KR20120092586A - 증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘 - Google Patents

증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘 Download PDF

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KR20120092586A
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폴 에이. 바산티
청 후
셴밍 진
시몬 씨. 엔쥐
키스 비. 피스터
마르틴 센드치크
제임스 서튼
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, CDK 억제제에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법이 제공된다.
<화학식 I>

Description

증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘 {BIPYRIDINES USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2009년 9월 4일 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 61/275,938 및 2009년 12월 28일 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 61/284,961 (이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 신규 클래스의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 키나제의 억제에 의해 조절될 수 있는 이상 세포 신호전달 경로와 관련된 질환 또는 장애, 특히 CDK9의 억제에 의해 조절될 수 있는 이상 세포 신호전달 경로와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정을 제어하는 역할을 하는, 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리를 구성한다 (문헌 [Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995]). 단백질 키나제는, 그의 구조 및 촉매 기능의 보존을 근거로 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 여겨진다. 대부분의 모든 키나제들은 유사한 250-300의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화시키는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 패밀리로 분류될 수 있다. 일반적으로 이들 각각의 키나제 패밀리에 해당하는 서열 모티프가 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596]; [Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414]; [Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429]; [Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596]; [Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361] 참조).
많은 질환들이 상기 기재된 단백질 키나제-매개 사건에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 바이러스성 질환 및 호르몬-관련 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 의약 화학에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위해서 실질적으로 노력하고 있다.
시클린-의존성 키나제 (CDK) 복합체는 관심의 대상이 되는 표적인 키나제의 클래스이다. 이들 복합체는 적어도 촉매 (CDK 그 자체) 및 조절 (시클린) 서브유닛을 포함한다. 세포 주기 조절을 위해 보다 중요한 일부 복합체에는 시클린 A (CDK1 (cdc2로도 공지됨) 및 CDK2), 시클린 B1-B3 (CDK1) 및 시클린 D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), 시클린 E (CDK2)가 포함된다. 이들 각각의 복합체는 세포 주기의 특정 단계에 관여한다. 부가적으로, CDK7, 8 및 9는 전사 조절에 관여한다.
CDK는 세포 주기 진행 및 세포 전사에 관여하는 것으로 보이며, 성장 조절의 실패는 질환에서의 비정상적 세포 증식과 연관된다 (예컨대, 문헌 [Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001, 1:222] 참조). 시클린-의존성 키나제의 활성 증가 또는 일시적인 비정상적 활성화는 인간 종양의 발생을 초래하는 것으로 나타났다 (문헌 [Sherr C. J., Science 1996, 274: 1672-1677]). 사실상, 인간 종양 발생은 일반적으로 CDK 단백질 그 자체 또는 그의 조절인자의 변경과 관련된다 (문헌 [Cordon-Cardo C., Am. J. Pat1/701. 1995; 147: 545-560]; [Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320]; [Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108]).
CDK7 및 9는 각각 전사 개시 및 신장에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Peterlin and Price. Cell 23: 297-305, 2006], [Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006] 참조). CDK9의 억제는 항아폽토시스 단백질 (예컨대, Mcl1) 전사의 하향조절을 통한 조혈 계통의 종양 세포에서의 아폽토시스의 직접적 유도와 연관되어 왔다 (문헌 [Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345-28348]; [Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793-31799]; [Lam et al. Genome Biology 2: 0041.1-11, 2001]; [Chen et al. Blood 2005;106:2513]; [MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399]; 및 [Alvi et al. Blood 2005;105:4484]). 고형 종양 세포에서, CDK9 활성의 하향조절에 의한 전사 억제는 세포 주기 CDK, 예를 들어 CDK1 및 2의 억제와 상승 작용을 일으켜, 아폽토시스를 유도한다 (문헌 [Cai, D.-P., Cancer Res 2006, 66:9270]). CDK9 또는 CDK7을 통한 전사의 억제는 외투 세포 림프종에서 짧은 반감기를 갖는 mRNA, 예를 들어 시클린 D1의 전사에 의존적인 종양 세포 유형에 대한 선택적 비-증식성 효과를 가질 수 있다. 몇몇 전사 인자, 예컨대 Myc 및 NF-kB는 그의 프로모터에 선택적으로 CDK9를 동원하고, 그의 신호전달 경로의 활성화에 의존적인 종양은 CDK9 억제에 민감할 수 있다.
소분자 CDK 억제제는 또한 심혈관 장애, 예컨대 재협착 및 아테롬성동맥경화증, 및 이상 세포 증식에 의한 기타 혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다. 풍선 혈관성형술에 따른 혈관 평활근 증식 및 내막 과증식은 시클린-의존성 키나제 억제제 단백질의 과다-발현에 의해 억제된다. 더욱이, 퓨린 CDK2 억제제인 CVT-313 (Ki = 95 nM)은 래트에서 80 ％ 초과로 신생혈관내막 형성을 억제하였다.
CDK는 호중구-매개 염증에서 중요하고, CDK 억제제는 동물 모델에서 염증의 치유를 촉진한다 (문헌 [Rossi, A.G. et al., Nature Med. 2006, 12:1056]). 따라서, CDK9 억제제를 비롯한 CDK 억제제는 항염증제로서 작용할 수 있다.
특정 CDK 억제제는 형질전환되지 않은 정상 세포의 세포 주기 진행을 억제하는 그의 능력을 통해, 화학보호제로서 유용하다 (문헌 [Chen, et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999-2008]). 세포 독성제를 사용하기 전에 CDK 억제제로 암 환자를 사전-치료하는 것은 일반적으로 화학요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 정상적으로 증식하는 조직은 선택적 CDK 억제제의 작용에 의해 세포독성 효과로부터 보호된다.
이에 따라, 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 뿐만 아니라 이들의 조합의 억제제를 개발하는 것이 매우 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기이고, 여기서 상기 기는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, =O, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-5 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 또는 할로겐이고;
A1은 N 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CR6이고, 단 A1 및 A4 중 단지 하나가 N이고;
R3은 C1-4 알킬, H 또는 OC1-4 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-아릴 또는 A6-L-R9이고;
R5는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R6은 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
A6은 NR8이고;
L은 C0-3-알킬렌 또는 C3-8 분지형 알킬렌이고;
R8은 수소, C1-4 알킬; 또는 -C3-8 분지형 알킬이고;
R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 기는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R1이 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기이고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -OH, =O, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-5 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 또는 할로겐이고;
A1이 N이고;
A4가 N 또는 CR6이고;
R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-아릴 또는 A6-L-R9이고;
R5가 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R6이 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R7이 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌 또는 C3-8 분지형 알킬렌이고;
R8이 수소, C1-4 알킬; 또는 -C3-8 분지형 알킬이고;
R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R1이 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기이고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -OH, =O, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-5 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 또는 할로겐이고;
A1이 CR3이고;
A4가 N이고;
R3이 C1-4 알킬, H 또는 OC1-4 알킬이고;
R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-아릴 또는 A6-L-R9이고;
R5가 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R7이 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌 또는 C3-8 분지형 알킬렌이고;
R8이 수소, C1-4 알킬; 또는 -C3-8 분지형 알킬이고;
R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C3-8 시클로알킬, -(CH2)1-2 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 각각 독립적으로 -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, C1-4 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, NH2, -SO2-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-SO2-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-4 알콕시 또는 할로겐이고;
A1은 N 또는 CR3이고;
A4는 N 및 CR6이고, 단, A1 및 A4 중 하나가 N이고;
R3은 할로겐, C1-4 알콕시 또는 수소이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 A6-L-R9이고;
R5는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
A6은 NR8이고;
L은 C1-3-알킬렌 또는 C3-8 분지형 알킬렌이고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R9는 수소, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 C3-8 시클로알킬, -(CH2)1-2 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기이고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, C1-4 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, NH2, -SO2-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬 또는 -NH-SO2-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-4 알콕시 또는 할로겐이고;
A1은 N이고;
A4는 CR6이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 A6-L-R9이고;
R5는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
A6은 NR8이고;
L은 C1-3-알킬렌 또는 C3-8 분지형 알킬렌이고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R9는 수소, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
추가의 바람직한 실시양태는
R1이 시클로헥실 또는 피페리디닐이고, 여기서 상기 시클로헥실 및 상기 피페리디닐이 각각 -NHC(O)-C1 -4 알킬, -C(O)-O-C1 -4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1 -4 알킬, -C1 -4 알킬, -(CH2)1-3-O-C1 -2 알킬, -SO2-C1 -4 알킬, -NH-C(O)-C1 -4 알킬 및 -NH-SO2-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 할로겐이고;
R4가 수소 또는 A6-L-R9이고;
R5가 메틸, 수소 또는 할로겐이고;
R6이-OCH3, 수소 또는 할로겐이고;
R7이 수소 또는 할로겐이고;
A6이 NR8이고;
L이 -CH2- 또는 C3-6 분지형 알킬렌이고;
R8이 메틸 또는 수소이고;
R9가 테트라히드로피란 또는 페닐이고, 여기서 상기 테트라히드로피란 및 페닐 기가 할로겐 또는 C1-2-알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 C3-8 시클로알킬, -(CH2)1-2 헤테로아릴 또는 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, C1-4 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, NH2, -SO2-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-SO2-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 C1-4 알콕시 또는 할로겐이고;
A1은 CR3이고;
A4는 N이고;
R3은 할로겐, C1-4 알콕시 또는 수소이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 A6-L-R9이고;
R5는 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-4 알킬 또는 할로겐이고;
A6은 NR8이고;
L은 C1-3-알킬렌 또는 C3-8 분지형 알킬렌이고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R9는 수소, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태는
R1이 시클로헥실 또는 피페리디닐이고, 여기서 상기 시클로헥실 및 상기 피페리디닐이 각각 -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-SO2-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 할로겐이고;
R4가 수소 또는 A6-L-R9이고;
R5가 메틸, 수소 또는 할로겐이고;
R6이 수소 또는 할로겐이고;
R7이 수소 또는 할로겐이고;
A6이 NR8이고;
L이 -CH2- 또는 C3-6 분지형 알킬렌이고;
R8이 메틸 또는 수소이고;
R9가 테트라히드로피란 또는 페닐이고, 여기서 상기 테트라히드로피란 및 페닐 기가 각각 독립적으로 1 내지 2개의 치환기 할로겐 또는 C1-2-알킬로 임의로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴, C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 각각 독립적으로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1은 N이고;
A4는 CR6이고;
R4는 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록실, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A6은 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
L은 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 임의로 치환되고;
R14는 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택된다.
바람직한 실시양태는
R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -Cl, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 N이고;
A4가 CR6이고;
R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R6이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A6이 O, SO2 또는 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태는
R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴 및 -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, Cl, -OH, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -SO2-NR15R16 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 N이고;
A4가 CR6이고;
R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14가 페닐, 할로겐, 히드록실, C1-2-알킬, CF3 및 수소로부터 선택되고;
R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태는
R1이 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 할로-시클로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬; -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 N이고;
A4가 CR6이고;
R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R6이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A6이 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 바람직한 실시양태는
R1이 C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 N이고;
A4가 CR6이고;
R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14가 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-2-알킬 및 수소로부터 선택되는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태는
R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-메틸피페리디닐, 테트라히드로-피란, 피롤리디닐, 테트라히드로-푸란, 아제티딘, 피롤리딘-2-온, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, OH, NH2, CO-메틸, -NH-메틸, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, (CH2)2-메톡시, SO2-CH3, COO-CH3, SO2-에틸, SO2-시클로프로필, 메틸, SO2-CH-(CH3)2, NH-SO2-CH3, NH-SO2-C2H5, =O, CF3, (CH2)-메톡시, 메톡시, NH-SO2-CH-(CH3)2, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시, -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 Cl 및 F로부터 선택되고;
A1이 N이고;
A4가 CR6이고;
R4가 A6-L-R9이고;
R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
R6이 H이고;
R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R9가 C1-3 알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, 벤질, CD2-테트라히드로-피란, 테트라히드로-피란, 테트라히드로-티오피란 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 피롤리딘-2-온, 디옥산, 시클로프로필, 테트라히드로푸란, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OCHF2, CO-메틸, OH, 메틸, 메톡시, CN, 에틸 및 NH-CO-메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태는
R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, 메틸, CF3, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, -(CH2)2-메톡시, -(CH2)-메톡시, 메톡시, =O, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시, -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 Cl이고;
R4가 A6-L-R9이고;
R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
R6이 H이고;
R7이 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 -CH2- 및 -CD2-로부터 선택되고;
R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R9가 피리딜, 벤질, 테트라히드로-피란, 디옥산 및 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서
((1R,3S)-3-{3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-시클로펜틸)-카르밤산 메틸 에스테르;
(1S,3R)-3-(프로판-2-술포닐아미노)-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-3-{5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(S)-3-{3,5'-디클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
((1S,3R)-3-{3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-시클로펜틸)-카르밤산 메틸 에스테르;
(S)-1-메탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(1R,3S)-3-메탄술포닐아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(1S,3R)-3-에탄술포닐아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-1-에탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-3-{3,5'-디클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(S)-1-메탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(1S,3R)-3-메탄술포닐아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-1-에탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((2R,6S)-2,6-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((2R,6S)-2,6-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-6,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-6,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-6,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-5,5-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-3-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5,5'-트리클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {3-클로로-5'-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,5S)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,6R)-6-에틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,6S)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,6R)-6-에틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-시아노-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-플루오로-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-에틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(1S,3R)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드;
6-옥소-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(1S,3R)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(1R,3R)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(1R,3S)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드;
(1R,3S)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((2R,6S)-2,6-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(S)-[1,4]옥사제판-6-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-3-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
(R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1은 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴, C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 각각 독립적으로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1은 CR3이고;
A4는 N이고;
R3은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록실, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A6은 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
L은 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 임의로 치환되고;
R14는 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, H, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택된다.
바람직한 실시양태는
R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -Cl, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 CR3이고;
A4가 N이고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 또는 A6-L-R9로부터 선택되고;
R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A6이 O, SO2 또는 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, H, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태는
R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴 및 -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, Cl, -OH, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -SO2-NR15R16 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 CR3이고;
A4가 N이고;
R3이 수소이고;
R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14가 페닐, 할로겐, 히드록실, C1-2-알킬, CF3 및 수소로부터 선택되고;
R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서
R1이 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 할로-시클로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬; -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 CR3이고;
A4가 N이고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
A6이 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, H, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
것인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
추가의 바람직한 실시양태는
R1이 C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
A1이 CR3이고;
A4가 N이고;
R3이 수소이고;
R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14가 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-2-알킬 및 수소로부터 선택되는
것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서
R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-메틸피페리디닐, 테트라히드로-피란, 피롤리디닐, 테트라히드로-푸란, 아제티딘, 피롤리딘-2-온, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, OH, NH2, CO-메틸, -NH-메틸, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, (CH2)2-메톡시, SO2-CH3, COO-CH3, SO2-에틸, SO2-시클로프로필, 메틸, SO2-CH-(CH3)2, NH-SO2-CH3, NH-SO2-C2H5, =O, CF3, (CH2)-메톡시, 메톡시, NH-SO2-CH-(CH3)2, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시, -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 Cl 및 F로부터 선택되고;
A1이 CR3이고;
A4가 N이고;
R3이 수소이고;
R4가 A6-L-R9이고;
R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
R6이 H이고;
R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R9가 C1-3 알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, 벤질, CD2-테트라히드로-피란, 테트라히드로-피란, 테트라히드로-티오피란 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 피롤리딘-2-온, 디옥산, 시클로프로필, 테트라히드로푸란, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OCHF2, CO-메틸, OH, 메틸, 메톡시, CN, 에틸 및 NH-CO-메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는
R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, 메틸, CF3, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, -(CH2)2-메톡시, -(CH2)-메톡시, 메톡시, =O, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시, -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 Cl이고;
A1이 CR3이고;
A4가 N이고;
R3이 수소이고;
R4가 A6-L-R9이고;
R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
R6이 H이고;
R7이 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
A6이 NR8이고;
L이 -CH2-, -CD2-로부터 선택되고;
R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R9가 피리딜, 벤질, 테트라히드로-피란, 디옥산, 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물은
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {2,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 또 다른 실시양태에서 CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약의 제조가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 방법은 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 또 다른 실시양태에서 CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 키나제 활성의 조절, 조정 또는 억제 방법을 제공한다. 적합한 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2 및 CDK9, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 세포 배양물 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 포유동물 내에 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 적합한 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 또는 이들의 조합을 포함한다 (바람직하게는, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 단백질 키나제는 CDK9이다). 적합한 CDK 조합은 CDK4 및 CDK9; CDK1, CDK2 및 CDK9; CDK9 및 CDK7; CDK9 및 CDK1; CDK9 및 CDK2; CDK4, CDK6 및 CDK9; CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6 및 CDK9를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 치료에 적합한 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암을 포함한다.
정의
본원에 사용된 용어 "단백질 키나제-관련 장애"에는 단백질 키나제, 예를 들어 CDK, 예컨대 CDK1, CDK2 및/또는 CDK9의 활성과 관련된 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)가 포함된다. 단백질 키나제-관련 장애의 비제한적인 예에는 비정상적 세포 증식 (단백질 키나제-관련 암 포함), 바이러스 감염, 진균 감염, 자가면역 질환 및 신경변성 장애가 포함된다.
용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련된 또는 그에 의해 유발된 하나 이상의 증상의 감쇠 또는 경감을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 단백질 키나제-관련 장애의 발생 후에 본 발명의 화합물을 활성화시켜 치료될 단백질 키나제-관련 장애와 관련된 또는 그에 의해 유발된 하나 이상의 증상을 감쇠 또는 경감시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 여러 증상을 감쇠시킬 수 있거나, 또는 장애를 완전히 근절시킬 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "용도"는, 적절하게 편의상, 각각 하기하는 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 단백질 키나제-관련 장애의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도, 예를 들어 의약 제조에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법; 본 발명의 화합물을 갖는, 이들 질환을 치료하기 위한 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 본 발명의 화합물의 사용이 바람직한 치료 대상 질환은 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV 감염, 뿐만 아니라 단백질 키나제의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 또한 추적자 또는 표지자로 사용되도록 충분히 단백질 키나제와 결합하는 본원 조성물의 실시양태를 포함하며, 이에 따라 형광 또는 태그와 커플링되거나 방사성을 띠는 경우, 연구 시약, 또는 진단제 또는 조영제로 사용될 수 있다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화 직쇄 (선형; 비분지형) 또는 분지쇄를 의미하며, 지정된 경우에는 명시된 탄소 원자의 수를 갖는다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 예시적인 "알킬" 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 언급된 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
그 자체로서의 또는 다른 용어와의 조합에서의 용어 "시클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 알킬의 시클릭 버전을 나타낸다. 추가로, 시클로알킬은 융합된 고리를 함유할 수 있지만, 융합된 아릴 및 헤테로아릴 기는 제외한다. 시클로알킬 기는, 달리 나타내지 않는 한, 비치환된다. 시클로알킬의 예시적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등이다. 고리 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 기재된 시클로알킬 기는 일반적으로 3 내지 10개의 고리원, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리원을 함유한다.
