Гц), 6,99
(м, ЗН), 6,06 (с, 2Н) , 3,47
(м, 4Н), 2,65 (с, ЭН) , 2,11
(м, 12Н) , 1,87 (м, 4Н 1) .
(300 МГЦ ., Метанол-й4) δ 7,74
(Т, 1Н, σ = 7,8 Гц), 7,35
(д, 1Н, 3 = 7,8 Гц), 7,24
(а, 1Н, 3 = 7,8 Гц), 6,97
(м, ЗН) , 6,06 (с, 2Н) , 3,09
(с. 6Н) , 2,65 (с,ЗН),
2,13 (м, 12Н).
(300 МГц, Метанол-сЦ) δ 7,73
(м ΙΗ), 7, 35 (д, 1Н, 0 = 7,0
Гц) / 7, 23 (Д, 1Н, 3 = 7,8
ГЦ), 6, 99 (М, ЗН), 6,06 (С,
2Η) , 3,47 (Μ, 4Н), 2,65 (С,
ЗН), 2,10 (м, 12Н), 1,17 (м,
6Η) .
(300 МГц, Метанол-й4) δ 7,73
(Τ, 1Н, 3 = 8,1 Гц), 7,34
(Д, 1Н, 3 =7,5 Гц), 7,23
(д, 1Н, 3 = 8,1 Гц , 6,98
(м, ЗН), 6 ;,06 (с, 2Н), 3,36
(м, 4Н}, 2 ,65 (с, ЗН), 2,12
(м, 12Н) , 1,61 (м, 4Н), 0,93
ГЪ лТтт т оп/ и __ Ί »-> ТТ-- \ “ ' Г 4 1 ц; ,
(300 МГц , Метанол- -ά() δ 7,
(т, 1Н, 3 = 7, 8 Гц), 7, 50
(м, 1Н) , 7,37 (Д, 1Н, 3 =
7,8 Гц) , 7,26 (Д, 1Н, σ =
7,8 Гц) , 7,03 (М, ЗН) , 6,(
(с, 2Н) , 2,66 (С, ЗН) , 2,:
(м, 12Н)
(300 МГЦ , Мета .НОЛ' *<1<)
(Т, 1Н, 0=7, 8 Гц),
(м, 7Н) , 6,98 (м, ЗН)
(с, 2Н), 4, 63 (Д, 1Н,
6, 0 Гц) , 4, 19 (м, 1Н)
(с, ЗН) , 2, 06 (м, 6Н)
(м, 6Н) , 1,15 (д, ЗН,
6,6 Гц) .
- 41 010418
пример 166 (Пиридин-4-илметил)амид 4[4-бенэо[1,3]диоксол-5-ил-5(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-сБ) δ 8,79 (д, 2Н, 0 = 6,6 Гц), 7,93 (д, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 7,76 (т, 1Н, Г = 8,1 Гц), 7,36 (д, 1Н, 7 = 7,8 ГЦ), 7,26 (д, ΙΗ, б = 7,8 Гц), 7,00 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 2,66 (с. ЗН), 2,18 (Μ, 6Н) , 2,06 (Μ, 6Н) . 565,5
Пример 167 {4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Е-имидазол-2-ил]пилеридин.1-ил}- (3-хлор-фенил)метанон (300 МГц, Метанол-сБ) δ 7,64 (Μ, 1Н), 7,30 (Μ, 6Н), 6,92 (м, ЗН), 5,98 (с, 2Н), 3,21 (м, 5Н), 2,56 (С, ЗН), 1,86 (м, 4Е) . 501,1
Пример 163 [4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н -имид аз ол-2-ил]пил еридин 1-ил}-(4-фтор-фенил)метанон (300 МГц, Метанол-ά,) 5 7,74 (т, 1Н, Л = 7,8 Гц), 7,51 (м, 2Н), 7,27 (м, 4Е) , 7,03 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 3,42 (Μ, 1Н), 3,1 1 (Μ, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,94 (м, 4Н). 485,5
Пример 169 {4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(б-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1~ил)-[4-метокси- фенил)метанон (300 МГц, Метанол-ά,) 6 7,71 (т, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,43 (Μ, 2Н), 7,31 [м, 2Н), 7,03 (м, 5Н), 6,08 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,30 (Μ, 5Н), 1,96 (Μ, 4Н) . 497, 6
Пример 170 4-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 4-(б-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- 1 Г Э О Ί1 — КШ,! I ί· 1 1 игутап- ± -- карбоновая кислота (300 МГц, Метанол-д4) δ 7,68 (Т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,04-6, 95 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 2.20-1,97 (м , 13Н), 1,08-0,99 (Μ, 4Н) 458,1
Пример 171 Метоксиамид 4-[5бензо[1,3]диоксол-5-ИЛ-4-(6метилпиридин-2-ил}-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,73 (т, ΙΗ, σ = 8, 1 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1= 7,8 Гц), 7,23 (Д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 6,98 (м, ЗН), 6,05 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,11 (Μ, 6Е), 1,94 (м, 6Н). 461,3
Пример 172 Гидроксиамид 4-[5бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-4-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидаэол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) б 7,74 (Μ, 1Н), 7,34 (м, -), 7,23 .(м, 1Е), 6,98 (м, ЗЕ), 6,06 (м, 2Н), 2,65 (м, ЗН), 2,11 (м, 6Н), 1,96 (м, 6Н) . 477,3
Пример 173 Бензиловый эфир [4-[4бензо[1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]циклогексилметил)карбамин овой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) 5 7,66 (т, ΙΕ, σ = 7,8 Гц), 7,32 (Μ, 7Н), 7,02 (М, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,12 (М, 1Е), 3,05 (Д, 2Н, σ= 6,6 Гц), 2,62 (с, ЗН), 2,17 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,18 (м, 2Н) . 525, 3
Пример 174 Гидразид 4-[4- бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-а4) δ 7,77 (т, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,36 (Д, 1Е, Л = 7,5 Гц), 7,26 (д, 1Н, 7 = 7,8 Гц), 7,00 (И, ЗН), 6,06 (С, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,15 (Μ, 6Н), 2,01 (м, 6Н) . 446, 5
- 42 010418
Пример 175 Ν- {4-[4-Бензо[1, 3]диоксол-5ил-5-(б-метилпиридин-2-ил)ΙΗ-имидазол-2- ил]циклогексилметил] ацетамид
Пример 176 Ν-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил] циклогексилметил ]метансул ьфонамид
Пример 177 Ν-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил ] циклогексилметил} -Сфенил-метансульфонамид
Пример 178 [4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]циклогексилметил}а1мд бутан-2-сульфоновой кислоты
Пример 179 {4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(б-метиллиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]циклогексилметил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты
Пример 180 N-{4-[4-Бензо[1, 3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]циклогексилметил}-Спиридин-4-илметансульфонамид
(300 МГц, Метансл-ά,) δ 7,67 (Т, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,29 (д, 1Н, 7 = 7,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,02 (м, ЗН), 6,08 (с, 2Н), 3,09 (М, ЗН), 2,66 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 1,96 (с, ЗН), 1,75 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,19 (м, 2Н) . 433,5
(300 МГц, Метанол-й4) δ 7,66 (т, 1Н,Ц = 7,8Гц),7,29(Д, 1Н, 3= 7,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, Л = 7,8 Гц), 7,02 (м, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 2,89 (с, ЗН) , 2,62 (с, ЗН), 2,20 м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,21 (м, 2Н) . 469,4
(300 МГц, Метанол-с^) δ 7,66 (т, 1Н, 3 = 7,8 Гц), 7,35 (Μ, 8Н), 7,02 (м, 2Н), 6,07 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 2,83 (д, ΙΗ, ί = 6,3 Гц), 2,62 (с, ЗН), 2,16 (Т, 2Н), 1,98 (т. 2Н). 1-74 (м. ЗН), 1,53 (м, 1Н), 1,15 (т, 2Н) . 545,5
(300 МГц, Метанол-ά,) δ 7,67 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н, 7 = 7,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, Ц = 7,8 ГЦ) , 7,02 (Т, 1Н), б,07 (с, 2Н), 3,05 (т, ЗН), 2,96 (д, ΙΗ, σ = 6,3 Гц), 2,63 (с, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,75 (т, 4Н), 1,63 (Μ, 1Н), 1,49 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н) , 0,98 (т, ЗН, Ц = 6, 3 Гц) . 511,3
(300 МГц, Метанол-ά,) б 7,6В (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н, 0 = 8,1 Гц), 7,22 (д, ΙΗ, Л = 7,8 Гц) , 7,03 (т, ЗН) , 6,07 (с, 2Н), 3,22 (т, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,99 (д, 2Н, 0 = 6,3 Гц), 2,63 (С, ЗН), 2,20 (г, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1 .62 (м, 1Н), 1,34 (д, 6Н, Л = 6,6 Гц), 1,20 (м, 2Н). 487,3
(300 МГц, Метанол-04) δ 8,64 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,66 (Т, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н, Л = 7,5 Гц), 7,21 (д, 1Н, С = 8,1 Гц), 7,01 (и, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 2,95 (Д, 2Н, ά = б, 6Гц) , 2, 62 (с, ЗН), 2,19 (т, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 1,19 (т, 2Н). 546,3
- 43 010418
Пример 181 Ы-{4-(4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]циклогексилметил)-Спиридин-4-ил- метансульфонамид (300 МГц, Метанол-сЬ) δ 8,76 (д, 2Н, а = 6,3 Гц), 7,90 (д, 2Н, а = 6,3 Гц), 7,67 (τ, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,29 (а, 1Н, 3 = 7,8 Гц), 7,22 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,02 (М, ЗН), 6,07 (с, 2Н), 4,60 (С, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 3,01 (Д, 1Н, П = б, б Гц), 2,20 (Μ, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,17 (м, 2Н) . 546,3
Пример 182 (4-Метоксибенэил)-(4-(5-(6метилпиридин-2-ил)-2-(1фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазол4-ил]пиридин-2-ил}амин (400 МГц, Метанол-сЦ) δ 8,23 (д, 1Н), 7,87 (τ, 1Н), 7,477,31 (м, ЮН), 7,06 (д, 1Н), 7,01 (С,1Н), 6,89 (д, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН) , 3,78 (м, 5Н), 2,86 (τ, 2Н), 2,66 (м, ЗН), 2,10 (д, 2Н), 1,97 (м, 2Н) 609,5
Пример 183 Метиловый эфир 4-15-(6метилпиридин-2-ил)-5[1,2,4]триазоло[1, 5а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ф) δ 9,27 (С, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,86 (τ, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,22-2,15 (м, 6Н), 2,05-1,97 (м, 6Н) 443,3
Пример 184 4- [5-(6-Метилпиридан-2-ил)- 5- (1,2,4]триазоло[1,5- а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновая кислота (300 МГц, Метанол-йЦ δ 9,27 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,86 (τ, 1Н) , 7,81 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 2,22-2,15 (м, 6Н), 2,05-1,97 (м, 6Н) 429,1
