JP2002114780A

JP2002114780A - ４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JP2002114780A
Application number: JP2000310684A
Authority: JP
Inventors: Tomoki Ota; 知己太田; Kazuyuki Kondo; 和行近藤; Tomomichi Naganami; 具通長南; Takeo Kobori; 武夫小堀; Kenichi Aida; 賢一合田; Yoko Sano; 陽子佐野; Tomoko Tsuji; 智子辻; Kikuo Sugimoto; 貴久男杉本
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2002-04-16

Abstract

(57)【要約】【課題】インターロイキン−６（ＩＬ−６）産生抑制
作用を有する化合物を提供し、ひいてはＩＬ−６の異常
産生を伴う疾患、すなわち、リウマチ等の免疫性疾患や
多発性骨髄腫等の腫瘍性疾患の治療薬として役立てるこ
とにある。【解決手段】式【化１】［式中、Ｒ¹は式【化２】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ
_1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ基を示す。）
で表される基、式【化３】（式中、Ｒ⁵はハロゲン原子を示す。）で表される基ま
たはＣ_3-6シクロアルキル基示し、Ｒ²はピリジル基また
は式【化４】（式中、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニル基、Ｃ_2-8ジアルキルアミノ基、Ｃ_1-3ペルフ
ルオロアルキル基、２−フェニルエチル基または２−フ
ェニルエテニル基を示す。）で表される基を示す。］で
表される４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
−６（ＩＬ−６）産生阻害作用を有する４−（３−イン
ドリル）イミダゾール誘導体及びその薬学的に許容され
る塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】インターロイキン−６（ＩＬ−６）の異
常産生が関与する疾患としてはリウマチ等の免疫性疾患
と多発性骨髄腫等の腫瘍性疾患があり、いくつかの疾患
では、ＩＬ−６のシグナル伝達を阻害することが有効な
治療法になり得ることが報告されている。よって、ＩＬ
−６産生抑制作用を有する化合物はこれら疾患の治療薬
として有効である。

【０００３】一方、４−（３−インドリル）イミダゾー
ル誘導体としては、特開平２−１８８５７９号公報に４
−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニル）
−２−フェニルイミダゾールが開示されているが、ＩＬ
−６産生抑制作用については何ら記載されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、イン
ターロイキン−６（ＩＬ−６）産生抑制作用を有する化
合物を提供し、ＩＬ−６の異常産生を伴う疾患、すなわ
ち、リウマチ等の免疫性疾患や多発性骨髄腫等の腫瘍性
疾患の治療薬として役立てることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、インター
ロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害作用を有する化合物
を鋭意検討した結果、ある種の４−（３−インドリル）
イミダゾール骨格を有する化合物が当該目的を満たすこ
とを見出し、さらにその知見に基づき本発明を完成し
た。

【０００６】すなわち本発明は、式

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中、Ｒ¹は式

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アル
コキシ基、Ｃ_1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ
基を示す。）で表される基、式

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｒ⁵はハロゲン原子を示す。）で
表される基またはＣ_3-6シクロアルキル基を示し、Ｒ²は
ピリジル基または式

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルチオ基、Ｃ
_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_2-8ジアルキルアミノ
基、Ｃ_1-3ペルフルオロアルキル基、２−フェニルエチ
ル基または２−フェニルエテニル基を示す。）で表され
る基を示す。］で表される４−（３−インドリル）イミ
ダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩であ
る。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明においてＣ_1-6アルキル基
とは炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基等が挙げられる。

【００１６】ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、
臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

【００１７】Ｃ_1-6アルコキシ基とは炭素数１〜６の直
鎖または分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げ
られる。

【００１８】Ｃ_1-3ペルフルオロアルキル基とは炭素数
１〜３の直鎖または分枝状フルオロアルキル基を意味
し、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチ
ル基、ヘプタフルオロプロピル基等を挙げることができ
る。

【００１９】Ｃ_1-6アルキルチオ基とは炭素数１〜６の
直鎖または分枝状のアルキルチオ基を意味し、例えばメ
チルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチ
オ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチ
オ基等が挙げられる。

【００２０】Ｃ_3-6シクロアルキル基とは炭素数３〜６
のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が挙げられる。

【００２１】Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基とは炭素数
１〜６の直鎖または分枝状のアルキルスルフィニル基を
意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィ
ニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル
基、イソブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル
基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。

【００２２】Ｃ_2-8ジアルキルアミノ基とは炭素数２〜
８の直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を意味し、
例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピ
ルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ
基等が挙げられる。