그 자체로서의 또는 다른 용어와의 조합에서의 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 환상 탄소 원자, 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 환상 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 고리는 방향족이 아니지만, 불포화를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 논의된 헤테로시클릭 기는 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 1개 이상의 고리원은 N, O, P, Si 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 바람직하게는, 3개 이하의 이들 헤테로원자가 헤테로시클릭 기에 포함되고, 일반적으로 2개 이하의 이들 헤테로원자가 헤테로시클릭 기의 단일 고리에 존재한다. 헤테로시클릭 기는 추가의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 추가로, 헤테로시클릭은 융합된 고리를 함유할 수 있지만, 융합된 고리계의 일부로서 헤테로아릴 기를 함유하는 융합계는 제외한다. 헤테로시클릭 기의 예시적 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1 -피페라지닐, 2-피페라지닐, 피페리딘-2-온, 아제판, 테트라히드로-2H-피라닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디논, 알킬피페리디닐, 할로알킬피페리디닐, 1-(알킬피페리딘-1-일)에타논 등을 포함한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급하지 않는 한, 단일 고리 또는 함께 융합된 다중 고리 (예를 들어, 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 방향족 탄화수소 기를 나타낸다. 아릴은 1개 이상의 융합된 고리가 완전 포화 (예를 들어, 시클로알킬) 또는 부분 불포화 (예를 들어, 시클로헥세닐)이지만, 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리가 아닌 융합된 고리를 포함한다. 아릴 기의 예시적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 1개 이상의 고리가 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이며 (즉, 이는 1개 이상의 헤테로방향족 고리를 함유함), 여기서 질소 및 황 원자가 산화될 수 있고, 질소 원자(들)가 4급화될 수 있는 것인 단일 고리 또는 융합된 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고, 상기 모이어티가 비시클릭, 트리시클릭 또는 융합된 고리계인 경우에 이는 헤테로아릴 모이어티의 임의의 고리를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 융합된 고리를 함유할 수 있으며, 여기서 융합된 고리 중 하나는 방향족 또는 헤테로방향족이고 다른 융합된 고리(들)는 부분 불포화 (예를 들어, 시클로헥세닐, 2,3-디히드로푸란, 테트라히드로피라진 및 3,4-디히드로-2H-피란) 또는 완전 포화 (예를 들어, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란, 모르폴린 및 피페라진)이다. 용어 헤테로아릴은 또한 방향족 및 헤테로방향족 고리계의 조합을 포함하는 융합된 고리계 (예를 들어, 인돌, 퀴놀린, 퀴나졸린 및 벤즈이미다졸)를 포함하도록 의도된다. 헤테로아릴 기의 예시적 예는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이다. 각각의 상기 언급한 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타낸다. 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 것일 수 있는 할로겐 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 따라서, 용어 할로알킬은 모노-할로알킬, 디-할로알킬, 트리-할로알킬, 테트라-할로알킬 등, 뿐만 아니라 퍼-할로알킬을 포함한다. 접두어 "퍼할로"는 모든 이용가능한 원자가가 할로 기에 의해 대체된 각각의 기를 지칭한다. 예를 들어, "퍼할로알킬"은 -CCl3, -CF3, -CCl2CF3 등을 포함한다. 용어 "퍼플루오로알킬" 및 "퍼클로로알킬"은 모든 이용가능한 원자가가 각각 플루오로 및 클로로 기에 의해 대체된 퍼할로알킬의 하위세트이다. 퍼플루오로알킬의 예시적 예는 -CF3 및 -CF2CF3을 포함하고, 퍼클로로알킬 예시적 예는 -CCl3 및 -CCl2CCl3을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "임의로 치환된"은 기재된 특정 기 또는 기들이 비-수소 치환기를 갖지 않을 수 있거나 (즉, 이는 치환되지 않을 수 있음), 또는 기 또는 기들이 하나 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기의 총 수는, 기재된 기의 비치환 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 전형적으로, 임의로 치환된 기는 4개 이하 (1 내지 4개)의 치환기를 포함할 것이다. 임의의 치환기가 이중 결합, 예컨대 카르보닐 산소 (=O)를 통해 부착된 경우, 상기 기는 치환된 기 상에서 두 개 이하의 이용가능한 원자가를 취하여, 포함될 수 있는 치환기의 총 수가 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소한다. 적합한 임의의 치환기는 할로, C1-4알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4알킬, -NHC(O)-C1-4알킬, -C(O)-O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -C1-4알킬렌-O-C1-4할로알킬, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, -NH-C1-4알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C1-4할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2알킬, -C1-4-시클로알킬, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, -NH2, -SO2-C1-4알킬, -NH-C(O)-C1-4알킬, 및 -NH-SO2-C1-4알킬, 히드록실, 니트로, 시아노, 옥소, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)- 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 화합물 및/또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 화합물, 염 및/또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본질적으로 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생리학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 통상적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직한 것이다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우 (1) (i) 하나 이상의 CDK 효소에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 하나 이상의 CDK 효소 활성과 관련되거나, 또는 (iii) 하나 이상의 CDK 효소 (예를 들어, RNA 폴리머라제 II)에 의해 (직접적으로 또는 간접적으로) 조절되는 단백질의 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데; 또는 (2) 하나 이상의 CDK 효소 (예를 들어, Mcl-1, 시클린 D, Myc 등)에 (직접적으로 또는 간접적으로) 의존적인 단백질의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 세포와 함께 사용되는 경우, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 매체에 투여되는 경우 하나 이상의 CDK 효소에 의해 조절되는 단백질의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데; 또는 하나 이상의 CDK 효소에 (직접적으로 또는 간접적으로) 의존적인 단백질의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
문맥에서 달리 정의되거나 또는 명백히 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
상세한 설명
본원에 개시된 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급하지 않는 한 다른 공정 조건 또한 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 실험법에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 수행하지 않도록 하기 위해 필수적일 수 있다. 각종 관능기에 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정 관능기를 보호 및 탈보호하는 데 적합한 조건이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그에 인용된 문헌들에 기재되어 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질이 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토랜스), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)와 같은 상업적 공급원들로부터 입수가능하다. 다른 물질들은 표준 문헌 서적, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)], 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다.
적절한 경우, 통상적 기법, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물을 단리 및 정제할 수 있다. 이들 화합물의 특성화는 통상의 방법, 예컨대 융점, 질량 스펙트럼, 핵자기 공명, 및 다양한 다른 분광학적 분석을 이용하여 수행될 수 있다.
본원의 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용시키기 위해서 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다. 더욱이, 가변기 (즉, "R 기")의 정의, 뿐만 아니라 본 발명의 화학식 (예컨대, 화학식 I 또는 II)의 결합 위치는 당업계에 공지된 화학 결합의 법칙과 일치할 것으로 이해해야 한다. 또한, 상기 기재된 본 발명의 화합물 모두는 각각의 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 인접한 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 추가로 포함할 것으로 이해해야 한다. 즉, 하기 유형의 원자 각각에 대하여 하기 총 결합 수를 제공하도록 결합 및/또는 수소 원자가 부가된다: 탄소: 4개의 결합, 질소: 3개의 결합, 산소: 2개의 결합; 및 황: 2개 내지 6개의 결합.
실시양태의 화합물은 일반적으로 당업자에게 친숙한 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 단리되고 사용될 수 있다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산에는, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유도될 수 있는 유기산에는 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기로는, 예컨대 암모늄 염 및 주기율 표의 열 I 내지 XII의 금속이 포함된다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염을 유도체화 할 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)과 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 그의 변형법을 이용하여 합성될 수 있는 화합물의 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 동위원소 표지된 화합물은, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖되, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I가 포함된다. 본 발명에는, 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물이 포함된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비 및 특정 동위원소의 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5％의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60％의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5％의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75％의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5％의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90％의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95％의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97％의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99％의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5％의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 달리 나타내지 않는 한, 이성질체, 예를 들어 본원의 화학식에 언급된 화합물의 모든 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 모든 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 본 발명은 개시된 임의의 키랄 화합물의 모든 거울상이성질체를, 실질적으로 순수한 좌선성 또는 우선성 형태로, 또는 라세미 혼합물로, 또는 임의의 비율의 거울상이성질체로 포함한다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우, 이러한 화합물은 순수 입체이성질체, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체 풍부화 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는, 달리 나타내지 않는 한, 실시양태의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부화된 혼합물)은 예를 들어 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체 선택적인 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 별법으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리할 수 있다.
입체화학이 화학 구조 또는 화학 명칭에 명백히 지시되지 않는 한, 화학 구조 또는 화학 명칭은 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 키랄 탄소 원자를 함유하는 화합물은 (R) 거울상이성질체 및 (S) 거울상이성질체의 둘 모두, 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도되고, 2개의 키랄 탄소를 함유하는 화합물은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 ((R,R), (S,S), (R,S) 및 (R,S) 이성질체 포함)를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 본성적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)의 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같은, 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물은 본 발명의 화합물 및 용매 (물 포함)를 포함하는 조성물로 고려된다.
본 발명의 화합물은 무정형 또는 다형체 형태로 존재할 수 있고; 따라서, 모든 물리적 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 현 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성체를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 상기 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 추가적으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본 발명의 화합물의 특정 용도에서, 화합물의 전구약물을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 일반적으로, 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환된다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 운반체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
운반체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 운반체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 기타 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 운반체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중의 한 가지 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리학적 효과 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 못한 감각수용성 또는 생리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 모이어티를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실 기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 대개, 생리적 상태 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 등등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 투여된다. 전형적인 제약 조성물은 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"에는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합물이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여 및 비경구 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 또는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 제공된 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 가치있는 약리학적 특성, 예를 들어 CDK 억제 특성을 나타내며, 이에 따라 치료용으로 제안된다.
치료/예방 방법 및 본원에 기재된 화합물 및 그의 제제의 용도와 관련하여 사용되는 경우, "를 필요로 하는" 개체란 치료할 상태를 갖는 것으로 진단받았거나 또는 이에 대하여 이미 치료받은 적이 있는 개체일 수 있다. 예방과 관련하여, 그를 필요로 하는 개체란 또한 상태에 대한 위험 (예를 들어, 상태의 가족력, 상태에 대한 위험을 암시하는 생활양식 요인 등)이 있는 개체일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물의 투여 단계가 본원에 개시된 경우, 본 발명은 특정 치료를 필요로 하는, 투여될 개체 또는 대상체, 또는 치료할 특정 상태를 앓는 개체 또는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 고려한다.
실시예
하기 실시예를 참조하여, 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다. 화합물 및/또는 중간체를 2695 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (매사추세츠주 밀포드)이 장착된 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성화하였다. 분석용 칼럼은 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 5 μ, 4.6x50 mm (올테크(Alltech, 일리노이주 디어필드)로부터 입수)였다. 통상적으로 5％ 아세토니트릴/95％ 물로 시작하여 10분에 걸쳐 100％ 아세토니트릴로 진행되는 구배 용리를 사용하였다 (유량 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서의 자외선 광 (UV)의 흡광도로 검출하였다. HPLC 용매는 부르딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson) (미시간주 무스테간) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (펜실베이니아주 피츠버그)으로부터 입수하였다.
일부 예에서, 유리 또는 플라스틱 배킹된(backed) 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카 겔 1B2-F 가요성 시트를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC)로 순도를 평가하였다. TLC 결과는 자외선 광하에 또는 공지된 아이오딘 증기 및 기타 다양한 염색 기술을 이용하여 가시적으로 쉽게 검출하였다.
질량 분광측정 분석은 하기 LCMS 기기 상에서 수행하였다: 워터스 시스템(Waters System) (악퀴티(Acuity) UPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광측정계; 칼럼: 악퀴티 HSS C18 1.8-마이크로미터, 2.1 x 50 mm; 구배: 1.8분 기간에 걸쳐 0.05 % TFA를 함유하는 물 중 5에서 95 %까지의 아세토니트릴; 유량 1.2 mL/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로 기록하였다.
특이적 광학 회전
특이적 광학 회전은 20℃ 온도에서 100-mm 경로 길이의 원통형 유리 셀을 사용하여 오토폴(Autopol) IV 자동화 편광계 (루돌프 리서치 애널리티컬(Rudolph Research Analytical)) 상에서 측정하였다. 사용된 광의 파장은 589 나노미터 (나트륨 D 선)였다. 용매로 채워진 동일한 셀의 광학 회전을 블랭크로서 차감하였다. 최종 결과는 각각 10초에 걸친 2회 측정치의 평균이었다. 10 mg/ml 샘플 용액을 용매로서 MeOH를 사용하여 제조하였다.
GCMS 분석은 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 기기 (매스 셀렉티브 디텍터(Mass Selective Detector) 5973이 장착된 HP6890 시리즈(Series) 기체 크로마토그래피; 주입 부피: 1 ㎕; 초기 칼럼 온도: 50℃; 최종 칼럼 온도: 250℃; 램프 시간: 20 분; 기체 유량: 1 mL/분; 칼럼: 5 % 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 치수: 30.0 m x 25 m x 0.25 m) 상에서 수행하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 배리안(Varian) 300 MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토) 또는 배리안 400 MHz MR NMR (캘리포니아주 팔로 알토)을 이용하여 일부 화합물에 대해 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 화학적 이동이 공지되어 있는 용매였다. 일부 화합물 샘플은 승온에서 (예를 들어, 75℃) 구동시켜, 샘플 용해도 증가를 촉진하였다. 융점은 래보러터리 디바이시즈(Laboratory Devices) Mel-Temp 장치 (매사추세츠주 홀리스톤) 상에서 측정하였다.
정제용 분리는 레디셉(RediSep) 실리카 겔 카트리지 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco), 네브라스카주 링컨) 또는 실리아셉(SiliaSep) 실리카 겔 카트리지 (실리사이클 인크.( Silicycle Inc.), 캐나다 퀘벡 시티)가 장착된 콤비플래쉬 Rf 시스템 (텔레다인 이스코, 네브라스카주 링컨)을 이용하여, 또는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 충전재를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 워터스(Waters) 2767 샘플 매니저(Sample Manager), C-18 역상 칼럼, 30X50 mm, 유량 75 mL/분을 사용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 콤비플래쉬 Rf 시스템 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 사용되는 전형적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)이다.
하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 구체적으로 정의되지 않는 한, 약어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 가질 것이다.
약어
ACN : 아세토니트릴
BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC-무수물 : 디-tert-부틸 디카르보네이트
bp : 비점
d : 일
DAST : 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU : 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM : 디클로로메탄
DIEA : 디이소프로필에틸아민
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
DME : 1,2-디메톡시에탄
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
dppf : 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq : 당량
EtOAc : 에틸 아세테이트
EtOH : 에탄올
GCMS : 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법
HATU : 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 또는 hplc : 고성능 액체 크로마토그래피
hr : 시간
hrs : 시간
KO-tBu : 칼륨 tert-부톡시드
LHMDS : 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MCPBA : 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH : 메탄올
n.a. : 이용가능하지 않음
NaH : 수소화나트륨
NBS : N-브로모숙신이미드
NEt3 : 트리에틸아민
NMP : N-메틸-2-피롤리돈
Rt : 체류 시간
THF : 테트라히드로푸란
TLC : 박층 크로마토그래피
합성 절차
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 절차 및 하기 요약된 반응식에 의해 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00007
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 합성을 LG가 이탈기, 예컨대 F, Cl, OTf 등인 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. X는 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 가열하면서 (30-130℃) 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 IV 및 수산화암모늄 사이의 SNAR 반응으로 화합물 V를 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 V와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VI을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VII은 화합물 VI과 동일할 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00008
또 다른 대안적 경로가 반응식 2에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 가열하면서 (30-130℃) 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 IV 및 수산화암모늄 사이의 SNAR 반응으로 화합물 V를 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 V와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VI을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VII은 화합물 VI과 동일할 것이다.
<반응식 3>
Figure pct00009
또 다른 대안적 경로가 반응식 3에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 보호기 PG를 제거하여 화합물 V를 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 V와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VI을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VII은 화합물 VI과 동일할 것이다.
<반응식 4>
Figure pct00010
또 다른 대안적 경로가 반응식 4에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 보호기 PG를 제거하여 화합물 V를 수득할 수 있다. 가열하면서 (30-180℃) 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘)하에서, 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 V 및 관능화된 아민 NH2R1' 사이의 SNAR 반응으로 화합물 VI을 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 VI와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VII을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VIII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VIII은 화합물 VII과 동일할 것이다.
<반응식 5>
Figure pct00011
또 다른 대안적 경로가 반응식 5에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 가열하면서 (30-180℃) 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘)하에서, 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 V 및 관능화된 아민 NH2R1' 사이의 SNAR 반응으로 화합물 V를 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VI을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VI은 화합물 V와 동일할 것이다.
<반응식 6>
Figure pct00012
또 다른 대안적 경로가 반응식 6에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 가열하면서 (30-180℃) 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘)하에서, 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 V 및 관능화된 아민 NH2R1' 사이의 SNAR 반응으로 화합물 V를 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VI을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VI은 화합물 V와 동일할 것이다.
<반응식 7>
Figure pct00013
또 다른 대안적 경로가 반응식 7에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VI을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VI은 화합물 V와 동일할 것이다.
<반응식 8>
Figure pct00014
또 다른 대안적 경로가 반응식 8에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VI을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VI은 화합물 V와 동일할 것이다.
<반응식 9>
Figure pct00015
또 다른 대안적 경로가 반응식 9에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 보호기 PG를 제거하여 화합물 V를 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 V와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VI을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VII은 화합물 VI과 동일할 것이다.
<반응식 10>
Figure pct00016
또 다른 대안적 경로가 반응식 10에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 보호기 PG를 제거하여 화합물 V를 수득할 수 있다. 가열하면서 (30-180℃) 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘)하에서, 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 V 및 관능화된 아민 NH2R1' 사이의 SNAR 반응으로 화합물 VI을 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 VI와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VII을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VIII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VIII은 화합물 VII과 동일할 것이다.
<반응식 11>
Figure pct00017
또 다른 대안적 경로가 반응식 11에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 가열하면서 (30-130℃) 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 IV 및 수산화암모늄 사이의 SNAR 반응으로 화합물 V를 수득할 수 있다. 가열하면서 (30-180℃) 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘)하에서, 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 V 및 관능화된 아민 NH2R1' 사이의 SNAR 반응으로 화합물 VI을 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 VI와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VII을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VIII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VIII은 화합물 VII과 동일할 것이다.
<반응식 12>
Figure pct00018
또 다른 대안적 경로가 반응식 12에 도시되어 있다. 합성은 X가 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있는 관능화된 피리딘 또는 피라진 I로 출발할 수 있다. 화합물 I은 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:
1) PdCl2(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30으로부터 120℃로 가열하고; 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 nBuLi 또는 LDA의 첨가에 의해 음이온 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭한다. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다.
이어서, 화합물 II 및 관능화된 피리딘 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 가열하면서 (30-130℃) 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 IV 및 수산화암모늄 사이의 SNAR 반응으로 화합물 V를 수득할 수 있다. 가열하면서 (30-180℃) 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘)하에서, 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서의 V 및 관능화된 아민 NH2R1' 사이의 SNAR 반응으로 화합물 VI을 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 염기, 예컨대 Et3N, iPr2NEt 또는 피리딘의 존재 하에 발생기의 아미노 피리딘 VI와 이탈기를 보유하는 아실 중간체를 커플링시켜, 화합물 VII을 수득할 수 있다. R1'가 R1과 동일하지 않은 경우, VIII을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R1'가 R1과 동일한 경우, 화합물 VIII은 화합물 VII과 동일할 것이다.
중간체의 합성
6-브로모-N-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00019
NMP (16 mL) 중 2,6-디브로모피리딘 (7.1 g, 30.0 mmol)의 용액에 (3-플루오로페닐)메탄아민 (4.13 g, 33.0 mmol) 및 휘니그 염기 (5.76 mL, 33.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115 내지 120℃에서 아르곤 하에 168 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (250 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (2x), 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헥산 = 0/100에서 20/80]에 의해 정제하여 6-브로모-N-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민 (7.11 g)을 수득하였다.
Figure pct00020
5'-클로로-N6-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00021
단계 1: 5'-클로로-2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
6-브로모-N-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민 (2.0 g, 7.11 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.0 g, 11.4 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.465 g, 0.569 mmol), DME (27 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (9.25 mL, 18.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 MeOH (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헥산 = 0/100에서 20/80]에 의해 정제하여 5'-클로로-2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-6-아민 (1.26 g)을 수득하였다.
Figure pct00022
단계 2: 5'-클로로-N6-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
아르곤 하에 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에 들은 DMSO (1.3 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-6-아민 (50 mg, 0.151 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 1 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브로 115℃에서 200 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N6-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (40 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00023
5'-클로로-N6-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 대안적 제조:
DMSO (3 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-6-아민 (0.2165 g, 0.653 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 3 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 120℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (3x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3x 50 mL) 및 염수 (1x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 50/50에서 100/0]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-N6-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (0.1194 g)을 수득하였다.
Figure pct00024
6-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00025
DMSO (3 mL) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘 (750 mg, 4.26 mmol)의 용액에 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 (775 mg, 5.11 mmol) 및 트리에틸아민 (1.426 mL, 10.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (940 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00027
방법 A:
단계 1: 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (4.5 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (318 mg, 3.00 mmol) 중 6-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (271 mg, 1 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (351 mg, 2.000 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (82 mg, 0.100 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 103℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 25 mL) 및 MeOH (약 5 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 50/50]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (260 mg)을 수득하였다.
Figure pct00028
단계 2: 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
방법 A-2-1:
DMSO (1.8 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (150 mg, 0.466 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브 중에서 아르곤 하에 둔 다음, 마이크로웨이브로 125℃에서 210 분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 분리된 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (140 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00029
방법 A-2-2:
DMSO (35 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (6 g, 18.65 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 60 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 140℃에서 4 일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (500 mL)로 희석하고, 약 3.5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 미세한 고체를 여과하고, 물 (약 100 mL)로 헹구었다. 고체를 MeOH (30 mL) 중에 현탁시키고, 환류하에 약 5 분 동안 가온하고, 이어서 실온에서 5 분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (60 mL)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 약 5 분 동안 격렬히 교반하고, 여과하고, 물 (약 100 mL)로 헹구었다. 고체를 고진공 하에 16 시간 동안 건조시켜 조 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (5.52 g)의 밝은 갈색빛 고체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00030
방법 B:
단계 1: {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
DME (293 mL), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (4.67 g, 5.72 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (97.5 mL, 195 mmol) 중 6-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (15.5 g, 57.2 mmol) 및 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로피리딘-4-일보론산 (17.13 g, 62.9 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 98℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 60/40]에 의해 정제하여 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 고체 (6.72 g)로서 수득하였다.
Figure pct00031
단계 2: 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
MeOH (7 mL) 중 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.8 g, 16.23 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 (110 mL, 440 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민을 고체 (5.77 g)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00032
5-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00033
밀봉된 튜브에 들은 디옥산 (8 mL) 중 Pd(OAc)2 (95 mg, 0.422 mmol) 및 BINAP (315 mg, 0.507 mmol)의 혼합물을 약 5 분 동안 교반하였다. 3,5-디브로모피리딘 (1000 mg, 4.22 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 (640 mg, 4.22 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 약 5 분 동안 계속하였다. KOtBu (521 mg, 4.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 93℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 50 mL) 및 MeOH (약 10 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 30/70에서 90/10]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (146 mg)을 수득하였다.
Figure pct00034
5'-클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성
Figure pct00035
단계 1: 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (2.7 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.9 mL, 1.800 mmol) 중 5-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (146 mg, 0.538 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (189 mg, 1.077 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (44.0 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 103℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 25 mL) 및 MeOH (약 5 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 50/50에서 90/10]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (109 mg)을 수득하였다.
Figure pct00036
단계 2: 5'-클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조
DMSO (1.8 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (110 mg, 0.342 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에 아르곤 하에 두고, 125℃에서 210 분 동안 가열하였다. 가열된 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (82 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00037
5-브로모-2-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00038
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.3 g, 6.27 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 0.301 g)을 천천히 첨가하고, 20 분 동안 교반하고, 이어서 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.694 g, 6.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 58 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 = 22/78)에 의해 정제하여 5-브로모-2-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (1.27 g)을 수득하였다.
Figure pct00039
5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성
Figure pct00040
단계 1: 5',6-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조
DME (20 mL) 중 5-브로모-2-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (1 g, 3.27 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 용액 (4.25 mL, 8.51 mmol), 및 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (0.975 g, 5.56 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.214 g, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 = 1/3)에 의해 정제하여 5',6-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (693 mg)을 수득하였다.