Пример 185 Метиловый эфир 4-(4-(6циклопропил-пиридин-2-ил)-5[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 9,19 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н) , 7,76 (τ, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,222,03 (м, 13Н), 0,92-0,87 (м, 2Н), 0,72-0,69 (м, 2Н) 469,3
Пример 186 Гидроксиамид 4-(4-(6метилпиридин-2-ил)-5[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-й4) δ 9,26 (С, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,93 (Д, 1Н>, 7,86 (τ, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,44 (дд, 1Н) , 7,31 (д, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,22-2,15 (м, 13Н), 2,051,95 (м, 6Н) 429, 3
Пример 187 Амид 4-(4-(6-метилпиридин-2ил)-5-[1,2,4[триазоло[1,5а]пиридин-6-ил-1Е-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ά,) δ 9,27 (С, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,86 (т,1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,45 (дд,1Н), 7,31 (д, 1Н) , 3,72 (с, ЗН), 2,222,15 (м, 13Н), 2,05-1,95 (м, 6Н) 428, 3
Пример 188 4-(4-(6-Циклопропилпиридин2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил-1Е-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновая кислота (300 МГц, Метанол-64) δ 9,19 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,76 (τ, 1Н), 7,46 (Д, 1Н), 7,31 (Д, 1Н), 2,20-2,03 (м, 13Н), 0,93-0, 87 (м, 2Н), 0,73-0,69 (м, 2Н) 455,4
- 44 010418
Пример 189 Ν-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имида з ол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}- 2,2,2-трифторацетамид (300 МГц, Метанол-бЦ δ 8,60 (с, 1Н), 7,76 (т, ΙΗ; σ = 7,8 Гц), 7,36 (д, 1Н, Д = 7,8 Гц), 7,25 (д, 1Н, б = 7,8 Гц), 7,02 (м, ЗН), 6,06 (С, 2Н), 2,66 (С, ЗН), 2,19 (м, 12Н). 499,2
пример 190 4- [4-Бензо[1,3]диоксол-5—ил— 5- (6-метилпиридин-2-ил)-ΙΗимид азол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1-ол (300 МГц, Метанол-ф) δ 7,72 (т, 1Н, Л = 7,8 Гц), 7,34 (д, ΙΗ, Л = 7,5 Гц), 7,22 (Д, ΙΗ, Л = 7,5 Гц), 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н) , 2,64 (С, ЗН), 2,21 (м, 6Н), 1,83 (м, 6Н), 404, 4
пример 191 Амид 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5- [1,2, 4]Триаэоло[1,5- а]пиридин-6-ил-1н-имидазол- 2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ф) δ 9,20 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н) 7,93 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,31 (Д, 1Н), 2,23-2,00 (Μ, 13Н), 0,91-0,88 (Μ, 2Н) , 0,71-0,68 (м, 2Н) 454,3
Пример 192 Гидроксиамид 4- [4-(6циклопропил-пиридин-2-ил) -5[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиридин-б-ил-1Н-имидазол- 2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-^,) δ 9,19 (С, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Е), 7,32 (д, 1Н>, 2,23-1,99 (м, 13Н), 0,92-0,87 (м, 2Н), 0,73-0,69 (м, 2Н) 470,2
Пример 193 N-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1- ил)сульфамид (300 МГц, Метанол-^) δ 7,75 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,23 (Μ, 1Н), 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН) , 2,15 (м, 12Н) . 482,4
Пример 194 4- [4-Бензо[1,3]даокоол-5-ил- 5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1иловый эфир сульфаминовой кислоты (300 МГц, Метанол-Щ) δ 7,74 (т, 1Н, И = 8,1 Гц), 7,36 (Д, 1Н, Л = 7,5 Гц), 7,25 (д, ΙΗ, Л = 7,8 Гц), 6,98 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,29 (м, 12Н) . 463,4
Пример 195 Бензиловый эфир [4-[4-(6метилпиридин-2-ил)-5хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол2- ил]циклог ексил}карбаминовой кислоты (300 МГц, Метанол-сЦ) б 8,98 (м, 2Н), 8,38 (м,1Н), 6,23 (Д, 1Н,Л -8,7 Гц), 7,96 (м, 1Н), 7,73 (Μ, 1Н) , 7,30 (м, 7Н), 5,09 (с, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,07 (м,6Н), 1,48 (м, 2Н) . 519, 3
Пример 196 Ν-{4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонил)ме тансульфонамид (300 МГц, Метанол-бЭ δ 7,75 (Т, 1Н, Л = 7,8 Гц), 7,36 (Д, 1Н, Л = 7,5 Гц), 7,24 (д, 1Н, Л = 7,8 Гц), 6,98 (м, ЗН), 6,09 (с, 2И), 3,25 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,13 (Μ, 6Н), 2,01 (М, 6Н> 509,4
Пример 197 N-[4-[4-Бензо[1,3]диоксол-5ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонил]бензолсульфонамид (300 МГц, Метанол-й<) δ 8,01 (Μ, 2Н), 7,72 (Μ, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,35 (Д, 1Н, Л = 7,5 ГЦ), 7,23 (д, 1Н, Л = 7,8 ГЦ), 6,97 (м, ЗН), 6,06 (С, 2Н), 2,65 (С, ЗН), 2,08 (Μ, 6Н), 1,89 (Μ, 6Н) 571,3
- 45 010418
1 Пример 199 Метиловый эфир 4-(5-(3метил-4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-б4) δ В, 50 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,95 (Д, 1В), 7,92 (д, 1Н), 7,80 (τ, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 3,72(5, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,222,16 (м, 6Н), 2,07-2,01 (и, 6Н) 484,3
Пример 199 4-[5-(З-Метил-4-оксо-З,4дигидрс-хиназолин-б-ил)-4(6-метилпиридин-2-ил)-ΙΗимидазол -2- ил]бицикло[2.2,2]октан-1карбоновая кислота (300 МГц, МетанОЛ-сБ) 5 8, 51 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7, 84-7,77 (м, 2Н) , 7,44 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н) , 3,65 (с, ЗН) , 2,69 (с, ЗН) , 2,22-2,16 (м, 6Н), 2,07-2,01 (м, 6Н) 470, 3
Пример 200 Ν- {4- [4-(б-Метилпиридин-2ил}-5-хиноксалин-6-ил-1Нимидаэол-2- ил]циклогексил]ацетамид (300 МГц, Метанол-ф) δ 8,98 (м, 2Н), 8,38 (д, ΙΗ, σ = 2,1 Гц), 8,23 (д, 1Н, 0 = 8,7 Гц), 7,97 (м, 1Н), 7,72 (τ, ΙΗ, σ = 7,8 Гц) , 7,35 (м, 2Н), 3,81 (м, 1Н) ! 3,16 (Μ, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,27 (Μ, 2Н), 2,14 (м, 2Н) , 1,99 (С, ЗН), 1,88 (м, 2Н), 1,46 (м, 2Н) . 427, 3
Пример 201 Метиловый эфир 4-(4-(6метилпиридин-2-ил)-5хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-ё4) δ 8,87 (д, 2Н, 0 = 0, 6 Гц) , 8,24 (д, 2Н, 0 = 1, 8 Гц) , 8,10 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 7,82 (Μ, 1Н), 7,67 (τ, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 7,31 (д, 1Н, 3 = 7,8 Гц), 7,21 (д, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 3,59 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,07 (м, 6Н), 1,92(м, 6Н) . 454,3
Пример 202 4- (4- (6-метилпиридин-2-ил)- 5- хиноксалин-6-ил-1Нимидаэол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновая кислота (300 МГц, Метанол-б4) δ 8,98 (м, 2 Н) , 8,34 (м, 1Н) , 8,21 (д, 1Н, 0 =8,7 Гц), 7,92 (м, 1Н), 7,77 (τ, 1Н, 0=7,8 Гц), 7,39 (д, 1Н, 0 = 7,5 Гц) , 7,31 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 2,65 (с, ЗН), 2,18 (м, 6Н) , 2,04 (м, 6Н) . 440,3
Пример 203 Гидроксиамид 4-(4-(6метилпиридин-2-ил)-5хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-сЦ) 5 8,96 (м, 2Н), 8,34 (д, 1Н, 0 = · 1,8 Гц) , 8,21 (д, 1Н, 0 = 8,7 Гц), 7,92 (м, 1Н), 7,78 (τ, 1Е, 0 = 7, 8 Гц) , 7,42 (д, ΙΗ, ί = 7,8 Гц), 7,32 (д, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 2,18 (м, 6Н) , 2,00 (м, 6Н) . 455,3
Пример 204 Амид 4-(4-(6-метилпиридин-2- ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Нимидазсл-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты (300 МГц, Метанол-64) δ 8,97 (Μ, 2Н), 8,34 (д, ΙΗ, σ = 1,8 Гц), 8,21 (д, 1Н, 0 = 9,0 Гц), 7,92 (м, 1Н), 7,77 (τ, 1Н, 0 = 7,8 Гц), 7,42 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц) , 7,31(д, ΙΗ, σ = 7, 8Гц) . 439, 3
- 46 010418
Пример 205 Ν- {4-[4-(6-Метилпиридин-2ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Нимидазол-2- ил]циклогексил)метансульфона мин
Пример 206 2,2,2-Трифтор-М-]4-[4-(6метиллиридин-2-ил)-5хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]циклогексил}ацетамид
Пример 207 Метиловый эфир 4-[4-(5-фторб-метилпиридин-2-ил)-5- [1,2,4]триазолс[1,5- а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол- 2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты
Пример 208 {4-[2-[1-(Бутан-1сульфонил)пиперидин-4-ил]-5(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-4-ил]пиридин-2-ил}- (4-метокси-бензил)амин
Пример 209 4-[2-[1-(Бутан-1сульфонил)пиперидин-4-ил]-5(6-метилпиридин-2-ил)ΊΗимидазол-4-ил]пиридин-2иламин
Пример 210 2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-ЗН-имидазол4-ил]-6-этил-пиридина
Пример 211 Амид 4-[5-(3-метил-4-оксо- 3,4-дигидрохиназолин-6-ил)- 4-(6-метилпиридин-2-ил)-ΙΗимида зол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты
(300 МГц, Метанол-бЦ δ 8,98 (м, 2Н), 8,37 (д, ΙΗ, σ = 1,8 Гц) , 8,24 (д, 1Н, б = 8, 7 Гц) , 7, 96 (м, 1Н) , 7, 73 (τ, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,38 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,30 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 3,80 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,98 (С, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,27 (м, 2Н) , 1,90 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н) 463,3
