KR100711538B1

KR100711538B1 - 아미노피라졸 유도체

Info

Publication number: KR100711538B1
Application number: KR1020017006619A
Authority: KR
Inventors: 미나미노부요시; 사또미찌따까; 하스미고이찌; 야마모또노리오; 게이노가쯔유끼; 마쯔이데루아끼; 가나다아리히로; 오오따슈지; 사이또다까히사; 사또슈이찌로; 아사가라스아끼라; 도이사또시; 고바야시모또히로; 사또준; 아사노하지메
Original assignee: 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1998-12-25
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2007-04-27
Also published as: CA2356263A1; CA2356263C; AU1691100A; DE69926542T2; AU765492B2; ATE301116T1; DE69926542D1; EP1142890A4; ES2244231T3; KR20010080599A; EP1142890A1; WO2000039116A1; CN1331688A; US6511997B1; CN1326848C; JP4632544B2; EP1142890B1

Abstract

[화학식 I]

상기 화학식 I (식중, X¹ 및 X² 는 수소 원자 또는 할로겐원자 또는 X¹ 과 X² 가 함께 저급알킬렌디옥시기, Q 는 피리딜기 또는 퀴놀릴기, R¹ 은 수소 원자 또는 치환 또는 미치환의 저급알킬기, 아릴기, R² 는 수소 원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기, R³ 는 수소 원자, 유기술포닐기 또는 -C(=Y)-R⁴, R⁴ 는 수소 원자 또는 유기 잔기, Y 는 산소 또는 황 원자를 나타낸다. 단, R³ 가 수소 원자인 경우, R¹ 은 수소 원자 이외의 기, R² 는 수소 원자이다.) 로 표시되는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염은 우수한 p38MAP 키나아제 저해작용을 갖고 있고, 종양 괴사 인자-α, 인터로이킨-1, 인터로이킨-6 또는 시클로옥시게나아제 Ⅱ 에 관련된 질환의 예방 또는 처치에 있어서 유용하다.

Description

아미노피라졸 유도체{AMINOPYRAZOLE DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 아미노피라졸 유도체 또는 그 염에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 :

(식 중, X¹ 및 X² 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐원자를 나타내거나, 또는 X¹ 과 X² 가 서로 인접하는 위치에 결합하고 있는 경우, 이들은 또한 함께 저급알킬렌디옥시기를 나타낼 수도 있고, Q 는 피리딜기 또는 퀴놀릴기를 나타내고, R¹ 은 수소 원자, 치환 또는 미치환의 저급알킬기 또는 치환 또는 미치환의 아릴기를 나타내고, R² 는 수소 원자, 저급알킬기 또는 경우에 따라 아릴부분이 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내고, R³ 는 수소 원자, 유기술포닐기 또는 -C(=Y)-R⁴ 를 나타내고, 여기에서 R⁴ 는 수소 원자 또는 유기 잔기를 나타내고, Y 는 산소 또 는 황 원자를 나타낸다. 단, R³ 가 수소 원자를 나타내는 경우에는, R¹ 은 수소 원자 이외의 기를 나타내고, 또한 R² 는 수소 원자를 나타낸다.)

로 표시되는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.

TNF-α, IL-1, IL-6 및 COX-Ⅱ 는 주로 매크로파지 호중구 등의 면역담당세포에서 생산되는 단백질로서, 예컨대 면역조절기능이나 염증증상 등에 관여하는 중요한 인자 중 하나이다. 또한, TNF-α등은 조혈계, 내분비계, 신경계 등에 있어서의 많은 생체 반응에도 관여하는 인자로서 알려져 있다. 따라서, TNF-α등이 과잉 또는 제어되지 않고 생체 내에서 생산되는 것은 TNF-α등의 관련질환의 발생이나 악화와 깊은 관련이 있다고 생각된다.

한편, 생체 내의 여러 세포내에 존재하는 p38MAP 키나아제는 소정 종류의 전사인자를 특히 활성화함이 알려져 있다. 즉, NF-κB, AP-1, CREB 등의 전사인자는, TNF-α, IL-1, IL-6, COX-Ⅱ 등에 공통된 소정 배열의 DNA 에 결합하여 전사를 촉진하는데, 세포핵 내에서 p38MAP 키나아제의 작용에 의해 이들의 전사인자는 활성화되며, 그 결과 전사된 mRNA 로부터 TNF-α등의 단백이 합성된다. 또한, 칼슘이온의 존재하에 핵외로 나온 mRAN 는, 특정 배열을 가진 단백과 결합함으로써 불활성 상태로 되어 신속하게 분해되는데, 인산화에 의해 활성화된 p38MAP 키나아제가 존재하면, mRNA 는 이 단백과 해리하여 활성화된 상태로 되며, 그 결과 이 경로에서도 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-Ⅱ 등의 단백합성이 촉진되는 것으로 생각된다.

따라서, 이 p38MAP 키나아제를 저해함으로써, TNF-α, IL-1, IL-6, COX-Ⅱ 등의 생산은 저해되는 것으로 생각되며, 이러한 견해에 따라 p38MAP 키나아제 저해 작용 및 이것에 의거한 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-Ⅱ 등의 생산저해 작용을 갖는 화합물이 몇가지 제안되어 있다 (예컨대, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.5, No.1, pp49-64, 1997 및 일본 공개특허공보 평7-503017 호 참조).

이들 TNF-α생산저해제, IL-1 생산저해제, IL-6 생산저해제 또는 COX-Ⅱ 생산저해제는, TNF-α관련질환, IL-1 관련질환, IL-6 관련질환 또는 COX-Ⅱ 관련질환, 예컨대 만성관절류머티즘, 다발성 경화증, 변형성 관절증, 건선, HIV, 천식, 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 클론병, 알츠하이머병, 당뇨병, 악액질, 골다공증, 이식편대숙주병, 성인호흡궁박증후군, 동맥경화, 통풍, 사구체신염, 울혈성 심부전, 궤양성 대장염, 패혈증, 대뇌말라리아, 재협착증 (restenosis), 간염, 전신성 에리테마토데스, 혈전증, 골흡수병 (born resorption disease), 만성폐렴증질환 (chronic pulmonary inflammation disease), 심재관류장해, 신재관류장해, 암, 라이터 증후군, 절박조산, 습진, 동종이식거절반응, 발작, 발열, 베체트병, 신경통, 수막염, 햇볕에 의한 피부화상, 접촉성 피부염, 급성 활막염, 척추염, 근변성 (muscle degeneration), 혈관신생, 결막염, 건선성 관절염, 바이러스성 심근염, 췌염, 교아종, 출혈, 관절염, 엔도톡신쇼크, 기생충감염, 결핵, 심근경색, 한센병, 당뇨병성 망막증, 과민성 장증후군 (IBS), 이식거절, 화상, 기관지염, 허혈성 심질환, 자간, 폐렴, 종창의 관해 (remission of swelling), 요통증, 인후두염, 가와사키병, 척수병 또는 아토피성 피부염 등의 질환의 처치 또는 예방에 유효할 것으로 기대되고 있다.

한편, 아미노피라졸 유도체로서는, 피라졸환의 3- 또는 5- 위치가 피리딜기 또는 치환될 수 있는 아미노기로 치환되어 있고, 5- 또는 3- 위치가 피리딜기로 치환되어 있고, 또한 4-위치가 피리딜기 또는 치환될 수 있는 페닐기로 치환된 소정 종류의 피라졸 유도체가 알려져 있으나 (일본 공개특허공보 평5-17470 호), 이 문헌에는 p38MAP 키나아제 저해 작용에 대해서는 아무런 기재나 시사도 되어 있지 않다.

또한, 최근에 들어서야 p38MAP 키나아제 저해 작용을 갖는 소정 종류의 피라졸 유도체가 제안되었다 (PCT 국제공개 WO98/52940 및 WO98/52941 팜플렛 참조).

본 발명자들은 금회 아미노파라졸 유도체의 피라졸환의 3- 또는 5- 위치의 일측이 치환될 수 있는 아미노기로 치환되어 있고, 3- 또는 5- 위치의 타측이 할로겐원자 또는 저급알킬렌디옥시기로 치환될 수 있는 페닐기로 치환되어 있고, 또한 4-위치가 피리딜 또는 퀴놀릴기로 치환되어 있는 화합물이 우수한 p38MAP 키나아제 저해 작용을 갖고 있으며, 이에 의거하는 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-Ⅱ 등의 생산저해 작용을 가짐을 발견하였다.

그런데, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.

발명의 개시

본 명세서에 있어서,「저급」이라는 용어는 이 용어가 부여된 기 또는 화합물의 탄소원자수가 6 개 이하, 바람직하게는 4 개 이하인 것을 의미한다.

그런데,「저급알킬기」로서는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있고,「저급알킬렌디옥시기」로서는, 예컨대 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시기 등을 들 수 있다.

「아릴기」및「아르알킬기」의 아릴부분은 단환식 또는 다환식의 방향환일 수 있고, 페닐, 나프틸기 등이 포함된다.

