DE60110391T2 - Adenosin-rezeptor modulatoren - Google Patents

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John Gavin Eltisley KILPATRICK
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    A eine Bindung, -S-, -N(R)-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C≡C- oder -O- darstellt;
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Halogen, Cyano, Cycloalkyl
    oder die nachstehenden Gruppen
    -(CH2)n-C(O)O-Niederalkyl,
    -(CH2)n-C(O)O-Niederalkyl-phenyl,
    -(CH2)n-NH-C(O)O-Niederalkyl-phenyl,
    -(CH2)n-O-Niederalkyl,
    -(CH2)n-O-Phenyl,
    -(CH2)n-NH-Phenyl,
    -(CH2)n-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Niederalkoxy, C1-6-Alkyl, CF3-Niederalkenyl, Halogen, CF3, OCF3, Amino, -(CH2)n-N-Diniederalkyl, -C(O)NH-Niederalkyl oder -S(O)2-Niederalkyl, darstellt oder
    -(CH2)n-Morpholinyl,
    -(CH2)n-Amino, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Benzyl,
    -(CH2)n-Piperidin-1-yl oder -(CH2)n-Piperidin-3-yl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Niederalkyl,
    -(CH2)n-Pyridin-2-yl, -(CH2)n-Pyridin-3-yl oder
    -(CH2)n-Pyridin-4-yl, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, CF3 oder -OC(O)N(R)2, darstellt oder
    -(CH2)n-NH-Pyridin-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Halogen,
    -(CH2)n-Piperazin-4-yl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Phenyl oder Carbonyl-phenyl,
    -(CH2)n-Phenyl-OC(O)-phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder
    die Gruppe
    Figure 00020001

    -(CH2)n-S-Phenyl oder -(CH2)n-S(O)2-Phenyl,
    -(CH2)n-S-Niederalkyl,
    -(CH2)n(CH=CH)m-Phenyl,
    -(CH2)n(C≡C)m-Phenyl,
    -(CH2)n-NH-Cycloalkyl,
    -(CH2)n-NH-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino oder Nitro,
    -(CH2)n-Tetrahydro-pyran-4-yl,
    -(CH2)n-Chinolin-2-yl,
    -(CH2)n-Naphthyl oder – (CH2)n-NH-Naphthyl,
    -(CH2)n-3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl,
    -(CH2)n-Benzo[1,3]dioxolyl,
    -(CH2)n-NH-S(O)2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen,
    -(CH2)n-1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder
    -(CH2)n-Furanyl, darstellt; und
    R3 Niederalkyl oder
    Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, darstellt, oder Thien-2-yl oder Fur-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl, S-Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -C(O)O-Niederalkyl,
    -C(=CH2) -O-Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F, darstellt,
    oder 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl,
    Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl,
    -C(=CH2)O-Niederalkyl,
    4,5-Dihydrofuran-2-yl,
    5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl,
    Oxazol-2-yl,
    Benzofuranyl,
    Pyrazin-2-yl,
    -O-(CH2)n-Phenyl,
    -O-(CH2)n-Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit
    Niederalkyl,
    -S-(CH2)n-Pyridyl,
    oder Pyrazol-1-yl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Halogen, darstellt;
    R Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt,
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und
    m 1 oder 2 ist;
    und deren pharmazeutisch verträgliche Salze für die Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung oder Behandlung von Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angstzustand, Schmerz, Atmungsmangel, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfallleiden, Substanzmissbrauch, Sedation und zur Verwendung als Muskelrelaxantien, Antipsychotika, Antiepileptika, Anticonvulantien und cardiaprotektive Mittel.
  • Eine Vielzahl von Verbindungen der Formeln II, III und IV sind bekannt und werden in den nachstehenden Dokumenten beschrieben:
    • – Tetrahedron Let. (1969), 247-250, verwendet als Zwischenprodukte;
    • – Journal für prakt. Chemie, 320 (1978), 576-584, Synthese;
    • – Synthesis (1983), 402-404, verwendet als Zwischenprodukte;
    • – Journ. of Heterocycl. Chem., 24 (1987), 1305-1307, Synthese;
    • – Heterocycles, 36 (1993), 2281-2290, verwendet für die Behandlung von ADIS;
    • – EP 806418 , verwendet für die Behandlung von rotaviralen Erkrankungen und akuter Gastroenteritis;
    • – JP 08134044 , verwendet als antivirales Mittel, oder
    • – DE 2459629 , verwendet als hypotensive und analgetische Mittel.
  • Genauer bezieht sich JP 08134044 auf Adenosin-A3-Antagonisten, die zum Behandeln von ischämischen Erkrankungen, wie Hirn- und Herzinfarkt, verwendbar sind. Die Antagonisten können unter anderem ein Pyrimidin einschließen, das mit einer Aminogruppe substituiert ist. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV Adenosinrezeptorliganden darstellen und diese Verbindungen deshalb bei der Behandlung von Erkrankungen, die auf der Modulierung des Adenosinsystems basieren, nützlich sind.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich physiologischer Funktionen durch Wechselwirken mit speziellen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potenzial von Adenosinrezeptoren als Arzneimittelziele wurde zuerst 1982 mitgeteilt. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP), dem biochemischen methylierenden Mittel S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A und RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des zellulären Metabolismus und bei der Modulierung von verschiedenen Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Rezeptoren für Adenosin wurden als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren, die zu der Familie von G-Proteingekuppelten Rezeptoren gehören, eingeteilt. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin startet den Signalleitungsmechanismus. Diese Mechanismen sind von dem Rezeptor, der mit G-Protein verbunden ist, abhängig. Jeder von den Adenosinrezeptoruntertypen wurde klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert, welches cAMP als einen zweiten Boten verwendet. Die A1- und A3-Rezeptoren, gekuppelt mit Gi-Proteinen, inhibieren Adenylatcyclase, was zu einer Erhöhung der zellulären cAMP-Spiegel führt, während A2A- und A2B-Rezeptoren an Gs-Proteine kuppeln und Adenylatcyclase aktivieren, was zu einer Erhöhung in zellulären cAMP-Spiegeln führt. Es ist bekannt, dass das A1-Rezeptorsystem die Aktivierung von Phosphorlipase C und Modulierung von sowohl Kalium- als auch Calciumionenkanälen einschließt. Der A3-Untertyp stimuliert zusätzlich zu seiner Verbindung mit Adenylatcyclase auch Phosphorlipase C und aktiviert so Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326-328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (Hundartige, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90-95 % Sequenzidentität unter den Säugerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409-412 Aminosäuren) wurde aus Hundartigen, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont. Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus mit 45 % Homologie für Human-A2B- mit Human-A1- und -A2A-Rezeptoren geklont. Der A3-Rezeptor (317-320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Von den A1- und A2A-Rezeptoruntertypen wird angenommen, dass sie eine komplementäre Rolle bei der Adenosinregulierung der Energiezuführung spielen. Adenosin, das ein metabolisches Produkt von ATP darstellt, diffundiert aus der Zelle und wirkt lokal, um Adenosinrezeptoren zur Senkung des Sauerstoffbedarfs (A1) oder Erhöhung der Sauerstoffzuführung (A2A) zu aktivieren und so den Ausgleich von Energiezuführung gegen Bedarf innerhalb des Gewebes wieder herzustellen. Die Wirkungen von beiden Untertypen besteht darin, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und Zellen gegen Schädigung, die durch ein kurzzeitiges Ungleichgewicht von Sauerstoff verursacht wurde, zu schützen. Eine der wichtigsten Funktionen von endogenem Adenosin ist das Verhindern der Schädigung während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Bluthochdruck und Anfallsaktivität.
  • Weiterhin ist bekannt, dass das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inosittriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führte, was Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärkte. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle beim Vermitteln von asthmatischen Anfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist auch ein Neuromodulator, der globale Bedeutung bei der Modulierung von molekularen Mechanismen, die vielen Aspekten der physiologischen Hirnfunktion durch Vermitteln von zentralen inhibitorischen Effekten unterliegen, besitzt. Eine Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgt Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfällen. Diese Neurotransmitter sind letztendlich für neuronale Degeneration und neuralen Tod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen inhibitorischen Wirkungen von Adenosin nachahmen, können deshalb als neuroprotektive Mittel verwendbar sein. Adenosin wurde als ein endogenes Antikonvulsantmittel, das Glutamatfreisetzung aus exzitatorischen Neuronen inhibiert und neuronales Entladen „firing" inhibiert, vorgeschla gen. Adenosinagonisten können deshalb als antiepileptische Mittel verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Wirksamkeit des ZNS und haben sich bei Gedächtnisverstärkern als wirksam erwiesen. Selektive A2A-Antagonisten haben therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von verschiedenen Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimerkrankheit, und sind als neuroprotektive Mittel verwendbar. Adenosin-A2-Rezeptorantagonisten inhibieren die Freisetzung von Dopamin aus zentralen synaptischen Enden und vermindern die lokomotorische Aktivität und folglich verbessern sie Parkinsonsymptome. Die zentralen Wirkungen von Adenosin sind auch in den molekularen Mechanismus, der Sedation, Hypnose, Schizophrenie, Angstzustand, Schmerz, Respiration, Depression und Substanzmissbrauch unterliegt, einbezogen. Arzneimittel, die auf Adenosinrezeptoren wirken, haben deshalb therapeutisches Potenzial als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsstimulanzien und Antidepressiva.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin im cardiovaskulären System ist jene als ein cardioprotektives Mittel. Die Spiegel von endogenem Adenosin erhöhen sich in Reaktion auf Ischämie und Hypoxie und schützen Herzgewebe während und nach Trauma (vorkonditionieren). Adenosinagonisten haben somit ein Potenzial als cardioprotektive Mittel.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninabgabe, glomerulärer Filtrationsgeschwindigkeit und renalen Blutstroms. Verbindungen, die der Wirkung von Adenosin auf die Niere entgegenwirken, haben ein Potenzial als renale Schutzmittel. Weiterhin können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen verwendbar sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das gegenwärtige Wissen über Adenosin-Rezeptoren, beispielsweise die nachstehenden Publikationen:
    • Bioorganic und Medicinal Chemistry, 6 (1998), 619-641;
    • Bioorganic und Medicinal Chemistry, 6 (1998), 707-719;
    • J. Med. Chem. (1998), 41, 2835-2845;
    • J. Med. Chem. (1998), 41, 3186-3201;
    • J. Med. Chem. (1998), 41, 2126-2133;
    • J. Med. Chem. (1998), 42, 706-721;
    • J. Med. Chem. (1999), 39, 1164-1171 oder;
    • Arch. Pharm. Med. Chem. (1999), 332, 39-41.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formeln II, III und IV und deren pharmazeutisch verträglicher Salze bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, die auf der Modulierung des Adenosin-Systems basieren, wie Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angstzustand, Schmerz, Atmungsmangel, Depression, Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfall und Substanzmissbrauch. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikonvulsanzien und cardioprotektive Mittel nützlich sein. Die besonders bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, die auf der A2-Rezeptor-antagonistischen Wirksamkeit basieren und die auch Störungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise die Behandlung oder Verhinderung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinsonkrankheit, einschließen. Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen, die in der vorliegenden Patentanmeldung an sich offenbart werden, wie jene, die speziell nachstehend erwähnt werden. Weiterhin sind eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Arzneimittel, die auf einer Verbindung gemäß Formeln II, III und IV basieren und ihre Herstellung.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t- Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkenyl" und „Niederalkinyl" eine ungesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Ethylen, Propylen, Isopropylen, n-Butylen, i-Butylen, 2-Butylen, t-Butylen und dergleichen oder Ethinylen, Propinylen, Butinylen und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocylische Gruppe, die 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff „Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin die Alkylreste wie vorstehend definiert sind und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff „Aryl" bedeutet vorzugsweise einen monocyclischen aromatischen Ring, wie Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Beispielhafte bevorzugte Verbindungen, die selektive Wirksamkeit auf den A2A-Rezeptor zeigen, sind Verbindungen der Formel II, worin A -NH- darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2-Amino-4-benzylamino-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenoxy-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-benzylamino-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(naphthalin-2-yl-methyl)-amino]-pyrmidin-5-carbonitril,
    (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylsulfanyl-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(2-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-dimethylamino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-[2-(4-chlor-phenylamino)-ethylamino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethyl-amino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(3,4-dimethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(2-chlor-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(isochinolin-3-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-ethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-[(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-6-[(4-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril oder
    2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-(5-brom-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril.
  • Beispielhafte bevorzugte Verbindungen, die selektive Wirkung auf den A2A-Rezeptor zeigen, sind Verbindungen der Formel II, worin A -S- darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2-Amino-4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-phenyl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-methyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-cyanomethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-cyano-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril oder
    2-Amino-4-(5-difluormethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril.
  • Beispielhafte bevorzugte Verbindungen, die selektive Wirksamkeit auf den A2A-Rezeptor zeigen, sind weitere Verbindungen der Formel II, worin A -O- darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2-Amino-4-ethoxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethyloxy-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropoxy-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-phenethyloxy-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-phenyl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(6-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-allyloxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(naphthalin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(isochinolin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methyl-pyridin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(3-fluor-phenyl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-methyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril oder
    2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel II, die selektive Wirksamkeit auf den A2A-Rezeptor zeigen, worin A eine Bindung darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-1-yl-pyrimidin-5-carbonitril,
    2-Amino-6-furan-2-yl-pyrimidin-4,5-dicarbonitril,
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril,
    (E)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-styryl-pyrimidin-5-carbo-nitril oder
    2-Amino-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril.
  • Beispielhafte bevorzugte Verbindungen, die selektive Wirksamkeit auf den A2A-Rezeptor zeigen, sind Verbindungen der Formel III, worin A -NH-, -O- oder -S- darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril,
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-nicotinonitril,
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethyl-benzylamino)-nicotinonitril,
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril,
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril,
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril,
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(5-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril,
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril oder
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-nicotinonitril.
  • Die Verbindungen der Formeln II, III und IV können gemäß den nachstehenden Schemata hergestellt werden:
  • Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin A-R1 Wasserstoff darstellt, R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A-R1 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (39), deren Herstellung in nachstehendem Reaktionsschema IX gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA IX
    Figure 00160001
    worin R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (39)
  • Die Ausgangsketone der Formel (38) können kommerziell erhalten werden, beispielsweise von Avocado Research Chemicals Limited, oder können gemäß auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Um Verbindungen der Formel (39) herzustellen, wird ein Keton der Formel (38) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Raumtemperatur für etwa 1 bis 8 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, umgesetzt. Das Produkt der Formel (39) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (39) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A-R1 Wasserstoff darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Carbonatsalze von Guanidin oder von substituierten Guanidinverbindungen der Formel (3) sind kommerziell verfügbar oder können gemäß den auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das 2-Aminopyrimidin-5-carbonitril-Derivat der Formel II, worin A-R1 Wasserstoff darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch Behandeln von Verbindungen der Formel (39) mit einem Überschuss einer Guanidincarbonatverbindung der Formel (3) in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, das einen Überschuss an Base, vorzugsweise Natriummethylat, enthält, bei Raumtemperatur für 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, hergestellt. Das Produkt der Formel II wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt. Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II, worin die Substituenten vorstehend definiert sind, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (52), der Formel (53) oder der Formel (54), deren Herstellung in nachstehendem Reaktionsschema XIII gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XIII
    Figure 00190001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist, R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt und R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (51)
  • Das Ausgangs-α-cyanoketon der Formel (50) kann kommerziell, beispielsweise von Avocado Research Chemicals Limited, erhalten werden oder kann gemäß auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (51) können durch Anwenden des Verfahrens von Rudorf und Augustin in DD 119041 und Phosphorus and Sulfur, 1981, 9, 329, worin ein α-Cyanoketon der Formel (50) nacheinander mit einer starken nicht wässrigen Base, vorzugsweise Natriumhydrid, und mit Schwefelkohlenstoff in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, vor zugsweise Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur für etwa 1 bis 2 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, behandelt wird und dann mit Methyljodid bei Raumtemperatur für etwa 2 bis 16 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, behandelt wird, hergestellt werden. Das Produkt der Formel (51) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (51) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (52)
  • Die anorganischen Salze von Guanidin oder von substituierten Guanidinverbindungen der Formel (3) sind kommerziell verfügbar oder können gemäß auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (52) werden gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin in J. Prakt. Chem., 1978, 320, 576, worin Verbindungen der Formel (51) mit einem leichten Überschuss der Guanidinverbindungen der Formel (3) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, enthaltend eine Base, vorzugsweise Triethylamin oder Natriumhydrid, bei Rückfluss für 1 bis 8 Stunden, vorzugsweise eine Stunde im Fall, wenn Natriumhydrid verwendet wird, und vorzugsweise sechs Stunden im Fall, wenn Triethylamin verwendet wird, behandelt werden, hergestellt. Das Produkt der Formel (52) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (52) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (53) und Formel (54)
  • Die Methylsulfanylpyrimidin-Verbindung der Formel (52) wird mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise Metachlorperbenzoesäure oder 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei Raumtemperatur umgesetzt unter Gewinnung eines Produkts der Formel (53) oder Formel (54), wobei in dem Fall der Anwendung von Metachlorperbenzoesäure das Methansulfonylpyrimidin-Derivat der Formel (53) vorzugsweise gebildet wird und im Fall der Anwendung von 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin das Methansulfinylpyrimidin-Derivat der (54) vorzugsweise gebildet wird. Die Produkte der Formel (53) oder der Formel (54) werden durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Die Produkte der Formel (53) oder Formel (54) können jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II wie vorstehend erwähnt erfolgt durch Behandlung von Verbindungen der Formel (53) mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird; einem anorganischen Salz eines primären oder sekundären aliphatischen Amins, wie dem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Ein alternatives Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien- 2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt durch Behandlung von Verbindungen der Formel (54) mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit von einer zugesetzten Base verwendet wird; einem anorganischen Salz eines primären oder sekundären aliphatischen Amins, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat eines primären oder sekundären aliphatischen Alkohols oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauer stoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Ein noch weiteres Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt durch Behandlung von Verbindungen der Formel (52) mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, ausge führt werden. Diese Reaktionen werden bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 16 bis 48 Stunden, vorzugsweise für 18 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Nieder-alkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Wenn das verwendete Nukleophil der Formel (6) ein primäres oder sekundäres aliphatisches Amin ist, und wenn dieses Nukleophil im Überschuss in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird, dann kann die Reaktion außerdem in einem wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, 1,2-Dimethoxyethan oder Dioxan, vorzugsweise Ethanol, ausgeführt werden. Diese Reaktionen werden bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 16 bis 48 Stunden ausgeführt. Das Produkt der Formel II wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (52), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein alternatives Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (52), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (57), wie in Reaktionsschema XIV nachstehend gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XIV
    Figure 00260001
    worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (56)
  • N-Cyanoimido-S,S-dimethylcarbonat, eine Verbindung der Formel (55), die kommerziell erhalten werden kann, beispielsweise von Fluka Chemie AG, wird mit Malonitril in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 14 Stunden, umgesetzt. Das Produkt der Formel (56), das Natriumsalz von 2,2-Dicyano-1-methylsulfanylvinylcyanamid, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (57)
  • Die Verbindung der Formel (56), das Natriumsalz von 2,2-Dicyano-1-methylsulfanylvinylcyanamid, wird durch Zugabe eines großen Überschusses an wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem etherischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, bei 0°C umgesetzt und das Gemisch wird langsam innerhalb von 1 bis 36 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Produkt der Formel (57), 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel (56), das Natriumsalz von 2,2-Dicyano-1-methylsulfanylvinylcyanamid, mit Bromwasserstoff in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure, bei 5°C umgesetzt und das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur innerhalb von 1 bis 36 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, erwärmen lassen. Das Produkt der Formel (57), 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (52)
  • Boronsäurederivate der Formel (33), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, können kommerziell erhalten werden oder können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (57), 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, wird mit einem Boronsäurederivat der Formel (33) in einem wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und Dioxan, das einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) enthält, und einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumcarbonat, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C für etwa 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (52) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (52)
  • Trialkylstannanderivate der Formel (34), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt und R Methyl oder n-Butyl darstellt, können kommerziell erhalten werden oder kön nen durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (57), 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, wird mit einem Trialkylstannanderivat der Formel (34) in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Dioxan), enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C für etwa 10 bis 18 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (52) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Pyrazol-1-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Halogen) darstellt.
  • Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Pyrazol-1-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Halogen) darstellt, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (84), deren Herstellung in Reaktionsschema XV nachstehend gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XV
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist und R12, R13 und R14 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (83)
  • Die Ausgangspyrazole der Formel (82) können kommerziell erhalten werden oder können gemäß auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (83) können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (57), entweder 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, mit einem Überschuss der Pyrazolverbindungen der Formel (82) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylformamid oder Diglyme, vorzugsweise N-Methylpyrrolidon, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise Cäsiumcarbonat, bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise 60 bis 70°C, für etwa 2 bis 18 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, hergestellt werden. Das Produkt der Formel (83) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (84)
  • Die Methylsulfanylpyrimidin-Verbindung der Formel (83) wird mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin, in einem organischen Lösungs mittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt der Formel (84), ein Methansulfinylpyrimidinderivat, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (84) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Pyrazol-1-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Halogen) darstellt.