(300 МГц, Метанол-сЦ) 6 8,98 (м, 2Н), 8,38 (д, 1Н, б= 1,8 Гц), 8,24 (д, ΙΗ, σ = 8,7 Гц), 7,97 (м, 1Н), 7,76 (τ, ΙΗ, σ = 7,8 1Н) , 7,38 (д, ΙΗ, σ = 7,8 Гц), 7,31 (Д, 1Н, а - 7,8Гц). 481, 2
(300 МГц, Метанол-сЦ) δ 9,29 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,81 (дт, 1Н), 7,56 (тд, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 3,72 (д, ЗН), 2,56 (т, ЗН), 2,23-2,18 (Μ, 6Н), 2,08-2,04 (м, 6Н) 461,2
(400 МГц, Метанол-сЦ] δ 7,82 (Д, 1Н), 7,66 (τ, 1Н), 7,30 (Д, 1Н), 7,23-7,18 (м, ЗН) , 6.85 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3.85 (н, 2Н) , 3,76 (с, ЗН), 3,05'2,93 (Μ, 5Н), 2,53 (с,ЗН), 2,08 (д,2Н), 1,94 (ддд, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 0,97 (Т, ЗН) 575, 3
(400 МГц, Метанол-сЕ) δ 7,81 (д, 1Н), 7,65 (τ, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н) , 6,76 (с, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 4,36 (С, 2Н), 3,84 (Д, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3, 04-2, 92 (м, 5Н), 2,52 (с, ЗН), 2,06 (д, 2Н), 1,94 (м, 2Н) , 1,76 (м, 2Н) , 1,48 (Μ, 2Н), 0,97 (Т, ЗН) 455,1
ХН ЯМР (4 00 МГц, Метанол-άί) δ 7,77 (τ, 1Н), 7,54-7,42 (м, 6Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,08-7,00 (м, ЗН), 6,09 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,85 (Д, 2Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,94 (КВ, 2Н), 2,87 (дт, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,94 (ДДД, 2Н), 1,37 (т, ЗН) 531,5
1Н ~ЯМР~Тз ОоЧтдТ- Ме танол-ά,) 6 8,50 (Д,1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 3,65 [С, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,23-2,18 (м, 6Н) , 2,05-2,00 (м, 6Н) 469,3
- 47 010418
Пример 212 Гидроксиамид 4-[5-(3-метил4-оксо-З,4-дигидрохиназолин6-ил) -4- (6-метилпиридин-2ил)-1Н-имидазол-2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты
Пример 213 Ν-(4-[5- (б-Метилпиридин-2ил) -4-хиноксалин-6-ил-1Нимидаэол-2- ил)бицикло[2.2.2]окт-1ил}ме тансульфонамид
Пример 214 N-(4-[5-(6-Метилпиридин-2ил)-4-хиноксалин-6-ил-1Нимидаэол-2- ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил} ацет амид
ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-бб δ 8,46 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н) , 7,91 (дд, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,39 (Д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 3,62 (С, ЗН), 2,66 (с, ЗН) , 2,16 (м, 6Н), 1,98 (м, 6Н) 485, 4
хн ямр (400 мгц, Метанол-бб δ 8,97 (м, 2Н), 8,33 (м, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 2,65 (с, ЗН) , 2,23 (м, 6Н), 2,14 (м, 6Н) , 1,90 (с, ЗН) 453,6
ГНЯМР (400 МГц~Метанол-бб 6 8,97 (м, 2Н), 8,33 (м, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,42 (м, 1Н) , 7,32 (м, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН) , 2,24 (и, 6Н) , 2,13 (м, 6Н) 489,5
ΤΟΕβ ингибирующая активность соединений формулы (I) может быть оценена с помощью способов, описанных в следующих примерах.
Пример 215. Анализ в отсутствие клеток для оценки ингибирования автофосфорилирования рецептора ΤΟΕβ типа I
Серин-треонинкиназную активность рецептора ΤΟΕβ типа I измеряли в качестве активности автофосфорилирования цитоплазматического домена рецептора, содержащего Ν-концевой полигистидин, метку сайта ТЕУ расщепления, например Ηίδ-ΤΟΕβΚΙ. Ηίδ-меченный рецептор цитоплазматических киназных доменов очищали от инфицированных культур клеток насекомых с использованием системы экспрессии бакуловируса О1Ьсо-ВКЬ ЕайВас ШЪ.
В 96-луночный планшет №скс1 Е1а8ЙР1а!е (ΝΕΝ ЬгГе 8с1епсе, Регкш Е1тег) добавляли 20 мкл 1,25мк Кюри 33Р-АТФ/25 мкМ АТФ в буфере для анализа (50 мМ Нерек, 60 мМ №С1, 1 мМ МдС12, 2 мМ ΌΤΤ, 5 мМ МдС12, 2% глицерина и 0,015% Вгу®35). 10 мкл каждого из тестируемых соединений формулы (I), полученных в виде 5% растворов в ДМСО, добавляли в планшет Е1а8ЙР1а!е. Затем начинали анализ путем добавления 20 мкл буфера для анализа, содержащего 12,5 пмоль Ηίδ-ΤΟΕβΚΙ в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем реакции останавливали путем однократного ополаскивания ΤΒ8. Излучение каждой лунки считывали с помощью Τορί,'οιιηΙ (Раскагб). Общее связывание (нет ингибирования) определяли как количество импульсов в присутствии ДМСО раствора, не содержащего тестируемого соединения, а неспецифическое связывание определяли как количество импульсов в присутствии ΕΌΤΑ или некиназного контроля.
Альтернативно, реакцию, проведенную с использованием вышеуказанных реагентов и условий инкубирования, но в пробирке для микроцентрифугирования, анализировали путем отделения на 4-20% 8Ό8- ΡΑΟΕ геле, и введение радиоактивной метки в 40КДа Ηίδ-ΤΟΕ Ш 8Ό8-ΡΑΟΕ полосу анализировали количественно с использованием 8(огт Рйокрйоипадег (Мо1еси1аг Иупатюк).
Соединения формулы (I) обычно проявляли значения Κ\0 меньше, чем 10 мкМ; некоторых из них проявляют значения Κ\0 меньше, чем 1 мкМ, и отдельные соединения показывают значения Κ.'50 меньше, чем 50 нМ.
Пример 216. Анализ в отсутствие клеток для оценки ингибирования киназной активности рецептора активина типа I
Ингибирование киназной автофосфорилирующей активности рецептора активина типа I (А1к 4) с использованием тестируемых соединений формулы (I) может быть определено способом, аналогичным описанному выше в примере 215 за исключением того, что аналогично Ηίδ-меченную форму А1к 4 (ΗίδА1к 4) используют вместо Ηίδ-ΤΟΕβΚΙ.
Пример 217. Ε^δ^^ анализ лигандного замещения рецептора ΤΟΕβ типа I нМ меченного тритием 4-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолина (заказанного в обычном порядке у РегкшЕ1тег ЫГе 8с1епсе, Рчс.. ВокЮп. МА) в буфере для анализа (50 мМ Иерек. 60 мМ №С.’к 1 мМ МдС12, 5 мМ МдС12, 2 мМ 1,4-дитиотреитола (ΌΤΤ), 2% Вгу®35; ρΗ 7,5) предварительно смешивали с тестируемым соединением формулы (I) в 1% растворе ДМСО в планшете с ν-дном. Контрольные лунки содержали либо ДМСО без какого-либо тестируемого соединения или использовали контрольное соединение в ДМСО. Для инициирования анализа Ηίδ-ΤΟΕβΚ! рецептор типа I в том же буфере для анализа Щерек, №1С’к МдС12, МдС12, ΌΤΤ, и 30%Вгу® свежедобавленные) добавляли к покрытому никелем Ε1а8ЙР1аΐе (РЕ, ΝΕΝ каталожный номер: 8МР107), при этом контрольные лунки содержали только буфер (т.е. не содержали Ηίδ-ΤΟΕβΚ! рецептор типа I). Затем в лунки добавляли предварительно смешанный
- 48 010418 раствор меченного тритием 4-(3-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)хинолина и тестируемого соединения формулы (I). Из лунок удаляли жидкость отсасыванием после одного часа выдерживания при комнатной температуре и радиоактивность в лунках (излучаемую меченым тритием соединением) измеряли с использованием ТорСоии! (Регк1пЕ1тег БИекстепсек, Шс., Вок!оп МА).
Соединения формулы (I) обычно проявляли значения К1 меньше чем 10 мкМ; некоторые проявляли значения К1 меньше чем 1 мкМ; и отдельные соединения показывали значения К1 меньше чем 50 нМ.
Пример 218. Анализ для оценки клеточного ингибирования ΤΟΕβ передачи сигнала и цитотоксичности.
Биологическую активность соединений формулы (I) определяли путем измерения их способности ингибировать ΤΟΕβ-индуцированную РАБ люциферазную репортерную активность в клетках НерС2.
НерС2 стабильно трансфицировали РАБ люциферазным репортером, выращенным в среде ИМЕМ, содержащей 10% ΕΒ8, пенициллин (100 М.Ед./мл), стрептомицин (100 мкг/мл), Б-глутамин (2 мМ), пируват натрия (1 мМ) и заменимые аминокислоты (1х). Трансфицированные клетки затем помещали при концентрации 2,5х104 клеток/лунку в 96-луночные планшеты и инкубировали в минимальной среде в течение 3-6 ч в среде с 0,5% ВЕБ при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. Затем клетки стимулировали 2,5 нг/мл ΤΟΕβ лиганда в минимальной среде, содержащей 1% ДМСО или в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения формулы (I) и инкубировали, как описано выше в течение 24 ч. Среду удаляли на следующий день и люциферазную репортерную активность определяли с использованием набора для анализа БисБИе Бисйегаке Керопег Оепе Аккау кй (Раскагб, каталожный номер 6016911), как рекомендовано. Планшеты считывали на ридере для планшетов \Уа11ас М1сгоЬе1а, результаты считывания использовали для определения значений Κ'.'50 соединений формулы (I) для ингибирования ΤΟΕβиндуцированной РАБ люциферазной репортерной активности в клетках НерО2. Соединения формулы (I) обычно проявляли значения Κ'.'50 меньше чем 10 мкМ.