「유기술포닐기」는 유기 술폰산에서 히드록시기를 제거한 잔기이며, 예컨대 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다. 한편,「할로겐원자」에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자가 포함된다.

기호 Q 로 표시되는「피리딜기 또는 퀴놀릴기」로서는, 바람직하게는 4-피리딜기 또는 4-퀴놀릴기를 들 수 있다.

기호 R¹ 으로 표시되는「치환 또는 미치환의 저급알킬기」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 할로겐원자, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 아르알킬옥시기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기 등을 들 수 있고, 이 저급알킬기는 이들로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다. 또한, 기호 R¹ 으로 표시되는「치환 또는 미치환의 아릴기」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 할로겐원자, 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알카노일옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티 오기, 아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기, 니트로기 등을 들 수 있고, 이 아릴기는 이들로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다.

기호 R² 로 표시되는「아릴부분이 치환될 수 있는 아르알킬기」에 있어서의 아릴부분의 치환기로서는, 기호 R¹ 에 있어서의 아릴기의 치환기에 대하여 상기에 설명한 바와 동일한 기를 들 수 있다.

기호 R⁴ 로 표시되는「유기 잔기」는 유기화합물로 이루어진 잔기이면 특별히 제한은 없으나, 본 명세서에 있어서는 일반적으로 치환 또는 미치환이고 포화 또는 불포화의 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 탄화수소기, 치환 또는 미치환의 복소환식 기, 치환 또는 미치환의 아미노기 또는 치환 카르보닐기가 포함된다.

여기에서,「치환 또는 미치환이고 포화 또는 불포화의 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 탄화수소기」로서는, 바람직하게는 치환 또는 미치환의 알킬, 치환 또는 미치환의 알케닐, 치환 또는 미치환의 알키닐, 치환 또는 미치환의 시클로알킬, 치환 또는 미치환의 시클로알케닐, 치환 또는 미치환의 아릴, 치환 또는 미치환의 가교 시클로알킬 또는 치환 또는 미치환의 스피로알킬기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 치환 또는 미치환의 알킬, 치환 또는 미치환의 시클로알킬 또는 치환 또는 미치환의 아릴기를 들 수 있고, 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는 치환 또는 미치환의 저급알킬기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서,「알킬기」에는 일반적으로 탄소원자수가 1 ∼ 20 개인 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기가 포함되며, 예컨대 상기 저급알킬기에 추가하여 5-메틸헥실, n-옥틸, n-데실, n-도데실, n-헥사데실, n-옥타데실기 등을 들 수 있고,「알케닐기」에는 일반적으로 탄소원자수가 2 ∼ 20 개인 직쇄상 또는 분기쇄상의 알케닐기가 포함되며, 예컨대 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-펜테닐, 1,4-헥사디에닐, 9-옥타데세닐기 등을 들 수 있고,「알키닐기」에는 일반적으로 탄소원자수가 2 ∼ 20 개인 직쇄상 또는 분기쇄상의 알키닐기가 포함되며, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 4-펜티닐기 등을 들 수 있다. 또한,「시클로알킬기」에는 일반적으로 탄소원자수가 3 ∼ 10 개인 시클로알킬기가 포함되며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고,「시클로알케닐기」에는 일반적으로 탄소원자수가 4 ∼ 10 개인 시클로알케닐기가 포함되며, 예컨대 2-시클로부테닐, 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐기 등을 들 수 있고,「아릴기」에는 일반적으로 탄소원자수가 6 ∼ 20 개인 단환식 또는 다환식의 아릴기가 포함되며, 예컨대 페닐, 1-인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-아즈레닐, 2-안톨릴, 2-페난톨릴, 1-아세나프테닐기 등을 들 수 있다. 그리고,「가교 시클로알킬기」에는 일반적으로 탄소원자수가 4 ∼ 20 개인 가교 시클로알킬기가 포함되며, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵토-2-일, 비시클로[3.2.1]옥토-2-일, 비시클로[4.3.2]운데카-2-일, 아다만틸기 등을 들 수 있고,「스피로알킬기」에는 일반적으로 탄소원자수가 7 ∼ 20 개인 스피로알킬기가 포함되며, 예컨대 스피로[4.5]데카-2-일, 스피로[5.5]데카-3-일기 등을 들 수 있다.

또한, 본 명세서에서 사용되는「치환 또는 미치환의 복소환식 기」에 있어서의 복소환식 기는, 바람직하게는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 ∼ 4 개 함유하고, 또한 1 개의 환이 4 ∼ 8 원환인 단환식 또는 다환식의 포화된 또는 부분포화된 그렇지 않으면 방향족의 복소환일 수 있고, 상기 복소환은 환상의 탄화수소기와 축합환을 더욱 형성하고 있어도 된다. 이와 같은 복소환식 기중에서도 더욱 바람직한 것으로서는, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하고, 또한 1 개의 환이 5 또는 6 원환인 단환식 또는 이환식의 포화된 또는 방향족의 복소환식 기로서, 경우에 따라 페닐기와 축합할 수 있는 복소환식 기를 들 수 있다.

그런데, 이들「복소환식 기」로서는, 예컨대 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 아제피닐, 아조시닐기 등의 단환식의 방향족 복소환식 기 (heteroaryl group) ; 푸리닐, 나프티디닐, 프테리디닐기 등의 다환식의 방향족 복소환식 기 ; 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 크로메닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 디벤즈아제피닐기 등의 환상의 탄화수소기와 축합환을 형성한 방향족 복소환식기 ; 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐기 등의 포화복소환식 기 ; 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 이소크로마닐기 등의 환상의 탄화수소기와 축합환을 형성한 부분포화된 복소환식 기 등을 들 수 있다.

그리고, 상기「유기 잔기」의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환의 아미 노기」로서는, 미치환의 아미노기 이외에 예컨대 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 치환 또는 미치환의 아릴아미노기를 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직하게는 치환 또는 미치환의 아릴아미노기를 들 수 있다.

또한, 상기「유기 잔기」의 정의에서 사용되는「치환 카르보닐기」라는 용어는, 유기기로 치환된 카르보닐기를 의미하고, 바람직하게는 치환 또는 미치환의 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 미치환의 알킬카르보닐 또는 치환 또는 미치환의 아릴카르보닐기를 들 수 있으며, 그 중에서도 더욱 바람직한 것으로서는 치환 또는 미치환의 저급알킬옥시카르보닐 또는 치환 또는 미치환의 페닐카르보닐기를 들 수 있다.

유기 잔기의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환의 알킬기」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 할로겐원자, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 아릴옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 저급알카노일티오기, 아릴카르보닐티오기, 아릴티오기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알카노일아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기, N-저급알킬-N-저급알콕시카르보닐아미노기, 구아니디노기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 시클로알킬기, 아릴기 (이 아릴기는 경우에 따라 할로겐원자, 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알카노일옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알카 노일아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하고, 또한 1 개의 환이 5 또는 6 원환이며, 또한 벤젠환과 축합할 수 있는 단환식 또는 이환식의 복소환식 기 (이 복소환식 기는 경우에 따라 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 이 알킬기는 이들로부터 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다. 그 중에서도 바람직한 것으로서는, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 아릴옥시기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기, N-저급알킬-N-저급알콕시카르보닐아미노기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급시클로알킬기, 아릴기 (이 아릴기는 경우에 따라 1 ∼ 5 개의 할로겐원자 또는 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알카노일옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 그리고 N 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하고, 또한 1 개의 환이 5 또는 6 원환이며, 또한 벤젠환과 축합할 수 있는 단환식 또는 이환식의 방향족 복소환식 기 (이 방향족 복소환식 기는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 저급알킬기를 들 수 있다. 그리고, 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는, 아릴기 (이 아릴기는 경우에 따라 1 ∼ 5 개의 할로겐원자 또는 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알킬티오기, 아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 N 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 또는 6 원환의 방향족 복소환식 기 (이 방향족 복소환식 기는 경우에 따라 1 개의 저급알킬기로 치환되어 있어도 된다) 로 치환된 저급알킬기를 들 수 있다.

유기 잔기의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환의 알케닐기」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 할로겐원자 또는 아릴기 (이 아릴기는 경우에 따라 할로겐원자, 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알카노일옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알카노일아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 이 알케닐기는 이들로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다. 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는 미치환이고 탄소원자수가 2 ∼ 4 개인 알케닐기를 들 수 있다.

유기 잔기의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환의 시클로알킬기」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 저급알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 옥소기 등을 들 수 있고, 이 시클로알킬기는 이들로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다. 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는, 미치환이고 탄소원자수가 5 ∼ 7 개인 시클로알킬기를 들 수 있다.

유기 잔기의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환의 아릴기」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알카노일옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알카노일아미노기, 니트로기를 들 수 있고, 상기 아릴기는 이들로부터 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다. 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는 미치환이고 탄소원자수가 6 ∼ 10 개인 아릴기를 들 수 있다.