【００２３】また、薬学的に許容される塩とは、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩
等を挙げることができる。

【００２４】また、式（１）の化合物は、そのイミダゾ
ール部分に以下に示すような互変異性体を有し、これら
の互変異性体も本発明の化合物の範囲に含まれる。

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義であ
る。）本発明の化合物は、例えば下記に示す製造スキームによ
り製造することができる。

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義であ
り、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わ
す。）すなわち、市販の３−インドールグリオキシル酸クロラ
イドとＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンとから文献
既知の方法で合成されるＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３
−インドールグリオキシル酸アミド（２）をグリニア試
薬（Ｒ²ＭｇＸ）で処理することにより１，２−ジケト
ン（３）を得ることができる。

【００２９】ここで、反応溶媒はジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることがで
き、反応温度は−２０℃〜室温である。

【００３０】次に、１，２−ジケトン（３）とアルデヒ
ドとをアンモニウム塩存在下、反応させて本発明化合物
（４）を得ることができる。

【００３１】ここで、反応溶媒には酢酸等を用いること
ができ、アンモニウム塩としては酢酸アンモニウム等を
用いることができる。また、反応温度としては室温から
還流温度である。

【００３２】

【発明の効果】本発明の化合物はインターロイキン−６
（ＩＬ−６）産生抑制作用を有し、ＩＬ−６の異常産生
を伴う疾患、すなわち、リウマチ等の免疫性疾患や多発
性骨髄腫等の腫瘍性疾患の治療薬として有効である。

【００３３】

【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明する。また、実施例１〜２２によ
り製造した化合物の構造式を表１に示す。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】参考例１Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−インドールグリオキシ
ル酸アミドインドール−３−グリオキシリルクロライド(21.65g,10
4mmol)とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1
0.5g,108mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷
下ピリジン(19g,238ml)を滴下した。反応終了後、酢酸
エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル−
ヘキサン（１：４）］で精製し、表題化合物（17.9g）
を得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ:3.36(s,3H),3.76(s,3H),7.24-
7.44(m,3H),7.81(d,J=2.5Hz,1H),8.32(dd,J=2.0,7.0Hz,
1H),9.38(bs,1H)。

【００３７】参考例２１−（３−インドリル）−２−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］エタンジオンＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−インドールグリオキシ
ル酸アミド（13.3g,57.3mmol）のテトラヒドロフラン
（70ml）溶液に氷冷下、４−（トリフルオロメチル）フ
ェニルマグネシウムブロマイド［４−ブロモベンゾトリ
フルオライド（25.6g,114mmol）とマグネシウム（2.70
g,117mmol）とから調製］のテトラヒドロフラン（250m
l）溶液を滴下し、２時間攪拌した。一晩放置後、水に
あけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸
エチル−クロロホルム（１：４）］にて精製して、表題
化合物（8.0g）を得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ:7.32-7.51(m,3H),7.76(d,J=8H
z,2H),8.01(d,J=3Hz,1H),8.23(d,J=8Hz,2H),8.44-8.52
(m,1H),8.88(bs,1H)。以下の化合物は参考例２と同様にして合成した。

【００３８】参考例３１−（３−インドリル）−２−（４−メチルチオフェニ
ル）エタンジオン ¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ:2.55(s,3H),7.27-7.36(m,2
H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),7.52-7.58(m,1H),7.88(d,J=8.6
Hz,2H),8.15(s,1H),8.17-8.23(m,1H),12.40(brs,1H)。

【００３９】参考例４１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−
インドリル）エタンジオン ¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ:3.05(s,6H),6.78(d,J=9.2H
z,2H),7.24-7.33(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.77(d,J=9.2
Hz,2H),8.04(s,1H),8.15-8.22(m,1H),12.27(brs,1H)。

【００４０】参考例５１−（３−インドリル）−２−（２−ピリジル）エタン
ジオン ¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ:7.26-7.34(m,2H),7.51-7.58
(m,1H),7.69-7.76(m,1H),8.09-8.23(m,3H),8.14(s,1H),
8.67-8.71(m,1H),12.34(brs,1H)。

【００４１】参考例６（Ｅ）−１−（３−インドリル）−２−［４−（２−フ
ェニルエテニル）フェニル］エタンジオン ¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ:7.27-7.48(m,7H),7.52-7.61
(m,1H),7.68(dd,J=1.5,8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),
7.98(d,J=8.6Hz,2H),8.19(s,1H),8.22-8.27(m,1H),12.4
2(brs,1H)。