Цитотоксичность определяли с использованием тех же самых условий культивирования клеток, как описано выше. Конкретно, выживаемость клеток определяли после инкубирования в течение ночи с помощью набора для оценки выживания клеток Су1оБйе се11 У1аЬ11йу кй (Раскагб, каталожный номер 6016901). Соединения формулы (I) обычно проявляли значения ЬП25 превышающие 10 мкМ.
Пример 219. Анализ для оценки ингибирования киназной активности рецептора ΤΟΕβ типа I в клетках.
Клеточное ингибирование активиновой активности передачи сигнала тестируемыми соединениями формулы (I) определяют способом, аналогичным описанному выше в примере 218, за исключением того, что 100 нг/мл активина добавляют к истощенным в отсутствие сыворотки клеткам вместо 2,5 нг/мл ΤΟΕβ.
Пример 220. Анализ ΤΟΕβ-индуцированной экспрессии коллагена
Получение иммортализованных коллагеновых промотированных зеленым флуоресцентным белком клеток.
Фиброласты получали из кожи взрослых трансгенных мышей, экспрессирующих зеленый флуоресцентный белок (ОЕР) под контролем коллаген 1а1 промотора (см. Кгетреп, К. е! а1., Оепе Ехр. 8: 151-163 (1999)). Клетки иммортализовали термочувствительным большим Т-антигеном, который находится в активной стадии при 33°С. Клетки культивировали при 33°С, а затем переносили в температурные условия 37°С, при которых большой Т-антиген становится неактивным (см. Хи, Б. е! а1., Ехр, Се11 Кек. 220: 407-414 (1995)). После курса примерно в 4 дня и одного расщепления клетки переставали размножаться. Затем клетки замораживали в аликвотах, достаточных для одного 96-луночного планшета.
Анализ ТСГр-индуцированной экспрессии коллагена-СЕР
Клетки оттаивали, помещали в полную среду ИМЕМ (содержащую заменимые аминокислоты, 1 мМ пирувата натрия и 2 мМ Б-глутамина) с 10% фетальной телячьей сыворотки и затем инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО2. Клетки обрабатывали трипсином на следующий день и переносили в планшет 96-луночного формата из расчета 30000 клеток на лунку в 50 мкл полной среды ИМЕМ, содержащей 2% фетальной телячьей сыворотки, но не содержащей фенола красного. Клетки инкубировали при 37°С в течение 3-4 ч, чтобы дать им возможность прилипнуть к планшету. Затем растворы, содержащие тестируемое соединение формулы (I) добавляли в лунки, не содержащие ΤΟΕβ (в тройном повторе), а также в лунки, содержащие 1 нг/мл ΤΟΕβ (в тройном повторе). ДМСО также добавляли во все лунки при конечной концентрации 0,1%. ΟΕР флуоресцентное излучение при 530 нм после возбуждения при 485 нм измеряли через 48 ч после добавления растворов, содержащих тестируемое соединение, с помощью ридера для микропланшетов СуЮВйюг (РегБерЙуе Вюкук1етк). Результаты затем выражали в виде соотношения ΤΟΕβ-индуцированного к неиндуцированному для каждого тестируемого образца.
Другие варианты осуществления
Следует понимать, что хотя изобретение было описано в сочетании с подробным описанием, вышеуказанное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения, который определен рамками прилагаемой формулы изобретения.
- 49 010418
Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем следующей формулы изобретения.

Claims (49)

1. Соединение следующей формулы или его Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил, каждый Ка независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, остаток мочевины, остаток тиомочевины, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил;
X представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуран, циклогексил, циклопентил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, 2-оксабицикло[2.2.2]октан, 2-азабицикло[2.2.2]октан, 3-азабицикло[3.2.1]октан или 1-азабицикло[2.2.2]октан;
Υ представляет собой связь, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -8(О)р-О-, -О-8(О)р-, -С(О)-\(К )-, -\(К )С(О)-, -О-С(О)-\(К )-, -\(К'' )-С(О)-О-, -О-8(СП-\(К )-, -\(К )-8(О)-О-, -ΝιΚ ι-(Ί()!-\ιΚ·!-, -\(К )8(О)р^(Вс)-, -С(О)-\(К )-8(О)-, -8(О)р-\(К'')-С(О)-, -С(О)-\(К )-8(О)-4(1+)-, -С(О)-О-8(О).-\(К )-, -Ν(Κΐ) -8(О)р-^Кс)-С(О)-, -\(КЬ )-8(О)р -ОС(О)-, -8(О) -\(К )-, -\(К )-8(О) -, -Ν(Κ3)-, -8(О)р-, -О-, -8- или -(С(ЕЬ)(Ес))ч-, где каждый из КЬ и Кс независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, амино, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероаралкил; р равен 1 или 2 и с.| составляет 14;
К2 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, аралкил, арилалкенил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероциклоалкенил, (гетероциклоалкенил)алкил, гетероарил, гетероаралкил или (гетероарил)алкенил;
каждый из А1 и А2 независимо представляет собой О, 8, N или ΝΚ.1; при условии, что по крайней мере один из А1 и А2 представляет собой Ν; и т равно 0, 1, 2 или 3, при условии, что когда т> 2, две смежных Ка группы могут быть объединены вместе с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента;
и где термин «алкил», как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной насыщенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 1-8 атомов углерода; термин алкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 2-8 атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь; термин алкинил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 2-8 атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь; термин «арил», как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенным фенилу, нафтилу или бензоконденсированной группе, содержащей 2-3 кольца, представляющих собой С4-8 карбоциклические фрагменты; термин «аралкил» относится к алкильной группе, которая замещена арильной группой, где алкил и арил являются такими, как определено выше; термин циклоалкил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенному алифатическому карбоциклическому кольцу из 3-10 атомов углерода; термин циклоалкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенному неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 атомов углерода, содержащему одну или несколько двойных связей; термин гетероциклоалкил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной 3-10-членной насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например Ν, О или 8; термин гетероциклоалкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной 3-10-членной неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или более двойных связей, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например Ν, О или 8; термин гетероарил, как группа или часть других групп, относится к необязательно замещенной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой структуре, имеющей 5-15 кольцевых атомов, где один или несколько из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, например Ν, О или 8, и где одно или более колец в бициклической или
- 50 010418 трициклической структуре является ароматическим; термин циклический фрагмент включает циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше; термин ацил относится к формильной группе или группе алкил-С(=О)-, где алкил определен выше; термин амино относится к группе -NΒXΒΥ, где каждый из ΒX и ΒΥ независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых определен выше, причем когда термин амино не относится к терминальной группе, он представлен группой -NΒX-, где ΒX имеет такое же значение, как определено выше; термин карбамоил относится к группе, имеющей структуру -О-СОNΒXΒΥ или ^В^СО-О-В2, где Ву и ВУопределены выше, а Вг может представлять собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероаралкил, где указанные термины определены выше; термин сульфокси относится к группам -О-8О-Вг или -8О-О-В'\ где ΒX определен выше; термин сульфамоил относится к структуре -8(Ο)2-NΒXΒΥ или -NΒX-8(Ο)2-ΒΖ, где В^ ΒΥ и Βζ определены выше; термин сульфамид относится к структуре -NΒX-8(О)2-NΒΥΒΖ, где В'\ ΒΥ и Вх определены выше; термин «остаток мочевины» относится к структуре -NΒX-СΟ-NΒΥΒΖ, а термин остаток тиомочевины относится к структуре -NΒX-С8-NΒΥΒΖ, где В^ ΒΥ и Вх определены выше.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил.
3. Соединение по п.2, где пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил связаны с Υ через кольцевой атом азота.
4. Соединение по п.3, где Υ представляет собой связь, -С(О)О-, -С(О)^(ВЬ)-, -8(О)2- или -8(О)2№В>, где ВЬ представляет собой водород или С1-4 алкил.
5. Соединение по п.1, где X представляет собой циклогексил, циклопентил или бицикло[2.2.2]октан.
6. Соединение по п.5, где Υ представляет собой -^ВЬ)-С(О)-, -^ВЬ)-8(О)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -ОС(О)-, -С(О)^(ВЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8(О)2-ЖВь)-, -^Вь)-, -^Вь)-С(О)-О- или ^(ВЬ)-С(ОЖВС)-.
7. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -^ВЬ)-С(О)-, -^ВЬ)-8(О)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -ОС(О)-, -С(О)-^ВЬ)-, -8(О)р-, -О-, -8(О)2-^Вь)-, -^Вь)-, -^Вь)-С(О)-О-, -^Вь)-С(ОЖВс)-, -С(ОЖВь)8(О)р-^ВС)- или -С(О)-О-8(О)р-^ВЬ)-.
8. Соединение по п.1, где В2 представляет собой водород, С!-6 алкил, арил, гетероарил, арил-С!-4 алкил или гетероарил-С1-4 алкил.
9. Соединение по п.1, где В2 представляет собой водород, С1-4алкил, фенил, пиридил, имидазолил, фуранил, тиенил, триазолил, тетразолил, бензил, фенилэтил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтилметил, нафтилэтил или -С1-2алкилпиридил, каждый из которых необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, метила, этила, аминокарбонила, алкилкарбониламино, сульфамолила, алкоксикарбонила и алкилкарбонилокси.
10. Соединение по п.1, где В2 представляет собой водород, метил, этил, н-бутил, трет-бутил, бензил или пиридилметил.
11. Соединение по п.1, где В1 представляет собой арил или гетероарил.