  • Das Methansulfinylpyrimidinderivat der Formel (84) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann, oder die durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird; einem anorganischen Salz von einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat eines primären oder sekundären aliphatischen Alkohols oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, umgesetzt. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und R3 Pyrazol-1-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Halogen) darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein alternatives Verfahren des Umwandelns einer Verbindung der Formel (52) zu einer Verbindung der Formel II, worin A Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird nachstehend in Reaktionsschema XVI gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XVI
    Figure 00330001
    worin A Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist, R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (58)
  • Eine Verbindung der Formel (52) wird mit einem Überschuss an Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, in einem wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und einem etherischen organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan oder Dioxan, vorzugsweise Dioxan, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, und vorzugsweise etwa 16 h ausgeführt. Das Produkt der Formel (58) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (58) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Sauerstoff darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5- yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (58) wird mit einem Überschuss eines geeigneten organischen Halogenids der Formel (8), wie einem primären oder sekundären aliphatischen Halogenid, vorzugsweise einem aliphatischen Bromid oder einem benzylischen Bromid, die kommerziell verfügbar sein können oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden können, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für ein bis 18 Stunden, vorzugsweise zwei Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Sauerstoff darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie und Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (59)
  • Eine Verbindung der Formel (52) wird mit einem Überschuss von Alkalimetallthiolat, vorzugsweise Natriumthiolat, in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C und vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (59) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (59) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (59) wird mit einem Überschuss eines geeigneten organischen Halogenids der Formel (8), wie einem primären oder sekundären aliphatischen Halogenid, vorzugsweise einem aliphatischen Bromid oder Benzylbromid, das kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für ein bis 18 Stunden, vorzugsweise zwei Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Schwefel darstellt und R3 Niederalkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise unter Verwendung von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (52), (58) und (59), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3- Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein alternatives Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel (52), (58) und (59), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt und R4 und R5 beide Wasserstoff darstellen, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (61), wie in nachstehendem Reaktionsschema XVII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XVII
    Figure 00360001
    worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Ausgangsorthoesterderivate der Formel (60) können kommerziell, beispielsweise von Fluka Chemie AG, erhalten werden oder können gemäß auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden. 2-Cyanoacetamid (Formel (62)) und 2-Cyanothioacetamid (Formel (44)) können beide kommerziell erhalten werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (61)
  • Ein Orthoesterderivat der Formel (60) wird mit Cyanamid und Acetanhydrid, vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise rund 130-150°C, für etwa eine Stunde umgesetzt. Das Produkt der Formel (61), ein N-Cyanoimidatesterderivat, wird vorzugsweise durch Destillation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (58)
  • Das N-Cyanoimidoesterderivat der Formel (61) wird mit 2-Cyanoacetamid der Formel (62) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (58) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (59)
  • Das N-Cyanoimidoesterderivat der Formel (61) wird mit 2-Cyanothioacetamid der Formel (44) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (59) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (52)
  • Die Verbindung der Formel (59) wird mit einem Überschuss an Methyljodid umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise Raumtemperatur, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (52) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (58), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1.3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt und R4 und R5 Wasserstoff darstellen.
  • Ein alternatives Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel (58), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt und R4 und R5 beide Wasserstoff darstellen, ist von einem Zwischenprodukt der Formel (86), wie in nachstehendem Reaktionsschema XVIII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XVIII
    Figure 00390001
    worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, (CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxiri-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (86)
  • Die Verbindung der Formel (86), 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, ist aus der Literatur bekannt und kann in drei Schritten aus kommerziell verfügbarem 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin (85) gemäß dem Verfahren von Bell et al. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41) hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (58)
  • Boronsäurederivate der Formel (33), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, können kommerziell erhalten werden oder können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (86), 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, wird mit einem Boronsäurederivat der Formel (33) in einem wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und Dioxan, das Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, und eine anorganische Phase, vorzugsweise Natriumcarbonat, enthält, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (58) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (58)
  • Trialkylstannanderivate der Formel (34), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt und R Methyl oder n-Butyl darstellt, können kommerziell erhalten werden oder können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (86), 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, wird mit einem Trialkylstannanderivat der Formel (34) in einem etheri schen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Dioxan), enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 10 bis 18 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (58) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, aus Chlor- oder Triflatderivaten.
  • Ein weiteres Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel (58) zu einer Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt über Zwischenprodukte der Formel (63) oder Formel (64), deren Herstellung nachstehend in Reaktionsschema XIX gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XIX
    Figure 00420001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist, R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (63)
  • Eine Verbindung der Formel (58) wird mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmittel, umgesetzt. Die Reaktion wird bei der Rückflusstemperatur für etwa 1 bis 3 h, vorzugsweise etwa 1 und eine halbe Stunde umgesetzt. Das Produkt der Formel (63) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und wird vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihy dro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (63) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugegebenen Base verwendet wird; einem anorganischen Salz eines primären oder sekundären aliphatischen Amins, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyc-lo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, umgesetzt. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalk oxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Nie-deralkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]di-oxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (64)
  • Eine Verbindung der Formel (58) wird mit einem Alkansulfonsäureanhydrid, vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid, und einem Überschuss einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 2,6-Di-tert-butylpyridin, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur für etwa 16 Stunden umgesetzt. Das Produkt der Formel (64) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und wird vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Niederalkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (64) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alko hol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugegebenen Base verwendet wird; einem anorganischen Salz von einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, umgesetzt. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, -(CH2)n-Nie-deralkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]di-oxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, aus der Verbindung der Formel (86).
  • Ein weiteres Verfahren zum Umwandeln der Verbindung der Formel (86) zu Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt über Zwischenprodukte der Formel (88), deren Herstellung nachstehend in Reaktionsschema XX gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XX
    Figure 00470001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist, R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (87)
  • Die Verbindung der Formel (86), 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder die durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird; einem anorganischen Salz eines primären oder sekundären aliphatischen Amins, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, umgesetzt. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel (87) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (88)
  • Eine Verbindung der Formel (87) wird mit einem Alkansulfonsäureanyhdrid, vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid, und einem Überschuss einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 2,6-Di-tert-butylpyridin, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur für etwa 16 Stunden umgesetzt. Das Produkt der Formel (88) wird durch her kömmliche Mittel isoliert und wird vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Boronsäurederivate der Formel (33), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, können kommerziell erhalten werden oder können hergestellt werden durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren. Eine Verbindung der Formel (88) wird mit einem Boronsäurederivat der Formel (33) in einem wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und Dioxan, enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, und einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumcarbonat, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Trialkylstannanderivate der Formel (34), worin R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt und R Methyl oder n-Butyl darstellt, können kommerziell erhalten werden oder können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (88) wird mit einem Trialkylstannanderivat der Formel (34) in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Dioxan), enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 10 bis 18 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A -C≡C-, -CH=CH- oder -CH2CH2- darstellt.
  • Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II, worin A ein Kohlenstoffatom mit olefinischem oder aromatischem Charakter und variierenden Substitutionsgraden darstellt, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (63) oder (64), wie in nachstehendem Reaktionsschema XXI gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXI
    Figure 00510001
    worin A ein Kohlenstoffatom mit olefinischem oder aromatischem Charakter und variierenden Substitutionsgraden darstellt, R1, R3, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A -CH=CH- darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel (63) oder eine Verbindung der Formel (64) wird mit einer geeigneten Organometallverbindung, die kommerziell verfügbar sein kann oder die durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem Olefin der Formel (68), einem Trimethylstannanderivat der Formel (69) oder einem Tributylstannanderivat der Formel (70) oder einem Boronsäurederivat der Formel (71), umgesetzt. Im Fall, wenn ein Olefinderivat der Formel (68) verwendet wird, wird die Reaktion in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Dioxan), enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), und eine anorganische Base, vorzugsweise Cäsiumcarbonat, ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittel, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 14 bis 36 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A -CH=CH- darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt. In dem Fall, worin ein Organostannanderivat der Formel (69) oder der Formel (70) verwendet wird, wird die Reaktion in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Dioxan), enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 14 bis 36 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A -CH=CH- darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Wenn das Boronsäurederivat der Formel (71) verwendet wird, wird die Reaktion in einem wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und Dioxan, enthaltend einen Palla diumkatalysator, vorzugsweise Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), und eine anorganische Base, vorzugsweise Natriumcarbonat, ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 14-36 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A -CH=CH- darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A -C≡C- darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel (63) oder eine Verbindung der Formel (64) wird mit einer geeigneten acetylinischen Verbindung der Formel (72), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran), enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, eine Base, vorzugsweise Triethylamin, und einen Kupfercokatalysator, vorzugsweise Kupfer(I)jodid, ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 50°C, für etwa 1-18 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A -C=C- darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A -CH2CH2- darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A -CH=CH- darstellt, oder eine Verbindung der Formel III, worin A -C≡C- darstellt, wird durch Wasserstoffgas in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethanol, vorzugsweise ein Gemisch von Dioxan und Ethanol), enthaltend einen Hydrierungskatalysator, vorzugsweise 10 % Palladium-auf-Aktivkohle, umgesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bei einem Druck von 1 Atmosphäre oder darüber, vorzugsweise bei einer Atmosphäre, für etwa 2-36 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A -CH2CH2- darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A-R1 Halogen darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt.
  • Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II, worin A-R1 Halogen darstellt und R3 -O(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S(CH2)n-Pyridyl darstellt, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (89), deren Herstellung in nachstehendem Reaktionsschema XXII gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XXII
    Figure 00540001
    worin X Brom oder Chlor darstellt, B Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R15 -(CH2)n-Phenyl oder -(CH2)n-Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (89)
  • Eine Verbindung der Formel (57) wird mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Dichlormethan und N,N-Dimethyl formamid, bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt der Formel (89) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (89) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A-R1 Halogen darstellt und R3 -O(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel (89) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (90), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann, in Gegenwart einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), umgesetzt. Die Reaktion wird in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1-18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A-R1 Halogen darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt.
  • Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (92), wobei deren Herstellung in nachstehendem Reaktionsschema XXIII gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XXIII
    Figure 00560001
    worin X Brom oder Chlor darstellt, A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, B Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist und R15 -(CH2)n-Phenyl oder -(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (91)
  • Eine Verbindung der Formel (57) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (90), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren, in Gegenwart einer nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), hergestellt werden kann, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1-18 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (91) wird durch herkömmliche Mittel iso liert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (92)
  • Eine Verbindung der Formel (91) wird mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt der Formel (92) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (92) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder -(CH2)n-Pyridyl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel (92) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder, sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugegebenen Base verwendet wird; einem anorganischen Salz eines primären oder sekundären aliphatischen Amins, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalime tallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, umgesetzt. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1-18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, kann durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Umwandlung von Verbindungen der Formel II, worin A-R1 Halogen darstellt und R3 -O- (CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, zu Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt.
  • Ein Verfahren zum Umwandeln von Verbindungen der Formel II, worin A-R1 Halogen darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, zu Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, wird in nachstehendem Reaktionsschema XXIV gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXIV
    Figure 00590001
    worin X Brom oder Chlor darstellt, A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, B Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist und R15 -(CH2)n-Phenyl oder -(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A-R1 Halogen darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder die durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, der in jedem Fall zusammen mit einer nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird; einem anorganischen Salz von einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat, von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, umgesetzt. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1-18 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl) oder S-(CH2)n-Pyridyl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Umwandlung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Methylfuran-2-yl darstellt, zu Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Brommethylfuran-2-yl oder 5-Hydroxymethylfuran-2-yl darstellt.
  • Ein Verfahren der Umwandlung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Methylfuran-2-yl darstellt, zu Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Brommethylfuran-2-yl oder 5-Hydroxyme thylfuran-2-yl darstellt, wird nachstehend in Reaktionsschema XXV gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXV
    Figure 00610001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Brommethylfuran-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Methylfuran-2-yl darstellt, wird mit einem leichten Überschuss an N-Bromsuccinimid in einem apolaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart eines Radikalstarters, vorzugsweise Benzoylperoxid, und mit gleichzeitiger Bestrahlung von einer hochintensiven Lichtquelle, vorzugsweise einer Halogenlampe, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur für etwa 8-18 Stunden, vorzugsweise 8 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Brommethylfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Hydroxymethylfuran-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Brommethylfuran-2-yl darstellt, wird mit einem Überschuss an Silbernitrat in einem wässrigen Lösungsmittelsystem, wie einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und Aceton, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und vorzugsweise im Dunkeln für etwa 8-18 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Hydroxymethylfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Umwandlung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Furan-2-yl darstellt, zu Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl, 5-Chlorfuran-2-yl, 5-Methoxyfuran-2-yl, 5-Methylsulfanylfuran-2-yl, 5-Ethoxycarbonylfuran-2-yl, 5-(1-Ethoxyvinyl)furan-2-yl oder 5-Cyanomethylfuran-2-yl darstellt.
  • Verfahren zum Umwandeln von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Furan-2-yl darstellt, zu Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl, 5-Chlorfuran-2-yl, 5-Methoxyfuran-2-yl, 5-Methylsulfanylfuran-2-yl, 5-Ethoxycarbonylfuran-2-yl, 5-(1-Ethoxyvinyl)furan-2-yl oder 5-Cyanomethylfuran-2-yl darstellt, werden in nachstehendem Reaktionsschema XXVI gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXVI
    Figure 00630001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Furan-2-yl darstellt, wird mit einem leichten Überschuss an N-Bromsuccinimid in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50°C, vorzugsweise 50°C, für etwa 1 bis 2 Stunden ausgeführt. Das Pro dukt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Chlorfuran-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Furan-2-yl darstellt, wird mit einem leichten Überschuss an N-Chlorsuccinimid in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50°C, vorzugsweise 50°C, für etwa 1-2 Stunden ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Chlorfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Methoxyfuran-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl darstellt, wird mit einem Überschuss an Natriummethylat in einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50°C, vorzugsweise 50°C, für etwa 1-2 Stunden ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Methoxyfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Methylsulfanylfuran-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl darstellt, wird mit einem Überschuss an Natriummethanthiolat in einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50°C, vorzugsweise 50°C, für etwa 1-2 Stunden ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Methylsulfanylfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Ethoxycarbonylfuran-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl darstellt, wird mit Kohlenmonoxidgas in einem Lösungsmittelgemisch, umfassend Ethanol und N,N-Dimethylformamid, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch enthält auch einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Tris(dibenzylidinaceton)dipalladiumchloroformkomplex, eine katalytische Menge eines einzähnigen Liganden, vorzugsweise Triphenylarsin, und einen Überschuss an organischer Base, vorzugsweise Triethylamin. Die Reaktion wird bei einem Druck von 1-20 Atmosphären, vorzugsweise 1 Atmosphäre, und bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise etwa 90-100°C, für etwa 8-18 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Ethoxycarbonylfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-(1-Ethoxyvinyl)furan-2-yl darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl darstellt, wird mit einem leichten Überschuss von (1-Ethoxyvinyl)tributylstannan in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Dioxan), enthaltend einen Palladiumkatalysator, vorzugsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 10-18 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-(1-Ethoxyvinyl)furan-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Cyanomethylfuran-2-yl darstellt.
  • Um Verbindungen der Formel II herzustellen, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Cyanomethylfuran-2-yl darstellt, wird ein Überschuss an Acetonitril mit einer starken nicht wässrigen Base, vorzugsweise Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur von -78°C für etwa 1 Stunde ausgeführt, wonach eine Verbindung der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5-Bromfuran-2-yl darstellt, zugegeben wird und die Verbindung schrittweise innerhalb etwa 5-6 Stunden auf -40°C erwärmen lassen wird. Das Produkt der Formel II, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 5- Cyanomethylfuran-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel III
  • Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2, 3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel III, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (78), deren Herstellung in nachstehendem Reaktionsschema XXVII gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XXVII
    Figure 00680001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (74)
  • Die Ausgangsnitrile der Formel (73) können beispielsweise von Fluka Chemie AG kommerziell erhalten werden oder können gemäß auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Um Verbindungen der Formel (73) herzustellen, wird Acetonitril mit etwa einem Äquivalent einer starken nicht wässrigen Base, beispielsweise einem Niederalkyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -78°C für etwa 15-30 Minuten, vorzugsweise 15 Minuten, ausgeführt, wonach ein leichter Überschuss eines Nitrils der Formel (73) zugegeben wird und das Gemisch schrittweise von 0°C innerhalb etwa ein bis zwei Stunden erwärmen lassen wird. Das Produkt der Formel (74) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (76)
  • Eine Verbindung der Formel (74) wird mit einem leichten Überschuss an 2-Cyanoessigsäure der Formel (75) und einem leichten Überschuss an Acetanhydrid in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dioxan) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 1-2 Stunden, vorzugsweise etwa 90 Minuten, ausgeführt. Das Produkt der Formel (76) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (77)
  • Eine Verbindung der Formel (76) wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, mit einer Base, vorzugsweise Natriumethylat, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für 1-2 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, ausgeführt. Das Produkt der Formel (77) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (78)
  • Eine Verbindung der Formel (77) wird mit einem Alkansulfonsäureanhydrid, vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid, und einem Überschuss einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 2,6-Di-tert-butylpyridin, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur für etwa 16 Stunden umgesetzt. Das Produkt der Formel (78) wird durch her kömmliche Mittel isoliert und wird vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (78) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird; dem anorganischen Salz eines primären oder sekundären aliphatischen Amins, wie einem Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet wird; einem Alkalimetallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Über schuss verwendet wird. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 1-72 Stunden, vorzugsweise 48 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel III, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-Niederalkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IV
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel IV, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2, 3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt aus Zwischenprodukten der Formel (81), deren Herstellung in nachstehendem Reaktionsschema XXVIII gezeigt wird. REAKTIONSSCHEMA XXVIII
    Figure 00720001
    worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R1 wie vorstehend definiert ist und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (79)
  • Eine Verbindung der Formel (74) wird mit einem Überschuss an 2-Cyanothioacetamid der Formel (44) in einem etherischen Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dioxan) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 100°C, für etwa 12-72 Stunden, vorzugsweise etwa 60 Stunden, ausgeführt. Das Produkt der Formel (79) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (80)
  • Eine Verbindung der Formel (79) wird mit etwa einem Äquivalent Methyljodid umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart von etwa einem Äquivalent einer Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise Raumtemperatur, für 30-90 Minuten, vorzugsweise etwa 30 Minuten, ausgeführt. Das Produkt der Formel (80) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (81)
  • Die Verbindung der Formel (80) kann zu einer Verbindung der Formel (81) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (80) mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei Raumtemperatur umgewandelt werden. Das Produkt der Formel (81) wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Das Produkt der Formel (81) kann jedoch zusätzlich mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2, 3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Py ridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Die Verbindung der Formel (81) wird mit einer geeigneten nukleophilen Verbindung der Formel (6), die kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann und die ausgewählt sein kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder einem aromatischen Thiol, in jedem Fall zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5) (DBU), verwendet; einem primären oder sekundären aliphatischen Amin, das vorzugsweise im Überschuss verwendet in Abwesenheit einer zugesetzten Base verwendet wird; einem anorganischen Salz eines primären oder sekundären aliphatischen Amins, wie ein Hydrochloridsalz, das zusammen mit einer nicht nukleophilen Base verwendet wird, vorzugsweise 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5); einem Alkalimetallalkoholat von einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder von einem aromatischen Alkohol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird; oder einem Alkalimetallthiolat von einem primären oder sekundären aliphatischen Thiol oder von einem aromatischen Thiol, vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumthiolat, das vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, umgesetzt. Diese Reaktionen können in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder in einem etherischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimeth-oxyethan, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 1-48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, ausgeführt werden. Das Produkt der Formel IV, worin A Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin A Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt.
  • Ein alternatives Verfahren des Umwandelns einer Verbindung der Formel (79) zu einer Verbindung der Formel IV, worin A Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, erfolgt durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (79) mit einem Überschuss an einem geeigneten organischen Halogenid der Formel (8), wie einem primären oder sekundären aliphatischen Halogenid, vorzugsweise einem aliphatischen Bromid oder einem benzylischen Bromid, das kommerziell verfügbar sein kann oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden kann. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart eines Überschusses an Base, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumethylat, bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für 1-18 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, ausgeführt. Das Produkt der Formel IV, worin A Schwefel darstellt und R3 Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen), Thien-2-yl, Fur-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-Niederalkoxy, CHF2 oder CH2F), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl oder Pyrazin-2-yl darstellt, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und vorzugsweise mithilfe von Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte, die hierin beschrieben werden, kann, falls erwünscht, durch beliebiges geeignetes Trenn- oder Reinigungsverfahren als solches, beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Nieder- oder Hochdruckflüssigchromatographie, oder eine Kombination von diesen Verfahren bewirkt werden. Spezielle Erläuterungen für geeignete Trenn- und Isolierungsverfahren können mit Bezug auf die Herstellungen und Beispiele hierin nachstehend erfahren werden. Jedoch könnten natürlich auch andere äquivalente Trenn- oder Isolierungsverfahren angewendet werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel II, III und IV
  • Die Verbindungen der Formeln II, III und IV können basisch, beispielsweise in Fällen, worin der Rest R1 eine basische Gruppe enthält, wie eine aliphatische oder aromatische Amineinheit, oder in Fällen, worin X N darstellt und Y CH darstellt, oder in Fällen, worin X CH darstellt und Y N darstellt, sein. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formeln II, III und IV zu einem entsprechenden Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung erfolgt durch Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxllsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, ausgeführt werden. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Essigsäureethylester, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen, gelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0°C und 50°C gehalten. Das erhaltene Salz fällt spontan aus oder kann aus der Lösung mit einem weniger polaren Lösungsmittel herausgebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formeln II, III und IV können zu den entsprechenden freien Basen durch Behandlung mit mindestens einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln II, III und IV und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Adenosinrezeptorliganden sind.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Tests untersucht.