【００４２】参考例７（Ｚ）−１−（３−インドリル）−２−［４−（２−フ
ェニルエテニル）フェニル］エタンジオン ¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ:6.71(d,J=12.5Hz,1H),6.84
(d,J=12.5Hz,1H),7.20-7.36(m,7H),7.42(d,J=8.4Hz,2
H),7.52-7.58(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),8.17-8.23(m,
1H),8.18(s,1H),12.42(brs,1H)。

【００４３】実施例１２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（３−インド
リル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１Ｈ−イミダゾール (SKA0946) １−（３−インドリル）−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）エタンジオン（159mg,0.50mmol）、酢酸ア
ンモニウム（385mg,5.0mmol）、４−ブロモ−２−チオ
フェンカルボキサルデヒド（191mg,1.0mmol）の酢酸
（5.0ml）溶液を還流下、５時間攪拌した。反応後、飽
和炭酸ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機層を濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１から３：１）により精製し、表
題化合物（165mg）を得た。¹ H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:6.99(m,1H),7.14(d,J=7.9H
z,1H),7.17(m,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=8.3H
z,2H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),7.68(d,J=2.5Hz,1H),7.70
(d,J=1.3Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),11.59(brs,1H),1
2.89(brs,1H)。実施例１と同様の方法により以下の実施例２〜１６の化
合物を製造した。

【００４４】実施例２４−（３−インドリル）−２−（４−メチルフェニル）
−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ
−イミダゾール (SKA0947)¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ:2.34(s,3H),6.97(m,1H),7.1
2(d,J=7.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.50
(d,J=7.5Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=8.0Hz,2
H),11.56(s,1H),12.63(s,1H)。

【００４５】実施例３４−（３−インドリル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１Ｈ−イミダゾール (SKA0948)¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ:3.81(s,3H),6.85-7.23(m,3
H),7.04(d,J=8.5Hz,2H),7.52(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2
H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),8.03(d,J=
8.6Hz,2H),11.55(brs,1H),12.55(brs,1H)。

【００４６】実施例４２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（３−インド
リル）−５−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール (SKA0955)¹ H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ2.50(s,3H),6.97(m,1H),7.10
(d,J=8.0Hz,2H),7.09-7.22(m,2H),7.48(m,1H),7.51(d,J
=8.0Hz,2H),7.56-7.73(m,2H),7.65(s,1H),11.31(brs,1
H),11.69(brs,1H)。

【００４７】実施例５２−シクロヘキシル−４−（３−インドリル）−５−
（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−イミダゾール (SKA
0956)¹ H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:1.26(m,1H),1.29-1.42(m,2
H),1.53-1.66(m,2H),1.69(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.94
-2.03(m,2H),2.39(s,3H),2.69(m,1H),6.93(m,1H),7.04
(d,J=8.2Hz,2H),7.05-7.16(m,2H),7.37(brd,1H),7.44
(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=2.8Hz,1
H),11.35(s,1H),11.67(s,1H)。

【００４８】実施例６２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−［４−（ジメ
チルアミノ）フェニル］−５−（３−インドリル）−１
Ｈ−イミダゾール (SKA0966)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.93(s,6H),6.04(d,J=7.7Hz,2
H),7.10(m,1H),7.19(brs,1H),7.23(m,1H),7.30(brs,1
H),7.36(brs,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.46(brs,2H),7.
60(brs,1H),8.28(brs,1H)。

【００４９】実施例７４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（３−
インドリル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール (SKA0967)¹ H-NMR( 500MHz,CDCl₃)δ2.93(s,6H),6.65(d,J=7.8Hz,2
H),7.09(m,1H),7.22(m,1H),7.25(d,J=7.3Hz,2H),7.38(b
rs,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.50(brd,2H),7.61(d,J=7.
3Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),8.29(brs,1H)。

【００５０】実施例８４−（３−インドリル）−２−（４−メチルフェニル）
−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール (SKA097
1)¹ H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:2.36(s,3H),6.96(m,1H),7.0
8-7.16(m,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.44 (m,1H),7.62
(m,1H),7.71(m,1H),7.85(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=7.9H
z,1H),8.01(d,J=7.9Hz,2H),8.35(d,J4.1Hz,1H),11.37
(s,1H),12.53(s,1H)。

【００５１】実施例９２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（３−インド
リル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール (S
KA0972)¹ H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:6.97(m,1H),7.08-7.21(m,2
H),7.31(d,J=6.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.61(m,1H),7.67
(s,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.89(brs,1H),
8.38(brs,1H),11.42(brs,1H),12.80(brs,1H)。