12. Соединение по п.1, где В1 представляет собой замещенный фенил, инданил или гетероарил, вы- бранный из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, бензо [Ь]тиофенила, бензооксадиазолила, бензотиадиазолила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, 2-оксобензооксазолила, пиридила, пиримидинила, 2,3-дигидробензо [1,4] диоксила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенила, 3,4-дигидробензо[1,4]оксазинила, 3-оксобензо [1,4] оксазинила, 1,1-диоксо-2,3дигидробензо[Ь]тиофенила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридила, хинолинила, хиноксалинила, хиназолинила, изохинолинила и циннолинила.
13. Соединение по п.1, где т равно 0-2.
14. Соединение по п.1, где Ва является замещенным в 6 положении.
15. Соединение по п.1, где Ва представляет собой С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, галоген, амино, аминокарбонил или алкоксикарбонил.
16. Соединение по п.1, где А1 представляет собой Ν, и А2 представляет собой NΒЬ, или А1 представляет собой NΒЬ, и А2 представляет собой Ν; где ВЬ представляет собой водород или С1-4алкил.
17. Соединение по п.1, где т равно 0-2, В1 представляет собой арил или гетероарил; В2 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, -С1-4алкил-арил или -С1-4алкил-гетероарил; и Υ представляет собой -№(ВЬ)-С(О)-, -^Вь)-8(О)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(ОЖВь)-, -8(О)р-, -О-, -8(О)2№В>, -№(ВЬ)-, -^ВЬ)-С(О)-О-, -^ВЬ)-С(О)-^ВС)-, -С(О)-^ВЬ)-8(О)р-^ВС)- или -С(О)-О-8(О)р-^ВЬ)-.
18. Соединение по п.1, где т равно 0-2; В1 представляет собой арил или гетероарил; В2 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, -С1-4алкил-арил или -С1-4алкил-гетероарил; X представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуран, циклогексил, циклопентил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, 2-оксабицикло[2.2.2]октан, 2-азабицикло[2.2.2]октан, 3-азабицикло[3.2.1]октан или 1-азабицикло[2.2.2]октан; и Υ представляет собой -№(ВЬ)-С(О)-, -^Вь)-8(О)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(О)-^Вь)-, -8(О)р-, -О-, -8(ОЖВЬ)-, -Ν(Κ'')-, ^ВЬ)-С(О)-О-, -^ВЬ)-С-(О)-^ВС)-, -С(О)-МВ|:,)-8(О)р-МВС)- или -С(О)-О-8(О)р-^ВЬ)-.
19. Соединение по п.1, где т равно 0-2; В1 представляет собой арил или гетероарил; В2 представля- 51 010418 ет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, -С1-4алкил-арил или -С1-4алкил-гетероарил и Х-Υ- представляет собой
20. Соединение по п.19, где А1 представляет собой Ν, и А2 представляет собой ΝΉ, или А1 представляет собой ΝΉ, и А2 представляет собой Ν.
21 Соединение по п.20, где Я1 представляет собой замещенный фенил.
22. Соединение по п.21, где Я2 представляет собой водород, С1-4алкил, бензил или пиридилметил.
23. Соединение по п.22, где т равно 1, и Яа является замещенным в 6 положении.
24. Соединение по п.1, где т равно 0-2; Я1 представляет собой арил или гетероарил; Я2 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, арил-С1-4алкил или гетероарил-С1-4алкил; X представляет собой циклогексил, циклопентил или бицикло[2.2.2]октан; и Υ представляет собой -Ы(ЯЬ)-С(О)-, -Ы(ЯЬ)8(0)2-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -С(О)-И(ЯЬ)-, -8(Θ)ρ-, -Ο-, -8(О);-\(Я')-. -Ν( Я1')-. -^ЯЬ)-С(О)-О-, -Ы(ЯЬ)-С(О)-Н(ЯС)-, -С(О)-Н(ЯЬ)-8(О)Р-И(ЯС)- или -С(О)-О-8(О)Р-Ы(ЯЬ)-, где каждый из ЯЬ и Яс независимо представляет собой водород или С1-4алкил.
25. Соединение по п.24, где А1 представляет собой Ν, и А2 представляет собой ΝΉ, или А1 представляет собой ΝΉ, и А2 представляет собой Ν.
26. Соединение по п.25, где Я1 представляет собой замещенный фенил.
27. Соединение по п.26, где Я2 представляет собой водород, С1-4алкил, бензил или пиридилметил.
28. Соединение по п.27, где т равно 1, и Яа является замещенным в 6 положении.
29. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
4-[4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 сульфонил] бензойной кислоты;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4ил]пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дихлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-фторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-2-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6 метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дифторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-2-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6-метилпи ридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6-метилпи ридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6 метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-3-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дифторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил }-6-метилпиридина;
- 52 010418
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Нимидазол-4-ил}-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(5-метилизоксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}-Сфенилметансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида бутан-1-сульфоновой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}-Спиридин-2-илметансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида тиофен-2-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида 1метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-этилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}метанола;
амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонитрила;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6этилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}-С-пиридин-2-ил-метансульфонамида;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}ацетамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида тиофен-2-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида тиофен-3-сульфоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметиловый эфир метансульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}ацетонитрила;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}уксусной кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}-С-пиридин-2-илметансульфонамида;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-нитрофенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
1-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-сульфонилметил }-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гептан-2-она;
- 53 010418
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
метиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-
1- карбоновой кислоты;
2-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-сульфонилметил } фениламина;
(1-метил-5-метилсульфанил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
диметиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-(3хлорфенил)метанона;
4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
метоксиамида 4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]циклогексилметил}карбаминовой кислоты;
гидразида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}ацетамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Сфенил-метансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}амида бутан-1-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Спиридин-2-ил-метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}метансульфонамида;
метилового эфира 4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-
2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
амида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октанола;
амида 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}сульфамида;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1иловый эфир сульфаминовой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2ил]циклогексил}карбаминовой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1
- 54 010418 карбонил}бензолсульфонамида;
метилового эфира 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
№-{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}ацетамида; метилового эфира 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
амида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
№-{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}метансульфонамида;
2,2,2-трифтор-№-{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}ацетамида;
амида 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
№-{4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}метансульфонамида;
№-{4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}ацетамида;
метилового эфира 4-[4-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
4-нитробензилового эфира 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-нитрофенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,4-дихлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}пиридина;
бензилового эфира 3-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4илпиридина;
2-{5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-3-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4илпиридина;
2-{5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-2-[1-(3 -трифторметилфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Нимидазол-4 -ил } пиридина;
бензилового эфира 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-гидрокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил] пирролидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]циклогексил}карбаминовой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3-трифторметилфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Нимидазол-4-ил}-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-3-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
- 55 010418 {4-[2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин-2-ил}-(4-метокси-бензил)амина;
4-[2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин2-иламина;
метилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]3Н-имидазол-4 -ил }-6-метилпиридина;
4-[2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин-2-илфторида;
(4-метоксибензил)-{4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-1Нимидазол-4 -ил] пиридин-2-ил } амина;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}карбаминовой кислоты;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6бромпиридина;
1- {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-3фенилпропан-1-она;
№4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}-С-фенилметансульфонамида;
2- {5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтенсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,4-дихлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}-С-фенилметансульфонамида;
(пиридин-2-илметил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
(фуран-2-илметил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)пирролидин-3-ил]-3Нимидазол-4-ил}-6-метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпирролидин-3-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
этиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
бутиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты изопропиламида;
(3-имидазол-1-ил-пропил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}пирролидин-1-илметанона;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты диэтиламида;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексиламина;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-(4фтор-фенил)метанона;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксо-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Спиридин-4-ил-метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил }-2,2,2-трифторацетамида;
бензилового эфира 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты;
2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-пиперидин-4-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиридина;
2-хлорбензилового эфира 4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
- 56 010418
4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-14-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-14-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-14-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-14,5-диметокси-2-нитробензилового эфира 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3- фторбензиламида карбоновой кислоты;
4- фторбензиламида карбоновой кислоты;
бензиламида карбоновой кислоты;
4-метилбензиламида карбоновой кислоты;
4-метоксибензиламида 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты;
2,4-дихлорбензиламида 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты;
2-хлорбензиламида 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты;
амида 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой ки слоты;
4-[4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 сульфонил]бензонитрила;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,4-дихлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
{5-[4-(4-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-5 -пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1сульфонил] нафталин-1-ил }диметиламина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
1- {4-[4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1сульфонил] фенил}этанона;
2- [5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фуран-2-илметилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-метилбензил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-циклогексилметилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина;
этилового эфира 2-[4-(4-бензо [1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1илметил] циклопропанкарбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 2-[4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -илметил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)пиперидин-4-ил]-3Нимидазол-4 -ил } пиридина;
1- [4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил]-2-метилпропан2-ола;
2- (6-амино-3-имино-3Н-ксантен-9-ил)-4-[4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил]бензойной кислоты;
1- [4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил]этанона;
2- [5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтенсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
1- [4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -сульфонилметил]7,7-диметилбицикло [2,2,1]гептан-2-она;
2- [5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-п-толилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4- ил] пиридина;
бензилового эфира 3 -(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1 -гидрокси-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-нафталин-1-ил-этансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}пиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-3-ил)-3Н-имидазол-4- 57 010418 ил] пиридина;
бензилового эфира 3-[4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1 -гидрокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-
2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 3-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты;
2-{5 -бензо [1,3 ] диоксол-5 -ил-2-[ 1-(3,5-бистрифторметилфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]3Н-имидазол-4 -ил } пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бифенил-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-5Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-феноксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бифенил-4-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-5Н-имидазол-4ил}пиридина;
бензилового эфира 4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-гидрокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил]циклогексил}карбаминовой кислоты;
бензилового эфира 4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2илпиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3-феноксифенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил }-6-метилпиридина;
бензилового эфира 4-[4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1 -гидрокси-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-бромпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-4-(6-бромпиридин-2-ил)-1-гидрокси-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1иламина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бифенил-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2- {5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-феноксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4- ил }-6-метилпиридина;
бензиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
3- хлор-4-фторбензиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2- ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорбензолсульфонил)пирролидин-3-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-нафталин-2-ил-этансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-
4-ил }-6-метилпиридина;
циклогексиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4- [4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты дипропиламида;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
(1Н-бензоимидазол-2-ил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
(пиридин-4-илметил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
бензотиазол-2-иламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
(5,7-дифторбензотиазол-2-ил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н
- 58 010418 имидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты; {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-(4метоксифенил)метанона и бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-гидрокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил]циклогексилметил}карбаминовой кислоты.
30. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из группы, состоящей из 4-[4-(4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 сульфонил]бензойной кислоты;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4ил] пиридина; 2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дихлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}пиридина; 2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-фторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-2-ил-метансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дифторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}пиридина; 2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-2-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-3-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-{5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дифторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}-6-метилпиридина; 2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Нимидазол-4-ил}-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(5-метилизоксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}-Сфенилметансульфонамида;
бутан-1 -сульфоновой кислоты {4-[4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]циклогексил}амида;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}-Спиридин-2-ил-метансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида тиофен-2-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида 1метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-этилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
- 59 010418 {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}метанола;
амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонитрила;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6этилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}-С-пиридин-2-ил-метансульфонамида;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}ацетамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида тиофен-2-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида тиофен-3-сульфоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметиловый эфир метансульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}ацетонитрила;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}уксусной кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}-С-пиридин-2-ил-метансульфонамида;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-нитрофенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
1- {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-сульфонилметил }-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гептан-2-она;
2- {5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
метиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-
1- карбоновой кислоты;
2-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-сульфонилметил } фениламина;
(1 -метил-5-метилсульфанил-1Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-
2- ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
диметиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-(3хлорфенил)метанона;
4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
метоксиамида 4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]циклогексилметил}карбаминовой кислоты;
гидразида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
- 60 010418 №{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил} ацетамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Сфенил-метансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}амида бутан-1-сульфоновой кислоты;
пропан-2-сульфоновой кислоты {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил]циклогексилметил}амида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Спиридин-2-ил-метансульфонамида;
№4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}метансульфонамида;
метилового эфира 4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
амида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октанола;
амида 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}сульфамида;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илового эфира сульфаминовой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2ил]циклогексил}карбаминовой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонил}бензолсульфонамида;
метилового эфира 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
№{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил)циклогексил}ацетамида; метилового эфира 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
амида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
№{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}метансульфонамида;
2,2,2-трифтор-№{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}ацетамида;
амида 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
№{4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}метансульфонамида;
- 61 010418 №-{4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}ацетамида;
метилового эфира 4-[4-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
4-нитробензилового эфира 4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-нитрофенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил}пиридина;
2- {5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,4-дихлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-
4-ил}пиридина;
бензилового эфира 3-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
3- [4-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-5 -(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1-карбоновой кислоты бензилового эфира;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4илпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-3-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4илпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3-трифторметилфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Нимидазол-4 -ил } пиридина;
бензилового эфира 3-[4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-1 -гидрокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]циклогексил}карбаминовой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3-трифторметилфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Нимидазол-4-ил}-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-3-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
{4-[2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин-2-ил}-(4-метоксибензил)амина;
4- [2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-5- (6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин2-иламина;
метилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]3Н-имидазол-4 -ил }-6-метилпиридина;
4-[2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин-2-илфторида;
(4-метоксибензил)-(4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-1Нимидазол-4 -ил] пиридин-2-ил } амина;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}карбаминовой кислоты;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6бромпиридина;
1- {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-3фенилпропан-1-она;
№-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}-С-фенилметансульфонамида;
2- {5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтенсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
- 62 010418
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,4-дихлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}-С-фенилметансульфонамида;
(пиридин-2-илметил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
(фуран-2-илметил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-3Η-имидазол-4-ил]-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пирролидин-3-ил]-3Η-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)пирролидин-3-ил]-3Ηимидазол-4-ил}-6-метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпирролидин-3-ил)-3Η-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
этиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
бутиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
изопропиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
(3 -имидазол-1-илпропил)амида 4-[4-бензо [1,3] диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}пирролидин-1-ил-метанона;
диэтиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексиламина;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-(4фторфенил)метанона;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Спиридин-4-ил-метансульфонамида и №{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил }-2,2,2-трифторацетамида.
31. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из группы, состоящей из
4-[4-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-сульфонил]бензойной кислоты;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Η-имидазол-4-ил]пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол-4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дихлорфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-фторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол-4ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол-4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-2-ил-метансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол-4ил}пиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Η-имидазол-4-ил]-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дифторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол4-ил}пиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-2-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-3Η-имидазол-4-ил]-6-метилпиридина;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-3Η-имидазол-4-ил]-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Η-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
- 63 010418
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-3-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пиридин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(3,5-дифторфенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол4-ил}-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил }-6-метилпиридина;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(5-метилизоксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}-Сфенилметансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида бутан-1-сульфоновой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}-С-пиридин-2-илметансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида тиофен-2-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}амида 1метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
бензилового эфира 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-этилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}метанола;
амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонитрила;
2-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-фенилметансульфонилпиперидин-4-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-6этилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}-С-пиридин-2-ил-метансульфонамида;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}ацетамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида тиофен-2-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}амида тиофен-3-сульфоновой кислоты;
2-{5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(2-фенилэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметилового эфира метансульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}ацетонитрила;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}уксусной кислоты;
- 64 010418
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}метансульфонамида;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илметил}-С-пиридин-2-ил-метансульфонамида;
2-{5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-2-[1-(2-нитрофенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4ил }-6-метилпиридина;
1- {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-сульфонилметил }-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гептан-2-она;
2- {5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-[1-(4-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-3Н-имидазол-4-ил}-6метилпиридина;
метиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-
1- карбоновой кислоты;
2-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-сульфонилметил } фениламина;
(1-метил-5-метилсульфанил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
диметиламида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-(3хлорфенил)метанона;
4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
метоксиамида 4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]циклогексилметил}карбаминовой кислоты;
гидразида 4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил} ацетамида;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}метансульфонамида;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Сфенилметансульфонамида;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}амида бутан-1-сульфоновой кислоты;
{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]циклогексилметил}-Спиридин-2-ил-метансульфонамида;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1-имидазол-2-ил]циклогексил}метансульфонамида;
метилового эфира 4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-
2- ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
метилового эфира 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
амида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октанола;
амида 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
Ы-{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1
- 65 010418 ил}сульфамида;
4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1илового эфира сульфаминовой кислоты;
бензилового эфира {4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2ил]циклогексил}карбаминовой кислоты;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонил}метансульфонамида;
№{4-[4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбонил}бензолсульфонамида;
метилового эфира 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
№{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}ацетамида; метилового эфира 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2ил] бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
амида 4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты;
№{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}метансульфонамида;
2,2,2-трифтор-№{4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]циклогексил}ацетамида;
амида 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2ил]бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты;
№{4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил}метансульфонамида;
№{4-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хиноксалин-6-ил-1Н-имидазол-2-ил]бицикло[2.2.2]окт-1ил} ацетамида и метилового эфира 4-[4-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил-1Нимидазол-2-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты.
32. Соединение следующей формулы или его Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, где Я1 представляет собой арил, аралкил или гетероаралкил, каждый Яа независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, остаток мочевины, остаток тиомочевины, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил;
X представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
Υ представляет собой связь, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -8(О)р-О-, -О-8(О)р-, -С(О)-№ЯЬ)-, -ЖЯЬ)С(О)-, -О-С(О)-№ЯЬ)-, -^ЯЬ)-С(О)-О-, -О-8(О),-Ν(Κ.Ι:')-. -ЖЯь)-8(О)р-О-, А'(Я )-С(О)А'(Я)-. А'(Я )8(О)Р-№ЯС)-, -С(О)-№Яь)-8(О)р-, -8(О)р-№Яь)-С(О)-, -С(О)А'(Я )-8((И А'(Я)-. -С(О)-О-8((И-Ν(Η )-. -№ЯЭ-8(О)р-№ЯС)-С(О)-, -№Яь)-8(О)р-ОС(О)-, -8(О) -Ν(Η )-. -Ν(Η )-8((И -. -Ν(Η )-. -8(О)р-, -О-, -8- или -(С(ЯЬ)(ЯС))Ч-, где каждый из Яь и ЯС независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, амино, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил, или гетероаралкил; р равен 1 или 2 и с.| составляет 1-4;
Я2 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, аралкил, арилалкенил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероциклоалкенил, (гетероциклоалкенил)алкил, гетероарил, гетероаралкил или (гетероарил)алкенил;
- 66 010418 каждый из А1 и А2 независимо представляет собой О, 8, Ν или ΝΒ1’ при условии, что по крайней мере один из А1 и А2 представляет собой Ν; и т равно 0, 1, 2 или 3 при условии, что когда т> 2, две смежных Яа группы могут быть объединены вместе с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента;
и где термин «алкил», как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной насыщенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 1-8 атомов углерода; термин алкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 2-8 атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь; термин алкинил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 2-8 атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь; термин «арил», как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенным фенилу, нафтилу или бензоконденсированной группе, содержащей 2-3 кольца, представляющих собой С4-8 карбоциклические фрагменты; термин «аралкил» относится к алкильной группе, которая замещена арильной группой, где алкил и арил являются такими, как определено выше; термин циклоалкил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенному алифатическому карбоциклическому кольцу из 3-10 атомов углерода; термин циклоалкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенному неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 атомов углерода, содержащему одну или несколько двойных связей; термин гетероциклоалкил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной 3-10-членной насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например Ν, О или 8; термин гетероциклоалкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной 3-10-членной неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или более двойных связей, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например Ν, О или 8; термин гетероарил, как группа или часть других групп, относится к необязательно замещенной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой структуре, имеющей 5-15 кольцевых атомов, где один или несколько из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, например Ν, О или 8, и где одно или более колец в бициклической или трициклической структуре является ароматическим; термин циклический фрагмент включает циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше; термин ацил относится к формильной группе или группе алкил-С(=О)-, где алкил определен выше; термин амино относится к группе -ΝΚΧΗΥ, где каждый из ЯХ и ЯΥ независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых определен выше, причем когда термин амино не относится к терминальной группе, он представлен группой -ΝΚΧ-, где ЯХ имеет такое же значение, как определено выше; термин карбамоил относится к группе, имеющей структуру -О-СОΝΚ.ΧΚ.Υ или -ЫЯХ-СО-О-Яг, где ЯХ и ЯΥ определены выше, а Яг может представлять собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероаралкил, где указанные термины определены выше; термин сульфокси относится к группам -О-8О-ЯХ или -8О-О-ЯХ, где ЯХ определен выше; термин сульфамоил относится к структуре -8(О)2-NΚXЯΥ или -ХЯХ-8(О)2-Яг, где ЯХ, ЯΥ и Яг определены выше; термин сульфамид относится к структуре -ΝΚ^^^-ΝΚΉ2, где ЯХ, ЯΥ и Яг определены выше; термин «остаток мочевины» относится к структуре -НКХ-СО-'НК?'К/'. а термин остаток тиомочевины относится к структуре -МКХ-С8-Х^Яг, где ЯХ, ЯΥ и Яг определены выше.