또한, 유기 잔기의 정의에 있어서 사용되는「치환 또는 미치환의 복소환식 기」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 저급알카노일옥시기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알카노일아미노기, 아르알킬옥시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐기, 니트로기 등을 들 수 있고, 상기 복소환식 기는 이들로부터 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다. 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는, 경우에 따라 1 개의 아르알킬옥시카르보닐기 또는 저급알콕시카르보닐기로 치환될 수 있고, N 및 O 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하고, 또한 1 개의 환이 5 또는 6 원환이며, 또한 벤젠환과 축합할 수 있는 단환식 또는 이환식의 복소환식 기를 들 수 있다.

또한, 치환 또는 미치환의 아미노기의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환 의 아릴아미노기」로서는, 예컨대 아릴부분이 경우에 따라 1 ∼ 5 개의 할로겐원자 또는 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알킬티오기, 아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴아미노기를 들 수 있다.

그리고, 치환 카르보닐기의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환의 저급알킬옥시카르보닐기」로서는, 예컨대 경우에 따라 히드록시기, 저급알콕시기, 아미노기, 저급알킬아미노기 및 아릴기 (이 아릴기는 경우에 따라 할로겐원자, 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬렌디옥시기, 히드록시기, 아르알킬옥시기, 저급알카노일옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 저급알킬옥시카르보닐기를 들 수 있고, 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는 미치환의 저급알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다.

또한, 치환카르보닐기의 정의에서 사용되는「치환 또는 미치환의 페닐카르보닐기」로서는, 예컨대 경우에 따라 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 저급알콕시카르보닐아미노기 및 니트로기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐카르보닐기를 들 수 있고, 그 중에서도 특히 바람직한 것으로서는 미치환의 페닐카르보닐기를 들 수 있다.

그리고, 본 명세서에 있어서「아르알킬기」는 아릴기로 치환된 알킬기이고, 바람직하게는 아릴치환저급알킬기, 예컨대 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐 프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸기 등을 들 수 있다.

「저급알콕시기」는 저급알킬부분이 상기 의미를 갖는 저급알킬옥시기이며, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시기 등을 들 수 있다.

「저급알카노일옥시기」는 저급알킬부분이 상기 의미를 갖는 저급알킬카르보닐옥시기이며, 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시기 등을 들 수 있다.

「아릴카르보닐옥시기」로서는, 예컨대 벤조일옥시, 4-니트로벤조일옥시, 2-나프토일옥시기 등을 들 수 있다.

「아릴옥시기」로서는, 예컨대 페녹시, 4-메틸페녹시, 1-나프톡시기 등을 들 수 있다.

「아르알킬옥시기」로서는, 예컨대 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 1-페닐프로필옥시, 3-페닐프로필옥시기 등을 들 수 있다.

「저급알킬티오기」로서는, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오기 등을 들 수 있다.

「저급알카노일티오기」로서는, 예컨대 아세틸티오, 프로피오닐티오기 등을 들 수 있다.

「아릴카르보닐티오기」로서는, 예컨대 벤조일티오, 1-나프토일티오기 등을 들 수 있다.

「아릴티오기」로서는, 예컨대 페닐티오, 2-나프틸티오기 등을 들 수 있다.

「저급알킬아미노기」로서는, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노기 등을 들 수 있다.

「디저급알킬아미노기」로서는, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노기 등을 들 수 있다.

「저급알카노일아미노기」로서는, 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노기 등을 들 수 있다.

「아릴카르보닐아미노기」로서는, 예컨대 벤조일아미노기 등을 들 수 있다.

「아르알킬옥시카르보닐아미노기」로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐아미노, 4-브로모벤질옥시카르보닐아미노, 4-메톡시벤질옥시카르보닐아미노, 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.

「저급알콕시카르보닐아미노기」로서는, 예컨대 t-부톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.

「N-저급알킬-N-저급알콕시카르보닐아미노기」로서는, 예컨대 N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노, N-에틸-N-t-부톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.

「저급알콕시카르보닐기」로서는, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.

「아르알킬옥시카르보닐기」로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.

「저급알킬카르보닐기」로서는, 예컨대 아세틸, 프로피오닐기 등을 들 수 있 다.

「아릴카르보닐기」로서는, 예컨대 벤조일기 등을 들 수 있다.

「할로겐화 저급알킬기」로서는, 예컨대 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 바람직한 일군의 화합물은, X¹ 이 4-플루오로기를 나타내고, X² 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명에 있어서 바람직한 다른 일군의 화합물은, Q 가 4-피리딜기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명에 있어서 바람직한 다른 일군의 화합물은, R¹ 이 미치환의 저급알킬기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명에 있어서 바람직한 다른 일군의 화합물은, R² 가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.

본 발명에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 화합물은, R³ 가 -C(=Y)-R⁴ 를 나타내고, 또한 Y 가 산소원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.

그리고, 본 발명의 상기 화학식 I 의 화합물에 있어서, R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우, 통상 이 수소 원자는 반응조건 등에 따라 소정 비율로 피라졸환을 구성하는 2 개의 질소원자 중 어느 한 쪽에 결합하고 있기 때문에, 그 치환위치를 특정할 수 없다. 따라서, 본 명세서에 있어서, 화학구조식에서 사용하고 있는 치환기 R¹ 의 치환위치의 표현은,「R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우에는 피라졸환을 구성하는 2 개의 질소원자 중 어느 쪽에 결합하고 있는지 불분명한」것을 의미한다. 그리고, R¹ 이 수소 원자 이외의 기를 나타내는 경우에는 그 치환위치를 특정할 수 있기 때문에,「R¹ 이 수소 원자 이외의 기를 나타내는 경우에는 피라졸환을 구성하는 2 개의 질소원자 중 어느 한 쪽의 정해진 위치에 결합하고 있는」것을 의미한다.

또한, 실시예 등에 있어서의 화합물명의 표기에 있어서, R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우에는, 치환될 수 있는 아미노기의 치환위치가 피라졸환의 3-위치로 되는이라는 표현을 사용하여 표기한다.

본 발명에 의해 제공되는 상기 화학식 I 의 화합물의 대표예로서는, 후기하는 실시예에 예로 들어 있지만 그 외에 다음의 것을 들 수 있다.

5-(4-플루오로페닐)-3-메탄술포닐아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-메틸벤젠술포닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-아세틸아미노-5-(4-플로오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-이소부티릴아미노-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로아세틸아미노)피 라졸,

3-(3-클로로프로피오닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-히드록시아세틸아미노-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-메톡시아세틸아미노-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

3-에톡시아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-아세톡시아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-벤조일옥시아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-페녹시아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-메르캅토아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-메틸티오아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

3-아세틸티오아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-벤조일티오아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-페닐티오아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

5-아미노아세틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(3-아미노프로피오닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(L-로이실아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-메틸아미노아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

5-디에틸아미노아세틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-아세틸아미노아세틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-벤조일아미노아세틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(N'-p-메톡시카르보벤족시-L-알라닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(N'-카르보-t-부톡시-글리실아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-L-아르기닐아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(3-카르복시프로피오닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(3-t-부톡시카르보닐프로피오닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(3-벤질옥시카르보닐프로피오닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(3-카르바모일프로피오닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(3-아세틸프로피오닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(3-벤조일프로피오닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-시클로펜틸아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-시클로헥실아세틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-페닐부티릴아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-아세톡시페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(2,3-디메톡시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(2,3-메틸렌디옥시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-아미노페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-디메틸아미노페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-아세틸아미노페닐아세틸아미노)-5-(4-프룰오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-카르보벤족시아미노페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2-브로모-4-플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-클로로-2-플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2-클로로-4-메틸페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리 딜)피라졸,

5-(2-클로로-4-메톡시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2-클로로-4-히드록시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-아미노-2-클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2-클로로-4-니트로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2-에틸페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2,4-디트리플루오로메틸페닐아세틸아미노)-3-(4-플로오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-(2-히드록시페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-아세톡시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메르캅토페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피 라졸,

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸티오페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-디메틸아미노페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(2-아세틸아미노페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(L-티로실아미노)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(2-피리딜아세틸아미노)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(2-퀴놀릴아세틸아미노)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(3-피페리디노프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(L-트립토필아미노)피라졸,

3-시클로헥실카르보닐아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시시클로헥실카르보닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(4-피리딜카르보닐아미노)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(3-푸로일아미노)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(2-테노일아미노)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(2-퀴놀릴카르보닐아미노)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸피페라지닐카르보닐아미노)-4-(4-피리딜)피라 졸,

5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(2-페닐프로피오닐아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

3-메톡살릴아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-페닐옥살릴아미노-4-(4-피리딜)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[페닐(티오아세틸)아미노]-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-퀴놀릴)피라졸,

3-(4-클로로페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-퀴놀릴)피라졸,

3-(4-플루오로페닐)-5-[N-(2-플루오로페닐아세틸)-N-메틸아미노]-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-[N-(2-브로모페닐아세틸)-N-메틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐아세틸)-N-메틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-[N-(2,5-디플루오로페닐아세틸)-N-메틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(N-에틸-N-페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

1-에틸-5-(N-에틸-N-페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

1-(2-히드록시에틸)-5-[N-(2-히드록시에틸)-N-페닐아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,

5-(N-벤질-N-페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,

5-[N-(4-클로로페닐메틸)-N-페닐아세틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 등.

본 발명의 화학식 I 의 화합물은, 또한 염을 형성할 수 있고, 그 염의 예로서는 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염 ; 아세트산, 옥살산, 시트르산, 젖산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 화학식 I 의 화합물은 R¹, R² 및 R³ 로 표시되는 치환기의 종류에 의존하며, 예컨대 이하의 (a) ∼ (e) 에 설명하는 어느 한 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (a) : 상기 화학식 I에 있어서, R² 가 수소 원자를 나타내고, R³ 가 -C(=Y)-R⁴ 를 나타내고, 여기에서 Y 가 산소원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화 합물은

(ⅰ) 화학식 II :

(식 중, X¹, X², Q 및 R¹ 은 상기한 의미를 갖는다)

의 아미노 화합물과 화학식 III :

R⁴-COOH (III)

(식 중, R⁴ 는 상기한 의미를 갖는다)

의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체를 반응시키거나 또는 (ⅱ) 상기 화학식 II 의 아미노 화합물의 반응성 유도체와 상기 화학식 III 의 카르복실산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

방법 (b) : 상기 화학식 I에 있어서, R³ 가 -C(=Y)-R⁴ 를 나타내고, 여기에서 Y 가 황 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, Y 가 산소원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 로손시약 (Lawesson reagent) 으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

방법 (c) : 상기 화학식 I에 있어서, R² 가 수소 원자를 나타내고, R³ 가 유기술포닐기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, 상기 화학식 II 의 화합물을 유기 술폰산 또는 그 반응성 유도체로 처리함으로써 제조할 수 있다.

방법 (d) : 상기 화학식 I에 있어서, R¹ 이 치환 또는 미치환의 저급알킬기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 알킬화하는, 예컨대 치환 또는 미치환의 저급알킬할라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다.

방법 (e) : 상기 화학식 I에 있어서, R² 가 저급알킬기 또는 아릴부분이 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, R² 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 알킬화 또는 아르알킬화하는, 예컨대 저급알킬할라이드 또는 아르알킬할라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다.

상기 방법 (a) 의 (ⅰ) 에 있어서, 화학식 II 의 아미노 화합물과 화학식 III 의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체 (예컨대, 산클로라이드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 등) 와의 반응은, 일반적으로 불활성 유기 용매중, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등의 아미드류 ; 디메틸술폭시드 등 중에서 필요에 따라 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 존재하에 실시할 수 있다. 반응온도는 사용하는 화학식 III 의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체의 종류에 따라 다르나, 통상 -10 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 빙냉하 내지 약 50 ℃ 범위내의 온도가 적합하다.

방법 (a) 의 (ⅰ) 에 있어서, 화학식 III 의 카르복실산으로서 유리된 카르복실산을 사용하는 경우, 이 카르복실산은 미리 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸, 1,1-티오닐디이미다졸 등으로 처리하여 이미다졸리드 등의 반응성 유도체로 변환해 두는 것이 바람직하다.

또한, 반응성 유도체로서 산클로라이드를 사용하는 경우, 이 산클로라이드는 미리 예컨대 이미다졸 및 DBU 등으로 처리하여 이미다졸리드 등의 다른 반응성 유도체로 변환하여 반응을 실시할 수도 있다.

그리고, 반응성 유도체로서 산클로라이드 또는 혼합산 무수물을 사용하여 반응을 실시하는 경우, 소기의 피라졸환의 3-위치의 아미노기에 카르복실산 잔기가 도입되는 것 이외에, 피라졸환을 구성하는 질소원자 중 어느 1 개소의 질소원자 및/또는 Q 가 4-피리딜기를 나타내는 경우에는 이 4-피리딜기의 질소원자에도 카르복실산 잔기가 도입되는 경우가 있는데, 이 복수의 카르복실산 잔기가 도입된 화합물은, 계속해서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리로 처리함으로써 본 발명의 화학식 I 의 화합물로 변경할 수 있다.

방법 (a) 의 (ⅰ) 에 있어서, 화학식 II 의 화합물에 대한 화학식 III 의 카 르복실산 또는 그 반응성 유도체의 사용 비율은, 일반적으로 화학식 II 의 화합물 1 몰당 화학식 III 의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체를 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.5 ∼ 10 몰, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 5 몰의 범위내로 할 수 있다. 또한, 염기의 사용량은 일반적으로 화학식 III 의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 범위내로 할 수 있다.

상기 방법 (a) 의 (ⅱ) 에 있어서, 화학식 II 의 아미노 화합물의 반응성 유도체 (예컨대, 포스파조 화합물, 포스포로아미데이트 화합물, 포스포로아미다이드 화합물, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 등) 와 화학식 III 의 카르복실산의 반응은, 일반적으로 불활성 유기 용매중, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등의 아미드류 ; 디메틸술폭시드 등 중에서 필요에 따라 염기, 예컨대 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등의 존재하에 실시할 수 있다. 반응온도는 사용하는 화학식 II 의 아미노 화합물의 반응성 유도체의 종류에 따라 달라지는데, 통상 -10 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 빙냉하 내지 약 50 ℃ 범위내의 온도가 적합하다.

그리고, 상기 반응은 통상 화학식 II 의 유리된 아미노 화합물을, 상기 염기의 존재하에 삼염화인, 피로아인산테트라에틸에스테르, 포스겐 등으로 처리하고, 생성되는 화학식 II 의 아미노 화합물의 반응성 유도체를 단리하지 않고 상기 화학 식 III 의 카르복실산과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.

상기 방법 (b) 에 있어서, Y 가 산소원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물의 로손시약에 의한 처리는, 일반적으로 불활성 유기 용매중, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등 중에서 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 50 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 80 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위내의 온도가 적합하다.

방법 (b) 에서 사용되는 로손시약이란, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드를 의미하며, 이 로손시약의 사용 비율은 일반적으로 Y 가 산소원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물 1 몰당 로손시약을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 1.5 몰 범위내의 비율로 사용할 수 있다.

상기 방법 (c) 에 있어서의 유기 술폰산 또는 그 반응성 유도체 (산클로라이드 등) 에 의한 처리는, 일반적으로 불활성 유기 용매중, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등의 아미드류 ; 디메틸술폭시드 등 중에서 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 빙냉하 내지 실온 부근의 온도가 적합하다.

그리고, 화학식 II 의 화합물은, 미리 수소화나트륨, 나트륨아미드, 칼륨-t-부톡시드 등의 염기로 처리하고, 그 아미노기를 활성화시켜 두는 것이 바람직하다.

방법 (c) 에 있어서, 화학식 II 의 화합물에 대한 유기 술폰산 또는 그 반응 성 유도체의 사용 비율은, 일반적으로 화학식 II 의 화합물 1 몰당 유기 술폰산 또는 그 반응성 유도체를 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰, 더욱 바람직하게는 1.05 ∼ 1.5 몰의 범위내로 할 수 있다.

상기 방법 (d) 에 있어서의 R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물의 저급알킬할라이드에 의한 처리는, 일반적으로 불활성 유기 용매중, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등의 아미드류 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등 중에서 수소화나트륨, 나트륨아미드, 칼륨-t-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 이 처리에 있어서 사용할 수 있는 저급알킬할라이드로서는, 예컨대 메틸아이오다이드, 에틸아이오다이드, 이소프로필아이오다이드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 빙냉하 내지 실온 부근의 온도가 적합하다.

R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물에 대한 저급알킬할라이드의 사용 비율은, 일반적으로 화학식 I 의 화합물 1 몰당, 저급알킬할라이드를 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.1 ∼ 1.5 몰의 범위내로 할 수 있다.

상기 방법 (e) 에 있어서의 R² 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물의 저급알킬할라이드에 의한 처리는, 상기 방법 (d) 에 있어서의 R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물의 저급알킬할라이드에 의한 처리에 대 하여 설명한 것과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 또한, R² 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물의 아르알킬할라이드, 예컨대 벤질브로마이드, 페네틸아이오다이드 등에 의한 처리도, 상기 방법 (d) 에 있어서의 R¹ 이 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물의 저급알킬할라이드에 의한 처리에 대하여 설명한 것과 동일한 반응조건에서 실시할 수 있다.

그리고, R¹ 및 R² 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 사용하여 본 반응을 실시하는 경우에는, 피라졸환의 질소원자는 미리 피롤리딘 등의 보호기로 보호해 두고, 반응종료후에 이 보호기를 탈리시키도록 하는 것이 유리하다.

또한, 본 명세서에서 설명한 반응에 있어서, R³ 로 표시되는 기가 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 등의 반응에 관여할 가능성이 있는 기를 함유하고 있는 경우, 이 기는 적당한 보호기, 예컨대 아미노기에 대해서는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등 ; 히드록시기에 대해서는 벤질기, 아세틸기, 메톡시메틸기 등 ; 카르복실기에 대해서는 메틸에스테르, 에틸에스테르 등으로 적절히 보호해 두고, 반응종료후에 상기 보호기를 탈리시키도록 하는 것이 유리하다.