【００５２】実施例１０２−シクロヘキシル−４−（３−インドリル）−５−
（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール (SKA0973)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ:1.12-1.98(m,8H),2.08-2.25
(m,2H),2.85(m,1H),6.92-7.09(m,2H),7.17(m,1H),7.23-
7.41(m,4H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=4.7Hz,1H),
8.80(brs,1H)。

【００５３】実施例１１（Ｅ）−４−（３−インドリル）−２−フェニル−５−
［４−（２−フェニルエテニル）フェニル］−１Ｈ−イ
ミダゾール (SKA0987)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.06(s,2H),7.12(m,1H),7.21-
7.29(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.35-7.43(m,4H),7.43-7.
56(m,6H),7.69(brd,2H),7.94(d,J=7.4Hz,2H),8.44(brs,
1H),9.40(brs,1H)。

【００５４】実施例１２（Ｅ）−４−（３−インドリル）−５−［４−（２−フ
ェニルエテニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール (SKA0988)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.08(s,2H),7.14(m,1H),7.22-
7.32(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.39
-7.45(m,3H),7.45-7.53(m,3H),7.54(m,1H),7.72(d,J=8.
3Hz,4H),8.41(brs,1H),9.47(brs,1H)。

【００５５】実施例１３４−（３−インドリル）−２−フェニル−５−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾー
ル (SKA0991)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.15(m,1H),7.29(m,1H),7.38
(d,J=2.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.42-7.53(m,6H),7.85(d,J
=6.9Hz,2H),7.93(d,J=7.3Hz,2H),8.46(brs,1H),9.36(br
s,1H)。

【００５６】実施例１４（Ｚ）−４−（３−インドリル）−５−［４−（２−フ
ェニルエテニル）フェニル］−２−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール (SKA1001)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:6.55(s,2H),7.09-7.22(m,6H),
7.22-7.30(m,4H),7.35(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.47
-7.55(m,2H),7.60-7.72(m,2H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),8.2
1(d,J=7.8Hz,1H),8.48(brs,1H),9.42(brs,1H)。

【００５７】実施例１５２−［２，６−ジフルオロフェニル］−４−（３−イン
ドリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１Ｈ−イミダゾール (SKA1014)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.03-7.11(m,2H),7.15(m,1H),
7.29(m,1H),7.34(m,1H),7.38(d,J=2.5Hz,1H),7.42-7.53
(m,4H),7.87(brs,2H),8.51(brs,1H),9.72(brs,1H)。

【００５８】実施例１６２−シクロヘキシル−４−（３−インドリル）−５−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミ
ダゾール (SKA1018)¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃)δ:1.27-1.76(m,5H),1.76-1.96
(m,3H),2.08-2.26(m,2H),2.85(m,1H),7.11(m,1H),7.25
(m,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.42
(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2
H),8.58(brs,1H),8.87(brs,1H)。

【００５９】実施例１７２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（３−インド
リル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−１
Ｈ−イミダゾール (SKA0957) ２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（３−インド
リル）−５−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール(140mg,0.30mmol)の酢酸(5.0mL)溶液に、過硫
酸カリウム(99mg,0.36mmol)の水(2.7mL)溶液を室温で８
時間攪拌した。反応後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加
え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及
び飽和食塩水で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮したの
ち、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合
物(40mg)を得た。¹ H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:2.69(s,3H),6.98(m,1H),7.1
4(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,1H),7.51(m,1H),7.51(d,J=8.4
Hz,2H),7.64(d,J=1.1Hz,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.69
(d,J=1.1Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),11.56(s,1H),12.8
4(s,1H)。実施例１７と同様の方法により以下の化合物
を製造した。

【００６０】実施例１８２−シクロヘキシル−４−（３−インドリル）−５−
（４−メチルスルフィニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール (SKA0958)¹ H-NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ1.27(m,1H),1.30-1.42(m,2
H),1.55-1.66(m,2H),1.69(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.95
-2.04(m,2H),2.67(s,3H),2.71(m,1H),6.94(m,1H),7.07
(d,J=7.9Hz,1H),7.13(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.46
(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2
H),11.41(brs,1H),11.82(brs,1H)。