33. Соединение следующей формулы (я·) / ч или его Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, где Я1 представляет собой бензо[1,3]диоксолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил или [1,2,4,]триазоло [4,3-а]пиридинил, каждый Яа независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, оксо, тиоксо, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, остаток мочевины, остаток тиомочевины, сульфамоил, сульфамид, карбамоил, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилсульфанил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил;
- 67 010418
Χ представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
Υ представляет собой связь, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -8(О)Р-О-, -О-8(О)Р-, -С(О)-Н(КЬ)-, -Ы(КЬ)С(О)-, -О-С(О)-Н(КЬ)-, -Ы(КЬ)-С(О)-О-, -О-8(О)Р-Н(КЬ)-, -Ν( К' )-8(О).-О-, -ΝιΚ ι-(Ί()!-ΝιΚ·!-, -Ν(ΐΚ')8(О)Р-Н(Кс)-, -С(О)-Н(КЬ)-8(О)Р-, -8(О)Р-Н(КЬ)-С(О)-, -С(О)-\(к')-8(О)Р-4(10)-, -С(О)-О-8(О)Р-Ы(КЬ)-, -4(КЬ)-8(О)р-Н(Кс)-С(О)-, -4(КЬ)-8(О)р-ОС(О)-, -8((И -Ν(Κ )-, -^Кь)-8(О)р-, -Ν(Κ')-, -8(О)р-, -О-, -8- или (С(КЬ)(Кс))ч-, где каждый из КЬ и Кс независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, амино, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероаралкил; р равен 1 или 2 и с.| составляет 14;
К2 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, аралкил, арилалкенил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероциклоалкенил, (гетероциклоалкенил)алкил, гетероарил, гетероаралкил или (гетероарил)алкенил;
каждый из А1 и А2 независимо представляет собой О, 8, N или ΝΚ', при условии, что по крайней мере один из А1 и А2 представляет собой Ν; и т равно 0, 1, 2 или 3, при условии, что когда т> 2, две смежных Ка группы могут быть объединены вместе с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента;
и где термин «алкил», как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной насыщенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 1-8 атомов углерода; термин алкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 2-8 атомов углерода, и по крайней мере одну двойную связь; термин алкинил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и содержит 2-8 атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь; термин «арил», как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенным фенилу, нафтилу или бензоконденсированной группе, содержащей 2-3 кольца, представляющих собой С4-8карбоциклические фрагменты; термин «аралкил» относится к алкильной группе, которая замещена арильной группой, где алкил и арил являются такими, как определено выше; термин циклоалкил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенному алифатическому карбоциклическому кольцу из 3-10 атомов углерода; термин циклоалкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенному неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 атомов углерода, содержащему одну или несколько двойных связей; термин гетероциклоалкил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной 3-10-членной насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например Ν, О или 8; термин гетероциклоалкенил, как группа или как часть других групп, относится к необязательно замещенной 3-10-членной неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или более двойных связей, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например Ν, О или 8; термин гетероарил, как группа или часть других групп, относится к необязательно замещенной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой структуре, имеющей 5-15 кольцевых атомов, где один или несколько из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, например Ν, О или 8, и где одно или более колец в бициклической или трициклической структуре является ароматическим; термин циклический фрагмент включает циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше; термин ацил относится к формильной группе или группе алкил-С(=О)-, где алкил определен выше; термин амино относится к группе -ΝΚΧΚΥ, где каждый из ΚΧ и ΚΥ независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых определен выше, причем когда термин амино не относится к терминальной группе, он представлен группой -ΝΚΧ-, где ΚΧ имеет такое же значение, как определено выше; термин карбамоил относится к группе, имеющей структуру -О-СОΝΚΧΚΥ или -МК^СО-О-К^ где ΚΧ и ΚΥ определены выше, а ΚΖ может представлять собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероаралкил, где указанные термины определены выше; термин сульфокси относится к группам -О^О-^ или -8О-О-КЛ где ΚΧ определен выше; термин сульфамоил относится к структуре -8(Θ)2-ΝΚΧΚΥ или -кК^Ю^-К^ где ΚΧ, ΚΥ и ΚΖ определены выше; термин сульфамид относится к структуре -^^8^^-^¾^ где ΚΧ, ΚΥ и ΚΖ определены выше; термин «остаток мочевины» относится к структуре -ΝΚΧ-ΟΘ-ΝΚ.ΥΚΖ, а термин остаток тиомочевины относится к структуре -ΝΚΧ-Ο8-ΝΚ.ΥΚΖ, где ΚΧ, ΚΥ и ΚΖ определены выше.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 32, 33 и фармацевтически приемлемый носитель.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.29 и фармацевтически приемлемый носитель.
36. Способ ингибирования ΤΟΕβ сигнального пути у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 32, 33.
37. Способ ингибирования ΤΟΕβ сигнального пути у субъекта, включающий введение указанному
- 68 010418 субъекту эффективного количества соединения по п.29.
38. Способ ингибирования ΤΟΡβ рецептора типа I в клетке, включающий контактирование указанной клетки с эффективным количеством соединения по п.1 или 32, 33.
39. Способ ингибирования ΤΟΡβ рецептора типа I в клетке, включающий контактирование указанной клетки с эффективным количеством соединения по п.29.
40. Способ снижения накопления избытка внеклеточного матрикса, индуцированного ΤΟΡβ, у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 32, 33.
41. Способ снижения накопления избытка внеклеточного матрикса, индуцированного ΤΟΡβ, у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.29.
42. Способ лечения и профилактики фиброзного состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 32, 33.
43. Способ лечения и профилактики фиброзного состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.29.
44. Способ по п.42 или 43, где фиброзное состояние выбирают из группы, состоящей из склеродермы, идиопатического легочного фиброза, гломерулонефрита, диабетической нефропатии, экзематозного нефрита, индуцированной повышенным кровяным давлением нефропатии, глазного рубцевания, рубцевания роговицы, фиброза печени, фиброза желчных путей, легочного фиброза, почечного фиброза, рестеноза, индуцированного лучевой терапией фиброза, индуцированного химиотерапией фиброза, острого повреждения легкого, постинфарктного сердечного фиброза, фибросклероза, фиброзных злокачественных новообразований, фиброидов, фибромы, фиброаденом и фибросарком.
45. Способ ингибирования метастазов опухолевых клеток у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 32, 33.
46. Способ ингибирования метастазов опухолевых клеток у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.29.
47. Способ лечения раковых новообразований, опосредованных сверхэкспрессией ΤΟΡβ, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 32, 33.
48. Способ лечения раковых новообразований, опосредованных сверхэкспрессией ΤΟΡβ, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по п.29.
49. Способ по п.47 или 48, где указанные раковые новообразования выбирают из группы, состоящей из раковых новообразований легкого, молочной железы, печени, желчных путей, желудочнокишечного тракта, головы и шеи, поджелудочной железы, простаты и шейки матки, множественной миеломы, меланомы, глиомы и глиобластомы.
EA200401309A 2002-04-04 2003-04-04 Тризамещённые гетероарилы и способы их получения и применения EA010418B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36979302P 2002-04-04 2002-04-04
PCT/US2003/010440 WO2003087304A2 (en) 2002-04-04 2003-04-04 Tri-substituted heteroaryls and methods of making and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401309A1 EA200401309A1 (ru) 2005-08-25
EA010418B1 true EA010418B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=29250467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401309A EA010418B1 (ru) 2002-04-04 2003-04-04 Тризамещённые гетероарилы и способы их получения и применения

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7612094B2 (ru)
EP (1) EP1499308A4 (ru)
JP (1) JP2005527590A (ru)
KR (1) KR20040094908A (ru)
CN (1) CN100448868C (ru)
AR (1) AR039241A1 (ru)
AU (1) AU2003228446B2 (ru)
CA (1) CA2480860A1 (ru)
EA (1) EA010418B1 (ru)
IL (1) IL164295A0 (ru)
IS (1) IS7475A (ru)
MX (1) MXPA04009546A (ru)
NO (1) NO20044779L (ru)
NZ (1) NZ536202A (ru)
PL (1) PL373502A1 (ru)
RS (1) RS95904A (ru)
UA (1) UA81624C2 (ru)
WO (1) WO2003087304A2 (ru)
ZA (1) ZA200407902B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0217787D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd C ompounds
KR20050057415A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 싸이아졸 및 옥사졸 화합물
AP2005003264A0 (en) * 2002-09-18 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Novel imidazole compounds as transforming growth factor (TGD) inhibitors.