이상 설명한 바와 같이 하여 제조되는 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그 염은, 그 자체 공지의 수단, 예컨대 재결정, 증류, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리, 정제할 수 있다.

이상 설명한 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염은, 우수한 p38MAP 키나아제 저해 작용 및 이것에 의거한 TNF-α, IL-1 , IL-6 및 COX-Ⅱ 등이 생산저해 작용을 가지고, TNF-α관련질환, IL-1 관련질환, IL-6 관련질환, COX-Ⅱ 관련질환, 예컨대 만성관절류머티즘, 다발성 경화증, 변형성 관절증, 건선, HIV, 천식, 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 클론병, 알츠하이머병, 당뇨병, 악액질, 골다공증, 이식편대숙주병, 성인호흡궁박증후군, 동맥경화, 통풍, 사구체신염, 울혈성 심부전, 궤양성 대장염, 패혈증, 대뇌말라리아, 재협착증 (restenosis), 간염, 전신성 에리테마토데스, 혈전증, 골흡수병 (born resorption disease), 만성폐렴증질환 (chronic pulmonary inflammation disease), 심재관류장해, 신재관류장해, 암, 라이터 증후군, 절박조산, 습진, 동종이식거절반응, 발작, 발열, 베체트병, 신경통, 수막염, 햇볕에 의한 피부화상, 접촉성 피부염, 급성 활막염, 척추염, 근변성 (muscle degeneration), 혈관신생, 결막염, 건선성 관절염, 바이러스성 심근염, 췌염, 교아종, 출혈, 관절염, 엔도톡신쇼크, 기생충감염, 결핵, 심근경색, 한센병, 당뇨병성 망막증, 과민성 장증후군 (IBS), 이식거절, 화상, 기관지염, 허혈성 심질환, 자간, 폐렴, 종창의 관해 (remission of swelling), 요통증, 인후두염, 가와사키병, 척수병, 아토피성 피부염 등의 처치제로서 유용하다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물 또는 그 염의 p38MAP 키나아제 (p38MAPK) 저해 작용은 다음과 같이 하여 측정할 수 있다.

(1) p38MAPK 결합 저해 활성의 측정

p38MAPK 결합 저해 활성은, 인체단구유래 배양세포인 THP-1 세포의 사이토졸 분획을 사용하여 실시한다. 즉, THP-1 세포를 셀라이시스버퍼 (20 mM 트리스염산완충액 (pH 7.4), 1 mM 염화마그네슘, 1 mM PMSF (페닐메틸술포닐플루오라이드), 1 mM 페프스타틴 A, 1 mM 로이펩틴, 10 ㎎/㎖ 아프로티닌) 에 현탁한 후, 수중에서 초음파처리한다. 그 후, 100,000 Xg 에서 1 시간 초원심하고, 얻어지는 상청액 (사이토졸 분획) 의 단백농도를 측정하고, 사이토졸 분획의 단백질 농도가 1 ㎎/㎖ 로 되도록 셀라이시스버퍼로 희석한 후에 소분분주하여 사용시까지 -80 ℃ 로 유지한다.

결합 저해 활성은 THP-1 세포의 사이토졸 분획 (100 ㎍ 단백질) 과 피험화합물을 15 ℃ 에서 30 분간 인큐베이터한 후, 라디오리간드로서 ³H-SB202190 (925 GBq/mmol, 아마샴샤 제조, 영국) 을 1.11 KBq 첨가하고, 15 ℃ 에서 3 시간 반응시킨다. 비특이적 결합은 20 μM 의 SB203580 을 첨가하여 측정한다. 유리 및 결합형 방사성 리간드를 분리하기 위하여, 차콜용액 (1 % 차콜, 0.1 % 덱스트란 T-70) 을 첨가한 후, 15 분간 빙냉하고, 원심분리 (3,000 rpm, 10 분, 4 ℃) 한다. 얻어지는 상청중의 방사활성은 액체 신틸레이터를 첨가하고, 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정한다.

그리고, 라디오리간드로서 사용한 ³H-SB202190 은 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시-3,5-디-³H-페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸이고, 비특이적 결합의 측정을 위해 첨가한 SB203580 은 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸이다.

본 발명의 화합물의 측정결과를 하기에 나타낸다.

화합물	IC₅₀(nM)
실시예 1 실시예 3 실시예 24 실시예 35 실시예 36 실시예 38 실시예 41 실시예 46 실시예 48 실시예 49 실시예 51 실시예 52 실시예 56 실시예 57 실시예 60 실시예 67 실시예 69 실시예 92 실시예 97 실시예 99 실시예 104 실시예 106 실시예 109 실시예 117 실시예 120 실시예 134	0.042 0.032 0.0023 0.0012 0.0061 0.035 0.0017 0.00043 0.026 0.083 0.00021 0.032 0.0000088 0.00084 0.057 0.050 0.00016 0.055 0.041 0.029 0.020 0.028 0.082 0.035 0.25 0.025

상기한 바와 같이, 본 발명의 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그 염은, 우수한 p38MAPK 결합저해활성을 갖고 있고, p38MAP 키나아제 저해제로서, 인체, 그 외의 포유동물에 대한 예방, 치료, 처치를 위하여, 경구투여 또는 비경구투여 (예컨대, 근육주사, 정맥주사, 관절강내투여, 직장투여, 경피투여 등) 할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 약제로서 사용하는 경우, 그 용도에 따라 고체 형태 (예컨대, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로치정, 패치제 등), 반고체 형태 (예컨대, 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태 (예컨대, 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 한 제제형태로 조제하여 사용할 수 있 다. 이러한 제제의 제조시에 사용할 수 있는 무독성 첨가물로서는, 예컨대 전분, 젤라틴, 포도당, 젖당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시안식향산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 이 약제는 또한 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.

이 약제중에 있어서의 본 발명의 화합물의 함유량은 그 제형 등에 따라 변경할 수 있으나, 일반적으로 고체 및 반고체 형태의 경우에는 0.1 ∼50 중량% 의 범위내의 농도로, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05 ∼ 10 중량% 범위내의 농도로 합유하고 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 투여량은, 대상으로 하는 인체를 비롯한 온혈동물의 종류, 체중, 투여경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 변경할 수 있으나, 일반적으로는 1 일당 0.02 ∼ 10 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 2 ㎎/㎏ 으로 할 수 있다. 그러나, 환자의 증상의 경중, 의사의 진단에 따라 상기 범위의 하한보다 적은 양 또는 상한보다 많은 양을 투여하는 것도 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

실시예 1

5-(4-플루오로페닐)-3-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 254 ㎎ 을 테트라히드로푸란 20 ㎖ 에 현탁하고, 트리에틸아민 306 ㎎ 을 첨가한다. 이어서, 페닐아세틸클로라이드 464 ㎎ 의 테트라히드로푸란용액 5 ㎖ 를 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔사를 메탄올 20 ㎖ - 2 mol/L 수산화나트륨용액 2 ㎖ 용액에 용해하고, 1 시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과하여 얻는다. 그리고, 여기에서 얻어진 결정을 메탄올 20 ㎖ - 2 mol/L 수산화나트륨용액 2 ㎖ 혼합액에 현탁한 후, 5 시간 가열환류한다. 반응용액을 감압농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 20 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1) 으로 정제하여 무색 결정의 표제화합물 80 ㎎ (수율 : 22 %) 을 얻는다.

실시예 1 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 2 ∼ 21 의 화합물을 합성한다.

실시예 2

5-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 3

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 4

3-(3,4-디클로로페틸아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 5

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 6

3-(4-클로로페닐아세틸아미노)-5-(4-플로우로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 7

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 8

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸아미노)피라졸

실시예 9

3-페닐아세틸아미노-5-페닐-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 10

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-퀴놀릴)-3-페닐아세틸아미노피라졸

실시예 11

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(2-티에닐아세틸아미노)피라졸

실시예 12

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-페닐-n-부티릴아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 13

3-벤조일아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 14

5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 15

5-(4-플루오로페닐)-3-메톡시아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 16

3-[N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸-3-일]아미노카르바모일프로피온산나트륨

실시예 17

5-(4-플루오로페닐)-3-프로피오닐아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 18

5-(4-플루오로페닐)-3-이소부티릴아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 19

5-(4-플루오로페닐)-3-이소발레릴아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 20

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-발레릴아미노피라졸

실시예 21

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-피발로일아미노피라졸

실시예 22

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-트리플루오로아세틸아미노피라졸의 합성

3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 254 ㎎ 과 트리에틸아민 0.30 ㎖ 를 테트라히드로푸란 20 ㎖ 에 용해하고, 빙냉교반하, 무수트리플루오로아세트산 400 ㎎ 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 50 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1) 으로 정제하여 무색 결정의 표제화합물 220 ㎎ (수율 : 63 %) 을 얻는다.

실시예 23

3-시클로헥실아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

시클로헥실아세트산 220 ㎎ 을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해하고, -10 ℃ 에서 냉각교반하, N-메틸모르폴린 160 ㎎ 과 이소부틸클로로포르메이트 220 ㎎ 을 첨가하여 15 분 교반한다. 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 127 ㎎ 을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 실온에서 4 일간 교반한다. 반응용매에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔사를 실온에서 메탄올 10 ㎖ 에 용해하고 2 규정 수산화나트륨 1 ㎖ 를 첨가하여 90 분간 실온에서 교반한다. 감압하 용매를 증발시키고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 30 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1) 으로 정제하여 무색 결정의 표제화합물 55 ㎎ (수율 : 29 %) 을 얻는다.

실시예 24

3-(2-클로로페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 150 ㎎ 을 피리딘 6 ㎖ 에 분산하고, 식염-빙욕상에서 냉각하고, 교반하면서 삼염화인 122 ㎎ 을 적하한다. 동온도에서 25 분간 교반한 후, 2-클로로페닐아세트산 335 ㎎ 을 첨가하고, 20 시간 실온에서 교반한다. 피리딘을 감압증발시킨 후, 잔사를 메탄올, 클로로포름으로 추출한다. 수세후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 80 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 ∼ 30 : 1) 으로 정제하여 표제화합물 101 ㎎ (수율 : 42 %) 을 얻는다.

실시예 24 와 동일한 방법으로 다음 실시예 25 ∼ 33 의 화합물을 합성한다.

실시예 25

3-(3-클로로페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 26

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 27

5-(4-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 28

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(3-티에닐아세틸아미노)피라졸

실시예 29

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(4-피리딜아세틸아미노)피라졸

실시예 30

3-(1-메틸-2-피롤릴아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 31

5-(4-플루오로페닐)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 32

3-디페닐아세틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 33

3-(α,α-디메틸페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 34

5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

(a) 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2-(4-피리딜)프로피오니트릴의 합성

4-피리딜아세토니트릴 32 g 과 2,5-디옥소피롤리디닐 4-플루오로벤조에이트 86 g 을 디메틸포름아미드 1.3 L 에 용해하고, 탄산칼륨 164 g 을 첨가하여 실온에서 1 일 교반한다. 그 반응용액은 셀라이트여과한 후, 감압하 여과액을 농축하여 잔류물에 물을 첨가하고, 염산수용액으로 중화한다. 석출된 결정을 여과하 여 얻고, 물, 디에틸에테르로 세정한 후, 통풍건조시켜 표제화합물 67 g (수율 : 103 %) 을 얻는다.

(b) 1-메틸-t-부틸카르바제이트의 합성

메틸히드라진 26 g 과 수산화나트륨 23 g 을 메탄올 500 ㎖ 에 용해하고, 빙냉하, 디-t-부틸디카르보네이트 123 g 의 메탄올용액 500 ㎖ 를 2 시간 적하한다. 그리고, 그 반응용액을 실온에서 2 시간 교반한다. 그 반응용액중에 석출된 석출물은 셀라이트로 여과하여 버리고, 감압하 여과액을 농축한다. 오일 잔류물에 물 500 ㎖ 를 첨가하고, 염화암모늄 수용액으로 중화한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 그 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시켜 표제화합물 79 g (수율 : 97 %) 을 얻는다.

오일 물질

(c) 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2-(4-피리딜)프로피오니트릴 2.0 g 에 옥시염화인 10 ㎖ 를 첨가하고, 오일조중 100 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 이 반응용액을 감압하 농축한 후, 잔사를 에탄올 150 ㎖ 에 용해하고, 1-메틸-t-부틸카르바제이트 3.5 g 을 첨가하고, 1.5 시간 가열환류한다. 이 반응용액에 트리플루오로아세트산 3 ㎖ 를 첨가하고, 오일중 100 ℃ 에서 교반한다. 방랭후, 반응용액을 감압하 농축하고, 물을 첨가하여 중조로 중화하고, 클로로포름으로 추출한다. 그 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 오일잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 80 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 ∼ 20 : 1) 으로 정제하여 표제화합물 1.5 g (수율 : 62 %) 을 얻는다.

실시예 35

5-(2,5-디플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-피라졸의 합성

5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 268 ㎎ 과 2,5-디플루오로페닐아세트산 258 ㎎ 을 피리딘 10 ㎖ 에 용해하고, 실온에서 삼염화 인 0.09 ㎖ 를 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응용액을 농축하고, 2N-NaOH 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한다. 그 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 결정잔사를 디에틸에테르로 세정하여 표제화합물 247 ㎎ (수율 : 56 %) 을 얻는다.

실시예 35 와 동일한 방법으로 이하의 실시예 36 ∼ 82 의 화합물을 합성한다.

실시예 36

5-(2-클로로-6-플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 37

5-(3,4-디클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜) 피라졸

실시예 38

5-(2,6-디클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 39

5-(2-클로로-4-플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 40

5-(2,4-디플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 41

5-(2,4-디클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 42

5-(3,4-디메톡시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜) 피라졸

실시예 43

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 44

5-(3,5-디메톡시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜) 피라졸

실시예 45

5-(3,5-디트리플루오로메틸페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-피라졸

실시예 46

5-(2,6-디플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 47

5-(3,4-디플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 48

5-(3,5-디플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 49

5-(2,3-디플루오로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 50

5-(3,5-디메틸페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 51

5-(2,5-디메틸페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 52

5-(2,4-디메톡시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜) 피라졸

실시예 53

5-(2,3-디메톡시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 54

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐아세틸아 미노)피라졸

실시예 55

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 56

5-(2-클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라 졸

실시예 57

5-(2-브로모페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 58

5-(3-브로모페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 59

5-(4-브로모페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 60

3-(4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 61

3-(4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피 라졸

실시예 62

3-(4-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 63

3-(4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 64

3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 65

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-니트로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 66

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-니트로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 67

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 68

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸아미노)피라졸

실시예 69

3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 70

5-(4-벤질옥시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 71

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-메틸티오페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 72

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸 아미노)피라졸

실시예 73

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-페닐프로피오닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 74

3-(4-플루오로페닐)-5-(α-플루오로페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 75

5-[(2-부텐-1-노일)아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 및 5-[(3-부텐-1-노일)아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 혼합물

실시예 76

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(2-피리딜아세틸아미노)피라졸

실시예 77

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(3-피리딜아세틸아미노)피라졸

실시예 78

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(4-피리딜아세틸아미노)피라졸

실시예 79

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-메틸피롤-2-일아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 80

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(3-티에닐아세틸아미노)피라졸

실시예 81

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-피라졸릴아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 82

3-(4-플루오로페닐)-5-(인돌-3-일아세틸아미노-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 83

5-(2-클로로-6-플루오로-3-니트로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

(a) 2-클로로-6-플루오로-3-니트로페닐아세트산의 합성

2-클로로-6-플루오로페닐아세트산 1.89 g 을 농질산 20 ㎖ 에 현탁하고, 농황산 10 ㎖ 를 첨가하고, 3 시간 30 분 가열환류한다. 반응액을 빙수에 붓고, 석출물을 여과하여 얻고, 소량의 정제수로 세정한 후, 건조시켜 백색분말의 표제화 합물 1.83 g (수율 : 78 %) 을 얻는다.

(b) 5-(2-클로로-6-플루오로-3-니트로페닐아세틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

실시예 35 에 있어서, 2,5-디플루오로페닐아세트산 대신에 상기 (a) 공정에서 얻은 2-클로로-6-플루오로-3-니트로페닐아세트산을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻는다.

실시예 84

3-(N'-카르보벤족시-L-알라닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

아르곤가스 기류하, Z-L-알라닌 421 ㎎ 및 카르보닐디이미다졸 (CDI) 306 ㎎ 을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해하고, 실온에서 10 분 교반한다. 이어서, 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 150 ㎎ 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 287 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 20 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 으로 정제하여 백색분말의 표제화합물 88 ㎎ (수율 : 32 %) 을 얻는다.

실시예 84 와 동일한 방법으로 이하의 실시예 85 ∼ 89 의 화합물을 합성한다.

실시예 85

3-(N'-카르보벤족시-L-발릴아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 86

3-(N'-카르보-t-부톡시-L-알라닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피 라졸

실시예 87

3-(N'-카르보-t-부톡시-L-발릴아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 88

3-(N'-카르보-t-부톡시-L-프롤릴아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피 라졸

실시예 89

3-(N'-카르보-t-부톡시-N'-메틸-L-페닐알라닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 90

3-(L-알라닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 염산염의 합성

5-(4-플루오로페닐)-3-(N'-카르보-t-부톡시-L-알라닐아미노)-4-(4-피리딜)피라졸 80 ㎎ 을 아세트산에틸 2 ㎖ 에 용해하고, 2.9 mol/L HCl-아세트산에틸용액 5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 현탁하고, 석출되어 있는 분말을 여과하여 얻어 백색분말의 표제화합물 60 ㎎ (수율 73 %) 을 얻는다.

실시예 90 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 91 의 화합물을 합성한다.

실시예 91

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(L-발릴아미노)피라졸 염산염

실시예 92

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-니트로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

아르곤가스 기류하, 2-니트로페닐아세트산 543 ㎎ 및 카르보닐디이미다졸 486 ㎎ 을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해하고, 실온에서 10 분 교반한다. 이어서, 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 254 ㎎ 및 DBU 457 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 감압농축하고, 클로로포름에 현탁하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 40 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 으로 정제하여 백색분말의 표제화합물 70 ㎎ (수율 : 14 %) 을 얻는다.

실시예 93

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-아미노페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

5-(4-플루오로페닐)-3-(2-니트로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸 11 ㎎ 을 메탄올 5 ㎖ 에 현탁하고, 시클로헥센 100 ㎎, 5 % 팔라듐-탄소 20 ㎎ 을 첨가하고, 1 시간 가열환류한다. 여과후 감압농축하여 담갈색 분말의 표제화합물 8 ㎎ (수율 : 79 %) 을 얻는다.

실시예 93 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 94 의 화합물을 합성한다.

실시예 94

5-(3-아미노페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 95

5-(4-히드록시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

아르곤가스 기류하, 5-(4-벤질옥시페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 0.11 g, 수산화팔라듐-탄소 22.9 ㎎, 시클로헥센 8 ㎖ 를 에탄올 15 ㎖ 에 첨가하고, 가열환류하 23 시간 교반한다. 반응용액을 실온으로 되돌린 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 감압하 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 30 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 40 : 1) 으로 정제하여 백색결정의 표제화합물 61.3 ㎎ (수율 : 69 %) 을 얻는다.

실시예 96

5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 및 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

60 % 수소화나트륨 0.17 g 의 디메틸포름아미드 현탁액에, 빙냉하, 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 1.00 g 의 디메틸포름아미드용액 10 ㎖ 를 적하한 후, 실온에서 30 분 교반한다. 이어서, 요오드화메틸 0.67 g 의 디메틸포름아미드용액 5 ㎖ 를 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 디메틸포름아미드를 감압증발시키고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 250 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 으로 정제하여 제 1 용출물로서 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 0.34 g (담갈색 결정, 수율 : 32 %), 제 2 용출물로서 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 0.45 g (담갈색 결정, 수율 : 43 %) 을 얻는다.

제 1 용출물

제 2 용출물

실시예 96 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 97 ∼ 103 의 화합물을 합성한다.

실시예 97

1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 98

5-(2-클로로페닐아세틸아미노)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라 졸

실시예 99

3-(4-플루오로페닐)-5-페닐아세틸아미노-1-프로필-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 100

1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(2-피리딜아세틸아미노)피라졸

실시예 101

1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-(1-피라졸릴아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 102

1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 103

1-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시페닐아세틸아미노)-4- (4-피리딜)피라졸

실시예 104

3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-(2-메톡시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

1-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸을 실시예 95 와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물을 얻는다.

실시예 103 및 104 와 동일한 방법으로 이하의 실시예 105 ∼ 106 의 화합물을 합성한다.

실시예 105

3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피 라졸

실시예 106

5-(2-클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 107

5-(2-클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

실시예 34(c) 공정에 있어서, 1-메틸-t-부틸카르바제이트 대신에 페닐히드라진을 사용하는 것 이외에는 동일한 방법으로 반응시키고, 얻어진 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-4-(4-피리딜)피라졸을 실시예 35 와 동일한 방법으로 2-클로로 페닐아세트산과 반응시켜 표제화합물을 얻는다.

실시예 107 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 108 의 화합물을 합성한다.

실시예 108

3-(4-플루오로페닐)-5-(2-페닐프로피오닐아미노)-1-페닐-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 109

1-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

실시예 34(a) 공정에 있어서, 2,5-디옥소피롤리디닐 4-플루오로벤조에이트 대신에 2,5-디옥소피롤리디닐 3,4-메틸렌디옥시벤조에이트를 사용하는 것 이외에는 동일반 방법으로 반응시키고, 얻어지는 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-옥소-2-(4-피리딜)프로피오니트릴을 실시예 34(c) 공정과 동일한 방법으로 처리하여 5-아미노- 1-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(4-피리딜)피라졸을 얻는다. 이 화합물을 실시예 35 와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물을 얻는다.

실시예 109 와 동일한 방법으로 이하의 실시예 110 ∼ 115 의 화합물을 합성한다.

실시예 110

5-(3-클로로-4-플루오로페닐아세틸아미노)-1-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 111

3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 112

3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-4-플루오로페닐아세틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 113

3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-5-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 114

3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피리졸

실시예 115

5-(2-클로로-4-플루오로페닐아세틸아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 116

5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 338 ㎎ 을 테트라히드로푸란 20 ㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 140 ㎎ 을 첨가한다. 이어서, 페닐아세틸클로라이드 214 ㎎ 의 테트라히드로푸란용액 5 ㎖ 를 적하한 후, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 80 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1) 으로 정제하여 담황색 결정의 표제화합물 310 ㎎ (수율 : 64 %) 을 얻는다.

실시예 116 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 117 ∼ 118 의 화합물을 합성한다.

실시예 117

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 118

3-(2-클로로페닐아세틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라 졸

실시예 119

5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(N-메틸-N-페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

60 % 수소화나트륨 20 ㎎ 의 디메틸포름아미드 현탁액 2 ㎖ 에, 빙냉하 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-페닐아세틸아미노-4-(4-피리딜)피라졸 180 ㎎ 의 디메틸포름아미드용액 3 ㎖ 를 적하한 후, 실온에서 30 분 교반한다. 이어서, 요오드화메틸 80 ㎎ 의 디메틸포름아미드용액 2 ㎖ 를 적하한 후, 실온에서 2 시간 교반한다. 디메틸포름아미드를 감압하 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 30 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 70 : 1) 으로 정제하여 담황색 결정의 표제화합물 149.2 ㎎ (수율 : 80 %) 을 얻는다.

실시예 119 와 동일한 방법으로 이하의 실시예 120 ∼ 135 의 화합물을 합성 한다.

실시예 120

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(N-메틸-N-페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 121

5-[N-(2-클로로페닐아세틸)-N-메틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 122

5-[N-(2,6-디클로로페닐아세틸)-N-메틸아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸- 4-(4-피리딜)피라졸

실시예 123

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[N-메틸-N-(3-피리딜아세틸)아미노]-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 124

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[N-메틸-N-(4-피리딜아세틸)아미노]-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 125

3-(4-플루오로페닐)-5-[N-(4-플루오로페닐아세틸)-N-메틸아미노]-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 126

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[N-메틸-N-(4-메톡시페닐아세틸)아미노]-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 127

1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-(N-메틸-N-페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 128

3-(4-플루오로페닐)-5-(N-메틸-N-페닐아세틸아미노)-1-프로필-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 129

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[N-메틸-N-(2-피리딜아세틸)아미노]-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 130

3-(4-플루오로페닐)-5-[N-메틸-N-(2-클로로페닐아세틸)아미노]-1-페닐-4-(4- 피리딜)피라졸

실시예 131

3-(4-플루오로페닐)-5-[N-메틸-N-(2-메톡시페닐아세틸)아미노]-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 132

3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-(N-메틸-N-페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 133

5-(N-아세틸-N-페네틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 134

3-(4-플루오로페닐)-5-(N-포르밀-N-페네틸아미노)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 135

3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-(N-메틸-N-페닐아세틸아미노)-4-(4-피리딜) 피라졸

실시예 136

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-페닐아미노카르보닐아미노-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 150 ㎎ 을 디클로로메탄 5 ㎖ 에 용해하고, 페닐이소시아네이트 80 ㎎ 및 디메틸아미노피리딘 80 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 (20 g) 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름-메탄올 (50 : 1) 로 정제하여 표제화합물 70 ㎎ 을 얻고, 에테르로 결정화한다.

실시예 136 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 137 의 화합물을 합성한다.

실시예 137

5-(2,3-디클로로페닐아미노카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸

실시예 138

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-티오프로피오닐아미노피라졸의 합성

5-(4-플루오로페닐)-3-프로피오닐아미노-4-(4-피리딜)피라졸 175 ㎎ 과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 450 ㎎ 을 톨루엔 30 ㎖ 중 2 시간 가열환류한다. 냉각후, 반응용액에 10 % 염산과 아세트산에틸을 첨가하여 수층을 분리하여 얻고, 포화탄산수소나트륨으로 중화하고, 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1 로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 담황색 결정의 표제화합물 113 ㎎ (수율 : 61 %) 을 얻는다.

실시예 139

5-(4-플루오로페닐)-3-페닐술포닐아미노-4-(4-피리딜)피라졸의 합성

아르곤가스 기류하, 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 150 ㎎ 및 트리에틸아민 191 ㎎ 의 테트라히드로푸란용액 4 ㎖ 에 벤젠술포닐클로라이드 333 ㎎ 을 적하하고, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 20 g (용출용매, 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 으로 정제하여 담황색분말의 표제화합물 35 ㎎ (수율 : 15 %) 을 얻는다.

실시예 139 와 동일한 방법으로 이하의 실시예 140 의 화합물을 합성한다.

실시예 140

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-3-(p-톨루엔술포닐아미노)피라졸

이어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제의 제제예를 나타낸다.

제제예 A : 정제

정제

㎎/정

활성성분 10.0

전분 15.0

젖당 127.0

카르복시메틸셀룰로오스칼슘 15.0

탈크 2.0

스테아린산마그네슘 1.0

170.0

활성성분을 70 미크론 이하의 입도로 분쇄하고, 이것에 전분, 젖당 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 첨가하여 잘 혼합한다. 10 % 의 전분 풀을 상기 혼합분체에 첨가하고 교반혼합하여 과립을 제조한다. 건조후 입경을 1000 미크론 전후로 정립하고, 이것에 탈크 및 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정한다.

Claims

하기 화학식 :

[화학식 I]

(식 중, X¹ 및 X² 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐원자를 나타내거나, 또는 X¹ 과 X² 는 함께 C_1-3 알킬렌디옥시기를 나타내고,

Q 는 피리딜기 또는 퀴놀릴기를 나타내고,

R¹ 은 수소 원자, 미치환의 C_1-6 알킬기, 또는 할로겐, 히드록시, C_1-6 알킬옥시, C_1-6 알킬카르보닐옥시, 페닐 C_1-3 알킬옥시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 벤질옥시카르보닐아미노 (이 기의 벤질옥시에서의 페닐 부분은 미치환이거나 또는 4-브로모기, 4-메톡시기 또는 4-니트로기로 치환되어 있어도 된다) 및 C_1-6 알킬옥시카르보닐아미노에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C_1-6 알킬기를 나타내고,

R² 는 수소 원자, C_1-6 알킬기, 페닐 C_1-6 알킬기 (이 기에서의 페닐 부분은 미치환이거나 또는 할로겐, C_1-6 알킬, 할로게노 C_1-6 알킬, C_1-6 알킬옥시, C_1-3 알킬렌디옥시, 히드록시, 페닐 C_1-3 알킬옥시, C_1-6 알킬카르보닐옥시, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 아미노, t-부톡시카르보닐아미노 및 니트로에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 또는 나프틸 C_1-6 알킬기 (이 기에서의 나프틸 부분은 미치환이거나 또는 할로겐, C_1-6 알킬, 할로게노 C_1-6 알킬, C_1-6 알킬옥시, C_1-3 알킬렌디옥시, 히드록시, 페닐 C_1-3 알킬옥시, C_1-6 알킬카르보닐옥시, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 아미노, t-부톡시카르보닐아미노 및 니트로에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,

R³ 은 -C(=Y)-R⁴ 를 나타내고,

여기서, R⁴ 는 수소원자, 미치환의 C_1-6 알킬기, 페닐기로 치환된 C_1-6 알킬기 (이 기의 페닐 부분은 미치환이거나, 1∼5개의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있거나, 또는 C_1-6 알킬, 할로게노 C_1-6 알킬, C_1-6 알킬옥시, C_1-3 알킬렌디옥시, 히드록시, 페닐 C_1-3 알킬옥시, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 아미노 및 니트로에서 선택되는 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 또는 N 및 S 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2개 함유하면서 또한 5 또는 6원환인 헤테로아릴기로 치환된 C_1-6 알킬기 (이 기의 헤테로아릴 부분은 미치환이거나 또는 C_1-6 알킬기의 1개에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,

Y 는 산소 원자를 나타낸다)

로 표시되는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, X¹ 이 4-플루오로기를 나타내고, X² 가 수소 원자를 나타내는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, Q 가 4-피리딜기를 나타내는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, R¹ 이 미치환의 C_1-6 알킬기를 나타내는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, R² 가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 아미노피라졸 유도체 또는 그 염.
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제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I 의 아미노피라졸 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 만성관절류머티즘, 다발성 경화증, 변형성 관절증, 건선, HIV, 천식, 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 클론병, 알츠하이머병, 당뇨병, 악액질, 골다공증, 이식편대숙주병, 성인호흡궁박증후군, 동맥경화, 통풍, 사구체신염, 울혈성 심부전, 궤양성 대장염, 패혈증, 대뇌말라리아, 재협착증 (restenosis), 간염, 전신성 에리테마토데스, 혈전증, 골흡수병 (born resorption disease), 만성폐렴증질환 (chronic pulmonary inflammation disease), 심재관류장해, 신재관류장해, 암, 라이터 증후군, 절박조산, 습진, 동종이식거절반응, 발작, 발열, 베체트병, 신경통, 수막염, 햇볕에 의한 피부화상, 접촉성 피부염, 급성 활막염, 척추염, 근변성 (muscle degeneration), 혈관신생, 결막염, 건선성 관절염, 바이러스성 심근염, 췌염, 교아종, 출혈, 관절염, 엔도톡신쇼크, 기생충감염, 결핵, 심근경색, 한센병, 당뇨병성 망막증, 과민성 장증후군 (IBS), 이식거절, 화상, 기관지염, 허혈성 심질환, 자간, 폐렴, 종창의 관해 (remission of swelling), 요통증, 인후두염, 가와사키병, 척수병 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군에서 선택되는 종양 괴사 인자-α관련질환, 인터로이킨-1 관련질환, 인터로이킨-6 관련질환 또는 시클로옥시게나아제 Ⅱ 관련질환의 처치제.
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제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I 의 아미노피라졸 유도체 또는 그 염 및 제약학적으로 허용할 수 있는 첨가제로 이루어진, 만성관절류머티즘, 다발성 경화증, 변형성 관절증, 건선, HIV, 천식, 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 클론병, 알츠하이머병, 당뇨병, 악액질, 골다공증, 이식편대숙주병, 성인호흡궁박증후군, 동맥경화, 통풍, 사구체신염, 울혈성 심부전, 궤양성 대장염, 패혈증, 대뇌말라리아, 재협착증 (restenosis), 간염, 전신성 에리테마토데스, 혈전증, 골흡수병 (born resorption disease), 만성폐렴증질환 (chronic pulmonary inflammation disease), 심재관류장해, 신재관류장해, 암, 라이터 증후군, 절박조산, 습진, 동종이식거절반응, 발작, 발열, 베체트병, 신경통, 수막염, 햇볕에 의한 피부화상, 접촉성 피부염, 급성 활막염, 척추염, 근변성 (muscle degeneration), 혈관신생, 결막염, 건선성 관절염, 바이러스성 심근염, 췌염, 교아종, 출혈, 관절염, 엔도톡신쇼크, 기생충감염, 결핵, 심근경색, 한센병, 당뇨병성 망막증, 과민성 장증후군 (IBS), 이식거절, 화상, 기관지염, 허혈성 심질환, 자간, 폐렴, 종창의 관해 (remission of swelling), 요통증, 인후두염, 가와사키병, 척수병 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군에서 선택되는 종양 괴사 인자-α관련질환, 인터로이킨-1 관련질환, 인터로이킨-6 관련질환 또는 시클로옥시게나아제 Ⅱ 관련질환의 예방 또는 처치용 약제조성물.
만성관절류머티즘, 다발성 경화증, 변형성 관절증, 건선, HIV, 천식, 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 클론병, 알츠하이머병, 당뇨병, 악액질, 골다공증, 이식편대숙주병, 성인호흡궁박증후군, 동맥경화, 통풍, 사구체신염, 울혈성 심부전, 궤양성 대장염, 패혈증, 대뇌말라리아, 재협착증 (restenosis), 간염, 전신성 에리테마토데스, 혈전증, 골흡수병 (born resorption disease), 만성폐렴증질환 (chronic pulmonary inflammation disease), 심재관류장해, 신재관류장해, 암, 라이터 증후군, 절박조산, 습진, 동종이식거절반응, 발작, 발열, 베체트병, 신경통, 수막염, 햇볕에 의한 피부화상, 접촉성 피부염, 급성 활막염, 척추염, 근변성 (muscle degeneration), 혈관신생, 결막염, 건선성 관절염, 바이러스성 심근염, 췌염, 교아종, 출혈, 관절염, 엔도톡신쇼크, 기생충감염, 결핵, 심근경색, 한센병, 당뇨병성 망막증, 과민성 장증후군 (IBS), 이식거절, 화상, 기관지염, 허혈성 심질환, 자간, 폐렴, 종창의 관해 (remission of swelling), 요통증, 인후두염, 가와사키병, 척수병 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군에서 선택되는 종양 괴사 인자-α관련질환, 인터로이킨-1 관련질환, 인터로이킨-6 관련질환 또는 시클로옥시게나아제 Ⅱ 관련질환의 예방 또는 처치를 위해 사용될 수 있는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I 의 아미노피라졸 유도체 또는 그 염.
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