  • Humanadenosin-A1-Rezeptor
  • Der genkodierende Humanadenosin-A1-Rezeptor wurde rekombinant in chinesische Hamsterovarien (CHO)-Zellen unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems eingeführt und exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugierung gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugierung gewaschen. Das zuletzt gewaschene Membranpellet wurde in einen Tris (50 mM)-Puffer, enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Das [3H]-DPCPX (([Propyl-3H]8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin); 0,6 nM)-Bindungsassay wurde in 96-Vertiefung-Platten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-l-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 U Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A ausgeführt. Unspezifisches Binden wurde unter Verwendung von Xanthinamincongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μm bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in doppelter Ausführung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Assayplatten wurden eine Stunde bei Raumtemperatur vor Zentrifugierung inkubiert und dann unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers ligandengebunden bestimmt. IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Human-Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der genkodierende Humanadenosin-A2A-Rezeptor wurde rekombinant in chinesische Hamsterovarien (CHO)-Zellen unter Verwendung des Semliki-Forest-Virusexpressionssystems eingeführt und exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugierung gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugierung gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einen Tris (50 mM)-Puffer, enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Das [3H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM)-Bindungsassay wurde in 96-Vertiefung-Platten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-l-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 U Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A ausgeführt. Unspezifisches Binden wurde unter Verwendung von Xanthinamincongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μm bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in doppelter Ausführung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Assayplatten wurden eine Stunde bei Raumtemperatur vor Zentrifugierung inkubiert und dann unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers ligandengebunden bestimmt. IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Humanadenosin-A3-Rezeptor
  • Der genkodierende Humanadenosin-A3-Rezeptor wurde rekombinant in chinesische Hamsterovarien (CHO)-Zellen unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems eingeführt und exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugierung gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugierung gewaschen. Das zuletzt gewaschene Membranpellet wurde in einen Tris (50 mM)-Puffer, enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Das [125I]-AB-MECA ([N (6)-(4-Amino-3-jodbenzyl)-5'-N-methylcarbamoyladenosin]; 0,05 nM)-Bindungsassay wurde in 96-Vertiefung-Platten in Gegenwart von 20 μg Membranprotein und 0,1 U Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A ausgeführt. Unspezifisches Binden wurde unter Verwendung von Xanthinamincongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μm bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in doppelter Ausführung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Assayplatten wurden eine Stunde bei Raumtemperatur vor Filtration durch Whatman-Unifilter GF/C-96-Vertiefung-Filterplatten (vorinkubiert mit 0,3 % Polyethylenimin) inkubiert. Die Filter wurden dreimal mit 0,3 ml kaltem (4°C) Tris (50 mM)-NaCl (120 mM)-Puffer (pH 7,4) gewaschen. Microscint-40-Szintillationsfluid (50 μl) wurde zu jeder Vertiefung gegeben und die Vertiefungen wurden verschlossen. Nach mildem Schütteln für 20 min wurden die Platten an einem Packard-Topcount- Szintillationszähler gezählt. IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • In der nachstehenden Tabelle wird die Affinität an dem Human-A2A-Rezeptor für die bevorzugten Verbindungen gezeigt, angegeben als pKi.
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Weiterhin wurde gezeigt, dass Verbindungen der Formeln II, III und IV eine hohe Selektivität für den A1- und A3-Rezeptor aufweisen, wie es in der nachstehenden Tabelle gezeigt wird.
  • Figure 00840001
  • Die Verbindungen der Formeln II, III und IV und die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formeln II, III und IV können als Arzneistoffe, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln II, III und IV können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäuren oder deren Salze und dergleichen können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Wirkaubstanz sind jedoch gewöhnlich im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glyzerin, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Suppositorien sind zum Bei spiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können darüber hinaus Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Arzneimittel, die eine Verbindung der Formeln II, III und IV oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie auch ein Verfahren zu deren Herstellung, welches Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formeln I, II, III oder IV oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen und, falls erwünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
  • Gemäß der Erfindung sind Verbindungen der Formeln II, III und IV sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptor-antagonistischen Wirksamkeit basieren, wie Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angstzustand, Schmerz, Atmungsmängel, Depression, Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfall und Substanzmissbrauch, nützlich. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikonvulsanzien und cardioprotektive Mittel und für die Herstellung der entsprechenden Arzneimittel nützlich sein.
  • Die besonders bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, die Störungen des zentralen Nervensystems einschließen, beispielsweise die Behandlung oder Verhinderung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinsonkrankheit.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich durch die einzelnen Erfordernisse in jedem besonderen Fall eingestellt werden müssen. Im Fall der oralen Verabreichung kann die Dosierung für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III und IV oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon variieren. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und zusätzlich kann die obere Grenze auch überschritten werden, wenn dies als angezeigt befunden wird.
  • Tablettenformulierung (Feuchtgranulierung)
    Figure 00860001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Man mische Punkte 1, 2, 3 und 4 und granuliere mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trockne die Granulate bei 50°C.
    • 3. Leite die Granulate durch eine geeignete Mahlausrüstung.
    • 4. Gebe Punkt 5 hinzu und mische für 3 Minuten; verpresse auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Figure 00870001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Man mische Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Man gebe Punkte 4 und 5 hinzu und mische für 3 Minuten.
    • 3. Man fülle in eine geeignete Kapsel.
  • BEISPIELE
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, sind jedoch nicht vorgesehen, ihren Umfang zu begrenzen.
  • Beispiel 1
  • 2-Amino-4-(methylthio)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Benzoyl-3,3-bis(methylthio)acrylnitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) wurde eine Lösung von 15,0 g (103 mMol) Benzoylacetonitril in 200 ml trockenem DMSO tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 8,27 g (206 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 200 ml DMSO unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. 6,23 ml (103 mMol) Schwefelkohlenstoff wurde dann tropfenweise unter äußerem Kühlen mit Wasserbad hinzugegeben und das Rühren für 2 Stunden fortgesetzt, wonach 12,9 ml (206 mMol) Methyljodid tropfenweise zugegeben wurden, unter äußerem Kühlen mit Wasserbad, und das Rühren weitere 16 h fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 7,5 l eiskaltes Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 25,6 g (99 %) 2-Benzoyl-3,3-bis(methylthio)acrylnitril als einen schwachgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 249 (M+, 8), 248 ([M-H]+, 17), 234 ([MCH3]+, 25), 105 ([PhCO]+, 100), 77 ([Ph]+, 54).
  • b) 2-Amino-4-(methylthio)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) wurde eine Lösung von 15,9 g (63,9 mMol) 2-Benzoyl-3,3-bis(methylthio)acrylnitril, 9,36 g (76,7 mMol) Guanidinnitrat und 22,3 ml (160 mMol) Triethylamin in 200 ml DMF 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. Bei Zugabe von 300 ml Wasser erschien ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde, unter Bereitstellung von 12,7 g (86 %) 2-Amino-4-(methylthio)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril als einen sandgefärbten Feststoff. EI-MS m/e (%): 242 (M+, 32), 241([M-H]+, 100).
  • In einer analogen Weise wurden erhalten:
  • Beispiel 2
  • 2-Amino-4-(m-methoxyphenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3-Methoxybenzoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25).
  • Beispiel 3
  • 2-Amino-4-(methylthio)-6-m-tolylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3-Methylbenzoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 256 (M+, 74), 255 ([M-H]+, 100), 241 ([M-CH3]+, 98).
  • Beispiel 4
  • 2-Amino-4-(p-chlorphenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 4-Chlorbenzoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 278 (M {37Cl}+, 14), 277 ([{37Cl}+-H]+, 42), 276 (M{35Cl}+, 46), 275 ([M{35Cl}-H]+, 100), 241 ([M-Cl]+, 30).
  • Beispiel 5
  • 2-Amino-4-(p-methoxyphenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 4-Methoxybenzoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25).
  • Beispiel 6
  • 2-Amino-4-(o-chlorphenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Chlorbenzoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+, 12), 277 ([M{37Cl}-H]+, 20), 276 (M{35Cl}+, 30), 275 ([M{35Cl}-H]+, 38), 241 ([M-Cl]+, 100).
  • Beispiel 7
  • 2-Amino-4-(methylthio)-6-(2-thienyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Thenoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 248 (M+, 42), 247([M-H]+, 100).
  • Beispiel 8
  • 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Furoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 232 (M+, 40), 231 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 9
  • 2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin
  • a) 2-Benzoyl-3-dimethylaminoacrylnitril
  • Gemäß dem Verfahren von Toche et al. (Org. Prep. Proc. Intl. 1998, 39, 367) wurde ein Gemisch von 5,0 g (34,4 mMol) Benzoylacetonitril und 9,2 ml (69,0 mMol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Aufkonzentrierung im Vakuum lieferte 6,9 g (100 %) 2-Benzoyl-3-dimethylaminoacrylnitril als ein gelbes Öl, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ES-MS m/e (%): 223 (M+Na+, 40), 201 (M+H+, 100).
  • b)2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin
  • Gemäß dem Verfahren von Earley et al. (J. Het. Chem. 1983, 20, 1195) wurden zu einer gerührten Lösung von 6,9 g (34,4 mMol) 2-Benzoyl-3-dimethylaminoacrylnitril und 20,6 g (114 mMol) Guanidincarbonat in 50 ml Methanol 43 ml (232 mMol) Natriummethylat (5,4 M in Methanol) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester und Wasser resuspendiert und die wässrige Phase durch Zugabe von Salzsäure auf pH 8 angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zwei weitere Male mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester, Ether, Dichlormethan und Ethanol verrieben und die erhaltenen Kristalle wurden dann zusätzlich aus Ethanol/Ether umkristallisiert unter Bereitstellung von 2,83 g (41 %) 2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 196 (M+, 100), 195 ([M-H]+, 40), 170 ([M-CN]+, 36).
  • In einer analogen Weise wurden erhalten:
  • Beispiel 10
  • 2-Amino-5-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin
  • Aus 3,4,5-Trimethoxybenzoylacetonitril und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal. Dann Behandlung mit Guanidincarbonat und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100), 271 ([M-CH3]+, 44), 243 (27), 228 (15), 213 (30), 157 (16).
  • Beispiel 11
  • N-(5-Cyano-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-2-(2-jodphenyl)acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 338 mg (1,29 mMol) 2-Jodphenylessigsäure in 5 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 0,19 ml (2,58 mMol) Thionylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert unter Schützen vor Feuchtigkeit so viel wie möglich und der Rückstand erneut in 5 ml Dichlormethan gelöst. 65 mg (0,43 mMol) 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und 0,48 ml (6,0 mMol) Pyridin wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (Dichlormethan, dann 5 % Methanol in Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether, lieferte 32 mg (24 %) N-(5-Cyano-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin- 2-yl)-2-(2-jodphenyl)acetamid als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 476 (M+, 68).
  • In analoger Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 12
  • N-[5-Cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-yl]-2-(2-jodphenyl)acetamid
  • Aus 2-Jodphenylessigsäure, Thionylchlorid und in N,N-Dichlormethan. Dann Behandlung mit 2-Amino-5-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin und Pyridin in Dichlormethan. ES-MS m/e (%): 553 (M+Na+, 15), 531 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 1 wurde erhalten:
  • Beispiel 13
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3,4,5-Trimethoxybenzoylacetonitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 100), 317 ([M-CH3]+, 36).
  • Beispiel 14
  • 2-Amino-6-methylsulfanyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • a) 6-Amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Elghandour et al. (Ind. J. Chem. 1997, B36, 79) wurde eine gerührte Lösung von 0,66 g (10 mMol) Malonitril, 1,0 g (10 mMol) Cyanothioacetamid, 1,0 ml (10 mMol) Benzaldehyd und 0,1 ml (1,0 mMol) Piperidin in 50 ml Ethanol 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis-Wasser gegossen und mit 1M Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Chromatographie (Essigsäureethylester) lieferte 0,24 g (10 %) 6-Amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril als einen gelben kri stallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 252 (M+, 100), 251 ([M-H]+, 92).
  • b) 2-Amino-6-methylsulfanyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,19 g (0,75 mMol) 6-Amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril in 25 ml Methanol wurden 0,14 ml (0,76 mMol) Natriummethylatlösung (5,4 M in Methanol) und 0,09 ml (1,5 mMol) Methyljodid gegeben und das Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Ether/Methanol (3/1) gewaschen unter Bereitstellung von 0,1 g (50 %) 2-Amino-6-methylsulfanyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 266 (M+, 40), 265 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 9 wurde erhalten:
  • Beispiel 15
  • 2-Amino-4-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Furoylacetonitril und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal. Dann Behandlung mit Guanidincarbonat und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 186 (M+, 100).
  • Beispiel 16
  • (2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)essigsäuremethylester
  • a) N-Cyanobenzolcarboximidsäureethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Huffmann und Schaefer (J. Org. Chem. 1963, 28, 1816) wurde ein gerührtes Gemisch von 50 ml (221 mMol) Triethylorthobenzoat, 9,3 g (221 mMol) Cyanamid und 42 ml (442 mMol) Acetanhydrid 1,5 Stunden auf 130-150°C erhitzt unter gleichzeitigem Entfernen des sich ergebenden Essigsäureethylesters und Acetanhydrids durch Destillation aus dem Reaktionskolben. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkon zentriert. Kugelrohrdestillation (120°C, 3 mbar) lieferte 35,8 g (93 %) N-Cyanobenzolcarboximidsäureethylester als ein farbloses Öl. ES-MS m/e (%): 175 (M+H+, 100).
  • b) 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Pérez et al. (Synthesis 1983, 402) wurde ein gerührtes Gemisch von 14,4 g (82,4 mMol) N-Cyanobenzolcarboximidsäureethylester, 8,25 g (82,4 mMol) 2-Cyanothioacetamid und 31 ml (165 mMol) Natriummethylatlösung (5,4 M in Methanol) 1, 5 Stunden auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und 12,4 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 7,9 g (42 %) 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 229 (M+H+, 100).
  • c) (2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)-essigsäuremethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Pérez et al. (Synthesis 1983, 402) wurden zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (4,4 mMol) 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 50 ml Methanol 1,0 ml (5,4 mMol) Natriummethylatlösung (5,4 M in Methanol) und 0,39 ml (4,4 mMol) Chloressigsäuremethylester gegeben und das Rühren 3 Stunden unter Rückfluss fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Verreibung in 8/1 Essigsäureethylester/Methanol lieferte 0,41 g (32 %) (2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)essigsäureme thylester als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 38), 299 ([M-H]+, 100), 241 (74), 240 (50).
  • In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 17
  • (2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)essigsäurebenzylester
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, Chloressigsäurebenzylester und Natriummethylat in Methanol. ES-MS m/e (%): 399 (M+Na+, 40), 377 (M+H+, 100).
  • Beispiel 18
  • 2,5-Diamino-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäuremethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Pérez et al. (Synthesis 1983, 402) wurden zu einer gerührten Lösung von 0,27 g (0,9 mMol) (2-Amino-5-cyano-6-phenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)essigsäuremethylester in 25 ml Methanol 0,17 ml (0,9 mMol) Natriummethylatlösung (5,4 M in Methanol) gegeben und das Rühren 16 Stunden unter Rückfluss fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf ca. 5 ml auf konzentriert und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Ether/Methanol (10/1) gewaschen unter Bereitstellung von 0,2 g (74 %) 2,5-Diamino-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäuremethylester als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 301 (M+H+, 100), 269 ([M+H-MeOH]+, 45).
  • Analog zu Beispiel 9 wurde erhalten:
  • Beispiel 19
  • 2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-oxopropionitril und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal. Dann Behandlung mit Guanidincarbonat und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 100).
  • Analog zu Beispiel 1 wurde erhalten:
  • Beispiel 20
  • 2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-oxopropionitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 100), 299 [(M-H]+, 92).
  • Beispiel 21
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxopropionitril mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 96), 285 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 9 wurde erhalten:
  • Beispiel 22
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxopropionitril und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal. Dann Behandlung mit Guanidincarbonat und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ([M-H]+, 62).
  • Beispiel 23
  • 2-Amino-4-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Thienoylacetonitril und N-Dimethylformamiddimethylacetal. Dann Behandlung mit Guanidincarbonat und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 202 (M+, 100), 201 ([M-H]+, 40), 161 (52).
  • Analog zu Beispiel 14 wurde erhalten:
  • Beispiel 24
  • 2-Amino-6-methylsulfanyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonitril
  • Aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, Malonitril, Cyanothioacetamid und Piperidin in EtOH. Dann Behandlung mit Methyljodid und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 356 (M+, 100).
  • Analog zu Beispiel 16 wurde erhalten:
  • Beispiel 25
  • 2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, Ethylbromid und Natriumethylat in Ethanol. EI-MS m/e (%): 256 (M+, 29), 255 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 26
  • 2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, Benzylbromid und Natriumethylat in Ethanol. EI-MS m/e (%): 318 (M+, 50), 317 ([M-H]+, 100), 285 (20), 91 (84).
  • Beispiel 27
  • 2-Amino-4-ethoxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,2 g (0,86 mMol) 2-Amino-4-(methylthio)-6-phenyl-5-pyrimidincarbonitril in 10 ml Ethanol wurden 0,33 ml (0,89 mMol) Natriumethylatlösung (2,7 M in Ethanol) gegeben und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1) lieferte 60 mg (29 %) 2-Amino-4-ethoxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ([M-H]+, 50), 170 (56).
  • Analog zu Beispiel 16 wurde erhalten:
  • Beispiel 28
  • 2-Amino-4-(2-methoxyethylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, 2-Methoxyethylbromid und Natriumethylat in Ethanol. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 6), 228 ([M-MeOCH=CH2]+, 100).
  • Beispiel 29
  • 2-Amino-4-butylsulfanyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, Butylbromid und Natriumethylat in Ethanol. EI-MS m/e (%): 284 (M+, 48), 283 ([M-H]+, 100), 241 (([M-C3H7]+, 95), 228 (([M-C2H5CH=CH2]+, 92).
  • Beispiel 30
  • 2-Amino-4-cyclopentylsulfanyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, Cyclopentylbromid und Natriumethylat in Ethanol. EI-MS m/e (%): 296 (M+, 36), 295 ([M-H]+, 100), 228 ([M-C5H8]+, 100).
  • Beispiel 31
  • 2-Amino-4-isopropylsulfanyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, Isopropylbromid und Natriumethylat in Ethanol. EI-MS m/e (%): 270 (M+, 30), 269 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 32
  • 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Pérez et al. (Synthesis 1983, 402) wurde ein gerührtes Gemisch von 19,0 g (109 mMol) N-Cyanobenzolcarboximidsäureethylester, 9,2 g (109 mMol) 2-Cyanoacetamid und 40 ml (216 mMol) Natriummethylatlösung (5,4M in Methanol) 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und 16,4 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen unter Bereitstellung von 22,3 g (96 %) 2-Amino-6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 212 (M+, 100), 170 ([M-NCO]+, 95).
  • b) 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Hull (J. Chem. Soc. 1957, 4845) wurde eine gerührte Suspension von 25,2 g (119 mMol) 2-Amino-6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 27,1 ml (297 mMol) Phosphoroxychlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf etwa 70°C gekühlt und vorsichtig auf schnell gerührtes Eis-Wasser gegossen, sodass die Temperatur rund 10°C blieb. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Bereitstellung von 12,0 g (44 %) 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellbeigen kristallinen Feststoff. Dieses Material war rein genug, um in anschließenden Schritten verwendet zu werden, jedoch wurde analytisch reines Material durch Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1) erhalten, was 5,9 g (22 %) 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff lieferte. EI-MS m/e (%): 232 (M{37Cl}+, 26), 230 (M{35Cl}+, 80), 190 ([M-Cl]+, 100), 153 (38).
  • Beispiel 33
  • 2-Amino-4-methoxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 200 mg (0,87 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril in 5 ml Methanol wurden 0, 4 ml (2, 16 mMol) Natriummethylatlösung (5,4M in Methanol) gegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 130 mg (66 %) 2-Amino-4-methoxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 227 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 27 wurden erhalten:
  • Beispiel 34
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methoxy-pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 216 (M+, 100), 215 ([M-H]+, 36).
  • Beispiel 35
  • 2-Amino-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Natriumethylat in Ethanol. Analyse gefunden C 57, 39 %, H 4, 38 %, N 24, 34 %. C11H10N4O2 erfordert C 57, 43 %, H 4, 47 %, N 24, 42 %.
  • Beispiel 36
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Eine gerührte Lösung von 200 mg (0,87 mMol) 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und 5,0 ml (129 mMol) Methylamin in 15 ml Ethanol wurde in einem Druck rohr 16 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und die erhaltenen Kristalle mit Ether und Ether/Ethanol gewaschen unter Bereitstellung von 130 mg (75 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylamino-pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 215 (M+, 100), 214 ([M-H]+, 76), 186 (40).
  • In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 37
  • 2-Amino-4-dimethylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Dimethylamin in Ethanol. EI-MS m/e (%): 229 (M+, 49), 228 ([M-H]+, 100), 214 (38), 200 (48), 44 (44).
  • Beispiel 38
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Piperidin in Ethanol. EI-MS m/e (%): 269 (M+, 36), 268 ([M-H]+, 100), 240 (38).
  • Beispiel 39
  • 2-Amino-4-benzylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Benzylamin in Ethanol. EI-MS m/e (%): 291 (M+, 100), 290 ([M-H]+, 36), 106 (64), 91 (48).
  • Beispiel 40
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Phenylethylamin in Ethanol. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 41
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenylpropylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Phenylpropylamin in Ethanol. ES-MS m/e (%): 3 2 0 (M+H+, 100).
  • Beispiel 42
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Morpholin in Ethanol. EI-MS m/e (%): 271 (M+, 50), 270 ([M-H]+, 100), 240 (28), 214 (48), 213 (35), 186 (40).
  • Beispiel 3
  • 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Cyclohexylamin in Ethanol. EI-MS m/e (%): 283 (M+, 22), 282 ([M-H]+, 20), 240 ([M-C2H5]+, 16), 226 ([M-C4H9]+, 36), 201 ([M-C6H10]+, 100).
  • Beispiel 44
  • 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gekühlten (0°C) gerührten Suspension von 1,0 g (4,3 mMol) 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril in 43 ml Dichlormethan wurden 4,25 g (17,2 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (70 % rein) gegeben und das Rühren 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert und die erhaltenen Kristalle mit 21 ml Ethanol gewaschen unter Bereitstellung von 0,76 g (67 %) 2-Amino-4-furan- 2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 282 (M+NH4 +, 100), 265 (M+H+, 100).
  • b) 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 300 mg (1,14 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril in 9 ml Dimethoxyethan wurden 0,41 ml (4,0 mMol) Benzylalkohol und 0,25 ml (1,7 mMol) DBU gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2/1), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 185 mg (56 %) 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 292 (M+, 40), 91 (C7H7 +, 100).
  • In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 45
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Thiophenol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 295 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 36 wurde erhalten:
  • Beispiel 46
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-propylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und Propylamin in Ethanol. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 44), 242 ([M-H]+, 28), 228 ([M-CH3)+, 16), 214 ([M-C2H5]+, 100), 201 ([M-C3H6]+, 70).
  • Beispiel 47
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril und 4-(2-Aminoethyl)morpholin in Ethanol. ES-MS m/e (%): 315 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 44 wurden erhalten:
  • Beispiel 48
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Phenol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 278 (M+, 100), 277 ([M-H]+, 22), 250 (68), 249 (89).
  • Beispiel 49
  • 2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Benzylmercaptan und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 308 (M+, 68), 307 ([M-H]+, 48), 275 (24), 91 (100).
  • Beispiel 50
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethyloxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Phenethylalkohol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 306 (M+, 4), 202 ([M-C6H5CH-CH2]+, 48), 104 (21).
  • Beispiel 51
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenylpropoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, 3-Phenyl-1-propanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+K+, 20), 343 (M+Na+, 21), 321 (M+H+, 100).
  • Beispiel 52
  • 2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Cyclohexanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 285 (M+H+, 75), 203 ([M-C6H10]+, 100).
  • Beispiel 53
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, N-(2-Hydroxyethyl)morpholin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+Na+, 16), 316 (M+H+, 100).
  • Beispiel 54
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxyethoxy)pyimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Methoxyethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 283 (M+Na+, 15), 261 (M+H+, 100).
  • Beispiel 55
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Tyramin in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 56
  • 2-Amino-4-(benzylmethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und N-Benzylmethylamin in DME. EI-MS m/e (%): 305 (M+, 44), 304 ([M-H]+, 48), 291 (56), 290 (100), 214 (36), 120 (50), 106 (36), 91 (82), 65 (24).
  • Beispiel 57
  • 2-Amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Butylmercaptan und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 2 7 5 (M+H+, 100).
  • Beispiel 58
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropoxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Isopropylalkohol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 40), 202 ([M-C3H6]+, 100).
  • Beispiel 59
  • 2-Amino-4-butoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Butanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 258 (M+, 20), 202 ([M-C4H8]+, 100).
  • Beispiel 60
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-phenylbutoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Phenyl-1-butanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 357 (M+Na+, 20), 335 (M+H+, 100).
  • Beispiel 61
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-phenylbutylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 4-Phenylbutylamin in DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 36 wurde erhalten:
  • Beispiel 62
  • 2-Amino-4-benzylamino-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(methylthio)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und Benzylamin in Ethanol. ES-MS m/e (%): 302 (M+H+, 100).
  • Beispiel 63
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-benzylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril und Benzylamin in Ethanol. ES-MS m/e (%): 346 (M+H+, 100).
  • Analog aus Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 64
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Methoxyethylamin in DME. EI-MS m/e (%): 259 (M+, 15), 214 ([M-MeOCH2]+, 100), 2 01 ([M-MeOCH=CH2]+, 78).
  • Beispiel 65
  • 2-Amino-4-(2-dimethylaminoethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Dimethylaminoethylamin in DME. ES-MS m/e (%): 273 (M+H+, 100), 228 ([M-Me2NH]+, 80).
  • Beispiel 66
  • 2-Amino-4-(2-dimethylaminoethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Dimethylaminoethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 274 (M+H+, 100).
  • Beispiel 67
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Hydroxyethylpiperidin und DBU in DME. ES-MS m/e (%):314 (M+H+, 100).
  • Beispiel 68
  • 2-Amino-4-phenyl-6-(3-phenylpropylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und 3-Phenylpropylamin in DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+H+, 100).
  • Beispiel 69
  • 2-Amino-4-phenethylamino-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Phenylethylamin in DME. ES-MS m/e (%): 316 (M+H+, 100).
  • Beispiel 70
  • 2-Amino-4-phenyl-6-propylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und Propylamin in DME. ES-MS m/e (%): 254 (M+H+, 100).
  • Beispiel 71
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 2-(2-Aminoethyl)pyridin in DME. EI-MS m/e (%): 306 (M+, 80), 93 (100).
  • Beispiel 72
  • 2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Ethanthiol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 49), 245 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 73
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
  • Beispiel 74
  • 2-Amino-4-ethylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Ethylamin in DME. EI-MS m/e (%): 229 (M+, 100), 228 ([M-H]+, 76), 214 ([M-CH3]+, 84), 201 (50), 44 (61).
  • Beispiel 75
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-piperidin-1-ylethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 1,2-(Aminoethyl)piperidin in DME. ES-MS m/e (%): 313 (M+H+, 100).
  • Beispiel 76
  • 2-Amino-4-butylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Butylamin in DME. ES-MS m/e (%): 258 (M+H+, 100).
  • Beispiel 77
  • 2-Amino-4-(2-morpholin-4-ylethylamino)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 4-(2-Aminoethyl)morpholin in DME. ES-MS m/e (%): 325 (M+H+, 100).
  • Beispiel 78
  • 2-Amino-4-phenyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und Piperidin in DME. EI-MS m/e (%): 279 (M+, 32), 278 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 79
  • 2-Amino-4-morpholin-4-yl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und Morpholin in DME. EI-MS m/e (%): 281 (M+, 38), 280 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 16 wurde erhalten:
  • Beispiel 80
  • 2-Amino-4-phenethylsulfanyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, Phenethylbromid und Natriumethylat in Ethanol. ES-MS m/e (%): 333 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 81
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril-N-methylpiperazin in DME. ES-MS m/e (%): 2859 (M+H+, 100), 228 (35).
  • Analog zu Beispiel 16 wurde erhalten:
  • Beispiel 82
  • 2-Amino-4-phenyl-6-(3-phenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, 3-Phenylpropylbromid und Natriumethylat in Ethanol. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 83
  • 2-Amino-4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und Tyramin in DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
  • Beispiel 84
  • 2-Amino-4-phenoxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, Phenol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 288 (M+, 100), 287 ([M-H]+, 60).
  • Beispiel 85
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Tyramin in DME. ES-MS m/e (%): 376 (M+H+, 100).
  • Beispiel 86
  • 2-Amino-4-benzyloxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, Benzylalkohol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100).
  • Beispiel 87
  • 2-Amino-4-phenoxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, Phenol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 379 (M+H+, 100).
  • Beispiel 88
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Phenol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 333 (M+H+, 100).
  • Beispiel 89
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-phenethylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Phenethylamin in DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
  • Beispiel 90
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-(3-phenylpropylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 3-Phenylpropylamin in DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
  • Beispiel 91
  • 2-Amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dicarbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 218 mg (0,83 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Dichlormethan wurden 193 mg (1,24 mMol) Tetraethylammoniumcyanid gegeben und das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester) lieferte 17 mg (10 %) 2-Amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dicarbonitril als einen schwachrosanen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 211 (M+, 100).
  • Analog zu Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 92
  • 2-Amino-4-phenyl-6-phenylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, Thiophenol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 76), 303 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 93
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-phenylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Thiophenol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 348 (M+, 96), 347 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 91 wurde erhalten:
  • Beispiel 94
  • 2-Amino-6-phenylpyrimidin-4,5-dicarbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und Tetraethylammoniumcyanid in Dichlormethan. EI-MS m/e (%): 221 (M+, 1090), 220 ([M-H]+, 40).
  • Analog zu Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 95
  • 2-Amino-4-(2-methoxyethoxy)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Methoxyethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 271 (M+H+, 100).
  • Beispiel 96
  • 2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, Cyclohexanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 294 (M+, 12), 213 ([M-C6H9]+, 100), 212 ([M-C6H10]+, 48), 170 (60).
  • Beispiel 97
  • 2-Amino-4-isopropoxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, Isopropanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 41), 212 ([M-C3H6]+. 55), 184 (35), 170 (100).
  • Beispiel 98
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 4-(2-Aminoethyl)morpholin in DME. ES-MS m/e (%): 369 (M+H+, 100), 282 ([M+H-C4H9NO]+, 75).
  • Beispiel 99
  • 2-Amino-4-(2-methoxyethoxy)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, 2-Methoxyethanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 360 (M+, 100), 302 (36), 287 (28), 259 (32), 43 (42).
  • Beispiel 100
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Methoxyethanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 314 (M+, 54), 256 ([M-MeOCH=CH2]+, 100), 214 (59).
  • Beispiel 101
  • 2-Amino-4-phenethyloxy-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Phenylethanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 316 (M+, 4), 212 ([M-PhCH=CH2]+, 100), 184 (28), 170 (20), 104 ([PhCH=CH2]+, 84), 77 (20).
  • Beispiel 102
  • 2-Amino-4-phenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 303 (M+, 52), 302 ([M-H]+, 74), 286 (30), 108 (100), 92 (63), 65 (52).
  • Beispiel 103
  • 2-Amino-4-benzyloxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, Benzylalkohol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 392 (M+, 40), 91 ([PhCH2]+, 100).
  • Beispiel 104
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-benzyloxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Benzylalkohol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 346 (M+, 32), 91 ([PhCH2]+, 100).
  • Beispiel 105
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-ethoxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Ethanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%) 284 (M+, 100), 214 (32).
  • Beispiel 106
  • 2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, Benzylmercaptan und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 409 (M+H+, 100).
  • Beispiel 107
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-benzylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Benzylmercaptan und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 401 (M+K+, 30), 385 (M+Na+, 24), 363 (M+H+, 100).
  • Beispiel 108
  • 2-Amino-4-propylamino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril und Propylamin in DME. ES-MS m/e (%): 382 (M+K+, 10), 366 (M+Na+, 20), 344 (M+H+, 100).
  • Beispiel 109
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-propylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Propylamin in DME. ES-MS m/e (%): 298 (M+H+, 100).
  • Beispiel 110
  • 2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, Ethylmercaptan und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 346 (M+, 100), 315 (52).
  • Beispiel 111
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-ethylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Ethylmercaptan und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 74), 299 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 112
  • 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril und Cyclohexylamin in DME. ES-MS m/e (%): 384 (M+H+, 100).
  • Beispiel 113
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-cyclohexylaminopyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Cyclohexylamin in DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
  • Beispiel 114
  • 2-Amino-4-cyclohexylamino-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril und Cyclohexylamin in DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 27 wurde erhalten:
  • Beispiel 115
  • 2-Amino-4-isopropoxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril und Natriumisopropoxid in Isopro panol. ES-MS m/e (%): 367 (M+Na+, 20), 345 (M+H+, 78), 303 ([M+H-C3H6]+, 100).
  • Beispiel 116
  • 3-Chlorbenzoesäure-4-[2-(2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]phenylester
  • Zu einer gekühlten (0°C) gerührten Suspension von 1,6 g (6,9 mMol) 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidincarbonitril in 100 ml Dichlormethan wurden 3,6 g (20,7 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (70 % Reinheit) gegeben und das Rühren 15 Minuten bei 0°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in 100 ml DME resuspendiert. Zu dieser gerührten Suspension wurden 0,47 g (3,4 mMol) Tyramin und 1, 4 ml (10,3 mMol) DBU gegeben und das Gemisch eine Stunde auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether lieferte 160 mg (5 %) 3-Chlorbenzoesäure-4-[2-(2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]phenylester als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 484 (M{37Cl}+Na+, 10), 482 (M{35Cl}+Na+, 25), 462 (M{37Cl}+H+, 35), 460 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 27 wurde erhalten:
  • Beispiel 117
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-isopropoxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Natriumisopropoxid in Isopropanol. ES-MS m/e (%): 299 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 118
  • 2-Amino-4-ethoxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, Ethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
  • Beispiel 119
  • 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-cyclohexyloxypyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Cyclohexanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 339 (M+H+, 45), 257 (100).
  • Analog zu Beispiel 27 wurde erhalten:
  • Beispiel 120
  • 2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril und Natriumcyclohexoxid in Cyclohexanol. ES-MS m/e (%): 407 (M+Na+, 15), 385 (M+H+, 50), 303 ([M+H-C6H10]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 121
  • 2-Amino-4-{2-[4-(2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-yloxy)phenyl]ethylamino}-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril, Tyramin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 506 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 16 wurde erhalten:
  • Beispiel 122
  • 2-Amino-4-(2-methylsulfanylethylsulfanyl)-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-phenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, 2-Chlorethylmethylsulfid und Natriumethylat in Ethanol. EI-MS m/e (%): 302 (M+, 2), 228 ([M-MeSCH=CH2]+, 100).
  • Beispiel 123
  • 2-Amino-4-phenyl-6-vinylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 515 mg (2,23 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril in 20 ml Dioxan unter Argon bei Raumtemperatur wurden 0,65 ml (2,23 mMol) Vinyltributylstannan, 258 mg (0,22 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 4,5 ml (9,0 mMol) 2M wässrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Verreibung mit Ether lieferte 40 mg (8 %) 2-Amino-4-phenyl-6-vinylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 222 (M+, 85), 221 ([M-H]+, 100).
  • In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 124
  • 2-Amino-4,6-diphenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, Phenylboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Natriumcarbonat in Dioxan/Wasser. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 58), 271 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 125
  • 2-Amino-4-ethyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Eine Lösung von 100 mg (0,45 mMol) 2-Amino-4-phenyl-6-vinylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Ethanol wurde mit einer Spatelspitze 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle unter einer Atmosphäre Wasserstoff für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration zum Entfernen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in Ether verrieben, unter Bereitstellung von 35 mg (35 %) 2-Amino-4-ethyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 224 (M+, 44), 223 ([M-H)+, 100).
  • Analog zu Beispiel 123 wurde erhalten:
  • Beispiel 126
  • (E)-2-Amino-4-phenyl-6-styrylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, (E)-Styrylboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Natriumcarbonat in Dioxan/Wasser. EI-MIS m/e (%): 298 (M+, 84), 297 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 127
  • 2-Amino-4-phenyl-6-phenylethinylpyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Thorand und Krause (J. Org Chem. 1998, 63, 8551) wurden zu einer gerührten Lösung von 500 mg (2,17 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril in 8,5 ml trockenem entgasten THF unter Argon bei Raumtemperatur 300 mg (0,43 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 14 mg (0,05 mMol) Triphenylphosphin, 0,36 ml (3,28 mMol) Phenylacetylen und 0,45 ml (3,23 mMol) Triethylamin gegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt, dann 4,0 mg (0,02 mMol) Kupfer(I)jodid zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (1/2 Essigsäureethylester/He xan) lieferte 350 mg (55 %) 2-Amino-4-phenyl-6-phenylethinylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 296 (M+, 100), 270 (80).
  • Analog zu Beispiel 44 wurden erhalten:
  • Beispiel 128
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylaminoethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und N-Phenylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
  • Beispiel 129
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 1-Phenylpiperazin in DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
  • Beispiel 130
  • 2-Amino-4-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und Phenylpiperazin-1-ylmethanon in DME. ES-MS m/e (%): 397 (M+Na+, 25), 375 (M+H+, 100).
  • Beispiel 131
  • 2-Amino-4-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (18,1 mMol) 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril in 50 ml Dioxan wurden 50 ml (100 mMol) 2M Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in 300 ml Essigsäureethylester resuspendiert und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Sie wurden dann in 150 ml Wasser gelöst und das Gemisch mit 1M Salzsäure neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen unter Bereitstellung von 3,3 g (90 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril als einen weißlichen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 201 ([M-H]–, 100).
  • b) 2-Amino-4-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Hull (J. Chem. Soc. 1957, 4845) wurde eine gerührte Suspension von 3,26 g (16,1 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 3,7 ml (40,3 mMol) Phosphoroxychlorid 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und vorsichtig auf 100 ml schnell gerührtes Eis-Wasser gegossen, sodass die Temperatur rund 10°C blieb. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester) lieferte 0,16 g (4 %) 2-Amino-4-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen orangen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 222 (M{37Cl}+, 34), 220 (M{35Cl}+, 100), 143 (30).
  • Beispiele 132 und 133
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-vinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Amino-4-ethyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 0,5 g (2,47 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Dichlormethan wurden 1,11 ml (4,95 mMol) 2,6-Ditert-butylpyridin gegeben und das Gemisch 30 Minuten ultrabe schallt. 0,41 ml (2,47 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden dann tropfenweise bei 0°C unter Rühren zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 16 Stunden fortgesetzt. 3 g Kieselgel wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann im Vakuum auf konzentriert wurde. Chromatographie (Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 0,25 g (30 %) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 334 (M+, 100), 173 (62), 69 (50).
  • b) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-vinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Amino-4-ethyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 250 mg (0,75 mMol) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester in 15 ml Dioxan unter Argon bei Raumtemperatur wurden 0,22 ml (0,75 mMol) Vinyltributylstannan, 86 mg (0,07 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 1,5 ml (3,0 mMol) 2M wässrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether lieferte 6 mg (4 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-vinylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 213 (M+H+, 100). Auch erhalten (als ein Nebenprodukt) wurden 3 mg (2 %) 2-Amino-4-ethyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als ein gelber kristalliner Feststoff. ES-MS m/e (%): 215 (M+H+, 100).
  • Beispiel 134
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • a) 2,6-Diamino-4-furan-2-yl-4H-thiopyran-3,5-dicarbonitril
  • Gemäß einer Anpassung des Verfahrens von Elghandour et al. (Ind. J. Chem. 1997, B36, 79) wurden zu einer gerührten Lösung von 3,98 g (60,3 mMol) Malonitril, 6,04 g (60,3 mMol) Cyanothioacetamid und 5,0 ml (60,3 mMol) Furfural in 100 ml Ethanol und 5 ml DMF bei 0°C tropfenweise 0,4 ml (3,0 mMol) Triethylamin gegeben und das Rühren bei 0°C für 2 Stunden fortgesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit eiskaltem Ether gewaschen unter Bereitstellung von 10,4 g (71 %) 2,6-Diamino-4-furan-2-yl-4H-thiopyran-3,5-dicarbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 211 ([M-SH]+, 64), 60 (50).
  • b) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 310 mg (1,27 mMol) 2,6-Diamino-4-furan-2-yl-4H-thiopyran-3,5-dicarbonitril in 20 ml Ethanol wurden 7,5 ml 25%ige Ammoniumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in Ether verrieben unter Bereitstellung von 170 mg (55 %) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril als einen dunkelroten kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 242 (M+, 100).
  • c) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 210 mg (0,87 mMol) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril in 25 ml Methanol wurden 0,16 ml (0,87 mMol) Natriummethylatlösung (5,4M in Methanol) und 0,11 ml (1,73 mMol) Me thyljodid gegeben und das Rühren 90 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100 ml Eis-Wasser gegossen und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 135 mg (61 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 256 (M+, 49), 255 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 44 wurde erhalten:
  • Beispiel 135
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-carbonitril und 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin in DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 132 wurde erhalten:
  • Beispiel 136
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester, Isopropenylboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Natriumcarbonat in Dioxan/Wasser. EI-MS m/e (%): 226 (M+, 74), 225 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 125 wurde erhalten:
  • Beispiel 137
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropenylpyrimidin-5-carbonitril, Wasserstoff und Palladium-auf-Aktivkohle in THF. ES-MS m/e (%): 229 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 132 wurden erhalten:
  • Beispiel 138
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester, Phenylboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Natriumcarbonat in Dioxan/Wasser. ES-MS m/e (%): 263 (M+H+, 100).
  • Beispiel 139
  • (E)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester, (E)-Styrylboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Natriumcarbonat in Dioxan/Wasser. ES-MS m/e (%): 289 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 125 wurde erhalten:
  • Beispiel 140
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus (E)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-carbonitril, Wasserstoff und Palladium-auf-Aktivkohle in THF. ES-MS m/e (%): 291 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 127 wurde erhalten:
  • Beispiel 141
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenylethinylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester, Phenylacetylen, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Triphenylphosphin, Triethylamin und Kupfer(I)jodid in THF. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100).
  • Beispiel 142
  • 2-Amino-4-benzylamino-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 2, 65 g (10, 7 mMol) 2-Amino-4-(methylthio)-6-(2-thienyl)pyrimidin-5-carbonitril in 200 ml Dichlormethan wurden 2,79 g (10,7 mMol) 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin gegeben und das Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Dichlormethan gewaschen unter Bereitstellung von 1,54 g (55 %) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 264 (M+, 20), 218 (32), 201 (20), 159 (100).
  • b) 2-Amino-4-benzylamino-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 150 mg (0,57 mMol) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril in 3 ml Dioxan wurden 0,16 ml (1,42 mMol) Benzylamin gegeben und das Gemisch 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/3), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 118 mg (68 %) 2-Amino-4-benzylamino-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • In analoger Weise wurden erhalten:
  • Beispiel 143
  • 2-Amino-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin in Dioxan. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
  • Beispiel 144
  • 2-Amino-4-(2-morpholin-4-ylethylamino)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und 4-(2-Aminoethyl)morpholin in Dioxan. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
  • Beispiel 145
  • 2-Amino-4-(2-phenylaminoethylamino)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und N-Phenylethylendiamin in Dioxan. ES-MS m/e (%): 337 (M+H+, 100).
  • Beispiel 146
  • 2-Amino-4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und Tyramin in Dioxan. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
  • Beispiel 147
  • 2-Amino-4-(2-methoxyethylamino)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Methoxyethylamin in Dioxan. ES-MS m/e (%): 276 (M+H+, 100).
  • Beispiel 148
  • 2-Amino-4-(2-dimethylaminoethoxy)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitrilhydrochlorid
  • Die freie Base 2-Amino-4-(2-dimethylaminoethoxy)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril wurde aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Dimethylaminoethanol und DBU in Dioxan erhalten. Die freie Base wurde dann zu dem Hydrochloridsalz mit 2N etherischer HCl in Ether bei Raumtemperatur umgewandelt und aus Methanol/Acetonitril/Ether umkristallisiert. ES-MS m/e (%): 290 (M+H+, 100).
  • Beispiel 149
  • 2-Amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in Dioxan. EI-MS m/e (%): 309 (M+, 53), 308 ([M-H)+, 48), 292 ([M-NH3)+, 32), 108 (100), 92 (50), 65 (49).
  • Beispiel 150
  • 2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 3-(3-Methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
  • Gemäß dem Verfahren von Turner und Jacks (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229) wurden zu einer gerührten Lösung von 9,4 ml (179 mMol) Acetonitril in 250 ml trockenem THF unter Argon bei -78°C tropfenweise 78,9 ml (78,9 mMol) Lithiumbis(tri-methylsilyl)amidlösung (1M in THF) gegeben und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt, wonach eine Lösung von 5,0 g (35,7 mMol) 3-Methyl-2-furansäuremethylester in 20 ml THF tropfenweise zugegeben wurde und das Rühren fortgesetzt wurde, während das Reaktionsgemisch sich langsam auf -20°C erwärmen lassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine schnell gerührte Lösung von 1M Salzsäure bei 0°C mittels Kanüle überführt. Das Gemischte wurde zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 114) lieferte 4,43 g (83 %) 3-(3-Methylfuran-2-yl)-3-oxo-propionitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 149 (M+, 20), 109 ([M-CH2CN)+, 100).
  • b) 2-(3-Methylfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) wurde eine Lösung von 4,4 g (29,5 mMol) 3-(3-Methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril in 30 ml trockenem DMSO tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,4 g (59,0 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 20 ml DMSO unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. 1,8 ml (29,5 mMol) Schwefelkohlenstoff wurden dann tropfenweise zugegeben unter äußerer Kühlung mit Kühlbad und das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt, wonach 3,7 ml (59,0 mMol) Methyljodid tropfenweise unter äußerer Kühlung mit einem Wasserbad zugegeben wurden und das Rühren wurde für weitere 16 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 2 l eiskaltes Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 7,45 g (99 %) 2-(3-Methylfuran-2-carbonyl)-3,3-bis-methylsulfanyl-acrylnitril als einen schwachgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 271 (M+NH4 +, 33), 254 (M+H+, 100).
  • c) 2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • 6,32 g (39,5 mMol) Guanidincarbonat wurden portionsweise zu einer gerührten Suspension von 0,7 g (17,5 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 70 ml DMF unter Argon bei Raumtemperatur gegeben und das Rühren 30 Minuten bei 40°C fortgesetzt. Eine Lösung von 7,4 g (29,2 mMol) 2-(3-Methylfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril in 15 ml DMF wurde dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 2 l Eis-Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 6,12 g (85 %) 2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 151
  • 2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Beispiel 152
  • 2-Amino-4-benzylamino-6-(3-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril und Benzylamin in DME. EI-MS m/e (%): 305 (M+, 40), 304 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 153
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 3-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 293 (M+, 54), 276 ([M-NH3]+, 36), 92 (100), 65 (44), 39 (23).
  • Beispiel 154
  • 2-Amino-6-benzylsulfanyl-4-furan-2-yl-pyridin-3,5-dicarbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 150 mg (0,55 mMol) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril in 20 ml Methanol wurden 0,11 ml (0,55 mMol) Natriummethylatlösung (5,4M in Methanol) und 0,15 ml (1,10 mMol) Benzylbromid gegeben und das Rühren für 90 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100 ml Eis-Wasser gegossen und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung nach Verreibung in Ether von 80 mg (44 %) 2-Amino-6-benzylsulfanyl-4-furan-2-yl-pyridin-3,5-dicarbonitril als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 46), 331 ([M-H]+, 30), 299 (29), 91 (100)
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 155
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 4-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 293 (M+, 100), 92 (40), 65 (39).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 156
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylaminoethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, N-(2-Hydroxyethyl)anilin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 157
  • 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 5-Methyl-2-furansäure
  • Gemäß dem Verfahren von Shapiro et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 11, 1463) wurden zu einer gerührten Lösung von 80,3 g (2,00 mol) Natriumhydroxid in 330 ml Wasser bei 0-5°C tropfenweise 18 ml (0,35 Mol) Brom gegeben. 25 ml (0,25 Mol) 5-Methyl-2-furfural wurden dann tropfenweise innerhalb 90 Minuten zugegeben und das Rühren für weitere 45 Minuten bei 0-5°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether extrahiert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde auf pH 1 mit konzentrierter Salzsäure ange säuert und der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 19,1 g (60 %) 5-Methyl-2-furansäure als einen beigen kristallinen Feststoff. 1H NMR δ (CDCl3, 250 MHz): 8,00-6,60 (1H, v. br. s), 7, 24 (1H, d, J=3, 4 Hz), 6, 17 (1H, d, J=3, 4 Hz), 2, 42 (3H, s).
  • b) 5-Methyl-2-furansäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 25,0 g (198 mMol) 5-Methyl-2-furansäure in 160 ml THF und 100 ml DMF wurden 110 g (793 mMol) Kaliumcarbonat und 49 ml (787 mMol) Methyljodid gegeben und das Rühren 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde dann zwischen Ether und Wasser verteilt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Hexan, dann Essigsäureethylester/Hexan 1/9) lieferte 27,8 g (100 %) 5-Methyl-2-furansäuremethylester als ein gelbes Öl. EI-MS m/e (%): 140 (M+, 44), 109 ([M-OMe]+, 100).
  • c) 3-(5-Methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
  • Gemäß dem Verfahren von Turner und Jacks (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229) wurden zu einer gerührten Lösung von 5,6 ml (107 mMol) Acetonitril in 20 ml trockenem THF unter Argon bei -78°C tropfenweise 47,0 ml (47,09 mMol) Lithium-bis(trimethylsilyl)amidlösung (1M in THF) gegeben und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt, wonach eine Lösung von 3,0 g (21,4 mMol) 5-Methyl-2-furansäuremethylester in 20 ml THF tropfenweise zugegeben wurde und das Rühren fortgesetzt wurde, während das Reaktionsgemisch langsam auf -20°C erwärmen lassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine schnell gerührte Lösung von 1M Salzsäure bei 0°C mittels Kanüle überführt. Das Gemischte wurde zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1) lieferte 1,77 g (55 %) 3-(5-Methylfuran-2-yl)-3-oxo-propionitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 149 (M+, 24), 109 ([M-CH2CN]+, 100), 53 (30).
  • d) 2-(5-Methylfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) wurde eine Lösung von 1,77 g (11,9 mMol) 3-(5-Methylfuran-2-yl)-3-oxo-propionitril in 10 ml trockenem DMSO tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,95 g (23,7 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 10 ml DMSO unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. 0,72 ml (11,9 mMol) Schwefelkohlenstoff wurden dann tropfenweise unter äußerem Kühlen mit Wasserbad zugegeben und das Rühren für eine Stunde fortgesetzt, wonach 1,48 ml (23,7 mMol) Methyljodid tropfenweise unter äußerem Kühlen mit Wasserbad zugegeben wurden und das Rühren für weiterhin 1 h fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 30 ml eiskaltes Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 2,67 g (89 %) 2-(5-Methylfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 254 (M+H+, 100).
  • e) 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • 2,22 g (12,3 mMol) Guanidincarbonat wurden portionsweise zu einer gerührten Suspension von 0,41 g (10,3 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 20 ml DMF unter Argon bei Raumtemperatur gegeben und das Rühren für 1 h bei 40°C fortgesetzt. Eine Lösung von 2,60 g (10,3 mMol) 2-(5-Methylfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril in 10 ml DMF wurde dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsge misch wurde dann auf 700 ml Eis-Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser, dann Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 2,38 g (94 %) 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben Feststoff. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 64), 245 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 158
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Phenylethanthiol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 345 (M+Na+, 14), 323 (M+H+, 100).
  • Beispiel 158
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 3-Phenylpropanthiol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+Na+, 39), 337 (M+H+, 100).
  • Beispiel 160
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenoxyethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Phenoxyethylamin in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 154 wurde erhalten:
  • Beispiel 161
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylsulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • Aus 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril, 2-Phenylethylbromid und Natriummethylat in Methanol. EI-MS m/e (%): 346 (M+, 4), 242 ([M-PhCH=CH2]+, 100), 91 (16).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 162
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 6-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+Na+, 10), 308 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 163
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Beispiel 164
  • (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(1-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (RS)-α-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Beispiel 165
  • (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(1-methylpiperidin-3-yloxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 3-Hydroxy-1-methylpiperidin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 300 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 166
  • 2-Amino-4-benzylamino-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril und Benzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 167
  • 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 6-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 168
  • 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Beispiel 169
  • 2-Amino-4-ethoxy-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, Ethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 2 4 5 (M+H+, 100), 217 ([ M+H-CH2=CH2]+, 80).
  • Beispiel 170
  • 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(2-phenylaminoethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril und Phenylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100), 242 ([M+H-PhNH2]+, 30).
  • Beispiel 171
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, Tetrahydro-2H-pyran-4-ol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 304 (M+NH4 +, 23), 287 (M+H+, 100), 203 ([M+H-C5H8O]+, 30).
  • Beispiel 172
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(1-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Hydroxy-1-methylpiperidin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 300 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 173
  • 2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, Cyclohexanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 299 (M+H+, 50), 217 (M+H-C6H10 +, 100).
  • Beispiel 174
  • 2-Amino-6-ethoxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 680 mg (2,66 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril in 25 ml Dichlormethan wurden 1,39 g (5,32 mMol) 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin gegeben und das Rühren 48 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Dichlormethan gewaschen unter Bereitstellung von 670 mg (93 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dicarboni tril als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 295 (M+Na+, 70), 273 (M+H+, 100).
  • b) 2-Amino-6-ethoxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 300 mg (1,10 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dicarbonitril in 15 ml trockenem DME wurden 0,23 ml (3,86 mMol) Ethanol und 0,25 ml (1,65 mMol) DBU gegeben und das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/4), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 21 mg (8 %) 2-Amino-6-ethoxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dicarbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 90), 226 (100), 198 (44), 143 (26).
  • In einer analogen Weise wurden erhalten:
  • Beispiel 175
  • 2-Amino-6-cyclohexyloxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dicarbonitril, Cyclohexanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 308 (M+, 12), 226 ([M-C6H10]+, 100).
  • Beispiel 176
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3,5-dicarbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dicarbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 317 (M+, 66), 92 (100), 65 (55).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 177
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenylallyloxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (E)-Cinnamylalkohol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
  • Beispiel 178
  • (RS)-2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(1-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, (RS)-α-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 344 (M+Na+, 20), 322 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 179
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-(Aminomethyl)pyridin in DME. ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100).
  • Beispiel 180
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,1 g (4,74 mMol) 2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril in 15 ml Ethanol unter Argon wurden 1,05 g (14,2 mMol) Natriumthiolat gegeben und das Gemisch unter Rückfluss 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure leicht sauer gemacht. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 0,90 g (87 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 217 ([M-H]–, 100).
  • b) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 200 mg (0,92 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Ethanol wurden 0,69 (1,84 mMol) Natriumethylatlösung (2,67M in Ethanol) und 117 mg (0,92 mMol) 2-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid gegeben und das Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben unter Bereitstellung von 205 mg (72 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 310 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 181
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Methylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 182
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 3-Methylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 183
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 4-Methylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 184
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 3-Methoxybenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 185
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 4-Methoxybenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 186
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Methoxybenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 187
  • 2-Amino-4-(2-benzylaminoethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und Benzylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100), 228 ([M+H-BnNH2]+, 45).
  • Beispiel 188
  • N-[2-(2-Amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, N-(2-Aminoethyl)-p-chlorbenzolsulfonamidhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 419 (M+H+, 100).
  • Beispiel 189
  • (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-methylchinolinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e %): 361 (M+H+, 100).
  • Beispiel 190
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Aminomethylchinolindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
  • Beispiel 191
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(naphthalin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und C-Naphthalin-2-ylmethylamin in DME. ES-MS m/e (%): 3 4 2 (M+H+, 100).
  • Beispiel 192
  • (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
  • Beispiel 193
  • N-[2-(2-Amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-yl-amino)ethyl]benzolsulfonamid
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, N-(2-Aminoethyl)benzolsulfonamidhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 385 (M+H+, 100).
  • Beispiel 194
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methansulfonylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Methansulfonylbenzylaminhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 370 (M+H+, 100).
  • Beispiel 195
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylsulfanylethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Aminoethylphenylsulfid in DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
  • Beispiel 196
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(naphthalin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Naphthalinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
  • Beispiel 197
  • 2-Amino-4-(2-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Aminobenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
  • Beispiel 198
  • 2-Amino-4-(4-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 4-Aminobenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
  • Beispiel 199
  • 2-Amino-4-(2-benzolsulfonylethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, N-(2-Aminoethyl)benzolsulfonamidhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 370 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 200
  • 2-Amino-4-[2-(3-amino-4-nitrophenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und N5-(2-Aminoethyl)-2-nitrobenzol-1,5-diamin in DME. ES-MS m/e (%): 403 (M+Na+, 50), 381 (M+H+, 100), 269 (46).
  • Beispiel 201
  • 2-Amino-4-[2-(5-chlorpyridin-2-ylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-[(2-Aminoethyl)amino]-5-chlorpyridinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100).
  • Beispiel 202
  • 2-Amino-4-[2-(2,6-dimethylphenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und N-(2,6-Xylyl)ethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 349 (M+H+, 100), 228 ([M+H-C8H11N]+, 65).
  • Beispiel 203
  • 4-[(2-Amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)methyl]benzolsulfonamid
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 4-(Aminoethyl)benzolsulfonamidhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 369 ([M-H]–, 100).
  • Beispiel 204
  • 2-Amino-4-(4-dimethylaminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Dimethylaminobenzylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100).
  • Beispiel 205
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 206
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(5-nitropyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin in DME. ES-MS m/e (%): 389 (M+Na+, 15), 367 (M+H+, 100).
  • Beispiel 207
  • 2-Amino-4-[2-(3-cyanopyridin-2-ylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(2-Aminoethyl)aminonicotinonitrilhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 369 (M+Na+, 12), 347 (M+H+, 100).
  • Beispiel 208
  • 2-Amino-4-[2-(4-chlorphenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, N-(p-Chlorphenyl)ethylendiaminmaleat und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 357 (M{37Cl}+H+, 40), 355 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 209
  • 2-Amino-4-(4-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Brombenzylaminhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100).
  • Beispiel 210
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(chinolin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 400 mg (1,98 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 15 ml DMF wurden 1,93 g (5,94 mMol) Cäsiumcarbonat und 847 mg (3,96 mMol) 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid gegeben und das Rühren für 16 h bei 100°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether/Methanol verrieben unter Bereitstellung von 110 mg (16 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(chinolin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril als einen orangen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 344 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 211
  • (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(1-methyl-2-phenylaminoethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 1-Phenylamino-2-aminopropanhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100).
  • Beispiel 212
  • 2-Amino-4-(4-diethylaminomethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (4-Aminomethylbenzyl)diethylamin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 377 (M+H+, 100), 304 ([M+H-Et2NH]+, 40).
  • Beispiel 213
  • 4-[(2-Amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-N-isopropylbenzamid
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, p-Aminomethylbenzoesäureisopropylamidhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 377 (M+H+, 100).
  • Beispiel 214
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und N1-Pyridin-2-ylethan-1,2-diamin in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 215
  • (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(1-naphthalin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (RS)-1-(2-Naphthyl)ethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 357 (M+H+, 100).
  • Beispiel 216
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-isopropylaminoethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und N-Isopropylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 287 (M+H+, 100), 228 ([M+H-iPrNH2]+, 40).
  • Beispiel 217
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(naphthalin-1-ylamino)-ethylamino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, N-(1-Naphthyl)ethylendiamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100).
  • Beispiel 218
  • (S)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(1-naphthalin-2-ylethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (S)-(-)-1-(2-Naphthyl)ethylamin und DBU in DME. ES-MS m/e(%): 356 (M+H+, 100).
  • Beispiel 219
  • (R)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(1-naphthalin-2-ylethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (R)-(-)-1-(2-Naphthyl)ethylamin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100).
  • Beispiel 220
  • 2-Amino-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin in DME. ES-MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
  • Beispiel 221
  • 2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und Piperonylamin in DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
  • Beispiel 222
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethoxybenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 4-(Trifluormethoxy)benzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 376 (M+H+, 100).
  • Beispiel 223
  • [2-(2-Amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]carbamidsäurebenzylester
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (2-Aminoethyl)carbamidsäurebenzylesterhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 401 (M+Na+, 20), 379 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten
  • Beispiel 224
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 4-(Trifluormethyl)benzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
  • Beispiel 225
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 3-(Trifluormethyl)benzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
  • Beispiel 226
  • 2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 3,4-Dimethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
  • Beispiel 227
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, C-(4-Methylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
  • Beispiel 228
  • 6-Amino-4-benzylamino-2-furan-2-ylnicotinonitril
  • a) (E oder Z)-3-Amino-3-furan-2-ylacrylnitril
  • Gemäß dem Verfahren von Gupta et al. (Tetrahedron 1990, 46, 3703) und Bullock und Gregory (Can. J. Chem. 1965, 43, 332) wurde zu einer gerührten Lösung von 0,53 ml (10,0 mMol) Acetonitril in 25 ml trockenem THF unter Argon bei -78°C 6,25 ml (10,0 mMol) n-Butyllithiumlösung (1,6M in Hexan) gegeben und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. 0,87 ml (10,0 mMol) 2-Furonitril wurden dann tropfenweise zugegeben und das Rühren bei -78°C für 45 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C mit 3 ml Wasser gestoppt und dann zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung von 1,10 g (82 %) (E oder Z)-3-Amino-3-furan-2-ylacrylnitril als einen gelben kristallinen Feststoff, der im Kühlschrank gelagert wurde. EI-MS m/e (%): 134 (M+, 100).
  • b) (E oder Z)-2-(Aminofuran-2-ylmethylen)-3-oxopentandinitril
  • Gemäß einer Modifizierung des Verfahrens von Kappe et al. (Monatsh. Chem. 1983, 114, 953) und Toledo et al. (Chem. Mater. 1994, 6, 1222) wurden zu einer gerührten Lösung von 8,06 g (94,8 mMol) Cyanessigsäure in 70 ml trockenem Dioxan unter Argon bei Raumtemperatur 9,03 ml (94,8 mMol) Acetanhydrid und 6,35 g (47,4 mMol) (E oder Z)-3-Amino-3-furan-2-ylacrylnitril gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in Ether resuspendiert und nacheinander mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung nach Verreibung in kaltem Methanol von 3,16 g (33 %) (E oder Z)-2-(Aminofuran-2-ylmethylen)-3-oxo-pentandinitril als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 219 (M+NH4 +, 100), 202 (M+H+, 42).
  • c) 6-Amino-2-furan-2-yl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Toledo et al. (Chem. Mater. 1994, 6, 1222) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,61 g (13,0 mMol) (E oder Z)-2-(Aminofuran-2-ylmethylen)-3-oxo-pentandinitril in 30 ml trockenem Ethanol unter Argon bei Raumtemperatur 4,86 ml (13,0 mMol) Natriumethylatlösung (2,67M in Ethanol) gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in einem Minimum von Wasser gelöst und mit Eisessig auf pH 4,5 angesäuert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser und Ether gewaschen unter Bereitstellung von 2,41 g (93 %) 6-Amino-2-furan-2-yl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 200 ([M-H]–, 100).
  • d) Trifluormethanesulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 2,41 g (12,0 mMol) 6-Amino-2-furan-2-yl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril in 25 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 5,38 ml (24,0 mMol) 2,6-Di-tert-butylpyridin und 2,00 ml (12,0 mMol) Trifluormethanesulfonsäureanhydrid gegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 2,05 g (51 %) Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-ylpyridin-4-ylester als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 351 (M+NH4 +, 100), 334 (M+H+, 11).
  • e) 6-Amino-4-benzylamino-2-furan-2-ylnicotinonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 250 mg (0,75 mMol) Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-ylpyridin-4-ylester in 10 ml DME wurden 0,82 ml (7,56 mMol) Benzylamin gegeben und das Gemisch 72 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether/Hexan verrieben unter Bereitstellung von 79 mg (38 %) 6-Amino-4-benzylamino-2-furan-2-ylnicotinonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 291 (M+H+, 100).
  • In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 229
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-phenylaminoethylamino)nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester und N-Phenylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 210 wurde erhalten:
  • Beispiel 230
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-yl-methoxy)nicotinonitril
  • Aus 6-Amino-2-furan-2-yl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril, 2-Picolylchloridhydrochlorid und Cäsiumcarbonat in DMF. ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 228 wurden erhalten:
  • Beispiel 231
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-ylpyridin-4-ylester, 2-Pyridylethylmercaptan und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 23 (M+H+, 100).
  • Beispiel 232
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethylbenzylamino)nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester und 4-Trifluormethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100).
  • Beispiel 233
  • 2-Amino-4-(2-cyclohexylaminoethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Eine Lösung von 200 mg (0,53 mMol) [2-(2-Amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl)carbamidsäurebenzylester und 0,055 ml (0,53 mMol) Cyclohexanon in 10 ml Dioxan und 5 ml Ethanol wurde mit einer Spatelspitze 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration, um den Katalysator zu entfernen, wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Ether verrieben unter Bereitstellung von 80 mg (46 %) 2-Amino-4-(2-cyclohexylamino ethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 327 (M+H+ 100), 228 ([M+H-C6H11NH2]+, 40).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 234
  • 2-Amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Brombenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100).
  • Beispiel 235
  • 2-Amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Chlorbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 328 (M{37Cl}+H+, 30), 326 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 236
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (3-Methylpyridin-2-yl)methanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).,
  • Beispiel 237
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (5-Methylpyridin-2-yl)methanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 307 (M+, 76), 290 (28), 278 (16), 122 (100), 106 (78), 79 (30), 77 (38).
  • Beispiel 238
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, C-(5-Methylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 228 wurde erhalten:
  • Beispiel 239
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester und 2-(Aminomethyl)chinolin in DME. ES-MS m/e (%): 342 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten•
  • Beispiel 240
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(isochinolin-3-yl-methoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, Isochinolin-3-ylmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 344 (M+H+, 100).
  • Beispiel 241
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(isochinolin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, C-Isochinolin-3-ylmethylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
  • Beispiel 242
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, C-(3-Methylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
  • Beispiel 243
  • 2-Amino-4-phenyl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
  • Beispiel 244
  • 2-Amino-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 340 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 228 wurde erhalten:
  • Beispiel 245
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)amino]nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-ylpyridin-4-ylester und 2-Picolylamin in DME. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100).
  • Beispiel 246
  • 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2,2-Dicyano-1-methylsulfanylvinylcyanamidnatriumsalz
  • Gemäß dem Verfahren von Kristinsson und Kristiansen (europäisches Patent EP-244360) wurden zu einer gerührten Lösung von 39,0 g (267 mMol) N-Cyanoimido-S,S-dimethylcarbonat in 500 ml Ethanol unter Argon bei Raumtemperatur 17,6 g (267 mMol) Malonitril und 100 ml (267 mMol) Natriumethylatlösung (2,67M in Ethanol) gegeben und das Rühren 14 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Bereitstellung von 24,0 g (48 %) 2,2-Dicyano-1-methylsulfanylvinylcyanamidnatriumsalz als einen weißen kristallinen Feststoff. Weitere 23,0 g (46 %) wurden durch Aufkonzentrierung der Mutterlauge, gefolgt von Verreibung in Ether, erhalten. ES-MS m/e (%): 163 (M–, 100).
  • b) 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß einer Modifizierung des Verfahrens von Kristinsson und Kristiansen (europäisches Patent EP-244360) wurden 15,0 g (80,6 mMol) 2,2-Dicyano-1-methylsulfanylvinylcyanamidnatriumsalz in 400 ml 4M etherischem Chlorwasserstoff bei 0°C suspendiert und das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und 200 ml Eis-Wasser zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser (ca. 500 ml) bis die Waschlaugen chloridionenfrei waren, und schließlich mit 100 ml kaltem Ether gewaschen, unter Bereitstellung von 14,4 (89 %) als einen schwachgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 203 (M{37Cl}+H+, 38), 201 (M{35Cl}+H+, 100).
  • c) 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 0, 50 g (2, 49 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Toluol unter Argon bei Raumtemperatur wurden 384 mg (2,74 mMol) p-Fluorbenzolboronsäure, 288 mg (0,25 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 638 mg (4,98 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 350 mg (54 %) 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 260 (M+, 37), 259 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 247
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (4-Methylpyridin-2-yl)methanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Beispiel 248
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Vinylbenzylaminhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
  • Beispiel 249
  • 2-Amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Eine Lösung von 50 mg (0,16 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Ethanol wurde mit einer Spatelspitze 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration unter Entfernung von Katalysator wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 12 mg (24 %) 2-Amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 228 wurden erhalten:
  • Beispiel 250
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester und C-(3-Methylpyridin-2-yl)methylamin in DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 251
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)-amino]nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester und C-(5-Methylpyridin-2-yl)methylamin in DME. ES-MS m/e (%): 328 (M+Na+, 30), 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 252
  • 2,6-Diamino-4-furan-2-yl-nicotinonitril und 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Elnagdi und Erian (Arch. Pharm. 1991, 324, 853-858) wurde zu einer gerührten Lösung von 5,00 g (37,3 mMol) (E oder Z)-3-Amino-3-furan-2-ylacrylnitril in 50 ml Dioxan bei Raumtemperatur 7,46 (74,5 mMol) 2-Cyanothioacetamid gegeben und das Reaktionsgemisch 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1, dann Essigsäureethylester) lieferte 1,40 g (17 %) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril als einen orangen kristallinen Feststoff, ES-MS m/e (%): 218 (M+H+, 100), und 0,46 g (6 %) 2,6-Diamino-4-furan-2-ylnicotinonitril als einen orangen kristallinen Feststoff, ES-MS m/e (%): 201 (M+H+, 100).
  • Beispiel 253
  • 6-Amino-4-furan-2-yl-2-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-nicotinonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 100 mg (0,46 mMol) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril in 3,4 ml Ethanol wurden 0,60 ml (1,60 mMol) Natriumethylatlösung (2,67M in Ethanol) und 368 mg (1,38 mMol) 2-(2-Bromethyl)pyridinhydrobromid gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether verrieben unter Bereitstellung von 112 mg (76 %) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nicotinonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100).
  • Beispiel 254
  • 6-Amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanylnicotinonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 150 mg (0,69 mMol) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril in 3 ml Methanol wurden 0,13 ml (0,69 mMol) Natriummethylatlösung (5,4M in Ethanol) und 0,04 ml (0,69 mMol) Methyljodid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether verrieben unter Bereitstellung von 113 mg (71 %) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanylnicotinonitril als einen braunen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 232 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 255
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-3-yl-methoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (6-Methylpyridin-3-yl)methanolhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 246 wurde erhalten:
  • Beispiel 256
  • 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, m-Fluorbenzolboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Kaliumcarbonat in Toluol. EI-MS m/e (%): 260 (M+, 40), 259 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 257
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)nicotinonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,24 g (3,75 mMol) Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-ylpyridin-4-ylester in 5 ml DME wurden 0,55 g (4,50 mMol) Natrium-(3-methylpyridin-2-yl)methylat gegeben und das Gemisch eine Stunde bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester, dann Methanol/Essigsäureethylester 1/20), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan/Essigsäureethylester lieferte 18 mg (2 %) 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)nicotinonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 329 (M+Na+, 60), 307 (M+H+, 100).
  • In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 258
  • 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)nicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester und Natrium-2-(pyridin-2-yl)ethylat in DME. ES-MS m/e (%): 329 (M+Na+, 90), 307 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 246 wurde erhalten:
  • Beispiel 259
  • 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, o-Fluorbenzolboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Kaliumcarbonat in Toluol. ES-MS m/e (%): 2 61 (M+H+, 100).
  • Beispiel 260
  • 2-Allylsulfanyl-6-amino-4-furan-2-yl-pyridin-3,5-dicarbonitril
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 261
  • 2-Amino-6-benzylsulfanyl-4-thiophen-2-yl-pyridin-3,5-dicarbonitril
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 262
  • 2-Allylsulfanyl-6-amino-4-thiophen-2-ylpyridin-3,5-dicarbonitril
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 263
  • 2-Amino-6-methylsulfulanyl-4-thiophen-2-yl-pyridin-3,5-dicarbonitril
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 264
  • 2-Amino-5-cyano-4-furan-2-yl-6-mercaptothionicotinamid
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 265
  • 2'-Amino-6'-ethoxy-[3,4']bipyridinyl-3',5'-dicarbonitril
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 266
  • 2-Amino-6-propoxy-[4,4']bipyridinyl-3,5-dicarbonitril
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 267
  • 2,4-Diamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Diese Verbindung ist bereits aus der chemischen Literatur bekannt.
  • Beispiel 268
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-isopropylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-isopropenylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 1,00 g (4, 03 mMol) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-5-carbonitril in 30 ml DME wurden 1,48 g (8,06 mMol) 4-Iso propenylbenzylaminhydrochlorid und 1,50 ml (10,1 mMol) DBU gegeben und das Rühren 16 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. 100 ml Wasser wurden dann zugegeben und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt unter Bereitstellung von 200 mg (15 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-isopropenylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
  • b) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-isopropylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Eine Lösung von 200 mg (0,60 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-isopropenylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril in 15 ml Ethanol und 15 ml Dioxan wurde mit einer Spatelspitze 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration zur Entfernung des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf konzentriert. HPLC lieferte 2 mg (1 %) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-isopropylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 269
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 3-Picolylamin in DME. ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100).
  • Beispiel 270
  • 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{37Cl}+H+, 30), 395 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 271
  • 2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 272
  • 2-Amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, C-(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
  • Beispiel 273
  • 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
  • Beispiel 274
  • 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (2-Pyridyl)ethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
  • Beispiel 275
  • 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (2-Pyridyl)ethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
  • Beispiel 276
  • 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
  • Beispiel 277
  • 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und Wasser in Dichlormethan. ES-MS m/e (%): 231 (M+H+, 100).
  • Beispiel 278
  • 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, (2-Pyridyl)ethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
  • Beispiel 279
  • 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
  • Beispiel 280
  • 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Picolylamin in DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
  • Beispiel 281
  • 6-Amino-4-furan-2-yl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nicotinonitril
  • a) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-methansulfinylnicotinonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 600 mg (2,59 mMol) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanylnicotinonitril in 10 ml Dichlormethan wurden 1,36 g (5,19 mMol) 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin gegeben und das Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen unter Bereitstellung von 500 mg (78 %) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-methansulfinylnicotinonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 247 (M+, 26), 230 (12), 201 (100), 184 (24), 172 (27), 156 (28), 129 (24), 102 (13).
  • b) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nicotinonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 250 mg (1,01 mMol) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-methansulfinylnicotinonitril in 10 ml DME wurden 0,41 ml (4,04 mMol) 2-Picolylamin gegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether, lieferte 100 mg (34 %) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nicotinonitril als einen weißlichen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100). Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 282
  • 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Picolylamin in DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
  • Beispiel 283
  • 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und 2-Picolylamin in DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
  • Beispiel 284
  • 2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 2,19 g (10,9 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 40 ml Benzol bei Raumtemperatur wurden 2,40 g (12,0 mMol) 2-(4-Methylfuran-2-yl)benzo[1,3,2]dioxaborol, 252 mg (0,22 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 11 ml (22,0 mMol) 2M wässriges Natriumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden auf 90°C erhitzt, dann im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (1/3 Essigsäureethylester/Hexan, dann 1/1 Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 1,26 g (47 %) 2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 61), 245 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 285
  • 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-phenylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridinhy drochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 407 (M{37Cl}+H+, 30), 405 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 286
  • 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methyl)amino]-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 411 (M{37Cl}+H+, 45), 409 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 287
  • 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril und C-(5-Trifluormethylpyridin-2-yl)methylamin in DME. ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 228 wurden erhalten:
  • Beispiel 288
  • 6-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-2-furan-2-ylnicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester, 2-Aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 396 (M{37Cl}+H+, 40), 394 (M{35C}+H+, 100).
  • Beispiel 289
  • 6-Amino-4-(4-aminobenzylamino)-2-furan-2-ylnicotinonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-6-amino-3-cyano-2-furan-2-yl-pyridin-4-ylester und 4-Aminobenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 290
  • 2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-(2-Pyridyl)ethylmercaptan und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
  • Beispiel 291
  • 2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 150 wurde erhalten:
  • Beispiel 292
  • 2-Amino-4-isoxazol-5-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Isoxazol-5-carbonsäureethylester mit Acetonitril und Butyllithium in THF. Dann Behandlung mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 233 (M+, 45), 206 ([M-HCN]+, 100), 151 (33).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 293
  • 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-(4-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril und 2-Aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin in DME. ES-MS m/e (%): 411 (M {37Cl}+H+, 35), 409 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 294
  • 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 1,00 g (5,37 mMol) 2,2-Dicyano-1-methylsulfanylvinylcyanamidnatriumsalz in 10 ml Essigsäure bei 5°C wurden tropfenweise 10 ml Bromwasserstoffsäurelösung (33 % in Essigsäure) gegeben und das Gemisch wur de 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 100 ml zugegebenes Eis-Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser (ca. 500 ml) gewaschen, bis die Waschlaugen frei von Bromidion waren. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/4) lieferte 1,09 g (83 %) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 246 (M{81Br}+, 93), 244 (M{79Br}+, 94), 165 ([M-Br]+, 100).
  • b) 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 300 mg (1,22 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Dioxan unter Argon bei Raumtemperatur wurden 0,41 ml (1,22 mMol) (1-Ethoxyvinyl)tributylstannan und 86 mg (0,12 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, 2 g Kieselgel zugegeben und das Gemisch im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Hexan, dann 1/1 Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 140 mg (48 %) 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 236 (M+, 17), 221 ([M-CH3]+, 61), 207 ([M-C2H5]+, 32), 192 ([M-C3H8]+, 100).
  • Beispiel 295
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 600 mg (2,45 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 12 ml trockenem DMF unter Argon bei Raumtemperatur wurden 1,08 g (2,94 mMol) 2-(Tributylstannyl)pyridin, 86 mg (0,12 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 195 mg (2,45 mMol) Kupfer(II)oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, 2 g Kieselgel zugegeben und das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Hexan, dann 1/8 Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan, lieferte 120 mg (20 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißlichen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 95), 242 ([M-H)+, 100).
  • Beispiel 296
  • 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) Tributyl-(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannan
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,35 ml (7,13 mMol) 2,3-Dihydrofuran in 10 ml trockenem THF unter Argon bei -78°C wurden 4,7 ml (7,2 mMol) tert-Butyllithiumlösung (1,5M in Pentan) gegeben und das Rühren 5 Minuten bei -78°C und 15 Minuten bei 0°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann erneut auf -78°C gekühlt und 1,92 ml (7,13 mMol) Tributylzinnchlorid tropfenweise zugegeben und das Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 2,37 g (93 %) Tributyl-(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannan als eine gelbe Flüssigkeit, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. EI-MS m/e (%): Cluster bei 303 ([M-C4H9]+, 100).
  • b) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 700 mg (2,86 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 25 ml trockenem Dioxan unter Argon bei Raumtemperatur wurden 1,13 g (3,14 mMol) Tributyl-(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannan und 281 mg (0,40 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1) lieferte 325 mg (49 %) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 257 (M+Na+, 47), 235 (M+H+, 100).
  • In analoger Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 297
  • 2-Amino-4-(5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 3,4-Dihydro-2H-pyran, tert-Butyllithium und Tributylzinnchlorid in THF. Dann Behandlung mit 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in Dioxan. ES-MS m/e (%): 271 (M+Na+, 39), 249 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurde erhalten:
  • Beispiel 298
  • 2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100).
  • Beispiel 299
  • 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 250 mg (1,02 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Toluol bei Raumtemperatur wurden 310 mg (2,04 mMol) 2-Methoxybenzolboronsäure, 118 mg (0,10 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 262 mg (2,04 mMol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/4, dann Essigsäureethylester/Hexan 1/2), gefolgt von Verreibung in Hexan lieferte 80 mg (29 %) 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 32), 257 ([M-CH3]+, 100), 241 (17).
  • Beispiel 300
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 500 mg (7,34 mMol) Pyrazol in 15 ml Diglyme bei Raumtemperatur unter Argon wurden 0,90 ml (7,34 mMol) Kaliumhydrid (35%ige Dispersion in Öl) gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 60°C erhitzt. 1,50 g (6,12 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril wurden dann zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h auf 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, 2 g Kieselgel zugegeben und das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/3) lieferte 390 mg (27 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 232 (M+, 61), 231 ([M-H]+, 100).
  • Beispiel 301
  • 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-(2-pyidin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 200 mg (0,85 mMol) 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 16 ml Dioxan wurden 546 mg (3,38 mMol) Natrium-2-pyridin-2-ylethanthiolat gegeben und das Gemisch eine Stunde auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in Ether verrieben. Die Kristalle wurden durch Filtration entfernt und die Mutterlauge im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde dann aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert und die Kristalle zusätzlich durch HPLC gereinigt unter Bereitstellung von 4,0 mg (1 %) 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißlichen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 328 (M+H+, 100).
  • Beispiel 302
  • N-(5-Cyano-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) wurde eine Lösung von 250 mg (1,04 mMol) 2-(Furan-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril, 205 mg (1,25 mMol) N-(Aminoiminomethyl)benzamid und 0,36 ml (2,61 mMol) Triethylamin in 5 ml DMF 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Hexan, dann Essigsäureethylester/Hexan 1/1) lieferte 199 mg (57 %) N-(5-Cyano-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)benzamid als einen weißlichen amorphen Feststoff. ES-MS m/e (%): 359 (M+Na+, 36), 337 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 303
  • 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 364 (M+H+, 100).
  • Beispiel 304
  • 2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-pyridin-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und 3,4-Dimethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
  • Beispiel 305
  • N-[5-Cyano-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid
  • Aus N-(5-Cyano-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-yl)benzamid, 2-Pyridylethylmercaptan und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 428 (M+H+, 100).
  • Beispiel 306
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 2,45 g (10,0 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 65 ml Dioxan bei Raumtemperatur wurden 2,18 g (20,0 mMol) 3-Pyridinboronsäure, 1,15 g (1,00 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 20 ml (40,0 mMol) 2M wässriges Natriumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h unter Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (1/4 Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 460 mg (20 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 100), 242 ([M-H]+, 70).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 307
  • 2-Amino-4-pyridin-3-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Pyridylethylmercaptan und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 334 (M+, 35), 333 ([M-H]+, 100), 138 (52), 106 (33).
  • Beispiel 308
  • 2-Amino-4-benzylamino-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und Benzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100).
  • Beispiel 309
  • 2-Amino-4-(2-phenylaminoethylamino)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und N-Phenylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
  • Beispiel 310
  • 2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und 4-Trifluormethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100).
  • Beispiel 311
  • 2-Amino-4-pyrazol-1-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Pyridylethylmercaptan und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
  • Beispiel 312
  • 2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril und 3,4-Dimethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
  • Beispiel 313
  • 2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 100), 275 (33), 197 (50), 92 (30), 65 (34).
  • Beispiel 314
  • 2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
  • Beispiel 315
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-oxazol-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Tributylstannanyloxazol
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,00 g (14,5 mMol) Oxazol in 25 ml trockenem THF unter Argon bei -78°C wurden 9,14 ml (14,6 mMol) n-Butyllithiumlösung (1,6M in Hexan) gegeben und das Rühren 30 Minuten bei -78°C fortgesetzt. 3,91 ml (14,5 mMol) Tributylzinnchlorid wurden dann tropfenweise zugegeben und das Rühren 15 Minuten bei 78°C und eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in 50 ml Hexan resuspendiert. Die unlöslichen Lithiumsalze wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 4,90 g (95 %) 2-Tri butylstannanyloxazol als eine hellgelbe Flüssigkeit, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR δ (CDCl3, 250 MHz): 7, 84 (1H, s), 7, 18 (1H, s), 1, 67-1, 53 (6H, m), 1,42-1,29 (6H, m), 1,20 (6H, t, J=8 Hz), 0,89 (9H, t, J=7 Hz).
  • b) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-oxazol-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,37 g (9,67 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 50 ml trockenem DMF unter Argon bei Raumtemperatur wurden 4,50 g (12,6 mMol) 2-Tributylstannanyloxazol, 889 mg (0,97 mMol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), 1,48 g (4,84 mMol) Triphenylarsin und 185 mg (0,97 mMol) Kupfer(I)jodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden auf 95°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1, gefolgt von Essigsäureethylester) lieferte 182 mg (7 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-oxazol-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 2 3 4 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 316
  • 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Aminomethyl-3-chlor-6-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 408 (M{37Cl}+H+, 25), 406 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 317
  • 2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 3,5-Dimethyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 100), 303 (34), 120 (31).
  • Beispiel 318
  • 2-Amino-4-benzylamino-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril und Benzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100).
  • Beispiel 319
  • 2-Amino-4-(2-phenylaminoethylamino)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril und N-Phenylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
  • Beispiel 320
  • 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Aminomethyl-3-chlor-6-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{37Cl}+H+, 25), 395 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 321
  • 2-Amino-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 3-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
  • Beispiel 322
  • 2-Amino-4-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril, 5-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
  • Beispiel 323
  • 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carbaldehyd
  • Gemäß dem Verfahren von Bell et al. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41) wurden zu 97,0 ml (1,06 Mol) Phosphoroxychlorid in einem 2-Hals-Kolben, gekühlt auf 5°C, tropfenweise unter Rühren 32,5 ml (0,42 Mol) DMF gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann 25,0 g (0,20 Mol) 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin in kleinen Portionen innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 4,5 Stunden auf 100°C erhitzt, bevor es vorsichtig auf Wasser, das auf 10°C gekühlt wurde, gegossen wurde und bei Raumtemperatur über Nacht stehen lassen wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 4 x 450 ml heißem Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester verrieben unter Bereitstellung von 22,5 g (60 %) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carbaldehyd als einen orangen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 195 (M{37Cl, 37Cl}+, 5), 194 ([M{37Cl, 37Cl}-H]+, 12), 193 (M{37Cl, 35Cl}+, 29), 192 ([M{37Cl, 35Cl}-H]+, 70), 191 (M{35Cl, 35Cl}+, 40), 190 ([M{35Cl, 35Cl}-H]+, 100).
  • b) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carbaldehydoxim
  • Gemäß dem Verfahren von Bell et al. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41) wurde zu einer Lösung von 29,6 g (154 mMol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carbaldehyd in 3 l Essigsäure in einen 2-Hals-Kolben bei Raumtemperatur tropfen weise unter Rühren eine Lösung von 11,8 g (170 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 2,3 l Ethanol gegeben. Das Rühren wurde 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, währenddessen Kristallisation stattfand. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Bereitstellung von 26,8 g (84 %) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carbaldehydoxim als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 209 ([M{37Cl, 37Cl}-H]–, 20), 207 ([M{37Cl, 35Cl}-H]–, 55), 205 ([M{35Cl, 35Cl}-H]–, 100).
  • c) 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Bell et al. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41) wurde Chlorwasserstoffgas für 2 Minuten durch eine Lösung von 6,00 g (29,0 mMol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-carbaldehydoxim in 800 ml Essigsäure bei 115°C geleitet. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei 115°C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Ether verrieben unter Bereitstellung von 4,60 g (93 %) 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 172 (M{37Cl}+, 23), 170 (M{35Cl}+, 71), 129 (53), 43 (100).
  • d) 2-Amino-6-oxo-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 500 mg (2, 93 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 10 ml DME wurden 0,61 g (4,40 mMol) 2-Mercaptoethylpyridin und 1,10 ml (7,33 mMol) DBU gegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Dichlormethan, dann Methanol/Dichlormethan 5/95), gefolgt von Verreibung in Ether/Methanol lieferte 310 mg (39 %) 2-Amino-6-oxo-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 274 (M+H+, 100).
  • e) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-4-ylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 300 mg (1,10 mMol) 2-Amino-6-oxo-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-1,6-dihydro-pyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Dichlormethan wurden 0,49 ml (2,20 mMol) 2,6-Di-tert-butylpyridin gegeben und das Gemisch 30 Minuten ultrabeschallt. 0,18 ml (1,10 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden dann tropfenweise bei 0°C zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 16 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5 ml Methanol verdünnt, 2 g Kieselgel zugegeben und das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester) lieferte 290 mg (65 %) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-4-ylester als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 406 (M+H+, 100).
  • f) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 290 mg (0,72 mMol) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-4-ylester in 10 ml Dioxan und 2 ml DMF unter Argon bei Raumtemperatur wurden 283 mg (0,79 mMol) Tributyl-(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannan und 50 mg (0,07 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Essigsäureethylester, dann 5/95 Methanol/Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether, lieferte 20 mg (9 %) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 348 (M+Na+, 30), 326 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 324
  • 2-Amino-4-pyrazol-1-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
  • Beispiel 325
  • 2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-carbonitril und 3,4-Dimethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
  • Beispiel 326
  • 2-Amino-4-pyrazol-1-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)
  • Beispiel 327
  • 2-Amino-4-pyrazol-1-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril und 4-Trifluormethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
  • Beispiel 328
  • 1-Amino-4-benzylamino-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril und Benzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
  • Beispiel 329
  • 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(3,4-dimethylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 200 mg (1,17 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Dioxan unter Argon bei Raumtemperatur wurden 463 mg (1,29 mMol) Tributyl-(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannan und 82 mg (0,12 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1, dann Essigsäureethylester, dann 5/95 Methanol/Essigsäureethylester) lieferte 65 mg (27 %) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 205 (M+H+, 100).
  • b) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 300 mg (1,47 mMol) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Dichlormethan wurden 1,32 ml (5,88 mMol) 2,6-Di-tert-butylpyridin gegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten ultrabeschallt. 0,24 ml (1,47 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden dann tropfenweise bei 0°C zugegeben und das Rühren für 1,5 Stunden bei 0°C fortgesetzt. 3 g Kieselgel wurden dann zugegeben und das Gemisch wurde im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester) lieferte 40 mg (8 %) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylester als einen weißlichen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 337 (M+H+, 100).
  • c) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(3,4-dimethyl-benzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 250 mg (0,74 mMol) Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylester in 10 ml DME wurden 0,20 g (1,49 mMol) 3,4-Dimethylbenzylamin gegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether/Hexan lieferte 35 mg (15 %) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(3,4-dimethylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • In analoger Weise wurden erhalten:
  • Beispiel 330
  • 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylester und 4-Trifluormethylbenzylamin in DME. ES-MS m/e (%): 362 (M+H+, 100).
  • Beispiel 331
  • 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(2-phenylaminoethylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylester und N-Phenylethylendiamin in DME. ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100).
  • Beispiel 332
  • 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-[(4-methylpridin-2-ylmethyl)amino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus Trifluormethansulfonsäure-2-amino-5-cyano-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylester, C-(4-Methylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 309 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 333
  • 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)- pyrimidin-5-carbonitril, 3-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 334
  • 2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 3,5-Dimethyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
  • Beispiel 335
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(5-methylsulfanylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • a) 3-(5-Bromfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
  • Zu 1,95 g (48,8 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in einem mit einem Rückflusskühler ausgestatteten 2-Hals-Kolben wurden tropfenweise 30 ml THF gegeben und das Gemisch wurde dann unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 6, 4 ml (122 mMol) Acetonitril und 5, 00 g (24, 4 mMol) 5-Bromfuran-2-carbonsäuremethylester in 20 ml trockenem THF wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einer schnell gerührten Lösung von 1M Salzsäure bei 0°C über Kanüle überführt. Das Gemisch wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2/3) lieferte 3,90 g (75 %) 3-(5-Bromfuran-2-yl)-3-oxopropionitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 215 (M{81Br}+, 27), 213 (M{79Br}+, 28), 175 ([M{81Br}-CH2CN]+, 100), 173 ([M{79Br}-CH2CN]+, 100), 38 (59).
  • b) 2-(5-Bromfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) wurde eine Lösung von 3,02 g (14,1 mMol) 3-(5-Bromfuran-2-yl)-3-oxopropionitril in 25 ml trockenem DMSO tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,13 g (28,3 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 25 ml DMSO unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. 0,85 ml (14,1 mMol) Schwefelkohlenstoff wurden dann tropfenweise unter äußerem Kühlen mit einem Wasserbad zugegeben und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, wonach 1,8 ml (28,3 mMol) Methyljodid tropfenweise unter äußerem Kühlen mit einem Wasserbad zugegeben wurden und das Rühren weitere 16 h fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 1 l eiskaltes Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 2,91 g (65 %) 2-(5-Bromfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 319 (M {81Br}+, 10), 317 (M{79Br}+, 10), 304 ([M{81Br}-CH3]+, 30), 302 ([M{79Br}-CH3]+, 45), 238 ([M-Br]+, 100), 223 (26), 210 (38), 195 (29), 175 (76), 173 (79), 95 (39), 38 (36).
  • c) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(5-methylsulfanylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • 1,97 g (10,9 mMol) Guanidincarbonat wurden portionsweise zu einer gerührten Suspension von 0,36 g (9,11 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 20 ml DMF unter Argon bei Raumtemperatur gegeben und das Rühren 30 Minuten bei 40°C fortgesetzt. Eine Lösung von 2,90 g (9,11 mMol) 2-(5-Bromfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril in 10 ml DMF wurde dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 700 ml Eis-Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1), gefolgt von Verreibung in Ether lieferte 1,01 g (40 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(5-methylsulfanylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben Feststoff. ES-MS m/e (%): 279 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 336
  • 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 348 (M+H+, 100).
  • Beispiel 337
  • 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
  • Beispiel 338
  • 2-Amino-4-benzofuran-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 1,21 g (4,94 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 35 ml Toluol bei Raumtemperatur wurden 1,60 g (9,88 mMol) Benzo[b]furan-2-boronsäure, 0,57 g (0,49 mMol) Tetrakis(tri phenylphosphin)palladium(0) und 1,27 g (9,88 mMol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h auf 100°C erhitzt, dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (2/3 Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 178 mg (13 %) 2-Amino-4-benzofuran-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 283 (M+H+, 100).
  • Beispiel 339
  • 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,96 g (8,46 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 8 ml DMF wurde tropfenweise eine Lösung von 1,58 g (8,88 mMol) N-Bromsuccinimid in 7 ml DMF gegeben und das Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 500 ml Eis-Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser und dann Ether gewaschen unter Bereitstellung von 2,50 g (95 %) 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 311 ([M{81Br}-H]–, 100), 309 ([M{79Br}-H]–, 95).
  • Beispiel 340
  • 2-Amino-4-(5-methoxyfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 493 mg (1,58 mMol) 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml DME wurden 2, l ml (11, 3 mMol) Natriummethylatlösung (5,4M in Methanol) gegeben und das Gemisch 1 h auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 100 ml Eis-Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1) lieferte 363 mg (87 %) 2-Amino-4-(5-methoxyfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carboni tril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 262 (M+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 341
  • 2-Amino-4-benzofuran-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-benzofuran-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
  • Beispiel 342
  • 2-Amino-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 3-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Beispiel 343
  • 5-(2-Amino-5-cyano-6-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-furan-2-carbonsäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,17 g (3,74 mMol) 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 15 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 343 mg (0,37 mMol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 287 mg (0,94 mMol) Triphenylarsin gegeben. Kohlenmonoxid wurde durch das Reaktionsgemisch für 10 min geleitet, dann wurden 2,61 ml (18,7 mMol) Triethylamin und 10,9 ml (187 mMol) Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 Stunden unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre (Ballon) auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan, dann Essigsäureethylester) lieferte 70 mg (6 %) 5-(2-Amino-5-cyano-6-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-furan-2-carbonsäureethylester als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 95), 303 ([M-H]+, 100), 275 (32), 259 (93), 231 (72), 202 (32).
  • Beispiel 344
  • 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,03 g (8,73 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 12 ml DMF wurden 1,22 g (9,16 mMol) N-Chlorsuccinimid gegeben und das Rühren für 2 Stunden bei 50°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 500 ml Eis-Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser und dann Ether gewaschen unter Bereitstellung von 2,19 g (94 %) 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellbraunen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 268 (M{37Cl}+, 22), 267 ([M{37Cl}-H]+, 42), 266 (M{35Cl}+, 64), 265 ([M{35Cl}-H]+, 100), 231 ([M-Cl]+, 37).
  • Analog zu Beispiel 210 wurde erhalten:
  • Beispiel 345
  • 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonitril, 2-Picolylchloridhydrochlorid und Cäsiumcarbonat in DMF. ES-MS m/e (%): 296 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 344 wurde erhalten:
  • Beispiel 346
  • 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril und N-Chlorsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 360 (M{37Cl}+H+, 45), 358 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 347
  • 2-Amino-4-chlor-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 2,00 g (9,97 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 6 ml Dichlormethan und 20 ml DMF wurden 5, 21 g (19,9 mMol) 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin gegeben und das Rühren für 16 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand aus Ether/Dichlormethan umkristallisiert unter Bereitstellung von 1,50 g (69 %) 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 239 (M+Na+, 45), 234 (M+NH4 +, 55), 217 (M+H+, 100).
  • b) 2-Amino-4-chlor-6-(3-methylpyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 50 mg (0,23 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril in 1 ml DME wurden 28 mg (0,23 mMol) 3-Methyl-2-pyridinmethanol und 52 μl (0, 35 mMol) DBU gegeben und das Rühren 30 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. 5 ml Wasser wurden dann zugegeben und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen unter Bereitstellung von 22 mg (35 %) 2-Amino-4-chlor-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+H+, 35), 276 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 348
  • 2-Amino-4-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 5-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
  • Beispiel 349
  • 2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 3,5-Dimethyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
  • Beispiel 350
  • 2-Amino-4,6-bis-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 500 mg (2,31 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml DME wurden 482 mg (3,46 mMol) 2-Mercaptoethylpyridin und 0,88 ml (5,77 mMol) DBU gegeben und das Rühren eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. 50 ml Wasser wurden dann zugegeben und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Essigsäureethylester gewaschen unter Bereitstellung von 300 mg (33 %) 2-Amino-4,6-bis-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 395 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 339 wurde erhalten:
  • Beispiel 351
  • 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril und N-Chlorsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 404 (M{81Br}+H+, 98), 402 (M{79Br}+H+, 100).
  • Beispiel 352
  • 2-Amino-4-chlor-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 1,00 g (4,62 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml DME wurden 642 mg (4,62 mMol) 2-Mercaptoethylpyridin und 1,05 ml (6,92 mMol) DBU gegeben und das Rühren eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. 50 ml Wasser wurden dann zugegeben und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1, dann Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether, lieferte 300 mg (22 %) 2-Amino-4-chlor-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 294 (M{37Cl}+H+, 30), 292 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 353
  • 2-Amino-4-[5-(1-ethoxyvinyl)furan-2-yl]-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 492 mg (1,58 mMol) 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 15 ml Dioxan unter Argon bei Raumtemperatur wurden 0,59 ml (1,74 mMol) (1-Ethoxyvinyl)tributylstannan und 111 mg (0,16 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, 2 g Kieselgel zugegeben und das Gemisch im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (1/2 Essigsäureethylester/Hexan, dann 1/1 Essigsäureethylester/Hexan, dann Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether lieferte 304 mg (64 %) 2-Amino-4-[5-(1-ethoxyvinyl)furan-2-yl]-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißlichen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 302 (M+, 88), 273 ([M-C2H5]+, 100), 243 (43), 231 (52).
  • Beispiel 354
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 1, 00 g (4, 08 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml DME wurden 0,33 ml (4,08 mMol) 2-(Hydroxymethyl)pyridin und 0,62 ml (4,08 mMol) DBU gegeben und das Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. 50 ml Wasser wurden dann zu gegeben und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Chromatographie (Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether, lieferte 180 mg (16 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 273 (M+, 100), 258 (89), 108 (63), 92 (95), 65 (70), 39 (36). In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 355
  • 2-Amino-4-benzyloxy-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, Benzylalkohol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 273 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 352 wurden erhalten:
  • Beispiel 356
  • 2-Amino-4-benzyloxy-6-chlorpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, Benzylalkohol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 262 (M{37Cl}+, 22), 260 (M{35Cl}+, 60), 91 (100).
  • Beispiel 357
  • 2-Amino-4-chlor-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-(Hydroxymethyl)pyridin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 261 (M+, 75), 184 (46), 108 (95), 92 (100), 65 (70), 39 (45).
  • Beispiel 358
  • 2-Amino-4-phenoxy-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • a) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 500 mg (2,04 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 5 ml DME wurden 192 mg (2,04 mMol) Phenol und 0,31 ml (2,04 mMol) DBU gegeben und das Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. 15 ml Wasser wurden dann zugegeben und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und in Hexan verrieben unter Bereitstellung von 400 mg (76 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 258 (M+, 100).
  • b) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 950 mg (3,68 mMol) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril in 20 ml Dichlormethan wurden 3,84 g (14,7 mMol) 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin gegeben und das Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand in Ether/Hexan resuspendiert und filtriert unter Bereitstellung von 270 mg (27 %) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 275 (M+H+, 100).
  • c) 2-Amino-4-phenoxy-6-(pyridin-2-yl-methoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 270 mg (0,98 mMol) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-phenoxypyrimidin-5-carbonitril in 10 ml DME wurden 0,33 ml (3,45 mMol) 2-(Hydroxymethyl)pyridin und 0,22 ml (1,48 mMol) DBU gegeben und das Rühren eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. 50 ml Wasser wurden dann zugegeben und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen unter Bereitstellung von 40 mg (13 %) 2-Amino-4-phenoxy-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
  • Beispiel 359
  • 2-Amino-4,6-bis(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 130 mg (0,50 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril in 10 ml DME wurden 0,17 ml (1,74 mMol) 2-(Hydroxymethyl)pyridin und 0,11 ml (0,75 mMol) DBU gegeben und das Rühren eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. 50 ml Wasser wurden dann zugegeben und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen unter Bereitstellung von 80 mg (48 %) 2-Amino-4,6-bis(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 357 (M+Na+, 40), 335 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 360
  • 2-Amino-4-[(isochinolin-3-ylmethyl)amino]-6-pyrazol-1-lpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, C-Isochinolin-3-ylmethylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
  • Beispiel 361
  • 2-Amino-4-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, C-(4-Methylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
  • Beispiel 362
  • 2-Amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, C-(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 359 wurde erhalten:
  • Beispiel 363
  • 2-Amino-4-benzyloxy-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-chlor-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril, Benzylalkohol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+Na+, 50), 334 (M+H+, 100).
  • Beispiel 364
  • 2-Amino-4-(5-brommethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 500 mg (2,03 mMol) 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Argon wurden 397 mg (2,23 mMol) N-Bromsuccinimid und eine kleine Spatelspitze Benzoylperoxid gegeben. Das Rühren wurde 8 Stunden fortgesetzt, während das Reaktionsgemisch mit einer 500-Watt-Halogenlampe bestrahlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan), gefolgt von Verreibung in Ether lieferte 250 mg (38 %) 2-Amino-4-(5-brommethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen gelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 326 (M{81Br}+, 5), 325 ([M{81Br}-H]+, 6), 324 (M{79Br}+, 5), 324 ([M{79Br}-H]+, 6), 245 ([M-Br]+, 100).
  • Beispiel 365
  • 2-Amino-4-(3-methylpyrazol-1-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,05 g (8,36 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 15 ml NMP wurden 3,00 g (9,20 mMol) Cäsiumcarbonat und 0,74 ml (9,20 mMol) 3-Methylpyrazol gegeben und das Gemisch 16 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 400 ml Eis-Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1, dann 2/1) lieferte 230 mg (11 %) 2-Amino-4-(3-methylpyrazol-1-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100).
  • In einer analogen Weise wurde erhalten:
  • Beispiel 366
  • 2-Amino-4-(4-methylpyrazol-1-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Methylpyrazol und Cäsiumcarbonat in NMP. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 85), 245 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 367
  • 2-Amino-4-pyrazol-1-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 3-Pyridinmethanol und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 293 (M+, 100), 92 (60), 65 (29), 39 (24).
  • Beispiel 368
  • 2-Amino-4-pyrazol-1-yl-6-[(chinolin-2-yl-methyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, C-Chinolin-2-yl-methylaminhydrochlorid und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
  • Beispiel 369
  • 2-Amino-4-(isochinolin-3-yl-methoxy)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, Isochinolin-3-ylmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 366 (M+Na+, 60), 344 (M+H+, 100).
  • Beispiel 370
  • 2-Amino-4-(naphthalin-2-ylmethoxy)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Naphthalinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 365 (M+Na+, 100), 343 (M+H+, 40).
  • Beispiel 371
  • 2-Amino-4-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von 100 mg (0,31 mMol) 2-Amino-4-(5-brommethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 5 ml Wasser und 5 ml Aceton wurden 104 mg (0,61 mMol) Silbernitrat gegeben und das Rühren 16 h bei Raumtemperatur im Dunkeln fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (1/1 Essigsäureethylester/Hexan, dann Aceton) lieferte 28 mg (35 %) 2-Amino-4-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimi din-5-carbonitril als einen orangen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 262 (M+, 100), 261 ([M-H]+, 90).
  • Analog zu Beispiel 365 wurde erhalten:
  • Beispiel 372
  • 2-Amino-4-(4-jodpyrazol-1-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Jodpyrazol und Cäsiumcarbonat in NMP. EI-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 373
  • 2-Amino-4-(4-methylpyrazol-1-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylpyrazol-1-yl)pyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
  • Beispiel 374
  • 2-Amino-4-(2-methylbenzylamino)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Methylbenzylamin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 328 (M+Na+, 35), 306 (M+H+, 100).
  • Beispiel 375
  • 2-Amino-4-(3-methylpyrazol-1-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(3-methylpyrazol-1-yl)pyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 365 wurde erhalten:
  • Beispiel 376
  • 2-Amino-4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, 3,5-Dimethylpyrazol und Cäsiumcarbonat in NMP. EI-MS m/e (%): 259 ([M-H]–, 100).
  • Beispiel 377
  • 2-Amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 3-(5-Methoxymethylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
  • Gemäß dem Verfahren von Turner und Jacks (J. Org Chem. 1989, 54, 4229) wurden zu einer gerührten Lösung von 11,4 ml (216 mMol) Acetonitril in 50 ml trockenem THF unter Argon bei -78°C tropfenweise 95,0 ml (95,0 mMol) Lithiumbis(trimethylsilyl)amidlösung (1M in THF) gegeben und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt, wonach eine Lösung von 7,34 g (43,1 mMol) 5-Methoxymethylfuran-2-carbonsäuremethylester in 20 ml THF tropfenweise gegeben wurde und das Rühren fortgesetzt wurde, während das Reaktionsgemisch langsam auf -20°C innerhalb 2 Stunden erwärmen lassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann über eine Kanüle in eine schnell gerührte Lösung von 1M Salzsäure bei 0°C überführt. Das Gemischte wurde zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester) lieferte 7,73 g (99 %) 3-(5-Methoxymethylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril als einen orangen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 179 (M+, 23), 148 ([M-OCH3]+, 40), 147 ([M-CH3OH]+, 44), 139 ([M-CH2CN]+, 4 5), 111 ([M-COCH2CN]+, 100).
  • b) 2-(5-Methoxymethylfuran-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) wurde eine Lösung von 1,00 g (5,58 mMol) 3-(5-Methoxymethylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril in 15 ml trockenem DMSO tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 487 mg (11,2 mMol, 60%ge Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 15 ml DMSO unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. 0,34 ml (5,58 mMol) Schwefelkohlenstoff wurden dann tropfenweise unter äußerem Kühlen mit einem Wasserbad und Rühren für weitere 2 Stunden zugegeben, wonach 0,70 ml (11,2 mMol) Methyljodid tropfenweise unter äußerem Kühlen mit einem Wasserbad zugegeben wurden und das Rühren für weitere 16 Stunden fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexen gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 1,12 g (71 %) 2-(5-Methoxymethylfuran-2-carbonyl)-3,3-bis-methylsulfanylacrylnitril als einen braunen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 283 (M+, 7), 282 ([M-H]+, 6), 268 ([M-CH3]+, 50), 266 ([M-OH]+, 35), 252 ([M-OCH3]+, 21), 238 ([M-CH2OCH3]+, 100), 139 (61).
  • c) 2-Amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) wurde eine Lösung von 1,00 g (3,53 mMol) 2-(5-Methoxymethylfuran-2-carbonyl)-3,3-bis-methylsulfanylacrylnitril, 0,52 g (4,23 mMol) Guanidinnitrat und 1, 23 ml (8, 83 mMol) Triethylamin in 20 ml DMF 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und auf 300 ml Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung nach Verreibung in Ether von 502 mg (52 %) 2-Amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 276 (M+, 85), 2 7 4 ([ M-H)+, 2 3), 2 61 ([ M-CH3]+, 20)), 245 ((M-OCH3]+, 100), 111 (30).
  • Beispiel 378
  • 2-Amino-4-(5-cyanofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • a) 5-Cyanoacetylfuran-2-carbonitril
  • Zu 1,67 g (41,7 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in einem mit einem Rückflusskühler ausgestatteten 2-Hals-Kolben wurden tropfenweise 150 ml THF gegeben und das Gemisch wurde dann unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 11, 0 ml (208 mMol) Acetonitril und 6, 30 g (41, 7 mMol) 5-Cyanofuran-2-carbonsäuremethylester in 100 ml trockenem THF wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über eine Kanüle in eine schnell gerührte Lösung von 1M Salzsäure bei 0°C überführt. Das Gemisch wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1) lieferte 2,90 g (43 %) 5-Cyanoacetylfuran-2-carbonitril als ein oranges Öl. EI-MS m/e (%): 160 (M+, 19), 120 ([M-CH2CN]+, 100).
  • b) 5-(2-Cyano-3,3-bismethylsulfanylacryloyl)furan-2-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) wurde eine Lösung von 2,90 g (18,1 mMol) 5-Cyanoacetylfuran-2-carbonitril in 10 ml trockenem DMSO tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,45 g (36,2 mMol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid in 10 ml DMSO unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. 1,09 ml (18,1 mMol) Schwefelkohlenstoff wurden dann tropfenweise unter äußerem Kühlen mit einem Wasserbad zugegeben und das Rühren 12 h fortgesetzt, wonach 2,26 ml (36,2 mMol) Methyljodid tropfenweise unter äußerem Kühlen mit einem Wasserbad zugegeben wurden und das Rühren weitere 16 Stunden fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 1 l eiskaltes Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 3,50 g (73 %) 5-(2-Cyano-3,3-bismethylsulfanylacryloyl)furan-2-carbonitril als einen grünen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 264 (M+, 25), 263 ([M-H]+, 30), 249 ([M-CH3]+, 40), 195 (37), 120 (100).
  • c) 2-Amino-4-(5-cyanofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Rudorf und Augustin (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) wurde eine Lösung von 300 mg (1,13 mMol) 5-(2-Cyano-3,3-bismethylsulfanylacryloyl)furan-2-carbonitril, 166 mg (1,36 mMol) Guanidinnitrat und 0,40 ml (2,84 mMol) Triethylamin in 5 ml DMF 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und auf 250 ml Wasser gegossen, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester) lieferte 120 mg (41 %) 2-Amino-4-(5-cyanofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 256 ([M-H]–, 100).
  • Analog zu Beispiel 339 wurden erhalten:
  • Beispiel 379
  • 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril und N-Bromsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 98).
  • Beispiel 380
  • 2-Amino-4-(2-brombenzylamino)-6-(5-bromfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und N-Bromsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 951 (M{81Br}+H+, 100), 449 (M{79Br}+H+, 95).
  • Beispiel 381
  • 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril und N-Bromsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 90).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 382
  • 2-Amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-(5-methoxymethylfuran-2-yl)pyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 368 (M+H+, 100).
  • Beispiel 383
  • 2-Amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-1-ylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Chlorbenzylamin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 327 (M{37Cl}+, 10), 325 (M{35Cl}+, 35), 290 ([M-Cl)+, 100).
  • Analog zu Beispiel 339 wurden erhalten:
  • Beispiel 384
  • 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril und N-Bromsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 95).
  • Beispiel 385
  • 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und N-Bromsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 401 (M{81Br}+H+, 100), 399 (M{79Br}+H+, 90).
  • Analog zu Beispiel 378 wurde erhalten:
  • Beispiel 386
  • 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 4-Bromfuran-2-carbonsäuremethylester mit Natriumhydrid und Acetonitril in THF. Dann Behandlung mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. ES-MS m/e (%): 313 (M{81Br}+H+, 65), 311 (M{79Br}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 339 wurde erhalten:
  • Beispiel 387
  • 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril und N-Bromsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br}+H+, 85).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 388
  • 2-Amino-4-(5-cyanofuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(5-cyanofuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 347 ([M-H]–, 100).
  • Beispiel 389
  • 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 404 (M{81Br}+H+, 85), 402 (M{79Br}+H+, 100).
  • Beispiel 390
  • N-Benzoyl-N-[5-cyano-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 200 mg (0,62 mMol) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril und 8 mg (0,06 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Pyridin wurden tropfenweise 0,73 ml (6,18 mMol) Benzoylbromid gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Chromatographie (1/2 Essigsäureethylester/Hexan, dann 1/1 Essigsäureethylester/Hexan, dann Essigsäureethylester), gefolgt von Verreibung in Ether lieferte 100 mg (30 %) N-Benzoyl-N-[5-cyano-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 532 (M+H+, 68).
  • Beispiel 391
  • 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,11 g (4,52 mMol) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril in 10 ml trockenem DMF unter Argon bei Raumtemperatur wurden 2,00 g (5,42 mMol) 2-(Tri-n-butylstannanyl)pyrazin, 190 mg (0,27 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 431 mg (5,42 mMol) Kupfer(II)oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur ge kühlt und im Vakuum auf konzentriert. Flashchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1/1, dann Essigsäureethylester) lieferte 344 mg (31 %) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazin-2-ylpyrimidin-5-carbonitril als einen weißlichen kristallinen Feststoff. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 243 ([M-H]+, 40), 190 (55).
  • Beispiel 392
  • 2-Amino-4-(5-cyanomethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,2 ml (3,72 mMol) Acetonitril in 25 ml trockenem THF unter Argon bei -78°C wurden tropfenweise 3,3 ml (1,65 mMol) Kaliumbis(trimethylsilyl)amidlösung (0,5M in Toluol) gegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde dann tropfenweise über eine Kanüle zu einer Lösung von 300 mg (0,75 mMol) 2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril in 25 ml THF bei -78°C überführt und das Rühren für 5 h bei -78°C und 1 h bei -40°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gestoppt. Das Gemisch wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 4/1, dann Essigsäureethylester) lieferte 22 mg (8 %) 2-Amino-4-(5-cyanomethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril als einen braunen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 385 (M+Na+, 45), 363 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 344 wurden erhalten:
  • Beispiel 393
  • 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-carbonitril und N-Chlorsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 30), 342 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 394
  • 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-carbonitril und N-Chlorsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 358 (M{37Cl}+H+, 30), 356 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 365 wurden erhalten:
  • Beispiel 395
  • 2-Amino-4-(4-chlorpyrazol-1-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Chlorpyrazol und Cäsiumcarbonat in NMP. EI-MS m/e (%): 269 (M{37Cl}+H+, 30). 267 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 396
  • 2-Amino-4-(4-brompyrazol-1-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril, 4-Brompyrazol und Cäsiumcarbonat in NMP. EI-MS m/e (%): 313 (M{81Br}+H+, 95), 311 (M{79Br}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 378 wurde erhalten:
  • Beispiel 397
  • 2-Amino-4-(4-cyanofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 4-Cyano-furan-2-carbonsäuremethylester mit Natriumhydrid und Acetonitril in THF. Dann Behandlung mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 257 (M+, 35), 256 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 344 wurden erhalten:
  • Beispiel 398
  • 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-yl-methoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril und N-Chlorsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 35), 342 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Beispiel 399
  • 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril und N-Chlorsuccinimid in DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 35), 342 (M{35Cl}+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 400
  • 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 5-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 95).
  • Beispiel 401
  • 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-yl-methoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 3,5-Dimethyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 402 (M{81Br}+H+, 100), 400 (M{79Br}+H+, 95).
  • Beispiel 402
  • 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 3-Methyl-2-pyridinmethanol und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 80).
  • Beispiel 403
  • 2-Amino-4-(4-cyanofuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-cyanofuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. EI-MS m/e (%): 348 (M+, 90), 347 ([M-H]+, 65), 138 (100), 106 (70).
  • Analog zu Beispiel 377 wurde erhalten:
  • Beispiel 404
  • 2-Amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 5-Difluormethylfuran-2-carbonsäuremethylester mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Acetonitril in THF. Dann Behandlung mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. EI-MS m/e (%): 282 (M+, 50), 281 ([M-H]+, 100).
  • Analog zu Beispiel 302 wurde erhalten:
  • Beispiel 405
  • N-(5-Cyano-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-4-{[(2-methoxyethyl)methylamino)methyl}benzamid
  • Aus 2-(Furan-2-carbonyl)-3,3-bismethylsulfanylacrylnitril, N-(4-{[(2-Methoxyethyl)methylamino)methyl}benzoyl)-guanidin und Triethylamin in DMF. ES-MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
  • Analog zu Beispiel 142 wurden erhalten:
  • Beispiel 406
  • 2-Amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, 2-Mercaptoethylpyridin und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
  • Beispiel 407
  • Dimethylcarbamidsäure-6-(2-amino-5-cyano-6-furan-2-ylpyrimidin-4-yloxymethyl)pyridin-3-ylester
  • Aus 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, Dimethylcarbamidsäure-6-hydroxymethylpyridin-3-ylester und DBU in DME. ES-MS m/e (%): 403 (M+Na+, 45), 381 (M+H+, 100).
  • Beispiel 408
  • 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-carbonitril, C-(5-Methylpyridin-2-yl)methylamindihydrochlorid und DBU in DME. 387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br}+H+, 95).
  • Analog zu Beispiel 377 wurde erhalten:
  • Beispiel 409
  • 2-Amino-4-(5-fluormethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Aus 5-Fluormethylfuran-2-carbonsäureethylester mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Acetonitril in THF. Dann Behandlung mit Natriumhydrid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in DMSO. Dann Behandlung mit Guanidinnitrat und Triethylamin in DMF. ES-MS m/e (%): 263 ([M-H]–, 100).

Claims (18)

  1. Verwendung von Verbindungen der Formel
    Figure 02170001
    worin A eine Bindung, -S-, -N(R)-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C≡C- oder -O- darstellt; R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halogen, Cyano, C3-6-Cycloalkyl oder die nachstehenden Gruppen -(CH2)n-C(O)O-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)O-C1-6-Alkyl-phenyl, -(CH2)n-NH-C(O)O-C1-6-Alkyl-phenyl, -(CH2)n-O-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-O-Phenyl, -(CH2)n-NH-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, CF3-C1-6-Alkenyl, Halogen, CF3, OCF3, Amino, -(CH2)n-N-Di-C1-6-alkyl, -C(O)NH-C1-6-Alkyl oder -S(O)2-C1-6-Alkyl, darstellt oder -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Amino, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl oder Benzyl, -(CH2)n-Piperidin-1-yl oder -(CH2)n-Piperidin-3-yl, die gegebenenfalls substituiert sind mit C1-6-Alkyl, -(CH2)n-Pyridin-2-yl, -(CH2)n-Pyridin-3-yl oder -(CH2)n-Pyridin-4-yl, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, CF3 oder -OC(O)N(R)2, darstellt oder -(CH2)n-NH-Pyridin-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl oder Halogen, -(CH2)nPiperazin-4-yl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, Phenyl oder Carbonyl-phenyl, -(CH2)n-Phenyl-OC(O)-phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder die Gruppe
    Figure 02180001
    -(CH2)n-S-Phenyl or -(CH2)n-S(O)2-Phenyl, -(CH2)n-S-C1-6Alkkyl, -(CH2)n(CH=CH)m-Phenyl, -(CH2)n(C≡C)m-Phenyl, -(CH2)n-NH-Cycloalkyl, -(CH2)n-NH-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino oder Nitro, -(CH2)n-Tetrahydro-pyran-4-yl, -(CH2)n-Chinolin-2-yl, -(CH2)n-Naphthyl oder -(CH2)n-NH-Naphthyl, -(CH2)n-3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl, -(CH2)n-Benzo[1,3]dioxolyl, -(CH2)n-NH-S(O)2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, -(CH2)n-1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-Furanyl darstellt; und R3 C1-6-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Halogen, darstellt, oder Thien-2-yl oder Fur-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl, S-C1-6-Alkyl, Halogen, C1-6-Alkoxy, -C(O)O-C1-6-Alkyl, -C(=CH2) -O-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-Alkoxy, Cyano, CHF2 oder CH2F darstellt, oder 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-Alkyl, 4,5-Dihydrofuran-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzofuranyl, Pyrazin-2-yl, -O-(CH2)n-Phenyl, -O-(CH2)n-Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, -S-(CH2)n-Pyridyl, oder Pyrazol-1-yl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl oder Halogen, darstellt; R Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und m 1 oder 2 ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze für die Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung oder Behandlung von Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angstzustand, Schmerz, Atmungsmangel, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfallleiden, Substanzmissbrauch, Sedation und zur Verwendung als Muskelrelaxantien, Antipsychotika, Antiepileptika, Anticonvulantien und cardiaprotektive Mittel.
  2. Verwendung von Verbindungen der Formeln II, III und IV nach Anspruch 1 für die Bekämpfung oder Behandlung von de pressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinsonkrankheit.
  3. Verwendung, wie in Ansprüchen 1 und 2 definiert, für Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -NH- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-benzylamino-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenoxy-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzylamino-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 6-Furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-phenyl-propyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(naphthalin-2-yl-methyl)-amino]-pyrmidin-5-carbonitril, (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylsulfanyl-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-dimethylamino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[2-(4-chlor-phenylamino)-ethylamino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,4-dimethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-chlor-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(isochinolin-3-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-ethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-6-[(4-methylpyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-(5-brom-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril.
  5. Verwendung, wie in Ansprüchen 1 und 2 definiert, für Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -O- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-ethoxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethyloxy-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropoxy-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenethyloxy-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenyl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(6-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-allyloxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(naphthalin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(isochinolin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methyl-pyridin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3-fluor-phenyl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-methyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril.
  7. Verwendung, wie in Ansprüchen 1 und 2 definiert, für Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -S- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenyl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-methyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-cyanomethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-cyano-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(5-difluormethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril.
  9. Verwendung, wie in Ansprüchen 1 und 2 definiert, für Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A eine Bindung darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-1-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-6-furan-2-yl-pyrimidin-4,5-dicarbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril, (E)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-styryl-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril.
  11. Verwendung, wie in Ansprüchen 1 und 2 definiert, für Verbindungen der Formel III, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -NH-, -O- oder -S- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, worin die Verbindungen bedeuten: 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethyl-benzylamino)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(5-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril oder 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-nicotinonitril.
  13. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formeln II, III oder IV sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon nach Ansprüchen 1 und 2, wobei die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-benzylamino-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenoxy-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzylamino-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 6-Furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-phenyl-propyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(naphthalin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylsulfanyl-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-dimethylamino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[2-(4-chlor-phenylamino)-ethylamino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-yl-amino)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,4-dimethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-chlor-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(isochinolin-3-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-ethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-6-[(4-methylpyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-(5-brom-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-ethoxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethyloxy-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropoxy-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenethyloxy-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenyl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(6-methyl-pyridin- 2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-allyloxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(naphthalin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(isochinolin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 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2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenyl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-methyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-cyanomethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-cyano-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-difluormethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-1-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-6-furan-2-yl-pyrimidin-4,5-dicarbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril, (E)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-styryl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-furan- 2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethyl-benzylamino)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(5-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-nicotinonitril, and pharmazeutisch verträgliche Exzipienten für die Bekämpfung oder Behandlung von Alzheimerkrankheit, Parkin sonkrankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angstzustand, Schmerz, Atmungsmangel, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfallsleiden, Substanzmissbrauch, Sedation und zur Verwendung als Muskelrelaxantien, Antipsychotika, Antiepileptika, Anticonvulsantien und cardiaprotektive Mittel.
  14. Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -NH- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-benzylamino-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylamino-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenoxy-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzylamino-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 6-Furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-phenyl-propyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxy-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(naphthalin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-phenylsulfanyl-ethylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-amino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-dimethylamino-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[2-(4-chlor-phenylamino)-ethylamino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-yl-amino)-ethylamino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,4-dimethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-chlor-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(isochinolin-3-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinyl-benzylamino)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-ethyl-benzylamino)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-[(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-6-[(4-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(2-brom-benzylamino)-6-(5-brom-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril.
  15. Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -O- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-ethoxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethyloxy-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-cyclohexyloxy-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-isopropoxy-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenethyloxy-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenyl-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(6-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-allyloxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(naphthalin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(isochinolin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methyl-pyridin-3-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3-fluor-phenyl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-methyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3,5-dimethyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-pyrimidin-5-carbonitril.
  16. Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -S- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-phenyl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenethylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-yl-methylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-6-thiophen-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-methyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-chlor-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-brom-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(5-cyanomethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-4-(4-cyano-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(5-difluormethyl-furan-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-5-carbonitril.
  17. Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin A eine Bindung darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, worin die Verbindungen bedeuten: 2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-1-yl-pyrimidin-5-carbonitril, 2-Amino-6-furan-2-yl-pyrimidin-4,5-dicarbonitril, 2-Amino-4-furan-2-yl-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril, (E)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-styryl-pyrimidin-5-carbonitril oder 2-Amino-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-furan-2-yl-pyrimidin-5-carbonitril.
  18. Verbindungen der Formel III, wie in Anspruch 1 definiert, worin A -NH-, -O- oder -S- darstellt und R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, worin die Verbindungen bedeuten: 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(9-trifluormethyl-benzylamino)-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(5-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-nicotinonitril, 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-nicotinonitril oder 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-nicotinonitril.
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