【００６１】実施例１９４−（３−インドリル）−２−フェニル−５−［４−
（２−フェニルエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾー
ル (SKA0989) 水素気流下、（Ｅ）−４−（３−インドリル）−２−フ
ェニル−５−［４−（２−フェニルエテニル）フェニ
ル］−１Ｈ−イミダゾール(63 mg,0.14 mmol)と10%パラ
ジウム炭素(5.0mg)のメタノール(5.0mL)溶液を室温で１
時間攪拌した。反応後セライト濾過により触媒を除去
し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル=4：1〜3：
1）により精製し、表題化合物(57mg)を得た。¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:2.89(s,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2
H),7.15(m,1H),7.13-7.22(m,3H),7.21-7.31(m,3H),7.34
-7.41(m,2H),7.41-7.50(m,3H),7.53(m,1H),7.60(brs,2
H),7.93(d,J=7.3Hz,2H),8.35(brs,1H),9.30(brs,1H)。
実施例１９と同様の方法により以下の実施例２０〜２２
の化合物を製造した。

【００６２】実施例２０４−（３−インドリル）−５−［４−（２−フェニルエ
チル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１Ｈ−イミダゾール (SKA0990)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:2.89(s,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2
H),7.12(m,1H),7.13-7.21(m,3H),7.22-7.31(m,3H),7.37
(d,J=2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.58
(brs,2H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),8.04(d,J=8.2Hz,2H),8.3
7(brs,1H),9.50(brs,1H)。

【００６３】実施例２１４−（３−インドリル）−５−［４−（２−フェニルエ
チル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１Ｈ−イミダゾール (SKA1002)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.07(d,J=7.2Hz,2H),7.12-7.2
1(m,3H),7.22-7.31(m,2H),7.34(brs,1H),7.40(brs,1H),
7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7.74(m,3
H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),8.50(brs,
1H),9.44(brs,1H)。

【００６４】実施例２２２−［２，６−ジフルオロフェニル］−４−（３−イン
ドリル）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニ
ル］−１Ｈ−イミダゾール (SKA1013)¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.01-7.09(m,4H),7.11(m,1H),
7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.17(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30
(m,1H),7.34(d,J=2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.54
(brd,1H),7.60(brs,2H),8.48(brs,1H),9.70(brs,1H)。

【００６５】試験例１ＩＬ−６産生抑制作用正常ヒト滑膜間質細胞を１０％ＦＢＳ添加Ｄ−ＭＥＭ培
養液に懸濁させた状態で９６well plateに５ｘ１０³cel
ls/well蒔き込み、ＣＯ₂インキュベーター（３７℃、５
％ＣＯ₂）にて三日間培養した。培養プレートの培養液
を除去した後の細胞に、新しい培地とともにＩＬ−１α
と被験化合物溶液を、それぞれ最終濃度が１０pg/ml、
１２．５μM（メタノールまたはジメチルスルホキシド
０．２５％）となるように添加した。ＣＯ₂インキュベ
ーター（３７℃、５％ＣＯ₂）にて２４時間培養後、培
養上清を回収し、培養上清中に含まれるＩＬ−６の濃度
を市販のＥＬＩＳＡキット（ＥＮＤＯＧＥＮ，＃ＥＨ２
−ＩＬ−６）により測定した。被験化合物のＩＬ−６産
生抑制作用は溶媒処置群と比較することにより評価し
た。結果を表２に示す。

【００６６】

【表３】表２

【００６７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/00 37/00 (72)発明者近藤和行東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者長南具通東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小堀武夫千葉県印旛郡印旛村美瀬１−８−７ (72)発明者合田賢一大阪府豊中市神州町２−55 (72)発明者佐野陽子神奈川県横浜市磯子区杉田３−11−12 (72)発明者辻智子神奈川県横浜市金沢区能見台６−12−２ (72)発明者杉本貴久男神奈川県津久井郡藤野町佐野川1780 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 CC25 CC92 DD06 DD12 DD25 EE01 4C086 AA02 AA03 BC13 GA04 GA07 GA08 MA04 NA14 ZB07 ZB15 ZB26 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ¹は式【化２】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ
_1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ基を示す。）
で表される基、式【化３】（式中、Ｒ⁵はハロゲン原子を示す。）で表される基ま
たはＣ_3-6シクロアルキル基を示し、Ｒ²はピリジル基ま
たは式【化４】（式中、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニル基、Ｃ_2-8ジアルキルアミノ基、Ｃ_1-3ペルフ
ルオロアルキル基、２−フェニルエチル基または２−フ
ェニルエテニル基を示す。）で表される基を示す。］で
表される４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩。