DE60113080T2 - 4-amino-5-cyano-2-anilino-pyrimidin-derivate zur verwendung als inhibitoren von zellzyklus-kinasen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze bzw. in vivo hydrolysierbare Ester, die eine den Zellzyklus inhibierende Wirkung haben und daher aufgrund ihrer antizellproliferativen Wirkung (wie z.B. Antikrebswirkung) von Wert sind und sich deshalb für Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Pyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Verwendung zum Hervorrufen einer Antizellproliferationswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Im Zellzyklus spielt eine als Cycline bezeichnete Gruppe intrazellulärer Proteine eine zentrale Rolle. Die Synthese und der Abbau von Cyclinen wird streng kontrolliert, so daß ihr Expressionsniveau während des Zellzyklus schwankt. Cycline binden sich an cyclinabhängige Serin-/Threoninkinasen (CDKs), und diese Assoziation ist für CDK (wie CDK1, CDK2, CDK4 und/oder CDK6) in der Zelle entscheidend. Wenngleich man die genauen Details davon, wie diese Faktoren kombiniert die CDK-Aktivität beeinflussen, noch schlecht versteht, steht fest, daß das Verhältnis der beiden bestimmt, ob die Zelle den Zellzyklus durchläuft oder nicht.
  • Bei der in der jüngeren Zeit erfolgten Konvergenz in der Forschung mit Onkogenen und Tumorsuppressorgenen wurde gefunden, daß es sich bei der Regulation des Eintritts in den Zellzyklus um einen Schlüsselpunkt der Mitogenese in Tumoren handelt. Außerdem scheinen CDKs downstream von einer Reihe von Onkogen-Signalpfaden aufzutreten. Bei der Disregulation der CDK-Aktivität durch Hochregulieren von Cyclinen und/oder Deletierung endogener Inhibitoren scheint es sich um eine wichtige Achse zwischen mitogenen Signalpfaden und der Proliferation von Tumorzellen zu handeln.
  • Demgemäß wurde festgestellt, daß Inhibitoren von Zellzykluskinasen, insbesondere Inhibitoren von CDK2, CDK4 und/oder CDK6 (die die S-Phase, die G1-S-Phase bzw. die G1-S-Phase regulieren), als selektive Inhibitoren der Zellproliferation wie z.B. des Wachstums von Krebszellen in Säugetieren von Nutzen sein sollten.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte Pyrimidinverbindungen überraschenderweise die Wirkungen von Zellzykluskinasen mit Selektivität für CDK2, CDK4 und CDK6 hemmen und somit Antizellproliferationseigenschaften haben. Es ist anzunehmen, daß solche Eigenschaften bei der Behandlung von mit aberranten Zellzyklen und aberranter Zellproliferation assoziierten Krankheiten wie Krebs (feste Tumore und Leukämien), fibroproliferativen und differenzierenden Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Karposi-Sarkom, Hämangioma, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut von Nutzen sein sollten.
  • In der WO 98/33798 werden 2-Anilinopyrimidinderivate mit CDK-hemmender Wirkung offenbaut, denen unter anderem die 5-Cyanogruppe der vorliegenden Verbindungen fehlt.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    in welcher:
    R1 für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht;
    p für 0–4 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können;
    R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E- steht; wobei
    B ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, die heterocyclische Gruppe, Phenyl-C1-6-alkyl bzw. (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert sind; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann;
    E für -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- oder -N(Ra)SO2- steht; wobei Ra für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere D substituiertes C1-6-Alkyl steht und r für 1–2 steht;
    D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl;
    G ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl; und
    q für 0–2 steht; wobei die Werte von R2 gleich oder verschieden sein können; und wobei p + q = 1–5; mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung nicht um 2-(2,4-Dimethylanilino)-4-amino-5-cyanopyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-[2-(2-hydroxyethoxycarbonyl)anilino]pyrimidin oder 4-Amino-5-cyano-2-[2-(methoxycarbonyl)anilino]pyrimidin handelt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein, jedoch sind Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich für die geradkettige Form spezifisch. So schließt beispielsweise „C1-6-Alkyl" C1-4-Alkyl, C1-3-Alkyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" sind jedoch ausschließlich für die geradkettige Form spezifisch und Verweise auf einzelne verzweigte Alkylgruppen wie „Isopropyl" sind ausschließlich für die verzweigte Form spezifisch. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere Reste; so schließt beispielsweise „Phenyl-C1-6-alkyl" Phenyl-C1-4-alkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl ein. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Werden gegebenenfalls vorhandene Substituenten aus „einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition den Fall, daß alle Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, und den Fall, daß die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, einschließt.
  • Bei einer „heterocyclischen Gruppe" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 4–12 Atomen, von denen wenigstens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C1-6-Alkyl gruppe fragen und eine quaternäre verbindung bilden kann und ein Ringstickstoffatom und/oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des N-Oxids b.z.w der S-Oxide oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Ausdruck „heterocyclische Gruppe" sind Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, N-Methylpyrrolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon und 4-Thiazolidon, Pyridin-N-oxid und Chinolin-N-oxid. Bei einer „heterocyclischen Gruppe" handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen wenigstens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung der S-Oxide oxidiert sein kann. Bei einer „heterocyclischen Gruppe" handelt es sich besonders bevorzugt um Tetrahydrofuryl, Pyridyl, Pyrrolidinonyl, Morpholino, Imidazolyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl.
  • „C1-6-Alkanoyloxy" ist beispielsweise Acetoxy. Beispiele für „C1-6-Alkoxycarbonyl" schließen C1-4-Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und tert.-Butoxycarbonyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkoxy" schließen Methoxy, Ethoxy und Propoxy ein. Beispiele für „C1-6-Alkanoylamino" schließen Formamido, Acetamido und Propionylamino ein. Beispiele für „C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht" schließen C1-4-Alkylsulfonyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkyl-S(O)r, wobei r für 1 bis 2 steht" schließen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkanoyl" schließen C1-4-Alkanoyl, Propionyl und Acetyl ein. Beispiele für „N-C1-6-Alkylamino" schließen Methylamino und Ethylamino ein. Beispiele für „N,N-(C1-6-Alkyl)2amino" schließen Di-N-methylamino, Di-(N-ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino ein. Beispiele für „C2-6-Alkenyl" sind Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. Beispiele von „C2-6-Alkinyl" sind Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl" sind N-(Methyl)sulfamoyl und N-(Ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl" sind N,N-(Dimethyl)sulfamoyl und N-(Methyl)-N-(ethyl)sulfamoyl. Beispiele von „N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl" sind N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl. Beispiele für „N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl" sind N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Dimethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl. Beispiele für „C3-8-Cycloalkyl" sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl" schließen Pyridylmethyl, 3-Morpholinopropyl und 2-Pyrimid-2-ylethyl ein. Beispiele für „C3-8- Cycloalkyl-C1-6-alkyl" sind Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclopropylpropyl und Cyclohexylethyl.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Weiterhin ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung das ausreichend azid ist, ein Alkalisalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalisalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines in vivo hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel (I), der im Körper des Menschen bzw. Tieres zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden.
  • Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im Köper des Menschen oder eines Tieres zur Säure- bzw. Alkoholstammverbindung hydrolysiert wird. Zu den geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Estern für Carboxy gehören C1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onyl methylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die an einer beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
  • Zu den in vivo hydrolysierbaren Estern einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe gehören anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, bei denen der Ester in vivo unter Freigabe der Hydroxyl-Ausgangsgruppe hydrolysiert wird. α-Acyloxyalkylether schließen beispielsweise Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy ein. Eine Auswahl von Gruppen, die mit Hydroxyl in vivo hydrolysierbare Ester bilden, schließt Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl, sowie Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (was Alkylcarbonsäureester ergibt), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (was Carbamate ergibt), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl ein. Substituenten an Benzoyl sind beispielsweise Morpholino und Piperazino, die über ein Ringstickstoffatom und eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebunden sind.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle diese optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft alle möglichen tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit CDK-hemmender Wirkung.
  • Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie nicht solvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle solchen solvatisierten Formen mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
  • Bevorzugte Werte für R1, R2, p und q sind wie folgt. Diese Werte können gegebenenfalls mit beliebigen der oben oder im folgenden definierten Definitionen, Ansprüche bzw. Ausführungsformen verwendet werden.
  • R1 steht vorzugsweise für Halogen oder C1-2-Alkyl.
  • Besonders bevorzugt steht R1 für Fluor, Chlor oder Methyl.
  • R1 steht insbesondere für Fluor oder Chlor.
  • Ganz besonders steht R1 für Chlor.
  • Vorzugsweise befindet sich R1 meta oder para zur Aminogruppe des Anilins in Formel (I).
  • Besonders bevorzugt befindet sich R1 meta zur Aminogruppe des Anilins in Formel (I).
  • p steht vorzugsweise für 0–2; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können.
  • Besonders bevorzugt steht p für 0 oder 1.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht p vorzugsweise für 0.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht p vorzugsweise für 1.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht p vorzugsweise für 2; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können.
  • R2 steht vorzugsweise für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E-; wobei
    B ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert sind; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann;
    E für -N(Ra)SO2- steht; wobei Ra für Wasserstoff steht;
    D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino; und
    G für C1-4-Alkyl steht.
  • Besonders bevorzugt steht R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E-; wobei
    B gegebenenfalls durch D substituiert ist und ausgewählt ist aus Ethyl, Propyl, Pentyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Phenethyl, Tetrahydrofurylmethyl, Pyridylethyl, Pyrrolidinonylpropyl, Morpholinopropyl, Imidazolylpropyl, Piperidinylethyl, Pyrrolidinylethyl (gegebenenfalls am Ringstickstoff durch Methyl substituiert),
    E für -NHSO2- steht;
    D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Isopropylamino und Dimethylamino.
  • R2 ist insbesondere ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(Cyclopropylmethyl)sulfamoyl, N-(Tetrahydrofur-2-ylmethyl) sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Pyrid-2-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2,2,2-Trifluorethyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Ethoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl, N-(Propyl)sulfamoyl, N-(Pentyl)sulfamoyl, N-(Allyl)sulfamoyl, N-(Cyclopropyl)sulfamoyl, N-(Cyclobutyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxybenzyl)sulfamoyl, N-(4-Fluorbenzyl)sulfamoyl, N-(Phenethyl)sulfamoyl, N-(4-Hydroxyphenethyl)sulfamoyl und N-(4-Methoxyphenethyl)sulfamoyl.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R2 vorzugsweise für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E-; wobei B ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalky-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert sind; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann;
    E für -N(Ra)SO2- oder -N(Ra)C(O)- steht; wobei Ra für Wasserstoff steht;
    D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino; und
    G für C1-4-Alkyl steht.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R2 besonders bevorzugt für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E; wobei
    B gegebenenfalls durch D substituiert ist und ausgewählt ist aus Ethyl, Propyl, Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Phenethyl, Tetrahydrofurylmethyl, Pyridylethyl, Pyrrolidinonylpropyl, Morpholinopropyl, Imidazolylpropyl, Piperidinylethyl, Pyrrolidinylethyl (gegebenenfalls am Ringstickstoff durch Methyl substituiert),
    E für -NHSO2- oder -N(Ra)C(O)- steht;
    D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Isopropylamino und Dimethylamino.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R2 insbesondere ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(Cyclopropylmethyl)sulfamoyl, N-(Tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Pyrid-2-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2,2,2-Trifluorethyl)sulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Ethoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl, N-(Propyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoyl, N-(Pentyl)sulfamoyl, N-(Allyl)sulfamoyl, N-(Cyclopropyl)sulfamoyl, N-(Cyclobutyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxybenzyl)sulfamoyl, N-(4-Fluorbenzyl)sulfamoyl, N-(Phenethyl)sulfamoyl, N-(4-Hydroxyphenethyl)sulfamoyl, N-(4-Methoxyphenethyl)sulfamoyl und N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl.
  • Vorzugsweise befindet sich R2 meta oder para zur Aminogruppe des Anilins in Formel (I).
  • Besonders bevorzugt befindet sich R2 para zur Aminogruppe des Anilins in Formel (I).
  • E steht vorzugsweise für -NHSO2-.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht E vorzugsweise für -NHSO2- oder -N(Ra)C(O)-.
  • q steht vorzugsweise für 0 oder 1.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht q vorzugsweise für 0.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht q vorzugsweise für 1.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht q vorzugsweise für 2; wobei die Werte von R2 gleich oder verschieden sein können.
  • Vorzugsweise p + q = 1 oder 2.
  • Besonders bevorzugt p + q = 1.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (I), wobei:
    R1 für Halogen oder C1-2-Alkyl steht;
    p für 0–2 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können;
    R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E- steht; wobei
    B ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert sind; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann;
    E für -N(Ra)SO2- steht; wobei Ra für Wasserstoff steht;
    D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino;
    G für C1-4-Alkyl steht; und
    q für 0 oder 1 steht; and p + q = 1 oder 2;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (I), wobei:
    R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht;
    p für 0 oder 1 steht;
    R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E- steht; wobei
    B gegebenenfalls durch D substituiert ist und ausgewählt ist aus Ethyl, Propyl, Pentyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Phenethyl, Tetrahydrofurylmethyl, Pyridylethyl, Pyrrolidinonylpropyl, Morpholinopropyl, Imidazolylpropyl, Piperidinylethyl, Pyrrolidinylethyl (gegebenenfalls am Ringstickstoff durch Methyl substituiert),
    E für -NHSO2- steht;
    D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Isopropylamino und Dimethylamino; und
    q für 0 oder 1 steht; und p + q = 1 oder 2;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem zusätzlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (I), wobei:
    p für 0 steht;
    R2 ausgewählt ist aus Sulfamoyl, N-(Cyclopropylmethyl)sulfamoyl, N-(Tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Pyrid-2-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2,2,2-Trifluorethyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Ethoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl, N-(Propyl)sulfamoyl, N-(Pentyl)sulfamoyl, N-(Allyl)sulfamoyl, N-(Cyclopropyl)sulfamoyl, N-(Cyclobutyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxybenzyl)sulfamoyl, N-(4-Fluorbenzyl)sulfamoyl, N-(Phenethyl)sulfamoyl, N-(4-Hydroxyphenethyl)sulfamoyl und N-(4-Methoxyphenethyl)sulfamoyl; und
    q für 1 steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind die Beispiele 1–27 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind die Beispiele 1–31 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(4-fluorbenzyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(cyclopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-[4-(N-allylsulfamoyl)anilino]pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-[4-(N-propylsulfamoyl)anilino]pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(2-isopropylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; und
    4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(2-piperidinoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester
    bevorzugte Verbindungen der Formel (I).
  • Bevorzugte Aspekte der Erfindung betreffen die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bereitgestellt, bei dem man (wobei R1, R2, p und q, wenn nicht anders angegeben, wie in Formel (I) definiert sind):
    • a) ein Pyrimidin der Formel (II):
      Figure 00170001
      in welcher L für eine Abgangsgruppe steht; mit einem Anilin der Formel (III):
      Figure 00170002
      umsetzt;
    • b) ein Pyrimidin der Formel (IV)
      Figure 00170003
      in welcher L für eine Abgangsgruppe steht; mit Ammoniak umsetzt; oder
    • c) eine Verbindung der Formel (V)
      Figure 00180001
      mit einer Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00180002
      in welcher X für 0 oder S steht und R3 für C1-6-Alkyl steht; umsetzt;
    • d) eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VII):
      Figure 00180003
      umsetzt;
    • e) wenn R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E- steht und E für -NHSO2- steht; ein Pyrimidin der Formel (VIII):
      Figure 00190001
      in welcher X für eine Abgangsgruppe steht; mit einem Amin der Formel (IX):
      Figure 00190002
      umsetzt;
    • und anschließend gegebenenfalls: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  • L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
  • X steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogengruppe, beispielsweise eine Fluor-, Chlor- oder Bromgruppe. X steht vorzugsweise für Fluor.
  • Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt.
  • a) und b) Pyrimidine der Formel (II) und Aniline der Formel (III) und Pyrimidine der Formel (IV) und Ammoniak können:
    • i) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Ketons wie Aceton oder eines Alkohols wie Ethanol oder Butanol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol oder von N-Methylpyrrolidin, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure (oder einer geeigneten Lewis-Säure) und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur; oder
    • ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen (siehe beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 und 6066), beispielsweise in Gegenwart von Palladiumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol oder Xylol, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Caesiumcarbonat oder einer organischen Base wie Kalium-tert.-butanolat, in Gegenwart eines geeigneten Liganden wie 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, und bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C,
    miteinander umgesetzt werden.
  • Pyrimidine der Formeln (II) und (IV) und Aniline der Formel (III) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren dargestellt werden.
  • c) und d) Verbindungen der Formel (V) und Verbindungen der Formel (VI) oder (VII) werden in einem geeigneten Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon oder Butanol bei einer Temperatur im Bereich von 100–200°C, vorzugsweise im Bereich von 150–170°C, miteinander umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren dargestellt werden.
  • e) Verbindungen der Formel (VIII) und Verbindungen der Formel (IX) lassen sich in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Toluol oder Tetrahydrofuran oder in Gegenwart einer organischen Base wie einem Überschuß an (IX) und bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C miteinander umsetzen.
  • Verbindungen der Formel (VIII), in denen X für Fluor steht, lassen sich nach dem folgenden Schema darstellen.
  • Figure 00210001
  • Verbindungen der Formeln (VIIIa) und (IX) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren dargestellt werden.
  • Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren, und als solche fallen sie mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören z.B. die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
  • Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Wann es erforderlich bzw. wünschenswert ist, zu schützen, und für das Schützen geeignete Verfahren, sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Reaktionspartner also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe in einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle abgespalten werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle entfernt werden kann.
  • Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
  • Wie oben ausgeführt, haben die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen antizellproliferative Wirkung wie z.B. Antikrebswirkung, wobei man davon ausgeht, daß dies in der CDK-hemmenden Wirkung der Verbindung begründet ist. Diese Eigenschaften lassen sich beispielsweise unter Anwendung der unten erläuterten Vorschrift untersuchen:
  • Assay
  • Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    HEPES steht für N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure)
    DTT steht für Dithiothreitol
    PMSF steht für Phenylmethylsulfonylfluorid
  • Die Verbindungen wurden in einem in-vitro-Kinaseassay in Platten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung des Scintillation Proximity Assay (SPA – von Amersham), bei dem der Einbau von [γ-33-P]-Adenosintriphosphat in eine Testsubstanz (GST-Retinoblastomaprotein; GST-Rb) gemessen wird, getestet. In jede der Vertiefungen wurde die zu testende Verbindung (mit DMSO und Wasser auf die korrekten Konzentrationen verdünnt) gegeben, und in die Kontrollvertiefungen wurde entweder Roscovitin als Inhibitor oder DMSO als positive Kontrolle gegeben.
  • Jeweils ungefähr 0,2 μl teilgereinigtes CDK2/Cyclin-E-Enzym (die Menge richtet sich nach der Enzymaktivität), verdünnt mit 25 μl Inkubationspuffer, wurde in die Vertiefungen gegeben, gefolgt von 20 μl einer GST-Rb/ATP/ATP33-Mischung (mit 0,5 μg GST-Rb und 0,2 μM ATP und 0,14 μCi [γ-33-P]-Adenosintriphosphat im Inkubationspuffer), und die so erhaltene Mischung wurde sachte geschüttelt und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
  • In jede der Vertiefungen wurden dann 150 μl Stopplösung mit (0,8 mg/Vertiefung Protein A-PVT SPA-Perle (Amersham)), 20 pM/Vertiefung Anti-Glutathiontransferase, Kaninchen-IgG (von Molecular Probes), 61 mM EDTA und 50 mM HEPES pH 7,5 mit 0,05% Natriumazid gegeben.
  • Die Platten wurden mit Topseal-S versiegelt, zwei Stunden lang ruhen gelassen und dann 5 Minuten lang bei 2500 U/min, 1124×g, zentrifugiert. Die Platten wurden auf einem Topcount ausgewertet, jeweils 30 Sekunden pro Vertiefung.
  • Der zum Verdünnen der Enzym- und Substratmischungen verwendete Inkubationspuffer enthielt 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 μM Natriumvanadat, 100 μM NaF, 10 mM Natriumglycerophosphat und Rinderserumalbumin (BSA) (Endkonzentration 1 mg/ml).
  • Testsubstrat
  • In diesem Assay wurde lediglich ein Teil des Retinoblastomaproteins (Science 1987 Mar13; 235 (4794): 1394 – 1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) verwendet, kondensiert mit einem GST-Tag. Mit den für das Retinoblastomagen kodierenden Aminosäuren 379–928 (aus dem Retinoblastoma-Plasmid ATCC pLRbRNL) wurde eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt, und die Sequenz wurde in den pGEX-2T-Fusionsvektor kloniert (Smith D.B. und Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); der einen tac-Promotor für induzierbare Expression, ein internes lac Iq-Gen für die Verwendung in einem E.coli-Wirt und eine Kodierungsregion für die Thrombinspaltung enthielt – von Pharmacia Biotech), der zur Amplifizierung von Aminosäuren 792–928 verwendet wurde. Diese Sequenz wiederum wurde in pGEX-2T kloniert.
  • Die so erhaltene Retinoblastoma-Sequenz 792–928 wurde mittels Standardverfahren zur induzierbaren Expression in E.Coli (BL21-(DE3)-pLysS-Zellen) exprimiert und wie folgt gereinigt.
  • E.Coli-Paste wurde in 10 ml/g NETN-Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) resuspendiert und pro 100 ml Homogenat 2 × 45 Sekunden ultraschallbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine 10 ml Glutathion- Sepharose-Säule (Pharmacia Biotech, Herts, Großbritannien) aufgetragen und mit NETN-Puffer gewaschen. Nach dem Waschen mit Kinase-Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) wurde das Protein mit 50 mM reduziertem Glutathion in Kinase-Puffer eluiert. Die GST-Rb(792-927) enthaltenden Fraktionen wurden gepoolt und über Nacht gegen Kinase-Puffer dialysiert. Das Endprodukt wurde mit Natriumdodecasulfat-(SDS-)PAGE (Polyacrylamidgel) unter Verwendung von 8 bis 16% Tris-Glycin-Gelen (Novex, San Diego, USA) analysiert.
  • CDK2 und Cyclin E
  • Die offenen Leserahmen von CDK2 und Cyclin E wurden durch Reverse-Transkriptase-PCR mit HeLa-Zellen und mRNA von aktivierten T-Zellen als Matrize isoliert und in den Insektenexpressionsvektor pVL1393 (von Invitrogen 1995 Katalognummer: V1392-20) kloniert. CDK2 und Cyclin E wurden dann [unter Anwendung der Virus-Baculogold Standard-Koinfektionsmethode] dual im SF21-Insektenzellsystem (aus dem Eierstockgewebe des Heerwurms gewonnene Spodoptera Frugiperda-Zellen – im Handel erhältlich) exprimiert.
  • Beispielhafte Produktion von Cyclin E/CDK2
  • In den folgenden Beispielen sind Einzelheiten der Produktion von Cyclin E/CDK2 in SF21-Zellen (in TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) mit dualer Infektion MOI 3 für die einzelnen Viren für Cyclin E & CDK2 angegeben.
  • Mit SF21-Zellen, die in einer Rollflaschenkultur auf 2,33 × 106 Zellen/ml herangezogen worden waren, wurden 10 × 500 ml Rollflaschen mit 0,2 × 10E6 Zellen/ml inokuliert. Die Rollflaschen wurden auf einem Rollständer bei 28°C inkubiert.
  • Nach 3 Tagen (72 Stunden) wurden die Zellen ausgezählt, wobei als Durchschnittswert von 2 Flaschen 1,86 × 10E6 Zellen/ml (99% lebensfähig) gefunden wurde. Die Kulturen wurden dann mit den dualen Viren mit einer MOI von 3 für die einzelnen Viren infiziert.
  • Die Viren wurden vor der Zugabe zu den Kulturen miteinander gemischt, und die Kulturen wurden wieder auf den 28°C warmen Rollständer gegeben.
  • 2 Tage (48 Stunden) nach der Infektion wurden die 5 Liter Kultur geerntet. Die Gesamtzellenzahl bei der Ernte betrug 1,58 × 10E6 Zellen/ml (99% lebensfähig). Die Zellen wurden bei 4°C 30 Minuten lang bei 2500 U/min in einer Heraeus Omnifuge 2.0 RS in Chargen von jeweils 250 ml zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen.
  • Gemeinsame Teilaufreinigung von Cdk2 und Cyclin E Sf21-Zellen wurden in Lysepuffer (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin und 1 ug/ml Aprotinin) resuspendiert und 2 Minuten lang in einem 10 ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert. Nach der Zentrifugation wurde der Überstand auf eine Poros HQ/M 1,4/100-Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK2 und Cyclin E wurden zusammen am Anfang eines 0–1 M NaCl-Gradienten (der in Lysepuffer ohne Proteaseinhibitoren gefahren wird) über 20 Säulenvolumina eluiert. Die Koelution wurde durch Western-Blot sowohl mit Anti-CDK2- als auch mit Anti-Cyclin-E-Antikörpern (Santa Cruz Biotechnology, Californien, USA) kontrolliert.
  • Analog dazu lassen sich Assays zur Untersuchung der Inhibierung von CDK4 und CDK6 entwickeln. CDK2 (EMBL- Zugangsnr. X62071) kann zusammen mit Cyclin A oder Cyclin E (siehe EMBL-Zugangsnr. M73812) verwendet werden; weitere Einzelheiten zu solchen Assays finden sich in der internationalen PCT-Patentanmeldung WO 99/21845, in den entsprechenden Abschnitten zur biochemischen und biologischen Auswertung, die hiermit durch Bezugnahme vollständig miteinbezogen werden.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) variieren zwar in Abhängigkeit von der Struktur, jedoch läßt sich im allgemeinen für die Verbindungen der Formel (I) bei IC50-Konzentrationen bzw. Dosen im Bereich von 250 μM bis 1 nM Aktivität nachweisen.
  • Ein Test der CDK2-hemmenden Wirkung im obigen in-vitro-Assay ergab für Beispiel 21 einen IC50 von 0,033 μM und für Beispiel 23 einen IC50 von 0,017 μM.
  • Die in vivo-Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch Standardverfahren ermitteln, beispielsweise indem man die Hemmung des Zellwachstums mißt und die Zytotoxizität abschätzt.
  • Die Hemmung des Zellwachstums läßt sich durch Anfärben der Zellen mit Sulforhodamin B (SRB), einem Fluoreszenzfarbstoff, der Proteine anfärbt, messen, wodurch man die Menge an Protein (d.h. Zellen) in einer Vertiefung abschätzen kann (siehe Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1–12). Die Messung der Inhibierung des Zellwachstums wird im einzelnen wie folgt durchgeführt:
    Die Zellen wurden in entsprechendem Medium in einem Volumen von 100 ml in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert; bei dem Medium handelte es sich um Dulbecco's Modified Eagle Medium für MCF-7, SK-UT-1B und SK-UT-1. Die Zellen wurden über Nacht anhaften gelassen, dann wurden verschiedene Konzentrationen der Inhibitorverbindungen mit einer Maximalkonzentration von 1% DMSO (v/v) zugesetzt. Eine Kontrollplatte wurde getestet, wodurch man einen Wert für die Zellen vor Zugabe der Verbindung erhielt. Die Zellen wurden drei Tage lang bei 37°C (5% CO2) inkubiert.
  • Nach den drei Tagen wurde den Platten TCA in einer Endkonzentration von 16% (v/v) zugesetzt. Die Platten wurden dann 1 Stunde lang bei 4°C inkubiert, worauf der Überstand entfernt und die Platten mit Leitungswasser gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurde bei 37°C 30 Minuten lang 100 ml SRB-Farbstoff (0,4% SRB in 1%iger Essigsäure) zugegeben. Überschüssiges SRB wurde entfernt, und die Platten wurden mit 1%iger Essigsäure gewaschen. Das proteingebundene SRB wurde in 10 mM Tris pH 7,5 solubilisiert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die ODs wurden bei 540 nm abgelesen, und die eine 50%ige Wachstumshemmung bewirkende Konzentration an Inhibitor wurde aus einer semi-log-Auftragung der Inhibitorkonzentration gegen die Extinktion bestimmt. Die Verbindungskonzentration, bei der die optische Dichte unter dem beim Plattieren der Zellen zu Beginn des Experiments erhaltenen Wert fällt, ergab den Toxizitätswert.
  • Typische IC50-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen beim Testen im SRB-Assay liegen im Bereich von 1 mM bis 1 nM.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bereitgestellt.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
  • Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe dargestellt.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tiers verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg an Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß wird die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Tieres einschließlich des Menschen bereitgestellt.
  • Es wurde gefunden, daß es sich bei den in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder in vivo hydrolysierbaren Estern um wirksame Zellzyklusinhibitoren (antizellproliferative Mittel) handelt, wobei angenommen wird, daß diese Eigenschaft auf ihre CDK-hemmenden Eigenschaften zurückzuführen ist. Demgemäß ist zu erwarten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden eignen, die ausschließlich oder teilweise durch CDK-Enzyme vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine CDK-hemmende Wirkung hervorzurufen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation maligner Zellen bereit, das durch eine Hemmung von CDK-Enzymen charakterisiert ist, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine antiproliferative Wirkung hervorzurufen, die ausschließlich oder teilweise durch die Inhibierung von CDKs vermittelt wird. Es ist zu erwarten, daß eine solche erfindungsgemäße Verbindung eine Vielzahl verschiedener Antikrebswirkungen hat, da CDKs für viele häufig vorkommende Humankarzinome wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs mitverantwortlich gemacht werden. Es steht somit zu erwarten, daß eine erfindungsgemäße Verbindung gegen diese Arten von Krebs wirksam sein sollte. Weiterhin ist zu erwarten, daß eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen verschiedene Leukämien, lymphoide maligne Tumore und feste Tumore wie Karzinome und Sarkome in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse Wirkung zeigen sollte. Insbesondere wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von primären und rekursiven festen Tumoren wie beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut in vorteilhafter Weise verlangsamen sollten. Ganz besonders wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon das Wachstum dieser primären und rekursiven festen Tumore, die mit CDKs assoziiert sind, insbesondere von Tumoren, deren Wachstum und Verbreitung in beträchtlichem Maße von CDKs abhängen, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, hemmen.
  • Weiterhin steht zu erwarten, daß eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen andere Zellproliferationskrankheiten bei einer Vielzahl verschiedener anderer Krankheitszustände, beispielsweise bei Leukämien, fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut Wirkung zeigen sollte.
  • Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird somit eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt; sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zum Herbeiführen einer den Zellzyklus inhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen. Insbesondere wird durch Verhindern des Eintritts in die S-Phase bzw. des Durchlaufens der S-Phase durch Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK2, eine inhibierende Wirkung hervorgerufen.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut, insbesondere der Behandlung von Krebs, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments mit einer den Zellzyklus inhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung bei einem warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt, das eine wirksame Menge einer wie unmittelbar oben definierten Verbindung umfaßt. Insbesondere wird durch die Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK2, eine inhibierende Wirkung durch Verhinderung des Eintritts in die oder des Durchlaufens der S-Phase hervorgerufen.
  • Wie oben angegeben hängt die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis vom behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise von 1–50 mg/kg.
  • Die hier definierte CDK-hemmende Aktivität kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Solche Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist es eine normale Vorgehensweise, bei der Behandlung eines Krebspatienten eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. Bei der/den anderen, zusätzlich zu der oben definierten, den Zellzyklus inhibierenden Behandlung erfolgenden Komponente(n) einer solchen Kombinationsbehandlung in der medizinischen Onkologie kann es sich um einen operativen Eingriff, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie handeln. Eine solche Chemotherapie kann drei Hauptkategorien therapeutischer Mittel umfassen:
    • (i) andere den Zellzyklus inhibierende Mittel, die auf die gleiche oder eine andere Weise wie die oben definierten wirken;
    • (ii) Cytostatika wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestagene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatasehemmer (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestagene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Agonisten und Antagonisten von LHRH (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Testosteron-5α-dihydroreduktasehemmer (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinaseplasminogenaktivators) und Inhibitoren der Funktion von Wachstumsfaktoren (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der Platelet Derived Growth Factor und der Hepatocyte Growth Factor zählen und wobei zu den Inhibitoren Antikörper gegen Wachtumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinase hemmer und Serin-/Threoninkinasehemmer gehören); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Medikamente und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zur Anwendung kommen, wie Antimetaboliten (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil-, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid); Antibiotika mit Antitumorwirkung (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vincaalkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxoter); Topoisomerasehemmer (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan). Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, und eine zusätzliche Substanz mit Antitumorwirkung wie oben definiert zur Kombinationsbehandlung von Krebs enthält.
  • Über ihre Anwendung in der therapeutischen Medizin hinaus eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze auch als pharmakologische Werkzeuge für die Entwicklung und Standardisierung von in vitro- und in vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellzyklusaktivität in Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Auf die obigen anderen Merkmale hinsichtlich pharmazeutischer Zusammensetzung, Verfahren, Methode, Verwendung und Medikamentenherstellung treffen auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben:
    • (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; die Arbeiten bei Raumtemperatur b.z.w. Umgebungstemperatur, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C vorgenommen wurden;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Lösungsmittel bei reduziertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mmHg) an einem Rotationsverdampfer mit einer Badtemperatur von bis zu 60°C abgedampft wurden;
    • (iii) Chromatographie Flashchromatographie an Kieselgel bedeutet; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
    • (iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC kontrolliert wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
    • (v) die Endprodukte zufriedenstellende Protonen-NMR-Spektren und/oder Massenspektren lieferten;
    • (vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angeführt sind und nicht notwendigerweise die durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielbaren darstellen; Zubereitungen wiederholt wurden, wenn mehr Material benötigt wurde;
    • (vii) die angeführten NMR-Daten in der Form von delta-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen sind und in part per million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard bei 300 MHz, wenn nicht anders angegeben mit perdeuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d6) als Lösungsmittel bestimmt wurden;
    • (viii) chemische Symbole ihre normalen Bedeutungen haben; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
    • (ix) Lösungsmittelverhältnisse als Volumenverhältnisse
    • (v/v) angeführt sind;
    • (x) Massenspektren mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Chemische-Ionisations-Betrieb (CI) mit einer Direct-Exposure-Sonde gemessen wurden; wo angegeben, die Ionisierung durch Elektronenstoß (EI), Bombardierung mit schnellen Atomen (FAB) oder Elektrospray (ES) erfolgte; die m/z-Werte angeführt sind; im allgemeinen nur Ionen, die auf die Molekülmasse hinweisen, aufgeführt sind;
    • (xi) wenn nicht anders angegeben, Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Kohlenstoff- und/oder Schwefelatom nicht racematgespalten wurden;
    • (xii) wenn eine Synthese als analog zu einer in einem früheren Beispiel beschriebenen beschrieben ist, es sich bei den verwendeten Mengen um die millimolaren Verhältnisse handelt, die den in dem früheren Beispiel verwendeten entsprechen;
    • (xvi) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon und
      DMSO Dimethylsulfoxid.
  • Beispiel 1
  • 4-Amino-5-cyano-2-(4-sulfamoylanilino)pyrymidin
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-chlor-5-cyanopyrimidin (0,5 g, 3,24 mmol) and 4-Sulfamoylanilin (0,58 g, 3,4 mmol) in NMP (2 ml) wurde 20 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (889 mg, 95%) erhielt. NMR: 7,08 (s, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); m/z 291 (MH)+.
  • Beispiel 2
  • 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(3-dimethylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin
  • 3-Dimethylaminopropylamin (3 ml) wurde zu 4-Amino-5-cyano-2-(4-fluorsulfonylanilino)pyrimidin (Verfahren 1; 250 mg, 0,853 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 45 Minuten lang auf 90°C erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan/Methanol (50:50:0) mit auf (80:0:20) zunehmender Polarität als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wurde mit Ether und einigen Tropfen Methanol verrieben und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (176 mg, 55%) erhielt. NMR: 1,45 (t, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,10 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); m/z 376 (MH)+.
  • Beispiele 3–20
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 2 und unter Verwendung von 4-Amino-5-cyano-2-(4-fluorsulfonylanilino)pyrimidin (Verfahren 1) und des entsprechenden Amins wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
    • 1 Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 95°C erhitzt
    • 2 Als Laufmittel für die Chromatographie wurde Essigsäureethylester/Hexan (50:50) mit auf (100:0) zunehmender Polarität verwendet
  • Beispiel 21
  • 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(cyclobutyl)sulfamoyl]anilino}-pyrimidin
  • Cyclobutylamin (2 ml) wurde zu 4-Amino-5-cyano-2-(4-fluorsulfonylanilino)pyrimidin (Verfahren 1; 250 mg, 0,853 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 40°C erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (50:50) als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wurde mit Ether/Hexan verrieben und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (91 mg, 31%) erhielt. NMR: 1,41–1,50 (m, 2H); 1,62–1,78 (m, 2H); 1,82–1,90 (m, 2H); 3,59 (m, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,40 (s, 1H); m/z: 345 (MH)+.
  • Beispiele 21–27
  • Gemäß der Vorschrift von Beispiel 21 und unter Verwendung von 4-Amino-5-cyano-2-(4-fluorsulfonylanilino)pyrimidin (Verfahren 1) und des entsprechenden Amins wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Beispiel 28
  • 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(3-imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]anilino}pyrimidin
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-chlor-5-cyanopyrimidin (200 mg, 1,3 mmol) und 4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]anilin (Verfahren 3; 633 mg, 2,6 mmol) in NMP (10 ml) wurde 48 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde mit Ether/Hexan verrieben und das Produkt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (10 mg, 2%) erhielt. NMR: 1,92 (q, 2H), 3,20 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,32 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); m/z 363 (MH)+.
  • Beispiel 29
  • 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin
  • 2-Dimethylaminoethylamin (2 ml) wurde zu 4-Amino-5-cyano-2-(4-fluorsulfonylanilino)pyrimidin (Verfahren 1; 250 mg, 0,853 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan/Methanol (50:50:0) mit auf (95:0:5) zunehmender Polarität als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wurde mit Ether verrieben und abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (110 mg, 36%) erhielt. NMR: 2,05 (s, 6H), 2,20 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 7,68–7,70 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); m/z 362 (MH)+.
  • Beispiel 30
  • 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-sulfamoyl]anilino}pyrimidin
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-chlor-5-cyanopyrimidin (150 mg, 0,97 mmol) und 4-[N-(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoyl]anilin (Verfahren 4; 274 mg, 1,07 mmol) in NMP (5 ml) wurde 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Ether verrieben und das Produkt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (187 mg, 52%) erhielt. NMR: 0,72 (s, 6H), 2,52 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 4,40 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); m/z 375 (M–H)–.
  • Beispiel 31
  • 4-Amino-5-cyano-2-(3-chloranilino)pyrimidin
  • 3-Chloranilin (277 mg, 2,2 mmol) wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift mit 4-Amino-2-chlor-5-cyanopyrimidin (0,3 g, 2,0 mmol) behandelt, wodurch man die Titelverbindung (430 mg, 90%) erhielt. NMR: 7,00 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,70 (d, 1H) 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); m/z 246 (MH)+.
  • Darstellung der Ausgangmaterialien
  • Die Ausgangsmaterialien für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder durch Standardverfahren leicht aus bekannten Materialien herstellbar. Durch die folgenden Reaktionen beispielsweise wird die Darstellung einiger der in den obigen Umsetzungen verwendeten Ausgangsmaterialien erläutert, jedoch nicht eingeschränkt.
  • Verfahren 1
  • 4-Amino-5-cyano-2-(4-fluorsulfonylanilino)pyrimidin
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-chlor-5-cyanopyrimidin (8,0 g, 52 mmol) und Sulfanilylfluorid (9,07 g, 52 mmol) in NMP (155 ml) wurde 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 2 Stunden lang im Vakuum bei 60°C getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (5,45 g, 37%) erhielt. NMR: 7,70 (s, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,45 (s, 1H); m/z: 292 (MH)+.
  • Verfahren 2
  • 4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]nitrobenzol
  • Eine Lösung von 1-(3-Aminopropyl)imidazol (3,87 ml, 33 mmol) in Ethanol (65 ml) wurde zu 4-Nitrobenzoylchlorid (4,0 g, 22 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und das Produkt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (3,2 g, 55%) erhielt. NMR: 1,98 (t, 2H), 3,24 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,30 (d, 2H); 8,80 (t, 1H); m/z 275 (MH)+.
  • Verfahren 3
  • 4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]anilin
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (500 mg) wurde zu einer Lösung von in Ethanol (200 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) gelöstem 4-[N-(Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]nitrobenzol (Verfahren 2; 3,0 g, 11 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Wasserstoff gerührt, der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und das Filterbed wurde gründlich mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (1,5 g, 57%) erhielt. NMR: 1,91 (t, 2H), 3,19 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,62 (s, 1H); 8,00 (t, 1H); m/z 245 (MH)+.
  • Verfahren 4
  • 4-[N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoyl]anilin
  • Eine Mischung von Sulfanilylfluorid (1 g, 5,7 mmol), 3-Amino-2,2-dimethylpropan-1-ol (884 mg, 8,6 mmol) and Triethylamin (0,876 ml, 6,3 mmol) in Butan-1-ol (20 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 0,72 (s, 6H), 2,52 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 4,40 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), m/z 259 (MH)+.
  • Beispiel 32
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon enthalten (im folgenden Verbindung X) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen erläutert:
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen lassen sich durch im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a) – (c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise durch einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00510001
    in welcher: R1 für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht; p für 0–4 steht; wobei die Werte von R1 gleich oder verschieden sein können; R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E- steht; wobei B ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; wobei C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, die heterocyclische Gruppe, Phenyl-C1-6-alkyl bzw. (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert sind; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann; E für -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra) – oder -N(Ra)SO2- steht; wobei Ra für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere D substituiertes C1-6-Alkyl steht und r für 1–2 steht; D unabhängig von den anderen Resten ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl , C2-6-Alkinyl , C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl; G ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl; und q für 0–2 steht; wobei die Werte von R2 gleich oder verschieden sein können; und wobei p + q = 1–5; mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung nicht um 2-(2,4-Dimethylanilino)-4-amino-5-cyanopyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-[2-(2-hydroxyethoxycarbonyl)anilino]pyrimidin oder 4-Amino-5-cyano-2-[2-(methoxycarbonyl)anilino]pyrimidin handelt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R1 für Chlor steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei p für 0 oder 1 steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–3, wobei R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E- steht; wobei B ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl; und wobei C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl oder (heterocyclische Gruppe)-C1-6-alkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert sind; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus G substituiert sein kann; E für -N(Ra)SO2- oder -N(Ra)C(O)- steht; wobei Ra für Wasserstoff steht; D unabhänging von den anderen Resten ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino; und G für C1-4-Alkyl steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–4, wobei R2 ausgewählt ist aus Sulfamoyl, N-(Cyclopropylmethyl)sulfamoyl, N-(Tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Pyrid-2-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Piperidin-1- ylethyl)sulfamoyl, N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2,2,2-Trifluorethyl)sulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Ethoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl, N-(Propyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoyl, N-(Pentyl)sulfamoyl, N-(Allyl)sulfamoyl, N-(Cyclopropyl)sulfamoyl, N-(Cyclobutyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxybenzyl)sulfamoyl, N-(4-Fluorbenzyl)sulfamoyl, N-(Phenethyl)sulfamoyl, N-(4-Hydroxyphenethyl)sulfamoyl, N-(4-Methoxyphenethyl)sulfamoyl und N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und in vivo hydrolysierbaren Estern.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–5, wobei q für 0 oder 1 steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–6, wobei p + q gleich 1 ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–7, ausgewählt aus: 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 4-amino-5-cyano-2-{4-[N-(4-fluorbenzyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-(4-[N-(cyclopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-[4-(N-allylsulfamoyl)anilino]pyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-[4-(N-propylsulfamoyl)anilino]pyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(2-isopropylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 4-Amino-5-cyano-2-{4-[N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; und 4-Amino-5-cyano-2-(4-[N-(2-piperidinoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und in vivo hydrolysierbaren Estern.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, bei dem man (wobei R1, R2, p und q, wenn nicht anders angegeben, wie in Anspruch 1 definiert sind) a) ein Pyrimidin der Formel (II):
    Figure 00550001
    in welcher L für eine Abgangsgruppe steht; mit einem Anilin der Formel (III):
    Figure 00560001
    umsetzt; b) eine Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00560002
    in welcher L für eine Abgangsgruppe steht; mit Ammoniak umsetzt; oder c) eine Verbindung der Formel (V):
    Figure 00560003
    mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00560004
    in welcher X für O oder S steht und R3 für C1-6-Alkyl steht; umsetzt; d) eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00570001
    umsetzt; e) wenn R2 für Sulfamoyl oder eine Gruppe B-E- steht und E für -NHSO2- steht; ein Pyrimidin der Formel (VIII)
    Figure 00570002
    in welcher X für eine Abgangsgruppe steht; mit einem Amin der Formel (IX):
    Figure 00570003
    umsetzt; und anschließend gegebenenfalls: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon nach einem der Ansprüche 1–8 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  11. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester nach einem der Ansprüche 1–8 zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  12. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester nach einem der Ansprüche 1–8 zur Verwendung als Medikament.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1–8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1–8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer zellzyklusinhibierenden (antizellproliferierenden) Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  15. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester nach einem der Ansprüche 1–8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Arteriosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunkrankheiten, akuten und chronischen Entzündungen, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Netzhautgefäße.
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