Figure pct00041
단계 2: 5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조
아르곤 하에 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에 들은 DMSO (1.8 mL) 중 5',6-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (55 mg, 0.154 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브로 125℃에서 210 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (55 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00042
6-브로모-5-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (A) 및 6-브로모-3-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (B)의 합성
Figure pct00043
클로로포름 (15 mL) 중 6-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (1000 mg, 3.69 mmol)의 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (N-클로로숙신이미드, 492 mg, 3.69 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 33℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 온도를 37℃로 올리고, 가열을 24 시간 동안 계속하였다. 온도를 43℃로 올리고, 가열을 5 일 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 수산화나트륨 용액 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 35/65]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-3-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (B, 453 mg) 및 6-브로모-5-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (A, 약 500 mg)을 수득하였다.
Figure pct00044
3,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00045
단계 1: 3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (4.5 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 (4.5 mL, 4.50 mmol) 중 6-브로모-5-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (300 mg, 0.982 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (344 mg, 1.963 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (80 mg, 0.098 mmol)의 혼합물을 103℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 25 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (140 mg)을 수득하였다.
Figure pct00046
단계 2: 3,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO 중 3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%)의 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물, 포화 수성 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 3,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 조 물질 (135 mg)을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00047
5,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00048
단계 1: 5,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (3 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3 mL, 6.00 mmol) 중 6-브로모-3-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.654 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (230 mg, 1.309 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (53.4 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 103℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 25 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (130 mg)을 수득하였다.
Figure pct00049
단계 2: 5,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO 중 상기 단계 1로부터의 5,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민, 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%)의 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 5,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 조 물질 (116 mg)을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00050
6-브로모-3,5-디클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00051
단계 1: 6-브로모-3,5-디클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-피리딘-2-아민/ 6-브로모-3-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴 (240 mL) 및 N-클로로숙신이미드 (9.85 g, 74 mmol) 중 6-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (20 g, 74 mmol)의 용액을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여, 6-브로모-5-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (12 g), 및 6-브로모-3,5-디클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민/6-브로모-3-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 혼합물 (5 g, 비율 약 2:3)을 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-3,5-디클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴 (40 mL) 중 6-브로모-3,5-디클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민/6-브로모-3-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 혼합물 (4.5g, 비율 약 2:3)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.25 g, 9.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 50 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄]에 의해 정제하여 6-브로모-3,5-디클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (2.25 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
3,5,5'-트리클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00053
단계 1: 3,5,5'-트리클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (12 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (4 mL) 중 6-브로모-3,5-디클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (1 g, 2.94 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (0.774 g, 4.41 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.240 g, 0.294 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70, 25 분에 걸침]에 의해 정제하여 3,5,5'-트리클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (510 mg)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00054
단계 2: 3,5,5'-트리클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (10 mL) 중 3,5,5'-트리클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (450 mg, 1.152 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 10 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 3,5,5'-트리클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 조 물질 (480 mg)을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00055
5'-클로로-3-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00056
단계 1. 3,6-디플루오로-2-메톡시피리딘의 제조
아르곤 하에 무수 MeOH (300 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (17.91 mL, 188 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25 중량%, 43 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수 (200 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (3x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 3,6-디플루오로-2-메톡시피리딘 (21.5 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 3,6-디플루오로-2-히드록시피리딘의 제조
아세토니트릴 (250 mL) 중 3,6-디플루오로-2-메톡시피리딘 (21.5 g, 148 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (66.6 g, 445 mmol)을 첨가하고, 클로로트리메틸실란 (56.8 mL, 445 mmol)을 80-85℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (300 mL) 및 물 (300 mL)로 희석하고, 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.6N 수성 히드로클로라이드 용액 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 순차적으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴로 3회 헹구어 백색 고체로서의 3,6-디플루오로-2-히드록시피리딘 (10.8 g)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄]로 정제하여 추가의 3,6-디플루오로-2-히드록시피리딘 (4.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00057
단계 3: 3,6-디플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (550 mL) 중 3,6-디플루오로-2-히드록시피리딘 (10.75 g, 82 mmol) 및 트리에틸아민 (22.86 mL, 164 mmol)의 빙수조-냉각된 용액에 디클로로메탄 (100 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (16.63 mL, 98 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 희석하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄]에 의해 정제하여 3,6-디플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (16.3 g)를 수득하였다.
단계 4. 5'-클로로-2',3,6-트리플루오로-2,4'-비피리딘의 제조
테트라히드로푸란 (27 mL) 중 3,6-디플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.50 g, 13.30 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-보론산 (3.27 g, 18.62 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 혼합물을 통해 10 분 동안 퍼징하여 탈기하였다. 2M 수성 탄산나트륨 용액 (13.30 mL, 26.6 mmol) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.652 g, 0.798 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄]에 의해 정제하여 5'-클로로-2',3,6-트리플루오로-2,4'-비피리딘 (2.78 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
단계 5. 5'-클로로-3,6-디플루오로-2,4'-비피리딘-2'-아민의 제조
DMSO (3 mL) 중 5'-클로로-2',3,6-트리플루오로-2,4'-비피리딘 (220 mg, 0.899 mmol) 및 포화 수성 수산화암모늄 용액 (3 mL, 21.57 mmol)의 혼합물을 강철 용기에서 120℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-3,6-디플루오로-2,4'-비피리딘-2'-아민 (220 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00059
단계 6. 5'-클로로-3-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (3 mL) 중 5'-클로로-3,6-디플루오로-2,4'-비피리딘-2'-아민 (220 mg, 0.637 mmol) 및 4-아미노메틸테트라히드로피란 (441 mg, 3.82 mmol)의 혼합물을 180℃에서 30 분 동안, 그리고 190℃에서 15 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, DCM/MeOH, 트리에틸아민 1% 포함]에 의해 정제하여 5'-클로로-3-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (118 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
5-플루오로-6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00061
단계 1: 3,6-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
NMP (60 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (3 g, 22.54 mmol), (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (3.89 g, 33.8 mmol) 및 트리에틸아민 (7.86 mL, 56.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL), 염수 (약 50 mL) 및 물 (약 50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수 (1x), 0.3N 수성 히드로클로라이드 용액 (2x), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 3,6-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (3.5 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00062
단계 2: 3-플루오로-6-메톡시-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
MeOH (35 mL) 중 3,6-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (5 g, 21.91 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25 중량%, 15.03 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 약 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (약 250 mL)에 녹였다. 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 고체를 톨루엔 (10 mL)/디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 암갈색빛 필름으로부터 가만히 따르고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 조 3-플루오로-6-메톡시-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (4.96 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00063
단계 3: 5-플루오로-6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 중 3-플루오로-6-메톡시-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (4.6 g, 19.14 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (20.09 g, 134 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (17.13 mL, 134 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 20 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (80 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 분리된 유기 층을 0.1N 수성 히드로클로라이드 용액으로 세척하였다. 합한 수성 층을 고체 중탄산나트륨 용액을 사용하여 조심스럽게 중화 (pH 약 7)시키고, EtOAc (1x 100 mL) 및 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 100/0]에 의해 정제하여 5-플루오로-6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올 (780 mg)을 수득하였다.
Figure pct00064
단계 4: 5-플루오로-6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중 5-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-2-올 (500 mg, 2.210 mmol) 및 트리에틸아민 (0.462 mL, 3.31 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.120 mL, 6.63 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 빙냉된 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 40/60]에 의해 정제하여 5-플루오로-6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (743 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00065
5'-클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00066
단계 1: 5'-클로로-2',5-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (8 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.6 mL, 1.987 mmol) 중 5-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (712 mg, 1.987 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (697 mg, 3.97 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (162 mg, 0.199 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]에 의해 정제하여 5'-클로로-2',5-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (570 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
단계 2: 5'-클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (12 mL) 중 5'-클로로-2',5-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (450 mg, 1.324 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 12 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00068
3,5'-디클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00069
단계 1: 3,5'-디클로로-2',5-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
아세토니트릴 (10 mL) 중 3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (900 mg, 2.53 mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 테트라플루오로보레이트 (셀렉트플루오르(Selectfluor)) (1343 mg, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 22 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,5'-디클로로-2',5-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (70 mg)을 수득하였다.
Figure pct00070
단계 2: 3,5'-디클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (3 mL) 중 3,5'-디클로로-2',5-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (70 mg, 0.187 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 3 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 조 3,5'-디클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (68 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00071
6-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 6-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00072
실온에서 DMSO (1.5 mL) 중 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (320 mg, 1.48 mmol)의 용액에 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (188 mg, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.207 mL, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 유리 용기 중에서 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헥산 = 10/90에서 50/50]에 의해 정제하여 6-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (340 mg) {
Figure pct00073
} 및 6-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (80 mg) {
Figure pct00074
}을 수득하였다.
5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00075
단계 1: 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (1.5 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.5 mL, 1 mmol) 중 6-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (80 mg, 0.271 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (89 mg, 0.509 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (27.7 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 5/100에서 50/50]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (97 mg)을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2: 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (1 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (67 mg, 0.172 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 1 mL)의 혼합물을 130℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 조 물질 (62 mg)을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00077
3-클로로-5'-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00078
단계 1: 2,5-디플루오로피리딘-4-일보론산의 제조
-20℃에서 아르곤 하에 무수 테트라히드로푸란 (22 mL) 중 디이소프로필아민 (1.74 mL, 12.20 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (7.66 mL, 헥산 중 1.6M)을 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 새로이 형성된 LDA를 -78℃로 냉각시켰다. 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2,5-디플루오로피리딘 (1.05 mL, 11.5 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 (8.6 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (5.90 mL, 25.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 추가로 1 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액 (4 중량%, 34 mL)으로 희석하였다. 분리된 수성 층을 0℃로 냉각시킨 다음, 6N 수성 히드로클로라이드 용액 (약 10 mL)을 사용하여 pH = 4로 천천히 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리하여 2,5-디플루오로피리딘-4-일보론산 (808 mg)을 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-2',5'-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (7.4 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.45 mL, 4.9 mmol) 중 6-브로모-5-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (0.500 g, 1.64 mmol), 2,5-디플루오로피리딘-4-일보론산 (0.260 g, 1.64 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기하였다. 혼합물에 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.267 g, 0.327 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 105℃에서 25 분 동안 가열하였다. 추가의 보론산 (0.260 g, 1.64 mmol) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.267 g, 0.327 mmol), 및 물 (약 2 mL)을 첨가하고, 가열을 110℃에서 30 분 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 80/20]에 의해 정제하여 3-클로로-2',5'-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (358 mg)을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 3: 3-클로로-5'-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (8 mL) 중 3-클로로-2',5'-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (0.309 g, 0.889 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 8 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가의 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 5 mL)을 첨가하고, 가열을 155℃에서 18 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 3-클로로-5'-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (309 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00080
N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00081
단계 1: 2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (6.3 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.102 mL, 4.20 mmol) 중 6-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (400 mg, 1.48 mmol), 2-아미노피리딘-4-일보론산 (312 mg, 2.21 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (120 mg, 0.148 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 103℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 25 mL) 및 포화 수성으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 50/50]에 의해 정제하여 2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (280 mg)을 무색 액체로서 수득하였으며, 이는 천천히 백색 고체가 되었다.
Figure pct00082
단계 2: N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (3 mL) 중 2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (450 mg, 1.152 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 4 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 조 물질 (222 mg)을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00083
(S)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00084
단계 1: (R,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드의 제조
디클로로에탄 (13 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (2.0 g, 17.52 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.062 g, 8.76 mmol), 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (0.110 g, 0.438 mmol) 및 황산마그네슘 (5.27 g, 43.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (R,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.9 g)를 수득하였다.
Figure pct00085
단계 2: (R)-2-메틸-N-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (21.4 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (0.93 g, 4.28 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 4.28 mL, 8.56 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-메틸-N-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (910 mg)를 수득하였다.
Figure pct00086
단계 3: (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민의 제조
MeOH (5 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (400 mg, 1.714 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 히드로클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 (10 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하여 조 (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (212 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00087
단계 4: (S)-6-브로모-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민의 제조
2-브로모-6-플루오로피리딘 (225 mg, 1.280 mmol), (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (212 mg, 1.280 mmol), DIPEA (331 g, 2.5 mmol) 및 DMSO (5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)에 붓고, 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (S)-6-브로모-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (270 mg)을 수득하였다.
Figure pct00088
단계 5: (S)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중 (S)-6-브로모-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (236 mg, 0.828 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (111 mg, 0.828 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (190 mg)을 수득하였다.
Figure pct00089
(S)-3-클로로-N6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00090
단계 1: (S)-3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (4 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.43 mL, 2.85 mmol) 중 (S)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (290 mg, 0.907 mmol), 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일보론산 (318 mg, 1.815 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (59.3 mg, 0.073 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (S)-3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (260 mg)을 수득하였다.
Figure pct00091
단계 2: (S)-3,5'-디클로로-N6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (5 mL) 중 (S)-3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (230 mg, 0.621 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 5 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 조 (S)-3,5'-디클로로-N6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (220 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00092
(R)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00093
단계 1: (S,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드의 제조
디클로로에탄 (13 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (2.0 g, 17.52 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.062 g, 8.76 mmol), 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (0.110 g, 0.438 mmol) 및 황산마그네슘 (5.27 g, 43.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (S,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.50 g)를 수득하였다.
Figure pct00094
단계 2: (S)-2-메틸-N-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (34.5 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.5 g, 6.90 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.646 g, 13.80 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 (S)-2-메틸-N-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (1.40 g)를 수득하였다.
Figure pct00095
단계 3: (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄아민의 제조
MeOH (5 mL) 중 (S)-2-메틸-N-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (400 mg, 1.714 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 히드로클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 (10 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하여 조 (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (200 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00096
단계 4: (R)-6-브로모-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민의 제조
2-브로모-6-플루오로피리딘 (212 mg, 1.21 mmol), (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (200 mg, 1.21 mmol), DIPEA (187 mg, 1.45 mmol) 및 DMSO (3 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (30 mL)에 붓고, 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (R)-6-브로모-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (290 mg)을 수득하였다.
Figure pct00097
단계 5: (R)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중 (R)-6-브로모-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.701 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (94 mg, 0.701 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (R)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (181 mg)을 수득하였다.
Figure pct00098
(R)-3,5'-디클로로-N6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00099
단계 1: (R)-3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (5 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.43 mL, 2.85 mmol) 중 (R)-6-브로모-5-클로로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피리딘-2-아민 (350 mg, 1.10 mmol), 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일보론산 (384 mg, 2.19 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (71.5 mg, 0.088 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (R)-3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (320 mg)을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 2: (R)-3,5'-디클로로-N6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (5 mL) 중 (R)-3,5'-디클로로-2'-플루오로-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (260 mg, 0.702 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 5 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 조 (R)-3,5'-디클로로-N6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (240 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00101
6-브로모-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00102
DMF (3 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (1.2 g, 6.94 mmol) 및 탄산칼륨 (0.479 g, 3.47 mmol)의 혼합물에 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.035 g, 3.47 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (60 중량%; 0.139 g, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (950 mg)을 수득하였다.
Figure pct00103
5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00104
단계 1: (5'-클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
DME (7 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.3 mL) 중 tert-부틸 (6-브로모피리딘)-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (710 mg, 1.78 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (624 mg, 3.56 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (145 mg, 0.178 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 98℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]에 의해 정제하여 (5'-클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (605 mg)를 고점성의 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00105
단계 2: 5'-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
MeOH (5 mL) 중 (5'-클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (950 mg, 2.111 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 히드로클로라이드 (15 mL, 494 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (약 50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (약 50 mL) 중에 용해시켰다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (740 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00106
단계 3: 5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (12 mL) 중 5'-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (370 mg, 1.058 mmol) 및 수성 수산화암모늄 용액 (32 중량%, 12 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물, 포화 수성 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (330 mg)을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
(R)-5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 및 (S)-5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 키랄 분할을 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
Figure pct00108
양: 이소프로필 알콜 중에 용해된 420 mg, 21 mg/mL.
분석용 분리:
칼럼: 키랄팩 AD-H (5 um) 100 x 4.6 mm (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드.).
용매: n-헵탄: 이소프로필 알콜 = 80: 20
유량: 1.0 mL/분; 검출: UV = 220 nm.
분획 1: 체류 시간: 6.67 분.
분획 2: 체류 시간: 12.93 분.
정제용 분리:
칼럼: 키랄팩 AD-정제용 (10 um) 2 x 25 cm.
용매: n-헵탄: 이소프로필 알콜 = 85: 15
유량: 20 mL/분; 주입량: 63 mg / 3 mL; 검출: UV = 210 nm.
분획 1 (중간체 CR1-분획 1): 백색 분말. 수율: 191 mg; ee = 99 % (UV, 220 nm); [α]D 20 = -1.9°(c = 1.0 w/v%, MeOH).
분획 2 (중간체 CR1-분획 2): 백색 분말. 수율: 183 mg; ee = 99 % (UV, 220 nm); [α]D 20 = +1.4°(c = 1.0 w/v%, MeOH).
tert-부틸 (6-브로모피리딘)-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00109
단계 1: tert-부틸 6-브로모피리딘-2-일카르바메이트의 제조
디클로로메탄 (24 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (3 g, 17.34 mmol), 트리에틸아민 (3.14 mL, 22.54 mmol) 및 DMAP (0.424 g, 3.47 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (6 mL) 중 BOC-무수물 (4.83 mL, 20.81 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모피리딘-2-일카르바메이트 (1.67 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
단계 2: (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (5 mL, 61.8 mmol) 중 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1 g, 6.93 mmol)의 용액에 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.586 g, 8.32 mmol) 및 DMAP (0.042 g, 0.347 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 분리된 유기 상을 0.2N 수성 히드로클로라이드 용액 (1x), 1N 수성 히드로클로라이드 용액 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헥산 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.05 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00111
단계 3: tert-부틸 (6-브로모피리딘)-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트의 제조
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 6-브로모피리딘-2-일카르바메이트 (686 mg, 2.51 mmol), 탄산칼륨 (347 mg, 2.51 mmol), (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (750 mg, 2.51 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 중량%; 141 mg)을 조금씩 조심스럽게 첨가하였다 [주의: 기체 발생!]. 혼합물을 45℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]에 의해 정제하여 tert-부틸 (6-브로모피리딘)-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (723 mg)를 고점성의 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00112
(R)-tert-부틸 (6-브로모피리딘)-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 및 (S)-tert-부틸 (6-브로모피리딘)-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트의 키랄 분할을 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
Figure pct00113
양: 이소프로필알콜 중에 용해된 150 g, 100 mg/mL.
분석용 분리:
{기기: 베르게르(Berger) SFC}
칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm.
이동상: CO2/이소프로필 알콜 95: 5 (등용매).
유량: 3 mL/분; BPR (배압): 150 bar; 검출: UV = 254 nm.
주입 부피: 10 ㎕.
분획 1: 체류 시간: 3.45 분.
분획 2: 체류 시간: 4.21 분.
정제용 분리:
{기기: 타르(Thar) SFC200}
칼럼: 키랄팩 IC, 30 x 250 mm.
이동상: CO2/에탄올 95: 5 (등용매) [구성 유량: 4 mL/분 CH2Cl2: MeOH = 1: 1].
유량: 160 g/분; BPR 150 bar; 검출: UV = 280 nm.
주입 부피: 0.3 mL 순환 시간 1.55 분.
분획 1: 거의 무색의 오일. 수율: 69.74 g; ee > 99.9 % (UV, 254 nm); [α]D 20 = -3.3°(c = 1.0 w/v%, MeOH).
분획 2: 거의 무색의 오일. 수율: 69.31 g; ee = 98.7 % (UV, 254 nm); [α]D 20 = +3.4°(c = 1.0 w/v%, MeOH).
tert-부틸 (6-브로모-5-클로로피리딘)-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00114
단계 1: tert-부틸 6-브로모피리딘-2-일카르바메이트의 제조
디클로로메탄 (173 mL) 중 6-브로모-2-아미노피리딘 (15 g, 87 mmol) 및 트리에틸아민 (13.3 mL, 95 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (100 mL) 중 BOC-무수물 (20.8 g, 95 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 사용하여 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모피리딘-2-일카르바메이트 (23.0 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00115
단계 2: tert-부틸 6-브로모-5-클로로피리딘-2-일카르바메이트의 제조
아세토니트릴 (281 mL) 중 tert-부틸 6-브로모피리딘-2-일카르바메이트 (23.0 g, 84 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (11.24 g, 84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (5.5 g)를 첨가하고, 가열을 3 시간 동안 계속하고, 추가의 N-클로로숙신이미드 (5.5 g)를 첨가하고, 가열을 1 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 염수 (50 mL)로 희석하였다. 대부분의 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 용액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 3/97]에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모-5-클로로피리딘-2-일카르바메이트 (14.6 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00116
단계 3: (6-브로모-5-클로로-피리딘-2-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
DMF (25 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-5-클로로피리딘-2-일카르바메이트 (2.32 g, 7.54 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 513 mg)을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF (5 mL) 중 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3.15 g, 10.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 25℃에서 3 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 물 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 (6-브로모-5-클로로-피리딘-2-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.16 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
3,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 합성
Figure pct00118
단계 1: (3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
DME (25.8 mL), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (8.95 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-5-클로로피리딘-2-일((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (3.08 g, 7.10 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.49 g, 14.2 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.580 g, 0.710 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 98℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 15/85]에 의해 정제하여 (3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
단계 2: 3,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
(3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.20 g, 2.48 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.191 mL, 2.477 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민을 무색 고체 (940 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00120
(R)-(3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (S)-(3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 키랄 분할을 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
Figure pct00121
양: 이소부탄올 중에 용해된 1.65 g, 200 mg/mL.
분석용 분리:
칼럼: IC 칼럼 (SFC).
용매: CO2/이소프로필 알콜/디에틸아민 95: 4.9: 0.1.
유량: 5.0 mL/분; 검출: TIC 200-400 nm.
분획 1: 체류 시간: 3.78 분.
분획 2: 체류 시간: 5.10 분.
정제용 분리:
칼럼: 키랄팩 AD-정제용 (20 um) 5 x 50 cm.
용매: n-헵탄: 이소부탄올 = 98: 2.
유량: 40 mL/분 주입량: 400 mg / 2 mL 검출: UV = 260 nm.
분획 1: 무색 오일. 수율: 800 mg; ee > 99 % (UV, 200-400 nm); [α]D 20 = +0.85°(c = 1.0 w/v%, MeOH).
분획 2: 무색 오일. 수율: 770 mg; ee > 99 % (UV, 200-400 nm); [α]D 20 = -0.75°(c = 1.0 w/v%, MeOH).
3,5'-디클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00122
단계 1: 6-브로모-5-클로로피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴 (15 mL) 중 6-브로모-2-아미노피리딘 (760 mg, 4.40mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (587 mg, 4.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 염수 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc (3x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 20/80에서 90/10]에 의해 정제하여 6-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (460 mg)을 수득하였다.
Figure pct00123
단계 2: 6-브로모-5-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 6-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (402 mg, 1.94 mmol)의 용액에 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (276 mg, 1.94 mmol) 및 아세트산 (0.15 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 30 분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3 (616 mg, 2.91 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염수 (15 mL)를 첨가하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (3x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 6-브로모-5-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (330 mg)을 수득하였다.
Figure pct00124
단계 3: 3,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (10 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (3 mL) 중 6-브로모-5-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (600 mg, 1.8 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (410 mg, 2.34 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 2 분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (147 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 분리된 수성 층을 EtOAc (3x 5 mL)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 3,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (380 mg)을 수득하였다.
Figure pct00125
단계 4: 3,5'-디클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (7 mL) 중 3,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (360 mg, 0.94mmol) 및 수성 수산화암모늄 용액 (30-35 중량%, 7 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 130℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 70/30]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 3,5'-디클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (290 mg)을 수득하였다.
Figure pct00126
6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00127
단계 1: (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 제조
강철 용기 내의 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3 g, 10.05 mmol)의 용액을 -78℃에서 암모니아 (약 5.00 mL)로 응축시켰다. 혼합물을 강철 용기에서 125℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 강철 용기를 열고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 수산화나트륨 용액 (5 중량%)과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (1x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 수산화나트륨 용액 (5 중량%)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (약 2.36 g)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00128
단계 2: N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민의 제조
NMP (40 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (1.827 g, 13.73 mmol), 조 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (2.36 g, 16.48 mmol) 및 트리에틸아민 (4.59 mL, 33.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL), 염수 (약 50 mL) 및 물 (약 50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수 (1x), 0.3N 수성 히드로클로라이드 용액 (2x), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (1.96 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00129
단계 3: N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-아민의 제조
MeOH (15 mL) 중 N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (1.90 g, 7.41 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (25 중량%; 5.09 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 추가의 나트륨 메톡시드 (25 중량%; 1.695 mL)를 첨가하고, 가열을 약 24 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 분리된 수성 층에 1N 수성 히드로클로라이드 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 분리된 수성 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-아민 (약 2.14 g)을 갈색빛 액체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00130
단계 4: 6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조
아세토니트릴 (20 mL) 중 N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-아민 (2.135 g, 7.96 mmol)에 아이오딘화나트륨 (8.35 g, 55.7 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (7.12 mL, 55.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 (오일조: 93℃) 하에 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 15 분 동안 격렬히 교반하였다. 0.5N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 교반을 5 분 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 분리된 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 50/50]에 의해 정제하여 6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올 (245 mg)을 무색의 고점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00131
6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올의 대안적 제조:
단계 A-3: N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-2-아민의 제조
4-메톡시벤질 알콜 (10.67 g, 77 mmol)에 칼륨 tert-부톡시드 (tert-부탄올 중 1M 용액, 77 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 암황색 용액을 수득하였으며, 여기에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (6.6 g, 25.8 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 15/85]를 이용하여 여과 (2x)함으로써 N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-2-아민 (7.8 g; LCMS에 의한 순도 약 50 %)을 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00132
단계 A-4: 6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조
EtOH (250 mL) 중 N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-2-아민 (7.8 g, 20.83 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기하고, Pd/C (10 중량%; 1.108 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (약 1 atm, 풍선) 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 35/65]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올 (3.5 g)을 보라색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00133
단계 5: 6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (12 mL) 중 6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-올 (245 mg, 0.963 mmol) 및 트리에틸아민 (0.403 mL, 2.89 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.244 mL, 1.445 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 빙냉된 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24g, 20 분, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 40/60]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-(((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00134
5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00135
단계 1: 5'-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (2.4 mL) 및 2M 탄산나트륨 용액 (0.8 mL, 1.60 mmol) 중 6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg, 0.518 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (182 mg, 1.035 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (42.3 mg, 0.052 mmol)의 혼합물을 95℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]에 의해 정제하여 5'-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (135 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다.
Figure pct00136
단계 2: 5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (4 mL) 중 5'-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (135 mg, 0.367 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 6 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 140℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (133 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
6-브로모-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00138
단계 1: 1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올의 제조
알릴산 알콜 (57.4 mL, 844 mmol)에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 2.43 g, 101 mmol)을 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 2,2-디메틸옥시란 (15 mL, 169 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 디에틸에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디에틸에테르를 제거하였다. 잔류물을 증류시켜 1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올 (12.3 g, 42 torr, bp 58-60℃)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00139
단계 2: 2-메틸-1-(옥시란-2-일메톡시)프로판-2-올의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중 1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올 (1.50 g, 11.5 mmol)의 용액에 0℃에서 MCPBA (<77 중량%, 9.94 g)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 6.5 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 67/33]에 의해 정제하여 2-메틸-1-(옥시란-2-일메톡시)프로판-2-올을 무색 오일 (620 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00140
단계 3: (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올의 제조
디클로로메탄 (30 mL) 중 2-메틸-1-(옥시란-2-일메톡시)프로판-2-올 (620 mg, 4.24 mmol) 및 (±)-캄포르-10-술폰산 (300 mg, 1.29 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 수성 상을 디클로로메탄 (4x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 67/33]에 의해 정제하여 (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올 (400 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00141
단계 4: (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.74 mmol) 및 (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올 (390 mg, 2.67 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.249 mL, 3.20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 20/80에서 50/50]에 의해 정제하여 (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄술포네이트 (584 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00142
단계 5: 6-브로모-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
무수 DMF (8 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (722 mg, 4.17 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 195 mg)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 45 분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (2 mL) 중 (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄술포네이트 (520 mg, 2.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (4x)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 hplc에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 탄산나트륨으로 염기성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민을 담황색 오일 (270 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00143
5'-클로로-N6-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00144
단계 1: 5'-클로로-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 6-브로모-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민 (260 mg, 0.863 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (303 mg, 1.73 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (70.5 mg, 0.086 mmol) 및 탄산나트륨 (274 mg, 2.59 mmol)의 혼합물을 초음파처리하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 밀봉된 튜브에서 110℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/디클로로메탄 = 1/10에서 1/4]에 의해 정제하여 5'-클로로-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민을 무색 오일 (245 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00145
단계 2: 5'-클로로-N6-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (1 mL) 중 5'-클로로-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (185 mg, 0.526 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 130℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 (4x)로 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/디클로로메탄 = 33/67에서 100/0]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (68 mg)을 수득하였다.
Figure pct00146
6-브로모-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00147
단계 1: 2-(알릴옥시)-2-메틸프로판-1-올의 제조
알릴산 알콜 (57.4 mL) 중 2,2-디메틸옥시란 (15.0 mL, 169 mmol)의 용액에 과염소산 (70 중량%, 7.26 mL, 84 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디에틸에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디에틸에테르를 제거하였다. 잔류물을 증류시켜 2-(알릴옥시)-2-메틸프로판-1-올 (9.70 g, 38 torr, bp 74-76℃)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00148
단계 2: 2-메틸-2-(옥시란-2-일메톡시)프로판-1-올의 제조
디클로로메탄 (70 mL) 중 2-(알릴옥시)-2-메틸프로판-1-올 (2.37 g, 18.2 mmol)의 용액에 0℃에서 MCPBA (<77 중량%, 15.71 g)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 6.5 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 67/33]에 의해 정제하여 2-메틸-2-(옥시란-2-일메톡시)프로판-1-올을 무색 오일 (910 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00149
단계 3: (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올의 제조
디클로로메탄 (70 mL) 중 2-메틸-2-(옥시란-2-일메톡시)프로판-1-올 (870 mg, 5.95 mmol) 및 (±)-캄포르-10-술폰산 (207 mg)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 (±)-캄포르-10-술폰산 (100 mg)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 수성 상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올을 무색 오일 (750 mg)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00150
단계 4: (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중 트리에틸아민 (0.988 mL, 7.09 mmol) 및 (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올 (740 mg, 5.06 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.473 mL, 6.07 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 20/80에서 50/50]에 의해 정제하여 (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄술포네이트 (805 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00151
단계 5: 6-브로모-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
무수 DMF (10 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (771 mg, 4.46 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 214 mg, 5.35 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 15 분 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄술포네이트 (500 mg, 2.23 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반하고, 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (4x)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 이어서 [실리카 겔, 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1]에 의해 정제하여 6-브로모-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민 (306 mg)을 수득하였다.
Figure pct00152
5'-클로로-N6-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00153
단계 1: 5'-클로로-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 6-브로모-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)피리딘-2-아민 (294 mg, 0.976 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (256 mg, 1.46 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (80 mg, 0.097 mmol) 및 탄산나트륨 (310 mg, 2.93 mmol)의 혼합물을 초음파처리하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 밀봉된 튜브에서 100℃에서 20 분 동안 가열하였다. 추가의 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (34 mg, 0.19 mmol) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (16 mg, 0.019 mmol)을 첨가하고, 가열을 반응기 내에서 110℃에서 10 분 동안 계속하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 33/67]에 의해 정제하여 5'-클로로-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민을 담황색 오일 (241 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00154
단계 2: 5'-클로로-N6-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (1.5 mL) 중 5'-클로로-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (165 mg, 0.469 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 130℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 (4x)로 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/디클로로메탄 = 33/67에서 100/0]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-N6-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (136 mg)을 수득하였다.
Figure pct00155
6-브로모-N-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00156
단계 1: (2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온의 제조
EtOH (20 mL) 중 2,6-디메틸-4H-피란-4-온 (2 g, 16.1 mmol)의 용액을 Pd/C (10 중량%, 0.2 g) 상에서 수소 (15 psi) 하에 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.3 g)으로 주위 온도에서 16 시간 동안 처리하였다. 현탁액에 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (약 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 분리된 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 10/90]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (600 mg)을 수득하였다.
Figure pct00157
단계 2: (2R,6S)-4-(메톡시메틸렌)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란의 제조
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐 포스핀 클로라이드 (1.5 g, 4.45 mmol)의 현탁액에 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 4.45 mL)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (380 mg, 2.96 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 10/90]에 의해 정제하여 (2R,6S)-4-(메톡시메틸렌)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란 (240 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00158
단계 3: (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드의 제조
아르곤 하에 (2R,6S)-4-(메톡시메틸렌)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란 (240 mg, 1.53 mmol) 및 포름산 (물 중 약 88 중량%, 1.5 mL, 34.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 pH 약 6까지 중화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (120 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00159
단계 4: 6-브로모-N-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 메틸) 피리딘-2-아민의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (120 mg, 0.84 mmol) 및 6-브로모-2-아미노피리딘 (219 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (268 mg, 1.26 mmol) 및 아세트산 (0.01 mL)을 첨가하고, 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 20/80]에 의해 정제하여 6-브로모-N-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 메틸) 피리딘-2-아민 (110 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00160
5'-클로로-N6-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00161
단계 1: 5'-클로로-N-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (2 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.55 mL, 1.1 mmol) 중 6-브로모-N-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸) 피리딘-2-아민 (110 mg, 0.36 mmol), 5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-보론산 (193 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 3 분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf) CH2Cl2 (30 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 10/90]에 의해 정제하여 5'-클로로-N-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (90 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다.
Figure pct00162
단계 2: 5'-클로로-N6-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (3 mL) 중 5'-클로로-N-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (60 mg, 0.17 mmol) 및 수성 수산화암모늄 용액 (28 중량%, 3 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 130℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N6-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (50 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00163
6-브로모-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00164
단계 1: 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조
0 내지 5℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (2 g, 18.00 mmol)의 용액에 LHMDS (21.59 mL, 21.59 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (3.37 mL, 54.0 mmol)을 천천히 첨가하고, 약 0℃에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 약 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 조심스럽게 1N 수성 히드로클로라이드 용액 (30 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 녹이고, 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (1.8 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00165
단계 2: (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 제조
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (1.8 g, 14.38 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 21.57 mL, 21.57 mmol)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.9 mL) [주의: 기체 발생!], 1N 수성 수산화나트륨 용액 (2.7 mL) 및 물 (0.9 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 헹구었다. 용액을 감압 하에 농축시켜 조 (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (1.54 g)을 황색빛 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00166
단계 3: 6-브로모-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
DMSO (3 mL) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘 (619 mg, 3.52 mmol)의 용액에 (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (500 mg, 3.87 mmol) 및 트리에틸아민 (498 mg, 4.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x), 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 6-브로모-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (750 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00167
5'-클로로-N6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00168
단계 1: 5'-클로로-2'-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (12 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (4 mL, 8.00 mmol) 중 6-브로모-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (750 mg, 2.63 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (830 mg, 4.73 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (215 mg, 0.263 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 103℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 5'-클로로-2'-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (691 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00169
단계 2: 5'-클로로-N6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (8 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (350 mg, 1.042 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 16 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 140℃에서 약 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 혼합물을 물 (약 75 mL) 및 EtOAc (약 75 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (344 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00170
6-브로모-N-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00171
단계 1: 4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드의 제조
단계 1a: 디클로로메탄 (80 mL) 중 DIPEA (6.12 mL, 35.0 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (7.79 g, 35.0 mmol)를 첨가하고, 디클로로메탄 (80 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (2 g, 17.52 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 (200 mL)으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 용액을 감압 하에 농축시켜 조 트리메틸실릴 에테르를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1b: 디클로로메탄 (100 mL) 중 조 트리메틸실릴 에테르의 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시킨 N-플루오로벤젠술폰이미드 (5.53 g, 17.52 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드의 조 용액을 직접 후속 반응에 사용하였다.
단계 2: 6-브로모-N-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
6-브로모피리딘-2-아민 (3.03 g, 17.50 mmol)에 디클로로메탄 중 4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드의 조 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 아세트산 (1.002 mL, 17.50 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.56 g, 26.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 희석하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (1x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1x), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 3M 수성 히드로클로라이드 용액 (60 mL) 중에 용해시켰다. 분리된 유기 층을 3M 수성 히드로클로라이드 용액 (3x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 산성 층을 디클로로메탄 (1x)으로 세척하였다. 고체 중탄산나트륨을 산성 용액 [주의: 기체 발생!]에 pH>약 8까지 조심스럽게 첨가하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 (2x) 및 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액을 0.3M 수성 히드로클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 30/70]에 의해 정제하여 6-브로모-N-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (1.82 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00172
5'-클로로-N6-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00173
단계 1: 5'-클로로-2'-플루오로-N-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (13 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (5.19 mL, 10.38 mmol) 중 6-브로모-N-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (1 g, 3.46 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (1.092 g, 6.23 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.282 g, 0.346 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 50/50]에 의해 정제하여 5'-클로로-2'-플루오로-N-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (1.00 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00174
단계 2: 5'-클로로-N6-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (12 mL) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (475 mg, 1.398 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 18 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 120℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N6-((4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (450 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00175
4-((6-브로모피리딘-2-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00176
단계 1: 디히드로-2H-피란-4,4(3H)-디카르보니트릴의 제조
DMF (6 mL) 중 말로노니트릴 (0.991 g, 15 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (3.83 g, 16.50 mmol) 및 DBU (4.97 mL, 33.0 mmol)의 혼합물을 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (2x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 추가로 건조시켜 조 디히드로-2H-피란-4,4(3H)-디카르보니트릴 (1.65 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00177
단계 2: 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조
EtOH (15 mL) 중 디히드로-2H-피란-4,4(3H)-디카르보니트릴 (450 mg, 3.31 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (375 mg, 9.92 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (388 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00178
단계 3: 4-((6-브로모피리딘-2-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조
DMSO (4 mL) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘 (400 mg, 2.273 mmol)의 용액에 실온에서 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (382 mg, 2.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.792 mL, 5.68 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 유리 용기에서 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 20/80]에 의해 정제하여 4-((6-브로모피리딘-2-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (410 mg)을 수득하였다.
Figure pct00179
4-((2'-아미노-5'-클로로-2,4'-비피리디닐-6-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00180
단계 1: 4-((5'-클로로-2'-플루오로-2,4'-비피리디닐-6-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (5 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.75 mL, 3.5 mmol) 중 4-((6-브로모피리딘-2-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (410 mg, 1.38 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (362.2 mg, 2.07 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (113 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 110℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (35 mL)로 희석하고, 셀라이트을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 50/50]에 의해 정제하여 4-((5'-클로로-2'-플루오로-2,4'-비피리디닐-6-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (360 mg)을 수득하였다.
Figure pct00181
단계 2: 4-((2'-아미노-5'-클로로-2,4'-비피리디닐-6-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00182
DMSO (2.5 mL) 중 4-((5'-클로로-2'-플루오로-2,4'-비피리디닐-6-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (180 mg, 0.519 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 2.5 mL)의 혼합물을 강철 튜브에서 130℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-((2'-아미노-5'-클로로-2,4'-비피리디닐-6-일아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (171 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00183
(6-브로모-5-클로로-피리딘-2-일)-(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00184
단계 1: 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄의 제조
질소 분위기 하에 DMSO (20 mL) 중 트리메틸술포늄 아이오다이드 (3.27 g, 16 mmol)의 용액에 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.0 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 DMSO (15 mL) 중 tert-부톡시드 (1.68 g, 15 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 천천히 희석하고, 디에틸에테르 (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (650 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00185
단계 2: (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일) MeOH의 제조
질소 하에 MeOH (10 mL) 중 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (600 mg, 5.26 mmol)의 용액에 0℃에서 캄포르술폰산 (50 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (707 mg)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00186
단계 3: 톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르의 제조
피리딘 (4 mL) 중 (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일) MeOH (300 mg, 2.05 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔술폰산 클로라이드 (430 mg, 2.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헥산 = 0/100에서 30/70]로 정제하여 톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르 (360 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00187
단계 4: (6-브로모-5-클로로-피리딘-2-일)-(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
질소 하에 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-5-클로로피리딘-2-일카르바메이트 (140 mg, 0.455 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60 중량%, 30 mg, 0.774 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DMF (1.5 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르 (164 mg, 0.546 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 85℃에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (3x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헥산 = 5/95에서 20/80]에 의해 정제하여, (6-브로모-5-클로로-피리딘-2-일)-(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (92 mg)를 점성 오일로서 수득하였고, 이를 밤새 응고시켰다.
Figure pct00188
3,5'-디클로로-N6-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00189
단계 1: (3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (1 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.2 mL, 0.4 mmol) 중 tert-부틸 6-브로모-5-클로로피리딘-2-일((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (40 mg, 0.092 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (32.2 mg, 0.184 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (11.3 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헥산 = 5/95에서 50/50]에 의해 정제하여 (3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)를 수득하였다.
Figure pct00190
단계 2: 3,5'-디클로로-N6-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (1.5 mL) 중 (3,5'-디클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.185 mmol) 및 수성 수산화암모늄 용액 (30 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 강철 튜브에서 140℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 3,5'-디클로로-N6-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (50 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00191
5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00192
단계 1: 3,6-디플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
NMP (16 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (858 mg, 6.45 mmol), (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (1.0 g, 7.74 mmol) 및 트리에틸아민 (2.16 mL, 15.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL), 염수 (약 50 mL) 및 물 (약 50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수 (1x), 0.3N 수성 히드로클로라이드 용액 (2x), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 3,6-디플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (1.4 g)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00193
단계 2: 3-플루오로-6-메톡시-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
MeOH (14 mL) 중 3,6-디플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (1.4 g, 5.78 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25 중량%, 7 mL, 30.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 3 일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)에 녹였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, 20 분, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]에 의해 정제하여 3-플루오로-6-메톡시-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (1.22 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
단계 3: 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올의 제조
아세토니트릴 (12 mL) 중 3-플루오로-6-메톡시-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 용액에 아이오딘화나트륨 (4.24 g, 28.3 mmol)을 첨가하고, 클로로트리메틸실란 (3.62 mL, 28.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류 (오일조: 83℃) 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 혼합물을 15 분 동안 격렬히 교반하고, 0.5N 수성 NaHSO4 용액으로 산성화시키고, 교반을 5 분 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 분리된 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, 25 분, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 50/50]에 의해 정제하여 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올 (420 mg)을 무색 고점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00195
5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올의 대안적 제조
단계 2-a: 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
아르곤 하에 무수 DMF (200 mL) 중 벤질 알콜 (13.48 mL, 14.09 g, 130 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 5.21 g, 130 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 3,6-디플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (10.52 g, 43.4 mmol)을 첨가하고, 교반을 90℃에서 14 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 염수 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3x 200 mL), 염수 (1x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 240 g, 25 분, EtOAc/헥산 = 10/90에서 50/50]에 의해 정제하여 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (12.15 g)을 수득하였다.
Figure pct00196
단계 3-a: 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올의 제조
EtOH (450 mL) 중 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (12.15 g, 36.8 mmol)의 용액을 아르곤하에 두고, Pd/C (10 중량%, 1.96 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (약 1 atm, 풍선) 하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올 (8.30 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00197
단계 4: 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (16 mL) 중 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올 (420 mg, 1.748 mmol) 및 트리에틸아민 (0.731 mL, 5.24 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.443 mL, 2.62 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 빙냉된 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 40/60]에 의해 정제하여 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (600 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
5'-클로로-5-플루오로-N6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00198
단계 1: 5'-클로로-2',5-디플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (8 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (3 mL, 6.00 mmol) 중 5-플루오로-6-(((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (600 mg, 1.611 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (565 mg, 3.22 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (132 mg, 0.161 mmol)의 혼합물을 102℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 5'-클로로-2',5-디플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (490 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00199
단계 2: 5'-클로로-5-플루오로-N6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (8 mL) 중 5'-클로로-2',5-디플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-6-아민 (250 mg, 0.707 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 16 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 140℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (약 75 mL) 및 EtOAc (약 75 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-5-플루오로-N6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (246 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00200
6-(((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00201
단계 1: N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민의 제조
NMP (16 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (774 mg, 5.82 mmol), (4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (1000 mg, 6.98 mmol) 및 트리에틸아민 (1.946 mL, 13.96 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 100 mL), 염수 (약 50 mL) 및 물 (약 50 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수 (1x), 0.3N 수성 히드로클로라이드 용액 (2x), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (1.35 g)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00202
단계 2: N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-아민의 제조
MeOH (15 mL) 중 N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (1.5 g, 5.85 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (약 25 MeOH 중 중량%, 7.09 mL, 31.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 강철 용기에서 135℃에서 3 일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)에 녹였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-아민 (1.26 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00203
단계 3: 6-(((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조
아세토니트릴 (13 mL) 중 N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-아민 (1.26 g, 4.70 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (4.22 g, 28.2 mmol)을 첨가하고, 클로로트리메틸실란 (3.60 mL, 28.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류 (오일조: 83℃) 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 15 분 동안 격렬히 교반하였다. 0.5N 수성 NaHSO4 용액을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 교반을 5 분 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 분리된 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, 25 분, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 50/50]에 의해 정제하여 6-(((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올 (480 mg)을 무색 고점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00204
단계 4: 6-(((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (19 mL) 중 6-(((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올 (480 mg, 1.888 mmol) 및 트리에틸아민 (0.789 mL, 5.66 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.478 mL, 2.83 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 빙냉된 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, 20 분, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 40/60]에 의해 정제하여 6-(((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (685 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
5'-클로로-N6-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00205
단계 1: 5'-클로로-N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
밀봉된 튜브에 들은 DME (8 mL) 및 2M 탄산나트륨 용액 (3 mL, 6.0 mmol) 중 6-(((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (685 mg, 1.773 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (622 mg, 3.55 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (145 mg, 0.177 mmol)의 혼합물을 95℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 카르보네이트 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 5'-클로로-N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (539 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다.
Figure pct00206
단계 2: 5'-클로로-N6-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (8 mL) 중 5'-클로로-N-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (255 mg, 0.693 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 16 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 140℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (약 75 mL) 및 EtOAc (약 75 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-N6-((4-에틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (256 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00207
5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00208
단계 1: 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란의 제조
MeOH (1 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (501 mg, 5 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.608 mL, 5.50 mmol) 및 톨루엔술폰산 1수화물 (2.85 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 조 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란 (703 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00209
단계 2: 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조
디클로로메탄 (15 mL) 중 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란 (0.703 g, 4.81 mmol) 및 염화주석 (IV) (0.564 mL, 4.81 mmol)의 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판 (0.400 g, 4.81 mmol)을 -70℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2 내지 3 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (3x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (511 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00210
단계 3: (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 제조
실온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 LiAlH4 (275 mg, 7.24 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (511 mg, 3.62 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하고, 여과하여 모든 고체를 제거하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 2 시간 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (370 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00211
단계 4: 3,6-디플루오로-N-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
NMP (5 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (280 mg, 2.104 mmol), 조 (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (367 mg, 2.52 mmol) 및 트리에틸아민 (0.704 mL, 5.05 mmol)의 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 30 mL), 염수 (약 20 mL) 및 물 (약 10 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 20 분, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 3,6-디플루오로-N-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (470 mg)을 수득하였다.
Figure pct00212
단계 5: 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
아르곤 하에 무수 DMF (2 mL) 중 벤질 알콜 (314 mg, 2.90 mmol)의 용액에 조심스럽게 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 69.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 무수 DMF (2 mL) 중 3,6-디플루오로-N-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (250 mg, 0.968 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 90℃에서 3 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 염수 (20 mL)에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (3x 10 mL) 및 염수 (1x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헥산 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (310 mg)을 수득하였다.
Figure pct00213
단계 6: 5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올의 제조
MeOH (1 mL) 중 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (105 mg, 0.303 mmol), 포름산암모늄 (57.3 mg, 0.909 mmol) 및 Pd/C (10 중량%, 물 50 중량%, 15 mg)의 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 추가의 Pd/C (10 중량%, 물 50 중량%, 10 mg) 및 포름산암모늄 (50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고 고진공하에 추가로 건조시켜, 조 5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올 (79 mg)을 수득하였다.
Figure pct00214
단계 7: 5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (4 mL) 중 5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-올 (77 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.418 mL, 3.00 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.076 mL, 0.450 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉된 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x 15mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 5/95에서 40/60]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (50 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00215
5'-클로로-5-플루오로-N6-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00216
단계 1: tert-부틸 5'-클로로-5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2,4'-비피리디닐-2'-일카르바메이트의 제조
DME (1.5 mL) 및 수성 탄산나트륨 용액 (물 0.5 mL 중 54.6 mg) 중 5-플루오로-6-((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (50 mg, 0.129 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로피리딘-4-일보론산 (70.2 mg, 0.258 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (21.03 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 밀봉된 튜브에서 110℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 50/50]에 의해 정제하여 tert-부틸 5'-클로로-5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2,4'-비피리디닐-2'-일카르바메이트 (35 mg)를 수득하였다.
Figure pct00217
단계 2: 5'-클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 5'-클로로-5-플루오로-6-(((4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2,4'-비피리디닐-2'-일카르바메이트 (35 mg, 0.075 mmol), 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 물 (5 mL) 및 탄산나트륨 (200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 초음파처리하고, EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x 5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 5'-클로로-5-플루오로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (27 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00218
6-(((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00219
단계 1: 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조
아세토니트릴 (400 mL) 중 1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올 (5.0 g, 38 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (19.5 g, 77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아이오딘 (11.7 g, 46.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (6.42 mL, 46.1 mmol) 및 추가의 아이오딘 (7.8 g, 30.7 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 추가로 5 시간 동안 계속하였다. 혼합물에 탄산칼륨 (6.37 g, 46.1 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 약 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (200 mL) 및 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/100에서 10/40]에 의해 정제하여 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산을 황색 오일 (2.07 g)로서 수득하였다.
Figure pct00220
1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올 (1.63 g)을 회수하였다.
단계 2: 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조
무수 DMF (9 mL) 중 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (1.80 g, 7.03 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.685 g, 10.5 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (3x)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/40에서 20/40]에 의해 정제하여 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (0.93 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00221
단계 3: (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민의 제조
무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (502 mg, 2.93 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬의 용액 (테트라히드로푸란 중 1M, 3.81 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물 (과량)을 천천히 첨가하고, 현탁액을 밤새 격렬히 교반하였다. 현탁액을 면을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민 (410 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00222
단계 4: N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴 (6 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (282 mg, 2.12 mmol), 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민 (280 mg, 1.93 mmol) 및 트리에틸아민 (0.806 mL, 5.79 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 20/80에서 50/50]에 의해 정제하여 N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (280 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00223
단계 5: 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
아르곤 하에 무수 DMF (4 mL) 중 벤질 알콜 (0.542 mL, 5.21 mmol)의 용액에 조심스럽게 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 208 mg, 5.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, DMF (3 mL) 중 N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (269 mg, 1.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 90℃에서 6 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물 (3x)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 30/60]에 의해 정제하여 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (335 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00224
단계 6: 6-(((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조
MeOH (8 mL) 중 6-(벤질옥시)-3-플루오로-N-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 (334 mg, 0.964 mmol)의 용액에 Pd/C (5 중량%, 물 50 중량%, 103 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (약 1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 6-(((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올을 분홍색 고체 (155 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00225
단계 7: 6-(((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-(((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올 (154 mg, 0.601 mmol) 및 트리에틸아민 (0.126 mL, 0.901 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.112 mL, 0.661 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 희석하고, 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 6-(((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (230 mg)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00226
5'-클로로-N6-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00227
단계 1: 5'-클로로-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 6-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (230 mg, 0.592 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (208 mg, 1.18 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (48 mg, 0.059 mmol) 및 탄산나트륨 (251 mg, 2.37 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 마이크로웨이브 반응기 중 25 분동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 10/20]에 의해 정제하여 5'-클로로-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민을 무색 고체 (177 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00228
단계 2: 5'-클로로-N6-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (1 mL) 중 5'-클로로-N-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (177 mg, 0.479 mmol) 및 수성 수산화암모늄 용액 (28 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 강철 용기에서 125℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 (3x)로 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 67/33]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-N6-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (141 mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00229
6-(((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00230
단계 1: 5-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조
아세토니트릴 (350 mL) 중 2-(알릴옥시)-2-메틸프로판-1-올 (5.0 g, 38.4 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (9.68 g, 115 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아이오딘 (29.2 g, 115 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/100에서 10/40]에 의해 정제하여 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산을 무색 오일 (7.04 g)로서 수득하였다.
Figure pct00231
단계 2: 5-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조
무수 DMF (13 mL) 중 5-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (2.58 g, 10.1 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.982 g, 15.1 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (40 mL) 및 EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (3x)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/40에서 50/50]에 의해 정제하여 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (1.61 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00232
단계 3: (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민의 제조
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (810 mg, 4.73 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬의 용액 (1.0 M 테트라히드로푸란, 6.2 mL) 0℃를 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물 (과량)을 천천히 첨가하고, 현탁액을 밤새 격렬히 교반하였다. 현탁액을 면을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민 (673 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00233
단계 4: N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민의 제조
아세토니트릴 (8 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (385 mg, 2.89 mmol), (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민 (382 mg, 2.63 mmol) 및 트리에틸아민 (1.10 mL, 7.89 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 20/80에서 50/50]에 의해 정제하여 N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (354 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00234
단계 5: 6-(벤질옥시)-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-아민의 제조
아르곤 하에 무수 DMF (5 mL) 중 벤질 알콜 (0.705 mL, 6.78 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 2711 mg, 6.78 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, DMF (3 mL) 중 N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3,6-디플루오로피리딘-2-아민 (350 mg, 1.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 90℃에서 6 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물 (3x)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 00/100에서 30/60]에 의해 정제하여 6-(벤질옥시)-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-아민 (435 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
단계 6: 6-(((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조
MeOH (10 mL) 중 6-(벤질옥시)-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-아민 (435 mg, 1.26 mmol)의 용액에 Pd/C (5 중량%, 물 50 중량%, 134 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (약 1 atm, 풍선 압력) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 00/100에서 50/50]에 의해 정제하여 6-(((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올을 분홍색 고체 (156 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00236
단계 7: 6-(((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-(((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-올 (153 mg, 0.597 mmol) 및 트리에틸아민 (0.125 mL, 0.896 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.111 mL, 0.657 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 희석하고, 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 6-(((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (231 mg)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00237
5'-클로로-N6-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 합성
Figure pct00238
단계 1: 5'-클로로-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민의 제조
DME (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 6-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (230 mg, 0.592 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (208 mg, 1.18 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (48 mg, 0.059 mmol) 및 탄산나트륨 (251 mg, 2.37 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내의 밀봉된 튜브에서 110℃에서 25 분동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 10/20]에 의해 정제하여 5'-클로로-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민을 무색 고체 (164 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00239
단계 2: 5'-클로로-N6-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민의 제조
DMSO (1 mL) 중 5'-클로로-N-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-2',5-디플루오로-2,4'-비피리딘-6-아민 (164 mg, 0.444 mmol), 및 수산화암모늄 수용액 (물 중 28 중량%, 1.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 125℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 (3x)로 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 67/33]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-N6-((5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (145 mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00240
(6-브로모-피리딘-2-일)-(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸)-아민의 합성
Figure pct00241
단계 1: 톨루엔-4-술폰산 1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸 에스테르의 제조
(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일)-메탄올 (2.5 g, 15.22 mmol) (문헌 [Organic Process Research & Development 2008, 12, 892-895.]), 피리딘 (25 mL) 및 토실-Cl (2.90 g, 15.22 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 70/30]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 톨루엔-4-술폰산 1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸 에스테르 (3.78 g)를 수득하였다.
Figure pct00242
단계 2: (6-브로모-피리딘-2-일)-(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸)-아민의 제조
DMF (6 mL) 중 2-아미노-6-브로모피리딘 (0.543 g, 3.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.868 g, 6.28 mmol)의 혼합물에 톨루엔-4-술폰산 1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸 에스테르 (1 g, 3.14 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (0.126 g, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 고체를 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (6-브로모-피리딘-2-일)-(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸)-아민 (270 mg)을 수득하였다.
Figure pct00243
5'-클로로-N6-(((1,1-디옥소)-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)메틸)-[2,4']비피리디닐-6,2'-디아민의 합성
Figure pct00244
단계 1 : (5'-클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아민의 제조
(6-브로모-피리딘-2-일)-(1,1-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸)-아민 (270 mg, 0.846 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (297 mg, 1.692 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (55.3 mg, 0.068 mmol), DME (5 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.1 mL, 2.199 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (5'-클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아민 (210 mg)을 수득하였다.
Figure pct00245
단계 2 : 5'-클로로-N6-(((1,1-디옥소)-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)메틸)-[2,4']비피리디닐-6,2'-디아민의 제조
아르곤 하에 밀봉된 튜브에 들은 DMSO (3 mL) 중 (5'-클로로-2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-6-일)-(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아민 (280 mg, 0.757 mmol) 및 수산화암모늄 (수용액 30-35 중량%, 3 mL)의 혼합물을 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 5'-클로로-N6-(((1,1-디옥소)-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)메틸)-[2,4']비피리디닐-6,2'-디아민 (95 mg)을 수득하였다.
Figure pct00246
(R)-tert-부틸 3-(5-클로로-4-아이오도피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00247
단계 1: 5-클로로-4-아이오도피리딘-2-아민의 제조
DMSO (70 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-4-아이오도피리딘 (4.120 g, 16.00 mmol) 및 수성 수산화암모늄 용액 (32 중량%, 70 mL)의 혼합물을 밀봉된 강철 용기에서 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (450 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5-클로로-4-아이오도피리딘-2-아민 (3.97 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 3-(5-클로로-4-아이오도피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (1.081 g, 4.72 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.735 g, 5.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 5-클로로-4-아이오도피리딘-2-아민 (1.00 g, 3.93 mmol) 및 피리딘 (0.445 mL, 5.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (350 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x), 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 75/25]에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5-클로로-4-아이오도피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.80 g)를 수득하였다.
Figure pct00249
(R)-tert-부틸 3-(5'-클로로-6-플루오로-2,4'-비피리디닐-2'-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00250
단계 1: 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조
디옥산 (12 mL) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘 (1.056 g, 6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.60 g, 6.30 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.294 g, 0.360 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.767 g, 18.00 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00251
[비고: LCMS에서 보론산 단편만이 나타남]
단계 2: (R)-tert-부틸 3-(5'-클로로-6-플루오로-2,4'-비피리디닐-2'-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DME (18 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(5-클로로-4-아이오도피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.050 g, 2.255 mmol), 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.106 g, 4.96 mmol) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (0.184 g, 0.225 mmol)의 혼합물에 2M 수성 탄산나트륨 용액 (6.20 mL, 12.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL) 및 MeOH (15 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 40/60]에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5'-클로로-6-플루오로-2,4'-비피리딘-2'-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (851 mg)를 수득하였다.
Figure pct00252
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00253
단계 1: 1-tert-부틸 3-메틸 (3-플루오로피페리딘)-1,3-디카르복실레이트의 제조
LDA의 용액 [0℃에서 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 BuLi (헥산 중 1.6M 용액, 5.14 mL, 8.22 mmol) 및 디이소프로필아민 (1.44 mL, 10.39 mmol)으로부터 새로 제조함]에 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2 g, 8.22 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (3.24 g, 10.28 mmol)의 0℃ 용액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 전체 용매 부피를 감압 하에 대략 1/3로 감소시키고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물, 0.1N 수성 히드로클로라이드 용액, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 가만히 따랐다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]로 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 (3-플루오로피페리딘)-1,3-디카르복실레이트 (775 mg)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00254
단계 2: 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산의 제조
MeOH (6 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 3-플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (250 mg, 0.957 mmol)의 용액에 2N 수성 수산화나트륨 용액 (6 mL, 12.00 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 디에틸에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜, 조 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산 (215 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00255
(3R,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00256
단계 1: (3S,4S)-벤질 3-플루오로-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
아르곤 하에 (트리플루오로메틸)벤젠 (84 mL) 중 (3R,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 20.22 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (53.0 mL, 303 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (19.75 mL, 121 mmol)을 첨가하였다. 퍼플루오로부탄술포닐 플루오라이드 (PBSF) (9.09 mL, 50.5 mmol)를 5회 분량에 나누어 천천히 첨가하였다 (각각의 분량을 매 30분 이내에 첨가함). 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 용액을 1N 수성 히드로클로라이드 용액 (2x), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x) 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (3S,4S)-벤질 3-플루오로-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g)를 수득하였다.
Figure pct00257
단계 2: (3R,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-카르복실산의 제조
사염화탄소 (43.6 mL), 물 (65.3 mL) 및 아세토니트릴 (43.6 mL) 중 (3S, 4S)-벤질 3-플루오로-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 15.24 mmol), 삼염화루테늄 (199 mg, 0.762 mmol), 과아이오딘산나트륨 (13.04 g, 61.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하고, 여과하여 슬러를 제거하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x 200 mL)으로 세척하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (50 mL) 중에 용해시키고, 삼산화크로뮴 (3.05 g, 30.5 mmol) 및 1N 수성 황산 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3R,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-카르복실산 (2.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00258
(3S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00259
단계 1: (3S,4S)-벤질 3-(4-메톡시벤조일옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
(3R,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.25 g, 9.10 mmol), p-아니스산 (1.66 g, 10.92 mmol), N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (2.350 g, 13.65 mmol), 벤젠 (18.20 mL) 및 트리부틸 포스핀 (3.37 mL, 13.65 mmol)의 혼합물을 닫힌 바이알 중에서 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3S,4S)-벤질 3-(4-메톡시벤조일옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.58 g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00260
단계 2: (3S,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 조 (3S,4S)-벤질 3-(4-메톡시벤조일옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.58 g)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3S,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g)를 수득하였다.
Figure pct00261
단계 3: (3S,4S)-벤질 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 (14 mL) 중 (3S,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 7.28 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.842 g, 12.37 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (2.057 mL, 8.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 박층을 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.4 g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00262
단계 4: (3S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-피롤리딘-3-카르복실산의 제조
사염화탄소 (11.5 mL), 물 (17.2 mL) 및 아세토니트릴 (11.5 mL) 중 (3S,4S)-벤질 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.9 g, 8.03 mmol), 삼염화루테늄 (0.105 g, 0.401 mmol), 과아이오딘산나트륨 (6.87 g, 32.1 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하고, 여과하여 슬러를 제거하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x 200 mL)으로 세척하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (50 mL) 및 삼산화크로뮴 (1.606 g, 16.06 mmol) 중에 용해시키고, 1N 수성 황산 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피롤리딘-3-카르복실산 (2.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00263
(3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00264
단계 1: 벤질 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (1000 mL) 중 2,5-디히드로-1H-피롤 (30 g, 434 mmol)의 용액에 CbzOSu (130 g, 521 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 300 mL의 부피로 농축시키고, EtOAc (1000 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 벤질 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (80.0 g)를 무색 오일로서 수득하였다. Rf = 0.6 (EtOAc/헥산 = 30:70).
Figure pct00265
단계 2: 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 (540 mL) 중 벤질 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (33 g, 163 mmol)의 용액에 MCPBA (77 중량%, 44 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액 (500 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (29.5 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00266
단계 3: 트랜스-(±)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
-40℃에서 무수 THF (260 mL) 중 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (28.5 g, 130 mmol) 및 CuBr?SMe2 (26.7 g, 130 mmol)의 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M 용액, 520 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 2 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여, 트랜스-(±)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (15.5 g)을 황색 오일로서 수득하였다. Rf = 0.2 (EtOAc/헥산 = 30:70).
Figure pct00267
단계 4: (3S,4R)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 분할
양: {n-헥산: 에탄올: 메탄올} = {8: 2: 1} 중에 용해시킨 10 g; 200 mg/mL.
분석용 분리:
칼럼: 키랄팩 AD (20 um) 250 x 4.6 mm.
용매: n-헵탄: 에탄올: 메탄올 = 8: 1: 1.
유량: 1.0 mL/분; 검출: UV = 220 nm.
분획 1: 체류 시간: 9.16 분.
분획 2: 체류 시간: 13.10 분.
정제용 분리:
칼럼: 키랄팩 AD-정제용 (20 um) 5 cm x 50 cm.
용매: n-헵탄: 에탄올: 메탄올 = 8: 1: 1.
유량: 100 mL/분; 구동 당 주입량: 1000 mg/5 mL; 검출: UV = 220 nm.
분획 1: (3S,4R)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트. 갈색빛 액체. 수율: 4530 mg; ee = 99.5 % (UV, 220 nm).
분획 2: (3R,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트. 갈색빛 액체. 수율: 4117 mg; ee = 99.5 % (UV, 220 nm).
단계 5: (3R,4S)-벤질 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 (24 mL) 중 (3R,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 12.13 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.404 g, 20.62 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (3.43 mL, 13.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 박층을 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (3R,4S)-벤질 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.2 g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00268
단계 6: (3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피롤리딘-3-카르복실산의 제조
사염화탄소 (18.2 mL), 물 (27.4 mL) 및 아세토니트릴 (18.2 mL) 중 (3R,4S)-벤질 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트, 삼염화루테늄 (0.167 g, 0.638 mmol), 과아이오딘산나트륨 (10.92 g, 51.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하고, 여과하여 슬러를 제거하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x 200 mL)으로 세척하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (50 mL) 및 삼산화크로뮴 (2.55 g, 25.5 mmol) 중에 용해시키고, 1N 수성 황산 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피롤리딘-3-카르복실산 (3.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00269
(3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00270
단계 1: (2S,4S)-4-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중 (2S,4S)-4히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (5.0 g, 20.39 mmol), N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (3.16, 24.46 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.8 g, 24.46 mmol)의 혼합물을 23℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 (2S,4S)-4-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (6.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00271
단계 2: (2S,4S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (31 mL) 중 (2S,4S)-4-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (5.0 g)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.170 g, 30.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 70/30]에 의해 정제하여 (2S,4S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00272
단계 3: (2S,4S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 (32.4 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 16.18 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.872 g, 27.5 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (4.57 mL, 17.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 박층을 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 (2S,4S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00273
단계 4: (2S,4R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (50 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6 g, 11.24 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 시아나이드 (3.62 g, 13.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 약 18 시간 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (2S,4R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g)를 수득하였다.
Figure pct00274
단계 5: (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 8.18 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.57 g, 9.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g)를 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (850 mg, 3.76 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 184 mg, 4.51 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.470 mL, 7.51 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 용액 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 조심스럽게 희석하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 물 (2x 50 mL) 및 염수 (2x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 60/40]에 의해 정제하여 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (560 mg)를 수득하였다.
Figure pct00275
단계 7: (3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-카르복실산의 제조
닫힌 바이알 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.497 mmol), 6N 수성 수산화나트륨 용액 (13.73 mL, 82 mmol) 및 EtOH (15 mL)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 5까지 산성화시키고, 디클로로메탄 (3x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (510 mg)을 수득하였다.
Figure pct00276
4-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸모르폴린-2-카르복실산의 합성
Figure pct00277
단계 1: 4-tert-부틸 2-메틸 모르폴린-2,4-디카르복실레이트의 제조
MeOH (15 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (500 mg, 2.162 mmol)의 용액에 황산 (10 ㎕, 0.188 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 수성 수산화나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 4-tert-부틸 2-메틸 모르폴린-2,4-디카르복실레이트 (300 mg)를 수득하였다.
Figure pct00278
단계 2: 2-메틸-모르폴린-2,4-디카르복실산 4-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.174 mL, 1.223 mmol)의 용액에 0℃에서 n-BuLi (0.764 mL, 1.223 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-tert-부틸 2-메틸 모르폴린-2,4-디카르복실레이트 (300 mg, 1.223 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 희석하고, EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 2-메틸-모르폴린-2,4-디카르복실산 4-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르 (211 mg)를 수득하였다.
Figure pct00279
단계 3: 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸모르폴린-2-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-메틸-모르폴린-2,4-디카르복실산 4-tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르 (290 mg, 1.118 mmol) 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 (12 mL, 12.00 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 수용액을 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 5까지 산성화시키고, EtOAc (3x 15mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 70/30]에 의해 정제하여 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸모르폴린-2-카르복실산 (155 mg)을 수득하였다.
Figure pct00280
(3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체의 혼합물] 및 (3R,5R)-/(3S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 [트랜스 이성질체의 혼합물]의 합성
Figure pct00281
단계 1: 메틸 5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 제조
아세트산 (30 mL) 중 메틸 5-메틸니코티네이트 (1.06 g, 7.01 mmol), Pd/C (10 중량%, 100 mg) 및 산화백금 (IV) (150 mg, 0.661 mmol)의 혼합물을 강철 용기 중에서 수소 분위기 (200 psi) 하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g; 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00282
단계 2: (3R,5S)-/(3S,5R)-5-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체] 및 (3R,5R)-/(3S,5S)-5-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [트랜스 이성질체]의 제조
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 조 메틸 5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 7.01 mmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%; 20 mL)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (1.491 mL, 10.45 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 60/40]에 의해 정제하여 무색 오일로서의 시스 이성질체 (3R,5S)-/(3S,5R)-5-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (1.66 g), 및 무색 오일로서의 트랜스 이성질체 (3R,5R)-/(3S,5S)-5-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (1.52 g)을 수득하였다.
Figure pct00283
단계 3-a: (3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 제조
MeOH (4.5 mL) 및 물 (3 mL) 중 (3R,5S)-/(3S,5R)-5-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.66 g, 5.70 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (1.5 mL, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압하에 약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 혼합물을 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 시스 이성질체 (3R,5S)- 및 (3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (1.36 g)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00284
단계 3-b: (3R,5R)-/(3S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 [트랜스 이성질체]의 제조
MeOH (4.5 mL) 및 물 (3 mL) 중 (3R,5S)-/(3S,5R)-5-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.55 g, 5.32 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (1.5 mL, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압하에 약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 트랜스 이성질체 (3R,5R)- 및 (3S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (1.22 g)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00285
(3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00286
단계 1: (3R,4S)-벤질-3-메톡시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (25 mL) 중 (3R,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.3 g, 21.43 mmol)의 용액에 조심스럽게 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 1.714 g, 42.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 아이오다이드 (4.29 mL, 68.6 mmol)를 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 교반을 25℃에서 추가로 18 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (3R,4S)-벤질-3-메톡시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00287
단계 2: (3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-카르복실산의 제조
사염화탄소 (20 mL), 물 (20 mL) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중 (3R,4S)-벤질-3-메톡시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 19.13 mmol), 삼염화루테늄 (4.99 g, 19.13 mmol), 과아이오딘산나트륨 (16.37 g, 77 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하고, 여과하여 슬러를 제거하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x 200 mL)으로 세척하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (50 mL) 중에 용해시키고, 삼산화크로뮴 (3.05 g, 30.5 mmol) 및 1N 수성 황산 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3R,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-카르복실산 (2.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00288
(3R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00289
단계 1: (2R,4R)-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (35 mL) 중 (2R,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (5.0 g, 20.22 mmol)의 용액에 이미다졸 (2.34 g, 34.4 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (5.71 mL, 22.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 박층을 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (2R,4R)-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (10.9 g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00290
단계 2: (2R,4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.0 g, 20.68 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.564 g, 41.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 70/30]에 의해 정제하여 (2R,4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00291
단계 3: (2R,4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 (2R,4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 10.97 mmol)의 용액에 조심스럽게 수소화나트륨 (0.316 g, 13.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 아이오다이드 (1.372 mL, 21.95 mmol)를 첨가하고, 교반을 23℃에서 183 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 용액 (10 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 조심스럽게 희석하였다. 혼합물을 물 (2x 50 mL) 및 염수 (2x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 (2R,4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.7 g)를 수득하였다.
Figure pct00292
단계 4: (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 (2R,4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.60 g, 9.79 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.56 g, 9.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 400 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00293
단계 5: (2R,4S)-tert-부틸 4-(4-메톡시벤조일옥시)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
닫힌 바이알 중 (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.32 mmol), p-아니스산 (0.789 g, 5.19 mmol), N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (0.744 g, 4.32 mmol), 벤젠 (20 mL) 및 트리부틸 포스핀 (1.60 mL, 6.49 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (2R,4S)-tert-부틸 4-(4-메톡시벤조일옥시)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g)를 수득하였다.
Figure pct00294
단계 6: (2R,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (2R,4S)-tert-부틸 4-(4-메톡시벤조일옥시)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.28 mmol)의 용액에 3N 수성 수산화나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (2x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (2R,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg)를 수득하였다.
Figure pct00295
단계 7: (2R,4S)-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2R,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.59 mmol), N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (0.544 mL, 3.11 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (357 mg, 3.11 mmol)의 혼합물을 23℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (2R,4S)-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (650 mg)를 수득하였다.
Figure pct00296
단계 8: (2R,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (15 mL) 중 (2R,4S)-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (910 mg, 2.94 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 시아나이드 (948 mg, 3.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (2R,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg)를 수득하였다.
Figure pct00297
단계 9: (3R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-카르복실산의 제조
닫힌 바이알 중 (2R,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.040 mmol), 6N 수성 수산화나트륨 용액 (5.72 mL, 34.3 mmol) 및 EtOH (7 mL)의 혼합물을 85℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 5까지 산성화시키고, 디클로로메탄 (3x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (3R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (210 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00298
1-(벤질옥시카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 합성
Figure pct00299
단계 1: 1-벤질-5-히드록시피페리딘-3-카르복실산의 제조
MeOH (48 mL) 및 물 (24 mL) 중 5-히드록시피페리딘-3-카르복실산 (3 g, 20.67 mmol) 및 탄산칼륨 (4.41 g, 31.9 mmol)의 혼합물에 MeOH (2.00 mL) 중 벤질 브로마이드 (2.58 mL, 21.70 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하고, 1N 수성 히드로클로라이드 용액 (약 100 mL)을 사용하여 나머지 용액을 조심스럽게 산성화시켰다. 수용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (약 50 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물에 MeOH 중 나트륨 메톡시드 (25 중량%, 6.8 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1-벤질-5-히드록시피페리딘-3-카르복실산을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00300
단계 2: 메틸 1-벤질-5-히드록시피페리딘-3-카르복실레이트의 제조
클로로트리메틸실란 (17.11 mL, 134 mmol)을 MeOH (90 mL) 중 조 1-벤질-5-히드록시피페리딘-3-카르복실산 (4.5 g, 19.13 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 약 18 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, 30 분, EtOAc/헵탄 = 20/80에서 70/30]에 의해 정제하여 메틸 1-벤질-5-히드록시피페리딘-3-카르복실레이트 (3.37 g, 71 %, 2 단계에 걸침)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00301
단계 3: (3S,5R)-/(3R,5S)-메틸 1-벤질-5-플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 [시스 이성질체] 및 (3R,5R)-/(3S,5S)-메틸 1-벤질-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 [시스 이성질체]의 혼합물의 제조
-78℃에서 DCM (32 mL) 중 메틸 1-벤질-5-히드록시피페리딘-3-카르복실레이트 (2 g, 8.02 mmol)에 DAST (2.12 mL, 16.04 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 약 16 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40g, 30 분, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 메틸 1-벤질-5-플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 [시스 이성질체] 및 메틸 1-벤질-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 [시스 이성질체]의 혼합물 (1.80 g)을 약간 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00302
단계 4: 메틸 5-플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 아세트산 염 [시스 이성질체] 및 메틸 5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 아세트산 염 [시스 이성질체]의 혼합물의 제조
아세트산 (14 mL) 중 메틸 1-벤질-5-플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 [시스 이성질체] 및 메틸 1-벤질-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 [시스 이성질체]의 혼합물 (1.8 g, 7.16 mmol)에 Pd/C (10 중량%, 170 mg) 및 산화백금 (IV) (240 mg, 1.057 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 강철 용기에서 약 16 시간 동안 수소화시켰다 (압력: 1400 psi). 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 투명한 용액을 감압 하에 농축시켜 메틸 5-플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 아세트산 염 [시스 이성질체] 및 메틸 5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 아세트산 염 [시스 이성질체]의 조 혼합물을 약간 황색빛 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00303
단계 5: (3R,5S)-/(3S,5R)-5-플루오로-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체] 및 (3R,5R)/(3S,5S)-5-플루오로메틸-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체]의 제조
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 조 메틸 5-플루오로피페리딘-3-카르복실레이트 (1.584 g, 7.16 mmol) 아세트산 염의 혼합물에 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%, 약 7 mL)을 pH 약 8-9까지 첨가하였다. 벤질 클로로포르메이트 (1.145 mL, 8.02 mmol)를 천천히 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, 16 분, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 분획 1: 1.005 g (이성질체 비율: 약 90:10); 분획 2: 459 mg (이성질체 비율: 약 50:50)을 수득하였다. 분획 2를 DMSO 중에 용해시키고, HPLC [약 50 mg/DMSO 1 mL]로 정제하였다. P1 및 P2의 분획을 수집하고, 동결건조시켜 1-벤질 3-메틸 5-플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체를 무색 오일로서 수득하였다.
분획 1/ 분획 P1: 5-플루오로-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체]
Figure pct00304
분획 P2: 5-플루오로메틸-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체]
Figure pct00305
단계 6: (3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 제조
MeOH (10 mL) 중 분획 1 (5-플루오로-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체]; 500 mg, 1.693 mmol)의 용액에 2N 수성 수산화나트륨 용액 (10 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 10 분 동안 교반하였다. 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 조 혼합물 (487 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00306
(3S,5S)-/(3R,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 합성
Figure pct00307
MeOH (8 mL) 중 분획 P2 (5-플루오로메틸-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체]; 70 mg, 0.237 mmol)의 용액에 2N 수성 수산화나트륨 용액 (8 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시키고, 1N 수성 히드로클로라이드 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3S,5S)-/(3R,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 조 혼합물 (56 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00308
(3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 및 (3R,5R)-/(3S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00309
단계 1: 메틸 5-(트리플루오로메틸)니코티네이트의 제조
MeOH (10 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)니코틴산 (1.0 g, 5.08 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.926 mL, 12.69 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 메틸 5-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (736 mg)를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00310
단계 2: 메틸 5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 제조
아세트산 (11 mL) 중 메틸 5-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (736 mg, 3.59 mmol), Pd/C (10 중량%, 36 mg) 및 산화백금 (IV) (52.5 mg, 0.231mmol)의 혼합물을 강철 용기 중에서 수소 분위기 (200 psi) 하에 25℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (936 mg; 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00311
단계 3: (3R,5S)-/(3S,5R)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체] 및 (3R,5R)-/(3S,5S)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [트랜스 이성질체]의 제조
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 조 메틸 5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (953 mg, 3.61 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%; 5.13 mL)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (0.58 mL, 4.04 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 백색 고체로서의 시스 이성질체 (3R,5S)-/(3S,5R)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (296 mg), 및 오일로서의 트랜스 이성질체 (3R,5R)-/(3S,5S)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (240 mg)을 수득하였다.
Figure pct00312
단계 4-a: (3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 제조
MeOH (0.9 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 시스 이성질체 (3R,5S)-/(3S,5R)-1-벤질 3-메틸 5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (296 mg, 0.857 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (0.3 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에 약 0.5 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 히드로클로라이드 용액을 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, (3R,5S)- 및 (3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (254 mg)의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00313
단계 4-b: (3R,5R)-/(3S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 [트랜스 이성질체]의 제조
MeOH (0.75 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 트랜스 이성질체 (3R,5R)-/(3S,5S)-1-벤질 3-메틸 5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.55 g, 5.32 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (0.25 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압하에 약 0.5 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 히드로클로라이드를 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,5R)-/(3S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (218 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00314
(3R,6S)-/(3S,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산 및 (3R,6R)-/(3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00315
단계 1: 메틸 6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 제조
아세트산 (16 mL) 중 메틸 6-메틸니코티네이트 (1.52 g, 10 mmol), Pd/C (10 중량%, 100 mg) 및 산화백금 (IV) (150 mg, 0.661 mmol)의 혼합물을 강철 용기 중에서 수소 분위기 (200 psi) 하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 조 메틸 6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (2.5 g; 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00316
단계 2: (3R,6S)-/(3S,6R)-6-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체] 및 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [트랜스 이성질체]의 제조
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 조 메틸 6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (2.33 g, 10 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%; 20 mL)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (1.431 mL, 10.03 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 40/60]에 의해 정제하여 무색 오일로서의 시스 이성질체 (3R,6S)-/(3S,6R)-6-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (1.74 g), 및 고체로서의 트랜스 이성질체 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (0.725 g)을 수득하였다.
Figure pct00317
단계 3-a: (3R,6S)-/(3S,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 제조
MeOH (4.5 mL) 및 물 (3 mL) 중 시스 이성질체 (3R,6S)-/(3S,6R)-6-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (1.55 g, 4.84 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (1.5 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압하에 약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 히드로클로라이드를 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, (3R,6S)- 및(3S,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (1.56 g)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00318
단계 3-b: (3R,6R)-/(3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산 [트랜스 이성질체]의 제조
MeOH (3 mL) 및 물 (2 mL) 중 트랜스 이성질체 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (884 mg, 3.03 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압하에 약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 히드로클로라이드를 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,6R)-/(3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (870 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00319
4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산의 합성
Figure pct00320
단계 1: tert-부틸 6-메틸렌-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 제조
DMF (50 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 2.464 g, 61.6 mmol)에 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔 (3.5 g, 28.0 mmol)을 약 5℃ (빙조)에서 첨가하고, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 tert-부틸(2-히드록시에틸)카르바메이트 (4.51 g, 28.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 약 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 tert-부틸 6-메틸렌-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (4 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00321
단계 2: tert-부틸 6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 6-메틸렌-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.2 g, 15.0 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 13.50 mL)을 25℃에서 시린지를 통해 첨가하였다. 무색 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3N 수성 수산화나트륨 용액 (5 mL, 15.00 mmol) 및 수성 과산화수소 (약 30 중량%, 2 mL, 19.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 수득한 백색 탁한 혼합물을 밤새 교반하고, 펜탄으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.6 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 제조
(15 mL) 중 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.9 g, 3.89 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.650 g, 3.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.45 g)를 거의 무색의 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
단계 4: 4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산의 제조
tert-부탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.45 g, 1.963 mmol)의 혼합물에 0℃에서 물 (1 mL) 중 아염소산나트륨 (0.231 g, 2.55 mmol) 및 인산이수소나트륨 (0.306 g, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 약 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산 (0.73 g)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00322
1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-3-카르복실산의 합성
Figure pct00323
단계 1: 에틸 3-(알릴아미노)프로파노에이트의 제조
EtOH (50 mL) 중 알릴 아민 (2.62 mL, 35.0 mmol)의 용액에 25℃에서 에틸 아크릴레이트 (3.81 mL, 35.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 약 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 에틸 3-(알릴아미노)프로파노에이트 (5.5 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중 에틸 3-(알릴아미노)프로파노에이트 (5.50 g, 35.0 mmol)의 용액에 순차적으로 디이소프로필아민 (6.11 mL, 35.0 mmol), DMAP (0.428 g, 3.50 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.13 mL, 35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 약 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 3-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (9.12 g)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00324
단계 3: 에틸 2-((알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)펜트-4-에노에이트의 제조
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 3-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (2 g, 7.77 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (8.55 mL, 8.55 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 알릴 아이오다이드 (0.787 mL, 8.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 교반을 16 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-((알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)펜트-4-에노에이트 (2.15 g)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00325
단계 4: 2,3,4,7-테트라히드로-아제핀-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 제조
아르곤 하에 디클로로메탄 (400 mL) 중 조 에틸 2-((알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)펜트-4-에노에이트 (2.15 g, 7.23 mmol)의 용액에 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄(IV)클로라이드 (그럽스 I 촉매; 0.605 g, 0.723 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 (45 내지 65℃ 오일조 온도) 하에 약 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 2,3,4,7-테트라히드로-아제핀-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (1.84 g)를 흑색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00326
단계 5: 아제판-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 제조
MeOH (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2,3,4,7-테트라히드로-아제핀-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (1.6 g, 5.94 mmol)의 용액에 Pd/C (10 중량%, 0.632 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (풍선) 하에 약 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 20/80]에 의해 정제하여 아제판-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (0.6 g)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-3-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 아제판-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (0.6 g, 2.211 mmol)의 용액에 1N 수성 수산화리튬 용액 (2.65 mL, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 55℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 1N 수성 수산화나트륨 용액 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 수성 추출물을 10 % 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 5까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-3-카르복실산 (0.4 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00327
1-벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00328
단계 1: 1-페닐-N-(프로판-2-일리덴)메탄아민의 제조
아세톤 (4.65 g, 80 mmol) 및 염기성 알루미나 (15 g)의 잘 혼합된 혼합물에 부드러운 진탕 하에 벤질아민 (8.57 g, 80 mmol) 및 염기성 알루미나 (20 g)의 예비혼합된 혼합물을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 손으로 진탕하고, 약 1.5 일 동안 정치시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 60℃에서 고진공하에 1 일 동안 추가로 건조시켜, 조 1-페닐-N-(프로판-2-일리덴)메탄아민 (6.3 g)을 담황색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00329
단계 2: N-벤질-2-메틸펜트-4-엔-2-아민의 제조
디에틸에테르 (20 mL) 중 1-페닐-N-(프로판-2-일리덴)메탄아민 (1.472 g, 10 mmol)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 22 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 분리된 수성 층을 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 N-벤질-2-메틸펜트-4-엔-2-아민 (1.75 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00330
단계 3: 에틸 2-((벤질(2-메틸펜트-4-엔-2-일)아미노)메틸)아크릴레이트의 제조
아세토니트릴 (4 mL) 중 N-벤질-2-메틸펜트-4-엔-2-아민 (284 mg, 1.5 mmol)의 용액에 분말 탄산칼륨 (498 mg, 2.4 mmol) 및 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (319 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]에 의해 정제하여 에틸 2-((벤질(2-메틸펜트-4-엔-2-일)아미노)메틸)아크릴레이트 (194 mg)를 투명한 액체로서 수득하였다.
Figure pct00331
단계 4: 에틸 1-벤질-6,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조
질소 분위기 하에 톨루엔 (6.5 mL) 중 에틸 2-((벤질(2-메틸펜트-4-엔-2-일)아미노)메틸)아크릴레이트 (194 mg, 0.644 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (135 mg, 0.708 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 50℃로 가열하고, (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-(이미다졸리딘일리덴)(디클로로페닐메틸렌)-(트리시클로헥실포스핀)루테늄 (제2 세대 그럽스 촉매, 27.3 mg)을 첨가하고, 55℃에서 5 시간 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (2 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 분리된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 25/75]에 의해 정제하여 에틸 1-벤질-6,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (117 mg)를 투명한 액체로서 수득하였다.
Figure pct00332
단계 5: 에틸 1-벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실레이트의 제조
MeOH (5 mL) 중 1-벤질-6,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (117 mg, 0.428 mmol)의 용액에 마그네슘 (터닝, 41.6 mg, 1.712 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 33℃에서 5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 mL)과 디에틸에테르 (20 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 디에틸에테르 (3x 10mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 에틸 1-벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (115 mg)를 담황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00333
단계 6: 1-벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 1-벤질-6,6-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (118 mg, 0.428 mmol) 및 수산화리튬 (102 mg, 4.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 5-6까지 산성화시키고, EtOAc (5x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1-벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실산 (55 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00334
1-(tert-부톡시카르보닐)-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00335
단계 1: 메틸 6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실레이트의 제조
MeOH (1 mL) 중 메틸 1-벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (55 mg, 0.210 mmol), 포름산암모늄 (66.3 mg, 1.052 mmol) 및 Pd/C (10 중량%, 물 50 중량%, 6 mg)의 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하여 Pd/C 및 고체를 제거하였다. 여과물을 고진공 하에 농축시켜 조 메틸 6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (36 mg)를 담황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00336
단계 2: 6,6-디메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 메틸 6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (36.0 mg, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민 (0.088 mL, 0.630 mmol)의 혼합물에 BOC-무수물 (0.059 mL, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 6,6-디메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (61 mg)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 1-(tert-부톡시카르보닐)-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6,6-디메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (60 mg, 0.221 mmol) 및 수산화리튬 (5.30 mg, 0.221 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 5까지 산성화시키고, EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1-(tert-부톡시카르보닐)-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실산 (21 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00337
단계 1: 에틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 제조
아세트산 (30 mL) 중 에틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (2.2 g, 10 mmol), Pd/C (10 중량%, 100 mg) 및 산화백금 (IV) (150 mg, 0.661 mmol)의 혼합물을 강철 용기 중에서 수소 분위기 (200 psi) 하에 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 에틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (776 mg; 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00338
단계 2: 6-트리플루오로메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르 [4개 이성질체의 혼합물]의 제조
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 조 에틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (766 mg, 3.4 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%, 5 mL)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (0.583 mL, 4.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 오일로서의 6-트리플루오로메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르의 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물 (826 mg)을 수득하였다.
Figure pct00339
단계 3: 1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 [4개 이성질체의 혼합물]의 제조
MeOH (1.8 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 1-벤질 6-트리플루오로메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르 (823 mg, 2.38 mmol)에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (0.6 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 감압하에 약 0.5 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 히드로클로라이드 용액을 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (782 mg, 4가지 이성질체의 혼합물)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00340
(3R,6R)-/(3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-에틸피페리딘-3-카르복실산 및 (3R,6S)-/(3R,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-에틸피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00341
단계 1: 메틸 6-에틸니코티네이트의 제조
테트라히드로푸란 (160 mL) 및 NMP (1 mL) 중 메틸 6-클로로니코티네이트 (5.0 g, 29.1 mmol), 제2철 아세틸아세토네이트 (1.0 g, 2.83 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드의 용액 (테트라히드로푸란 중 1M, 1.09 mL, 7.27 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분리된 유기 층을 포화 수성 염화암모늄 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 80 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 메틸 6-에틸니코티네이트 (2.48 g)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00342
단계 2: 메틸 6-에틸피페리딘-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 제조
아세트산 (30 mL) 중 메틸 6-에틸니코티네이트 (2.48 g, 15 mmol), Pd/C (10 중량%, 100 mg) 및 산화백금 (IV) (150 mg, 0.661 mmol)의 혼합물을 강철 용기 중에서 수소 분위기 (200 psi) 하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 조 메틸 6-에틸피페리딘-3-카르복실레이트 (4.45 g; 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00343
단계 3: (3R,6S)-/(3S,6R)-6-에틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체] 및 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-에틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [트랜스 이성질체]의 제조
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 조 메틸 6-에틸피페리딘-3-카르복실레이트 (4.5 g, 15 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%, 30 mL)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (2.14 mL, 15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 30/70]에 의해 정제하여 무색 오일로서의 시스 이성질체 (3R,6S)-/(3S,6R)-6-에틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (3.03 g), 및 고체로서의 트랜스 이성질체 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-에틸-피페리딘-1,3-di 카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (1.23 g)을 수득하였다.
Figure pct00344
단계 3-a: (3R,6R)-/(3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-에틸피페리딘-3-카르복실산 [트랜스 이성질체]의 제조
MeOH (3 mL) 및 물 (2 mL) 중 트랜스 이성질체 (3R,6R)-/(3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-에틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.23 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2.5 시간 동안 교반하고 감압하에 약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (3R,6R)-/(3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-에틸피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (1.02 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00345
단계 3-b: (3R,6S)-/(3S,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-에틸피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 제조
MeOH (3 mL) 및 물 (2 mL) 중 시스 이성질체 (3R,6S)-/(3S,6R)-1-벤질 3-메틸 6-에틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.92 g, 3.0 mmol)의 혼합물에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 감압하에 약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (3R,6S)-/(3S,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-에틸피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (0.91 g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00346
(3R,6S)-/(3S,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00347
단계 1: 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트의 제조
테트라히드로푸란 (33 mL) 및 EtOH (67 mL) 중 디메틸 피리딘-2,5-디카르복실레이트 (3.08 g, 15.78 mmol) 및 염화칼슘 (7.01 g, 63.1 mmol)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (1.493 g, 39.5 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 15 분 동안 격렬히 교반하였다. 분리된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (1.2 g)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00348
단계 2: 메틸 6-(클로로메틸)니코티네이트의 제조
디클로로메탄 (2 mL) 중 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (250 mg, 1.496 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1 mL, 13.70 mmol)의 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)에 녹이고, 초음파 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 이것을 3회 반복하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 메틸 6-(클로로메틸)니코티네이트 (266 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00349
단계 3: 메틸 6-(메톡시메틸)니코티네이트의 제조
MeOH (2 mL) 중 메틸 6-(클로로메틸)니코티네이트 (250 mg, 1.347 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25중량%; 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 30 분 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3x)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 70/30]에 의해 정제하여 메틸 6-(메톡시메틸)니코티네이트 (129 mg)를 수득하였다.
Figure pct00350
단계 4: 메틸 6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 제조
아세트산 (10 mL) 중 메틸 6-(메톡시메틸)니코티네이트 (250 mg, 1.380 mmol) 및 산화백금 (IV) (100 mg, 0.440 mmol)의 혼합물을 강철 용기 중에서 수소 분위기 (200 psi) 하에 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (266 mg; 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00351
단계 5: (3S,6R)-/(3R,6S)-6-메톡시메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [트랜스 이성질체] 및 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-메톡시메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체]의 제조
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 메틸 6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (260 mg, 1.389 mmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%; 약 4 mL)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (0.297 mL, 2.083 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 70/30]에 의해 정제하여 트랜스 이성질체 (3S,6R)-/(3R,6S)-6-메톡시메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (256 mg) 및 시스 이성질체 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-메톡시메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (200 mg)을 수득하였다.
Figure pct00352
단계 6-a: (3S,6R)-/(3R,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실산 [트랜스 이성질체]의 제조
MeOH (3 mL) 중 1-벤질 3-메틸 6-(메톡시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (40 mg, 0.124 mmol)에 1N 수성 수산화나트륨 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하고, 감압하에 약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 혼합물을 12N 히드로클로라이드를 사용하여 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3S,6R)-/(3R,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (35 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00353
(3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-이소프로폭시피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00354
단계 1: (3R,4S)-벤질 3-이소프로폭시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중 (3R,4S)-벤질 3-히드록시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 12.13 mmol)의 용액에 2-아이오도프로판 (20.6 g, 121 mmol) 및 산화은(I) (8.43 g, 36.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3R,4S)-벤질 3-이소프로폭시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (870 mg)를 수득하였다.
Figure pct00355
단계 2: (3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-이소프로폭시피롤리딘-3-카르복실산의 제조
사염화탄소 (10 mL), 물 (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 중 (3R,4S)-벤질 3-이소프로폭시-4-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 1.90 mmol), 삼염화루테늄 (496 mg, 1.90 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (1.63 g, 7.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 세척하였다. 모든 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 90/10]에 의해 정제하여 (3S,4R)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-이소프로폭시피롤리딘-3-카르복실산 (350 mg)을 수득하였다.
Figure pct00356
(3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00357
단계 1: (2S,4S)-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
DCM (20 mL) 중 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (2.54 g, 10.25 mmol)의 용액에 실온에서 이미다졸 (1.187 g, 17.43 mmol)에 이어서 tert-부틸클로로디페닐실란 (2.90 mL, 11.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (4.9 g, 10.09 mmol, 98 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00358
단계 2: (2S,4S)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (5.6 g, 11.58 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.876 g, 23.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 70/30]에 의해 정제하여 (2S,4S)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.9 g)를 수득하였다.
Figure pct00359
단계 3: (2S,4S)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.86 mmol)의 용액에 조심스럽게 수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 142 mg, 3.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 브로모 에틸 메틸 에테르 (0.714 g, 5.14 mmol)를 첨가하고, 교반을 25℃에서 18 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (2S,4S)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (800 mg)를 수득하였다.
Figure pct00360
단계 4: (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-((2-메톡시에톡시)메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.603 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (316 mg, 1.207 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 24 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg)를 수득하였다.
Figure pct00361
단계 5: (2S,4S)-tert-부틸 2-((2-메톡시에톡시)메틸)-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
피리딘 (5 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.508 mmol) 및 토실 클로라이드 (291 mg, 1.525 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여, (2S,4S)-tert-부틸 2-((2-메톡시에톡시)메틸)-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (180 mg)를 수득하였다.
Figure pct00362
단계 6: (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-((2-메톡시에톡시)메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (2 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 2-((2-메톡시에톡시)메틸)-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.419 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 시아나이드 (343 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (123 mg)를 수득하였다.
Figure pct00363
단계 7: (3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-((2-메톡시에톡시)메틸)-피롤리딘-3-카르복실산의 제조
닫힌 바이알 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-시아노-2-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (123 mg, 0.433 mmol), 6N 수성 수산화나트륨 용액 (2 mL, 12 mmol) 및 EtOH (2 mL)의 혼합물을 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 수성 히드로클로라이드 용액을 사용하여 pH 약 5까지 산성화시키고, 디클로로메탄 (3x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-((2-메톡시에톡시)메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (29 mg)을 수득하였다.
Figure pct00364
(3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메톡시피페리딘-3-카르복실산 및 (3R,5R)-/(3S,5S)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메톡시피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00365
단계 1: 메틸 5-메톡시피페리딘-3-카르복실레이트 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 제조
아세트산 (18 mL) 중 메틸 5-메톡시니코티네이트 (1 g, 5.98 mmol), Pd/C (10 중량%, 90 mg) 및 산화백금 (IV) (135 mg, 0.595 mmol)의 혼합물을 강철 용기 중에서 수소 분위기 (200 psi) 하에 25℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 5-메톡시피페리딘-3-카르복실레이트 (1.53 g; 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00366
단계 2: (3R,5S)-/(3S,5R)-5-메톡시-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [시스 이성질체] 및 (3R,5R)-/(3S,5S)-5-메톡시-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 [트랜스 이성질체]의 제조
테트라히드로푸란 (38 mL) 중 조 메틸 5-메톡시피페리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 6.06 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (10 중량%, 12 mL)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (1.09 mL, 7.27 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 120 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 50/50]에 의해 정제하여 무색 오일로서의 시스 이성질체 (3R,5S)-/(3S,5R)-5-메톡시-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (441 mg), 및 무색 오일로서의 시스/트랜스 이성질체 5-메톡시-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (596 mg)을 수득하였다.
Figure pct00367
단계 3-a: (3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메톡시피페리딘-3-카르복실산 [시스 이성질체]의 제조
MeOH (1.44 mL) 및 물 (0.96 mL) 중 시스 이성질체 (3R,5S)-/(3S,5R)-5-메톡시-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 혼합물 (440 mg, 1.43 mmol)에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (0.48 mL, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에 약 0.5 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 히드로클로라이드를 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,5S)-/(3S,5R)-1-(벤질옥시카르보닐)-5-메톡시피페리딘-3-카르복실산의 혼합물 (323 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00368
단계 3-b: 1-(벤질옥시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 [시스/트랜스 이성질체]의 제조
MeOH (1.95 mL) 및 물 (1.3 mL) 중 5-메톡시-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르의 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 (596 mg, 1.94 mmol)에 6N 수성 수산화나트륨 용액 (0.65 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압하에 약 0.5 mL의 부피로 농축시켰다. 1N 히드로클로라이드를 사용하여 혼합물을 pH 약 4까지 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일로서의 1-(벤질옥시카르보닐)-5-메톡시피페리딘-3-카르복실산의 시스/트랜스 이성질체 혼합물 (530 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00369
실시예 1
(R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드
Figure pct00370
단계 1: (R)-3-[5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
아르곤 하에 디클로로메탄 (0.70 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (0.100 g, 0.436 mmol)의 용액에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.076 mL, 0.068 g, 0.508 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, THF (0.70 mL) 중 5'-클로로-N6-(3-플루오로-벤질)-[2,4']비피리디닐-6,2'-디아민 (0.1194 g, 0.363 mmol) 및 피리딘 (0.041 mL, 0.040 g, 0.508 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 세척하였다. 수성 비카르보네이트 층을 EtOAc (2x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 25/75에서 75/25]에 의해 정제하여 (R)-3-[5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.164 g)를 수득하였다.
Figure pct00371
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드의 제조
MeOH (1.26 mL) 중 (R)-3-[5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1639 g, 0.304 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (6.40 mL, 0.304 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (3x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 탄산나트륨 용액 (1x 50 mL) 및 염수 (1x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, 디클로로메탄/메탄올/NEt3 100/0/0에서 95/5/1]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 비카르보네이트 용액 (2x 25 mL) 및 물 (2x 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 아세토니트릴/물 (1/1) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 (R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드 (0.0887 g)를 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 2
시클로헥산카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드
Figure pct00373
아세토니트릴 (1.5 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 시클로헥산카르복실산 (36.8 mg, 0.287 mmol), HATU (156 mg, 0.411 mmol)의 혼합물을 약 60 분 동안 교반하였다. NMP (0.5 mL) 및 DIPEA (0.110 mL, 0.630 mmol) 중에 용해된 5'-클로로-N6-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (45 mg, 0.137 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (약 40 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (약 2.5 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하여 시클로헥산카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (6.0 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00374
실시예 3
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00375
단계 1: (R)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (5.15 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (672 mg, 2.93 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.459 mL, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 이 혼합물에 THF (7.5 mL) 중 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (850 mg, 2.67 mmol) 및 피리딘 (0.280 mL, 3.47 mmol)의 용액/현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (약 100 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, 30 분, EtOAc/헵탄 = 30/70에서 60/40]에 의해 정제하여 (R)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g)를 수득하였다.
Figure pct00376
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
MeOH (6 mL) 중 (R)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.30 g, 2.453 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (12 mL, 48.0 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/포화 수성 중탄산나트륨 용액에 녹였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, 디클로로메탄/ (디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민; 90/10/0.1) = 0/100에서 35/70]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이를 약 -4℃에서 밤새 보관하고, 이어서 실온으로 가온되도록 하였다. 물질을 헥산 중에 현탁시켜 백색 고체를 수득하였고, 헥산을 가만히 따랐다. 백색 고체를 고진공 하에 건조시켜 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (559 mg)를 수득하였다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 추가 물질 (260 mg)을 수득하였다.
Figure pct00377
실시예 4
(S)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드
Figure pct00378
단계 1: (S)-tert-부틸 3-(5'-클로로-6-(3-플루오로벤질아미노)-2,4'-비피리딘-2'-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
아세토니트릴 (1.5 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (65.9 mg, 0.287 mmol), HATU (156 mg, 0.411 mmol)의 혼합물을 약 60 분 동안 교반하였다. NMP (0.5 mL) 및 DIPEA (0.110 mL, 0.630 mmol) 중에 용해된 5'-클로로-N6-(3-플루오로벤질)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (45 mg, 0.137 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 추가의 아세토니트릴 (0.8 mL) 및 NMP (0.200 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (65.9 mg, 0.287 mmol), HATU (156 mg, 0.411 mmol) (약 1 시간 동안 교반함), 및 DIPEA (0.110 mL, 0.630 mmol)를 첨가하고, 가열을 약 20 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (약 40 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (약 1.3 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (S)-3-[5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (26 mg)를 수득하였다.
Figure pct00379
단계 2: (S)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드의 제조
MeOH (2 mL) 중 (S)-3-[5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (26 mg)의 용액에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMSO (1.3 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (S)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (14.6 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 9
1-에틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00381
THF (3 mL) 중 1-에틸피페리딘-3-카르복실산 (26.7 mg, 0.138 mmol)에 DMF (9.72 ㎕, 0.125 mmol)를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (0.220 mL, 2.509 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (약 1 mL)로 희석하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 THF 중 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (40 mg, 0.125 mmol)의 용액/현탁액을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.175 mL, 1.255 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, EtOAc (약 10 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (약 2.4 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 1-에틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (32 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00382
실시예 10
(R)-1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00383
THF (0.15 mL)/아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (55 mg, 0.128 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.2 mL, 0.128 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.1 g, 0.724 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 약 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (약 15 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (약 2.4 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (17.9 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 11
(R)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00385
THF (0.15 mL)/아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (40 mg, 0.093 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (32.4 mg, 0.140 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (77 mg, 0.558 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 90 분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 15 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 분리된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO (약 2.4 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하여 (R)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (29.5 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 12
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00387
단계 1: (R)-3-{5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (20.62 mg, 0.090 mmol)의 용액에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (14.06 ㎕, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, THF (1.2 mL) 중 5'-클로로-N6-(1',1'-디옥소-테트라히드로-티오피란-4-일메틸)-[2,4']비피리디닐-6,2'-디아민 (30 mg, 0.082 mmol) 및 피리딘 (8.60 ㎕, 0.106 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 100/0]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-3-{5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (41 mg)를 수득하였다.
Figure pct00388
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
디클로로메탄 (1 mL) 중 (R)-3-{5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일-카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (41 mg, 0.071 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (546 ㎕, 7.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (39 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00389
실시예 16
(R)-1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00390
THF (0.15 mL)/아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (20 mg, 0.047 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (38.8 mg, 0.279 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (64.3 mg, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 추가의 1-브로모-2-메톡시에탄 (38.8 mg, 0.279 mmol)을 첨가하고, 가열을 약 16 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (약 15 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (약 1.2 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (4.9 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 17
(R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(시클로헥실메틸-아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드
Figure pct00392
단계 1: (R)-3-[5'-클로로-6-(시클로헥실메틸-아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
DMSO (0.4 mL) 중 (R)-3-(5'-클로로-6-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17.5 mg, 0.040 mmol) 및 시클로헥실메탄아민 (36.4 mg, 0.322 mmol)의 용액을 95 내지 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (12 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x) 및 물 (2x)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. (R)-3-[5'-클로로-6-(시클로헥실메틸-아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00393
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(시클로헥실메틸-아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드의 제조
(R)-3-[5'-클로로-6-(시클로헥실메틸-아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.040 mmol)에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (0.75 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(시클로헥실메틸-아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (8.4 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 50
(R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00395
단계 1: (R)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (200 ㎕) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (13.17 mg, 0.061 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (9.71 ㎕, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2 분 동안 교반하고, THF (400 ㎕) 중 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (19.5 mg, 0.061 mmol) 및 피리딘 (4.95 ㎕, 0.061 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (12 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. (R)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00396
단계 2: (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
(R)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (1.5 mL, 6.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMSO 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (18 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 70
N-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-이소부티르아미드
Figure pct00398
THF (0.5 mL) 중 이소부티릴 클로라이드 (7.82 mg, 0.073 mmol) 및 피리딘 (5.94 ㎕, 0.073 mmol)의 혼합물에 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (19.5 mg, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24.5℃에서 90 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 N-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-이소부티르아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (13 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00399
실시예 74
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00400
단계 1: (R)-3-{5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (0.4 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (78 mg, 0.340 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.054 mL, 0.408 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 이 혼합물에 THF (0.400 mL) 중 5,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (60 mg, 0.170 mmol) 및 피리딘 (0.033 mL, 0.408 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (약 25 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-3-{5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00401
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
메탄올 (2 mL) 중 (R)-3-{5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMSO (1.4 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (32.7 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00402
실시예 75
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00403
단계 1: (R)-3-{3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (0.4 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (78 mg, 0.340 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.054 mL, 0.408 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 이 혼합물에 THF (0.400 mL) 중 3,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (60 mg, 0.170 mmol) 및 피리딘 (0.033 mL, 0.408 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (약 25 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-3-{3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00404
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
메탄올 (2 mL) 중 (R)-3-{3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 HCl/디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMSO (1.4 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (33.3 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00405
실시예 82
(R)-1-아세틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00406
THF (0.6 mL) 중 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (21.5 mg, 0.050 mmol) 및 피리딘 (4.85 ㎕, 0.060 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (5.66 ㎕, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24.5℃에서 24 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 (R)-1-아세틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (17.6 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 116
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 또는
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00408
단계 1: (R)-3-{5'클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 또는 (R)-3-{5'클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (2 mL) 중 ((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (169 mg, 0.74 mmol), 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.10 mL, 0.74 mmol)의 용액을 THF (3.5 mL) 중 5'클로로-N6-((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-[2,4']비피리디닐-6,2'-디아민 또는 5'클로로-N6-((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-[2,4']비피리디닐-6,2'-디아민 (중간체 CR1-분획 2; 183 mg, 0.53 mmol) 및 피리딘 (55 ㎕, 0.686 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 추가로 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 60/40]에 의해 정제하여 (R)-3-{5'클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 또는 (R)-3-{5'클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (305 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00409
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 또는 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
메탄올 (0.35 mL) 중 상기 단계 1로부터의 (R)-3-{5'클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 또는 (R)-3-{5'클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (305 mg, 0.546 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피의 사용에 의해 정제하였다. 분획을 동결건조시켜 건조되도록 하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 또는 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 고체 (176 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 121
(3S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00411
단계 1: (3S,4S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
디클로로메탄 (1 mL) 중 (3S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-피롤리딘-3-카르복실산 (513 mg, 1.02 mmol)의 용액에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (178 mg, 1.333 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, THF (1 mL) 중 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (250 mg, 0.784 mmol) 및 피리딘 (127 ㎕, 1.568 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3S,4S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (216 mg)를 수득하였다.
Figure pct00412
단계 2: (3S,4S)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
THF (5 mL) 중 (3S,4S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (200 mg, 0.249 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (65.0 mg, 0.249 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (3S,4S)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (110 mg)를 수득하였다.
Figure pct00413
단계 3: (3S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
에탄올 (10 mL) 중 (3S,4S)-3-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (80 mg, 0.141 mmol)의 용액을 수소로 30 분 동안 퍼징하고, Pd/C (10 중량%, 3.01 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 수소 분위기 (약 1 atm, 풍선) 하에 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (3S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (30 mg)를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00414
실시예 127
(3R,6R)-/(3S,6S)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (트랜스 이성질체의 라세미 혼합물)
Figure pct00415
단계 1: (2R,5R)-/(2S,5S)-5-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-2-메틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (트랜스 이성질체의 라세미 혼합물)의 제조
디클로로메탄 (6 mL) 중 (3R,6R)-/(3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산 (532 mg, 1.73 mmol), 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.25 mL, 1.88 mmol)의 용액을 THF (12 mL) 중 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (500 mg, 1.57 mmol) 및 피리딘 (0.15 ml, 1.88 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc로 희석하고, 추가로 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헵탄 = 10/90에서 60/40]에 의해 정제하여 (2R,5R)-/(2S,5S)-5-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-2-메틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (트랜스 이성질체의 라세미 혼합물 , 667 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00416
단계 2: (3R,6R)-/(3S,6S)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 [트랜스 이성질체]의 제조
THF (25 mL) 중 (2R,5R)-/(2S,5S)-5-{5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-2-메틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (667 mg, 1.15 mmol) 및 Pd/C (10 중량%, 246 mg, 0.231 mmol)의 혼합물을 25℃에서 수소 분위기 (1 atm, 풍선) 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 = 90/5/0에서 90/10/0.01]에 의해 정제하였다. 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,6R)-/(3S,6S)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (425 mg)를 수득하였다.
Figure pct00417
실시예 146 및 실시예 147
(3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 및 (3S,6S)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
실시예 127에서의 라세미 혼합물의 2개의 트랜스 이성질체를 키랄 분할에 의해 분리하였고, 각각의 이성질체의 구체적 입체화학은 최종적으로 결정하지 않았다. 키랄 분할에 대한 조건은 하기 표 A에 제공되어 있다.
실시예 195
6,6-디메틸-N-(6-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2,4'-비피리딘-2'-일)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00418
단계 1: 1-벤질-6,6-디메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
디클로로메탄 (1 mL) 중 1-벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-카르복실산 (50.4 mg, 0.204 mmol)에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (29.1 mg, 0.222 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (1 mL) 중 5'-클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (59 mg, 0.185 mmol) 및 피리딘 (18 ㎕, 0.222 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1. 5 mL) 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헵탄 = 0/100에서 25/75]로 정제하여 1-벤질-6,6-디메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (21 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00419
단계 2: 6,6-디메틸-피페리딘-3-카르복실산 {6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
MeOH (1 mL) 중 1-벤질-6,6-디메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (20 mg, 0.036 mmol), Pd/C (10 중량%, 약 50 중량% 물, 6 mg) 및 포름산암모늄 (10.35 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 72℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 메탄올 (2x)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 6,6-디메틸-피페리딘-3-카르복실산 {6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드 (4 mg)를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 301
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00421
단계 1: (R)-3-{5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (1.5 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (124 mg, 0.540 mmol), HATU (293 mg, 0.772 mmol)의 혼합물을 약 1 시간 동안 교반하였다. NMP (0.5 mL) 및 DIPEA (0.207 mL, 1.183 mmol) 중에 용해된 5'-클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (82 mg, 0.257 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (약 40 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (약 2.5 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 동결건조시켜 (R)-3-{5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (45 mg)를 수득하였다.
Figure pct00422
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
MeOH (2 mL) 중 (R)-3-{5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (42.5 mg)의 용액에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMSO (약 2.6 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜, (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염 (32.7 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00423
실시예 302
(R)-피페리딘-3-카르복실산 {6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
Figure pct00424
단계 1: (R)-3-{6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (1.5 mL) 및 NMP (0.500 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 0.327 mmol), HATU (178 mg, 0.467 mmol)의 혼합물을 약 60 분 동안 교반하였다. NMP (0.5 mL) 및 DIPEA (0.125 mL, 0.716 mmol) 중에 용해된 5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (55 mg, 0.156 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 추가의 아세토니트릴 (0.8 mL) 및 NMP (0.200 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 0.327 mmol), HATU (178 mg, 0.467 mmol) (약 1 시간 동안 교반함), 및 DIPEA (0.125 mL, 0.716 mmol)를 첨가하고, 가열을 약 20 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (약 40 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (약 2.5 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-3-{6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (23 mg)를 수득하였다.
Figure pct00425
단계 2: (R)-피페리딘-3-카르복실산 {6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드의 제조
MeOH (2 mL) 중 (R)-3-{6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.5 mg)의 용액에 디옥산 중 4N 히드로클로라이드 용액 (6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DMSO (1.3 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-피페리딘-3-카르복실산 {6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드)를 그의 트리플루오로아세트산 염 (11.8 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00426
하기 표 A에 입체이성질체의 혼합물에 대한 키랄 분리 상세사항을 제공하였다. 주어진 혼합물에서, 2개의 입체이성질체의 절대 입체화학이 식별되며, 각각의 분리된 입체이성질체에 대하여 절대 입체화학을 최종적으로 지정하지는 않았다.
<표 A>
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
하기 표 I 및 II에 상기 요약된 절차를 이용하여, 그리고 적절한 출발 물질을 사용함으로써 제조된 화합물의 목록을 제공하였다.
<표 I>
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
<표 II>
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
하기 표 III에 대표적인 화합물에 대한 1H NMR 데이터를 제공하였다.
<표 III>
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
생물학적 방법
Cdk9/시클린T1 IMAP 프로토콜
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기 기재된 검정을 이용하여 결정할 수 있다.
Cdk9/시클린T1은 밀리포어(Millipore)로부터 구입하였다 (cat # 14-685). 검정에서의 최종 총 단백질 농도는 4nM이었다. 5TAMRA-cdk7티드 펩티드 기질, 5TAMRA-YSPTSPSYSPTSPSYSTPSPS-COOH를 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)로부터 구입하였다 (cat#R7352). 펩티드 기질의 최종 농도는 100nM이었다. ATP 기질 (아데노신-5'-트리포스페이트)은 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)로부터 구입하였다 (cat#1140965). ATP 기질의 최종 농도는 6uM이었다. IMAP (포스포화학물질에 대한 고정화 금속 검정) 점진적 결합 시약을 몰레큘라 디바이시즈로부터 구입하였다 (cat#R8139). 형광 편광 (FP)을 검출에 이용하였다. 5TAMRA-cdk7티드 펩티드를, ATP 기질을 사용하여 Cdk9/시클린T1 키나제에 의해 인산화시켰다. 포스포-5TAMRA-cdk7티드 펩티드 기질을 IMAP 점진적 결합 시약과 결합시켰다. IMAP 점진적 결합 시약의 결합은 531nm의 여기 및 595nm의 FP 방출에서 측정된 5TAMRA-cdk7티드 펩티드의 형광 편광을 변화시켰다. 검정은 100mM 트리스, pH=7.2, 10mM MgCl2, 0.05% NaN3, 0.01% 트윈-20, 1mM 디티오트레이톨 및 2.5% 디메틸 술폭시드 중에서 수행하였다. IMAP 점진적 결합 시약을 몰레큘라 디바이시즈로부터의 100% 1X 용액 A (cat#R7285) 중에 1:800으로 희석하였다.
일반적 프로토콜은 하기와 같다: cdk9/시클린T1 10 uL에, 디메틸 술폭시드 중 시험 화합물 0.5 uL를 첨가하였다. 5TAMRA-cdk7티드 및 ATP를 혼합하였다. 5TAMRA-cdk7티드/ATP 믹스 10 uL를 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응은 4.5 시간의 동안 진행하였다. IMAP 점진적 결합 시약 60 uL를 첨가하였다. 인큐베이션 >1시간 후, 플레이트를 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 엔비전(Envision) 2101 상에서 판독하였다. 검정은 흑색 코닝(Corning) 플레이트 (cat#3573)를 이용하여 384-웰 포맷으로 구동하였다.
Cdk9/시클린T1 알파 스크린 프로토콜
전장 야생형 Cdk9/시클린 T1을 인비트로젠(Invitogen)으로부터 구입하였다 (cat#PV4131). 검정에서의 최종 총 단백질 농도는 1nM이었다. cdk7티드 펩티드 기질, 비오틴-GGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS-OH는 터프츠 대학교 코어 퍼실리티(Tufts University Core Facility)로부터 구입한 주문형 합성물이었다. cdk7티드 펩티드 기질의 최종 농도는 200 nM이었다. ATP 기질 (아데노신-5'-트리포스페이트)은 로슈 디아그노스틱스로부터 구입하였다. ATP 기질의 최종 농도는 6uM이었다. 포스포-Rpb1 CTD (ser2/5) 기질 항체는 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)로부터 구입하였다. 항체의 최종 농도는 0.67 ug/mL이었다. 공여자 및 수용자 비드를 함유하는 알파 스크린 단백질 A 검출 키트를 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈(PerkinElmer Life Sciences)로부터 구입하였다. 공여자 및 수용자 비드 둘 모두의 최종 농도는 15ug/mL이었다. 검출을 위해 알파 스크린을 이용하였다. 비오티닐화된 cdk7티드 펩티드를 ATP 기질을 사용하여 cdk9/시클린T1에 의해 인산화시켰다. 비오티닐화된 cdk7티드 펩티드 기질을 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드에 결합시켰다. 항체를 단백질 A 코팅된 수용자 비드에 결합시켰다. 비오티닐화된 cdk7티드 펩티드 기질의 인산화된 형태에 항체를 결합시킴으로써 공여자 및 수용자 비드가 근접하게 되었다. 680 nm에서의 공여자 비드의 레이저 조사로 수명이 짧은 단일선 산소 분자의 유동을 일으켰다. 공여자 및 수용자 비드가 근접하여 존재하는 경우, 공여자 비드의 조사에 의해 생성되는 반응성 산소는 수용자 비드에서의 발광/형광 캐스케이드를 개시하였다. 이러한 과정은 530-620 nm 범위의 출력을 갖는 고도로 증폭된 신호를 유발하였다. 검정은 50 mM Hepes, pH=7.5, 10 mM MgCl2, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트윈-20, 1 mM 디티올트레이톨, 2.5% 디메틸 술폭시드 중에서 수행하였다. 50mM Hepes, pH=7.5, 18mM EDTA, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트윈-20을 사용하여 중지 및 검출 단계를 통합하였다.
일반적 프로토콜은 하기와 같다: cdk9/시클린T1 5 uL에, 디메틸 술폭시드 중 시험 화합물 0.25 uL를 첨가하였다. Cdk7티드 펩티드 및 ATP를 혼합하였다. cdk7티드 펩티드/ATP 믹스 5 uL를 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응을 5시간 동안 진행시켰다. Ab/알파 스크린 비드/중지-검출 완충제 10uL을 첨가하였다. 알파 스크린 비드는 항상 암실에서 유지되도록 주의하였다. 플레이트를 암실에서 실온에서 밤새 인큐베이션하여 검출물이 생성되도록 한 후, 판독하였다. 검정은 백색 폴리프로필렌 그라이너(Greiner) 플레이트를 이용하여 384-웰 포맷으로 구동하였다.
하기 표 V 및 VI에 나타낸 데이터를 상기 기재된 검정 중 하나를 이용하여 생성하였다.
<표 V>
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
<표 VI>
Figure pct00549

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00550

    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴, C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 각각 독립적으로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1은 N이고;
    A4는 CR6이고;
    R4는 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록실, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A6은 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
    L은 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 임의로 치환되고;
    R14는 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -Cl, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 N이고;
    A4가 CR6이고;
    R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
    R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A6이 O, SO2 또는 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
    R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
    R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
    것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴 및 -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, Cl, -OH, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -SO2-NR15R16 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 N이고;
    A4가 CR6이고;
    R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
    R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R14가 페닐, 할로겐, 히드록실, C1-2-알킬, CF3 및 수소로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
    것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 할로-시클로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬; -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 N이고;
    A4가 CR6이고;
    R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
    R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A6이 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
    R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
    R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
    것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 N이고;
    A4가 CR6이고;
    R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
    R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R14가 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-2-알킬 및 수소로부터 선택되는
    것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-메틸피페리디닐, 테트라히드로-피란, 피롤리디닐, 테트라히드로-푸란, 아제티딘, 피롤리딘-2-온, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, OH, NH2, CO-메틸, -NH-메틸, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, (CH2)2-메톡시, SO2-CH3, COO-CH3, SO2-에틸, SO2-시클로프로필, 메틸, SO2-CH-(CH3)2, NH-SO2-CH3, NH-SO2-C2H5, =O, CF3, (CH2)-메톡시, 메톡시, NH-SO2-CH-(CH3)2, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시, -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 Cl 및 F로부터 선택되고;
    A1이 N이고;
    A4가 CR6이고;
    R4가 A6-L-R9이고;
    R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
    R6이 H이고;
    R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R9가 C1-3 알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, 벤질, CD2-테트라히드로-피란, 테트라히드로-피란, 테트라히드로-티오피란 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 피롤리딘-2-온, 디옥산, 시클로프로필, 테트라히드로푸란, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OCHF2, CO-메틸, OH, 메틸, 메톡시, CN, 에틸 및 NH-CO-메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
    것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, 메틸, CF3, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, -(CH2)2-메톡시, -(CH2)-메톡시, 메톡시, =O, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시 및 -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 Cl이고;
    R4가 A6-L-R9이고;
    R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
    R6이 H이고;
    R7이 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 -CH2- 및 -CD2-로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R9가 피리딜, 벤질, 테트라히드로-피란, 디옥산 및 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
    것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  10. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    ((1R,3S)-3-{3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-시클로펜틸)-카르밤산 메틸 에스테르;
    (1S,3R)-3-(프로판-2-술포닐아미노)-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-3-{5'-클로로-6-[(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    (S)-3-{3,5'-디클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    ((1S,3R)-3-{3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-시클로펜틸)-카르밤산 메틸 에스테르;
    (S)-1-메탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (1R,3S)-3-메탄술포닐아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (1S,3R)-3-에탄술포닐아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-1-에탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-3-{3,5'-디클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일카르바모일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    (S)-1-메탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (1S,3R)-3-메탄술포닐아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-1-에탄술포닐-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (S)-1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((2R,6S)-2,6-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((2R,6S)-2,6-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-6,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-6,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-6,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-5,5-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-3-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5,5'-트리클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {3-클로로-5'-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    (3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,5S)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,6R)-6-에틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,6R)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,6S)-6-메틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (3R,6R)-6-에틸-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-시아노-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-플루오로-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-에틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-플루오로-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    (1S,3R)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3-플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드;
    6-옥소-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (1S,3R)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (1R,3R)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (1R,3S)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 [5'-클로로-6-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-[2,4']비피리디닐-2'-일]-아미드; 및
    (1R,3S)-3-아미노-시클로펜탄카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    (3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3R,5S)-5-메톡시메틸-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (3S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-6-[((2R,6S)-2,6-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-5-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (S)-[1,4]옥사제판-6-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-3-플루오로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((R)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {3,5'-디클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-6-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (R)-모르폴린-2-카르복실산 {5'-클로로-6-[((S)-2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[2,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  23. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00551

    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴, C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 각각 독립적으로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1은 CR3이고;
    A4는 N이고;
    R3은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록실, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A6은 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
    L은 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기는 임의로 치환되고;
    R14는 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, H, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택된다.
  25. 제24항에 있어서,
    R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴, -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -Cl, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬, -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 CR3이고;
    A4가 N이고;
    R3이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 또는 A6-L-R9로부터 선택되고;
    R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A6이 O, SO2 또는 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
    R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
    R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, H, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
    것인 화합물.
  26. 제24항에 있어서,
    R1이 -(CH2)0-2-헤테로아릴 및 -(CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, Cl, -OH, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -SO2-NR15R16 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 CR3이고;
    A4가 N이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
    R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
    R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R14가 페닐, 할로겐, 히드록실, C1-2-알킬, CF3 및 수소로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
    것인 화합물.
  27. 제24항에 있어서,
    R1이 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, -F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, C3-6 분지형 할로알킬, -C3-7 시클로 알킬, -C3-7 시클로 할로알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 할로알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -(CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 할로알킬, -O-C3-7 시클로 알킬, -O-C3-7 시클로 할로알킬, -O-(CH2)1-2-C3-6 시클로알킬-R14, -O-(CH2)1-2-C4-6 헤테로시클로알킬-R14, -NH-C1-4 알킬, -NH-C2-4 할로알킬, -NH-C3-8 분지형 알킬, -NH-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C3-7 시클로 알킬, -NH-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)O-C2-4 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-8 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 할로알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, -NH-SO2-C3-5 할로-시클로알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-O-C2-4 할로-알킬, -C(O)-O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 할로알킬, -C(O)-O-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)C2-4 할로알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 할로알킬, -C(O)-C3-7 시클로 알킬, -NH-C(O)-O-C3-7 시클로 할로알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 할로알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 할로알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬, -SO2-C3-8 분지형 할로알킬, -SO2-C3-5 시클로알킬 및 -SO2-C3-5 시클로 할로알킬; -C(O)-NR15R16 및 -SO2-NR15R16으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 임의의 2개의 상기 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R2가 수소, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 CR3이고;
    A4가 N이고;
    R3이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4가 수소, 할로겐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-R14 및 A6-L-R9로부터 선택되고;
    R5가 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7이 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, O-C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A6이 O, SO2 및 NR8로부터 선택되고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CHD-, -CD2-, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로 할로알킬, C4-7-헤테로시클로알킬, C3-8 분지형 알킬렌, C3-8 분지형 할로알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 분지형-알킬 및 -C3-8 분지형 할로알킬로부터 선택되고;
    R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 분지형 알킬, -(CH2)0-2 헤테로아릴, (CH2)0-2-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)0-2-아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 임의로 치환되고;
    R14가 수소, 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-4-알킬, H, C3-6-분지형 알킬, C1-4-할로알킬, CF3, =O 및 O-C1-4-알킬로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다르게는, R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는
    것인 화합물.
  28. 제24항에 있어서,
    R1이 C1-8 알킬, C3-8 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 각각 독립적으로 -NH2, F, -OH, =O, -C1-4 알킬, -NH-C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -C3-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-2 알킬, -NH-C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C1-4 알킬, -NH-C(O)-C3-8 분지형 알킬, -O-C3-6 분지형 알킬, -NH-C(O)O-C1-4 알킬, -NH-SO2-C1-4 알킬, -NH-SO2-C3-8 분지형 알킬, -NH-SO2-C3-5 시클로알킬, (CH2)0-2-O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -O-C1-4 알킬, -C(O)O-C3-6 분지형 알킬, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)-O-C1-4 알킬, -C(O)-C3-8 분지형 알킬, -C(O)-CH2-O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -SO2-C3-8 분지형 알킬 및 -SO2-C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A1이 CR3이고;
    A4가 N이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 A6-L-R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 기가 R14로 치환되고;
    R5가 수소, Cl, F 및 CF3으로부터 선택되고;
    R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R9가 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬, (CH2)-4 내지 8원 헤테로시클로알킬 및 (CH2)-페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, CN, =O, C(O)-CH3, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -O-(CH2)2-3-O-C1-2 알킬, -C(O)-C1-4 알킬 및 -NH-C(O)-C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R14가 페닐, 할로겐, 히드록시, C1-2-알킬 및 수소로부터 선택되는
    것인 화합물.
  29. 제24항에 있어서,
    R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-메틸피페리디닐, 테트라히드로-피란, 피롤리디닐, 테트라히드로-푸란, 아제티딘, 피롤리딘-2-온, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, OH, NH2, CO-메틸, -NH-메틸, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, (CH2)2-메톡시, SO2-CH3, COO-CH3, SO2-에틸, SO2-시클로프로필, 메틸, SO2-CH-(CH3)2, NH-SO2-CH3, NH-SO2-C2H5, =O, CF3, (CH2)-메톡시, 메톡시, NH-SO2-CH-(CH3)2, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시, -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 Cl 및 F로부터 선택되고;
    A1이 CR3이고;
    A4가 N이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 A6-L-R9이고;
    R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
    R6이 H이고;
    R7이 수소, F 및 Cl로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 C0-3-알킬렌, -CD2- 및 C3-8 분지형 알킬렌으로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R9가 C1-3 알킬, C4-6 분지형 알킬, -(CH2)1-3-O-C1-4 알킬, -(CH2)-피리딜, 벤질, CD2-테트라히드로-피란, 테트라히드로-피란, 테트라히드로-티오피란 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 피롤리딘-2-온, 디옥산, 시클로프로필, 테트라히드로푸란, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OCHF2, CO-메틸, OH, 메틸, 메톡시, CN, 에틸 및 NH-CO-메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
    것인 화합물.
  30. 제24항에 있어서,
    R1이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제판 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되고, 여기서 상기 R1 기가 각각 독립적으로 F, 메틸, CF3, 에틸, 플루오로-에틸, 트리플루오로-에틸, -(CH2)2-메톡시, -(CH2)-메톡시, 메톡시, =O, -(CH2)-O-(CH2)2-메톡시, -O-CH-(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2가 Cl이고;
    A1이 CR3이고;
    A4가 N이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 A6-L-R9이고;
    R5가 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
    R6이 H이고;
    R7이 Cl, F 및 수소로부터 선택되고;
    A6이 NR8이고;
    L이 -CH2-, -CD2-로부터 선택되고;
    R8이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R9가 피리딜, 벤질, 테트라히드로-피란, 디옥산, 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 여기서 상기 기가 F, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
    것인 화합물.
  31. 제24항에 있어서,
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {2,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드;
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {6,5'-디클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드; 및
    (R)-피페리딘-3-카르복실산 {5'-클로로-5-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제30항 또는 제31항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  34. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제30항 또는 제31항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  35. 제30항 또는 제31항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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