AU2003259475A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (TGF) inhibitors
CA2497971A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PL375973A1 (en) 2002-09-18 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
BRPI0417213A (pt) * 2003-12-24 2007-02-06 Scios Inc tratamento de gliomas malìgnos com inibidores de tgf-beta
MY146532A (en) * 2004-03-05 2012-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Thiazole derivative
US20080319012A1 (en) 2004-04-21 2008-12-25 In2Gen Co., Ltd. 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
CA2578630A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Wen-Cherng Lee Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
EP1798229A4 (en) * 2004-09-07 2009-07-29 Sankyo Co SUBSTITUTED BIPHENYL DERIVATIVE
AU2005289887A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds
JP2008516962A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 血管傷害を治療する方法
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20100166819A1 (en) 2005-12-22 2010-07-01 Biogen Idec Ma Inc. A Corporation Transforming Growth Factor Modulators
DK2083863T3 (da) 2006-10-03 2015-06-22 Genzyme Corp Antistoffer mod tgf-beta til anvendelse til behandling af spædbørn med risiko for udvikling af bronkopulmonal dysplasi
WO2009009059A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Biogen Idec Ma Inc. Spiro compounds as antagonists of tgf-beta
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
BRPI0908906A2 (pt) * 2008-03-21 2019-09-24 Novartis Ag compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
JP2011521969A (ja) * 2008-05-30 2011-07-28 スムマ ヘルス システムズ エルエルシー 眼疾患を治療するためのＴＧＦ−β受容体阻害剤又はアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）５阻害剤、Ａ−８３−０１及びＳＢ−４３１５４２の使用方法及び創傷治療条件
WO2010011917A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
CN102695511A (zh) * 2009-04-17 2012-09-26 舒玛健康***有限责任公司 抑制眼部瘢痕形成的转化生长因子-β受体抑制剂的用途
US8513222B2 (en) 2010-06-29 2013-08-20 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries
USRE47141E1 (en) 2010-06-29 2018-11-27 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries
US8080568B1 (en) 2010-06-29 2011-12-20 Ewha University - Industry Collaboration Foundation 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
CA2841252C (en) 2011-07-13 2019-02-26 Sk Chemicals Co., Ltd. 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors
EP2737083A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Scientifique) Methods for diagnosing and treating myhre syndrome
AU2011379972B2 (en) 2011-10-26 2016-05-12 Seattle Children's Research Institute Cysteamine in the treatment of fibrotic disease
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
DK3104847T3 (da) 2014-02-07 2021-02-01 Tamogatott Kutatocsoportok Irodaja Hidtil ukendt anvendelse af sigma-1-receptoragonistforbindelser
US10842794B2 (en) 2014-02-07 2020-11-24 Támogatott Kutatócsoportok Irodája Use of Sigma-1 receptor agonist compounds
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
US20210154188A1 (en) * 2018-04-02 2021-05-27 Silverback Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
KR20210111313A (ko) * 2019-01-22 2021-09-10 주식회사 비씨켐 에이엘케이4/5 억제제인 융합된 고리 헤테로아릴 화합물
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
AU2021205893A1 (en) 2020-01-08 2022-06-23 Synthis Therapeutics, Inc. ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof
KR20230051500A (ko) 2020-07-15 2023-04-18 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Alk5 억제제로서 피리다진일 아미노 유도체
EP4182322B1 (en) 2020-07-15 2024-04-24 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
MX2023000519A (es) 2020-07-15 2023-02-13 Chiesi Farm Spa Derivados de pirido-oxazina-amino como inhibidores de alk5.
WO2022136221A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
CN112759592A (zh) * 2021-02-01 2021-05-07 无锡鸣鹭医药科技有限公司 一种6-碘[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶的合成方法
CN114105975A (zh) * 2021-02-25 2022-03-01 无锡海伦生物科技有限公司 一种[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-6-甲醛的合成方法
WO2023046698A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
WO2023208986A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazole derivatives as alk5 inhibitors

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4302464A (en) 1980-10-16 1981-11-24 Pfizer Inc. Imidazolylpyridine therapeutic agents
IL101291A0 (en) * 1991-03-22 1992-11-15 Nippon Soda Co 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DK64592D0 (da) * 1992-05-14 1992-05-14 Carlbiotech Ltd As Peptider til terapeutisk behandling
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5514505A (en) * 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US6369068B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5854276A (en) 1995-06-29 1998-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substance WF16616, process for production thereof, and use thereof
US5837719A (en) 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5756499A (en) * 1996-01-11 1998-05-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
JP2000504013A (ja) 1996-02-01 2000-04-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリンレセプターアンタゴニスト
JP2000507224A (ja) * 1996-03-08 2000-06-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用
US6096748A (en) * 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
JP2000507545A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) * 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) * 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0906307B1 (en) * 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US5854264A (en) 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL129928A0 (en) * 1996-11-19 2000-02-29 Amgen Inc Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
US6410729B1 (en) * 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69816109T2 (de) 1997-04-24 2004-04-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte imidazole zur behandlung von entzündlichen krankheiten
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) * 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
IL132736A0 (en) * 1997-05-22 2001-03-19 Searle & Co 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2293436C (en) * 1997-06-12 2010-10-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors
US20020156104A1 (en) 1997-06-13 2002-10-24 Jerry L. Adams Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
IL133766A0 (en) * 1997-06-30 2001-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) * 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999032121A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
WO2000023444A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
JP2002528506A (ja) * 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
US6239279B1 (en) * 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US6288089B1 (en) 1998-12-21 2001-09-11 Michael Zawada Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases
KR100711538B1 (ko) * 1998-12-25 2007-04-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
EP1175419B1 (en) * 1999-04-02 2003-05-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
ES2187473T3 (es) * 1999-04-09 2003-06-16 Smithkline Beecham Corp Triarylimidazoles.
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
ES2239596T3 (es) * 1999-06-03 2005-10-01 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Compuestos de pirazol sustituidos.
AU777275B2 (en) * 1999-07-02 2004-10-07 Stuart A. Lipton Method of reducing neuronal injury or apoptosis
US20030109428A1 (en) * 1999-12-01 2003-06-12 John Bertin Novel molecules of the card-related protein family and uses thereof
CO5271715A1 (es) * 1999-12-21 2003-04-30 Sugen Inc 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa
EP1289523A1 (en) * 2000-06-01 2003-03-12 Merck & Co., Inc. Use of (di-substituted-phenyl)-pyrimidinyl-imidazole derivatives as jnk-inhibitors
CA2409762A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7199137B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Smithkline Beecham Plc Imidazole derivatives as Raf kinase inhibitors
US6755497B2 (en) * 2000-09-26 2004-06-29 Canon Kabushiki Kaisha Ink-jet printing apparatus, control method thereof, and data processing apparatus and method
JP2002114780A (ja) * 2000-10-11 2002-04-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体
US6630325B1 (en) 2000-10-19 2003-10-07 Maine Medical Center Research Institute Compositions, methods and kits relating to remodel
EP1349851A4 (en) * 2000-11-16 2004-09-08 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS
US20040053943A1 (en) * 2000-11-20 2004-03-18 Adams Jerry L. Novel compounds
GB0100762D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
WO2002066462A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-29 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives against tgf overexpression
GB0102672D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2004521901A (ja) * 2001-02-02 2004-07-22 グラクソ　グループ　リミテッド Ｔｇｆ阻害剤としてのピラゾール
GB0102665D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US6727364B2 (en) * 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6787555B2 (en) * 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
WO2002098365A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Skinmedica, Inc. Conditioned cell culture media and uses thereof
US7300442B2 (en) * 2001-07-11 2007-11-27 Daniel Cherfas Method of destroying formations in a body
WO2003097615A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Scios, Inc. TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-β INHIBITORS
KR20050057415A (ko) * 2002-09-18 2005-06-16 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 싸이아졸 및 옥사졸 화합물
AP2005003264A0 (en) * 2002-09-18 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Novel imidazole compounds as transforming growth factor (TGD) inhibitors.

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS on STN (COLUMBUS, OH, USA) No. 118:254935, 'Preparation of 4-(2-pyridyl)thiazole and 3-(2-pyridyl)1,2,4-thiadiazole derivatives as agrochemical and horticultural fungicides'. Kasahar et al. 1992, see RN 147110-22-3. *
DATABASE CAPLUS on STN (COLUMBUS, OH, USA), No. 132:308351, 'Preparation of 5,7-disubstituted-4-aminopyrido-[2,3-d]pyrimidines as adenosine kinase inhibitors', Bhagwat et al. PCT application 2000, see RN 165106-96-5. *
DATABASE CAPLUS on STN(COLUMBUS, OH, USA), No. 130:139196, 'Total synthesis of endothelin-converting enzyme antagonist WS75624 B' Huang et al. Tetrahedron Letters, Vol. 39, No. 51, pages 9335-9338 (1998), see RN 220089-80-5. *
DATABASE CASPLUS on STN (COLUMBUS, OH, USA), No. 137:93761, 'Preparation of 2-imidazolyl-1,3-dioxane-5-carboxamides and analogs as ALK-5 receptor inhibitors', Gaster et al. PCT application, July 2002. See RN 442517-17-1 and RN 442517-19-3. *
DATABASE CASPLUS on STN (COLUMBUS, OH, USA), No. 87:135172, 'Reaction of 5-chloropyridin-2yl-thioureas with phenacyl bromides:a new thiazole synthesis, x-ray crystal structure of 5-(5-chloropyridin-2yl)-2-diethylamino-4-phenylthiazole', LeCount et al. J. of Chem. Society, chem commun. 1997, Vol. 8, pages.282-283. See RN 64228-09-7. *

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04009546A (es) 2005-01-25
AU2003228446B2 (en) 2009-08-06
KR20040094908A (ko) 2004-11-10
IL164295A0 (en) 2005-12-18
WO2003087304A3 (en) 2004-07-22
EA200401309A1 (ru) 2005-08-25
JP2005527590A (ja) 2005-09-15
EP1499308A4 (en) 2006-05-24
US7612094B2 (en) 2009-11-03
US20060063809A1 (en) 2006-03-23
WO2003087304A2 (en) 2003-10-23
CN100448868C (zh) 2009-01-07
RS95904A (en) 2006-10-27
NO20044779L (no) 2005-01-04
IS7475A (is) 2004-09-28
UA81624C2 (ru) 2008-01-25
PL373502A1 (en) 2005-09-05
CN1658866A (zh) 2005-08-24
EP1499308A2 (en) 2005-01-26
CA2480860A1 (en) 2003-10-23
AR039241A1 (es) 2005-02-16
AU2003228446A1 (en) 2003-10-27
ZA200407902B (en) 2005-09-22
NZ536202A (en) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010418B1 (ru) Тризамещённые гетероарилы и способы их получения и применения
JP4563800B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
EP2821402B1 (en) Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
JP5140058B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
US9169261B2 (en) CXCR7 antagonists
JP2018158942A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体
JP2008511631A (ja) ＴＧＦ−βインヒビターとしてのピリミジニルイミダゾール
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
EA010426B1 (ru) Имидазопиридины и способы их получения и применения
EA010161B1 (ru) Пиразолы и способы их получения и применения
EA013250B1 (ru) Ингибиторы c-fms киназы
EA017144B1 (ru) N-содержащие бициклические производные для применения при лечении состояний, связанных с андрогенным рецептором
EA028654B1 (ru) Пиримидиновые и пиридиновые соединения и их применение
EA011487B1 (ru) 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
US20120142685A1 (en) Organic compounds
KR20120092586A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘
KR20050057235A (ko) 피라졸로피리딘과 이의 제조 방법 및 사용 방법
US11084814B2 (en) Pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
RU2796400C2 (ru) Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное и его фармацевтически приемлемая соль

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU