CZ20023199A3 - Modulátory receptoru adenosinu - Google Patents

Modulátory receptoru adenosinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023199A3
CZ20023199A3 CZ20023199A CZ20023199A CZ20023199A3 CZ 20023199 A3 CZ20023199 A3 CZ 20023199A3 CZ 20023199 A CZ20023199 A CZ 20023199A CZ 20023199 A CZ20023199 A CZ 20023199A CZ 20023199 A3 CZ20023199 A3 CZ 20023199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
carbonitrile
furan
pyrimidine
pyridin
Prior art date
Application number
CZ20023199A
Other languages
English (en)
Inventor
Edilio Maurizio Borroni
Gerda Huber-Trottmann
Gavin John Kilpatrick
Roger David Norcross
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20023199A3 publication Critical patent/CZ20023199A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Modulátory receptoru adenosinu
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorec
kde
A je vazba, -S-, -N(R)-, -(CH2)2-, -CH-CH-, -C=C- nebo -0-; X/Y jsou navzájem nezávisle každý -N= nebo =N-, -CH= nebo =CH-, -C(kyan)= nebo =C(kyan)- nebo -C[C (S) -NH2]= nebo =C[C(S)NH2]-, kde alespoň jedno z X nebo Y je dusík;
R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, halogen, kyan, cykloalkyl nebo následující skupiny
- (CH2) n-C (0) O-nižší alkyl,
- (CH2) n-C(0)O-nižší alkylfenyl,
- (CH2) n-NH-C(0)O-nižší alkylfenyl,
- (CH2) n-O-nižší alkyl,
-(CH2)n-O- fenyl,
- (CH2)n-NH-fenyl,
- (CH2) n-fenyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, CF3-nižší alkenyl, halogen, CF3, OCF3, amino, - (CH2) n -di-nižší alkyl, -C(0)NH-nižší alkyl nebo -S(O)2-nižší alkyl nebo je - (CH2) „-morfolinyl,
- (CH2) n-amino, případně substituovaný nižším alkylem nebo benzylem,
-(CH2) n-piperidin-l-yl nebo -(CH2) n-piperidin-3-yl, které jsou případně substituovány nižším alkylem,
- (CH2) n-pyridin-2-yl, - (CH2) n-pyridin-3-yl nebo -(CH2)npyridin-4-yl, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 • ·
• · · • · · · • · · · ·· ·· substituenty vybranými ze souboru, který tvoří nižší alkyl, hydroxy, nitro, kyano, halogen, CF3 nebo -OC(O)N(R)2, nebo je
- (CH2) n-NH-pyridin-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem,
- (CH2) n-piperazin-4-yl, případně substituovaný nižším alkylem, fenylem nebo karbonylfenylem,
- (CH2) η-fenyl-OC(0)-fenyl, případně substituovaný halogenem nebo skupina
- (CH2) η-S-fenyl nebo - (CH2) n-S (0) 2-fenyl,
- (CH2) n-S-nižší alkyl,
-(CH2)n-(CH=CH)m-fenyl,
- (CH2) n-(C=C) m- fenyl,
- (CH2) n-NH-cykloalkyl,
- (CH2) n—NH—fenyl, případně substituovaný amino nebo nitro
- (CH2) n-tetrahydropyran-4-yl,
- (CH2) n-chinolin-2-yl,
- (CH2) n-naftyl nebo - (CH2) n-NH-naftyl,
- (CH2) n-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl,
- (CH2) n-benzo[l, 3]dioxolyl,
- (CH2) n-NH-S (0) 2-fenyl, případně substituovaný halogenem,
- (CH2)n—1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem nebo
- (CH2) „-furanyl;
R2 je vodík, halogen, kyano, nitro, nižší alkyl, nižší alkenyl, -C(0)-nižší alkyl, -C(0)O-nižší alkyl, -C(Ó)O-nižší alkylfenyl, nižší alkynylfenyl, nižší alkenyl-C(0)O-nižší • ·
• · · • · · • · · · • · · · alkyl, nižší alkenylkyano nebo fenyl, případně substituovaný halogenem;
R3 je nižší alkyl nebo fenyl, který je případně substituován nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem nebo je thien-2-yl nebo furyl-2-yl, který je případně substituován nižší alkylem, S-nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou,
-C(O)O-nižším alkylem, -C (=CH2)-O-nižším alkylem,
- (CH2) „-halogenem, -(CH2)„-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F, nebo je
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl,
-C (=CH2) O-nižší alkyl,
4.5- dihydofuran-2-yl,
5.6- dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl,
-O- (CH2)„fenyl,
-O-(CH2) „-pyridyl, případně substituovaný nižším alkylem,
-S- (CH2) „-pyridyl nebo pyrazol-l-yl, případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem;
R4/R5 jsou navzájem nezávisle vodík, -CO- (CH2) „-fenyl, případně substituovaný halogenem nebo -CH2N(R) (CH2) „-nižším alkylem nebo je fenyl, případně substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo -C (O) -fenylem;
R je vodík nebo nižší alkyl; nebo
A a R2 mohou být společně se dvěma atomy uhlíku • · • ·
s NH.
n je O, 1, 2, 3 nebo 4;
m je 1 nebo 2;
a jejich terapeuticky přijatelných solí.
Řada sloučenin obecného vzorce I je známá a jsou popsány v následujících dokumentech:
- Tetrahedron Let., (1969), 247-250, použité jako mezipodukty;
- Journal fur prakt. Chemie, 320, (1978), 576-584, syntéza;
- Synthesis, (1983), 402-404, použité jako meziprodukty;
Journ. of Heterocycl. Chem., 24, (1987), 1305-1307, syntéza;
- Heterocycles, 36, (1993), 2281-2290, použité pro léčbu
AIDS
- EP 806418, použité pro léčbu rotavirových nemocí a akutní gastritidy;
- JP 08134044, použité jako antivirové činidlo; nebo
- DE 24 59 629, použité jako hypotenzivni a analgetická činidla
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou ligandami receptoru adenosinu a tyto sloučeniny jsou proto užitečné při léčbě nemocí, založených na modulaci adenosinového systému.
Adenosin moduluje velký rozsah fyziologických funkcí interakcí se specifickými buněčnými povrchovými receptory. Potenciál • · · • · · • · · · • · · · «· ·· adenosinových receptorů, jako cíle léčiv byl prvně posouzen v r. 1982. Adenosin je příbuzný, jak strukturně tak metabolicky, bioaktivnímu nukleotidovému adenosintrifosfátu (ATP), adenosindifosfátu (ADP), adenosinmonofosfátu (AMP) a cyklickému adenosinmonofosfátu (cAMP); k biochemickému methylačnímu činidlu S-adenosyl-L-methioninu (SAM) a strukturně ke koenzymům NAD, FAD a koenzymu A; a k RNA. Adenosin a tyto příbuzné sloučeniny společně jsou důležité při regulaci řady aspektů buněčného metabolismu a při modulaci různých aktivit centrálního nervového systému.
Receptory adenosinu jsou klasifikovány jako receptory Αχ, A2a, A2b a A3 a patří do rodiny G-proteinem kopulovaných receptorů. Aktivace adenosinových receptorů adenosinem iniciuje mechanismus přenosu signálu. Tyto mechanismy jsou závislé na G proteinu spojeném s receptorem. Každý z těchto adenosinových receptorových subtypů je klasicky charakterizován adenylát cyklázovým efektorovým systémem, který využívá cAMP jako druhý messenger. Receptory Αχ a A3, kopulované s Gx proteiny inhibují adenylátcyklázu, což vede ke snížení úrovní buněčného cAMP, zatímco receptory A2A a A2B se kopulují k proteinům G5 a aktivují adenylátcyklázu, což vede ke zvýšení buněčných úrovní cAMP. Je známo, že systém receptoru Αχ zahrnuje aktivaci fosfolipázy C a modulaci jak kanálků iontů draslíku, tak vápníku. Subtyp A3 ve spojení s adenylátcyklázou také stimuluje fosfolipázu C a tak aktivuje kanálky iontu vápníku.
Receptor Αχ (326-328 aminokyselin) byl klonován z různých druhů (pes, člověk, krysa, kuře, kráva, morče) s 90-95% sekvenční identifikací mezi savčími druhy. Receptor A2a (409-412 aminokyselin) byl klonován ze psa, krysy, člověka, morčete a myši. Receptor A2B (332 aminokyselin) byl klonován z člověka a myši s 45% homologií lidského A2B receptoru s receptory Αχ a A2a.
·· ····
Receptor A3 (317-320 aminokyselin) se klonuje z člověka, krysy, psa, králíka a ovce.
O receptorových subtypech Ax a A2 se uvádí, že hrají doplňující úlohu při regulaci dodávání energie adenosinem. Adenosin, což je metabolický produkt ATP, difunduje z buněk a působí lokálně při aktivaci adenosinových receptoru ke snížení potřeby kyslíku (Ai) nebo zvýšení dodávání kyslíku (A2) a tak obnovují rovnováhu mezi poptávkou a nabídkou po energii v tkáních. Působení obou subtypů spočívá v tom, že se zvýší množství dostupného kyslíku do tkáně a ochranu buněk proti poškození způsobené krátkou dobou nerovnováhy kyslíku. Jedna z důležitých funkcí endogenního adenosinu spočívá v prevenci poškození během traumatu, jako je hypoxie, ischémie, hypotenze a záchvat.
Dále je známo, že vazba agonistu receptoru adenosinu k žírným buňkám exprimujícím krysí receptor A3 vede ke zvýšení inositoltrifosfátu a koncentrace intracelulárního vápníku, což zesiluje antigenem indukovanou sekreci zánětlivých mediátorů.
Proto receptor A3 hraje úlohu při léčbě astmatických záchvatů a ostatních alergických odezev.
Adenosin je také neuromodulátor, který je globálně důležitý při modulaci molekulárních mechanismů, které ovlivňují mnoho aspektů fyziologické funkce mozku zprostředkováním centrálních inhibičních účinků. Zvýšení v neurotransmiteru uvolňuje následně trauma, jako je hypoxie, ischémie a záchvaty. Tyto neurotransmitery jsou zodpovědné za neuronální degradaci a neuronální smrt, což způsobuje poškození mozku nebo smrt jednotlivce. Agonisté adenosinu Ax, kteří simulují centrální inhibiční účinky adenosinu mohou být proto užitečné jako neuroprotektivní činidla. Adenosin byl navržen jako endogenní protikřečové činidlo, inhibující uvolnění glutamátu z excitač-
• · · A ·· ··
AAA · ·
AAA A ·
A A AAA A • A A · · · • A A A A A nich neuronů a inhibující neuronální vzplanutí. Agonisty adenosinu mohou být proto používané jako antiepileptická činidla. Antagonisté adenosinu stimulují aktivitu CNS a dokazují, že jsou účinnými činidly zvyšujícími poznání. Selektivní antagonisté A2 mají terapeutický potenciál při léčbě různých forem demence, například Alzheimerovy choroby a jsou užitečné jako neuroprotektivní činidla. Antagonisté receptorů adonosinu A2 inhibují uvolnění dopaminu z centrálních synaptických zakončení a snižují pohybovou aktivitu a následně zlepšují symptomy Parkinsonismu. Centrální aktivity adenosinu jsou také implikovány v molekulárním mechanismu zejména které jsou ve spojitosti s uklidněním, hypnózou, schizofrenií, úzkostí, bolestí, dýchání, depresí a závislostí na chemických látkách. Léčiva působící na receptory adenosinu mají tak terapeutický potenciál jako sedativa, svalová relaxanta, antipsychotika, anxiolytika, analgetika, respirační stimulátory a antidepresiva.
Důležitá úloha pro adenosin v kardiovaskulárním systému spočívá v jeho účincích jako kardioprotektivní činidlo. Úrovně endogenního adenosinu se zvyšují v odezvě na ischémii a hypoxii a chrání kardiální tkáně během a po traumatu (předběžné udržování v určitém stavu). Agonisté adenosinu tak mají potenciál jako kardioprotektivní činidla.
Adenosin moduluje řadu aspektů renální funkce, včetně uvolnění reninu, glomerulární filtrační rychlosti a renálního průtoku krve. Sloučeniny, které antagonisují renální účinky adenosinu mají potenciál jako renální protektivní činidla. Dále, antagonisté A3 a/nebo A2 mohou být užitečné při léčbě astmatu a jiných alergických odezev.
Obecné údaje o adenosinových receptorech popisuje řada dokumentů, například:
• · • · · ·
Bioorganic & Medical Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medical Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Chem., 332, 39-41 (1999).
Předmětem předkládaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí v regulaci a nebo prevenci chorob založených na modulaci adenosinového systému, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, neuroprotekce, schizofrenie, úzkost, bolest, respirační deficity, deprese, astma, alergické odezvy, hypoxie, ischémie, záchvat a závislost na chemických látkách. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být využity jako sedativá, svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla. Nejvýhodnější indikace podle vynálezu jsou ty, které jsou založeny na antagonistické aktivitě receptoru A2a a které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob, neuroprotekce a Parkinsonovy choroby. Vynález se dále týká nových sloučenin popsaných v předkládané přihlášce vynálezu, jako jsou ty, které jsou popsány dále.
Dále se vynález týká léčiv, založených na sloučenině obecného vzorce I a jejich přípravy.
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl terc-butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou s 1 až 4 atomy uhlíku.
··· · 44 • 4
4 · · · · · ··
Jak se zde používá výraz „nižší alkenyl a „nižší alkynyl označuje nenasycenou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, například ethylen, propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen, 2-butylen, terc-butylen a podobně nebo ethynylen, propynylen, butynylen a podobně. Výhodné alkylové skupiny jsou skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „cykloalkyl znamená nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „nižší alkoxy označuje skupinu, kde alkylové zbytky jsou definovány shora a které jsou vázány přes atom kyslíku.
Výraz „aryl označuje výhodně monocyklický aromatický kruh, jako je fenyl, případně substituovaný halogenem.
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 a R5 jsou oba vodík a R2 je kyano, zejména sloučeniny obecných vzorců II, III, a IV.
Π
m
IV
• ·
Příklady výhodných sloučenin, vykazujících aktivitu na receptor A2a jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde A je -NHnapříklad následující sloučeniny:
2-amino-4-benzylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylamino)pyrimidin-5-karbo nitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenoxyethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-benzylamino-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
6-furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-kar bonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-kar bonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin
-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-[(naftalen-2-ylmethyl)amino]pyrimidin
-5-karbonitril, (RS)-2-amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl methyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylsulfanylethylamino)pyrimidin-5 -karbonitril,
2-amino-4-(2-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-dimethylaminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-[2-(4-chlorfenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin
-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin -5-karbonitril,
2-amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(izochinolin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
4444
4
2-amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbehzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-[ (3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4- (4, 5-dihydrofuran-2-yl) -6-[ (4-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril nebo
2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-(5-bromfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril.
Příklady vhodných sloučenin vykazujících selektivní aktivitu vůči receptoru A2a jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde A je -S-, například následující sloučeniny:
2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-butylsulfahyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-fenyl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-am.ino-4- (2-pyridin-2-ylethylsulfanyl) -6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-chlorfuranfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-kyanmethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril nebo
2-amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril.
Příklady vhodných sloučenin vykazujících selektivní aktivitu vůči receptoru A2a jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde A je -0-, například následující sloučeniny:
2-amino-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyriinidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyriinidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6- (3-fenylpropoxy) pyriitiidin-5-karbonitril,
2-amino-4-cyklohexyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-izopropoxypyrim.idin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-fenethyloxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-fenyl-6- (pyridin-2-ylm.ethoxy) pyrimidin-5-karbonitril, • · totototo • · · • · · • · · · • to · · ·· ·· ··«· toto ♦* to · · * · • · · · · • · to ♦ · · > to · * ·· ·> ·· ··
2-amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-kar bonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin -5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin -5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin -5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(izochinolin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin -5-karbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin -5-karbonitril,
2-amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimi din-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril, ···· 00
·
2-amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-4“(4-bromfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril nebo
2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril.
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce II, vykazující selektivní aktivitu vůči receptoru A2a, kde A je vazba, například následující sloučeniny:
2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karbonitril,
2-amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dikarbonitril,
2-amino-4-furan-2-yl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril, (E)-2-amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-karbonitril nebo 2-amino-4-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl) -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril.
···· ·· ·· 9 ·· 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 * · 9 · · ··· · ·· · · · · · • · ·· · · ··· 9 9 9 9
Příklady vhodných sloučenin vykazujících selektivní aktivitu vůči receptoru A2a jsou sloučeniny obecného vzorce III, kde A je NH, -0- nebo S, například následující sloučeniny:
6-Amino-2-furan-2-yl-4- (pyridin-2-ylxnethoxy) nikotinonitril, 6-amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nikotinonitril,
6-amino-2-furan-2-yl-4- (4-trifluoritiethylbenzylamino) nikotinonitril,
6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (chinolin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (pyridin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (5-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
6-amino-2-furan-2-yl-4- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy) nikotinonitril nebo
6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)nikotinonitril.
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, vykazující selektivní aktivitu vůči receptoru A2a, kde X a Y jsou dusík, A je -0-, -NH- nebo -S- a R2 je halogen nebo nitro, například následující sloučeniny:
5-Brom-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylamin, 5-brom-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
4- furan-2-yl-5-jod-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
5- brom-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-2-ylamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-2-ylamin,
4- benzyloxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin,
5- chlor-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-2-ylamin,
4-benzylsulfanyl-5-chlor-.6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin,
4- furan-2-yl-5-jod-6- (2-pyridin-2-ylethylsulfanyl) pyrimidin-2-ylamin,
5- brom-4-furan-2-yl-6- (2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin nebo
5-chlor-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin.
Dále, výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, vykazující selektivní aktivitu na receptor A2a, kde X je =C(kyano)-, Y je -N=, A je -S- a R2 j e CN, například následující sloučenina:.
2-Amino-6-benzylsulfanyl-4-thiofen-2-yl-pyrimidin-3,5-dikarbonitril.
Příklady vhodných sloučenin, vykazujících selektivní účinnost na receptor A2a jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík, A je -S-, R2 je kyano a R5 je -C(0)-fenyl, například následující sloučenina:
N-[5-Kyan-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle následujících schémat 1 až 20:
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík, alkyl nebo aryl a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze má shora příprava způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A uvedený význam, je z meziproduktů vzorce 5, jehož je uvedena v reakčním schématu I dále.
Reakční schéma I
i. báze ii. CS2 iii. Mel
->.
(2)
Η-λ-R'
A (6) báze
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam definovaný shora, R2 je vodík, alkyl nebo aryl a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 2
Výchozí keton obecného vzorce 1 se může získat komerčně, například od Fluka Chemie AG nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce 2 se keton obecného vzorce 1 postupně zpracuje silnou nevodnou bází, výhodně hydridem sodný, a sulfidem uhličitým v polárním neprotickém rozpouštědle, výhodně dimethylsulfoxidu, při teplotě místnosti po dobu okolo 1 až 2 hodin, výhodně po dobu 2 hodin a poté se zpracuje s methyljodidem při teplotě místnosti po dobu okolo 2 až 16 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce 2 se izoluje konvenčními způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez čištění. Produkt obecného vzorce 2 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 4
Adiční soli anorganických kyselin a guanidinu nebo substituovaných sloučenin guanidinu obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce 4 se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 2 se slabým přebytkem sloučenin guanidinu obecného vzorce 3 v polárním neprotickém rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu, obsahujícím bázi, výhodně hydrid sodný, při teplotě zpětného toku po dobu 18 až 96 hodin, výhodně 90 hodin. Produkt obecného vzorce 4 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez čištění. Produkt obecného vzorce 4 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
Příprava sloučeniny obecného vzorce 5
*·· · · ·
Methylsulfanylpyrimidinový derivát obecného vzorce 4 se může konvertovat na odpovídající methansulfinylpyrimidinový derivát obecného vzorce 5 reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce 5 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 5 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík, alkyl nebo aryl a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A má význam uvedený shora, spočívá ve zpracování sloučeniny obecného vzorce 5 s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se může provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 80 °C, po dobu 18-48 hodin, výhodně 48 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík, alkyl nebo aryl a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je alkyl a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2)n~nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A má shora uvedený význam je z meziproduktu obecného vzorce 11, jehož příprava je ukázána v reakčním schématu II dále.
Reakční schéma II
R.
0'
O ' 'R·3 (7)
i. báze ii. HarF (8) ,0JC.
NH r5 Ji .JáHjCO, N NH2 r4 (3)
Hal = Cl, Br, I cr R3 (9)
OTf híY
N' ^N^R3
Ř4 (10) (11)
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora,
R2 je alkyl a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2)n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl, R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl a R je nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 9
Výchozí β-ketoester obecného vzorce 7 a alkylhalogenidy obecného vzorce 8 mohou být získány komerčně, například od Fluka Chemie AG nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
• · • · ······ · · · · ·
Při přípravě sloučenin obecného vzorce 9 reaguje β-ketoester obecného vzorce 7 se silnou nevodnou bází, výhodně s lithiumhexamethyldisilazidem v etherovém rozpouštědle (například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně tetrahydrofuran) při teplotě -78 °C po dobu okolo 30 až 60 minut, výhodně 30 minut, načež se přidá slabý přebytek alkylhalogenidu obecného vzorce 8, výhodně alkylbromidu a směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti během 12 až 16 hodin. Produkt obecného vzorce 9 se izoluje obvyklými způsoby a čistí se chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 10
Karbonátové soli guanidinových nebo substituovaných guanidinových sloučenin.obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce 10 se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 9 s guanidinovou karbonátovou sloučeninou obecného vzorce 3 v polárním rozpouštědle, výhodně ethanolu, při teplotě zpětného toku po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce 10 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 10 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 11
Sloučenina obecného vzorce 10 reaguje s anhydridem kyseliny alkansulfonové, výhodně anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a přebytkem nenukleofilní báze, výhodně 2,6-di-tercbutylpyridinu, v organickém rozpouštědle, výhodně při teplotě
mezi O °C a teplotou místnosti okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 11 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je alkyl a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l.4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 11 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze;' anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní'bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického • · · · • · · · · ♦ · · · · · ·· ·· ♦· ··· ·· ·· thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 80 °C, po dobu 18-48 hodin, výhodně 48 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A má význam uvedený shora se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případné substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[.l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A má význam uvedený shora, je z meziproduktů obecného vzorce 12, vzorce 13, vzorce 14 nebo vzorce 15, jejichž příprava je uvedena v reakčníra schématu III dále.
Hal = Cl, Br, I (8) báze
báze (13) Z = Cl (14) Z=OTf
A je O, S nebo NH
kde A je S kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora, R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2)η-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-527
-yl, pyridin-2-yl, nebo pyrazin-2-yl, nižší alkyl.
pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl a R je
Příprava sloučenin obecného vzorce 12
Výchozí β-ketoester obecného vzorce 7 a karbonátové soli guanidinových nebo substituovaných guanidinových sloučenin obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné, například od Fluka Chemie AG, nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce 12 se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 7 s guanidinovou karbonátovou sloučeninou obecného vzorce 3 v polárním rozpouštědle, výhodně ethanolu, při teplotě zpětného toku po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce 12 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění.
Produkt obecného vzorce 12 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je kyslík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 12 reaguje s přebytkem vhodného alkylhalogenidu obecného vzorce 8, jako je primární nebo sekundární alifatický halogenid, výhodně alifatický bromid nebo benzylbromid, který může být komerčně dostupný nebo se « · • * může připravit známými způsoby. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu, v přítomnosti přebytku báze, výhodně uhličitanu česného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě 100 °C po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt, kde A je kyslík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n~nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí Chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 13
Sloučenina obecného vzorce 12 reaguje s chloračním činidlem, výhodně oxychloridem fosforečným, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se provede při teplotě zpětného toku při teplotě po dobu okolo 1 až 3 hodin, výhodně při teplotě okolo 1 a půl hodiny. Produkt obecného vzorce 13 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2)n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
4 44 4
44
Sloučenina obecného vzorce 13 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se může provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1-18 hodin, výhodně 18 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin··«· ·· ** * *· 99H9
9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 99
-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 14
Sloučenina obecného vzorce 12 reaguje s anhydridem kyseliny alkansulfonové, výhodně anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a přebytku nenukleofilní báze, výhodně 2,6-di-tercbutylpyridinu, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 14 se izoluje konvenčními způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 14 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně snenukleofilní bází, ···· ·* ► 9 9 i >« ·· ·· ·*· » · · 4 ·· výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu I-7I8 hodin, výhodně 18 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 15
Sloučenina obecného vzorce 13 nebo sloučenina obecného vzorce 14 reaguje s přebytkem thiolátu alkalického kovu, výhodně ft « • ftft ftftftft thiolátu sodného, v polárním organickém rozpouštědle, výhodně ethanolu. Reakce se provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C a výhodně po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 15 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez čištění. Produkt obecného vzorce 15 se může nicméně dále čistit rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 15 reaguje s přebytkem vhodného organického halogenidu obecného vzorce 8, jako je primární nebo sekundární alifatický halogenid, výhodně alifatický bromid nebo benzylbromid, který může být komerčně dostupný nebo se může připravit známými způsoby. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně methanoiu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodiny. Produkt obecného vzorce I, kde A je síra, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol·· ··
-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je fluor a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík a R2 a R3 mají význam uvedený shora, z meziproduktů obecného vzorce 20, jehož příprava je popsána v reakčním schématu IV dále.
Reakční schéma IV
I ······ · · · · · ··· ···· · · · ··· · · · ··· ······ ···· · ···· · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·» ·· kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora, R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzofl. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl, R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl a R je nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 16
Výchozí β-ketoester obecného vzorce 7 se může získat komerčně například od Fluka Chemie AG, nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.
K přípravě sloučenin obecného vzorce 16 reaguje β-ketoester obecného vzorce 7 s fluoračním činidlem, výhodně 1-(chlormethyl) -4-fluor-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluor borátem) v organickém rozpouštědle, výhodně acetonitrilu, při teplotě místnosti, po dobu okolo 1 až 4 dnů, výhodně 4 dny. Produkt obecného vzorce 16 se izoluje konvenčními způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 16
Výchozí a-fluorester obecného vzorce 17 se může získat komerčně, například od Fluka Chemie AG nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.
Při alternativním způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 16 reaguje oc-fluorester obecného vzorce 17 se silnou nevodnou bází, výhodně lithiumdiizopropylamidem v etherovém rozpouště·· · · ······ · · · ······ · · · · · ···· ·· · · · · · ·· ·· ·· ··· «· ·· dle (například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru nebo 1,2-dimethoxyethanu, výhodně diethyletheru), při teplotě -78 °C po dobu okolo 30 až 60 minut, výhodně 30 minut, poté se přidá okolo 1 ekvivalentu acylchloridu obecného vzorce 18 a směs se postupně ohřeje na 0 °C. Produkt obecného vzorce 16 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 19
Karbonátové soli guanidinových nebo substituovaných guanidinových sloučenin obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce 19 se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 16 se slabým přebytkem guanidinových karbonátových sloučenin obecného vzorce 3 v polárním rozpouštědle, výhodně ethanolu, při teplotě zpětného toku po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 4 hodin. Produkt obecného vzorce 19 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 19 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 20
Sloučenina obecného vzorce 19 reaguje s anhydridem kyseliny alkansulfonové, výhodně anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a přebytkem nenukleofilní báze, výhodně 2,6-di-tercbutylpyridinu, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 20 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
• · • ·
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je fluor a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší, alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n_nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 20 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a,která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo' sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1-18 hodin, výhodně 18 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je fluor a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je chlor,, brom nebo jod a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A,
X, Y, R2 a R3 mají význam uvedený shora, je z meziproduktu obecného vzorce 23, jehož příprava je popsána je uvedena ve schématu V dále.
• · 0 0 0 « • 0 · 0 0 • 0 00 00
Reakční schéma V
O
(21)
ka.r1
A (6) báze
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora,
R2 je chlor, brom nebo jod a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl,,oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl, R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 22
Sloučeniny obecného vzorce 4, které se mohou připravit jak je znázorněno v reakčním schématu I se mohou konvertovat na sloučeniny obecného vzorce II reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s halogenačním činidlem, výhodně N-halogensukcin39 ···· ·· ·· » ·· ···· • · · · · · · « · « • 9 9 9 9 · ·· 9
9 9 ·· 9 9 · 9 9 · • 9 · · 9 9 · · · » · •* 9· 99 99· 99 ·9 imidem obecného vzorce 21, kde R2 je chlor, brom nebo jod, v organickém rozpouštědle, výhodně kyselině octové, při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti v případě brom a jodderivátů a výhodně při teplotě 50 °C v případě chlorderivátů po dobu okolo 72 hodin. Produkt obecného vzorce 22 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučeniny obecného vzorce 23
Sloučeniny obecného vzorce 22 se mohou konvertovat na sloučeniny obecného vzorce 23 reakcí sloučeniny obecného vzorce 22 s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti..Produkt obecného vzorce 23 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 23 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je chlor, brom nebo jod a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2)n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A,
X, Y, R2 a R3 mají význam uvedený shora, spočívá ve zpracování sloučeniny obecného vzorce 23 s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a
4*4·· 4 · 4 4 4
444 44 · ····
44 · 4 444 4 4 · · která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného,’ který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je chlor, brom nebo jod a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[1.3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje • · · ·
obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Konverze sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I
Různé cesty na sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod jsou uvedeny v reakčním schématu VI:
Reakční schéma VI:
kde R2je alkynyl
n (30) báze
R>o is aryl
H.
I kde R2 je alkoxykarbonyl .-R (29) y
kde R2 je acetyl (28)
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 a R3 mají význam uvedený shora, R4, R5, R7, R8 a R9 jsou vodík nebo nižší alkyl, R10 je aryl nebo alkenyl nebo benzyl a Z je skupina odebírající elektrony, jako CN nebo CO2R.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je aryl nebo alkenyl
Deriváty kyseliny boronové obecného vzorce 24, kde R11 je aryl nebo alkenyl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod reaguje s derivátem kyseliny boronové obecného vzorce 24 ve vodném rozpouštědle, výhodně ve směsi vody a dioxanu, obsahujícím plladiový katalyzátor, výhodně palladiumtetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 6-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl
Trialkylstannanové deriváty obecného vzorce 25, kde R je methyl nebo n-butyl a R7, R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl se mohou získat komerčně nebo se mohou získat způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod, reaguje s trialkylstannanovým derivátem obecného vzorce 25 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), osahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladiumtetrakis(trifenyl-
fosfin). Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 14 až 36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkyl
Sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl reaguje s plynným vodíkem v organickém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethanolu, výhodně ve směsi ethanolu) obsahujícím hydrogenační katalyzátor, výhodně 10% palladium na aktivním uhlí. Reakce se provádí při teplotě místnosti a tlaku 0,101 MPa nebo vyšším, výhodně při tlaku 0,101 MPa po dobu okolo 2-36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a Rz je alkyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl
Alkenové deriváty obecného vzorce 26, kde Z je CO2R nebo CN a R je alkyl nebo benzyl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit metodami, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod reaguje s alkenovým derivátem obecného vzorce 26 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladiumtetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan česný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně okolo to··· ·· toto to ·· ···· • to · to · toto · to to to to to to to to to to to • to to · · to · · · to to • · to · toto · to to · to
100 °C po dobu okolo 8-18 hodin, výhodně okolo 12 hodin.
Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde x a Y jsou dusík a R2 je acetyl
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je acetyl se mohou připravit z meziproduktů obecného vzorce 28, které se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod.
Příprava sloučenin obecného vzorce 28
Trialkylstannanové deriváty obecného vzorce 27, kde R je methyl nebo n-butyl se mohou získat komerčně nebo se mohou získat způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod, reaguje s trialkylstannanovým derivátem obecného vzorce 27 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), osahujícím palladiový katalyzátor, výhodně bis(trifenylfosfinpalladium(II)chlorid. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 10 až 18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 28 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez čištění.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je acetyl
Sloučenina obecného vzorce 28 se nechá reagovat s ředěným vodným roztokem Bronstedovy kyseliny, výhodně kyseliny ···· ·· ·« · toto ···· • to* 9 · to · ·· · totototo·· · · · • to toto· · · ·· · · • •toto «· · ···· ·· ·« ·· ··· ·· ·· chlorovodíkové, ve vodném rozpouštědle, výhodně ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Reakce se výhodně provede při teplotě místnosti po dobu okolo 18-48 hodin výhodně okolo 44 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je acetyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkoxykarbonyl
Sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod se nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým v alkoholovém rozpouštědle vzorce 29 (například methanolu, ethanolu, benzylakoholu nebo v roztoku jednoho z těchto alkoholů v dimethylformamidu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformový komplex, katalytické množství monodentátového ligandu, výhodně trifenylarsinu a přebytek organické báze, výhodně triethylaminu. Reakce se provede při tlaku 0,101 až 2,02 MPa, výhodně při tlaku 0,101 MPa a při teplotě vyšší než je teplota místnosti, výhodně okolo 100 až 110 °C, po dobu okolo 8-18 hodin, výhodně okolo 12 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkoxykarbonyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkynyl
Alkynové deriváty obecného vzorce 30, kde R10 je aryl, se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit metodami velmi dobře známými ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je jod reagují s alkynovým derivátem obecného vzorce 30 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně tetraA * »AAA ··
A A ’ hydrofuranu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid, měděný katalyzátor, výhodně jodid měďný a přebytek organické báze, výhodně triethylaminu. Reakce se provede výhodně při teplotě místnosti po dobu od okolo 16 do 96 hodin, výhodně okolo 18 hodin.
Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkynyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je nitro, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) n~nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3jdioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A, X, Y, R2 a R3 mají význam definovaný shora a R4 a R5 jsou vodík je z meziproduktů obecného vzorce 36, jejichž příprava je popsána v reakčním schématu VII dále.
Reakční schéma VII HXx
Η,Ν^ΝΓ Cl
OTf
(35)
(36)
báze
I (31) kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora,
R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou),
2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dibenzofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Příprava sloučenin vzorce 32
2-Amino-6-chlor-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin, sloučenina obecného vzorce 31, kde R4 a R5 jsou vodík, která se může získat komerčně, například od Fluka Chemie AG, se nechá reagovat s nitrační směsí, výhodně směsí koncentrované kyseliny sírové a kyseliny dusičné, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě okolo 20 až 40 °C po dobu okolo 30-90 minut. Produkt vzorce 32, 2-amino-6-chlor-5-nitro-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 35
Deriváty boronové kyseliny obecného vzorce 33, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 32, 2-amino-6-chlor-5nitro-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin, se nechá reagovat s derivá·««· ·· ·· · ·· >»·· 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 99 tem kyseliny boronové obecného vzorce 33 ve vodném rozpouštědle, výhodně směsi vody a dioxanu, obsahující palladiový katalyzátor, výhodně palladiumtetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu od okolo dvou do 8 hodin, výhodně okolo 4 hodin. Produkt obecného vzorce 35 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 35
Trialkylstannanové deriváty obecného vzorce 34, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižšímalkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5, 6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R je methyl nebo n-butyl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 32, 2-amino-6-chlor-5-nitro-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin, se nechá reagovat s trialkylstannanovým derivátem obecného vzorce v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahující palladiový katalyzátor, výhodně palladiumtetrakis(trifenylfosfin) . Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 10-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 36 ·«·· tttt tttt · ·« ··«« • tttt tttt tttt tttt · tttt tttttttt tttttttt · tttttttt tttt tt tttttttt • tt tttt tttt ··· tttt tttt
Sloučenina obecného vzorce 35 se nechá reagovat s anhydridem kyseliny alkensulfonové, výhodně anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a přebytkem nukleofilní báze, výhodně 2,6-diterc-butylpyridinem, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 36 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je nitro, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem) , thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxdl-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Sloučenina obecného vzorce 36 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít ···· ·· ·· • ftft · ft • · · · · • · · · · ·
9 9 9 99
99 99 • ·· ···· 99 9 9 · • · · · • 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99 společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabičyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X a Y jsou dusík, R2 je nitro, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo- halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C(=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R a R5 jsou vodík se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Konverze sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je methylsulfanyl a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)„-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl nebo pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem) na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH,
- (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridín-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl nebo pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem).
Způsob konverze sloučenin obecného vzorce I,jak je uveden shora, je znázorněn v reakčním schématu VIII:
Reakční schéma VIII
báze h-a-r1 (6)
I kde A je dusík, kyslík nebo síra, X, Y, R1 a R2 mají význam uvedený shora, R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl nebo pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem) a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 37
Sloučenina obecného vzorce I, kde A-R1 je methylsulfanyl a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl nebo pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem) se nechá reagovat s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridin, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce 37, methansulfinylpyrimidinový derivát, se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez čištění. Produkt obecného vzorce 37 se může nicméně dále čistit chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2, 3-dihydrobenzo[l.4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl nebo pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem).
Methansulfinylpyrimidinový derivát obecného vzorce 37 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní • · bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)nOH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, ČHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[1.3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-ýl nebo pyrazol 1-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem) se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
···· ·· ·· · ······ • · · ♦··· ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • •99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je kyano nebo CO2R (kde R je alkyl nebo benzyl), R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případné substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1, X, Y, R2 a R3 mají význam definovaný shora, je z meziproduktů obecného vzorce 39, jejichž příprava je popsána v reakčním schématu IX dále.
Reakční shéma IX
kde R2 je kyano nebo CO2R (kde R je alkyl nebo benzyl), R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 39
9999 99
9
Výchozí ketony obecného vzorce 38 se mohou získat komerčně, například od Avocado Research Chemical Limited nebo se mohou připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce 39 reaguje keton obecného vzorce 38 s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla, při teplotě místnosti po dobu okolo 1 až 8 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce 39 se izoluje obvyklými prostředky a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 39 může být dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je kyano a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n~nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Karbonátové soli guanidinové nebo substituované guanidinové sloučeniny obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky.
2-Aminopyrimidin-5-karbonitrilový derivát obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je kyano a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[1.3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, • · · · · · pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 39 s přebytkem guanidinové karbonátové sloučeniny obecného vzorce 3 v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu, obsahujícím přebytek báze, výhodně methylát sodný, při teplotě místnosti po dobu 14 hodin, výhodně dvou hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je CO2R (kde R je alkyl nebo benzyl), R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2)n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Anorganické adiční soli s kyselinami, jako jsou dusičnany nebo guanidinové nebo substituované guanidinové sloučeniny obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.
5-Alkoxykarbonyl-2-aminopyrimidinové deriváty obecného vzorce I, kde definice jsou uvedeny shora se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 39 se slabým přebytkem guanidinové dusičnanové sloučeniny obecného vzorce 3 v polárním rozpouštědle, dimethylformamidu, obsahujícím slabý přebytek báze, výhodně octan sodný nebo triethylamin, při teplotě 90 °C po dobu 12 až 36 hodin, výhodně okolo 18 hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
··· · ·· ·· • · · · · · · • · · · 9 9 · • · 9 9 99 99 9
9 ··
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík, chlor, brom nebo jod a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) n~nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I seshora uvedenými definicemi je z meziproduktů obecného vzorce 41, jejichž příprava je ukázána v reakčním schématu X dále.
Reakční schéma X
i. POC13,CH2CI2 ii. NaPF6, MeOH báze
NH ^A»·5“200
N NH, *4 2 R (3)
MejNH-HCI NaOEt, EtOH +
N pf6 ^N
I (43)
........* ·’ ** kde R2 je vodík, chlor, brom nebo jod, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-n.ižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 41
Výchozí methylketon obecného vzorce 40 se může získat komerčně, například od Fluka Chemie AG nebo se může připravit metodami, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
K přípravě sloučenin obecného vzorce 41 reaguje methylketon obecného vzorce 40 s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu v N,N-dimethylformamidu při teplotě zpětného toku po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 41 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 42
Sloučenina obecného vzorce 41 reaguje s chloračním činidlem, výhodně oxychloridem fosforečným, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek reaguje hexafluorfosfátem sodným v alkoholovém rozpouštědle, výhodně methanolu, při teplotě 0 °C po dobu okolo 15 minut. Produkt obecného vzorce 42 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se použije v příští reakci bez čištění.
Příprava sloučenin obecného vzorce 43
Sloučenina obecného vzorce 42 reaguje s přebytkem soli sekundárního alkylaminu, výhodně dimethylaminhydrochloridu v alkoholovém rozpouštědle, výhodně ethanolu, obsahujícím bázi, výhodně ethylát sodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě místnosti po dobu 1-18 hodin, výhodně 16 hodin.
Produkt obecného vzorce 43 se izoluje obvyklými způsoby, a výhodně se použije při další reakci bez čištění.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Karbonátové soli guanidinové nebo substituované guanidinové sloučeniny obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky.
2-Aminopyrimidiniový derivát obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l.4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 43 s mírným přebytkem guanidinové karbonátové sloučeniny obecného vzorce 3 v polárním neprotickém rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu, obsahujícím • · · · • · · to to to to · to « • 99 · · « toto* . !····· ···· · • · · · ·· · ····
.............
přebytek báze, výhodně hydrid sodný. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku v rozpouštědle, výhodně při teplotě okolo 100 °C. po dobu 1-16 hodin, výhodně okolo 1 hodiny. Produkt obecného vzorce I se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší- alkoxyskupínou nebo halogenem) , thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupínou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Karbonátové soli guanidinové nebo substituované guanidinové sloučeniny obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky.
2-Aminopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde definice mají význam uvedený shora, se připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce 41 s přebytkem guanidinové karbonátové sloučeniny obecného vzorce 3 v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu, obsahujícím přebytek báze, výhodně methylát sodný, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 80 °C po dobu okolo 2 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík, chlor, brom nebo jod a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupínou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n~nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je chlor, brom nebo jod a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem) , thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík, a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) ,
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se mohou konvertovat na odpovídající 5-halogenové deriváty obecného vzorce I, kde R2 je chlor, brom nebo jod, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík, R2 je vodík, a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl, s halogenačním činidlem, výhodně N-halogensukciimidem obecného vzorce 21, kde R2 je chlor, brom nebo jod, v organickém rozpouštědle, výhodně kyselině octové, při teplotě místnosti po dobu okolo 16 až 72 • ·
• · · · hodin. Produkt obecného vzorce I se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Konverze sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je jod na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík a X a Y jsou dusík
Různé cesty na sloučeniny obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík a X a Y jsou dusík ze sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je jod jsou ukázány v reakčním schématu XI:
Reakční schéma XI
i
44
4444 ·· ··
kde R3 má význam uvedený shora, R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl nebo benzyl a Z je skupina odebírající elektrony, jako CN nebo CO2R.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-Ri je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je aryl nebo alkenyl
Deriváty kyseliny boronové obecného vzorce 24, kde R1 je aryl nebo alkenyl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které' jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je jod se nechá reagovat s derivátem kyseliny boronové obecného vzorce 24 ve vodném rozpouštědle, výhodně ve směsi vody a dioxanu, obsahující palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C po dobu okolo 6-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je aryl nebo alkenyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I,kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl.
Alkenové deriváty obecného vzorce 26, kde Z je CO2R nebo CN a R je alkyl nebo benzyl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit metodami, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je jod reaguje s alkenovým derivátem obecného vzorce 26 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan česný. Reakce
se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně okolo 100 °C po dobu okolo 8-18 hodin, výhodně okolo 12 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je alkenyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je alkoxykarbonyl
Sloučenina obecného vzorce I, kde A-R1 je vodík, X a Y jsou dusík a R2 je jod se nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým v alkoholovém rozpouštědle vzorce 29 (například methanolu, ethanolu, benzylakoholu nebo v roztoku jednoho z těchto alkoholů v diemthylformamidu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformový komplex, katalytické množství monodentátového ligandu, výhodně trifenylarsinu a přebytek organické báze, výhodně triethylaminu. Reakce se provede při tlaku 0,101 až 2,02 MPa, výhodně při tlaku 0,101 MPa a při teplotě vyšší než je teplota místnosti, výhodně okolo 100 až 110 °C, po dobu okolo 8-18 hodin, výhodně okolo 12 hodin. Produkt obecného vzorce I, kde X a Y jsou dusík a R2 je alkoxykarbonyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X je C-CN, Y je dusík, R2 je kyano, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou oba vodík.
·»·· ·· ·· • · · · · · • · · · « • · w · · · • · · · · · ··
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I jak je uvedena shora, je z meziproduktů vzorce 47, jejichž příprava je uvedena v reakčním schématu XII dále
Reakční schéma XII
NHS
(49) kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižším alkoxy, -(CH2)„-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Příprava sloučenin vzorce 46 a vzorce 47 ·· 4*44
···· 44 ·· « • 4 · 4 · 44 • * · 4 · *
4 4 4 4 4 4 ♦··* 4 · ·
4 ·4 ·« 444
Aldehyd obecného vzorce 45, který se může získat komerčně nebo se může připravit podle způsobů, které jsou dobře známé ve stavu techniky, reaguje s jedním ekvivalentem 2-kyanthioacetamidu vzorce 44 a jedním ekvivalentem malonitrilu. Reakce se provádí v polárním organickém rozpouštědle (například ethanolu, dimethylformamidu nebo směsi ethanolu a dimethylformamidu, výhodně ve směsi ethanolu a dimethylformamidu), obsahujícím katalytické množství aminové báze (například piperidinu, triethylaminu nebo morfolinu, výhodně piperidinu). Reakce se provede při teplotě mezi 0 °C a 100 °C, výhodně při teplotě okolo 0 °C po dobu okolo 30 minut až 2 hodin, výhodně okolo 1 hodiny. Produkty obecného vzorce 46, 2,6-diamino-4H-thiopyran3.5- dikarbonitrilový derivát a obecného vzorce 47, 6-amino-2-thioxo-l,2-dyhydropyridin-3,5-dikarbonitrilový derivát se izolují obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací. Poměr mezi množstvím produktu obecného vzorce 46, který se získá a množstvím produktu 47, který se získá je závislý na povaze substituentů R3.
Konverze sloučenin obecného vzorce 46 na sloučeniny obecného vzorce 47
2.6- Diamino-4H-thiopyran-3,5-dikarbonitrilový derivát obecného vzorce 46 se může konvertovat na 6-amino-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarbonitrilový derivát obecného vzorce 47 zpracováním s přebytkem koncentrovaného vodného amoniaku. Reakce se provede v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě místnosti po dobu okolo 2-4 hodin. Produkt obecného vzorce 47 se izoluje konvenčními způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 48 ·· tttttttt tttttttt ·· • ·
• · • tttt tt tt
Sloučenina obecného vzorce 47 reaguje s přebytkem methyljodidu. Reakce se provede v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti okolo jednoho ekvivalentu báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1-18 hodin, výhodně okolo 2 hodin. Produkt obecného vzorce 48 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučeniny obecného vzorce 49
Methylsulfanylpyridinová sloučenina obecného vzorce 48 se může konvertovat na methansulfinylpyridinový derivát obecného vzorce 49 reakcí sloučeniny obecného vzorce 48 s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce 49 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez čištění. Produkt obecného vzorce 49 se nicméně může dále čistit chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X je C-CN, Y je dusík, R2 je kyano, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a Rs jsou oba vodík.
Sloučenina obecného vzorce 49 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky •••to ·· ·· • · · to « » · · · · to« · · · · • · ♦ · · · ·· ·· ·· • to ···· • * · • · · • · · • · · · ·· ·· a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 1 hodiny. Produkt obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X je C-CN, Y je dusík, R2 je kyano, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou oba vodík se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde A je dusík, kyslík nebo síra, X je C-CN, Y je dusík, R2 je kyano, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxy nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou oba vodík.
Alternativní způsob konverze sloučeniny obecného vzorce 47 na sloučeninu obecného vzorce I, jak je uvedena shora spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce 47 s přebytkem vhodného organického halogenidu obecného vzorce 8, jako je primární nebo skundární alifatický halogenid, výhodně alifatický bromid nebo benzylový bromid, který může být komerčně dostupný nebo se připraví známými způsoby. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti přebytku báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1-18 hodin, výhodně 1 hodinu. Produkt obecného vzorce I, kde A je síra, X je C-CN, Y je dusík, R2 je kyano, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou oba vodík se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
• · · · · ·
Příprava sloučenin obecného vzorce II
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2 -yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) η-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzofl. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl. ,
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde substituenty mají význam uvedený shora, je z meziproduktů obecného vzorce 52 obecného vzorce 53 nebo obecného vzorce 54 jejichž příprava je uvedena v reakčním schématu XIII dále.
Reakční schéma XIII . báze
i. CS2 ii. Mel
O*S3 (50)
H-a'R1
A (6) báze
(54)
Π • · · ·
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2)n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 51
Výchozí α-kyanoaceton obecného vzorce 50 se může získat komerčně, například od Avocado Research Chemicals Limited nebo se může připravit podle způsobů, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce 51 se mohou připravit za použití metody Rudorfa a Augustina v DD 119041 a Phosphorous and Sulfur, 1981, 9, 329, kde α-kyanoketon obecného vzorce 50 se postupně zpracuje silnou nevodnou bází, výhodně hydridem sodným a sulfidem uhličitým, v polárním neprotickém rozpouštědle, výhodně dimethylsulfoxidu, při teplotě místnosti po dobu okolo 1-2 hodin, výhodně okolo 2 hodin a poté se zpracuje s methyljodidem při teplotě místnosti po dobu 2-16 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce 51 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez čištění. Produkt obecného vzorce 51 nicméně může být dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 52
Anorganické soli guanidinových nebo substituovaných guanidinových sloučenin obecného vzorce 3 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce 52 se připraví podle metody Rudorfa a Augustina popsané v J. Prakt. Chem., 1978, 320, 576, podle které se sloučenina obecného vzorce 51 zpracuje slabým přebytkem guanidinových sloučenin obecného vzorce 3 v polárním neprotickém rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu; obsahujícím bázi, výhodně triethylamin nebo hydrid sodný při teplotě zpětného toku po dobu 1-8 hodin, výhodně 1 hodiny v případě, kdy se použije hydrid sodný a výhodně 6 hodin, v případě že se použije triethylamin. Produkt obecného vzorce 52 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez čištění. Produkt obecného vzorce 52 může být nicméně dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 53 a obecného vzorce 54
Methylsulfanylpyrimidinová sloučenina obecného vzorce 52 se nechá reagovat s oxidačním činidlem, výhodně m-chlorperbenzoovou kyselinou nebo 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti a získá se produkt obecného vzorce 53 nebo obecného vzorce 54, přičemž v případě použití m-chlorperbenzoové kyseliny se získá výhodně methansulfonylpyrimidinový derivát obecného vzorce 53 a v případě použití
3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu se získá výhodně methansulfinylpyrimidinový derivát obecného vzorce 54.
Produkty obecného vzorce 53 nebo obecného vzorce 54 se izolují obvyklými způsoby a výhodně reagují v příštím stupni bez čištění. Produkty obecného vzorce 53 nebo obecného vzorce 54 se mohou nicméně dále čistit chromatografií nebo rekrystalizací.
• 0 ·>·0 00 00 « ··· 0 000 9 •00 0 0 0 0 • · 000 0 0 00 •000 0 0 0 0
.........
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II, jak je uvedena shora je zpracování sloučeniny obecného vzorce 53 s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je
acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 18 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzofl. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2)„-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl je zpracování sloučenin obecného vzorce 54 s vhodnou nukleofilní. sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku to to • to • to ···· ·· ·· • · to · · ·*· ·« • · · · · * • · · to · · v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Ještě další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl je zpracování sloučenin obecného vzorce 52 s vhodnou nukleofilní sloučeninou • · • · ·
7Q obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 16 až 48 hodin, výhodně 18 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n~nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čisti chromatografií nebo rekrystalizaci. Dále, jestliže se použije jako nukleofil vzorce 6 primární nebo sekundární alifatický amin a jestliže se tento nukleofil použije v přebytku, v nepřítomnosti přídavné báze, reakce se může provést ve vodném rozpouštědle, výhodně ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako je ethanol, 1,2-dimethoxyethan nebo dioxan, výhodně ethanol. Tyto reakce se mohou provést při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 16 až 48 hodin. Produkt obecného vzorce II se izoluje konvenčními způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
• · · ·
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 52, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou),
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 52, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou),
2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík je z meziproduktů obecného vzorce 57, jak je ukázáno v reakčním schématu XIV dále.
• · · ·
Reakční schéma XIV
N*' lil
N (55)
X = C1, Br
(52) kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou),
2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Příprava sloučeniny vzorce 56
N-Kyanimido-S,S-dimethylkarbonát, sloučenina vzorce 55, která se může získat komerčně, například od Fluka Chemie AG, se nechá reagovat s malonnitrilem v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně •··♦ ·· • · I • · « • · « • · · « methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti po dobu 1-18 hodin, výhodně 14 hodin. Produkt vzorce 56, sodná sůl 2,2-dikyano-l-methylsulfanylvinylkyanamid se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 57
Sloučenina vzorce 56, sodná sůl 2,2-dikyan-l-methylsulfanylvinylkyanamidu, se nechá reagovat přidáním k většímu přebytku bezvodého chlorovodíku v etherovém rozpouštědle, výhodně diethyletheru při teplotě 0 °C a směs se poté nechá ohřát pomalu během 1-36 hodin, výhodně 18 hodin na teplotu místnosti. Produkt obecného vzorce 57, 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí rekrystalizací nebo chromatografií.
Alternativně se sloučenina vzorce 56, sodná sůl 2,2-dikyan-l-methylsulfanylvinylkyanamidu, nechá reagovat s bromovodíkem v protickém rozpouštědle, výhodně kyselině octové při teplotě 5 °C a směs se nechá ohřát pomalu během 1-36 hodin, výhodně během 1 hodiny na teplotu místnosti. Produkt obecného vzorce 57, 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril se izoluje obvyklými prostředky a výhodně se čistí rekrystalizací nebo chromatografií.
Příprava sloučenin obecného vzorce 52
Deriváty boronové kyseliny obecného vzorce 33, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, -(CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo [1.4]di oxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, • to • to toto ·· • · · · · · ··· · · benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 57, 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril nebo 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril se nechá reagovat s derivátem kyseliny boronové obecného vzorce 33 ve vodném rozpouštědle, výhodně směsi vody a dioxanu, obsahující palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu od okolo dvou do 8 hodin, výhodně okolo 4 hodin. Produkt obecného vzorce 52 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 52
Trialkylstannanové deriváty obecného vzorce 34, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R je methyl nebo n-butyl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 57, 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril nebo 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril se nechá reagovat s trialkylstannanovým derivátem obecného vzorce 34 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahující palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosfin). Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku ·· ♦ ··· rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 10-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 52 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem)
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem) je z meziproduktů obecného vzorce 84, jejichž příprava je uvedena v reakčním schématu XV dále.
Reakční schéma XV
(57)
X = CI, Br
báze •R1,2, R13 a R14 jsou nezávisle H, nižší alkyl, halogen
kde R3 je 1-pyrazolyl (případně substituovaný)
·« »*4»
9 9 • 9 9 kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam definovaný shora, R4 a R5 jsou vodík a R12, R13 a R14 jsou nezávisle vodík nižší alkyl nebo halogen.
Příprava sloučenin obecného vzorce 83
Výchozí pyrazoly obecného vzorce 82 se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce 83 se mohou připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce 57, buď 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu nebo 2-amino-^4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu s přebytkem pyrázolových sloučenin obecného vzorce 82 v nepolárním protickém rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolidon, N,N-dimethylformamid nebo diglym, výhodně N-methylpyrrolidon, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo uhličitan sodný, výhodně uhličitan sodný, při zvýšené teplotě, výhodně 60 až 70 °C, po dobu okolo 2 až 18 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce 83 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 84
Methylsulfanylpyrimidinová sloučenina obecného vzorce 83 reaguje s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl) oxaziridinem, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce 84, methansulfinylpyridinový derivát se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 84 může být nicméně dále čištěn chromatograficky nebo rekrystalizací.
·· 444«
4
4444 44 * * 4 • » e
4 4 4
4 · · • 4 44
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je pyrazol-l-yl {případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem)
Methansulfinylpyrimidinový derivát obecného vzorce 84 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je pyrazol-l-yl (případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem.) se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde A je kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl.
Alternativní způsob konverze sloučenin obecného vzorce 52 na sloučeninu obecného vzorce II, kde A je kyslík nebo síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl je uveden v reakčním schématu XVI.
Reakční chéma XVI
NaAH
A=O,S
HN |I rSAAr3 (58) A = O (59) A = S HarRl (8) báze
Hal = Cl, Br, i
Π kde A je O nebo S kde A je kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora, R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, ~(CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo85
[1.4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 58
Sloučenina obecného vzorce 52 se nechá reagovat s přebytkem hydroxidu alkalického kovu, výhodně hydroxidu sodného, ve vodném rozpouštědle, výhodně ve směsi organického rozpouštědla, jako je 1,2-dimethoxyethan nebo dioxan, výhodně dioxan. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C a výhodně po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 58 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v dalším stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce se může nicméně dále čistit rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je kyslík a R3 je nižší alkyl,·fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxin-6-yl, benzofl .3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 58 se nechá reagovat s přebytkem vhodného organického halogenidu obecného vzorce 8, jako je primární nebo sekundární alifatický halogenid, výhodně alifatický bromid nebo benzylbromid, který může být komerčně dostupný nebo se může připravit známými způsoby. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin,
ΦΦΦΦ ·· φφ φ ·· φφφφ ······ · · · · t «φφφ φφ φ φφφφ φφ Φ· φφ φφφ φφ ·· výhodně 2 hodiny. Produkt obecného vzorce II, kde A je kyslík a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce 59
Sloučenina obecného vzorce 52 se nechá reagovat s přebytkem thiolátu alkalického kovu, výhodně thiolátu sodného, v polárním organickém rozpouštědle, výhodně ethanolu. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C a výhodně po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 59 se nicméně může dále čistit rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 59 se nechá reagovat s přebytkem vhodného organického halogenidu obecného vzorce 8, jako je primární nebo sekundární alifatický halogenid, výhodně alifatický bromid nebo benzylbromid, který může být komerčně dostupný nebo se může připravit známými způsoby. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodiny. Produkt obecného vzorce II, kde A je síra a R3 je nižší alkyl, fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzofl. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 52, 58 a 59, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 52, 58 a 59, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou oba vodík je z meziproduktů obecného vzorce 61, jak jsou uvedeny v reakčním schématu XVII dále.
• · • · · ·♦ 4
Reakční schéma XVII i o . 0^3 'V
NH,
Ac20 (60)
Á 3 N R3 (61) báze (62)
HN ,,
R^n^n^r3
Ř4 (58)
X>N
H,N^~^ (44) báze
báze, Mel
R^n^n^r3 (52) kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n~nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Výchozí orthoesterové deriváty obecného vzorce 60 se mohou získat komerčně, například od Fluka Chemie AG nebo se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi velmi dobře známé. 2-Kyanoacetamid vzorce 62 a 2-kyanothioacetamid vzorce 44 se mohou získat komerčně.
Příprava sloučenin obecného vzorce 61
Orthoesterový derivát obecného vzorce 60 s kyanidem a anhydridem kyseliny octové, se nechá reagovat výhodně v nepřito89 mnosti rozpouštědla, při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě okolo 130 až 150 °C po dobu 1 hodiny. Produkt obecného vzorce 61, N-kyanoimidátový esterový derivát se výhodně čistí destilací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 58
N-Kyanoimidátový esterový derivát obecného vzorce 61 reaguje s 2-kyanoacetamidem vzorce 62. Reakce se provede v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1-18 hodin, výhodně 2 hodin.
Produkt obecného vzorce 58 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 59
N-Kyanoimidátový esterový derivát obecného vzorce 61 reaguje s 2-kyanothioacetamidem vzorce 44. Reakce se provede v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1-18 hodin, výhodně 3 hodin. Produkt obecného vzorce 59 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 52
Sloučenina obecného vzorce 59 se nechá reagovat s přebytkem methyljodidu. Reakce se provede v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1-18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce 52 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 58, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou),
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 58, kde R3 je' fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou),
2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou oba vodík je z meziproduktu obecného vzorce 86, jak je uvedeno v reakčním schématu XVIII dále.
Reakční schéma XVIII
kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) n -nižší alkoxyskupinou),
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Příprava sloučeniny obecného vzorce 86
Příprava sloučeniny obecného vzorce 86, 2-amino-4-chlor-6-oxo1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu je známá v literatuře nebo se může připravit ve třech stupních z komerčně dostupného 2-amino-4, 6-dihydroxypyrimidimu 85 podle postupu, který popsal Bell a kol. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41).
Příprava sloučenin obecného vzorce 58
Deriváty boronové kyseliny obecného vzorce 33, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl·, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 86, 2-amino-4-chlor-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril se nechá reagovat s derivátem kyseliny boronové obecného vzorce 33 ve vodném rozpouštědle, výhodně směsi vody a dioxanu, obsahující palladiový katalyzátor, výhodně chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý a anorganickou bázi, výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 2-8 hodin, výhodně okolo 4 hodin. Produkt obecného vzorce 58 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce 58
Trialkylstannanové deriváty obecného vzorce 34, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5, 6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R je methyl nebo n-butyl se
0000 00 ·· 0 00 0000 000 0000 00 0
000 0 000 0 « 000 00 0 000 0
00 00 000 00 00 mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 86, 2-amino-4-chlor-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril se nechá reagovat s trialkylstannanovým derivátem obecného vzorce 34 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahující palladiový katalyzátor, výhodně chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý. Reakce se výhodně provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 10-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 58 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C(=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl z chlor nebo triflátových derivátů.
Další způsob konverze sloučeniny obecného vzorce 58 na sloučeninu obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl je přes meziprodukty obecného vzorce 63 nebo obecného vzorce 64, jejichž příprava je popsána v reakčním schématu XIX.
Reakční schéma XIX
(63) Z = Cl (64) Z=OTf
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora,. R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo :CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 63
Sloučenina obecného vzorce 58 se nechá reagovat s chloračním činidlem, výhodně oxychloridem fosforečným, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla při teplotě okolo 1-3 hodin, výhodně okolo 1 a půl hodiny. Produkt obecného vzorce 63 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl ···· ·♦ ·* · ·· ···· • · · ♦ · · · ·· · • · · · · · · · · · » ·· «· ·· ··· ·· ·· (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxin-6-yl, benžo[l.3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4, 5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydró-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 63 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě
4444 44
4 449449
4 44 4 4 4 • 4 * 9 4 4
9 4 9 4 4 9 • · · 4 4 · 4
444 44 44 zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 18 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, -(CH2)n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 64
Sloučenina obecného vzorce 58 reaguje s anhydridem kyseliny alkansulfonové, výhodně anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a přebytkem nukleofilní báze, výhodně 2,6-di-tercbutylpyridinu, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 64 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzofl. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
•··· 99
Sloučenina obecného vzorce 64 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 18 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, ·« • to • to
toto * to
·« ·♦ pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, —C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5, 6-dihydro· -4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl ze sloučeniny obecného vzorce 86.
Další způsob konverze sloučeniny obecného vzorce 86 na sloučeninu obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, -(CH2)„-nižší alkoxyskupinou),
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl je přes meziprodukty obecného vzorce 88, jejichž příprava je ukázána v reakčním schématu XX.
·* ··»» •4·· 44
9 9
4 4
4 4
4 4 4 ·· *« ·· • · · Φ 9 4 9
4 4 9 9 9
9 9 9 9 9 ·
Φ 9 9 9 4 4 4
999 99 99
Reakční schéma XX
(88) kde A je Ν, Ο nebo S kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam definovaný shora, R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou), 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R4 a R5 jsou vodík.
Příprava sloučenin obecného vzorce 87
Sloučenina obecného vzorce 86, 2-amino-4-chlor-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky ·» ···· ···· ·· ·· ··· ···· » « · • · · ··· · · e ·«···· ···· · ···· ·· · ··«·
100 ·* ” .........
a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce 87 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 88
Sloučenina obecného vzorce 87 reaguje s anhydridem kyseliny alkensulfonové, výhodně anhydridem kyseliny trifluormethansuifonové a přebytkem nukleofilní báze, výhodně 2, 6-di-terc······ ···· · ···· ·· · ···· • · ·· · · · · · ·· ·♦
101 butylpyridinu, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 88 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Deriváty boronové kyseliny obecného vzorce 33, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C(=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 88 se nechá reagovat s derivátem kyseliny boronové obecného vzorce 33 ve vodném rozpouštědle, výhodně směsi vody a dioxanu, obsahující palladiový katalyzátor, výhodně chlorid bis(trifenylfodfin)paladnatý a anorganickou bázi, výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu od okolo 2-8 hodin, výhodně okolo 4 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2···· ·· · ···· ·· · · ·· ··· · · ··
102
-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C(=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5, 6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem,
- (CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C(=CH2) O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5, 6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Trialkylstannanové deriváty obecného vzorce 34, kde R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, -(CH2) „-nižší alkoxyskupinou), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5, 6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl a R je methyl nebo n-butyl se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce 88 se nechá reagovat s trialkylstannanovým derivátem obecného vzorce 34 v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahující palladiový katalyzátor, výhodně chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý. Reakce se výhodně provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo
103
100 °C, po dobu okolo 10-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, -(CH2)„-nižší alkoxyskupinou),
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je =c<, -CC-, -CH=CH- nebo -CH2CH2Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A je atom uhlíku mající olefinický nebo aromatický charakter a různé stupně substituce je z meziproduktů obecného vzorce 63 nebo 64, jak je ukázáno v reakčním schématu XXI dále.
Reakční schéma XXI r’
(63) Z = Cl (64) Z=OSO2R6 f^CaCH (72)
H kde Aje-C=C-
kde A je =C<
R6SnMe3(65) / nebo ReSnBu, (68) neboR®B(OH)2 (67ýbáze
I - ’ ’ '2 (UOI 'nebo R CH=CHSnMe3 (69) ;nebo R CH=CHSnBu3 (70) nebo R1CH=CHB(OH)2 (71)/| [H]
V
II kde A je -CH=CH-
kde Aje-CH2CH2104 kde A je atom uhlíku mající olefinický nebo aromatický charakter a různé stupně substituce, R1, R3, R6 a R7 mají význam uvedéný shora a R4 a R5 jsou vodík nebo nižší alkyl.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je =C<
Sloučenina obecného vzorce 63 nebo sloučenina obecného vzorce 64 se nechá reagovat s vhodnou organokovovou sloučeninou, která může být komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky a které mohou být vybrány z: trimethylstannanového derivátu obecného vzorce 65; tributylstannanového derivátu obecného vzorce 66; nebo derivátu kyseliny boronové obecného vzorce 67. V případě, kdy se použije organostannanový derivát obecného vzorce 65 nebo 66, reakce se provede v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosfin). Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 14-36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je =C< se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci. V případě, kde se použije derivát kyseliny boronové obecného vzorce 67, reakce se provede ve vodném rozpouštědle, výhodně směsi vody a dioxanu, obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosf in) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 14-36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je =C< se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
105
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je -CH=CHSloučenina obecného vzorce 63 nebo sloučenina obecného vzorce 64 se nechá reagovat s vhodnou organokovovou sloučeninou, která může být komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky a které mohou být vybrány z: olefinu obecného vzorce 68; trimethylstannanového derivátu obecného vzorce 69; nebo tributylstannanového derivátu obecného vzorce 70; nebo derivátu kyseliny boronové obecného vzorce 71. V případě, kdy se použije organostannanový derivát obecného vzorce 68, reakce se provede v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, výhodně uhličitan česný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 14-36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je -CH=CH-.se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci. V případě, kde se použije organostannanvý derivát obecného vzorce 69 nebo 70, reakce se provádí v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně palladium tetrakis(trifenylfosfin). Reakce se výhodně provede při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 14-36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je -CH=CH- se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci. V případě, že se použije derivát kyseliny boronové obecného vzorce 71, reakce se provede ve vodném rozpouštědle, výhodně ve směsi vody a dioxanu, obsahujícím palladium tetrakis(trifenylfosfin) a anorganickou bázi, ···· ·· ·· · ·· ···· • · « · « · · « · φ výhodně uhličitan sodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 14-36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je -CH=CH- se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je -C=CSloučenina obecného vzorce 63 nebo sloučenina obecného vzorce 64 se nechá reagovat s vhodnou acetylinickou sloučeninou obecného vzorce 72, která může být komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby,, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Reakce se provádí v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně tetrahydrofuranu), obsahujícím palladiový katalyzátor, výhodně chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, bázi, výhodně triethylamin a měděný kokatalyzátor, výhodně jodid měďný.
Reakce se výhodně provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 50 °C, po dobu okolo 1-18 hodin, výhodně okolo 3 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je -CsC- se izoluje obvyklými způsoby, a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je -CH2-CH2Sloučenina obecného vzorce II, kde A je -CH=CH- nebo sloučenina obecného vzorce II, kde A je -C=C- se nechá reagovat s plynným vodíkem v organickém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethanolu, výhodně směsi dioxanu a ethanolu), obsahující hydrogenační katalyzátor, výhodně 10% palladium na aktivním uhlí. Reakce se
provádí při teplotě místnosti při tlaku 0,101 MPa nebo vyšším, výhodně při tlaku 0,101 MPa, po dobu okolo 2-36 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je -CH2CH2se izoluje obvyklými prostředky a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A-R1 je halogen a R3 je -0-(CH2) „fenyl, -O-(CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo S-(CH2) „-pyridyl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A-R1 je halogen a R3 je -O- (CH2) „fenyl, -0- (CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo S-(CH2) „-pyridyl je z meziproduktů obecného vzorce 89, jehož příprava je popsána ve schématu XXII dále.
kde A-R1 je halogen aR3jeB-R15 kde X je brom nebo chlor, B je kyslík nebo síra, R4 a R5 jsou vodík a R15 je -(CH2)nfenyl nebo - (CH2)„-pyridyl, případně substituovaný nižším alkylem.
Příprava sloučenin obecného vzorce 89
Sloučenina obecného vzorce 57 se nechá reagovat s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridin, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce 89 se ···· izoluje obvyklými způsoby a výhodně se nechá reagovat v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 89 může být nicméně dále čištěn chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A-R1 je halogen a R3 je -O-(CH2) nfenyl nebo -0- (CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S- (CH2) n-pyridyl.
Sloučenina obecného vzorce 89 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 90, která může být komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou dobře známé ve stavu techniky, v přítomnosti nenukleofilní báze, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (1,5-5). Reakce se provádí v etherovém rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A-R1 je halogen a R3 je -0- (CH2) nfenyl nebo -0(CH2) n-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S(CH2) n-pyridyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, a R3 je -0-(CH2) nfenyl nebo -O-(CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S-(CH2) „-pyridyl.
Jeden ze způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, a R3 je -O-(CH2) „fenyl nebo -0-(CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo —S—(CH2) „-pyridyl je z meziproduktů obecného vzorce 92, jejichž příprava je ukázána v reakčním schématu XXIII dále.
«» ·♦
109
Reakční schéma XXIII
(57) (91) (92)
X = Cl, Br
kde R3je B-R15 kde X je chlor nebo brom, A je dusík, kyslík nebo síra, B je kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora, R4 a R5 jsou vodík a R15 je -(CH2) „fenyl nebo - (CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem).
Příprava sloučenin obecného vzorce 91
Sloučenina obecného vzorce 57 reaguje s vhodnou núkleofilní sloučeninou obecného vzorce 90, která může být komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky, v přítomnosti nenukleofilní báze, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (1,5-5). Reakce se provádí v etherovém rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofuran, nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti po dobu 1-18 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce 91 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
tttttttt tttt
110
Příprava sloučenin obecného vzorce 92
Sloučenina obecného vzorce 91 reaguje s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem v inertním organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce 92 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez čištění.
Produkt obecného vzorce 92 může být nicméně dále čištěn cheomatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, a R3 je -O- (CH2) „fenyl, -O- (CH2) n-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S-(CH2) n-pyridyl.
Sloučenina obecného vzorce 92 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu
4 4 4 44 ·9 • 4 4 4 4 4 • · 4 · · • · 4 4 · ·
4 4 4 4 4 • 4 44 4 4 4
111 alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, a R3 je -0- (CH2)nfenyl, -0- (CH2)n-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S-(CH2) „-pyridyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Konverze sloučenin obecného vzorce II, kde A-R1 je halogen a R3 je -0-(CH2) nfenyl, -0-(CH2) n-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S-(CH2) n-pyridyl na sloučeniny obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, a R3 je -0-(CH2) „fenyl, -0- (CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším, alkylem) nebo -S- (CH2) „-pyridyl.
Konverze sloučenin obecného vzorce II, kde A-R1 je halogen a R3 je -0-(CH2) „fenyl, -0-(CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S-(CH2) n~pyridyl na sloučeniny obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, a R3 je -0- (CH2) nfenyl, -0-(CH2) n-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S-(CH2) n~pyridyl je ukázána v reakčním schématu XXIV dále.
• ·· · ·«
112
4» · · · · • · · « »· ··
Reakční schéma XXIV
li kde R3 je B-R15 je dusík, kyslík nebo síra, B je kde A-R1 je halogen a R3je B-R15 kde X je brom nebo chlor, A kyslík nebo síra, R1 má význam definovaný shora, R4 a R5 jsou vodík a R15 je - (CH2) nfenyl, - (CH2)„-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem).
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je -0- (CH2) nfenyl, -0-(CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S- (CH2) n -pyridyl.
Sloučenina obecného vzorce II, kde A-R1 je halogen a R3 je -0(CH2) nfenyl, -0- (CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S-(CH2) „-pyridyl reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo44·* 00 00 0 00 44*4 * · 0*00 00 0
000 00 0 00 0
000 0 000 0 0
4*04 *4 4 4 4 · ·
04 44 444 44 44
113 [5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 18 hodin, výhodně 2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra, a R3 je -0- (CH2) nfenyl, -0-(CH2) „-pyridyl (případně substituovaný nižším alkylem) nebo -S- (CH2) n-pyridyl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Konverze sloučeniny obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-methylfuran-2-yl na sloučeniny obecného . vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-brommethylfuran-2-yl nebo 5-hydroxymethylfuran-2-yl.
Způsob konverze sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-methylfuran-2-yl na sloučeniny obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-brommethylfuran-2-yl nebo 5-hydroxymethylfuran-2-yl je ukázán v reakčním schématu XXV dále.
>000 00 00 • 0 ♦ · 0 0 0 0 > 0 0 0 0 0
0« 00 0
0 0 0 0 0 0 0
00 00
114
Reakční schéma XXV
kde R je
5-methylfuran-2-yl
NBS hv
kde R3 je
5-brommethylfůran-2-yl
kde R3 je
5-hydroxymethylfuran-2-yl ;
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam definovaný shora a R4 a R5 jsou vodík.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-brommethylfuran-2-yl
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo sira a R3 je 5-brommethylfuran-2-yl reaguje se slabým přebytkem N-bromsukcinimidu v nepolárním organickém rozpouštědle, výhodně chloridu uhličitého, v přítomnosti radikálového iniciátoru, výhodně benzoylperoxidu a za současného ozařování zdrojem vysoké intenzity světla, výhodně halogenovou lampou. Reakce se výhodně provádí při teplotě místnosti po dobu okolo
8-18 hodin, výhodně 8 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-brommethylfuran-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-hydroxymethylfuran-2-yl
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-brommethylfuran-2-yl reaguje s přebytkem dusičnanu stříbrného ve vodném rozpouštědlovém systému, jako je směs vody a ve vodě mísitelného polárního organického
φ φ φ · · • φ · φφφ φ
115 rozpouštědla, výhodně směs vody a acetonu. Reakce se výhodně provádí při teplotě místnosti a výhodně ve tmě, po dobu okolo
8-18 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-brommethylfuran-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Konverze sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je furan-2-yl na sloučeniny obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl, 5-chlorfuran-2-yl, 5-methoxyfuran-2-yl, 5-methylsulfanylfuran-2-yl, 5-ethoxykarbonylfuran-2-yl, 5-(1-ethoxyvinyl)furan-2-yl nebo 5-kyanmethylfuran-2-yl.
Způsob konverze sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je furan-2-yl na sloučeniny obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl, 5-chlorfuran-2-yl, 5-methoxyfuran-2-yl, 5-methylsulfanylfuran-2-yl, 5-ethoxykarbonylfuran-2-yl, 5-(1-ethoxyvinyl) furan-2-yl nebo 5-kyanmethylfuran-2-yl je ukázán v reakčním schématu XXVI dále.
<· ·*»*
NBS
kde R3 je 5-chlorfuran-2-yl ···· * ·
Reakční schéma XXVI
5-methoxyfuran-2-yl a
NaOMe
9 9 9 9 9 * «
9
94 94
5-methylsulfanylfuran-2-yl
NaSMe
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam definovaný shora a R3 a R4 jsou vodík.Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl
117
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je furan-2-yl reaguje se slabým přebytkem N-bromsukcinimidu v polárním organickém rozpouštědle, výhodně N,řídíme thylformamidu. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C, výhodně 50 °C po dobu okolo 1-2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-chlorfuran-2-yl
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je furan-2-yl reaguje se slabým přebytkem N-chlorsukcinimidu v polárním organickém rozpouštědle, výhodně N,N-dimethylformamidu. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C, výhodně 50 °C po dobu okolo 1-2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-chlorfuran-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-methoxyfuran-2-yl
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl reaguje se slabým přebytkem methylátu sodného v neprotickém polárním organickém rozpouštědle, výhodně 1,2-dimethoxyethanu. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C, výhodně 50 °C po dobu okolo 1-2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-methoxyfuran-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
118
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-methylsulfanylfuran-2-yl
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl reaguje se slabým přebytkem methanthiolátu sodného v neprotickém polárním organickém rozpouštědle, výhodně 1,2-dimethoxyethanu. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C, výhodně 50 °C po dobu okolo 1-2 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-methylsulfanylfuran-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-ethoxykarbonylfuran-2-yl
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl reaguje s oxidem uhelnatý, v rozpouštědlové směsi obsahující ethanol a N,N-dimethylformamid. Reakční směs také obsahuje palladiový katalyzátor, výhodně komplex chloroformu a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia, katalytické množství monodentátového ligandu, výhodně trifenylarsinu a přebytek organické báze, výhodně triethylaminu. Reační směs se míchá při tlaku 0,101 MPa-2,02 MPa, výhodně 0,101 MPa a při teplotě vyšší než je teplota místnosti, výhodně při teplotě okolo 90 až 100 °C, po dobu okolo 8-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-ethoxykarbonylfuran-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-(1-ethoxyvinyl)furan-2-yl
119 ··*··· · · · · · • · · · · · · ···· ·· · · ·· · · · ·· · ·
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl reaguje se slabým přebytkem (1-ethoxyvinyl)tributylstannanu v etherovém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, výhodně dioxanu) obsahující palladiový katalyzátor, výhodně chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C po dobu okolo 10-18 hodin, výhodně okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce II, kde a je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-(1-ethoxyvinyl)furan-2-yl se izoluje obvyklými prostředky a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-kyanmethylfuran-2-yl
K přípravě sloučenin obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-kyanmethylfuran-2-yl, reaguje přebytek acetonitrilu se silnou nevodnou bází, výhodně bis(trimethylsilyl)amidem draselným. Reakce se provádí v etherovém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru nebo 1,2-dimethoxyethanu, výhodně tetrahydrofuranu) při teplotě -78 °C po dobu okolo 1 hodiny, načež se přidá sloučenina obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-bromfuran-2-yl a směs se postupně zahřeje během 5-6 hodin na teplotu -40 °C. Produkt obecného vzorce II, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je 5-kyanmethylfuran-2-yl se izoluje obvyklými prostředky a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce III
Příprava sloučenin obecného vzorce III, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, ·· ····
120 nižší alkoxyskupinou), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4, 5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce III, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F), 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl je z meziproduktů obecného vzorce 78, jejichž příprava je ukázána v reakčním schématu XXVII dále.
Reakční .schéma XXVII
MeCN, báze
(74)
O
Acfi (73)
NaOEt
EtOH
121
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam uvedený shora a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl,
4,5-díhydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 74
Výchozí nitrily obecného vzorce 73 se mohou získat komerčně, například od Fluka Chemie AG nebo se mohou připravit podle způsobů, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
K přípravě sloučenin obecného vzorce 73 se nechá reagovat acetonitril s okolo jedním ekvivalentem silné nevodné báze, například nižším alkyllithiem, výhodně n-butyllithiem. Reakce se provádí v etherovém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru nebo 1,2-dimethoxyethanu, výhodně tetrahydrofuranu) při teplotě -78 °C po dobu okolo 15 až 30 minut, výhodně 15 minut, načež se přidá slabý přebytek nitrilu obecného vzorce 73 a směs se postupně zahřeje na teplotu 0 °C během okolo 1-2 hodin. Produkt obecného vzorce 74 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se použije v dalším stupni bez čištění.
Příprava sloučeniny obecného vzorce 76
Sloučenina obecného vzorce 74 reaguje se slabým přebytkem kyseliny 2-kyanoctové obecného vzorce 75 a slabým přebytkem anhydridů kyseliny octové v etherovém rozpouštědle (například dioxanu nebo tetrahydrofuranu, výhodně dioxanu). Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla,
122
výhodně při teplotě okolo 100 °C po dobu okolo 1 až 2 hodin, výhodně po dobu okolo 90 minut. Produkt obecného vzorce 76 se izoluje obvyklými způsoby, výhodně rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce 77
Sloučenina obecného vzorce 76 reaguje v alkoholovém rozpouštědle, výhodně ethanolu, s bází, výhodně ethylátem sodným. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu 1 až 2 hodin, výhodně 1 hodiny. Produkt obecného vzorce 77 se izoluje obvyklými prostředky a výhodně se čistí rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce 78
Sloučenina obecného vzorce 77 reaguje s anhydridem kyseliny alkansulfonové, výhodně anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a přebytkem nenukleofilní báze, výhodně 2,6-di-tercbutylpyridinu, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti po dobu okolo 16 hodin. Produkt obecného vzorce 78 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizaci.
Příprava sloučenin obecného vzorce III, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou,
CHF2 nebo CH2F) , 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl,
-C (=CH2)O-nižší alkyl, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
123
Sloučenina obecného vzorce 78 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 72 hodin, výhodně 48 hodin. Produkt obecného vzorce III, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l.3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yi, ·*·· ·♦ *· · ·· ···· ··· · · · · ·· ·
124 ·· · · · · · · · · ··· ·· · · · ·· 9 9 9 9 999 99 pyridin-3-yl, -C (=CH2)O-nižší alkyl, 4, 5-dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce IV
Příprava sloučenin obecného vzorce IV, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem,· halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)nOH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce IV, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)„OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F), 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl je z meziproduktů obecného vzorce 81, jehož příprava je uvedena v reakčnim schématu XXVIII.
125
Reakční schéma XXVIII
kde A je dusík, kyslík nebo síra, R1 má význam definovaný shora a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)nOH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F),
2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Příprava sloučenin obecného vzorce 79
Sloučenina obecného vzorce 74 se nechá reagovat s přebytkem 2-kyanthioacetamidu obecného vzorce 44 v etherovém
9999 99 99 9 99 9999
9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 99
126 rozpouštědle (například dioxanu nebo tetrahydrofuranu, výhodně dioxanu). Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100 °C, po dobu okolo 12 až 72 hodin, výhodně okolo 60 hodin. Produkt obecného vzorce 79 se izoluje obvyklými prostředky a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 80
Sloučenina obecného vzorce 79 reaguje s okolo jedním ekvivalentem methyljodidu. Reakce se provede v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti jednoho ekvivalentu báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 30-90 minut, výhodně při teplotě okolo 30 minut. Produkt obecného vzorce 80 se izoluje obvyklými prostředky a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce 81
Sloučenina obecného vzorce 80 se může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce 81 reakcí sloučeniny obecného vzorce 80 s oxidačním činidlem, výhodně 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem, v organickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce 81 se izoluje obvyklými způsoby a výhodně reaguje v příštím stupni bez dalšího čištění. Produkt obecného vzorce 81 se nicméně může dále čistit chromatografií nebo rekrystalizací.
Příprava sloučenin obecného vzorce IV, kde A je dusík, kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší • ·· · ··
127 • · tttt
alkoxyskupinou, -(CH2)nOH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Sloučenina obecného vzorce 81 reaguje s vhodnou nukleofilní sloučeninou obecného vzorce 6, která je komerčně dostupná nebo se může připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky a která může být vybrána z: primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, v každém případě použitém společně s nenukleofilní bází, výhodně 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); primárního nebo sekundárního alifatického aminu, který se výhodně použije v přebytku v nepřítomnosti přidávané báze; anorganické soli primárního nebo sekundárního alifatického aminu, jako je hydrochloridová sůl, která se může použít společně s nenukleofilní bází, výhodně 1,8-diazabicyklo[5.4 . Ojundec-7-enem (1,5-5); alkoholátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického alkoholu nebo aromatického alkoholu, výhodně alkoholátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku; nebo thiolátu alkalického kovu primárního nebo sekundárního alifatického thiolu nebo aromatického thiolu, výhodně thiolátu sodného nebo draselného, který se obvykle použije v přebytku. Tyto reakce se mohou provést v neprotickém polárním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně 1,2-dimethoxyethan, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla, po dobu 1 až 48 hodin, výhodně 16 hodin. Produkt obecného vzorce IV, kde A je dusík,
128 kyslík nebo síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)„-OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F), 2, 3-dihydrobenzo[l.4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografii nebo rekrystalizací.
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce IV, kde A je síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, ~(CH2)„OH, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzofl. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl.
Alternativní způsob konverze sloučeniny obecného vzorce 79 na sloučeninu obecného vzorce IV, kde A je síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)nOH,
-(CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F) , 2,3-dihydrobenzofl . 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl je reakcí sloučeniny obecného vzorce 79 s přebytkem vhodného organického halogenidu obecného vzorce 8, jako je primární nebo sekundární alifatický halogenid/ výhodně alifatický bromid nebo benzylový bromid, který může být komerčně dostupný nebo se může připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu nebo ethanolu, φφ «φφφ φφφφ ·« • φ
ΦΦ
Φ • φ Φ · a φ Φ φφφ φ φ φ φ φ φ a . φ· φ· φφ
129 • φ φφφ * φφφ • ΦΦΦ · φ φ φ · · • ΦΦ ·· ΦΦ v přítomnosti přebytku báze, výhodně methylátu sodného nebo ethylátu sodného, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 1-18 hodin, výhodně 1 hodiny. Produkt obecného vzorce IV, kde A je síra a R3 je fenyl (případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem), thien-2-yl, fur-2-yl (případně substituovaný nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -(CH2)n0H, - (CH2) „-nižší alkoxyskupinou, CHF2 nebo CH2F) ,
2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzo[l. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl nebo pyrazin-2-yl se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Konverze sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, Y, A, R1, R2 a R3 jsou definovány shora a R4 a R5 jsou vodík se mohou konvertovat na jiné sloučeniny obecného vzorce I náhradou jednoho nebo obou atomů vodíku R4 a R5 s jinými skupinami:
Například sloučenina obecného vzorce I, kde R4 a R5 jsou vodík reaguje s acylačním činidlem, například acylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan obsahující bázi, jako je pyridin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 °C a 100 °C, výhodně při teplotě místnosti, po dobu okolo 1 až 18 hodin. Vzniklý monoacylový produkt, sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je acyl a R5 je vodík se izoluje obvyklými způsoby a výhodně se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Izolace a čištění sloučenin
130
• •«to • ·· • · ·· to ·· • «to·· •
• t • · to
• • · • · • • • · to •
• · ·· • · ·· • • > · • ··· • • ·· • · ··
Izolace a čištění sloučenin a meziproduktů popsaných v tomto dokumentu se může provést, je-li to žádoucí, jakýmkoli vhodným separačním nebo čistícím postupem, jako jsou například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě, chromatografie na silné vrstvě, preparativní nízkotlaká nebo vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Specifické ilustrace vhodných separačních a izolačních postupů mohou být nalezeny v odkazech na přípravy a příklady uvedené dále. Mohou se však použít jiné separační a izolační postupy.
Soli sloučenin obecného vzorce I
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být bazické, například v případě, kdy zbytek R1 obsahuje bazickou skupinu, jako je část alifatického nebo aromatického aminu nebo v případě, kdy XjeNaYjeCH nebo v případě, kdy X je CH a Y je N.
V takových případech se sloučeniny podle vynálezu mohou konvertovat na odpovídající kyselou adiční sůl.
Konverze se provede zpracováním s alespoň stechiometrickým množstvím vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně a organických kyselin, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně. Typicky se volná báze rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether, ethylacetát, chloroform, ethanol, methanol a podobně a kyselina se přidá v podobném rozpouštědle. Teplůota
131
se udržuje mezi O °C a 50 °C. Vzniklá sůl se sráží spontánně nebo se může získat z roztoku za použití méně polárního rozpouštědla.
Adiční soli s kyselinami bazických sloučenin obecného vzorce I mohou být konvertovány na odpovídající volnou bázi zpracováním s alespoň stechiometrickým ekvivalentem vhodné báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, amoniak a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Konkrétně bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ligandami adenosinového receptoru.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány podle testů uvedených dále.
Receptor lidského adenosinu Αχ
Receptor lidského adénosinu Αχ se rekombinantně exprimuje v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) za použití Semlikiho virového expresního systému. Buňky se sklidily, dvakrát se promyly odstředěním, homogenizovaly se a opět se promyly odstředěním. Finální promyté membránové pelety se suspendovaly v Tris (50 mM) pufru, obsahujícím 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 a 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (pufr A). [3H]-DPCX ( ([propyl-3H]8-cyklopentyl-1,3-dipropyxantin); 0,6 nM) vázaná zkouška se provedla v 96 jamkových plotnách v přítomnosti 2,5 gg membránového proteinu, 0,5 mg perliček Ysi-poly-l-lysinu SPA a 0,1 U adenosindeaminásy ve finálním objemu 200 μΐ pufru A. Nespecifická vazba se definovala za použití xantinového aminového kongeneru (XAC; 2 μΜ) . Sloučeniny se testovaly při 10
koncentracích od 10 μΜ do 0,3 nM. Všechny zkoušky se provedly duplicitně a opakovaly se alespoň dvakrát. Zkušební plotny se inkubovaly po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, dříve než se provedlo odstředění a poté se stanovil vazebný ligand za použití scintilačního čítače Packard Topcount. Hodnoty IC50 se vypočítaly za použití nelineárního křivkového programu a hodnoty K± se počítaly za použití Cheng-Prussoffovy rovnice.
Receptor lidského adenosinu A2A
Receptor lidského adenosinu A2 se rekombinantně exprimuje v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) za použití Semlikiho virového expresního systému. Buňky se sklidily, dvakrát se promyly odstředěním, homogenizovaly se a opět se promyly odstředěním. Finální promyté membránové pelety se suspendovaly v Tris (50 mM) pufru, obsahujícím 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 a 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (pufr A). [3H]-SCH-58261 (Dinisotti a kol., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) vázaná zkouška se provedla v 96 jamkových plotnách v přítomnosti 2,5 pg membránového proteinu, 0,5 mg perliček Ysi-poly-l-lysinu SPA a 0,1 U adenosindeaminásy ve finálním objemu 200 μΐ pufru A. Nespecifická vazba se definovala za použití xantinového aminového kongeneru (XAC; 2 μΜ) . Sloučeniny se testovaly při 10 koncentracích od 10 μΜ do 0,3 nM. Všechny zkoušky se provedly duplicitně a opakovaly se alespoň dvakrát. Zkušební plotny se inkubovaly po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, dříve než se provedlo odstředění a poté se stanovil vazebný ligand za použití scintilačního čítače Packard Topcount. Hodnoty ICs0 se vypočítaly za použití nelineárního křivkového programu a hodnoty Ki se počítaly za použití Cheng-Prussoffovy rovnice.
Receptor lidského adenosinu A3 »·· · ·· • · · « · · • · · • · · ·
133 *· “
• · ··
Receptor lidského adenosinu Ai se rekombinantně exprimuje v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) za použití Semlikiho virového expresního systému. Buňky se sklidily, dvakrát se promyly odstředěním, homogenizovaly se a opět se promyly odstředěním. Finální promyté membránové pelety se suspendovaly v Tris (50 mM) pufru, obsahujícím 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 a 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (pufr A). [125I]-AB-MECA ,([N(6)-(4-amino-3-jodbenzyl) -5'-N-me thyl karbamoy laděno sin]; 0,05 nM) vázaná zkouška se provedla v 96 jamkových plotnách v přítomnosti 20 μg membránového proteinu a 0,1 U adenosindeaminásy ve finálním objemu 200 μΐ pufru A.
Nespecifická vazba se definovala za použití xantinového aminového kongeneru (XAC; 2 μΜ) . Sloučeniny se testovaly při 10 koncentracích od 10 μΜ do 0,3 nM. Všechny zkoušky se provedly duplicitně a opakovaly se alespoň dvakrát. Zkušební plotny se inkubovaly po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, dříve než se provedla filtrace přes Whatman Unifilter GF/C 96-jamkové filtrační plotny (přeinkubované s 0,3% polyethyleniminem). Filtry se promyly třikrát s 0,3 ml studeného (4 °C) Tris (50 mM)-NaCl (120 mM) pufru (pH 7,4). Do každé jamky se přidala scintilační kapalina Microscint 40 (50 μΐ) a jamky se utěsnily. Po jemném třepání po dobu 20 minut se plotny spočítaly za použití scintilačního čítače Packard Topcount. Hodnoty IC50 se vypočítaly za použití nelineárního křivkového programu a hodnoty Κχ se počítaly za použití Cheng-Prussoffovy rovnice.
V následující tabulce je uvedena afinita lidského receptorů 2A pro výhodné sloučeniny, a je udána jako ρΚχ.
Příklad pKi Systematický název
23 8, 04 2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-6-me- thylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrii
38 8,00 2-Amino-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbo-
• ·
134
nitril
41 8, 07 2-Am.ino-4-furan-2-yl-6-piperidin-l-ylpyriin.idin.-5- -karbonitril
42 8,33 2-Amino-4-benzylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-kar- bonitril
44 8, 60 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylamino)- pyrimidin-5-karbonitril
47 8,42 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
52 8, 40 2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5- -karbonitril
53 8,20 2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-5~karbonitril
54 8,13 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin- -5-karbonitril
55 8,13 2-Amino-4-cyklohexyloxy-6-fuřan-2-ylpyrimidin-5- -karbonitril
58 8,19 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl- amino]pyrimidin-5-karbonitril
60 8,34 2-Amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5- -karbonitril
61 8,16 2-Amino-4-furan-2-yl-6-izopropoxypyrimidin-5-kar- bonitril
75 8, 00 2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5- -karbonitril
76 8, 68 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)py- rimidin-5-karbonitril
85 8, 10 2-Amino-4-fenyl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)- pyrimidin-5-karbonitril
94 8, 01 2-Amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dikarbonitril
104 8,40 2-Amino-4-fenethyloxy-6-fenylpyrimidin-5-kar- bonitril
105 8,13 2-Amino-4-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-
• · • · · • · * · • · · ·
• · ·
135
-5-karbonitril
132 8, 33 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethylamino)- pyriinidin-5-karbonitril
144 8,55 2-Amino-4-furan-2-yl-6- [2- (4-methoxyfenyl) - ethylamino]pyrimidin-5-karbonitrii
148 8,19 2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenylpyrimidin-5-kar- bonitril
149 8,34 (E) -2-Amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-kar- bonitril
168 8, 03 5-Brom-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)- pyrimidin-2-ylamin
206 8, 02 2-Amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiofen~2-yl- pyrimidin-5-karbonitril
208 8,04 5-Brom-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin- -2,4-diaminhydrochlorid
219 8,23 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)- pyrimidin-5-karbonitril
230 8,78 5-Brom-4-furan-2-yl-6- (3-fenylpropoxy) pyrimidin-2- -ylamin
231 8,09 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethoxy)- pyrimidin-5-karbonitril
233 8,56 2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin- -5-karbonitril
234 8,26 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)- pyrimidin-5-karbonitril
235 8,46 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenoxyethylamino)- pyrimidin-5-karbonitril
237 8, 53 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-2-ylmetho- xy) pyrimidin-5-karbonitril
241 8, 66 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyrimidin-2-ylethoxy)- pyrimidin-5-karbonitril
245 8,26 2-Amino-4-benzylamino-6-(5-methylfuran-2-yl)pyri- midin-5-karbonitril
• ·
136 »·· 4 4*
4 0 • 0 ·
0 0 » 0 0 · 00 04
246 8,73 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(6-methylpyridin- -2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
247 8, 67 2-Amino-4- (5-methylfuran-2-yl) -6- (pyridin-2-yl- methoxy)pyrimidin-5-karbonitril
267 8,36 4-Furan-2-yl-5-jod-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2- -ylamin
269 8, 11 5-Brom-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-2- -ylamin
278 8,43 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin- -5-karbonitril
280 8, 03 5-Brom-4-furan-2-yl-6- (3-fenylallyloxy)pyrimidin- -2-ylamin
283 8,23 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(pyridin-2-ylmethyl)- amino]pyrimidin-5-karbonitril
284 8,41 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethyl- sulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
286 8,02 4-Benzyloxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
288 8, 59 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methylbenzylamino)- pyrimidin-5-karbonitril
289 8,43 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylbenzylamino)- pyrimidin-5-karbonitril
290 8,17 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylbenzylamino)- pyrimidin-5-karbonitril
291 8,48 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxybenzylamino)- pyrimidin-5-karbonitril
293 8,43 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxybenzylamino)- pyrimidin-5-karbonitril
297 8, 86 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)- amino]pyrimidin-5-karbonitril
298 8,23 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(naftalen-2-ylmethyl)- amino]pyrimidin-5-karbonitril
299 8,20 (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3, 4-tetrahydro- chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
··
137 • · · · » • · · ♦ • · f ♦ · · • · · w · ·· · ·
302 8,11 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2- fenylsulfanylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
303 8, 60 2-Amino-4-furan-2-yl-6- (naftalen-2-ylmethoxy) - pyrimidin-5-karbonitril
304 8,45 2-Amino-4- (2-aminobenzylamino) -6-furan-2-ylpyrimi- din-5-karbonitril
305 8,05 2-Amino-4-(4-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimi- din-5-karbonitril
312 8, 01 2-Amino-4-(4-dimethylaminobenzylamino)-6-furan-2- -ylpyrimidin-5-karbonitril
313 9, 08 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethyl- sulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
318 8,27 2-Amino-4-[2-(4-chlorfenylamino)ethylamino]-6-fu- ran-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
320 8, 00 5-Chlor-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin- -2,4-diamin
321 8, 55 5-Chlor-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin- -2-ylamin
322 8,01 5-Chlor-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-2-yl- amin
324 8, 04 4-Benzylsulfanyl-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2- -ylamin
325 8,26 2-Amino-4- (4-brombenzylamino) -6-furan-2-ylpyrimi- din-5-karbonitril
330 8,10 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)- ethylamino]pyrimidin-5-karbonitrii
336 8,09 2-Amino-4-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-6-fu- ran-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
337 8,18 2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-6- -furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
345 8,38 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzyl- amino)pyrimidin-5-karbonitril
346 8, 62 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethylbenzyl-
138
amino)pyrimidin-5-karbonitril
347 8,78 2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-furan-2-yÍ- pyrimidin-5-karbonitril
348 8, 68 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methylpyridin-2-yl- methyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
352 8,29 4-Furan-2-yl-5-jod-6-(2-pyridin-2-ylethyl- sulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
353 8,42 5-Brom-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethyl- sulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
354 8,31 5-Chlor-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethyl- sulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
355 8,52 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)- nikotinonitril
356 9, 04 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethyl- sulfanyl)nikotinonitril
357 8,04 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethyl- benzylamino)nikotinonitril
359 9,20 2-Amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimi- din-5-karbonitril
360 9,23 2-Amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimi- din-5-karbonitril
361 9,22 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylme- thoxy)pyrimidin-5-karbonitril
362 8,58 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylme- thoxy)pyrimidin-5-karbonitril
363 8,49 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylme- thyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
364 8,41 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-ylmethyl)- amino]nikotinonitril
366 8,74 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(izochinolin-3-ylmethoxy)- pyrimidin-5-karbonitril
367 8, 64 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(izochinolin-3-ylmethyl)- amino]pyrimidin-5-karbonitril
139
368 8,73 2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methylpyridin-2-yl- methyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
370 8, 05 2-Amino-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-6-thiofen- -2-ylpyrimidin-5-karbonitril
371 8,09 6-Amino-2-furan-2-yl-4- [ (pyridin-2-ylmethyl) - amino]nikotinonitril
373 8,29 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylpyridin-2-ylme- thoxy)pyrimidin-5-karbonitril
374 8,03 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbenzylamino)pyri- midin-5-karbonitril
375 8,40 2-Amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimi- din-5-karbonitril
376 8,34 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(3-methylpyridin-2-yl- methyl)amino]nikotinonitril
377 8,11 6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(5-methylpyridin-2-yl- methyl)amino]nikotinonitril
381 8,46 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-3-yl- methoxy)pyrimidin-5-karbonitril
383 8,72 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methylpyridin-2-ylmetho- xy)nikotinonitril
384 8,52 6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)- nikotinonitril
389 8,08 2-Amino-6-benzylsulfanyl-4-thiofen-2-ylpyridin- -3,5-dikarbonitril
400 8,44 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl- methyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
401 9,16 2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-fu- ran-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
402 8, 67 2-Amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]- -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
405 8, 13 2-Amino-4-(3-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)- pyrimidin-5-karbonitril
422 8,87 2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl-
»444 I 4 4
Φ 4 4
I» 4 4
140
ethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
423 8, 52 2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl- ethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
437 8, 09 2-Amino-4-izoxazol-5-yl-6-methylsulfanylpyrimidin- -5-karbonitril
464 8,12 2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-(4-methyífuran-2-yl)pyrimidin-5- -karbonitril
465 9,18 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanyl- pyrimidin-5-karbonitril
466 8,97 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin- -5-karbonitril
478 8,96 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-methylsulfa- nylpyrimidin-5-karbonitril
483 8,77 2-Amino-4-(5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl)-6-methyl- sulfanylpyrimidin-5-karbonitril
511 8,50 2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethyl- sulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
512 8,88 2-Amino-4-(2-methoxyfenyl)-6-methyl- sulfanylpyrimidin-5-karbonitril
513 9,23 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin- -5-karbonitril
516 8,90 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-(2-pyridin-2-ylethyl- sulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
521 8,93 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl- ethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
524 8,24 2-Amino-4-(5-kyanmethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2- -ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
525 9, 06 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl- ethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
526 8,37 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethyl- pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
530 8,76 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-
141
-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
531 8,25 2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin- -2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
532 8,25 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2- -ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
533 8,85 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyri- din-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
534 9, 02 2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2- -ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
535 8,40 2-Amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yl- ethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
538 8,71 2-Amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-(2-pyri- din-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Dále se ukázalo, že sloučeniny vzorce I mají vysokou selektivnost vůči receptorům a A3, jak je ukázáno v tabulce níže:
Příklad č. hAi (pKi) hA2 (pKi) hA3 (pKi)
15 5, 88 7,24 5, 71
26 5,60 7, 44 5, 90
42 5,78 8,33 5, 05
132 6,16 8,33 5,22
149 6,41 8,34 5, 69
288 6, 43 8,59 6, 82
290 5, 69 8,17 5, 02
298 5,16 8,23 5,02
303 6, 50 8, 60 5, 06
318 6, 07 8,27 5,14
325 5,54 8,26 5, 40
345 5,20 8,38 5, 24
375 6,19 8,40 5, 67
400 5, 35 8,44 5, 02
0 0 0 farmaceuticky použitelné formě léčiv, například
142
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich kyselé adiční soli se mohou použít ve ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být zpracovány pro přípravu farmaceutických prostředků s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči . Jako takové nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd. Vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd. Nicméně, v závislosti na povaze aktivní substance, obvykle není v případě měkkých želatinových kapslí vyžadován žádný nosič. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně tak postup
143 jejich přípravy, který zahrnuje převedení jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeuticky cenných substancí do galenické formy podání, společně s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné při regulaci nebo prevenci chorob založených na antagonistické aktivitě receptoru adenosinu, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, neuroprotekce, schizofrénie, úzkost, bolest, respirační deficity, deprese, astma, alergické odezvy, hypoxie, ischémie, záchvat a závislost na chemických látkách. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být využity jako sedativá, svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla a pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikace podle vynálezu jsou ty, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob, neuroprotekce a Parkinsonovu chorobu.
Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka od okolo 0,01 mg až okolo 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídajícího množství farmaceuticky přijatelné soli. Denní dávka může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do několika dávek, ačkoliv v nezbytném případě může být podána dávka, která je vyšší než horní limit.
Tabletová formulace (granulace za vlhka) ·· AAAA
AAAA Α· »·
AAA A A AA · · A • A A * A A A A A A
144 A A A A A A AAA A A
Pol. Složka mg/tabletu
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Sloučenina vzorce I 5 25 100 500
2. Bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Mikrokrystalické
celulóza 30 30 30 150
5. Stearát hořečnatý 1 1 1 1
Celkem 167 167 167 831
Postup výroby:
1. Smísí se položky 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou.
2. Granule se suší při 50 °C.
3. Granule se převedou přes vhodné mlecí zařízení.
4. Přidá se položka 5 a směs se mísí 3 minuty; poté se směs lisuje na vhodném lisu.
Formulace kapsle
.. Složka mg/kapsli
5 mg 25 mg 100 mg 50 0 mg
Sloučenina vzorce I 5 25 100 500
Bezvodá laktóza 159 123 148 -
Kukuřičný škrob 25 35 40 70
Mastek 10 15 10 25
Stearát hořečnatý 1 2 2 5
Celkem 200 200 300 600
Postup výroby
1. Položky 1, 2 a 3 se mísí ve vhodném mixéru 30 minut.
2. Přidají se položky 4 a 5 a směs se mísí 3 minuty.
3. Směs se naplní do vhodných kapslí.
·· ·99· · · ♦ ··· *· ·· • · « · «
145
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález, ale v žádné případě neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
2-Amino-4,5-difenylpyrimidin
a) 3-(Dimethylamino)akrylofenon
K míchanému roztoku 5,0 ml (42,8 mmol) acetofenonu v 40 ml DMF se přidá 11,4 ml (85,6 mmol) dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu a směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Triturací v směsi hexan/ethylacetát (4:1) se získá 6,4 g (85 %) 3-(dimethylamino) akrylofenonu ve formě krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 175 (M+, 45), 158 ([M-OH]+, 100), 98 ([M-C6H5)+, 63), 42 (72).
b) 2-Amino-4-fenylpyrimidin
K míchanému roztoku 3,0 g (17,1 mmol) 3-(dimethylamino)akrylofenonu a 10,2 g (56,5 mmol) guanidinuhličitanu v 50 ml methanolu se přidá 21,2 ml (114 mmol) methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a směs se zahřívá 3 hodiny za zpětného toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Po přidání 50 ml vody se utvoří sraženina, která se sebere filtrací a promyje se postupně vodou a etherem a tak se získá 2,4 g (82 %) 2-amino-4-fenylpyrimidinu ve formě krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 171 (M+, 100), 170 (M+, 100), 170 ([M-H]+, 94).
c) 5-Jod-4-fenylpyrimidin-2-ylamin ·»·· ·· ----• · · - · to toto toto · *····· 9 · ·
2-amino-4-fenylpyrimi689 mg (3,2 mmol) N-jod146
K míchanému roztoku 500 mg (2,9 mmol) dinu v 38 ml kyseliny octové se přidá sukcinimidu a míchání pokračuje v tmavé místnosti při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se poté suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Triturací v směsi ether/ethylacetát se poté získá 138 mg (16 %) 5-jod-4-fenylpyrimidin-2-ylaminu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 297 (M+, 100), 170 ([M-I]+, 38).
d 2-Amino-4,5-difenylpyrimidin
K míchanému roztoku 260 mg (0,88 mmol) 5-jod-4-fenylpyrimidin2-ylaminu v 10 ml dioxanu pod argonem při teplotě místnosti se přidá 112 mg (0,92 mmol) kyseliny fenylboronové, 101 mg (0,09 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) a 2,0 ml (4,0 mmol) 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 1 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:1) a následnou rekrystalizací ze směsi ethylacetát/pentan se získá 110 mg (51 %) 2-amino-4,5-difenylpyrimidinu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 247 (M+, 90), 246 ([M-H] + , 100).
Příklad 2
2-7\mino-4- (methylthio) -6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Benzoyl-3,3-bis(methylthio)akrylonitril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) se přidá po kapkách roztok 15,0 g (103 mmol) *· *··· » ♦ ·
147 benzoylacetonitrilu v 200 ml suchého DMSO k míchající se suspenzi 8,27 g (206 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 200 ml DMSO pod argonem při teplotě místnosti. Poté se po kapkách přidá 6,23 ml (103 mmol) sulfidu uhličitého ve vodní lázni s vnějším chlazením a míchání pokračuje 2 hodiny, a poté se přidá po kapkách 12,9 ml (206 mmol) methyljodidu ve vodní lázni s vnějším chlazení a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se poté vlije do 7,5 1 ledové vody a sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 25,6 g (99 %) 2-benzoyl-3,3-bis(methylthio)akrylonitrilnonu ve formě bledě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 249 (M+, 8), 248 ([M-H]+, 17), 234 ([M-CH3]+, 25), 105 ([PhCO]+, 100), 77 ([Ph]+, 54).
b) 2-Amino-4-(methylthio)-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) se roztok 15,9 g (63,9 mmol) 2-benzoyl-3,3-bis(methylthio)akrylonitrilu, 9,36 g (76,7 mmol) guanidinnitrátu a 22,3 ml (160 mmol) triethylaminu v 200 ml DMF zahřívá 6 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Po přidání 300 ml vody se utvoří sraženina, která se sebere filtrací a promyje se vodou a tak se získá 12,7 g (86 %) 2-amino-4-(methylthio)-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě pískově zbarvené pevné látky. EI-MS m/e (%): 242 (M+, 32), 241 ([M-H]+, 100) .
Analogickým způsobem se získají:
Příklad 3
2-Amino-4-(m-methoxyfenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitril »< 0999
148
999 99
9 9
9 9 • 0 9
99
Připraví se z 3-methoxybenzoylacetonitrilu, hydridu sodného sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%) : 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25).
Příklad 4
2-Amino-4-(methylthio)-6-m-tolylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 3-methylbenzoylacetonitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrántem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%) : 256 (M+, 74), 255 ([M-H] + , 100), 241 ([M-CH3] + , 98).
Příklad 5
2-Amino-4-(p-chlorfenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 4-chlorbenzoylacetonitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%) : 278 (M{37C1}+, 14), 277 ( [M{37C1 }H]+, 42), 276 (M{35C1} + , 46), 275 ( [M{35C1}H]+, 100), 241 ([M-C1]+, 30).
Příklad 6
2-Amino-4-(p-methoxyfenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 4-methoxybenzoylacetonitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25).
149
ΦΦΦΦ ♦· φφ φφφ φ » φφφ φ φ φ φ φφφ · φφφφ φ φ •ΦΦΦ φ·
ΦΦ ΦΦΦΦ φ· · e φ • φφφ φ φ · φ φ φ φφφφ φαφ φφ φφ
Příklad Ί
2-Amino-4-(o-chlorfenyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z chlorbenzoylacetonitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%): 278 (M{37C1} + , 12), 277 ([M{37C1}H]+, 20), 276 (M{35C1} + , 30), 275 ( [M{35C1}H]+, 38), 241 ([M-C1]+, 100).
Příklad 8
2-Amino-4-(methylthio)-6-(2-thienyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-thenoylacetonitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%): 248 (M+, 42), 247 ([M-H]+, 100).
Příklad 9
2-Amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-furoylacetonitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%): 232 (M+, 40), 231 ( [M-H]+, 100) .
Příklad 10
2-Amino-5-kyan-6-fenylpyrimidin
a) 2-Benzoyl-3-dimethylaminoakrylonitrii » 44 499
4 4
4 9 9
4 4 4
4 4 4
444 44 44
150 ···· ·· ·· • · 4 · · • · · · · · * » · · • 4 · · · · ·« 44 44 ·· ··
V souladu s metodou Tocheho a kol. (Org. Prep. Proč. Intl. 1998, 39, 367) se směs 5,0 g (34,4 mmol) benzoylacetonitrilu a
9,2 ml (69,0 mmol) dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se suší síranem sodným. Koncentrací ve vakuu se získá 6,9 g (100 %) 2-benzoyl-3-dimethylaminoakrylonitrilu ve formě žlutého oleje, který se používá v další fázi bez dalšího čištění. EI-MS m/e (%) : 223 (M+Na+, 40), 201 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-5-kyan-6-fenylpyrimidin
V souladu s metodou Earleyho a kol. (J. Het. Chem. 1983, 20, 1195) se k míchajícímu se roztoku 6,9 g (34,4 mmol) 2-benzoyl-3-dimethylaminoakrylonitrilu a 20,6 g (114 mmol) guanidinuhličitanu v 50 ml methanolu přidá 43 ml (232 mmol) methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Zbytek se znovu suspenduje v ethylacetátu a vodě a vodná fáze se okyselí na pH 8 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu, etheru, dichlormethanu a ethanolu a výsledné krystaly se poté ještě navíc rekrystalizují z směsi ethanol/ether a tak se získá 2,83 g (41 '%) 2-amino-5-kyan-6-fenylpyrimidinu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 196 (M+, 100), 195 ([M-H]+, 40), 170 ([M-CN]+,
36) .
Analogickým způsobem se získají:
Příklad 11 • · • ·
151 - ·-· 2-Amino-5-kyan-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin
Připraví se z 3, 4, 5-trimethoxybenzoylacetonitrilu a dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu. Poté se na získaný produkt působí guanidinuhličitaném a methylátem sodným v methanoiu. EI-MS m/e (%) : 286 (M+, 100), 271 ([M-CH3]+, 44), 243 (27), 228 (15), 213 (30), 157 (16).
Příklad 12
4-(4-Chlorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-ylamin
a) (E)-3-(4-Chlorfenyl)-1-fenylpropenon
V souladu s metodou Daveyho a Tiveyho (J. Chem. Soc. 1958, 1230) se k roztoku 19,5 ml (167 mmol) acetofenonu a 23,4 g (167 mmol) 4-chlorbenzaldehydu v 50 ml ethanolu přidá 6,2 ml (31 mmol) 5 M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se seberou filtrací a rekrystalizují se z ethanolu a tak se získá 20,5 g (51 %) (E)-3-(4-chlorfenyl)-1-fenylpropenonu ve formě žluté krystalické pevné látky. T.t.: 112,4 až 114,1 ’C.
b) 4-(4-Chlorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-ylamin
V souladu s metodou Oluwadiyaho (J. Het. Chem. 1983, 20, 1111) se směs 5,0 g (20,6 mmol) (E)-3-(4-chlorfenyl)-1-fenylpropenonu a 3,7 g (20,6 mmol) guanidinuhličitanu v 20 ml p-xylenu zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad uhličitanem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (3% methanol v dichlormethanu) se získá 2,56 g pevné látky, která se poté rekrystalizuje z směsi izopropylether/ethylacetát a tak se získá 0,94 g (16 %) 4-(4-chlorfenyl)-6-fenyl152
pyrimidin-2-ylaminu ve formě bílé pevné látky. EI-MS m/e (%): 282 ([M+H]+, 100).
Příklad 13
N-(5-Kyan-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-2-(2-jodfenyl)acetamid
K míchajícímu se roztoku 338 mg (1,29 mmol) kyseliny 2-jodfenyloctové v 5 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 0,19 ml (2,58 mmol) thionylchloridu a jedna kapka N,N-dimethylformamidu a směs se míchá 2 hodiny při 50 ’C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, chrání se před vlhkem jak je to jen možné, a zbytek se znovu rozpustí v 5 ml dichlormethanu. Přidá se 65 mg (0,43 mmol) 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a 0,48 ml (6,0 mmol) pyridinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se' poté koncentruje ve vakuu. Chromatografii (dichlormethan, poté 5% methanol v dichlormethanu) a následnou triturací v etheru se získá 32 mg (24 %) N-(5-kyan-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-2-(2-jodfenyl)acetamidu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 476 (M+, 68) .
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 14
N-[5-Kyan-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2-(2-jodfenyl)acetamid
Připraví se z kyseliny 2-jodfenyloctové, thionylchloridu, a N,N- v dichlormethanu. Poté se na získaný produkt působí 2-amino-5-kyan-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidinem a pyridinem v dichlormethanu. EI-MS m/e (%): 553 (M+Na+, 15), 531 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 2 se získá:
Příklad 15
2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 3,4,5-trimethoxybenzoylacetonitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%): .332 (M+, 100), 317 ([M-CH3]+, 36).
Příklad 16
4-Chlor-6-fenylpyrimidin-2-ylamin
a) 2-Amino-6-fenyl-3H-pyrimidin-4-on
V souladu s metodou Jaegera (Liebigs. Ann. Chem. 1891, 262, 365) se směs 12,4 ml (72 mmol) ethylbenzoylacetátu a 7,79 g (43,2 mmol) guanidinuhličitanu v 25 ml ethanolu zahřívá 4 hodiny při 80 ’C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se postupně ledovou vodou a ethanolem a tak se získá 7,2 g (53 %) 2-amino-6-fenyl-3H-pyrimidin-4-onu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 187 (M+, 100) .
b) 4-Chlor-6-fenylpyrimidin-2-ylamin
Míchající se suspenze 3,69 g (19,7 mmol) 2-amino-6-fenyl154 t*
-3H-pyrimidin-4-onu v 4,5 ml (49,2 mmol) oxychloridu fosforečného se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na zhruba 70 °C a vlije se opatrně do 20 ml prudce míchané ledové vody. Směs se krátce zahřeje na teplotu místnosti a poté se znovu ochladí na 0 °C. Přidá se 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se ledovou vodou a poté malým množstvím etheru a tak se získá 3,49 g (86 %) 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-ylaminu ve formě bledě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 207 (M{37C1} + , 35), 206 (M{37C1}H]+, 30), 205 (M{35C1} + , 100), 204 (M{35C1}H]+, 56), 170 ([M-C1} + , 35), 128 (([M-C6H5]+, 85).
Příklad 17
2-Amino-6-methylsulfanyl-4-fenylpyridin-3,5-dikarbonitril
a) 6-Amino-4-fenyl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarbonitril
V souladu s metodou Elghandoura a kol. (Ind. J. Chem. 1997, B36, 79) se míchající se roztok 0,66 g (10 mmol) malonitrilu, 1,0 g (10 mmol) kyanothioacetamidu, 1,0 ml (10 mmol) benzaldehydu a 0,1 ml (1,0 mmol) piperidinu v 50 ml ethanolu zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Reakční směs se poté vlije do ledové vody a okyseluje se na pH 3 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Výsledné krystaly se seberou filtrací. Chromatografií (ethylacetát) se získá 0,24 g (10 %) 6-amino-4-fenyl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3, 5-dikarbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 252 (M+, 100),
251 ([M-H]+, 92).
b) 2-Amino-6-methylsulfanyl-4-fenylpyridin-3, 5-dikarbonitril • · ···· · · ·· · • toto ···· ·· · • toto ♦·· ··· • to · to to · ··♦· · to to to · ·· · ····
155 .............
K míchajícímu se roztoku 0,19 g (0,75 mmol) 6-amino-4-fenyl-2thioxo-1,2-dihydropyridin-3,5-dikarbonitrilu v 25 ml methanolu se přidá 0,14 ml (0,76 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a 0,09 ml (1,5 mmol) methyljodidu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté ochladí na 0 °C a výsledné krystaly se sbírají filtrací a promyjí se směsí ether/methanol (3:1) a tak se získá 0,1 g (50 %) 2-amino-6-methylsulfanyl-4-fenylpyridin-3,5-dikarbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 266 (M+, 40) , 265 ( [M-H]+, 100) .
Analogicky k příkladu 10 se získá:
Příklad 18
2-Amino-4-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-furoylacetonitrilu a dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu. Poté se na získaný produkt působí guanidinuhličitanem a methylátem sodným v methanolu. EI-MS m/e (%):
186 (M+, 100) .
Příklad 19
Methylester kyseliny (2-amino-5-kyan-6-fenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)octové
a) Ethylester kyseliny N-kyanbenzenkarboximidové
V souladu s metodou Huffmanna a Schaefera (J. Org. Chem. 1963, 28, 1816) se míchající směs 50 ml (221 mmol) triethylorthobenzoátu, 9,3 g (221 mmol) kyanamidu a 42 ml (442 mmol) anhydridu kyseliny octové zahřívá při 130 až 150 °C 1,5 hodiny a současně se odstraní vznikající ethylacetát a anhydrid
156 kyseliny octové destilací z reakční nádoby. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu za použití rotačního odpařovače. Kugelrohrovou destilací (120 ’C, 3 mbar) se získá 35,8 g (93 %) ethylesteru kyseliny N-kyanbenzenkarboximidové ve formě bezbarvého oleje. EI-MS m/e (%): 175 (M+H+, 100) .
b) 2-Amino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
V souladu s metodou Péreze a kol. (Synthesis 1983, 402) se míchající se roztok 14,4 g (82,4 mmol) ethylesteru kyseliny Nkyanbenzenkarboximidové, 8,25 g (82,4 mmol) kyanthioacetamidu a 31 ml (165 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) zahřívá 1,5 hodiny při 130 °C. Reakční směs se poté ochladí na 0 ’C a po kapkách se přidá 12,4 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografii (1:1 ethylacetát/hexan) se získá 7,9 g (42 %) 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 229 (M+H+, 100).
c) Methylester kyseliny (2-amino-5-kyan-6-fenylpyrimidin-4-yl-sulfanyl)octové
V souladu s metodou Péreze a kol. (Synthesis 1983, 402) se k míchajícímu se roztoku 1,0 g (4,4 mmol) 2-amino-4-fenyl-6thioxo-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 50 ml methanolu přidá 1,0 ml (5,4 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a 0,39 ml (4,4 mmol) methylchloracetátu a míchání pokračuje 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografii (1:1 ethylacetát/hexan) a
9 9 99 9 následnou triturací v směsi ethylacetát/methanol v poměru 8:1 se získá 0,41 g (32 %) methylesterů kyseliny (2-amino-5-kyan-6-fenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)octové ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 38), 299 ([M-H]+, 100), 241 (74), 240 (50).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 20
Benzylester kyseliny (2-amino-5-kyan-6-fenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)octové
Připraví se z 2-ámino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, benzylchloracetátu a, methylátu sodného v methanolu. EI-MS m/e (%) : 399 (M+Na+, 40) , 377 (M+H+, 100) .
Příklad 21
Methylester kyseliny 2,5-diamino-4-fenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové
V souladu s metodou Péreze a kol. (Synthesis 1983, 402) se k míchajícímu se roztoku 0,27 g (0,9 mmol) methylesterů kyseliny (2-amino-5-kyan-6-fenylpyrimidin-4-ylsulfanyl)octové v 25 ml methanolu přidá 0,17 ml (0,9 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a míchání pokračuje 16 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na cca 5 ml a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se směsí ether/methanol v poměru 10:1 a tak se získá 0,2 g (74 %) methylesterů kyseliny 2,5-diamino-4-fenylthieno[2, 3-d]pyrimidin-5-karboxylové ve formě žluté krystalické pevné látky.
EI-MS m/e (%) : 301 (M+H+, 100), 269 ( [M+H-MeOH]+, 45).
158
Analogicky k příkladu 10 se získá:
Příklad 22
2-Amino-4-(2, 3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-oxopropionitrilu a dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu. Poté se na získaný produkt působí guanidinuhličitanem a methylátem sodným v methanolu. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 100) .
Analogicky k příkladu 2 se získá:
Příklad 23
2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-oxopropionitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 100), 299 ([M-H]+, 92).
Příklad 24
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxopropionitrilu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO.
Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a • to · · · «
159 triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%) : 286 (M+, 96) , 285 ([M-H] 100) .
Analogicky k příkladu 10 se získá:
Příklad 25
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxopropionitrilu a dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu. Poté se na získaný produkt působí guanidinuhličitanem a methylátem sodným v methanolu. EI-MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ([M-H]+, 62).
Příklad 26
2-Amino-4-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-thienoylacetonitrilu a dimethylacetalu N,N-di methylformamidu. Poté se na získaný produkt působí guanidinuhličitanem a methylátem sodným v methanolu. EI-MS m/e (%): 202 (M+, 100), 201 ([M-H]+, 40), 161 (52).
Analogicky k příkladu 17 se získá:
Příklad 27
2-Amino-6-methylsulfanyl-4-(3,4,5-triemthoxyfenyl)pyridin-3,5 -dikarbonitril
Připraví se z 3,4, 5-trimethoxybenzaldehydu, malonitrilu, kyanothioacetamidu a piperidinu v EtOH. Poté se na získaný produkt působí methyljodidem a methylátem sodným v methanolu. EI-MS m/e (%) : 356 (M+, 100) .
·· · · »· • tt · · · ·
160 • · · • · tt • · · • tt ♦ ·
Analogicky k příkladu 19 se získá:
Příklad 28
2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l, 6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, ethylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu. EI-MS m/e (%) : 256 (M+, 29) , 255 ([M-H]+, 100).
Příklad 29
2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, benzylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu. EI-MS m/e (%) : 318 (M+, 50), 317 ([M-H]+, 100), 285 (20), 91 (84) .
Příklad 30
2-Amino-4-ethoxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 0,2 g (0,86 mmol) 2 amino-4-(methylthio) -6-fenyl-5-pyrimidinkarbonitrilu v 10 ml ethanolu se přidá 0,33 ml (0,89 mmol) roztoku ethylátu sodného (2,7 M v ethanolu) a směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:1) se získá 60 mg (29 %) 2-amino-4-ethoxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé ·· ·*
161
krystalické pevné látky. MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ( [M-H]+, 50) , 170 (56) .
Analogicky k příkladu 19 se získá:
Příklad 31
2-Amino-4-(2-methoxyethylsulfanyl)-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l, 6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, 2-methoxyethylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu. EI-MS m/e (%) : 286 (M+, 6), 228 ( [M-MeOCH=CH2]+ , 100) .
Příklad 32
2-Amino-4-butylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, butylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu. EI-MS m/e (%): 284 (M+, 48), 283 ([M-H]+, 100), 241 (([M-C3H7]+, 95) ,228 ( ( [M-C2H5CH=CH2]+, 92) .
Příklad 33
2-Amino-4-cyklopentylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z.2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l, 6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, cyklopentylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu. EI-MS m/e (%): 296 (M+, 36), 295 ([M-H]+, 100), 228 ([M-C5H8]+, 100).
Příklad 34
A ·· ·»·· • A A* » » · ···· ♦♦ • « ·
162 • · · • · · · ·« ·· • · β » · · ·
9 A 9 9 0 0
AAA ·· ··
2-7\mino-4-izopropylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, izpropylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu, EI-MS m/e (%) : 270 (M+, 30), 269 ([M-H] + , 100).
Příklad 35
2-7\mÍno-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-6-oxo-4-fenyl-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
V souladu s metodou Péreze a kol. (Synthesis 1983, 402) se míchající směs 19,0 g (109 mmol) ethylesteru kyseliny N-kyanbenzenkarboximidové, 9,2 g (109 mmol) 2-kyanacetamidu a 40 ml (216 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 16,4 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou a tak se získá 22,3 g (96 %) 2-amino-6-oxo-4-fenyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 212 (M+, 100), 170 ([M-NCO]+, 95).
b) 2-Amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
V souladu s metodou Hulla (J. Chem. Soc. 1957, 4845) se míchající se suspenze 25,2 g (119 mmol) 2-amino-6-oxo-4-fenyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 27,1 ml (297 mmol) oxychloridu fosforečného zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na zhruba 70 °C a vlije se opatrně do prudce míchané ledové vody, tak, že teplota zůstane zhruba 10 ’C. Výsledné krystaly se seberou filtrací a tak se ·· ···· ···· toto «· ♦ · to «toto· · · to «·· <·>· · · to • toto··· · to · to · • ••to ·· · ·»·· ή θβ ·· ·· ·· ··· ·· ·· získá 12,0 g (44 %) 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle béžové krystalické pevné látky.
Tento materiál je dostatečně čistý, aby mohl být použit v následujících krocích, ačkoliv analyticky čistý materiál se získá chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1) a tak se získá 5,9 g (22 %) 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 232 (M{37C1} + , 26), 230 (M{35C1} + , 80), 190 ([M-C1]+, 100), 153 (38) .
Příklad 36
2-Amino-4-methoxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 200 mg (0,87 mmol) 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu v 5 ml methanolu se přidá 0,4 ml (2,16 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 130 mg (66 %) 2-amino-4-methoxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 227 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 30 se získají:
Příklad 37
2-Amino-4-furan-2-yl-6-methoxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a methylátu sodného v methanolu. EI-MS m/e (%) : 216 (M+, 100), 215 ([M-H]+, 36).
· • 4
4 4
164
Příklad 38
2-Amino-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a ethylátu sodného v ethanolu. Anal. nalezeno C 57,39 %, H 4,38 %, N 24, 34 %.' C11H10N4O2 vypočteno C 57,43 %,
H 4,47 %, N 24,42 %.
Příklad 39
2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylaminopyrimidin-5-karbonitril
Míchající se roztok 200 mg (0,87 mmol) 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a 5,0 ml (129 mmol) methylaminu v 15 ml ethanolu se zahřívá v tlakové zkumavce 16 hodin při 100 ”C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a výsledné krystaly se promyjí etherem a směsí ether/ethanol a tak se získá 130 mg (75 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-methylaminopyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 215 (M+, 100), 214 ([M-H]+, 76), 186 (40).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 40
2-Amino-4-dimethylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a dimethylaminu v ethanolu. EI-MS m/e (%) : 229 (M+, 49), 228 ([M-H]+, 100), 214 (38), 200 (48), 44 (44).
• · ··· ·
165 • · · · · 0 • · · · 0 ·· ·« 00
Příklad 41
2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a piperidinu v ethanolu. EI-MS m/e (%): 269 (M+, 36), 268 ([M-H]+, 100), 240 (38).
Příklad 42
2-Amino-4-benzylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a benzylaminu v ethanolu. EI-MS m/e (%): 291 (M+, 100), 290 ([M-H]+, 36), 106 (64), 91 (48).
Příklad 43
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenethylaminopyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a fenylethylaminu v ethanolu. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100) .
Příklad 44
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a fenylpropylaminu v ethanolu. ES-MS m/e (%) : 320 (M+H+, 100) .
Příklad 45
166
2-Amino-4-furan-2-yl-6-morfolin-4-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a morfolinu v ethanolu. EI-MS m/e (%): 271 (M+, 50), 270 ([M-H]+, 100), 240 (28), 214 (48), 213 (35), 186 (40).
Příklad 46
2-Amino-4-cyklohexylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a cyklohexylaminu v ethanolu. EI-MS m/e (%): 283 (M+, 22), 282 ([M-H]+, 20), 240 ([M-C2H5]+, 16) , 226 ([M-C4H9]+, 36), 201 ([M-C6H10]+, 100).
Příklad 47
2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitril
K ochlazené (0 ’C) míchající se suspenzi 1,0 g (4,3 mmol) 2amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu v 43 ml dichlormethanu se přidá 4,25 g (17,2 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové (70% čistota) a míchání pokračuje 2 hodiny při 0 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a výsledné krystaly se promyjí 21 ml ethanolu a tak se získá 0,76 g (67 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 282 (M+NH4 +, 100), 265 (M+H+, 100) .
167 • · · ·
b) 2-Amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchající se suspenzi 300 mg (1,14 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu v 9 ml dimethoxyethanu se přidá 0,41 ml (4,0 mmol) benzylalkoholu a 0,25 ml (1,7 mmol) DBU a směs se zahřívá 1 hodinu při 100 'C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 2:1) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 185 mg (56 %) 2-amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 292 (M+, 40), 91 (C7H7 +, 100).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 48
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, thiofenolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 295 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 39 se získá:
Příklad 49
2-Amino-4-furan-2-yl-6-propylaminopyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a propylaminu v ethanolu. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 44), 242 ([M-H]+, 28), 228 ([M-CH3]+, 16), 214 ([M-C2H5]+, 100), 201 ([M-C3H6]+, 70).
···· ·· ·» · toto ··· • · · to · · · · ·
168 • · to to to * · · · · • · · · toto · to to to • · toto toto ··· to· ··
Příklad 50
2-Amino-4-furan-2-yl-6- (2-morfolin-4-ylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v ethanolu. ES-MS m/e (%) : 315 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 47 se získají:
Příklad 51
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenoxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, fenolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 278 (M+, 100), 277 ([M-H]+, 22), 250 (68), 249 (89).
Příklad 52
2-Amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, benzylmerkaptanu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 308 (M+, 68), 307 ([M-H]+, 48), 275 (24), 91 (100).
Příklad 53
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, fenethylalkoholu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 306 (M+, 4), 202 ( [M-C6H5CH=CH2]+, 48), 104 (21).
169
Příklad 54
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-m.ethansulfonylpyriin.idin-5-karbonitrilu, 3-fenyl-l-propanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 359 (M+K+, 20), 343 (M+Na+, 21), 321 (M+H+, 100) .
Příklad 55
2-Amino-4-cyklohexyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, cyklohexanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 285 (M+H+, 75), 203 ([M-C6H10]+, 100).
Příklad 56
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, N-(2-hydroxyethyl)morfolinu a DBU v DME.
ES-MS m/e (%) : 338 (M+Na+, 16), 316 (M+H+, 100).
Příklad 57
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-methoxyethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 283 (M+Na+, 15), 261 (M+H+, 100).
• · · · ·«
170 ♦ · ·
9 9 9
9 9 »
Příklad 58
2-Amino-4-furan~2-yl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a tyraminu v DME. ES-MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) .
Příklad 59
2-Amino-4-(benzylmethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-benzylmethylaminu v DME. EI-MS m/e (%) : 305 (M+, 44), 304 ( [M-H]+, 48), 291 (56), 290 (100), 214 (36), 120 (50), 106 (36), 91 (82), 65 (24).
Příklad 60
2-Amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, butylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 275 (M+H+, 100).'
Příklad 61
2-Amino-4-furan-2-yl-6-izopropoxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin171
-5-karbonitrilu, izopropylalkoholu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 40), 202 ([M-C3H6]+, 100).
Příklad 62
2-Amino-4-butoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, butanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 258 (M+, 20), 202 ([M-C4H8]+, 100).
Příklad 63
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-fenylbutoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-fenyl-l-butanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 357 (M+Na+, 20), 335 (M+H+, 100).
Příklad 64
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-fenylbutylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-fenylbutylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 39 se získá:
Příklad 65
2-Amino-4-benzylamino-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril ·· · ·
172 • « « ► 9 9 4 ·» 94 » · ·· 4 • · • 4 • » 1
Připraví se z 2-amino-4-(methylthio)-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a benzylaminu v ethanolu. ES-MS m/e (%): 302 (M+H+, 100) .
Příklad 66
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-benzylaminopyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu a benzylaminu v ethanolu. ES-MS m/e (%) : 346 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 67
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-methoxyethylaminu v DME. EI-MS m/e (%):
259 (M+, 15), 214 ( [M-MeOCH2]+, 100), 201 ( [M-MeOCH=CH2]+, 78).
Příklad 68
2-Amino-4-(2-dimethylaminoethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-dimethylaminoethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 273 (M+H+, 100), 228 ([M-Me2NH]+, 80).
Příklad 69
I·ft · ··
173
2-Amino-4-(2-dimethylaminoethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-dimethylaminoethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 274 (M+H+, 100) .
Příklad 70
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-piperidin-l-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, hydroxyethylpiperidinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 314 (M+H+, 100) .
Příklad 71
2-Amino-4-fenyl-6-(3-fenylpropylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3-fenylpropylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+H+, 100) .
Příklad 72
2-Amino-4-fenethylamino-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-fenylethyiaminu v DME. ES-MS m/e (%): 316 (M+H+,
100) .
Příklad 73
174
2-Amino-4-fenyl-6-propylaminopyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a propylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 254 (M+H+, 100) .
Příklad 74
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-(2-aminoethyl)pyridinu v DME. EI-MS m/e (%) : 306 (M+, 80), 93 (100).
Příklad 75
2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, ethanthiolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 49), 245 ([M-H]+, 100).
Příklad 76
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 294 (M+H+, 100) .
Příklad 77
175 • · · · ·· ····
2~Amino-4-ethylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a ethylaminu v DME. EI-MS m/e (%): 229 (M+, 100), 228 ([M-H]+, 76), 214 ([M-CH3]+, 84), 201 (50), 44 (61).
Příklad 78
2-Amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 1,2-(aminoethyl)piperidinu v DME. ES-MS m/e (%) : 315 (M+H+, 100) .
Příklad 79
2-Amino-4-butylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a butylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 258 (M+H+, 100) .
Příklad 80
2-Amino-4-(2-morfolin-4-ylethylamino)-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v DME. ES-MS m/e (%) : 325 (M+H+, 100) .
Příklad 81
2-Amino-4-fenyl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
176
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a piperidinu v DME. EI-MS m/e (%) : 279 (M+, 32), 278 ([M-H]+, 100).
Příklad 82
2-Amino-4-morfolin-4-yl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a morfolinu v DME. EI-MS m/e (%): 281 (M+, 38), 280 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 19 se získá:
Příklad 83
2-Amino-4-fenethylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, fenethylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu. ES-MS m/e (%) : 333 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 84
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-methylpiperazinu v DME. ES-MS m/e (%):
2859 (M+H+, 100), 228 (35).
177
Analogicky k příkladu 19 se získá:
Příklad 85
2-Amino-4-fenyl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu,.3-fenylpropylbromidu a ethylátu sodného v ethanolu. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 86
2-Amino-4-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a tyraminu v DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100) .
Příklad 87
2-Amino-4-fenoxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, fenolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 288 (M+, 100), 287 ([M-H]+, 60) .
Příklad 88
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino] pyr imidin-5-karbonitril • · · · ·· ·· ····
178
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a tyraminu v DME. ES-MS m/e (%) : 376 (M+H+, 100) .
Příklad 89
2-Amino-4-benzyloxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, benzylalkoholu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100).
Příklad 90
2-Amino-4-fenoxy-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl) pyrimidin-5-karbonitrilu, fenolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 379 (M+H+, 100) .
Příklad 91
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-fenoxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, fenolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 333 (M+H+, 100) .
Příklad 92
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-fenethylaminopyrimidin-5-karbonitril
179 ···· ·· ·· • 9 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a fenethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 360 (M+H+, 100) .
Příklad 93
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-(3-fenylpropylamino)pyrimidin- 5- karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3-fenylpropylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 374 (M+H+, 100) .
Příklad 94
2-Amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dikarbonitril
K míchající se suspenzi 218 mg (0,83 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml dichlormethanu se přidá 193 mg (1,24 mmol) tetraethylamoniumkyanidu a míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) se získá 17 mg (10 %) 2-amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4, 5-dikarbonitrilu ve formě bledě růžové krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 211 (M+, 100) .
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 95
2-Amino-4-fenyl-6-fenylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril ·»·· ···· ·« 00 * 9 · 0 0
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · ··♦··*· ··
180 ...........
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, thiofenolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 76),
303 ([M-H]+, 100).
Příklad 96
2-Amino-4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-6-fenylsulfanylpyrimidin.-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, thiofenolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 348 (M+, 96), 347 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 94 se získá:
Příklad 97
2-Amino-6-fenylpyrimidin-4,5-dikarbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a tetraethylamoniumkyanidu v dichlormethanu. EI-MS m/e (%):
221 (M+, 1090), 220 ([M-H]+, 40).
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 98
2-Amino-4-(2-methoxyethoxy)-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-methoxyethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 271 (M+H+, 100) .
Příklad 99
181
toto·· • to ·· • • to to »· ·· • · • ··
• •
• • • · • to • • · ·
• to ·· to * • to • to • · • • toto • · ·· • • ·
2-Amino-4-cyklohexyloxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, cyklohexanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 294 (M+, 12), 213 ([M-C6H9]+, 100), 212 ([M-C6Hi0]+, 48), 170 (60).
Příklad 100
2-Amino-4-izopropoxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, izopropanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 41), 212 ([M-C3H6]+, 55), 184 (35), 170 (100).
Příklad 101
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-(2-morfolin-4-ylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v DME. ES-MS m/e (%) : 369 (M+H+, 100), 282 ( [M+H-C4H9NO]+, 75).
Příklad 102
2-Amino-4-(2-methoxyethoxy)-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3, 4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-methoxyethanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 360 (M+, 100), 302 (36), 287 (28), 259 (32), 43 (42).
Příklad 103
AA » A A
A AAA
AAA· A
A AAAA
AAA AA AA
182
AAAA AA AA • A A A A • A A · A • A AAA A A · A A · A
AA AA AA
AA «···
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-methoxyethanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 314 (M+, 54), 256 ( [M-MeOCH=CH2]+, 100), 214 (59) .
Příklad 104
2-Amino-4-fenethyloxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-fenylethanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 316 (M+, 4), 212 ( [M-PhCH=CH2]+, 100), 184 (28), 170 (20), 104 ( [PhCH=CH2]+, 84), 77 (20) .
Příklad 105
2-Amino-4-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 303 (M+, 52), 302 ([M-H]+, 74), 286 (30), 108 (100), 92 (63), 65 (52).
Příklad 106
2-Amino-4-benzyloxy-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3, 4, 5-trimethoxyfenyl) pyrimidin-5-karbonitrilu, benzylalkoholu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 392 (M+, 40), 91 ([PhCH2]+, 100).
183 ♦ ··· Φ· ·· • · 4 «4 • · 4 4 4 • · · 4 4 ·
4 4 4 ·4 ·· 4» «« • ·· 4·· ·· *4
Φ · Φ 4 • · Φ Φ
Φ 4 4 ·
444 4« ··
4· 4·
Příklad 107
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-benzyloxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, benzylalkoholu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 346 (M+, 32), 91 ([PhCH2]+, 100).
Příklad 108
2-Amino-4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-6-ethoxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, ethanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 284 (M+, 100), 214 (32) .
Příklad 109
2-Amiho-4-benzylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl) pyrimidin-5-karbonitrilu, benzylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 409 (M+H+, 100) .
Příklad 110
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-benzylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
184
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, benzylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 401 (M+K+, 30), 385 (M+Na+, 24), 363 (M+H+, 100) .
Příklad 111
2-Amino-4-propylamino-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl) pyrimidin-5-karbonitrilu a propylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 382 (M+K+, 10), 366 (M+Na+, 20), 344 (M+H+, 100).
Příklad 112
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-propylaminopyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a propylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 298 (M+H+, 100) .
Příklad 113
2-Amino-4-ethylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl) pyrimidin-5-karbonitrilu, ethylmerkaptanu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 346 (M+, 100), 315 (52).
Příklad 114 • · · ·
185
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-ethylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, ethylmerkaptanu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 300 (M+, 74), 299 ([M-H]+, 100).
Příklad 115
2-Amino-4-cyklohexylamino-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu a cyklohexylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 384 (M+H+, 100) .
Příklad 116
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-cyklohexylaminopyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a cyklohexylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 338 (M+H+, 100) .
Příklad 117
2-Amino-4-cyklohexylamino-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu a cyklohexylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 30 se získá:
186 ···· 00 ·· · ·· 0000 0 · 0 0 0 0 0 0 0 · • · « · · · 0 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 000 · · · ···· • 0 00 00 000 ·· · ·
Příklad 118
2-Amino-4-izopropoxy-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(3, 4,5-trimethoxyfenyl) pyrimidin-5-karbonitrilu a izopropoxidu sodného v izopropanolu. ES-MS m/e (%) : 367 (M+Na+, 20), 345 (M+H+, 78), 303 ( [M+H-C3H6]+, 100).
Příklad 119
4-[2-(2-Amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]fenylester kyseliny 3-chlorbenzoové
K ochlazené (0 °C) míchající se suspenzi 1,6 g (6,9 mmol) 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)-5-pyrimidinkarbonitrilu v 100 ml dichlormethanu se přidá 3,6 g (20,7 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové (70% čistota) a míchání pokračuje 15 minut při 0 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu suspenduje v 100 ml DME. K této míchající se suspenzi se přidá 0,47 g (3,4 mmol) tyraminu a 1,4 ml (10,3 mmol) DBU a směs se zahřívá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografii (ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 160 mg (5 %) 4-[2-(2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]fenylesteru kyseliny 3-chlorbenzoové ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 484 (M{37C1 }+Na+, 10), 482 (M{35Cl}+Na+, 25), 462 (M{37C1}+H+, 35), 460 (M{35C1}+H+, 100).
Analogicky k příkladu 30 se získá:
Příklad 120
187
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-izopropoxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a izopropoxidu sodného v izopropanolu. ES-MS m/e (%) : 299 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 121
2-Amino-4-ethoxy-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfonyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu, ethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 331 (M+H+, 100) .
Příklad 122
2-Amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-cyklohexyloxypyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, cyklohexanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 339 (M+H+, 45), 257 (100).
Analogicky k příkladu 30 se získá:
Příklad 123
2-Amino-4-cyklohexyloxy-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
188
Připraví se z 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu a cyklohexoxidu sodného v cyklohexanolu. ES-MS m/e (%) : 407 (M+Na+, 15), 385 (M+H+, 50), 303 ( [M+H-C6Hio]+, 100).
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 124
2-Amino-4-{2-[4-(2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-yloxy)fenyl]ethylamino}-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu, tyraminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 506 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 19 se získá:
Příklad 125
2-Amino-4-(2-methylsulfanylethylsulfanyl) -6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-fenyl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, 2-chlorethylmethylsulfidu a ethylátu sodného v ethanolu. ES-MS m/e (%): 302 (M+, 2), 228 ( [M-MeSCH=CH2]+, 100).
Příklad 126
2-Brom-4-fenylpyrimidin-2-ylamin • •••ftft ftftftft ft ftftftft ftft · ftftftft . ftft ftft ♦· ··· ·· ··
189
V souladu s metodou Zieglera a Clementona (US Patent 2 609 372) se k míchané suspenzi 5,0 g (29,2 mmol) 2-amino-4-fenylpyrimidinu a 1,46 g (14,6 mmol) CaCO3 v 30 ml vody při 50 C po kapkách přidá 1,65 ml (32,2 mmol) bromu a míchání pokračuje 30 minut. Reakční směs se poté alkalizuje přidáním roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se třikrát ethylacetátem.
Spojené organické fáze se promyji nasycenou solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Rekrystalizací z ethanolu se získá 3,27 g (45 %) 5-brom-4-fenylpyrimidin-2-ylaminu ve formě zelené krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 251 (M{81Br} + , 64), 249 (M{79Br} + , 64), 170 ([M-Br]+, 100).
Příklad 127
2-Amino-4-fenyl-6-vinylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchajícímu se roztoku 515 mg (2,23 mmol) 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu v 20 ml dioxanu pod argonem při teplotě místnosti se přidá 0,65 ml (2,23 mmol) vinyltributylstannanu, 258 mg (0,22 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 4,5 ml (9,0 mmol) 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se 16 hodin zahřívá při zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:1) a následnou triturací se získá 40 mg (8 %) 2-amino-4-fenyl-6-vinylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 222 (M+, 85), 221 ([M-H]+, 100).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 128
190
2-Amino-4, 6-difenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, kyseliny fenylboronové, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného v směsi dioxan/voda. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 58) , 271 ( [M-H]+, 100) .
Přiklad 129
2-Amino-4-ethyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Roztok 100 mg (0,45 mmol) 2-amino-4-fenyl-6-vinylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml ethanolu se míchá špachtlí a s 10% palladiem na aktivním uhlí v atmosféře vodíku 0,101 MPa při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Poté se filtrací odstraní katalyzátor, reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje v etheru a tak se získá 35 mg (35 %) 2-amino-4-ethyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 224 (M+, 44), 223 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 127 se získá:
Příklad 130 (E)-2-Amino-4-fenyl-6-styrylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z' 2-amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, kyseliny (E)-styrylboronové, tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a uhličitanu sodného v směsi dioxan/voda. EI-MS m/e (%) : 298 (M+, 84), 297 ([M-H]+, 100).
Příklad 131 • · • · · ·
191
2-Amino-4-fenyl-6-fenylethynylpyrimidin-5-karbonitril
V souladu s metodou Thoranda a Krauseho (J. Org. Chem. 1998,
63, 8551) se k míchajícímu se roztoku 500 mg (2,17 mmol) 2amino-4-chlor-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu v 8,5 ml suchého odplyněného THF pod argonem při teplotě místnosti přidá 300 mg (0,43 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu, 14 mg (0,05 mmol) trifenylfosfinu, 0,36 ml (3,28 mmol) fenylacetylenu a 0,45 ml (3,23 mmol) triethylaminu. Míchání pokračuje 30 minut, poté se přidá 4,0 mg (0,02 mmol) jodidu měďného a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:2) se získá 350 mg (55 %) 2-amino-4-fenyl-6-fenylethynylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 296 (M+, 100) , 270 (80) .
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 132
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 321 (M+H+, 100) .
Příklad 133
2-Amino-4-furan-2-yl-(6-(4-fenylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin192
-5-karbonitrilu a l-fenylpiperazinu v DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100) .
Příklad 134
2-Amino-4-(4-benzoylpiperazin-l-yl)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin-5-karbonitrilu a fenylpiperazin-l-ylmethanonu v DME. ES-MS m/e (%) : 397 (M+Na+, 25), 375 (M+H+, 100).
Příklad 135
2-Amino-4-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 4,2 g (18,1 mmol) 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitrilu v 50 ml dioxanu se přidá 50 ml (100 mmol) 2 M roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu suspenduje v 300 ml ethylacetátu a směs se míchá 30 minut. Výsledné krystaly se seberou filtrací a suší se ve vakuu. Poté se rozpustí v 150 ml vody a směs se neutralizuje 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou a tak se získá 3,3 g (90 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-oxo-l, 6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 201 ([M-H]“, 100).
b) 2-Amino-4-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril »« ··· ·
193
V souladu s metodou Hulla (J. Chem. Soc. 1957, 4845) se michajici se suspenze 3,26 g (16,1 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 3,7 ml (40,3 mmol) oxychloridu fosforečného zahřívá 90 minut při zpětném toku. ReaXčni směs se poté ochladl na teplotu místnosti, zředí se dichlormethanem a vlije se opatrně do 100 ml prudce se míchající ledové vody, tak že teplota zůstane přibližně na 10 ’C. Fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) se získá 0,16 g (4 %) 2-amino-4-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě oranžové krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 222 (M{37C1} + , 34), 220 (M{35C1} + , 100), 143 (30).
Příklady 136 a 137
2-Amino-4-furan-2-yl-6-vinylpyrimidin-5-karbonitril a 2-amino-4-ethyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester kyseliny tri fluormethansulfonové
K míchající se suspenzi 0,5 g (2,47 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml dichlormethanu se přidá 1,11 ml (4,95 mmol) 2, 6-diterc-butylpyridinu a směs se ultrasoniXuje 30 minut. Poté se po kapkách přidá 0,41 ml (2,47 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové při 0 °C za míchání a míchání pokračuje při teplotě místnosti 16 hodin. K reakční směsi se přidají 3 g kieselgelu a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 0,25 g (30 %) 2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové ve formě hnědé ···· ·· toto « ·· toto·· • toto · · · · · · to
194 • · to to to · β to · · • •to to · · ··· ·· ·· ·· ··· toto ·· krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 334 (M+, 100), 173 (62), 69 (50) .
b) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-vinylpyrimidin-5-karbonitril a 2-amino-4-ethyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 250 mg (0,75 mmol) 2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 15 ml dioxanu pod argonem při teplotě místnosti se přidá 0,22 ml (0,75 mmol) vinyltributylstannanu, 86 mg (0,07 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 1,5 ml (3,0 mmol)
M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin, poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:1) a následnou triturací v etheru se získá 6 mg (4 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-vinylpyrimidin-5karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 213 (M+H+, 100) . Také se získají (jako vedlejší produkt) 3 mg (2 %) 2-amino-4-ethyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 215 (M+H+, 100) .
Příklad 138
5-Brom-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
a) l-Furan-2-yl-3,3-bismethylsulfanylpropenon
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) se roztok 15,0 g (136 mmol) 2-acetylfuranu v 80 ml suchého DMSO po kapkách přidá k míchající se suspenzi 10,9 g (272 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného ··· · ·· *· • · · ·
195 v 80 ml DMSO v argonu při teplotě místnosti. Poté se po kapkách přidá 8,2 ml (136 mmol) sulfidu uhličitého s externím chlazením ve vodní lázni a míchání pokračuje 45 minut, po nichž se po kapkách přidá 17,0 ml (272 mmol) methyljodidu s externím chlazením ve vodní lázni, a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se poté vlije do 3 1 ledové vody, míchá se 10 minut a výsledná sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 29,2 g,(99 %) 1-furan-2-yl-3,3-bismethylsulfanylpropenonnonu ve formě hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 215 (M+H+, 100) .
b) 4-Furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
K míchající se suspenzi 1,87 g (46,7 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 100 ml suchého DMF při teplotě místnosti se po částech přidá 10,1 g (56,0 mmol) guanidinuhličitanu a směs se míchá 30 minut. Poté se po kapkách přidá roztok 10,0 g (46,7 mmol) l-furan-2-yl-3,3-bismethylsulfanylpropenonu v 50 ml DMF a směs se zahřívá 16 hodin při 100 °C. Reakční směs se poté vlije do 11 ledové vody, míchá se 30 minut a výsledná sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 7,4 g (77 %) 4-furan-2-yl-6methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve formě pískově zbarvené pevné látky. EI-MS m/e (%) : 207 (M+, 100), 206 ([M-H]+, 35).
c) 5-Brom-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
K míchajícímu se roztoku 197 mg (0,95 mmol) 4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 15 ml kyseliny octové se přidá 178 mg (1,00 mmol) N-bromsukcinimidu a míchání pokračuje 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:2) a ···· ·· ·· · ·· ···· ··» · · · · * · · ·····« · · · · * ··· · · · » · · ·
196 následnou triturací v směsi ether/hexan se poté získá 93 mg (34 %) 5-brom-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 287 (M{81Br} + , 44), 285 (M{79Br} + , 42), 206 ([M-Br]+, 100).
Analogicky k příkladu 1 se získá:
Příklad 139
4-Furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-acetylfuranu a dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu v DMF. Poté se na získaný produkt působí guanidinuhličitanem a methylátem sodným v methanolu. Poté se na získaný produkt působí N-jodsukcinimidem v kyselině octové. EI-MS m/e (%) : 287 (M+, 100) .
Analogicky k příkladu 138 se získá:
Příklad 140
4-Furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu a N-jodsukcinimidu v kyselině octové. EI-MS m/e (%): 333 (M+, 66), 206 ([M-I]+, 100), 118 (44).
Příklad 141
2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dikarbonitril
a) 2,6-Diamino-4-furan-2-yl-4H-thiopyran-3,5-dikarbonitril
197
V souladu s adaptací metody Elghandoura a kol. (Ind. J. Chem. 1997, B36, 79) se k míchajícímu se roztoku 3,98 g (60,3 mmol) malonitrilu, 6,04 g (60,3 mmol) kyanthioacetamidu a 5,0 ml (60,3 mmol) furfuralu v 100 ml ethanolu a 5 ml DMF při 0 ’C přidá 0,4 ml (3,0 mmol) triethylaminu a míchání pokračuje 2 hodiny při 0 C. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se ledovým etherem a tak se získá 10,4 g (71 %) 2,6-diamino-4-furan-2-yl-4H-thiopyran-3,5-dikarbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 211 ([M-SH]+, 64) , 60 (50) .
b) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3, 5-dikarbonitril
K míchajícímu se roztoku 310 mg (1,27 mmol) 2,6-diamino-4-furan-2-yl-4H-thiopyran-3,5-dikarbonitrilu v 20 ml ethanolu se přidá 7,5 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a směs se 2 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje v etheru a tak se získá 170 mg (55 %) 6-amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarbonitrilu ve formě tmavě červené krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 242 (M+, 100) .
c) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dikarbonitril
K míchajícímu se roztoku 210 mg (0,87 mmol) 6-amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarbonitrilu v 25 ml methanolu se přidá 0,16 ml (0,87 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a 0,11 ml (1,73 mmol) methyljodidu a míchání pokračuje 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se poté vlije na 100 ml ledové vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 135 mg (61 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dikar00 ·0« 0
0 0 0 0 0 0 *0 ·
0 0 0 · * · · ·
00*··· 000 0 · 0000 0 0 0 0000
0« 00 ··· ·· ·· 198 bonitrilu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 256 (M+, 49), 255 ([M-H]+, 100).
Příklad 142
Ethylester kyseliny 2-amino-4-furan-2-ylpyrimidin-5-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 3-dimethylamino-2-(furan-2-karbonyl)akrylové
V souladu s metodou Menozziho a kol. (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1669) se směs 5,3 g (29,1 mmol) éthylbetaoxo-2-furanpropionátu a 7,7 ml (57,8 mmol) N,N-dimethylformamiddimethylacetalu míchá 6,5 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) se získá 3,6 g (52 %) ethylesteru kyseliny 3-dimethylamino-2-(furan-2-karbonyl)akrylové ve formě žlutého oleje. EI-MS m/e (%) : 237 (M+, 36), 163 ( [M-EtOH-CO]+, 100), 95 (86).
b) Ethylester kyseliny 2-amino-4-furan-2-ylpyrimidin-5-karboxylové
V souladu s metodou Sansebastianeho a kol. (II Farmaco 1993,
48, 335) se k míchajícímu se roztoku 2,44 g (10,3 mmol) ethylesteru kyseliny 3-dimethylamino-2-(furan-2-karbonyl)akrylové a 2,26 g (18,5 mmol) guanidinnitrátu v 20 ml DMF přidá 1,51 g (18,5 mmol) octanu sodného a směs se zahřívá 36 hodin při 90 °C. Reakční směs se poté rozdělí mezi ether a vodu.
Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje
199 • toto· ·· • to · to* ·« toto k · · i ·· ·· z směsi ether/ethylacetát/hexan a tak se získá 669 mg (28 %) ethylesteru kyseliny 2-amino-4-furan-2-ylpyrimidin-5-karboxylové ve formě bílé krystalické pevné látky. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 2:1) matečného louhu se získá dalších 150 mg (6 %) produktu. ES-MS m/e (%): 234 (M+H+, 100), 206 ([M-C2H4]+, 35), 188 ( [M+H-EtOH]+, 42).
Příklad 143
4-Furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-fenylethynylpyrimidin-2-ylamin
V souladu s metodou Thoranda a Krauseho (J. Org. Chem. 1998,
63, 8551) se k míchajícímu se roztoku 500 mg (1,50 mmol) 4-furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 10 ml suchého odplyněného THF pod argonem při teplotě místnosti přidá 211 mg (0,30 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu, 10 mg (0,04 mmol) trifenylfosfinu, 0,25 ml (2,28 mmol) fenylacetylenu a 0,31 ml (2,22 mmol) triethylaminu. Mícháni pokračuje 30 minut, poté se přidá 3,0 mg (0,02 mmol) jodidu měďného a reakční směs se míchá dalších 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:4 až 1:1) se získá 161 mg (35 %) 4-furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-fenylethynylpyrimidin-2-ylaminu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 307 (M+, 100), 306 ([M-H]+, 52), 230 (38).
Analogicky k příkladu 47 se získá:
Příklad 144
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfonylpyrimidin·· ···· ····»· · · · · · • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··
200
-5-karbonitrilu a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 1 se získá:
Příklad 145
5-Brom-4-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-acetylfuranu a dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu v DMF. Poté se na získaný produkt působí guanidinuhličitanem a methylátem sodným v methanoiu. Poté se na získaný produkt působí N-bromsukcinimidem v kyselině octové. EI-MS m/e (%) : 241 (M{81Br}+, 98), 239 (M{81Br}+, 100).
Analogicky k příkladu 136 se získá:
Příklad 146
2-Amino-4-furan-2-yl-6-izopropenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny izopropenylboronové, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného v směsi dioxan/voda. EI-MS m/e (%): 226 (M+, 74) , 225 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 129 se získá:
Příklad 147
2-Amino-4-furan-2-yl-6-izopropylpyrimidin-5-karbonitrii
• ·· ·
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-izopropenylpyrimidin-5-karbonitrilu, vodíku a palladia na aktivním uhlí v THF. ES-MS m/e (%) : 229 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 136 se získá:
Příklad 148
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny fenylboronové, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi dioxan/voda. ES-MS m/e (%): 263 (M+H+, 100) .
Příklad 149 (E) -2-Amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny (E)-styrylboronové, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi dioxan/voda. ES-MS m/e (%) : 289 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 129 se získá:
Příklad 150
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenethylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z (E)-2-amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-karbonitrilu, vodíku a palladia na aktivním uhlí v THF. ES-MS m/e (%) : 291 (M+H+, 100).
202 ·· ·· ·· ··· ·· ··
Analogicky k příkladu 131 se získá:
Příklad 151
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenylethynylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, fenylacetylenu, bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu, trifenylfosfinu, triethylaminu a jodidu měďného v THF. EI-MS m/e (%) : 286 (M+, 100) .
Příklad 152
Methylester kyseliny (E)-3-(2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)akrylové
Míchající se suspenze 457 mg (1,37 mmol) 4-furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu, 0,25 ml (2,77 mmol) methylakrylátu, 96 mg (0,14 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II ) chloridu a 0,67 g (2,06 mmol) uhličitanu česného v 5 ml dioxanu pod argonem v utěsněné zkumavce se zahřívá 16 hodin při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí 50 ml ethylacetátu, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:2 až 1:1) a následnou triturací v směsi ether/pentan se získá 194 mg (49 %) methylesteru kyseliny (E)-3-(2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)akrylové ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100) .
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 153
203
Methylester kyseliny (E)-3-(2-amino-4-furan-2-ylpyrimidin-5-yl)akrylové
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2-ylaminu, methylakrylátu, bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a uhličitanu česnému v dioxanu. EI-MS m/e (%): 245 (M+, 54), 228 ([M-NH3]+, 100), 186 ([M-C02Me]+, 56), 158 (52).
Příklad 154 (E)-3-(2-Amino-4-furan-2-ylpyrimidin-5-yl)akrylonitril
Připraví se ze 4-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-5-ylaminu, akrylonitrilu, bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a uhličitanu česného v dioxanu. EI-MS m/e (%): 212 (M+, 52), 195 ([M-NH3]+, 100), 184 (32), 158 (52).
Příklad 155 (E)-3-(2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)akrylonitril
Připraví se ze 4-furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-5-ylaminu, akrylonitrilu, bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu a uhličitanu česného v dioxanu. EI-MS m/e (%): 258 (M+, 76), 241 ([M-NH3]+, 100), 150 (56), 114 (32).
Analogicky k příkladu 1 se získá:
Příklad 156
5-Chlor-4-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
204
Připraví se z 2-acetylfuranu a dimethylacetalu N,N-dimethylformmaidu v DMF. Poté následuje zpracování guanidinuhličitanem a methylátem sodným v methanolu a poté s N-chlorsukcinimidem v kyselině octové. EI-MS m/e: 197 (M{37C1}+, 32), 195 (M{35C1}+, 100.
Příklad 157
5-(3,5-Dichlorfenyl)-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
K míchajícímu se roztoku 500 mg (1,50 mmol) 4-furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 20 ml dioxanu podargonem se při teplotě místnosti přidá 0,5 ml (1,50 mmol) kyseliny 3, 5-dichlorfenylboronové (50% roztok v THF/voda), 173 mg (0,15 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 3,0 ml (6,0 mmol) 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku, poté se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 1 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (1:1 ethylacetát/hexan) a následnou triturací ve směsi ether/hexan se získá 328 mg (62 %) 5-(3, 5-dichlorfenyl)-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve formě béžové krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 354 (M{37C1}+H+, 60), 352 (M{35C1}+H+, 100).
Analogicky k příkladu 2 se získá:
Příklad 158
Ethylester kyseliny 2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
Připraví se z ethylbetaoxo-2-furanpropionátu, hydridu sodného, sulfidu uhličitého a methyljodidu v DMSO. Poté se na získaný • · · · produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%) : 279 (M+, 100), 234 ([M-EtO]+, 88), 233 ([M-EtOH]+,
48), 206 (62) .
Analogicky k příkladu 138 se získá:
Příklad 159
5-Chlor-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu a N-chlorsukcinimidu v kyselině octové. ES-MS m/e (%): 244 (M{37C1}+H+, 40), 242 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 160
Benzylester kyseliny 2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové
K míchajícímu se roztoku 534 mg (1,60 mmol) 4-furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 10 ml benzylalkoholu se při teplotě místnosti přidá 146 mg (0,16 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), 122 mg (0,40 mmol) trifenylarsinu a 1,12 ml (8,00 mmol) triethylaminu. Potom se oxid uhelnatý probublává reakční směsí, přičemž se směs zahřívá 16 hodin při 110 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (1:2 ethylacetát/hexan) se získá 83 mg (15 %) benzylesteru kyseliny 2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové ve formě žluté gumy. ES-MS m/e (%) : 341 (M+, 30), 250 ( [M-PhCH2]+, 100), 207 (38), (98).
Příklad 161 onc · · · * ·· * · · · *
4-Furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
a) 2-Amino-6-chlor-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
V souladu s metodou 0'Briena a Chenga (J. Med. Chem. 1966, 9, 573) se k míchajícímu se roztoku 10,0 g (61,1 mmol) 2-amino-6-chlor-4-pyrimidinolmonohydrátu v 46 ml 98% kyseliny sírové po kapkách přidá 9 ml 65% kyseliny dusičné v takové míře, aby reakční teplotu zůstala na přibližně 40 °C. Poté co je přidáni kompletní pokračuje míchání 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se poté vlije do 150 ml ledové vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se postupně vodou, ethanolem a etherem a tak se získá 12,6 g (99 %) 2-amino-6-chlor-5-nitro-3H-pyrimidin-4-onu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 191 (M+H+, 100) .
b) 2-Amino-6-furan-2-yl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
K míchajícímu se roztoku 15,7 g (75,3 mmol) 2-amino-6-chlor-5-nitro-3H-pyrimidin-4-onu v 300 ml dioxanu a 100 ml vodě se při teplotě místnosti přidá 8,40 g (75,0 mmol) kyseliny 2-furylboronové, 8,70 g (7,53 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a 150 ml (300 mmol) 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 7 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se znovu suspenduje v acetonu a nerozpustný materiál se sebere filtrací. Tento pevný materiál se poté rozpustí v 1,2 1 vody a okyselí se na pH 4 až 5 25% kyselinou chlorovodíkovou.
Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou. Po sušení ve vakuu se ještě promyjí dichlormethanem'a tak se získá 7,33 g (44 %) 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-onu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 221 ([M-H], 100).
207
c) 2-Amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylester kyseliny trifiuormethansulfonové
K míchající se suspenzi 0,5 g (2,25 mmol) 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-onu v 5 ml dichlormethanu se přidá 1,01 ml (4,50 mmol) 2,6-diterc-butylpyridinu a směs se ultrasonikuje 30 minut. Poté se po kapkách přidá 0,37 ml (2,25 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové při 0 °C za míchání a míchání pokračuje při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se poté rozdělí mezi vodu a dichlormethan a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z směsi ether/hexan a výsledné krystaly (2, 6-ditertbutylpyrimidiniumtriflát) se odstraní filtrací. Matečný louh se koncentruje ve vakuu a tak se získá 0,67 g (84 %) 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové ve formě hnědého oleje. ES-MS m/e (%) : 353 ([M-H], 100).
d) 4-Furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
Míchající se roztok 335 mg (0,95 mmol) 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 663 mg (9,46 mmol) methanthiolátu sodného v 20 ml suchého dioxanu pod argonem se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (ethylacetát) a následnou rekrystalizací z směsi ether/hexan se získá 110 mg (46 %) 4-furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-2-ylaminu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 252 (M+, 22) , 235 (26), 233 (66), 207 (100), 178 (86), 161 (44), 134 (62), 94 (90).
Příklad 162
N4-Benzyl-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2,4-diamin
208 • ·· ·
K míchajícímu se roztoku 335 mg (0,95 mmol) 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 20 ml dioxanu se přidá 1,03 ml (9,46 mmol) benzylaminu a směs se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) a následnou rekrystalizací z směsi ether/hexan se získá 230 mg (78 %) N4-benzyl-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2,4-diaminu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 312 (M+H+, 100) .
Příklad 163
N4-Benzyl-5-brom-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diamin
a) 5-Brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylamin
K míchající se suspenzi 350 mg (1,22 mmol) 5-brom-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 30 ml dichlormethanu se přidá 1,28 g (4,89 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje z směsi hexan/dichlormethan a tak se získá 225 mg (61 %) 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu ve formě béžové krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 303 (M{81Br} + , 24), 301 (M{79Br} + , 24), 257 (48), 255 (50), 198 (81), 196 (84), 117 (100).
b) N4-Benzyl-5-brom-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diamin
K míchající se suspenzi 200 mg (0,66 mmol) 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu v 5 ml dioxanu se přidá 0,16 ml (1,46 mmol) benzylaminu a směs se 2 hodiny zahřívá při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu.
• · ·
209
Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 162 mg (71 %) N4-benzyl-5-brom-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diaminu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 346' ~(M{81Br} + , 50), 344 (M{79Br} + , 51),
265 (46), 106 (100), 91 (61) .
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 164
N4-Benzyl-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a benzylaminu v DME. EI-MS m/e (%) : 302 (M{37C1}+, 20), 300 (M{35C1} + , 80), 106 (100), 91 (44).
Příklad 165
5-Chlor-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 305 (M{37C1}+H+, 45), 303 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 166
4-[2-(2-Amino-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]fenol
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a tyraminu v DME. ES-MS m/e (%) : 333 (M{37C1}+H+,
40), 331 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 167
210 • 4 · 4
4- [2- (2-Amino-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino) ethyl] fenol
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a tyraminu v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 377 (M{81Br]+H+, 95), 375 (M{79Br}+H+, 100).
Příklad 168
5-Brom-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v dioxanu. 349 (M{81Br}+H+, 98), 347 (M{79Br]+H+, 100).
Příklad 169
5-Brom-4-(2-dimethylaminoethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidín-2-ylaminu, dimethylaminoethanolu a DBU v dioxanu. 329 (M{81Br}+H+, 95), 327 (M{79Br}+H+, 100).
Příklad 170
5-Brom-6-furan-2-yl-N4-(2-fenylaminoethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a N-fenylethylendiaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%): 376 (M{81Br)+H+, 100), 374 (M{79Br}+H+, 95).
Příklad 171
211
« · · · · · • · · · · · • · · · · ·
5-Brom-6-furan-2-yl-N4- [2- (4-methoxyfenyl) ethyl] pyrimidin-2,4 -diamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2 -ylaminu a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 391 (M{81Br}+H+, 100), 389 (M{79Br}+H+, 99).
Příklad 172
5-Brom-6-furan-2-yl-N4-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-brom-6-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2 -ylaminu a 2-methoxyethylaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%): 315 (M{81Br}+H+, 100), 313 (M{79Br}+H+, 80).
Příklad 173
5-Brom-6-furan-2-yl-N4-(2-morfolin-4-ylethyl)pyrimidin-2,4-di amin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2 -ylaminu a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v dioxanu. ES-MS m/e (%) 370 (M{81Br}+H+, 100), 368 (M{79Br}+H+, 97).
Příklad 174
5-Chlor-6-furan-2-yl-N4-(2-fenylaminoethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin2-ylaminu a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%): 332 (M{37C1}+H+, 40), 330 (M{35Br}+H+, 100).
212
Analogicky k příkladu 162 se získá:
Příklad 175
4- [2-(2-Amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylamino)ethyl] — fenol
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a tyraminu v DME. ES-MS m/e (%) : 400 ([M+OAc], 20), 340 ([M-H]-, 100).
Příklad 176
6-Furan-2-yl-5-nitro-N4-(2-fenylaminoethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 363 (M+Na+, 20), 341 (M+H+, 100).
Příklad 177
5-Fluor-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
a) Ethylester kyseliny (RS)-2-fluor-3-furan-2-yl-3-oxopropionové
V souladu s metodou Bankse a kol. (J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1994, 343) se k míchajícímu se roztoku 10,0 g (54,9 mmol) ethylbetaoxo-2-furanpropionátu v 500 ml acetonitrilu při teplotě místnosti přidá 19,4 g (54,9 mmol) l-chlormethyl-4-fluor-1,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktanbis(tetrafluorborátu) a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 90 hodin.
213 • »♦ ·
Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu suspenduje v etheru a promyje se postupně vodou a solankou. Organická fáze se poté suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 8,72 g (79 %) ethylesteru kyseliny (RS)-2-fluor-3-furan-2-yl-3-oxopropionové ve formě žlutého oleje, který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění. EI-MS m/e (%) : 200 (M+, 8), 155 ([M-OEt]+, 4), 95 (100) .
b) 2-Amino-5-fluor-6-furan-2-yl-3H-pyrimidin-4-on
V souladu s metodou Skulnicka a Wierengy (přihláška WO 86/04583) se směs 8,72 g (43,6 mmol) ethylesteru kyseliny (RS)-2-fluor-3-furan-2-yl-3-oxopropionové a 8,89 g (49,3 mmol) guanidinuhličitanu v 30 ml ethanolu zahřívá 16 hodin při 100 ’C. Reakční směs se poté ochladí na 0 Ca zředí se 100 ml vody. Po kapkách se přidává 1 M kyselina chlorovodíková dokud směs nemá pH přibližně 3, poté se výsledné krystaly seberou filtrací a promyjí se postupně vodou a etherem a tak se získá 6,11 g (72 %) 2-amino-5-fluor-6-furan-2-yl-3H-pyrimidin-4-onu ve formě hnědé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 95 (M+, 100), 154 ([M-MeCN]+, 24).
c) 2-Amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylester kyseliny trifluormethansulfonové
K míchající se suspenzi 0,5 g (2,58 mmol) 2-amino-5-fluor-6furan-2-yl-3H-pyrimidin-4-onu v 5 ml dichlormethanu se přidá 1,16 ml (5,17 mmol) 2,6-diterc-butylpyridinu a směs se ultrasonikuje 30 minut. Poté se po kapkách při 0 °C za míchání přidá 0,42 ml (2,55 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a míchání pokračuje při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se poté rozdělí mezi vodu a dichlormethan a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z směsi ether/hexan a výsledné
214 krystaly (2,6-diterc-butylpyridiniumtriflátu) se odstraní filtrací. Matečný louh se koncentruje ve vakuu a tak se získá 0,84 g (99 %) 2-amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové ve formě hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 326 ([M-H]-, 100).
d) 5-Fluor-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
Míchající se roztok 260 mg (0,80 mmol) 2-amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 560 mg (7,99 mmol) methanthiolátu sodného v 10 ml suchého DME pod argonem se 2 hodiny zahřívá při 50 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:2) a následnou triturací ve směsi ether/hexan se získá 65 mg (36 %) 5-fluor-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 225 (M+, 100), 180 (28).
Příklad 178
5-Fluor-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylamin
K míchajícímu se roztoku 260 mg (0,80 mmol) 2-amino-5-fluor-6furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 15 ml DME se přidá 0,27 ml (2,80 mmol) 2-(hydroxymethyl) pyridinu a 0,12 ml (0,80 mmol) DBU a směs se zahřívá 2 hodiny při 50 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací v směsi dichlormethan/ether/hexan se získá 22 mg (10 %) 5-fluor-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylaminu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100), 107 (52).
Analogicky k příkladu 163 se získá:
·· » ·» ·
215 ·· ·· ·· ··.....
Příklad 179
N4-Benzyl-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diamin.
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v dioxanu. ES-MS m/e (%) 416 (M+H+, 100) .
Příklad 180
6-Furan-2-yl-5-jod-N4-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5~jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 2-methoxyethylaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100) .
Příklad 181
6-Furan-2-yl-5-jod-N4-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 437 (M+H+, 100) .
Příklad 182
N4-Benzyl-6-furan-2-iyl-5-jodpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a benzylaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%): 393 (M+H+, 100) .
99*9
216 • 999 99 99
9 9 · · • 9 O * · • 9 9 · · * ·>·· · 9 ·· 99 ·· • t » • 9 • » · • · ··* • 9 ♦ * • r e ♦ · • 9
Příklad 183
6-Furan-2-yl-5-jod-N4-(2-fenylaminoethyl)pyrimidin-2, 4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a N-fenylethylendiaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 422 (M+H+, 100) .
Příklad 184
4-[2-(2-Amino-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-4-ylamino)ethyl]fenol
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a tyraminu v dioxanu. ES-MS m/e (%): 423 (M+H+, 100).
Příklad 185
4-Furan-2-yl-5-jod-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 395 (M+H+, 100) .
Příklad 186
4-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, dimethylaminoethanolu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 375 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 162 se získají:
• · · · · ·
217 • · ··· ·· ··
Příklad 187
6-Furan-2-yl-N4- [2- (4-methoxyfenyl) ethyl] -5-nitropyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 356 (M+H+, 100) .
Příklad 188
6-Furan-2-yl-N4-(2-morfolin-4-ylethyl)-5-nitropyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v DME. ES-MS m/e (%) : 335 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 178 se získají:
Příklad 189
N4-Benzyl-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-2, 4-diamin
Připraví se z 2-amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 285 (M+H+, 100) .
Příklad 190
4-[2-(2-Amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]fenol
218 • 0
Připraví se z 2-amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a tyraminu v DME. ES-MS m/e (%) : 315 (M+H+, 100).
Příklad 191
5-Fluor-6-furan-2-yl-N4-(2-fenylaminoethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a N-fenylethylendiamnu v DME. ES-MS m/e (%) : 314 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 162 se získá:
Příklad 192
6-Furan-2-yl-N4-(2-methoxyethyl)-5-nitropyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 2-methoxyethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 280 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 178 se získá:
Příklad 193
5-Fluor-6-furan-2-yl-N4-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 329 (M+H+, 100).
219
Příklad 194
5-Fluor-6-furan-2-yl-N4-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-5-fluor-6-furan-2-ylpyrimidin-4-yiesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 2-methoxyethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 253 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 163 se získají:
Příklad 195
5-Chlor-6-furan-2-yl-N4-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 347 (M{37C1}+H+, 21), 345 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 196
5-Chlor-6-furan-2-yl-N4-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 2-methoxyethylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 271 (M{37C1}+H+, 43), 269 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 197
5-Chlor-6-furan-2-yl-N4-(2-morfolin-4-ylethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin···· ·· ·· · tttt ···· • tttt ······· • tttttttt· · · tt oon ······ ···· ·
220 · · · · ·· · ····
-2-ylaminu a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v DME. ES-MS m/e (%):
326 (M{37C1}+H+, 55), 324 (M{35C1}+H+, 100).
Analogicky k příkladu 162 se získá:
Příklad 198
4- (2-Dimethylaminoethoxy) -6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, 2-dimethylaminoethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
Příklad 199
2-Amino-4-benzylamino-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 2,65 g (10,7 mmol) 2-amino-4-(methylthio) -6-(2-thienyl)pyrimidin-5-karbonitrilu v 200 ml dichlormethanu se přidá 2,79 g (10,7 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se 30 ml dichlormethanu a tak se získá 1,54 g (55 %) 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 264 (M+, 20), 218 (32), 201 (20), 159 (100).
b) 2-Amino-4-benzylamino-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
221 ···· ·· ·· · ·· 4 444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 · «·4··· 4 4 4
444 4 444 4 4 • 4 4 4 44 4 4444
K míchající se suspenzi 150 mg (0,57 mmol) 2-amino~4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu v 3 ml dioxanu se přidá 0,16 ml (1,42 mmol) benzylaminu a směs se 30 minut zahřívá při 100 ‘C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografii (ethylacetát/hexan v poměru 1:3) a následnou triturací ve směsi ether/hexan se získá 118 mg 2-amino-4-benzylamino-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100) .
Analogickým způsobem se získají:
Příklad 200
2-Amino-4-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v dioxanu. ES-MS (%) : 352 (M+H+, 100) .
Příklad 201
2-Amino-4-(2-morfolin-4-ylethylamino)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-(2-aminoethyl)morfolinu v dioxanu.
ES-MS (%) : 331 (M+H+, 100) .
Příklad 202
2-Amino-4-(2-fenylaminoethylamino)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
222
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-fenylethylendiaminu v dioxanu. ES-MS (%) : 337 (M+H+, 100) .
Příklad 203
2-Amino-4-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a tyraminu v dioxanu. ES-MS (%): 338 (M+H+, 100) .
Příklad 204
2-Amino-4-(2-methoxyethylamino)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-methoxyethylaminu v dioxanu. ES-MS (%): 276 (M+H+, 100) .
Příklad 205
Hydrochlorid 2-amino-4-(2-dimethylaminoethoxy)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu
Volná báze 2-amino-4-(2-dimethylaminoethoxy)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu se získá z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-dimethylaminoethanolu a DBU v dioxanu. Volná báze se poté konvertuje na hydrochloridovou sůl s 2 N etherovou HCI v etheru při teplotě místnosti a «··· ·· ·· · ·· ···· • · ♦ ·· ·· · · ·
223 ···«·· · · · · · • · · · » · ··«· rekrystalizuje se z směsi methanol/acetonitril/ether. ES-MS m/e (%) : 290 (M+H+, 100) .
Příklad 206
2-Amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%) : 309 (M+, 53), 208 (fM-H]+, 48), 292 ([M-NH3]+, 32), 108 (100), 92 (50), 65 (49).
Příklad 207
2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
a) 3-(3-Methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
V souladu s metodou Turnéra a Jackse (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229) se k míchajícímu se roztoku 9,4 ml (179 mmol) acetonitrilu v 250 ml suchého THF pod argonem při -78 °C po kapkách přidá 78,9 ml (78,9 mmol) roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného (1 M v THF) a míchání pokračuje 30 minut, poté se po kapkách přidá roztok 5,0 g (35,7 mmol) methyl 3-methyl-2-furoátu v 20 ml THF a míchání pokračuje přičemž se reakční směs pomalu ohřeje na -20 °C. Reakční směs se poté zavede kanylou do intenzivně se míchajícího roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové při 0 °C. Směs se extrahuje dvakrát etherem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:4) se získá 4,43 g (83 %) 3-(3-methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitrilu • · · · ·· ·· • toto · · « ··· · ·
224
9 4 49 4
44 44 4 44 ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 149 (M+, 20), 109 ([M-CH2CN]+, 100).
b) 2- (3-Methylfuran-2-karbonyl) -3,.3-bismethylsulf anylakrylontril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) se roztok 4,4 g (29,5 mmol) 3-(3-methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitrilu v 30 ml suchého DMSO po kapkách přidá k míchající se suspenzi 2,4 g (59,0 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 20 ml DMSO pod argonem při teplotě místnosti. Poté se po kapkách přidá 1,8 ml (29,5 mol) sulfidu uhličitého s externím chlazením ve vodní lázni, a míchání pokračuje 1 hodinu a poté se po kapkách přidá 3,7 ml (59,0 mmol) methyljodidu s externím chlazením ve vodní lázni a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se poté vlije do 2 1 ledové vody a sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 7,45 g (99 %) 2-(3-methylfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu ve formě bledě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 271 (M+NH4 +, 33), 254 (M+H+, 100) .
c) 2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
6,32 g (39,5 mmol) guanidinuhličitanu se po částech přidá k míchající se suspenzi 0,7 g (17,5 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 70 ml DMF pod argonem při teplotě místnosti a míchání pokračuje 30 minut při 40 °C. Poté se po kapkách přidá roztok 7,4 g (29,2 mmol) 2-(3-methylfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu v 15 ml DMF a reakční směs se 30 minut zahřívá při 100 °C. Reakční směs se poté vlije do 2 1 směsi ledu a vody a sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 6,12 g (85 %) 2225
-amino-4- (3-methylfuran-2-yl) -6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky. ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 163 se získá:
Příklad 208
Hydrochlorid 5-brom-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin2,4-diaminu
Volná báze 5-brom-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diaminu se získá z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 3-fenylpropylaminu v dioxanu. Volná báze se poté konvertuje na hydrochloridovou sůl s 2 N etherovou HCI v acetonu při teplotě místnosti a rekrystalizuje z směsi aceton/ether. ES-MS m/e (%): 375 (M{81Br}+H+, 100), 373 (M{79Br}+H+, 95) .
Příklad 209
5-Brom-6-furan-2-yl-N4-fenethylpyrimidin-2, 4-diamin-hydrochlorid
Volná báze 5-brom-6-furan-2-yl-N4-fenethylpyrimidin-2,4-diaminu se získá z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 3-fenethylaminu v dioxanu. Volná báze se poté konvertuje na chlorovodíkovou sůl 2 N etherovou HCI v acetonu při teplotě místnosti a rekrystalizuje se z směsi aceton/ether. ES-MS m/e (%) : 361 (M{81Br}+H+, 99), 359 (M{79Br}+H+, 100) .
Příklad 210
226
5-Brom-N4-butyl-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diamin-hydrochlorid
Volná báze 5-brom-N4-butyl-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diaminu se získá z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylamínu a butylaminu v dioxanu. Volná báze se poté konvertuje na chlorovodíkovou sůl 2 N etherovou HCl v acetonu při teplotě místnosti a rekrystalizuje se z směsi aceton/ether. ES-MS m/e (%) : 313 (M{81Br}+H+, 80), 311 (M{79Br}+H+, 100).
Příklad 211
5-Brom-6-furan-2-yl-N4-propylpyrimidin-2,4-diamin-hydrochlorid
Volná báze 5-brom-6-furan-2-yl-N4-propylpyrimidin-2,4-diaminhydrochloridu se získá z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a propylaminu v dioxanu. Volná báze se poté konvertuje na hydrochloridovou sůl 2 N etherovou HCl v acetonu při teplotě místnosti a rekrystalizuje se z směsi aceton/ether. ES-MS m/e (%) : 299 (M{81Br}+H+, 99), 297 (M{79Br}+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 212
2-Amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin- 5- karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS rn/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 213
227
2-Amino-4-benzylamino-6-(3-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(3-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyriinidin.-5-karbonitrilu a benzylaminu v DME. EI-MS m/e (%) : 305 (M+, 40), 304 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 163 se získá:
Příklad 214
5-Brom-6-furan-2-yl-N4-methylpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a methylaminu v ethanolu. ES-MS m/e (%) : 271 (M{81Br}+H+, 95), 269 (M{79Br}+H+, 100).
Příklad 215
5-Brom-N4-ethyl-6-furan-2-ylpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpýrimidin-2-ylaminu a ethylaminu v THF. ES-MS m/e (%) : 285 (M{81Br)+H+, 100), 283 (M{79Br}+H+, 95).
Příklad 216
5-Brom-4-furan-2-yl-6-fenylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, thiofenolu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 349 (M{81Br} + , 40), 348 ( [M{81Br}-H]+, 28), 347 (M{79Br} + , 39), 346 ( [M{79Br}-H]+, 24), 268 ([M-Br]+, 100), 175 (92).
• · ·
228 « · « ·
Příklad 217
4-Benzylsulfanyl-5-brom-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, benzylmerkaptanu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 363 (M{81Br} + , 48), 361 (M{79Br} + , 46), 282 ([M-Br]+, 68), 249 (35), 91 (100).
Příklad 218
5-Brom-4-ethylsulfany1-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, ethanthiolu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 301 (M{81Br} + , 28), 299 (M{79Br} + , 27), 220 ([M-Br]+, 100), 160 (30), 118 (24) .
Analogicky k příkladu 199 se získá:
Příklad 219
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 293 (M+, 54), 276 ([M-NH3]+, 36), 92 (100), 65 (44), (23) .
Příklad 220
2-Amino-6-benzylsulfanyl-4-furan-2-ylpyridin-3, 5-dikarbonitril
229
0000 00 ·· 0 00 0000 • 00 00 00 0 0 0
0 0 000 000 00 000 0 000 0 0
0000 00 0 0000
K míchajícímu se roztoku 150 mg (0,55 mmol) 6-amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarbonitrilu v 20 ml methanoiu se přidá 0,11 ml (0,55 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanoiu) a 0,15 ml (1,10 mmol) benzylbromidu a míchání pokračuje 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se poté vlije na 100 ml směsi ledu a vody a směs se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu a po trituraci v etheru se získá 80 mg (44 %) 2-amino-6-benzylsulfanyl-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dikarbonitrilu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 46), 331 ([M-H]+, 30), 299 (29), 91 (100).
Analogicky k příkladu 199 se získá:
Příklad 221
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 293 (M+, 100), 92 (40), 65 (39).
Analogicky k příkladu 163 se získají:
Příklad 222
4-Benzyloxy-5-brom-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, benzylalkoholu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 348 (M{81Br}+H+, 96), 346 (M{79Br}+H+, 100).
·«·· ··
230
Příklad 223
5-Brom-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, fenylethanolu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 362 (M{8LBr}+H+, 96), 360 (M{79Br)+H+, 100), 258 ( [M{81Br}+H-PhCH=CH2]+, 55), 256 ( [M{81Br}+H-PhCH=CH2]+, 52).
Příklad 224
5-Brom-4-furan-2-yl-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-methoxyethanolu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) :
316 (M{81Br}+H+, 96), 314 (M{79Br}+H+, 100), 258 ( [M{81Br)+H-MeOCH=CH2]+, 70), 256 ( [M{81Br}+H-MeOCH=CH2]+, 75).
Příklad 225
5-Brom-4-furan-2-yl-6-fenoxypyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, fenolu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 333 (M{81Br}+, 64), 331 (M{79Br} + , 68), 252 ([M-Br]+, 100), 159 (98).
Příklad 226
5-Brom-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, ethanolu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 286 (M{81Br}+H+, 99), 284 (M{79Br}+H+, 100), 258
231
• 4 4 9 4 • 44 4« 4 4 9 4 4 4 44 4 9 4 444 4
• • 4 4 9 4 9 4 9 4 4
• · • 4 · 4 9 9 9 4 4
44 44 9« 4 94 9 9 44
( [M{81Br)+H-CH2=CH2]+, 52), 256 ( [M{81Br}+H-CH2=CH2]+, 50).
Příklad 227
5-Brom-4-furan-2-yl-6-fenoxypyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, cyklohexanolu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 339 (M{81Br} + , 15), 337 (M{79Br} + , 16), 257 ([M-C6H10]+, 97), 255 ([M-C6H10]+, 100).
Příklad 228
5-Brom-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, izopropanolu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 299 (M{81Br} + , 43), 297 (M{79Br} + , 45), 257 ([M-C6H10]+, 98), 255 ([M-C6H10]+, 100), 206 (32), 94 (44), 43 (52).
Příklad 229
5-Brom-4-butoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, butanolu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 314 (M{81Br}+H+, 100), 312 (M{79Br}+H+, 98), 258 ( [M{81Br}+H-EtCH=CH2]+, 92), 256 ( [M{81Br}+H-EtCH=CH2]+, 90).
Příklad 230
5-Brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin’
232
44 44 • 99 44 44 ·« 4 4 «444 4
9 • 4 •
4 9 • 4 • 9 4 • 4 • •
• 4 9 4 4 9 4 4 4 4 4
44 • 4 44 • 44 4 4 4 4
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 3-fenyl-l-propanolu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 376 (M{81Br}+H+, 98), 374 (M{79Br}+H+, 100), 258 ( [M{81Br}+H-BnCH=CH2]+, 55), 256 ( [M{81Br}+H-BnCH=CH2]+, 50).
Analogicky k příkladu 199 se získá:
Příklad 231
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, N-(2-hydroxyethyl)anilinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 322 (M+H*, 100) .
Příklad 232
2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
a) Kyselina 5-methyl-2-furoová
V souladu s metodou Shapira a kol. (Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 11, 1463) sek míchajícímu se roztoku 80,3 g (2,00 mmol) hydroxidu sodného v 330 ml vody při 0 až 5 °C přidá po kapkách 18 ml (0,35 mmol) bromu. Poté se přidá po kapkách během 90 minut 25 ml (0,25 mmol) 5-methyl-2-furfuralu a míchání pokračuje při 0 až 5 C po dobu dalších 45 minut. Reakční směs se poté extrahuje etherem a fáze se oddělí. Vodná fáze se okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 19,1 g (60 %) kyseliny 5-methyl-2-furoové ve formě béžové krystalické pevné látky. 1H NMR δ (CDC13, 250 MHz); 8,00 - 6,60 ··!· 0« ·· * ·ν
0 0 ♦ * ·· « · 9 ··· 0 0 · 0 0 0 • 0 0 0 0 * ···· «
ΟϋΌ · · · ♦ ·· · « ·· ·
Z.JU »0 0· 00 000 00 00 (1Η, v. br. s), 7,24 (1Η, d, J = 3,4 Hz), 6,17 (1Η, d, J = 3,4 Hz), 2,42 (3H, s).
b) Methyl 5-methyl-2-furoát
K míchajícímu se roztoku 25,0 g (198 mmol) kyseliny 5-methyl-2-furoové v 160 ml THF a 100 ml DMF se přidá 110 g (793 mmol) uhličitanu draselného a 49 ml (787 mmol) methyljodidu a míchání pokračuje 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se poté rozdělí mezi ether a vodu, fáze,se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (hexan, poté směs ethylacetát/hexan v poměru 1:9) se získá 27,8 g (100 %) 5-methyl-2-furoátu ve formě žlutého oleje.
EI-MS m/e (%) : 140 (M+, 44), 109 ([M-OMe]+, 100).
c) 3-(5-Methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
V souladu s metodou Turnéra a Jackse (J. Org. Chem. 1989, 54,
4229) se k míchajícímu se roztoku 5,6 ml (107 mmol) acetonitrilu v 20 ml suchého THF pod argonem při -78 °C přidá po kapkách 47,0 ml (47,09 mmol) roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného (1 M v THF) a míchání pokračuje 30 minut, po nichž se přidá po kapkách roztok 3,0 g (21,4 mmol) methyl 5-methyl-2-furoátu v 20 ml.THF a míchání pokračuje, přičemž se reakční směs zahřeje pomalu na -20 ’C. Reakční směs se poté přidá kanylou do intenzivně se míchajícího roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové při 0 °C. Směs se dvakrát extrahuje etherem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:1) se získá 1,77 g (55 %) 3- (5-methylfuran-2-yl)'-3-oxopropionitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 149 (M+, 24), 109 ([M-CH2CN]+, 100), 53 (30).
234
d) 2-(5-Methylfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), se roztok 1,77 g (11,9 mmol) 3-(5-methylfuran-2-yl)-3-oxopropionitrilu v 10 ml suchého DMSO přidá po kapkách k míchající se suspenzi 0,95 g (23,7 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 10 ml DMSO pod argonem při teplotě místnosti. Poté se po kapkách přidá ' 0,72 ml (11,9 mmol) sulfidu uhličitého s externím chlazením ve vodní lázni a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,48 ml (23,7 mmol) methyljodidu s externím chlazením ve vodní lázni a míchání pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se poté vlije do 300 ml směsi ledu a vody a sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 2,67 g (89 %) 2-(5-methylfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 254 (M+H+, 100) .
e) 2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
2,22 g (12,3 mmol) gaunidinuhličitanu se po částech přidá k míchající se suspenzi 0,41 g (10,3 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 20 ml DMF pod argonem při teplotě místnosti a míchání pokračuje 1 hodinu při 40 ’C. Poté se přidá po kapkách roztok 2,60 g (10,3 mmol) 2-(5-methylfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu v 10 ml DMF a reakční směs se zahřívá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se poté vlije na 700 ml směsi ledu a vody a sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou, poté hexanem a suší se ve vakuu a tak se získá 2,38 g (94 %) 2-amino-4-(5-methylfuran-2235 ·..··..· ·..· .:. *..··..
-yl)-β-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky. EI-MS m/e (%) : 246 (M+, 64), 245 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 233
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-fenylethanthiolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 345 (M+Na+, 14), 323 (M+H+, 100).
Příklad 234
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3-fenylpropanthiolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+Na+, 39), 337 (M+H+, 100).
Příklad 235
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenoxyethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansuifinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-fenoxyethylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 220 se získá:
Příklad 236
236 «· ·· * ·· ·
2-Amino-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyridin-3, 5-dikarbonitril
Připraví se ze 6-amino-4-furan-2-yl~2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3, 5-dikarbonitrilu, 2-fenylethylbromidu a methylátu sodného v methanolu. EI-MS m/e (%) : 346 (M+, 4), 242 ( [M-PhCH=CH2]+, 100), 91 (16).
Analogicky k příkladu 199 se získá:
Příklad 237
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 6-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+Na+, 10), 308 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 162 se získají:
Příklad 238
6-Furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 3-fenylpropylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 340 (M+H+, 100) .
Příklad 239
6-Furan-2-yl-5-nitro-N4-fenethylpyrimidin-2,4-diamin «· · ·
237 • · · ·
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a fenethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 326 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 163 se získá:
Příklad 240
5-Brom-4-butylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, butanthiolu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 329 (M{81Br} + , 29), 327 (M{79Br} + , 28), 287 ( [M{eiBr}-C3H6]+, 46), 285 ( [M{79Br}-C3H6]+, 45), 273 ( [M{81Br}-C4H8]+, 98), 271 ( [M{79Br}-C4H8]+, 99), 248 ([M-Br]+, 54), 206 (100), 192 (34),
117 (34) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 241
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(2-hydroxyethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 242 (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(l-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin«· · ·
-5-karbonitrilu, (RS)-alfamethyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 243 (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(l-methylpiperidin-3-yloxy)pyrimi din-5-karbonitril
Analogicky k příkladu 162 se získá:
Příklad 244
4-Furan-2-yl-5-nitro-6-(4-fenylbutoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-yleste ru kyseliny trifluormethansulfonové, 4-fenyl-l-butanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 355 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 245
2-Amino-4-benzylamino-6-(5-methylfuran-2-yl) pyrimidin-5-karbo nitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl) pyrimidin-5-karbonitrilu a benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100) .
Příklad 246
2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
239
Φ φ
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-β-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 6-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) .
Příklad 247
2-Amino-4- (5-methylfuran-2-yl) -6- (pyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 248
2-Amino-4-ethoxy-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, ethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 245 (M+H+, 100), 217 ( [M+H-CH2=CH2]+, 80).
Příklad 249
2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu a fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 335 (M+H+, 100), 242 ( [M+H-PhNH2]+, 30).
Příklad 250
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyrimidin-5-karbonitril
240 • ·
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, tetrahydro-2H-pyran-4-olu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 304 (M+NH?, 23), 287 (M+H+, 100), 203 ( [M+H-C5H8O]+, 30) .
Příklad 251
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(l-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-hydroxy-l-methylpiperidinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 300 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 163 se získají:
Příklad 252
5-Brom-4-furan-2-yl-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, N-(2-hydroxyethyl)morfolinu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 371 (M{81Br}+H+, 100), 369 (M{79Br}+H+, 93).
Příklad 253
6-Furan-2-yl-5-jod-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 3-fenylpropylaminu v THF. ES-MS m/e (%): 421 (M+H+,
100) .
241
Příklad 254
6-Furan-2-yl-5-jod-N4-fenethylpyrimidin-2,4-diamin-hydrochlorid
Volná fáze 6-furan-2-yl-5-jod-N4-fenethylpyrimidin-2, 4-diaminu se získá z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a fenethylaminu v THF. Volná báze se poté konvertuje na hydrochloridovou sůl 2 N etherovou HCI v etheru při teplotě místnosti. ES-MS m/e (%): 407 (M+H+, 100).
Příklad 255
N4-Butyl-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a butylaminu v THF. ES-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100) .
Příklad 256
6-Furan-2-yl-5-jod-N4-propylpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a propylaminu v THF. ES-MS m/e (%): 345 (M+H+, 100) .
Příklad 257
6-Furan-2-yl-5-jod-N4-methylpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a methylaminu v směsi THF/ethanol. ES-MS m/e (%): 317 (M+H+, 100) .
Příklad 258
242 • ·
N4-Ethyl-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a ethylaminu v THF. ES-MS m/e (%) : 331 (M+H+, 100) .
Příklad 259
4-Benzyloxy-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, benzylalkoholu a DBU v THF. ES-MS m/e (%): 394 (M+H+, 100) .
Příklad 260
4-Furan-2-yl-5-jod-6-fenethyloxyprimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, fenethylalkoholu a DBU v THF. ES-MS m/e (%): 408 (M+H+, 100) .
Příklad 261
4-Furan-2-yl-5-jod-6-fenoxypyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, fenolu a DBU v THF. ES-MS m/e (%) : 380 (M+H+, 100) .
Příklad 262
4-Furan-2-yl-5-jod-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2• ·
243
-ylaminu, 2-methoxyethanolu a DBU v THF. ES-MS m/e (%): 362 (M+H+, 100) .
Příklad 263
4-Ethoxy-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, ethanolu a DBU v THF. ES-MS m/e (%) : 332 (M+H+, 100) .
Příklad 264
4-Cyklohexyloxy-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, cyklohexanolu a DBU v THF. ES-MS m/e (%) : 386 (M+H+, 100) .
Příklad 265
4-Furan-2-yl-5-jod-6-izopropoxypyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, izopropanolu a DBU v THF. ES-MS m/e (%): 346 (M+H+, 100) .
Příklad 266
4-Butoxy-6-furan-2-yl-5-jodpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, butanolu a DBU v THF. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100) .
Příklad 267
244
0000 00 ··
0 0 · ·
0 0 · ·
0 0 0 · ·
0 0 0 0 · 00 00 ·· •0 0000
4-Furan-2-yl-5-jod-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 3-fenylpropanolu a DBU v THF. ES-MS m/e (%) : 422 (M+H+, 100) .
Příklad 268
4-Furan-2-yl-5-jod-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, N-(2-hydroxyethyl)morfolinu a DBU v THF. ES-MS m/e (%) : 417 (M+H+, 100) .
Příklad 269
5-Brom-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, fenethylmerkaptanu a DBU v THF. ES-MS m/e (%): 378 (M{81Br}+H+, 100), 376 (M{79Br}+H+, 99).
Analogicky k příkladu 162 se získají:
Příklad 270
N4-Butyl-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2, 4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a butylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 278 (M+H+, 100) .
Příklad 271
245 • ·· ·
4-Furan-2-yl-5-nitro-6-fenethyloxypyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, fenethylalkoholu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 327 (M+H+, 100) .
Příklad 272
4-Benzylsulfanyl-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, benzylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 329 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 273
2-Amino-4-cyklohexyloxy-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, cyklohexanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 299 (M+H+, 50), 217 (M+H-C6H10 +, 100).
Příklad 274
2-Amino-6-ethoxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dikarbonitril
a) 2-Amino-4-furan-2-yl~6-methansulfinylpyridin-3,5-dikarbonitril
K míchající se suspenzi 680 mg (2,66 mmol) 2-amino-4-furan-2-
···· ·· • · · • · ·
246
-yl-6-methylsulfanylpyridin-3,5-dikarbonitrilu v 25 ml dichlormethanu se přidá 1,39 g (5,32 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje při teplotě místnosti 48 hodin. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se studeným dichlormethanem a tak se získá 670 mg (93 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dikarbonitrilu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 295 (M+Na+, 70), 273 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-6-ethoxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dikarbonitril
K míchající se suspenzi 300 mg (1,10 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dikarbonitrilu v 15 ml suchého DME se přidá 0,23 ml (3,86 mmol) ethanolu a 0,25 ml (1,65 mmol) DBU a míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:4) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 21 mg (8 %) 2-amino-6-ethoxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dikarbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné’ látky. EI-MS m/e (%) : 254 (M+, 90) , 226 (100) , 198 (44) , 143 (26) .
Analogickým způsobem se získají:
Příklad 275
2-Amino-6-cyklohexyloxy-4-furan-2-ylpyridin-3,5-dikarbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dikarbonitrilu, cyklohexanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 308 (M+, 12), 226 ([M-C6Hi0]+, 100).
Příklad 276
247
2-7\mino-4-furan-2-yl-6- (pyridin-2-ylmethoxy) pyridin-3,5-dikarbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyridin-3,5-dikarbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 317 (M+, 66), 92 (100), 65 (55).
Analogicky k příkladu 162 se získá:
Příklad 277
4-Butoxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, butanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 278 (M+, 24), 249 ([M-C2H5]+, 28), 193 (70), 177 (100), 150 (48), 108 (86), 94 (62), 70 (48), 69 (46), 43 (68), 41 (62), 29 (45) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 278
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylalyloxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (E)-cinamylalkoholu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 319 (M+H+, 100) .
Příklad 279 (RS)-2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(l-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril ♦· ····
248
Připraví se z 2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-β-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, (RS)-alfamethyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 344 (M+Na+, 20), 322 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 163 se získá:
Příklad 280
5- Brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylalyloxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, (E)-cinnamylalkoholu a DBU v dioxanu. EI-MS m/e (%): 373 (M{81Br} + , 4), 371 (M{79Br} + , 4), 292 ([M-Br]+, 8), 202 (14), 117 (100), 115 (38), 91 (17).
Analogicky k příkladu 162 se získají:
Příklad 281
6- Furan-2-yl-N4-methyl-5-nitropyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a methylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 236 (M+H+, 100) .
Příklad 282 y
N4-Ethyl-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a ethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 250 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získá:
249 ···· ·· • · «
4 ·
4 4 • · 6 · 94 ·« ·· 949· ·· « 9
9
4 4
Příklad 283
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5 -karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-(aminomethyl)pyridinu v DME. ES-MS m/e (%) : 293 (M+H+, 100) .
Příklad 284
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbo nitril
K míchajícímu se roztoku 1,1 g (4,74 mmol) 2-amino-4-(2-furyl)-6-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitrilu v 15 ml ethanolu se pod argonem přidá 1,05 g (14,2 mmol) thiolátu sodného a směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti, přidá se 20 ml vody a směs se mírně okyselí tak, že se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Výsledné krystaly se seberou filtrací, promyjí se vodou a suší se ve vakuu a tak se získá 0,90 g (87 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 217 ([M-H]~, 100).
b) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrii
250 ···· ·· • * * • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ····
• · • * • · · · »· ··
K míchajícímu se roztoku 200 mg (0,92 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-thioxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml ethanolu se přidá 0,69 (1,84 mmol) roztoku ethylátu sodného (2,67 M v ethanolu) a 117 mg (0,92 mmol) 2-(chlormethyl)pyridinhydrcholoridu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se triturujě v etheru a tak se získá 205 mg (72 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%):
310 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 162 se získají:
Příklad 285
4-Cyklohexyloxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, cyklohexanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 305 (M+H+, 100), 223 ( [M+H-C6Hi0] +, 80).
Přiklad 286
4-Benzyloxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, benzylalkoholu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 313 (M+H+, 100) .
Příklad 287
6-Furan-2-yl-5-nitro-N4-propylpyrimidin-2,4-diamin : · ·.
·: :·.· ►··:.··. · ··*· : ·: *· • · * * ·· ·
251
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a propylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 288
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-methylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) :
306 (M+H+, 100) .
Příklad 289
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3-methylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) :
306 (M+H+, 100) .
Příklad 290
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-methylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) :
306 (M+H+, 100) .
252
Příklad 291
2-Amino-4-furan-2-yl-6- (3-methoxybenzylamino) pyrimidin-5-kar bonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2~yl-6-methansulfinylpyrimidin -5-karbonitrilu a 3-methoxybenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100) .
Příklad 292
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-kar bonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin -5-karbonitrilu a 4-methoxybenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100) .
Příklad 293
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-kar bonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin -5-karbonitrilu a 2-methoxybenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100) .
Příklad 294
2-Amino-4-(2-benzylaminoethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin * ·
253
-5-karbonitrilu a benzylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100), 228 ( [M+H-BnNH2]+, 45).
Příklad 295
N-[2-(2-Amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]-4 -chlorbenzensulfonamid
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, N-(2-aminoethyl)-p-chlorbenzensulfonamid-hyd rochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 419 (M+H+, 100) .
Příklad 296 (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methylchinolin-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100) .
Příklad 297
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-aminomethylchinolin-dihydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 343 (M+H+, 100) .
Příklad 298
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(naftalen-2-ylmethyl)amino]pyrimidin• · • 4
254
-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a C-naftalen-2-ylmethylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 342 (M+H+, 100) .
Příklad 299 (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinhydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
Příklad 300
N-[2-(2-Amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]benzensulfonamid
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, N-(2-aminoethyl)benzensulfonamid-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 385 (M+H+, 100).
Příklad 301
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methansulfonylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-methansulfonylbenzyamin-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 370 (M+H+, 100) .
Příklad 302
• ·
255
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylsulfanylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-aminoethylfenylsulfidu v DME. ES-MS m/e (%) : 338 (M+H+, 100) .
Příklad 303
2-Amino-4-furan-2-yl-6- (naftalen-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-naftalenmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 343 (M+H+, 100) .
Příklad 304
2-Amino-4-(2-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-aminobenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100) .
Příklad 305
2-Amino-4-(4-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-aminobenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100) .
00·· ·· • 0 • ·
256
Příklad 306
2-Amino-4-(2-benzensulfonylethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, N-(2-aminoethyl)benzensulfonamid-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 370 (M+H+, 100) .
Příklad 307
4-Furan-2-yl-5-methylsulfanylmethylpyrimidin-2-ylamin
a) l-Furan~2-yl-2-methyl-3,3-bismethylsulfanylpropenon
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) se přidá roztok 2,08 g (16,8 mmol) l-(2-furyl)-1-propanonu v 30 ml suchého DMSO po kapkách k míchající se suspenzi 1,35 g (33,6 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 30 ml DMSO pod argonem při teplotě místnosti. Poté se po kapkách přidá 1,00 ml (16,8 mmol) sulfidu uhličitého s externím chlazením ve vodní lázni a míchání pokračuje 1 hodinu. Poté se po kapkách přidá 2,09 ml (33,6 mmol) methyljodidu s externím chlazení ve vodní lázni a míchání pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se poté vlije do 1 1 ledové vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se třikrát promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:4) se získá 1,98 g (51 %) 1-furan-2-yl-2-methyl-3,3-bismethylsulfanylpropenonu ve formě oranžového olej. EI-MS m/e (%): 228 (M+, 21), 213 ([M-CH3]+,
42), 211 ([M-0H]+, 41), 95 (100).
···:.’ : : : · ··*· : ·: · ·· ·
257
b) 4-Furan-2-yl-5-methylsulfanylmethylpyrimidin-2-ylamin
1,61 g (8,93 mmol) guanidinuhličitanu se po částech přidá k míchající se suspenzi 0,3 g (7,45 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 15 ml DMF pod argonem při teplotě místnosti a míchání pokračuje 30 minut při 40 °C. Poté se přidá po kapkách roztok 1,7 g (7,45 mmol) l-furan-2yl-2-methyl-3,3-bismethylsulfanylpropenonu v 15 ml DMF a reakční směs se 24 hodin zahřívá při 100 °C a 4 hodiny při 120 °C. Reakční směs se poté vlije do 500 ml směsi ledu a vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se třikrát promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje v směsi dichlormethan/ethylacetát/ether a tak se získá 500 mg (30 %) 4-furan-2-yl-5-methylsulfanylmethylpyrimidin-2-ylaminu ve formě béžové krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 222 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 308
2-Amino-4-[2-(3-amino-4-nitrofenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a N5-(2-aminoethyl)-2-nitrobenzen-l, 5-diaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 403 (M+Na+, 50), 381 (M+H+, 100), 269 (46).
Příklad 309
2-Amino-4-[2-(5-chlorpyridin-2-ylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril »· ···;
258 »*·· «
A • · ·« •
00·
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-[(2-aminoethyl)amino]-5-chlorpyridin-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100) .
Příklad 310
2-Amino-4-[2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-(2,6-xylyl)ethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 349 (M+H+, 100), 228 ( [M+H-C8HnN]+, 65).
Příklad 311
4-[(2-Amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)methyl]benzensulfonamid
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-m.ethansulfinylpyrim.idin-5-karbonitrilu, 4-(aminoethyl)benzensulfonamid-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 369 ([M-H]~, 100).
Příklad 312
2-Amino-4-(4-dimethylaminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-dimethylaminobenzylamin-dihydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 335 (M+H+, 100) .
Příklad 313 • « • 4 ··«·
4·· • · · • · t
259
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 324 (M+H+, 100) .
Příklad 314
4-Furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-vinylpyrimidin-2-ylamin
K míchajícímu se roztoku 1,00 g (3,00 mmol) 4-furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 30 ml dioxanu pod argonem při teplotě místnosti se přidá 0,96 ml (3,30 mmol) vinyltributylstannanu, 347 mg (0,30 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 6,0 ml (12,0 mmol) 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku, poté se ochladí na teplotu místnosti, přidají se 3 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:3) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 460 mg (66 %) 4-furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-vinylpyrimidin-2-ylaminu ve formě oranžové krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 233 (M+, 48), 218 ([M-CH3]+, 76), 216 ([M-NH3]+, 46), 125 (100).
Příklad 315
5-Ethyl-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
Roztok 200 mg (0,86 mmol) 4-furan-2-yl-6-methylsulfanyl-5-vinylpyrimidin-2-ylaminu v 30 ml ethanolu se míchá s koncem špachtle s 10% paladia na aktivním uhlí v atmosféře vodíku 0,101 MPa po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Filtrací se odstraní katalyzátor, reakční směs se koncentruje ve vakuu a ·· ····
260 zbytek se trituruje v směsi ether/hexan a tak se získá 60 mg (30 %) 5-ethyl-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 236 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 316
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(5-nitropyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-(2-aminoethylamino)-5-nitropyridinu v DME. ES-MS m/e (%) : 389 (M+Na+, 15), 367 (M+H+, 100) .
Příklad 317
2-Amino-4-[2-(3-kyanpyridin-2-ylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin5-karbonitrilu, 2-(2-aminoethyl)aminonikotinonitril-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 369 (M+Na+, 12), 347 (M+H+, 100) .
Příklad 318
2-Amino-4-[2-(4-chlorfenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin261
-5-karbonitrilu, N-(p-chlorfenyl)ethylendiaminmaleátu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 357 (M{37C1}+H+, 40), 355 (M{35C1}+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 163 se získají:
Příklad 319
5-Chlor-6-furan-2-yl-N4-fenethylpyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a fenethylaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%): 317 (M{37C1}+H+, 30), 315 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 320
5-Chlor-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu a 3-fenylpropylaminu v dioxanu. ES-MS m/e (%): 331 (M{37C1}+H+, 30), 329 (M{35C1)+H+, 100).
Příklad 321
5-Chlor-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 3-fenyl-l-propanolu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 332 (M{37C1}+H+, 50), 330 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 322
5-Chlor-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-2-ylamin
262
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, fenethylalkoholu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 318 (M{37C1}+H+, 33), 316 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 323
4-Benzyloxy-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, benzylalkoholu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 304 (M{37C1}+H+, 30), 302 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 324
4-Benzylsulfanyl-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, benzylmerkaptanu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%): 320 (M{37C1}+H+, 45), 318 (M{35C1}+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získá:
Příklad 325
2-Amino-4-(4-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-brombenzylamin-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100).
Příklad 326
263 ··· · · * · · · · ······ · · · • · 9 9 '9 · · ·· · · ··· · β · »·«* • « · · ·· ··· · · » ·
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(chinolin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 400 mg (1,98 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 15 ml DMF se přidá 1,93 g (5,94 mmol) uhličitanu česného a 847 mg (3,96 mmol) 2-(chlormethyl)chinolin-hydrochloridu a míchání pokračuje 16 hodin při 100 ’C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje v směsi ether/methanol a tak se získá 110 mg (16 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-(chinolin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě oranžové krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 344 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 327 (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(l-methyl-2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, l-fenylamino-2-aminopropan-hydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100).
Příklad 328
2-Amino-4-(4-diethylaminomethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (4-aminomethylbenzyl)diethylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 377 (M+H+, 100), 304 ( [M+H-Et2NH]+, 40).
264 « · 9 9 ·«· «· «»
Příklad 329
4-[(2-Amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-N-izopropylbenzamid
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, izopropylamidhydrochloridu kyseliny p-aminomethylbenzoové a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 377 (M+H+, 100) .
Příklad 330
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a Nl-pyridin-2-ylethan-l,2-diaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) .
Příklad 331 (RS)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(l-naftalen-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (RS)-1-(2-naftyl)ethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 357 (M+H+, 100) .
Příklad 332
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(2-izopropylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-izopropylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 287 (M+H+, 100), 228 ( [M+H-iPrNH2]+, 40).
Příklad 333
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[2-(naftalen-l-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, N-(1-naftyl)ethylendiamin-dihydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 371 (M+H+, 100).
Příklad 334 (S)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(l-naftalen-2-ylethylamino)pyrimidin-2-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (S)(-)-1-(2-naftyl)ethylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 356 (M+H+, 100) .
Příklad 335 (R)-2-Amino-4-furan-2-yl-6-(l-naftalen-2-ylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (R)(-)-1-(2-naftyl)ethylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 356 (M+H+, 100)·.
Příklad 336
2-Amino-4-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril ftft · · ·· · · ft «····· • · · · · ft · φ « 4 • · · · · « · · · • · · · · · ft · · · ft
266
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu v DME. ES-MS m/e (%) : 318 (M+H+, 100) .
Příklad 337
2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a piperonylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100) .
Příklad 338
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethoxybenzylamino)pyrimidin-5-karhonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-(trifluormethoxy)benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 376 (M+H+, 100) .
Příklad 339
Benzylester kyseliny [2-(2-amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]karbamové
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochlorídu benzylesteru kyseliny (2-aminoethyl)karbamové a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 401 (M+Na+, 20),
379 (M+H+, 100) .
Příklad 340
267
N4-Benzyl-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-2,4-diamin
a) Ethylester kyseliny (RS)-3-furan-2-yl-2-methyl-3-oxopropionové
K míchajícímu se roztoku 5,0 g (27,4 mmol) ethylbetaoxo-2-furanpropionátu v 15 ml suchého THF pod argonem se při -78 “C po kapkách přidá 27,4 ml (27,4 mmol, 1 M roztok v THF) bis(trimethylsilyl)amidu lithného a míchání pokračuje 15 minut při -78 “C. Poté se po kapkách přidá 5,44 ml (87,4 mmol) methyljodidu a míchání pokračuje 30 minut při -78 °C, 2,5 hodiny při 0 °C a 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 100 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C a fáze se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje etherem a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:3) se získá 4,42 g (82 %) ethylesteru kyseliny (RS)-3-furan-2-yl-2-methyl-3-oxopropionové ve formě žlutého oleje. EI-MS m/e (%): 196 (M+, 10),
168 ([M-C2H4]+, 6), 151 ([M-OEt]+, 7), 95 (100).
b) 2-Amino-6-furan-2-yl-5-methyl-3H-pyrimidin-4-on
V souladu s metodou Roriga a Nicholsona (US Patent 2 710 867) se směs 3,00 g (15,3 mmol) ethylesteru kyseliny (RS)-3-furan-2-yl-2-methyl-3-oxopropionové a 1,38 g (7,65 mmol) guanidinuhličitanu v 20 ml ethanolu zahřívá 16 hodin při 100 'C. Reakční směs se poté ochladí na 0 °C, výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se postupně vodou a ledovým ethanolem a tak se získá 1,80 g (62 %) 2-amino-6-furan-2-yl-5-methyl-3H-pyrimidin-4-onu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 190 ([M-H]“, 100).
0000
00
0-0
268
0 0 0 0 • 0 0 « * • 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 ·· 99
c) 2-Amino-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-4-ylester kyseliny trifluormethansulfonové
K míchající se suspenzi 1,5 g (7,85 mmol) 2-amino-6-furan-2-yl-5-methyl-3H-pyrimidin-4-onu v 20 ml dichlormethanu se přidá 3,52 ml (15,7 mmol) 2,6-ditertbutylpyridinu a směs se ultrasonikuje 30 minut. Poté se přidá po kapkách při 0 °C a za míchání 1,55 ml (9,42 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se k reakční směsi přidá voda a výsledné krystaly se seberou filtrací. Filtráční fáze se oddělí a organická fáze se koncentruje ve vakuu na přibližně 10 ml a ochladí se na 0 °C. Výsledné krystaly se seberou filtrací. Matečný louh se poté koncentruje ve vakuu na přibližně 5 ml a znovu se ochladí na 0 °C. Výsledné krystaly se seberou filtrací. Všechny tři dávky krystalů se poté spojí a promyjí se minimálním množstvím ledového dichlormethanu a tak se získá 1,65 g (65 %) 2-amino-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 324 (M+H+, 100) .
d) N4-Benzyl-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-2,4-diamin
K míchajícímu se roztoku 250 mg (0,77 mmol 2-amino-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 10 ml DME v tlakové nádobě se přidá 0,63 ml (5,77 mmol) benzylaminu a směs se 16 hodin zahřívá při 80 °C.
Reakční směs se poté vlije na 80 ml vody a ochladí se na 0 °C. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se postupně vodou, směsí ether/hexan a minimálním množství ledového etheru a tak se získá 140 mg (65 %) N4-benzyl-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-2,4-diaminu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 281 (M+H+, 100) .
269
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 341
6-Furan-2-yl-5-methyl-N4-(2-fenylaminoethyl)pyrimidin-2,4-diamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 310 (M+H+, 100) .
Příklad 342
4-Furan-2-yl-5-methyl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
Míchající se roztok 250 mg (0,77 mmol) 2-amino-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 217 mg (3,09 mmol) methanthiolátu sodného v 10 ml suchého DME v argonu se 2 hodiny zahřívá při 80 ’C. Reakční směs se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje v směsi ethylacetát/ether a krystaly se seberou filtrací a tak se získá 36 mg (24 %) 2-amino6-furan-2-yl-5-methyl-3H-pyrimidin-4-onu ve formě žluté krystalické pevné látky. Matečný louh se koncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje v směsi ether/hexan a krystaly se seberou filtrací a tak se získá 13 mg (8 %) 4-furan-2-yl-5-methyl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 221 (M+, 76), 188 ([MSH]+, 100) .
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 343
270
4-Furan-2-yl-5-methyl-6- (pyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 2-amino-6-furan-2-yl-5-methylpyriniidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a alkoholátu 2-(hydroxymethyl) pyridinu sodného v DME. ES-MS m/e (%): 283 (M+H+,
100) .
Příklad 344 '
4-Chlor-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-2-ylamin
K míchajícímu se roztoku 250 mg (0,77 mmol)‘ 2-amino-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 10 ml DME se přidá 489 mg (2,12 mmol) 2-(aminomethyl)chinolin-dihydrochloridu a směs se 16 hodin zahřívá při 80 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 4:1) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 80 mg (50 %) 4-chlor-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-2-ylaminu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 212 (M{37C1}+H+, 50), 210 (M{35C1}+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 345
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-(trifluormethyl)benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 360 (M+H+, 100) .
• « » · ft ft ft
271 ft* • · • * ·
Přiklad 346
2-Amino-4-furan-2-yl-6- (3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3-(trifluormethyl)benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 360 (M+H+, 100) .
Příklad 347
2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3,4-dimethylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 320 (M+H+, 100) .
Příklad 348
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, C-(4-methylpyridin-2-yl)methylamin-dihydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
Příklad 349
1-(2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)ethanon
a) 5-(1-Ethoxyvinyl)-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylamin
272 »·*· AA ·« · AA ····
AAA · ♦ ·· » « ·
A A Α AAA Α « Α
AAAA*· Α « A A Α • Α · · A Α · « · » ·
Α· ·* · * ··· ·· ··
Κ míchajícímu se roztoku 1,12 g (3,37 mmol) 4-furan-2-yl-5-jod-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 30 ml dioxanu se pod argonem při teplotě místnosti přidá 1,25 ml (3,70 mmol) tributyl(1-ethoxyvinyl)cínu, 236 mg (0,34 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II) chloridu a 2,19 g (67 74 mmol) uhličitanu česného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku, poté se ochladí na teplotu’místnosti, přidá se 1 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:2) se získá 730 mg (78 %) 5—(1— -ethoxyvinyl)-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve formě oranžové krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 278 (M+H+, 100) .
b) 1-(2-Amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)ethanon
K míchajícímu se roztoku 670 mg (2,42 mmol) 5-(1-ethoxyvinyl)-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 18 ml THF se přidá 2,00 ml (2,00 mmol) 1 M kyseliny chlorovodíkové a míchání pokračuje 43 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje ve směsi ethylacetát/ether a tak se získá 200 mg (33 %) 1-(2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)ethanonu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 249 (M+, 14), 234 (38), 221 (100), 206 (20) , 43 (30) .
Příklad 350
6-Amino-4-benzylamino-2-furan-2-ylnikotinonitril
273 • 400- 00 »4 « 00 0000 • 00 0 0 4 0 · 4 0
0 0*0 0 0 <0 0 0 •000 ·· · 00··
0· 00 0· 000 00 ··
a) (Ε nebo Z)-3-Amino-3-furan-2-ylakrylonitril
V souladu s metodou Gupta a kol. (Tetrahedron 1990, 46, 3703) a Bullocka a Gregoryho (Can. J. Chem. 1965, 43, 332) se k míchajícímu se roztoku 0,53 ml (10,0 mmol) acetonitrilu v 25 ml suchého THF pod argonem při -78 °C přidá 6,25 ml (10,0 mmol) roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a míchání pokračuje 15 minut. Poté se po kapkách přidá 0,87 ml (10,0 mmol) 2-furonitrilu a míchání pokračuje 45 minut při -78 °C. Reakční směs se uhasí při 0 °C 3 ml vody a poté se rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se poté promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 1,10 g (82 %) (E nebo Z)-3-amino-3-furan-2-ylakrylonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky, která se uloží v lednici. EI-MS m/e (%): 134 (M+, 100) .
b) (E nebo Z)-2-(Aminofuran-2-ylmethylen)-3-oxopentandinitril
V souladu s modifikací metody Kappeho a kol. (Monatsh. Chem. 1983, 114, 953) a Toleda a kol. (Chem. Mater. 1994, 6, 1222) se k míchajícímu se roztoku 8,06 g (94,8 mmol) kyseliny kyanoctové v 70 ml suchého dioxanu v argonu při teplotě místnosti přidá 9,03 ml (94,8 mmol) anhydridu kyseliny octové a 6,35 g (47,4 mmol) (E nebo Z)-3-amino-3-furan-2-ylakrylonitrilu a reakční směs se 90 minut zahřívá při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu suspenduje v etheru a promyje se postupně vodou a solankou. Organická fáze se poté suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a tak se po triturací ve studeném methanolu získá 3,16 g (33
%) (E nebo Z)-2-(aminofuran-2-ylmethylen)-3-oxopentandinitrilu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%):
219 (M+NH?, 100), 202 (M+H+, 42).
c) 6-Amino-2-furan-2-yl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-karbonitril
274
V souladu s metodou Toleda a kol. (Chem. Mater. 1994, 6, 1222) se k míchajícímu se roztoku 2,61 g (13,0 mmol) (E nebo Z)-2-(aminofuran-2-ylmethylen)-3-oxopentandinitrilu v 30 ml suchého ethanolu v argonu při teplotě místnosti přidá 4,86 ml (13,0 mmol) roztoku ethylátu sodného (2,67 M v ethanolu) a reakční směs se 1 hodinu zahřívá při 100 C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v malém množství vody a okyselí se na pH 4,5 ledovou kyselinou octovou. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se postupně vodou a etherem a tak se získá 2,41 g (93 %) 6-amino-2-furan-2-yl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 200 ([M-H]-, 100).
d) 6-Amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylester kyseliny trifluormethansulfonové
K míchající se suspenzi 2,41 g (12,0 mmol) 6-amino-2-furan-2-yl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-karbonitrilu v 25 ml dichlormethanu při 0 °C se přidá 5,38 ml (24,0 mmol) 2,6-diterc-butylpyridinu a 2,00 ml (12,0 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografii (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:1) a následnou triturací ve směsi ether/hexan se získá 2,05 g (51 %) 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 351 (M+NH?, 100), 334 (M+H+, 11).
e) 6-Amino-4-benzylamino-2-furan-2-ylnikotinonitril
K míchajícímu se roztoku 250 mg (0,75 mmol) 6-amino-3'-kyan-2-furan-2-ylpyridín-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 10 ml DME se přidá 0,82 ml (7,56 mmol) benzylaminu a směs se toto to··· • · · • · · to·· · • ·· · • · ·· na . Fáze • toto* toto »· · • · · · · ·· • toto toto · to· * to · » · • to · · ·· *
275 ** ** *· ··* hodin zahřívá při 80 °C. Reakční směs se poté ochladí teplotu místnosti a rozdělí se mezi dichlormethan a vodu se oddělí a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje v směsi ether/hexan a tak se získá 79 mg (38 %) 6-amino-4-benzylamino-2-furan-2-ylnikotinonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 291 (M+H+, 100) .
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 351
6-Amino“2-furan-2-yl-4-(2-fenylaminoethylamino)nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2“furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 163 se získají:
Příklad 352
4-Furan-2-yl-5-jod-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-5-jod-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 425 (M+H+, 100) .
Příklad 353
5-Brom-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin ·♦ ·♦ ···»
276
Připraví se z 5-brom-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 379 (M{81Br}+H+, 100), 377 (M{79Br}+H+, 95).
Příklad 354
5-Chlor-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylSulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 5-chlor-4-furan-2-yl-6-methansuifinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 335 (M{37C1}+H+, 30), 333 (M{35C1}+H+, 100).
Analogicky k příkladu 326 se získá:
Příklad 355
6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-2-furan-2-yl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-karbonitrilu, hydrochloridu 2-pikolylchloridu a uhličitanu česného v DME. ES-MS m/e (%) : 293 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 350 se získají:
Příklad 356
6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, 2-pyridylethylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 323 (M+H+, 100).
277 ♦ ·' ·♦ tttt · tttt tttttttt • · · tttt tttt tttt tt ♦ ·· ··· ··· tttt ttt·· tttttttt · tt·· tttt · tttttttt • tttt ·· ··· tttt tttt
Příklad 357
6-Amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethylbenzylamino)nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 4-trifluormethylbenzylaminu v DME, ES-MS m/e (%) : 359 (M+H+, 100).
Příklad 358
2-Amino-4-(2-cyklohexylaminoethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril.
Roztok 200 mg (0,53 mmol) benzylesteru [2-(2-amino-5-kyan-6furan-2-ylpyrimidin-4-ylamino)ethyl]karbamové kyseliny a 0,055 ml cyklohexanu v 10 ml dioxanu a 5 ml ethanolu se při teplotě místnosti a pod atmosférou 0,101 MPa vodíku míchá koncem špachtle s 10% palladiem na aktivním uhlí 4 hodiny. Po filtraci a odstranění katalyzátoru se reakční směs koncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje v etheru a získá se 80 mg (46%) 2-amino-4-(2-cyklohexylaminoethylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu jako bílá krystalická pevná látka. ES-MS m/e (%) : 327 (M+H+, 100), 228 ( [M+H-C6HuNH2]+, 40).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 359
2-Amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin278 ···· 00 • · · 0 · · • · · · · • · 0 · · · • 0 0 0 0 0 »•00 » 0 00
-5-karbonitrilu a 2-brombenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100).
Příklad 360
2-Amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-chlorbenzylaminu v· DME. ES-MS m/e (%): 328 (M{37C1}+H+, 30), 326 (M{35C1)+H+, 100).
Příklad 361
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (3-methylpyridin-2-yl)methanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 362
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (5-methylpyridin-2-yl)methanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 307 (M+, 76), 290 (28), 278 (16), 122 (100), 106 (78), 79 (30), 77 (38) .
Příklad 363 ·♦·· toto ·· to toto to··· • · · ···· ·· · • · · to · to · « · ·· ··· · · ·· · · • toto* · · · ····
279 .............
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yi-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, C-(5-methylpyridin-2-yl)methylamin-dihydrochloridu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 307 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 350 se získá:
Příklad 364
6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 2-(aminomethyl)chinolinu v DME. ES-MS m/e (%) : 342 (M+H+, 100) .
Příklad 365
5-Ethyl-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
a) 5-Ethyl-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylamin
K míchající se suspenzi 350 mg (1,49 mmol) 5-ethyl-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu v 15 ml dichlormethanu se přidá 780 mg (3,00 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu a fáze se rozdělí. Organická fáze se suší nad sulfátem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát, poté methanol/ethylacetát 1/5) se získá 170 mg (46%) 5-ethyl-4-fuφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ♦ φ φ φφφφ φφ φ • ΦΦ φφφ φφφ φφφφφφ φφφφ φ •ΦΦΦ φφ φ φφφφ
280 .............
ran-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu jako žlutá pevná krystalická látka. ES - MS m/e (%): 252 (M+H+, 100) .
b) 5-Ethyl~4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
K míchající se suspenzi 100 mg (0,40 mmol) 5-ethyl-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu v 5 ml DME v tlakové nádobě se přidá 230 mg (1,65 mmol) 2-pyridylethylmerkaptanu a 0,18 ml (1,19 mmol) DBU a směs se 16 hodin zahřívá při 90 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:1, poté ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 25 mg (19 %) 5-ethyl-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylaminu ve formě béžové krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 327 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 366
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(izochinolin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin5-karbonitrilu, izochinolin-3-ylmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 344 (M+H+, 100) .
Příklad 367
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(izochinolin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin·· ·*··
281 ···· ·« Α· • · · · · ·· to · to ··· · · · · « · ·· ··· · · · · ·> < » · ♦ · » · · · · · ·· ·· ·· *·· >· ··
-5-karbonitrilu, dihydrochloridu C-izochinolin-3-ylmethylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
Příklad 368
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, dihydrochloridu C-(3-methylpyridin-2-yl)methylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100) .
Příklad 369
2-Amino-4-fenyl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100) .
Příklad 370
2-Amino-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 340 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 350 se získá:
Příklad 371
0400
0000 04 • 0 0
0 0 • · 0
0 0 0 00 00
282
9 t · · · • · · 0 0 0 0 0 • · · *000 0« 0*0 ** *0
6-Amino-2-furan-2-yl-4- [ (pyridin-2-ylmethyl) amino] nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 2-pikolylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 292 (M+H+, 100) .
Příklad 372
2-Amino-4-(4-fluorfenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
a) Sodná sůl 2,2-dikyan-l-methylsulfanylvinylkyanamidu
V souladu s metodou Kristinssona a Kristiansena (Evropský patent EP 244 360) se k míchajícímu se roztoku 39,0 g (267 mmol) N-kyanimido-S,S-dimethyluhličitanu v 500 ml ethanolu pod argonem při teplotě místnosti přidá 17,6 g (267 mmol) malonitrilu a 100 ml (267 mmol) roztoku ethylátu sodného (2,67 M v ethanolu) a míchání pokračuje 14 hodin při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se seberou filtrací a tak se získá 24,0 g (48 %) sodné soli 2,2-dikyan-l-methylsulfanylvinylkyanamidu ve formě bílé krystalické pevné látky. Další 23,0 g (46 %) se získá koncentrací matečného louhu a následnou triturací v etheru. ES-MS m/e (%) : 163 (M”, 100) .
b) 2-Amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrii
V souladu s modifikací metody Kristinssona a Kristiansena (Evropský ptent EP 244 360) se 15,0 g (80,6 mmol) sodné soli 2,2-dikyan-l-methylsulfanylvinylkyanamidu suspenduje v 400 ml 4M etherového chlorovodíku při 0 °C a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se poté ochladí na 0 °C a přidá se 200 ml ledové vody. Výsledné krystaly se seberou filtrací a ···· 99
9 « • · « • · «
9 9 4
99 ·· ·*··
283 • · · · · · * · · ···· 9 • · e · · · · ·· ··· 99 99 promyjí se vodou (přibližně 500 ml) dokud není promytá látka bez chloridového iontu a nakonec se promyje 100 ml studeného etheru a tak se získá 14,4 (89 %) ve formě bledě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 203 (M{37C1}+H+, 38),
201 (M{35C1}+H+, 100).
c) 2-Amino-4-(4-fluorfenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 0,50 g (2,49 mmol) 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml toluenu pod argonem se při teplotě místnosti přidá 384 mg (2,74 mmol) kyseliny p-fluorbenzenboronové, 288 mg (0,25 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 638 mg (4,98 mmol) bezvodného uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku, poté se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan v poměru 1:1) a následnou triturací ve směsi ether/hexan se získá 350 mg (54 %) 2-amino-4-(4-flurofenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. ΕΓ-MS m/e (%): 260 (M+, 37), 259 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 373
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (4-methylpyridin-2-yl)methanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
• « · ·· ···· • ···· ·· ·
284 • · · · · · · · · • · · · · · · · ·· ··· ·· β ·
Příklad 374
2-7\mino-4-furan-2-yl-6- (4-vinylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochloridu 4-vinylbenzylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 318 (M+H+, 100) .
Příklad 375
2-Amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Roztok 50 mg (0,16 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml ethanolu se míchá koncem špachtle s 10% palladiem na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,101 MPa při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Filtrací se odstraní katalyzátor a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 12 mg (24 %) 2-amino-4-(4-ethylbenzylamino) -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 350 se získají:
Příklad 376
6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
285
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a C-(3-methylpyridin-2-yl)methylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 306 (M+H+, 100) .
Příklad 377
6-Amino-2-furan-2-yl-4-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a C-(5-methylpyridin-2-yl)methylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 328 (M+Na+, 30) , 306 (M+H+, 100) .
Příklad 378
2,6-Diamino-4-furan-2-ylnikoninonitril a 6-amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3-karbonitril
V souladu s metodou Elnagdiho a Eriana (Arch. Pharm. 1991,
324, 853 - 858) se k míchajícímu se roztoku 5,00 g (37,3 mmol) (E nebo Z)-3-amino-3-furan-2-ylakrylonitrilu v 50 ml dioxanu při teplotě místnosti přidá 7,46 g (74,5 mmol) 2-kyanthioacetamidu a reakční směs se zahřívá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (směs ethylacetát/hexan 1:1, poté ethylacetát) se získá 1,40 g (17 %) 6-amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3-karbonitrilu ve formě oranžové krystalické pevné látky, ES-MS m/e (%) : 218 (M+H+, 100), a 0,46 g (6 %) 2,6-diamino-4-furan-2-ylnikotinonitrilu ve formě oranžové krystalické pevné látky, ES-MS m/e (%) : 201 (M+H+, 100) .
Příklad 379
286
6-Amino-4-furan-2-yl-2-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nikotinonitril
K míchajícímu se roztoku 100 mg (0,46 mmol) 6-amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3-karbonitrilu v 3,4 ml ethanolu se přidá 0,60 ml (1,60 mmol) roztoku ethylátu sodného (2,67 M v ethanolu) a 368 mg (1,38 mmol) hydrobromidu 2—(2— -bromethyl)pyridinu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se triturujě v etheru a tak se získá 112 mg (76 %) 6-amino-4-furan-2-yl-2-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nikotinonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100) .
Příklad 380
6-Amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanylnikotinonitril
K míchajícímu se roztoku 150 mg (0,69 mmol) 6-amino-4-furan-2-yl-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3-karbonitrilu ve 3 ml methanolu se přidá 0,13 ml (0,69 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v ethanolu) a 0,04 ml (0,69 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti.
Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se triturujě v etheru a tak se získá 113 mg (71 %) 6-amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanylnikotinonitrilu ve formě hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 232 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získá:
• ·
287 • · · · · • · · · · • 4 · · · · • · · · · · ·· ·· ··
Příklad 381
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochloridu (6-methylpyridin-3-yl)methanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 372 se získá:
Příklad 382
2-Amino-4-(3-fluorfenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, kyseliny m-fluorbenzenboronové, tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) a uhličitanu draselného v toluenu. EI-MS m/e (%) : 260 (M+, 40), 259 ([M-H]+, 100).
Příklad 383
6-Amino-2-furan-2-yl-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)nikotinonitril
K míchajícímu se roztoku 1,24 g (3,75 mmol) 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 5 ml DME se přidá 0,55 g (4,50 mmol) (3-methylpyridin-2-yl)methylátu sodného a směs se míchá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi dichlormethan a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát, poté směs methanol/ethylacetát v poměru 1:20) a ···· ·· ·· · ·· ···· • · · ···· · · ·
288 • ft · · · · · ·· · · ···· ·· · ···· ftft ·· ·· ··· ·· · · následnou triturací v směsi ether/hexan/ethylacetát se získá 18 mg (2 %) 6-amino-2-furan-2-yl-4-(3-methylpyridin-2-ylmetho xy)nikotinonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 329 (M+Na+, 60), 307 (M+H+, 100).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 384
6-Amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)nikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 2-(pyridin-2-yl)ethylátu sodného v DME. ES-MS m/e (%) : 329 (M+Na+, 90), 307 (M+H+, 100)
Analogicky k příkladu 372 se získá:
Příklad 385
2-Amino-4-(2—fluorfenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-kar bonitrilu, kyseliny o-fluorbenzenboronové, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu draselného v toluenu. ES-MS m/e (%) : 261 (M+H+, 100) .
Příklad 386
2-Allylsulfanyl-6-amino-4-furan-2-ylpyridin-3, 5-dikarbonitril
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 387
289
6-Methyl-5-nitro-N2,N4-difenylpyrimidin-2,4-diamin
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 388 (4,6-Difenylpyrimidin-2-yl)(4-methoxyfenyl)amin
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 389
2-Amin-6-benzylsulfanyl-4-thiofen-2-ylpyridin-3, 5-dikarbonitril
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 390
2-Allylsulfanyl-6-amino-4-thiofen-2-ylpyridin-3, 5-dikarbonitril
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 391
2-Amino-6-methylsulfanyl-4-thiofen-2-ylpyridin-3,5-dikarbonitril
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 392 a · · · · « ··· ····«· · · · a · ···· ·· a · · · ·
290 .............
2-Amino-5-kyan-4~furan-2-yl-6-merkaptothionikotinamid
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 393
2'-Amino-6'-ethoxy[3,4 ]bipyridinyl-3', 5'-dikarbonitril
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 394
2-Amino-6-propoxy[4,4']bipyridinyl-3,5-dikarbonitril
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 395
2-Amino-6-furan-2-yl-5-methylpyrimidin-4-ol
Příprava této sloučeniny už byla popsána v příkladu 340.
Příklad 396
4-Furan-2-yl-5-methylpyrimidin-2-ylamin
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
Příklad 397
2,4-Diamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Tato sloučenina je už v chemické literatuře známa.
• · ·· ·· ·· ··· ·
291 • · · · tt • · · · · • · « · · · ·
Příklad 398
2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-izopropylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-4-furan-2-yl-6- (4-izopropenylbenzylamino)pyrimidin -5-karbonitril
K míchající se suspenzi 1,00 g (4,03 mmol) 2-amino-4-methansulfinyl-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu v 30 ml DME s přidá 1,48 g (8,06 mmol) hydrochloridu 4-izopropenylbenzylaminu a 1,50 ml (10,1 mmol) DBU a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 100 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a tak se získá 200 mg (15 %) 2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-izopropenylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/ (%) : 332 (M+H+, 100) .
b) 2-Amino-4-furan-2-yl-6-(4-izopropylbenzylamino)pyrimidin-5 -karbonitril
Roztok 200 mg (0,60 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-izopropenylbenzylamino) pyrimidin-5-karbonitrilu v 15 ml ethanolu a 15 ml dioxanu se míchá koncem špachtle s 10% palladiem na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,101 MPa po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací a reakční směs se koncentruje ve vakuu. HPLC poskytuje 2 mg (1 %) 2-ami· no-4-furan-2-yl-6-(4-izopropylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 399 ···· ·· ·· A ·· A··· • A · · ♦ AA A A A
292 aaaaaa a « a a a a A A A AA A AAAA • A A· AA AAA AA A·
2-Amino-4-furan-2-yl-6- [ (pyridin-3-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3-pikolylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100) .
Příklad 400
2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin5-karbonitrilu, hydrochloridú 2-aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl) pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{37C1}+H+, 30), 395 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 401
2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) .
Příklad 402
2-Amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin to ·
293 .............
-5-karbonitrilu, dihydrochloridu C-(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 321 (M+H+, 100) .
Příklad 403
2-Amino-4-(3-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
Příklad 404
2-Amino-4-(4-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (2-pyridyl)ethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 336 (M+H+, 100) .
Příklad 405
2-Amino-4-(3-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (2-pyridyl)ethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 336 (M+H+, 100) .
Příklad 406
2-Amino-4-(4-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
0000 00 00 · 0· 0000 000 0 0 0 0 0 0 0
294
000 0 · 00 0 000 00 0 000 •0 00 00 000 00 00
Připraví se z 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 352 (M+H+, 100) .
Příklad 407
2-Amino-4-(2-fluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a vody v dichlormethanu. ES-MS m/e (%): 231 (M+H+, 100) .
Příklad 408
2-Amino-4-(2-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, (2-pyridyl)ethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
Příklad 409
2-Amino-4-(2-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 352 (M+H+, 100) .
Příklad 410 φφφφ «· φφ φ φφφφφφ φφ* φ φ φφ φφ φ φφφ φφφ φφφ φφφφφφ φφφφ φ φφφφ φφ φ φφφφ
295 .............
2-Amino-4- (2-fluorfenyl) -β- [ (2-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-pikolylaminu v DME. ES-MS m/e (%):
321 (M+H+, 100) .
Příklad 411
6-Amino-4-furan-2-yl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
a) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-methansulfinylnikotinonitril
K míchající se suspenzi 600 mg (2,59 mmol) 6-amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanylnikotinonitrilu v 10 ml dichlormethanu se přidá 1,36 g (5,19 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje při teplotě místnosti 16 hodin. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se dichlormethanem a tak se získá 500 mg (78 %) 6-amino-4-furan-2-yl-2-methansulfinylnikotinonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky.
EI-MS m/e (%) : 247 (M+, 26), 230 (12), 201 (100), 184 (24), 172 (27), 156 (28), 129 (24), 102 (13).
b) 6-Amino-4-furan-2-yl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
K míchající se suspenzi 250 mg (1,01 mmol) 6-amino-4-furan-2-yl-2-methansulfinylnikotinonitrilu v 10 ml DME se přidá 0,41 ml (4,04 mmol) 2-pikolylaminu a směs se 16 hodin zahřívá při 100 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 100 mg
4444 ·· φφ 4 ·4 444·
4 4 4 4 44 · · 4
296
44··«· 4 4·· · · 4 ♦ 44 4 4444
44 44 444 44 44 (34 %) 6-amino-4-furan-2-yl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitrilu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 292 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 412
2-Amino-4-(3-fluorfenyl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-pikolylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100) .
Příklad 413
2-Amino-4-(4-fluorfenyl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a 2-pikolylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100) .
Příklad 414
2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 2,19 g (10,9 mmol) 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 40 ml benzenu se při teplotě místnosti přidá 2,40 g (12,0 mmol) 2-(4-methylfuran-2-yl)benzo[1,3,2]dioxaborolu, 252 mg (0,22 mmol) tetrakis(trifenyfosfin)palladia(0) a 11 ml (22,0 mmol) 2 M vodného uhliči0000 ·· 00 0 00 0000 • 0 0 0··· 00 0
000 000 000
000 0 000 0 0
0000 · · 0 000· ·· ·* ·♦ ··· 0· ·· tanu sodného. Reakční směs se 16 hodin zahřívá při 90 ”C a poté se koncentruje ve vakuu. Chromatografii (1:3 ethylacetát/hexan, poté 1:1 ethylacetát/hexan) se získá 1,26 g (47 %) 2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanyipyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 246 (M+, 61), 245 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získá:
Příklad 415
2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino] -6-fenylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-fenylpyrimidin-5-kar bonitrilu, hydrochloridu 2-aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl) pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 407 (M{37C1}+H+, 30), 405 (M{35C1]+H+, 100).
Příklad 416
4-Furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-2-ylamin
a) 4-Furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylamin
K míchající se suspenzi 3,00 g (14,5 mmol) 4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-ylaminu ve 150 ml dichlormethanu se přidá 7,56 g (29,0 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se dichlormethanem a tak se získá 2,92 g (90 %) 4-furan-2-yl-6-methansulfinylpýrimidin-2-ylaminu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 223 (M+, 50), 177 (32), 160 (25), 148 (23), 118 (100), 90 (23), 63 (24).
298 ···· 00 ··
0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 •0 00 00 · · · » 0
b) 4-Furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-2-ylamin
K míchající se suspenzi 500 mg (2,24 mmol) 4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu v 20 mi DME se přidá 0,50 ml (4,48 mmol) 2-(2-hydroxyethyl)pyridinu a 0,84 ml (5,60 mmol) DBU a směs se zahřívá 72 hodin při 100 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 220 mg (35 %) 4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-2-ylaminu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 283 (M+H+, 100).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 417
4-Furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin
Připraví se z 4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-ylaminu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 299 (M+H+, 100), 194 (98), 106 (70).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 418
2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl) amino]-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochloridu 2-aminomethyl-3-chlor299 ·*·· φ« • · φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φφ • Φ φφφ • · φ · · φ φ ·· φ φφ φφφ»
-5-(trifluormethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 411 (M{37C1}+H+, 45), 409 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 419
2-Amino-4-furan-2-yl-6-[(5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu a C-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)methylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 350 se získají:
Příklad 420
6-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino] -2-furan-2-ylnikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, hydrochloridu 2-aminomethyl -3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 396 (M{37C1}+H+, 40), 394 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 421
6-Amino-4-(4-aminobenzylamino)-2-furan-2-ylnikotinonitril
Připraví se z 6-amino-3-kyan-2-furan-2-ylpyridin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 4-aminobenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 306 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
<* 99 9999
9 to 9 to · 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9
999 99 99
300 • 999 99 99 • 9 · · « • · · · 9 • · 9 9 9 9 • · · 9 ♦ 9 ·· 99
Příklad 422
2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-yleth.ylsuifanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylfuran-2-yl) pyrimidin-5-karbonitrilu, 2- (2-pyridyl) ethylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
Příklad 423
2-Amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimi din-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylfuran-2-yl) pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(2-hydroxyethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 207 se získá:
Příklad 424
2-Amino-4-izoxazol-5-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z ethylesteru kyseliny izoxazol-5-karboxylové a butyllithia v THF. Na získaný produkt se poté působí hydridem sodným, síranem uhličitým a methyljodidem v DMSO. Na získaný produkt se poté působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%) : 233 (M+, 45), 206 ([M-HCN]+, 100), 151 (33) .
Analogicky k příkladu 199 se získá:
301
Příklad 425
2-Amino-4- [ (3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl) amino] -6-(4-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu a 2-aminomethyl-3-chlor-5-(trifluormethyl) pyridinu v DME. ES-MS m/e (%) : 411 (M{37C1]+H+, 35), 409 (M{35C1}+H+, 100) .
Přiklad 426
2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchající se suspenzi 1,00 g (5,37 mmol) sodné soli 2,2-dikyan-l-methylsulfanylvinylkyanamidu v 10 ml kyseliny octové při 5 °C se přidá po kapkách 10 ml kyseliny bromovodíkové (33 % v kyselině octové) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Směs se poté vlije na 100 ml směsi ledu a vody.
Výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou (přibližně 500 ml) dokud se promyté látky nezbaví bromidového iontu. Chromatografií (ethylacetát/hexan v poměru 1:4) se získá 1,09 g (83 %) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 246 (M{81Br} + , 93), 244 (M{79Br} + , 94), 165 ([M-Br]+, 100) .
b) 2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 300 mg (1,22 mmol) 2-amino-4-brom-6302
-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml dioxanu se pod argonem přidá při teplotě místnosti 0,41 ml (1,22 mmol) (1-ethoxyvinyl)tributylstannanu a 86 mg (0,16 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti, přidají se 2 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (hexan, poté 1:1 ethylacetát/hexan) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 140 mg (48 %) 2-amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 236 (M+, 17), 221 ([M-CH3]+, 61), 207 ([M-C2H5]+, 32), 192 ([M-C3H8]+, 100).
Příklad 427
2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchajícímu se roztoku 600 mg (2,45 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 12 ml suchého DMF se pod argonem při teplotě místnosti přidá 1,08 g (2,94 mmol) 2-(tributylstannyl)pyridinu, 86 mg (0,12 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a 195 mg (2,45 mmol) oxidu měďnatého. Reakční směs se zahřívá 16 hodin při 100 C, poté. se ochladí na teplotu místnosti, přidají se 2 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (hexan, poté 1:8 ethylacetát/hexan) a následnou triturací v směsi ether/hexan se získá 120 mg (20 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 95) , 242 ([M-H]+, 100).
Příklad 428
303
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
a) Tributyl(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannan
K míchajícímu se roztoku 0,35 ml (7,13 mmol) 2, 3-dihydrofuranu v 10 ml suchého THF se pod argonem při -78 ’C se přidá 4,7 ml (7,2 mmol) roztoku terc-butyllithia (1,5 M v pentanu) a míchání pokračuje 5 minut při -78 C a 15 minut při 0 °C. Reakční směs se opět ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá 1,92 ml (7,13 mmol) tributyltinchloridu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se poté promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 2,37 g (93 %) tributyl(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannanu ve formě žluté kapalné látky, která se v dalším kroku používá bez dalšího čištění. EI-MS m/e (%): shluk při 303 ([M-C4H9]+, 100).
b) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 700 mg (2,86 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 25 ml suchého dioxanu se pod argonem při teplotě místnosti přidá 1,13 g (3,14 mmol·) tributyl(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannanu a 281 mg (0,40 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu. Reakční směs se zahřívá při 100 “C 18 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (směs ethylacetát/hexan 1:1) se získá 325 mg (49 %) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 257 (M+Na+, 47), 235 (M+H+, 100).
Analogickým způsobem se získá:
304 • ·
Příklad 429
2-Amino-4-(5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 3,4-dihydro-2H-pyranu, terc-butyllithia a tributyltinchloridu v THF. Na získaný produkt se poté působí 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrileiti a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridem v dioxanu. ES-MS m/e (%) : 271 (M+Na+, 39), 249 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získá:
Příklad 430
2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 335 (M+H+, 100) .
Příklad 431
2-Amino-4-(2-methoxyfenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 250 mg (1,02 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml toluenu se při teplotě místnosti přidá 310 mg (2,04 mmol) kyseliny 2-methoxybenzenboronové, 118 mg (0,10 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 262 mg (2,04 mmol) uhličitanu draselného.
Reakční směs se 16 hodin zahřívá při 100 °C, poté se ochladí
305 na teplotu místnosti .a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan 1:4, poté ethylacetát/hexan 1:2) a následnou triturací v hexanu se získá 80 mg (29 %) 2-amino-4-(2-methoxyfenyl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 32), 257 ([M-CH3]+, 100), 241 (17).
Příklad 432
2-Amino-4-methylsulfanyl-β-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchajícímu se roztoku 500 mg (7,34 mmol) pyrazolu v 15 ml diglymu se při teplotě místnosti pod argonemn přidá 0,90 ml (7,34 mmol) hydridu draselného (35% disperze v oleji) a reakční směs se 2 hodiny zahřívá při 60 °C. Poté se přidá 1,50 g (6,12 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu a reakční směs se 16 hodin zahřívá při 60 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti, přidají se 2 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (ethylacetát/hexan 1:3) se získá 390 mg (27 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 232 (M+, 61),-231 ([M-H]+, 100).
Příklad 433
2-Amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 200 mg (0,85 mmol) 2-amino-4-(1-ethoxyvinyl )-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 16 ml dioxanu se přidá 546 mg (3,38 mmol) 2-pyridin-2-ylethanthiolá306
tu sodného a směs se zahřívá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje v etheru. Krystaly se odstraní filtrací a matečný louh se koncentruje ve vakuu. Zbytek se poté znovu krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan a krystaly se dále čistí HPLC a tak se získá 4,0 mg (1 %) 2-amino-4-(1-ethoxyvinyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 328 (M+H+, 100).
Příklad 434
N-(5-Kyan-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)benzamid
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) se roztok 250 mg (1,04 mmol) 2-(furan-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu, 205 mg (1,25 mmol)
N-(aminoiminomethyl)benzamidu a 0,36 ml (2,61 mmol) triethylaminu v 5 ml DMF zahřívá 6 hodin při zpětném toku.
Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (hexan, poté ethylacetát/hexan 1:1) se získá 199 mg (57 %) N-(5-kyan-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)benzamidu ve formě ne zcela bílé amorfní pevné látky. ES-MS m/e (%) : 359 (M+Na+, 36), 337 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 435
2-Amino-4-(2-methoxyfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrii
307
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 364 (M+H+, 100) .
Příklad 436
2-Amino-4-(3,4-dimethyibenzylamino)-6-pyridin-2-yipyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3,4-dimethylbenzylaminu V DME. ES-MS m/e (%) : 331 (M+H+, 100) .
Příklad 437
N-[5-Kyan-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid
Připraví se z N-(5-kyan-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-2-yl)benzamidu, 2-pyridylethylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 428 (M+H+, 100) .
Příklad 438
2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchající se suspenzi 2,45 g (10,0 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 65 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá 2,18 g (20,0 mmol) kyseliny 3-pyridinboronové, 1,15 g (1,00 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a 20 ml (40,0 mmol) 2 M vodného uhličitanu sodného. Reakční směs se poté zahřívá 48 hodin při zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Chromatografií (1:4 ethylacetát/hexan) se získá 460 mg (20 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-pyri308 ···· ·· · ·*·* • · ·· ·· ··· ftft · · din-3-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 243 (M+, 100), 242 ( [ΜΗ]4’, 70) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 439
2-Amino-4-pyridin-3-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl) pyrimidin—5-karbonitrilu
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-pyridylethylmerkaptanu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 334 (M+, 35), 333 ([M-H]+, 100), 138 (52), 106 (33) .
Příklad 440
2-Amino-4-benzylamino-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100) .
Příklad 441
2-Amino-4-(2-fenylaminoethylamino)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 332 (M+H+, 100) .
Příklad 442
309
2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-trifluormethylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 371 (M+H+, 100) .
Příklad 443
2-Amino-4-pyrazol-l-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-pyridylethylmerkaptanu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 324 (M+H+, 100) .
Příklad 444
2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5 -karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3,4-dimethylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
Příklad 445
2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-kar bonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME.
EI-MS m/e (%): 304 (M+, 100), 275 (33), 197 (50), 92 (30), 65 (34) .
Příklad 446
2-Amino-4-pyridin-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(2-hydroxyethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 319 (M+H+, 100) .
Příklad 447
2-Amino-4-methylsulfanyl-6-oxazol-2-ylpyrimid.in-5-karbonitril
a) 2-Tributylstannanyloxazol
K míchajícímu se roztoku 1,00 g (14,5 mmol) oxazolu v 25 ml suchého THF se pod argonem při -78 °C přidá 9,14 ml (14,6 mmol) roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a míchání pokračuje 30 minut při -78 °C. Poté se po kapkách přidá 3,91 ml (14,5 mmol) tributyltinchloridu a míchání pokračuje 15 minut při -78 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu suspenduje v 50 ml hexanu. Nerozpustné lithiové soli se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá 4,90 g (95 %) 2-tributylstannanyloxazolu ve formě světle žluté kapaliny, která se v dalším kroku používá bez dalšího čištění. 1H NMR δ (CDC13, 250 MHz): 7,84 (1H, s), 7,18 (1H, s) , 1, 67 - 1,53 (6H, m), 1,42 - 1,2 9 (6H, m), 1,2 0 (6H, t, J = 8 Hz), 0,89 (9H, t,
J = 7 Hz).
• ·· · ·♦
b) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-oxazol-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 2,37 g (9,67 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 50 ml suchého DMF se pod argonem při teplotě místnosti přidá 4,50 g (12,6 mmol) 2-tributylstannanyloxazolu, 889 mg (0,97 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), 1,48 g (4,84 mmol) trifenylarsinu a 185 mg (0,97 mmol) jodidu měďného. Reakční směs se zahřívá 48 hodin při teplotě 95 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1 a následně ethylacetát) se získá 182 mg (7 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-oxazol-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 234 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 448
2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochloridu 2-aminomethyl-3-chlor-6-(trifluormethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 408 (M{37C1}+H+, 25), 406 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 449
2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii • 0
312 »·· 00 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 ♦ 0 0 0 0 0
0 0 0 0 >· ·♦ φ· ·
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3,5-dimethyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 100), 303 (34), 120 (31).
Příklad 450
2-Amino-4-benzylamino-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100) .
Příklad 451
2-Amino-4-(2-fenylaminoethylamino)-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 321 (M+H+, 100) .
Příklad 452
2-Amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochloridu 2-aminomethyl-3-chlor-6-(trifluormethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{37C1}+H+, 25), 395 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 453
0000 «0 00 •00 · 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0
0·· · ·
0· ·· ··
313
2-Amino-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 319 (M+H+, 100) .
Příklad 454
2-Amino-4- (5-methylpyridin-2-ylmethoxy) -6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 5-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 319 (M+H+, 100) .
Příklad 455
a) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-karbaldehyd
V souladu s metodou Bella a kol. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41) se k 97,0 ml (1,06 mmol) oxychloridu fosforečného v nádobě s dvěma hrdly ochlazeném na 5 °C přidá po kapkách za míchání 32,5 ml (0,42 mmol) DMF. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a poté se během 30 minut přidá 25,0 g (0,20 mmol) 2-amino-4, 6-dihydroxypyrimidinu v malých dávkách. Reakční směs se poté 4,5 hodiny zahřívá při 100 °C a poté se opatrně vlije do vody ochlazené na 10 'C a nechá se přes noc při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se seberou filtrací a extrahují se 4 x 450 ml horkého ethylacetátu. Spojené organické extrakty se koncentrují ve vakuu a zbytek se trituruje v 50 ml ethylacetátu a tak se získá 22,5 g (60 %) 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-karbaldehydu ve formě oranžové krystalické pevné látky. EI-MS xn/e (%) : 195 (M{37C1, 37C1}+, 5), 194 ([M{37C1, 37C1}-H]+, 12), 193 (M{37C1, 35C1} + , 29), 192 ( [M{37C1, 35C1}-H] + , 70), 191 (M{35C1, 35C1} + , 40), 190 ( [M{35C1, 35C1}-H]+, 100).
b) 2-Amino-4,-6-dichlorpyrimidin-5-karbaldehydoxim
V souladu s metodou Bella a kol. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41) se k roztoku 29,6 g (154 mmol) 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-karbaldehydu v 3 1 kyseliny octové v nádobě s dvěma hrdly při teplotě místnosti přidá po kapkách za míchání roztok 11,8 g (170 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu v 2,3 1 ethanolu. Míchání pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti, během nichž dojde ke krystalizací. Krystaly se seberou filtrací a tak se získá 26,8 g (84 %) 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-karbaldehydoximu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 209 ([M{37C1, 37C1}-H]~, 20), 207 ([M{37C1, 35C1}-H]~, 55), 205 ( [M{35C1, 35C1}-H]~, 100).
c) 2-Amino-4-chlor-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
V souladu s metodou Bella a kol. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41) se probublává, plynný chlorovodík 2 minuty roztokem 6,00 g (29,0 mmol) 2-amino-4,6-dichlorpyrimidinu-5-karbaldehydoximu v 800 ml kyseliny octové při 115 °C. Směs se míchá 16 hodin při 115 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Výsledné krystaly se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje v 100 ml etheru a tak se získá 4,60 g (93 %) 2-amino-4-chlor-6-oxo-l, 6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 172 (M{37C1} + , 23), 170 (M{35C1}+, 71), 129 (53), 43 (100).
d) 2-Amino-6-oxo-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
315
Φ » » * 4 »4 4»
4*44 •9 4
4 · • · · 4
44
Κ míchající se suspenzi 500 mg (2,93 mmol) 2-amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml DME se přidá 0,61 g (4,40 mmol) 2-merkaptoethylpyridinu a 1,10 ml (7,33 mmol) DBU a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se poté rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografii (dichlormethan, poté methanol/dichlormethan 5:95) a následnou triturací v směsi ether/methanol se získá 310 mg (39 %) 2-amino-6-oxo-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 274 (M+H+, 100) .
e) 2-Amino-5-kyan-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-4-ylester kyseliny trifluormethansulfonové
K míchající se suspenzi 300 mg (1,10 mmol) 2-amino-6-oxo-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,49 ml (2,20 mmol) 2,6-diterc-butylpyridinu a směs se ultrasonikuje 30 minut. Poté se po kapkách přidá při 0 °C 0,18 ml (1,10 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí 5 ml methanolu, přidají se 2 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Chromatografii (ethylacetát) se získá 290 mg (65 %) 2-amino-5-kyan-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 406 (M+H+, 100) .
f) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 290 mg (0,72 mmol) 2-amino-5-kyan-6·· ···· • · • 4 • <0 • · i · ·
I ♦ <
ř · · <
·· ·· »»·♦ ··
4 4 • · · * » · · • · · · ·· ··
316
-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 10 ml dioxanu a 2 ml DMF pod argonem se při teplotě místnosti přidá 283 mg (0,79 mmol) tributyl-(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannanu a 50 mg (0,07 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá při 100 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (ethylacetát, poté 5:95 methanol/ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 20 mg (9 %) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 348 (M+Na+, 30), 326 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 456
2-Amino-4-pyrazol-l-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 294 (M+H+, 100) .
Příklad 457
2-Amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyridin-3-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 3,4-dimethylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 331 (M+H+, 100) .
317 • · 000 0 0 00
Příklad 458
2-Amino-4-pyrazol-l-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimiďiri-5-karbonitrilu, 2-(2-hydroxyethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 459
2-Amino-4-pyrazol-l-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a 4-trifluormethylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 360 (M+H+, 100) .
Příklad 460
2-Amino-4-benzylamino-6-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu a benzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100) .
Příklad 461
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(3,4-dimethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
a) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
318
K míchajícímu se roztoku 200 mg (1,17 mmol) 2-amino-4-chlor-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml dioxanu pod argonem se při teplotě místnosti přidá 463 mg (1,29 mmol) tributyl(4,5-dihydrofuran-2-yl)stannanu a 82 mg (0,12 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá při 100 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1, poté ethylacetát, poté methanol/ethylacetát 5:95) se získá 65 mg (27 %) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 205 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-5-kyan-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylester kyseliny trifluormethansulfonové
K míchající se suspenzi 300 mg (1,47 mmol) 2-amino-4-(4,5-dihydrof uran-2-yl) -6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml dichlormethanu se přidá 1,32 ml (5,88 mmol) 2, 6-diterc-butylpyridinu a směs se ultrasonikuje 10 minut. Poté se po kapkách přidá 0,24 ml (1,47 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové při 0 ’C a míchání pokračuje 1,5 hodiny při 0 ’C. Poté se přidají 3 g kieselgelu a směs se koncentruje ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) se získá 40 mg (8 %) 2-amino-5-kyan-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 337 (M+H+, 100) .
c) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(3, 4-dimethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 250 mg (0,74 mmol) 2-amino-5-kyan-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové v 10 ml DME se přidá 0,20 g (1,49
319 mmol) 3,4-dimethylbenzylaminu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se poté rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací ve směsi ether/hexan se získá 35 mg (15 %) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(3, 4-dimethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100) .
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 462
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(4-trifluormethylbenzylamino) pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-5-kyan-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 4-trifluormethylbenzylaminu v DME. ES-MS m/e (%): 362 (M+H+, 100) .
Příklad 463
2-Amino-4-(4, 5-dihydrofuran-2-yl)-6-(2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-5-kyan-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a N-fenylethylendiaminu v DME. ES-MS m/e (%) : 323 (M+H+, 100) .
Příklad 464
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
320 ······ ·· · ··· · · «· · • · · · · · · « · • · · · · · · * •· ·· · · ··»
Připraví se z 2-amino-5-kyan-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)pyrimidin-4-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, dihydrochloridu C-(4-methylpyridin-2-yl)methylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 309 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 465
2-Amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(-3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 3-měthyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) .
Příklad 466
2-Amino-4-(3, 5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 3,5-dimethyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
Příklad 467
2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(5-methylsulfanylfuran-2-yl)pyrimidin- 5-karboni trii
a) 3-(5-Bromfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
K 1,95 g (48,8 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v nádobě s dvěma hrdly opatřené zpětným chladičem se
321 po kapkách přidá 30 ml THF a směs se poté zahřívá při zpětném toku. Po kapkách se přidá roztok 6,4 ml (122 mmol) acetonitrilu a 5,00 g (24,4 mmol) methylesteru kyseliny 5-bromfuran-2-karboxylové v 20 ml suchého THF a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Poté se reakční směs zavede kanylou do prudce se míchajícího roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové při 0 ’C. Směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan 2:3) se získá 3,90 g (75 %) 3-(5-bromfuran-2-yl)-3-oxopropionitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 215 (M{81Br} + , 27), 213 (M{79Br} + , 28), 175 ( [M{81Br}-CH2CN]+, 100) , 173 ( [M{79Br}-CH2CN]+, 100), 38 (59).
b) 2-(5-Bromfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) se roztok 3,02 g (14,1 mmol) 3-(5-bromfuran-2-yl)-3-oxopropionitrilu v 25 ml suchého DMSO přidá po kapkách pod argonem při teplotě místnosti k míchající se suspenzi 1,13 g (28,3 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 25 ml DMSO. Poté se po kapkách přidá 0,85 ml (14,1 mmol) sulfidu uhličitého s externím chlazení ve vodní lázni a míchání pokračuje 2 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,8 ml (28,3 mmol) methyljodidu s externím chlazení ve vodní lázni a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se poté vlije do 1 1 ledové vody a sraženina se sebere filtrací, promyje se hexanem a suší se ve vakuu a tak se získá 2,91 g (65 %) 2-(5bromfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 319 (M{81Br} + , 10), 317 (M{79Br} + , 10), 304 ( [M{81Br}-CH3]+, 30), 302 ( [M{79Br}-CH3]+, 45), 238 ([M-Br]+, 100), 223 (2 6), 210 (38),
195 (29), 175 (76), 173 (79), 95 (39), (36) .
322
c) 2-7\mino-4-methylsulfanyl-6- (5-methylsulfanylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
1,97 g (10,9 mmol) guanidinuhličitanu se přidá po částech k míchající se suspenzi 0,36 g (9,11 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 20 ml DMF v argonu při teplotě místnosti a míchání pokračuje 30 minut při 40 °C. Poté se po kapkách přidá roztok 2,90 g (9,11 mmol) 2-(5-bromfuran2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu v 10 ml DMF a reakční směs se 30 minut zahřívá při 100 ’C. Reakční směs se poté vlije do 700 ml ledové vody a sraženina se sebere filtrací, promyje se hexanem a suší se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1) a následnou triturací v etheru se získá 1,01 g (40 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(5-methylsulfanylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté pevné látky. ES-MS m/e (%): 279 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 468
2-Amino-4-(2-methoxyfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(2-hydroxyethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 348 (M+H+, 100) .
Příklad 469
2-Amino-4-(2-methoxyfenyl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril • · · ·
323
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(2-methoxyfenyl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(2-hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
Příklad 470
2-Amino-4-benzofuran-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 1,21 g (4,94 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 35 ml toluenu se při teplotě místnosti přidá 1,60 g (9,88 mmol) kyseliny benzo [b] furan-2-boronové, 0,57 g (0,49 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 1,27 g (9,88 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se 16 hodin zahřívá při 100 ’C a poté se koncentruje ve vakuu. Chromatografií (2:3 ethylacetát/hexan) se získá 178 mg (13 %) 2-amino-4-benzofuran-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 283 (M+H+, 100) .
Příklad 471
2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 1,96 g (8,46 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 8 ml DMF se po kapkách přidá roztok 1,58 g (8,88 mmol) N-bromsukcinimidu v 7 ml DMF a míchání pokračuje při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se poté vlije do 500 ml ledové vody a výsledná sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou a poté etherem a tak se získá 2,50 g (95 %) 2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6324 • · · · ·♦
-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 311 ( [M{81Br}-H]”, 100), 309 ( [M{79Br }-H] ”, 95).
Příklad 472
2-Amino-4-(5-methoxyfurah-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 493 mg (1,58 mmol) 2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml DME se přidá 2,1 ml (11,3 mmol) roztoku methylátu sodného (5,4 M v methanolu) a směs se zahřívá 1 hodinu při 50 ’C. Reakční směs se poté vlije do 100 ml ledové vody a výsledná sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou. Chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1) se získá 363 mg (87 %) 2-amino-4-(5-methoxyfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 262 (M+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 473
2-Amino-4-benzofuran-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-benzofuran-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 374 (M+H+, 100) .
Příklad 474
325
2-Amino-4- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy) -6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 475
Ethylester kyseliny 5-(2-amino-5-kyan-6-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)furan-2-karboxylové
K míchajícímu se roztoku 1,17 g (3,74 mmol) 2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 15 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 343 mg (0,37 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a 287 mg (0,94 mmol) trifenylarsinu. Poté se probublává reakční směsí 10 minut oxid uhelnatý a poté se přidá 2,61 ml (18,7 mmol) triethylaminu a 10,9 ml (187 mmol) ethanolu. Reakční směs se poté zahřívá 16 hodin při 90 °C v atmosféře oxidu uhelnatého (balón). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan, poté ethylacetát) se získá 70 mg (6 %) ethylesteru kyseliny 5-(2-amino-5-kyan-6-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)furan-2-karboxylové ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 95), 303 ([M-H]+, 100), 275 (32), 259 (93), 231 (72), 202 (32).
Příklad 476
2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 2,03 g (8,73 mmol) 2-amino-4-furan-2 -yl-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 12 ml DMF se ···· ·· ·· · to* toto·· • · · to to to to toto · ««··«· « to · · to ··«· «· to · · · ·
326 přidá 1,22 g (9,16 mmol) N-chlorsukcinimidu a míchání pokračuje 2 hodiny při 50 °C. Reakční směs se poté vlije do 500 ml ledové vody a výsledná sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou a poté etherem a tak se získá 2,19 g (94 %) 2-amino4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): (M{37C1} + , 22), 267 (M{37C1}-H]+, 42), 266 (M{35C1} + , 64), 265 (M{35C1}-H]+, 100), 231 ([M-C1]+, 37).
Analogicky k příkladu 326 se získá:
Příklad 477
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochloridu 2-pikolylchloridu a uhličitanu česného v DMF. ES-MS m/e (%): 296 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 476 se získá:
Příklad 478
2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-^-pyridin^-ylethylsulfanyl) pyrimidin-5-karbonitrilu a N-chlorsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 360 (M(37C1}+H+, 45), 358 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 479
2-Amino-4-chlor-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5• · • · ·
327
-karbonitril
a) 2-Amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchající se suspenzi 2,00 g (9,97 mmol) 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 6 ml dichlormethanu a 20 ml DMF se přidá 5,21 g (19,9 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje z směsi ether/dichlormethan a tak se získá 1,50 g (69 %) 2-amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 239 (M+Na+, 45), 234 (M+NH4 +, 55), 217 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-4-chlor-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 50 mg (0,23 mmol) 2-amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu v 1 ml DME se přidá 28 mg (0,23 mmol) 3-methyl-2-pyridinmethanolu a 52 μί (0,35 mmol) DBU a míchání pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 5 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se etherem a tak se získá 22 mg (35 %) 2-amino-4-chlor-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 278 (M{37C1}+H+, 35), 276 (M{35C1}+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 480
2-Amino-4-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyrazol-l-ylpyrimi din-5-karbonitril
328
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 5-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
Příklad 481
2-Amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3,5-dimethyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100) .
Příklad 482
2-Amino-4,6-bis(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 500 mg (2,31 mmol) 2-amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml DME se přidá 482 mg (3,46 mmol) 2-merkaptoethylpyridinu a 0,88 ml (5,77 mmol) DBU a míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 50 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se ethylacetátem a tak se získá 300 mg (33 %) 2-amino-4,6-bis(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 395 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 471 se získá:
Příklad 483
2-Amino-4- (5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
329
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu a N-chlorsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 404 (M{81Br}+H+, 98), 402 (M{79Br}+H+, 100).
Příklad 484
2-Amino-4-chlor-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 1,00 g (4,62 mmol) 2-amino-4-chlor-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml DME se přidá 642 mg (4,62 mmol) 2-merkaptoethylpyridinu a 1,05 ml (6,92 mmol) DBU a míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 50 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se etherem. Chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1, poté ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 300 mg (22 %) 2-amino-4-chlor-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 294 (M{37C1}+H+, 30), 292 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 485
2-Amino-4-[5-(1-ethoxyvinyl)furan-2-yl]-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 492 mg (1,58 mmol) 2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 15 ml dioxanu v argonu při teplotě místnosti se přidá 0,59 ml (1,74 mmol) (1-ethoxyvinyl)tributylstannanu a 111 mg (0,16 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin při 100 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti, přidají se 2 g kieselgelu a směs se koncentruje ve ·· · · ftft • ft • ft ftft ··· · vakuu. Mžikovou chromatografií (1:2 ethylacetát/hexan, poté 1:1 ethylacetát/hexan, poté ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 304 mg (64 %) 2-amino-4-[5-(1-ethoxyvinyl)furan-2-yl]-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 302 (M+, 88), 273 ([M-C2H5]+, 100), 243 (43), 231 (52).
Příklad 486
2-Amino-4-methyl sulf anyl-6- (pyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 1,00 g (4,08 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml DME se přidá 0,33 ml (4,08 mmol) 2-(hydroxymethyl)pyridinu a 0,62 ml (4,08 mmol) DBU a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 50 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací. Chromatografií (ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 180 mg (16 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 273 (M+, 100), 258 (89), 108 (63), 92 (95), 65 (70), 39 (36).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 487
2-Amino-4-benzyloxy-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, benzylalkoholu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 273 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 484 se získají:
9999 99
331
Příklad 488
2-Amino-4-benzyloxy-6-chlorpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, benzylalkoholu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 262 (M{37C1} + , 22), 260 (M{35C1} + , 60), 91 (100).
Příklad 489
2-Amino-4-chlor-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-(hydroxymethyl)pyridinu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 261 (M+, 75), 184 (46), 108 (95), 92 (100), 65 (70), 39 (45) .
Příklad 490
a) 2-Amino-4-methylsulfanyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 500 mg (2,04 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 5 ml DME se přidá 192 mg (2,04 mmol) fenolu a 0,31 ml (2,04 mmol) DBU a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 15 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a triturují se v hexanu a tak se získá 400 mg (76 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 258 (M+, 100) .
b) 2-Amino-4-methansulfinyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbonitril
0909 99
332
K míchající se suspenzi 950 mg (3,68 mmol) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbonitrilu v 20 ml dichlormethanu se přidá 3,84 g (14,7 mmol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu a míchání pokračuje 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu suspenzuje v ether/hexan a filtruje se a tak se získá 270 mg (27 %) 2-amino-4-methansulfinyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%) : 275 (M+H+, 100) .
c) 2-Amino-4-fenoxy-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 270 mg (0,98 mmol) 2-amino-4-methansulfinyl-6-fenoxyprimidin-5-karbonitrilu v 10 ml DME se přidá 0,33 ml (3,45 mmol) 2-(hydroxymethyl)pyridinu a 0,22 ml (1,48 mmol) DBU a míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 50 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se etherem a tak se získá 40 mg (13 %) 2-amino-4-fenoxy-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100) .
Příklad 491
2-Amino-4, 6-bis(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 130 mg (0,50 mmol) 2-amino-4-chlor-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml DME se přidá 0,17 ml (1,74 mmol) 2-(hydroxymethyl)pyridinu a 0,11 ml (0,75 mmol) DBU a míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 50 ml vody a výsledné krystaly se seberou filtrací a promyjí se etherem a tak se získá 80 mg (48 %) 2-amino-4,6-bis(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbo333
ΦΦΦΦ φφ ·» » φ φ · · • · · φ · φ φ φ · · φ • ΦΦΦ φ φ φφ φφ φφ « φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ
Φ· φφφφ nitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 357 (M+Na+, 40), 335 (M+H+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 492
2-Amino-4-[(izochinolin-3-ylmethyl)amino]-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, dihydrochloridu C-izochinolin-3-ylmethylaminu á DBU. v DME. ES-MS m/e (%) : 343 (M+H+, 100) .
Příklad 493
2-Amino-4-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, dihydrochloridu C-(4-methylpyridin-2-yl)methylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100) .
Příklad 494
2-Amino-4- [ (3, 5-dimethylpyridin-2-ylmethyl) amino] -6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, dihydrochloridu C-(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 321 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 491 se získá:
·»·· 0« • 0 0 · • 0
0
0 0
334
Příklad 495
2-Amino-4-benzyloxy-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-chlor-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu, benzylalkoholu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+Na+, 50), 334 (M+H+, 100).
Příklad 496
2-Amino-4-(5-brommethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 500 mg (2,03 mmol) 2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 20 ml chloridu uhličitého se pod argonem přidá 397 mg (2,23 mmol) N-bromsukcinimidu a malé množství benzoylperoxidu. Míchání pokračuje 8 hodin, přičemž se reakční směs ozařuje 500 W halogenovou lampou. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) a následnou triturací v etheru se získá 250 mg (38 %) 2-amino-4-(5-brommethylfuran2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 326 (M{81Br} + , 5) , 325 (M{81Br}-H]+, 6), 324 (M{79Br} + , 5), 324 ( [M{79Br}-H]+, 6), 245 ([M-Br]+, 100).
Příklad 497
2-Amino-4-(3-methylpyrazol-l-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 2,05 g (8,36 mmol) 2-amino-4-brom-6
335 ···· ·· «· · «· ···· • · · ··*· 4 · · • · · · · · ··· ······ 9 9 9 t · • · · · ·· · ···» • · *· ·· 999 99 99
-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 15 ml NMP se přidá 3,00 g (9,20 mmol) uhličitanu česného a 0,74 ml (9,20 mmol) 3-methylpyrazolu a směs se zahřívá 16 hodin při 70 C. Reakční směs se poté vlije do 400 ml ledové vody a výsledná sraženina se sebere filtrací. Chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1, poté 2:1) se získá 230 mg (11 %) 2-amino-4-(3-methylpyrazol-l-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100).
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 498
2-Amino-4-(4-methylpyrazol-l-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-methylpyrazolu a uhličitanu česného v NMP. EI-MS m/e (%) : 246 (M+, 85), 245 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 499
2-Amino-4-pyrazol-l-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3-pyridinmethanolu a DBU v DME. EI-MS m/e (%): 293 (M+, 100), 92 (60), 65 (29), 39 (24).
Příklad 500 • · · · · ·
336 .............
2-Amino-4-pyrazol-l-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, hydrochloridu C-chinolin-2-ylmethylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 343 (M+H+, 100) .
Příklad 501
2-Amino-4-(izochinolin-3-ylmethoxy)-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, izochinolin-3-ylmethanolu a DBU v DME. ESMS m/e (%) : 366 (M+Na+, 60), 344 (M+H+, 100).
Příklad 502
2-Amino-4-(naftalen-2-ylmethoxy)-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-naftalenmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 365 (M+Na+, 100), 343 (M+H+, 40).
Příklad 503
2-Amino-4-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
K míchající se suspenzi 100 mg (0,31 mmol) 2-amino-4-(5-brommethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 5 ml vody a 5 ml acetonu se přidá 104 mg (0,61 mmol) dusičnanu stříbrného a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti
337 ······ · · · · · ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · · ·· ve tmě. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan, poté aceton) se získá 28 mg (35 %) 2-amino-4-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě oranžové krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 262 (M+, 100), 261 ([M-H]+, 90).
Analogicky k příkladu 497 se získá:
Příklad 504
2-Amino-4-(4-jodpyrazol-l-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-jodpyrazolu a uhličitanu česného v NMP. EI-MS m/e (%) : 359 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 505
2-Amino-4-(4-methylpyrazol-l-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(4-methylpyrazol-l-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
Příklad 506
2-Amino-4-(2-methylbenzylamino)-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
338
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-methylbenzylaminu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 328 (M+Na+, 35, 306 (M+H+, 100) .
Příklad 507
2-Amino-4-(3-methylpyrazol-l-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(3-methylpyrazol-l-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 338 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 497 se získá:
Příklad 508
2-Amino-4-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3,5-dimethylpyrazolu a uhličitanu česného v NMP. EI-MS m/e (%): 259 ([M-H]~, 100).
Příklad' 509
2-Amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
a) 3-(5-Methoxymethylfuran-2-yl)-3-oxopropionitril
V souladu s metodou Turnéra a Jackse (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229) se k- mícha j i čímu roztoku 11,4 ml (216 mmol) acetonitrilu
339 v 50 ml suchého THF pod argonem při -78 °C přidá po kapkách 95,0 ml (95,0 mmol) roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného (1 M v THF) a míchání pokračuje 30 minut, načež se po kapkách přidá roztok 7,34 g (43,1 mmol) methylesteru kyseliny 5-methoxymethylfuran-2-karboxylové v 20 ml THF a míchání pokračuje, přičmž se reakční směs se pomalu během 2 hodin zahřeje na -20 ’C. Reakční směs se poté přidá kanylou do intenzivně se míchajícího roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové při 0 C. Směs se dvakrát extrahuje etherem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) se získá 7,73 g (99 %) 3-(5-methoxymethylfuran2-yl)-3-oxopropionitrilu ve formě oranžové krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 179 (M+, 23), 148 ([M-OCH3]+, 40), 147 ([M-CH3OH]+, 44), 139 ( [M-CH2CN]+, 45), 111 ( [M-COCH2CN]+, 100).
b) 2-(5-Methoxymethylfuran-2-karbonyl)-3, 3-bismethylsulfanylakrylonitril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) se roztok 1,00 g (5,58 mmol) 3-(S-methoxymethylfuran^-yl) -3-oxopropionitrilu v 15 ml suchého DMSO přidá po kapkách pod argonem a při teplotě místnosti k míchající se suspenzi 487 mg (11,2 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 15 ml DMSO. Poté se po kapkách přidá 0,34 ml (5,58 mmol) sulfidu uhličitého s externím chlazením ve vodní lázni a míchání pokračuje 2 hodiny. Poté se po kapkách přidá 0,70 ml (11,2 mmol) methyljodidu s externím chlazení ve vodní lázni a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se poté vlije do 200 ml směsi ledu a vody a sraženina se sebere filtrací, promyje se hexanem a suší se ve vakuu a tak se získá 1,12 g (71 %) 2-(5-methoxymethylfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulf anylakrylonitrilu ve formě hnědé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 283 (M+, 7), 282 ([M-H]+, 6), 268
340 ···· ·« φ* · φφ φφφφ • < φ · · · · · · « φφφ φφφ · · φ • φφφφ· φφφφ φ • •ΦΦ · · φ φφφφ ·· · · φφ φφφ φφ φφ ([M-CH3]+, 50), 266 ([Μ-ΟΗ]+, 35), 252 ([M-OCH3]+, 21), 238 ( [M-CH2OCH3]+, 100), 139 (61).
c) 2-Amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrii
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) Se roztok 1,00 g (3,53 mmol) 2-(5-methoxymethylfuran-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu, 0,52 g (4,23 mmol) guanidinnitrátu a 1,23 ml (8,83 mmol) triethylaminu v 20 ml DMF zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 300 ml vody a sraženina se sebere filtrací, promyje se hexanem a suší se ve vakuu. Po triturací v etheru se získá 502 mg (52 %) 2-amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 276 (M+, 85), 274 ([M-H]+, 23), 261 ([M-CH3]+, 20), 245 ([M-OCH3]+, 100), 111 (30).
Příklad 510
2-Amino-4-(5-kyanfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
a) 5-Kyanacetylfuran-2-karbonitrii
K 1,67 g (41,7 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v nádobě s dvěma hrdly opatřené zpětným chladičem se po kapkách přidá 150 ml THF a směs se poté zahřívá při zpětném toku. Po kapkách se přidá roztok 11,0 ml (208 mmol) acetonitrilu a 6,30 g (41,7 mmol) methylesteru kyseliny 5-kyanfuran-2-karboxylové v 100 ml suchého THF a reakční směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté přidá kanylou při 0 ”C do intenzivně se míchajícího roztoku 1 M
341 kyseliny chlorovodíkové. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1) se získá 2,90 g (43 %) 5-kyanacetylfuran-2-karbonitrilu ve formě oranžového oleje. EI-MS m/e (%) : 160 (M+, 19), 120 .( [M-CH2CN]+, 100).
b) 5-(2-Kyan-3,3-bismethylsulfanylakryloyl)furan-2-karbonitril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329) se roztok 2,90 g (18,1 mmol) 5-kyanacetylfuran-2-karbonitrilu v 10 ml suchého DMSO přidá po kapkách pod argonem při teplotě místnosti k míchající se suspenzi 1,45 g (36,2 mmol, 60% disperze v minerálním· oleji) hydridu sodného v 10 ml DMSO. Poté se po kapkách přidá 1,09 ml (18,1 mmol) sulfidu uhličitého s externím chlazením ve vodní lázni a míchání pokračuje 2 hodiny. Poté se kapáním přidá 2,26 ml (36,2 mmol) methyljodidu s externím chlazení ve vodní lázni a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se poté vlije do 1 1 směsi ledu a vody a sraženina se sebere filtrací, promyje se hexanem a suší se ve vakuu a tak se získá 3,50 g (73 %) 5-(2-kyan-3,3-bismethylsulfanylakryloyl)furan-2-karbonitrilu ve formě zelené krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%) : 264 (M+, 25), 263 ([M-H]+, 30), 249 ([M-CH3]+, 40), 195 (37), 120 (100).
c) 2-Amino-4-(5-kyanfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
V souladu s metodou Rudorfa a Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576) se roztok 300 mg (1,13 mmol) 5-(2-kyan-3,3-bismethylsulfanylakryloyl ) furan-2-karbonitrilu, 166 mg (1,36 mmol) guanidinnitriátu a 0,40 ml (2,84 mmol) triethylaminu v 5 ml DMF zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se poté
342 ···· ·* ·· · ·· ···· • » · · · · · · · · * · · · · · · · · ······ ···· · ···· ·· · · · · · • · · · ·· ··· ·« · · ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 250 ml vody, třikrát se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát) se získá 120 mg (41 %) 2-amino-4-(5-kyanfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu ve formě světle žluté krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 256 ([M-H]-, 100).
Analogicky k příkladu 471 se získají:
Příklad 511
2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu a N-bromsukcinimidu v DMF. ESMS m/e (%) : 388 (M{81Br }+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 98).
Příklad 512
2-Amino-4-(2-brombenzylamino)-6-(5-bromfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-bromsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%): 451 (M{81Br}+H+, 100), 449 (M{79Br}+H+, 95).
Příklad 513
2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
343
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu a N-bromsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 90).
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 514
2-Amino-4-(5-methoxymethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-(5-methoxymethylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 368 (M+H+, 100) .
Příklad 515
2-Amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-methansulfinyl-6-pyrazol-l-ylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-chlorbenzylaminu a DBU v DME. EI-MS m/e (%) : 327 (M{37C1} + , 10), 325 (M{35C1} + , 35), 290 ([M-C1]+, 100) .
Analogicky k příkladu 471 se získají:
Příklad 516
2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
344
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu a N-bromsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 95).
Příklad 517
2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-bromsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 401 (M{81Br}+H+, 100), 399 (M{79Br}+H+, 90) .
Analogicky k příkladu 510 se získá:
Příklad 518
2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z methylesteru kyseliny 4-bromfuran-2-karboxylové, hydridu sodného a acetonitrilu v THF. Na získaný produkt se poté působí hydridem sodným, sulfidem uhličitým a methyljodidem v DMSO. Na získaný produkt se poté působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF.
Příklad 519
2-Amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitriiu a N-bromsukcinimidu
345
v DMF. ES-MS m/e (%) : 387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br)+H+, 85) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 520
2-Amino-4-(5-kyanfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(5-kyanfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 347 ([M-H]~, 100).
Příklad 521
2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrii
Připraví se z 2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 404 (M{81Br}+H+, 85), 402 (M{79Br}+H+, 100) .
Příklad 522
N-Benzoyl-N-[5-kyan-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid
K míchajícímu se roztoku 200 mg (0,62 mmol) 2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrilu a 8 mg (0,06 mmol) 4-dimethylaminopyridinu ve 2 ml pyridinu se po kapkách přidá 0,73 ml (6,18 mmol) benzoylbromidu a reakční směs se 3 hodiny míchá při 50 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát.
ftft ··· ·
346 .............
Spojené organické fáze se suší síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (1:2 ethylacetát/hexan, poté 1:1 ethylacetát/hexan, poté ethylacetát) a následnou triturací v etheru se získá 100 mg (30 %) N-benzoyl-N-[5-kyan-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamidu ve formě bílé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 532 (M+H+, 68) .
Příklad 523
2-Amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazin-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii
K míchajícímu se roztoku 1,11 g (4,52 mmol) 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu v 10 ml suchého DMF se pod argonem při teplotě místnosti přidá 2,00 g (5,42 mmol) 2-(tri-n-butylstannanyl)pyrazinu, 190 mg (0,27 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a 431 mg (5,42 mol) oxidu měďnatého. Reakční směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku, poté se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (ethylacetát/hexan 1:1, poté ethylacetát) se získá 344 mg (31 %) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-pyrazin-2-ylpyrimidin-5“karbonitrilu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 243 ( [ΜΗ]*, 40), 190 (55) .
Příklad 524
2-Amino-4-(5-kyanmethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
K míchajícímu se roztoku 0,2 ml (3,72 mmol) acetonitrilu v 25 ml suchého THF pod argonem se při -78 ”C po kapkách přidá 3,3 ml (1,65 mmol) roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného (0,5 M v toluenu) a míchání pokračuje 1 hodinu. Roztok se poté
347 po kapkách přenese kanylou k roztoku 300 mg (0,75 mmol) 2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrilu v 25 ml THF při -78 °C a míchání pokračuje 5 hodin při -78 °C a 1 hodinu při -40 ’C. Reakční směs se poté uhasí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (ethylacetát/hexan 4:1, poté ethylacetát) se získá 22 mg (8 %) 2-amino-4-(5-kyanmethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrilu ve formě hnědé krystalické pevné látky. ES-MS m/e (%): 385 (M+Na+, 45), 363 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 476 se získají:
Příklad 525
2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se ze 2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5~karbonitrilu a N-chlorsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 344 (M{37C1)+H+, 30), '342 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 526
2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrilu a N-chlorsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%): 358 (M{37C1}+H+, 30), 356 (M{35C1}+H+,
100) .
φφ φφφφ
• ΦΦΦ ·· • φ
348
ΦΦΦ φ φ φ φ φφφ φ • φ φ φ φ •ΦΦΦ φφ
Analogicky k příkladu 497 se získají:
Příklad 527
2-Amino-4- (4-chlorpyrazol-l-yl) -6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-chlorpyrazolu a uhličitanu česného v NMP. EI-MS m/e (%) : 269 (M{37C1}+H+, 30), 267 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 528
2-Amino-4-(4-brompyrazol-l-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu, 4-brompyrazolu a uhličitanu česného v NMP. EI-MS m/e (%) : 313 (M{81Br}+H+, 95), 311 (M{79Br}+H+, 100).
Analogicky k příkladu 510 se získá:
Příklad 529
2-Amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z methylesteru kyseliny 4-kyanfuran-2-karboxylové, hydridu sodného a acetonitrilu v THF. Poté se na získaný produkt působí hydridem sodným, sulfidem uhličitým a methyljodidem v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v ĎMF. EI-MS m/e (%): 257 (M+, 35), 256 ([M-H]+, 100).
349 '•toto toto »· ·*· · · • · · ta • · · · · · to · · ·· •to toto ·· • ·· ···· «· · · · • « to · • · to · · « · · « « ··· ·· toto
Analogicky k příkladu 476 se získají:
Příklad 530
2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin“2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitrilu a N-chlorsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 344 (M{37C1)+H+, 35), 342 (M{35C1}+H+, 100).
Příklad 531
2-Amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu a N-chlorsukcinimidu v DMF. ES-MS m/e (%) : 344 (M{37C1}+H+, 35) , 342 (M{35C1)+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 532
2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 5-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+,
95) .
Příklad 533 ·· ·Φ·4
350 ····
9 4
4 4
9 * · • 4 4 4
44 ·· · · · • · · · • · · ♦ · * · · · · ··· ·· ··
2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3,5-dimethyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 402 (M{81Br}+H+, 100), 400 (M{79Br}+H+, 95) .
Příklad 534
2-Amino-4- (4-bromfuran-2-yl) -6- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 3-methyl-2-pyridinmethanolu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 80) .
Příklad 535
2-Amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 348 (M+, 90), 347 ([M-H]+, 65), 138 (100), 106 (70).
Analogicky k příkladu 509 se získá:
Příklad 536
2-Amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
351
Připraví se z methylesteru kyseliny 5-difluormethylfuran-2-karboxylové, bis(trimethylsilyl)amidu lithia a acetonitrilu v THF. Poté se na získaný produkt působí hydridem sodným, sulfidem uhličitým a methyljodidem v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. EI-MS m/e (%) : 282 (M+, 50), 281 ([M-H]+, 100).
Analogicky k příkladu 434 se získá:
Příklad 537
N-(5-Kyan-4-furan-2-yl-6-methylsulfanylpyrimidin-2-yl)-4-{[(2 -methoxyethyl)methylamino]methyl}benzamid
Připraví se z 2-(furan-2-karbonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu, N—(4—{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}benzoyl)guanidinu a triethylaminu v DMF. ES-MS m/e (%): 438 (M+H+, 100) .
Analogicky k příkladu 199 se získají:
Příklad 538
2-Amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 2-merkaptoethylpyridinu a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 374 (M+H+, 100) .
Příklad 539
352 • · · • · · ·
6-(2-Amino-5-kyan-6-furan-2-ylpyrimidin-4-yloxymethyl)pyridin-3-ylester kyseliny dimethylkarbamové
Připraví se z 2-amino-4-furan-2-yl-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, 6-hydroxymethylpyridin-3-ylesteru kyseliny dimethylkarbamové a DBU v DME. ES-MS m/e (%) : 403 (M+Na+, 45), 381 (M+H+, 100) .
Příklad 540
2-Amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-methansulfinylpyrimidin-5-karbonitrilu, dihydrochloridu C-(5-methylpyridin-2-yl)methylaminu a DBU v DME. 387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br }-f-H+, 95) .
Analogicky k příkladu 509 se získá:
Příklad 541
2-Amino-4-(5-fluormethylfuran-2-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin -5-karbonitrii
Připraví se z ethylesteru kyseliny 5-fluormethylfuran-2-karbo xylové, bis(trimethylsilyl)amidu lithia a acetonitrilu v THF. Poté se na získaný produkt působí hydridem sodným, sulfidem uhličitým a methyljodidem v DMSO. Poté se na získaný produkt působí guanidinnitrátem a triethylaminem v DMF. ES-MS m/e (%) 263 ([M-H]', 100).

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Použití sloučenin obecného vzorec I
    I
    A
    N X R3 R4 kde
    A je vazba, -S-, -N(R)-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -OC- nebo -0-;
    X/Y jsou navzájem nezávisle každý -N= nebo =N-, -CH= nebo =CH-, -C (kyano)= nebo =C(kyano) - nebo -C[C (S) -NH2]= nebo =C[C (S) -NH2]-, kde alespoň jedno z X nebo Y je dusík;
    R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, halogen, kyan, cykloalkyl nebo následující skupiny
    - (CH2) n—C (0) O-nižší alkyl,
    - (CH2) n-C(0)O-nižší alkylfenyl,
    - (CH2) n-NH-C(0)O-nižší alkylfenyl,
    - (CH2) n“O-nižší alkyl,
    -(CH2)n-O-fenyl,
    - (CH2)n-NH-fenyl,
    - (CH2) η-fenyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, CF3-nižší alkenyl, halogen, CF3, OCF3, amino,
    - (CH2) η-di-nižší alkyl, -C(0)NH-nižší alkyl nebo
    -S(O)2-nižší alkyl nebo je - (CH2) „-morfolinyl,
    - (CH2) n-amino, případně substituovaný nižším alkylem nebo benzylem,
    - (CH2) n-piperidin-l-yl nebo -(CH2) n-piperidin-3-yl, které jsou případně substituovány nižším alkylem,
    354
    - (CH2) „-pyridin-2-yl, - (CH2) n-pyridin-3-yl nebo
    - (CH2) „-pyridin-4-yl, které jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří nižší alkyl, hydroxy, nitro, kyano, halogen, CF3 nebo -OC(O)N(R)2, nebo je
    - (CH2) „-NH-pyridin-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem,
    - (CH2) „-piperazin-4-yl, případně substituovaný nižším alkylem, fenylem nebo karbonylfenylem,
    - (CH2) „-fenyl-OC (O)-fenyl, případně substituovaný halogenem nebo skupina
    - (CH2) „-S-fenyl nebo - (CH2) „-S (0) 2-fenyl,
    - (CH2) n-S-nižší alkyl,
    - (CH2) n-(CH=CH) m-fenyl,
    -(CH2)„-(C=C)m-fenyl,
    - (CH2) n-NH-cykloalkyl,
    - (CH2) „—NH—fenyl, případně substituovaný amino nebo nitro, -(CH2) n-tetrahydropyran-4-yl,
    - (CH2) n-chinolin-2-yl,
    - (CH2) „-naftyl nebo - (CH2) „-NH-naftyl, _ (CH2) „-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl,
    - (CH2) „-benzo[l, 3]dioxolyl,
    - (CH2) „-NH-S (O) 2-fenyl, případně substituovaný halogenem,
    - (CH2) „—1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem nebo
    - (CH2) „-furanyl;
    R2 je vodík, halogen, kyano, nitro, nižší alkyl, nižší alkenyl, -C(0)-nižší alkyl, -C(0)O-nižší alkyl, -C(0)O-nižší • · · · alkenyl-C(0)O-nižší případně substituovaný
    355 alkylfenyl, nižší alkynylfenyl, nižší alkyl, nižší alkenylkyano nebo fenyl, halogenem;
    R3 je nižší alkyl nebo fenyl, který je případně substituován nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem nebo je thien-2-yl nebo furyl-2-yl, který je případně substituován nižší alkylem, S-nižším alkylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou, -C(O)Onižším alkylem, -C (=CH2) -O-nižším alkylem, - (CH2) „-halogenem, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-nižší alkoxyskupinou, kyano, CHF2 nebo CH2F, nebo je
  2. 2, 3-dihydrobenzo[l. 4]dioxin-6-yl, benzofl. 3]dioxol-5-yl, izoxazol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl,
    -C (=CH2) O-nižší alkyl,
    4.5- dihydofuran-2-yl,
    5.6- dihydro-4H-pyran-2-yl, oxazol-2-yl, benzofuranyl, pyrazin-2-yl,
    -0-(CH2) nfenyl,
    -0-(CH2) n-pyridyl, případně substituovaný nižším alkylem, -S- (CH2) n-pyridyl nebo pyrazol-l-yl, případně substituovaný nižším alkylem nebo halogenem;
    R4/R5 jsou navzájem nezávisle vodík, -CO- (CH2) n-fenyl, případně substituovaný halogenem nebo -CH2N(R) (CH2) n-nižším alkylem nebo je fenyl, případně substituovaný nižší alkoxyskupinou nebo -C (0)-fenylem;
    je vodík nebo nižší alkyl; nebo • ·· · ··
    356
    A a R2 mohou být společně se dvěma atomy uhlíku n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    m je 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv pro regulaci nebo léčbu nemocí, které představují terapeutické indikace pro ligandy receptoru adenosinu.
    2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde terapeutické indikace zahrnují Alzheimérovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, neuroprotekci, schizofrenii, úzkost, bolest, respirační deficity, depresi, astma, alergické odezvy, hypoxii, ischémii, záchvat, závislost na chemických látkách, uklidnění, a mohou být použity jako svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla.
  3. 3. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde indikace založené na antagonistické aktivitě receptoru A2A zahrnují léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob, neuroprotekci a Parkinsonovu chorobu.
  4. 4. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce
    H
    357 ·· ·· v souladu s obecným vzorcem I v nároku 1, kde substituenty A, R1 a R3 jsou definovány v nároku 1.
  5. 5. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce m
    v souladu s obecným vzorcem I v nároku 1, kde substituenty A, R1 a R3 jsou definovány v nároku 1.
  6. 6. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce
    IV v souladu s obecným vzorcem I v nároku 1, kde substituenty A, R1 a R3 jsou definovány v nároku 1.
  7. 7. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce II, jak jsou definovány v nároku 4, kde A je -NH- a R1 a R3 ma j í význam uvedený v nároku 1.
  8. 8. Použití podle nároku 7, kde sloučeniny jsou
    2-amino-4-benzylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    358
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenoxyethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-benzylamino-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
    6-furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(naftalen-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril, (RS)-2-amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl methyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylsulfanylethylamino)pyrimidin-5 -karbonitril,
    2-amino-4-(2-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-dimethylaminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-
    359
    -5-karbonitril,
    2-amino-4-[2-(4-chlorfenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin -5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin -5-karbonitril,
    2-amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmeťhyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[ (izochinolin-3-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbenzylamino) pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino] -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl) amino]-6-furan-2360
    -ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (4,5-dihydrofuran-2-yl) -6-[ (4-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril nebo
    2-amino-4- (2-brombenzylamino) -6- (5-bromfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril.
  9. 9. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce II, jak jsou definovány v nároku 4, kde A je -0- a R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
  10. 10. Použití podle nároku 9, kde sloučeniny jsou
    2-amino-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-cyklohexyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-izopropoxypyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-fenethyloxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    361
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(izochinolin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6- (4-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (3, 5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy) -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril, φφφφ φφφφ φφ ·· • · · φφφ φφφ φ · • · φφφ φ ΦΦΦΦ 49
    362 .......
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril nebo
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitríl.
  11. 11. Použití podle nároků 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce
    11, jak je definováno v nároku 4, kde A je -S- a R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
  12. 12. Použití podle nároku 11, kde sloučeniny jsou
    2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii, 2-amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii, 2-amino-4-fenyl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril, ·*·· ·· M • · · · · · • ♦ · · · • · · · · · ♦ · · · · · ·· ·· »· ·
    363
    2-amino-4-(2-pridin-2-ylethylsulfanyl)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-2-karbonitril,
    2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuranfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-kyanmethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril nebo
    2-amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril.
  13. 13. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce II, jak jsou definovány v nároku 4, kde A je vazba R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde sloučeniny jsou
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dikarbónitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril, (E)-2-amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-karbonitril nebo 2-amino-4-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril.
  15. 15. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce III, jak jsou definovány v nároku 5, kde A je -NH-, -0- nebo -S- a R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
    ···· • 9
    9 ·
    99 9999
    364
    94 94
    94 9
  16. 16. Použití podle nároku 15, kde sloučeniny jsou
    6-Amino-2-furan-2-yl-4- (pyridin-2-ylmethoxy) nikotinonitril, 6-amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethylbenzylamino)nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[(chinolin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (pyridin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (5-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)nikotinonitril nebo
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)nikotinonitril.
  17. 17. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 1, kde X a Y jsou dusík, A je -0-, -NH- nebo -S- a R2 je halogen nebo nitro, a ostatní substituenty jsou definovány v nároku 1.
  18. 18. Použití v souladu s nárokem 17, kde sloučenina je
    5-Brom-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylamin, 5-brom-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
    4- furan-2-yl-5-j od-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
    5- brom-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-2-ylamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-2-ylamin,
    4- benzyloxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin,
    5- chlor-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-2-ylamin, * · ·« ·· ·449
    365
    4-benzylsulfanyl-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin,
    4- furan-2-yl-5-jod-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin,
    5- brom-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin nebo
    5-chlor-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin.
  19. 19. Použití jak je definováno v nárocích 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 1, kde X je =C(kyano)-, Y je -N=, A je -S- a R2 je CN, a ostatní substituenty jsou definovány v nároku 1.
  20. 20. Použití v souladu s nárokem 19, kde sloučenina je
    2-amino-6-benzylsulfanyl-4-thiofen-2-yl-pyrimidin-3,5-dikarbonitril .
  21. 21. Použití jak je definováno v nároku 1 až 3 pro sloučeniny obecného vzorce I, jako jsou definovány v nároku 1, kde X a Y jsou dusík, A je -S-, R2 je kyano a R5 je -C (O)-fenyl, a ostatní substituenty jsou definovány v nároku 1.
  22. 22. Použití v souladu s nárokem 21, kde sloučenina je například následující sloučenina:
    N-[5-kyan-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid.
  23. 23. Léčivo, obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 až 22, kde sloučeniny jsou:
    2-amino-4-benzylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii,
    366
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylamino)pyr imidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenoxyethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-benzylamino-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
    6-furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2, 4-diamin, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(naftalen-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril, (RS)-2-amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylsulfanylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril, • · • · • · ·
    367
    2-amino-4-(2-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (4-aminobenzylamino) -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-dimethylaminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[2-(4-chlorfenylamino)ethylamino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[ (izochinolin-3-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbenzylamino) pyrimidin-5-karbonitril, • · • · · ·
    2-amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- [ (3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl) amino] -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (4, 5-dihydrofuran-2-yl) -6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-(5-bromfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-5-karbonitril, ·
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-cyklohexyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-izopropoxypyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-fenethyloxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin- 5-karbonitril,
    369
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6- (izochinolin-3-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6- (4-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6- (6-methylpyridin-3-ylmethoxy) pyrimidin-. 5-karbonitril,
    2-amino-4-(3, 5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (4-methylfuran-2-yl) -6- (2-pyridin-2-ylethoxy) pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy) -6- (5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril, • · · ·
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (5-chlorfuran-2-yl) -6- (5-methylpyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-am-ino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii, 2-amino-4-fenyl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuranfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    0 0 · 0
    0000 ·· ·· , ee • · · · · · · · · • · 000 0 e ·· :
    ···· ·· · ·· • · ·· 00 00« ··
    371
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-kyanmethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dikarbonitrilz 2-amino-4-furan-2-yl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril, (E) -2-amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)nikotinonitril, 6-amino-2-furan-2-yl-4- (2-pyridin-2-ylethylsulfanyl) nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethylbenzylamino)nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (chinolin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (pyridin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (5-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy) nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)nikotinonitril, 5-brom-4-furan-2-yl-6- (pyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-2-ylamin, 5-brom-6-furan-2-yl-N4- (3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
    4- furan-2-yl-5-jod-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
    5- brom-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-2-ylamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-2-ylamin,
    372
    4- benzyloxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin,
    5- chlor-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-2-ylamin, 4-benzylsulfanyl-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin,
    4- furan-2-yl-5-j od-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin,
    5- brom-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin,
    5-chlor-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin.
    2-amino-6-benzylsulfanyl-thiofen-2-yl-pyrimidin-3,5-dikarbonitril nebo
    N-[5-kyan-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid a jejich farmaceuticky přijatelné excipienty pro regulaci nebo léčbu Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, neuroprotekce, schizofrenie, úzkosti, bolesti, respirační deficity, deprese, astmatu, alergických odezv, hypoxie, ischémie, záchvatu, závislostu na chemických látkách, uklidnění, a pro použití jako svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla.
  24. 24. Sloučeniny obecného vzorce II, jak jsou definovány v nároku 4, kde A je -NH- a R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, kde sloučeniny jsou
    2-amino-4-benzylamino-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethylamino)pyrimidin-5373
    -karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylaminoethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenoxyethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-benzylamino-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
    6-furan-2-yl-5-nitro-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-methoxybenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(chinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(naftalen-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril, (RS)-2-amino-4-furan-2-yl-6-[(1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-fenylsulfanylethylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-aminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-dimethylaminobenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    9 99 9
    9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    374 ......
    2-amino-4- [2- (4-chlorfenylamino) ethylamino] -6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-brombenzyiamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[2-(pyridin-2-ylamino)ethylamino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(3,4-dimethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(2-chlorbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[ (izochinolin-3-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-[(3-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-vinylbenzylamino)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-ethylbenzylamino)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-[(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    375
    2-amino-4- (4,5-dihydrofuran-2-yl) -6-[(4-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-karbonitril nebo
    2-amino-4-(2-brombenzylamino)-6-(5-bromfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril.
  25. 25. Sloučeniny obecného vzorce II, jak jsou definovány v nároku 4, kde A je -0- a R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, kde sloučeniny jsou
    2-amino-4-ethoxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-benzyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl~6-fenethyloxypyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-cyklohexyloxy-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-izopropoxypyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-fenethyloxy-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonítril,
    2-amino-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-6-thiofen-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril, ·· ··· · • · · • ·
    376
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(izochinolin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(4-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(6-methylpyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(3-fluorfenyl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-methylfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)-6-(5-methylfuran-2-yl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4- (5-chlorfuran-2-yl) -6- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy) pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril nebo
    2-amino-4-(4-bromfuran-2-yl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-5-karbonitril.
  26. 26. Sloučeniny obecného vzorce II, jak jsou definovány v nároku 4, kde A je -S- a JR1 a.R3 mají význam uvedený v nároku 1, kde sloučeniny jsou
    2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl)-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-benzylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-butylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril,. 2-amino-4-ethylsulfanyl-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitrii, 2-amino-4-fenyl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitrii,
    2-amino-4-(4-methylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-chlorfuranfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril, • AAA AA • · · · A A • 99 A A • · 9 9 9 A • 9 9 9 A A — ·* *· ·· ·
    378
    2-amino-4-(5-bromfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-am.in.o-4- (4-bromfuran-2-yl) -6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl) pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(5-kyanmethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril,
    2-amino-4-(4-kyanfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril nebo
    2-amino-4-(5-difluormethylfuran-2-yl)-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-5-karbonitril.
  27. 27. Sloučeniny obecného vzorce II, jak jsou definovány v nároku 4, kde A je vazba R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, kde sloučeniny jsou
    2-Amino-4-furan-2-yl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-karbonitril, 2-amino-6-furan-2-ylpyrimidin-4,5-dikarbonitril, 2-amino-4-furan-2-yl-6-fenylpyrimidin-5-karbonitril, (E)-2-amino-4-furan-2-yl-6-styrylpyrimidin-5-karbonitril nebo 2-amino-4-(3, 4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-6-furan-2-ylpyrimidin-5-karbonitril.
  28. 28. Sloučeniny obecného vzorce III, jak jsou definovány v nároku 5, kde A je -NH-, -O- nebo -S- a R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, kde sloučeniny jsou
    6-Amino-2-furan-2-yl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)nikotinonitril, 6-amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(4-trifluormethylbenzylamino)nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (chinolin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril, ·· ···· • · · · · • · · · » • · · · · · • * · · · ·
    379 ......
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (pyridin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-[ (5-methylpyridin-2-ylmethyl) amino]nikotinonitril,
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)nikotinonitril nebo
    6-amino-2-furan-2-yl-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)nikotinonitril.
  29. 29. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 1, kde X a Y jsou dusík, A je -0-, -NH- nebo -S- a R2 je halogen nebo nitro, a ostatní substituenty jsou definovány v nároku 1, kde sloučeniny jsou
    5-Brom-4-furan-2-yl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-2-ylamin, 5-brom-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2, 4-diamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
    4- furan-2-yl-5-jod-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin,
    5- brom-4-furan-2-yl-6-fenethylsulfanylpyrimidin-2-ylamin, 5-brom-4-furan-2-yl-6-(3-fenylallyloxy)pyrimidin-2-ylamin,
    4- benzyloxy-6-furan-2-yl-5-nitropyrimidin-2-ylamin,
    5- chlor-6-furan-2-yl-N4-(3-fenylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-(3-fenylpropoxy)pyrimidin-2-ylamin, 5-chlor-4-furan-2-yl-6-fenethyloxypyrimidin-2-ylamin, 4-benzylsulfanyl-5-chlor-6-furan-2-ylpyrimidin-2-ylamin,
    4- furan-2-yl-5-jod-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin,
    5- brom-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin nebo
    5-chlor-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-ylethylsulfanyl)pyrimidin-2-ylamin.
  30. 30. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 1, kde X je =C(kyano)-, Y je -N=, A je -S- a R2 je CN, a ···· ·· tt · « * ·
    380 • · 4 • ·· « ·♦ tttt ostatní substituenty jsou definovány v nároku 1, kde sloučenina je
    2-amino-6-benzylsulfanyl-4-thiofen-2-yl-pyrimidin-3,5-dikarbonitril .
  31. 31. sloučeniny obecného vzorce I, jako jsou definovány v nároku 1, kde X a Y jsou dusík, A je -S-, R2 je kyano a R5 je -C(O)-fenyl, a ostatní substituenty jsou definovány v nároku 1, kde sloučenina je
    N-[5-kyan-4-furan-2-yl-6-(2-pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)pyrimidin-2-yl]benzamid.
  32. 32. Vynález jak je popsán shora.
CZ20023199A 2000-02-25 2001-02-15 Modulátory receptoru adenosinu CZ20023199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00103432 2000-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023199A3 true CZ20023199A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=8167888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023199A CZ20023199A3 (cs) 2000-02-25 2001-02-15 Modulátory receptoru adenosinu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6586441B2 (cs)
EP (1) EP1261327B1 (cs)
JP (1) JP4064671B2 (cs)
KR (1) KR100521735B1 (cs)
CN (1) CN1438890A (cs)
AR (1) AR035392A1 (cs)
AT (1) ATE293962T1 (cs)
AU (1) AU780527B2 (cs)
BR (1) BR0108611A (cs)
CA (1) CA2398274C (cs)
CZ (1) CZ20023199A3 (cs)
DE (1) DE60110391T2 (cs)
ES (1) ES2240449T3 (cs)
HR (1) HRP20020673A2 (cs)
HU (1) HUP0300029A2 (cs)
IL (1) IL150912A0 (cs)
JO (1) JO2286B1 (cs)
MA (1) MA26878A1 (cs)
MX (1) MXPA02008240A (cs)
NO (1) NO20024006L (cs)
NZ (1) NZ520241A (cs)
PE (1) PE20011259A1 (cs)
PL (1) PL203805B1 (cs)
RU (1) RU2277911C2 (cs)
UY (1) UY26598A1 (cs)
WO (1) WO2001062233A2 (cs)
YU (1) YU63802A (cs)
ZA (1) ZA200206077B (cs)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110075507A1 (en) * 1997-10-24 2011-03-31 Revalesio Corporation Diffuser/emulsifier
US6702949B2 (en) 1997-10-24 2004-03-09 Microdiffusion, Inc. Diffuser/emulsifier for aquaculture applications
AR023052A1 (es) * 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
BR0113148A (pt) * 2000-08-08 2003-07-08 Ortho Mcneil Pharm Inc Composições de 2-piridinamina e métodos relacionados
GB0100620D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical cokpounds V
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
ATE424194T1 (de) * 2001-04-09 2009-03-15 Neurosearch As Adenosin-a2a-rezeptor-antagonisten in kombination mit verbindungen mit neurotrophischer aktivität bei der behandlung von morbus parkinson
US6958328B2 (en) 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
US6903109B2 (en) 2001-04-18 2005-06-07 Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
PL368816A1 (en) * 2001-09-21 2005-04-04 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI265164B (en) * 2001-09-21 2006-11-01 Mitsubishi Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI330183B (cs) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
JP4376630B2 (ja) 2002-01-28 2009-12-02 協和発酵キリン株式会社 運動障害治療剤
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US20040127510A1 (en) 2002-04-16 2004-07-01 Heintzelman Geoffrey R. Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1542978B1 (en) * 2002-07-22 2011-04-13 Orchid Research Laboratories Limited Novel bio-active molecules
US7235560B2 (en) 2002-08-19 2007-06-26 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
CA2506773A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
ZA200505258B (en) * 2002-12-16 2006-09-27 Mitsubishi Pharma Corp 3-Substituted-4-pyrimidone derivatives
UA92450C2 (ru) * 2003-01-14 2010-11-10 Арена Фармасьютикалз, Инк. 1,2,3-тризамещенные арильные и гетероарильные производные как модуляторы метаболизма, профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия
SI1599468T1 (sl) * 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituirani arilni in heteroarilni derivati kot modulatorji metabolizma ter profilaksa in zdravljenje motenj v zvezi z njim, kot diabetesain hiperglikemije
EP1599468B1 (en) * 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US7285550B2 (en) 2003-04-09 2007-10-23 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same
US7674791B2 (en) 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
US7834014B2 (en) 2003-04-09 2010-11-16 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
BR0318521A (pt) * 2003-10-03 2006-09-12 Ortho Mcneil Pharm Inc arilindenopiridinas e arilindenopirimidinas e métodos terapêuticos e profiláticos relacionados
GB0323138D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W Pyrimidines substituted in the 2,4,6 positions and their different uses
GB0323137D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005040135A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
WO2005040151A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
CA2551944A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
ATE402705T1 (de) * 2003-12-24 2008-08-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
BRPI0508230A (pt) 2004-03-30 2007-07-17 Chiron Corp derivados de tiofeno substituìdo como agentes anti-cáncer
JP4794200B2 (ja) * 2004-04-30 2011-10-19 大塚製薬株式会社 ４−アミノ−５−シアノピリミジン誘導体
GB0416168D0 (en) * 2004-07-20 2004-08-18 Vernalis Cambridge Ltd Pyrmidothiophene compounds
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AR051202A1 (es) 2004-09-20 2006-12-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US20090062282A1 (en) * 2004-10-15 2009-03-05 Astrazeneca Ab Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof
WO2006041404A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted amino-compounds and uses thereof
EP1824828A2 (en) * 2004-12-03 2007-08-29 Peakdale Molecular Limited Pyridine based compounds useful as intermediates for pharmaceutical or agricultural end-products
EP1888565B1 (en) * 2005-04-11 2011-03-23 Almirall, S.A. 2, 6-di (hetero) aryl -4-amido-pyrimidines as adenosine receptor antagonists
CA2606288A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
CN101360722A (zh) * 2005-11-15 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基嘧啶衍生物及其用途
US20090215801A9 (en) * 2005-11-15 2009-08-27 Astrazeneca Ab, Sodertaije, Swedenastex Thereapeutics Ltd Novel 2-Aminopyrimidinone Derivatives And Their Use
DE102006008880A1 (de) * 2006-02-27 2007-09-06 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidinderivate
CA2644996A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
ZA200810739B (en) 2006-06-20 2010-03-31 Ishihara Sangyo Kaisha Pesticide containing novel pyridyl-methanamine derivative or its salt
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
US7985745B2 (en) 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
US8784897B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
US8609148B2 (en) 2006-10-25 2013-12-17 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
US8784898B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
US8445546B2 (en) 2006-10-25 2013-05-21 Revalesio Corporation Electrokinetically-altered fluids comprising charge-stabilized gas-containing nanostructures
EP3170401B1 (en) 2006-10-25 2019-06-05 Revalesio Corporation Ionic aqueous fluid composition containing oxygen microbubbles
WO2008052145A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes and other human tissues using an oxygen-enriched solution
AU2007349224B2 (en) 2006-10-25 2014-04-03 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
CN101679371A (zh) * 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
AU2007328981B2 (en) * 2006-12-08 2013-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidines and their use as JNK modulators
TW200904437A (en) 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
WO2008105526A1 (ja) 2007-03-01 2008-09-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マクロ環状化合物
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DK2134689T3 (da) 2007-03-16 2014-06-30 Scripps Research Inst Inhibitorer af fokal adhæsionskinase
CN101687850A (zh) * 2007-03-21 2010-03-31 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
ES2394126T3 (es) * 2007-07-26 2013-01-22 Novartis Ag Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de estados inflamatorios o alérgicos
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
BRPI0818543A2 (pt) 2007-10-12 2018-10-23 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh inibidores de proteína cinase
US9745567B2 (en) 2008-04-28 2017-08-29 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
US9523090B2 (en) 2007-10-25 2016-12-20 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US20090263495A1 (en) * 2007-10-25 2009-10-22 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US10125359B2 (en) 2007-10-25 2018-11-13 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
AU2008316708A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20110064671A1 (en) * 2008-03-10 2011-03-17 Cornell University Modulation of blood brain barrier permeability
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2009134929A2 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating digestive disorders
EP2297104B1 (de) 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
PE20110196A1 (es) 2008-07-29 2011-04-03 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100093714A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Devraj Chakravarty AMIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8889696B2 (en) 2009-12-18 2014-11-18 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones and therapeutic uses thereof
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
WO2011110612A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
KR20130114581A (ko) 2010-05-07 2013-10-18 레발레시오 코퍼레이션 생리적 수행능력 및 회복 시간의 향상을 위한 조성물 및 방법
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
JP5512894B2 (ja) 2010-08-05 2014-06-04 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション ２−置換−８−アルキル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル及びその使用
BR112013003110A2 (pt) 2010-08-12 2016-06-28 Revalesio Corp composições e métodos para tratamento de taupatia
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2681215B1 (en) 2011-02-28 2015-04-22 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
EP2739618B1 (en) 2011-08-04 2015-09-16 Array Biopharma, Inc. Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10189825B2 (en) 2012-02-08 2019-01-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
UA116774C2 (uk) 2012-03-01 2018-05-10 Еррей Біофарма Інк. Інгібітори серин/треонінкінази
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
JP6378182B2 (ja) 2012-08-27 2018-08-22 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN103819400B (zh) * 2013-09-16 2016-05-04 江西师范大学 一种多组分反应合成具有不对称结构1.4-二氢吡啶及其衍生物的方法
AU2014366329A1 (en) * 2013-12-19 2016-06-02 Archer Daniels Midland Company Sulfonates of furan-2,5-dimethanol and (tetrahydrofuran-2,5-diyl)dimethanol and derivatives thereof
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
JP6807337B2 (ja) 2015-02-17 2021-01-06 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ ミトコンドリア治療剤としてのフェノチアジン類似体
AU2016220153B2 (en) 2015-02-17 2020-07-02 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
ES2929526T3 (es) 2015-06-22 2022-11-29 Arena Pharm Inc Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1
CA3029857C (en) * 2016-07-05 2023-07-04 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EA201990399A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения, композиции и их применение
CN116283877A (zh) 2016-07-29 2023-06-23 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
WO2018039077A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
CN106632076B (zh) * 2016-09-20 2019-04-30 中国药科大学 4,6-二苯基嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
JOP20190279A1 (ar) * 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
EA202090414A1 (ru) 2017-08-02 2020-05-28 Суновион Фармасьютикалз Инк. Соединения и их применение
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US11384048B2 (en) 2017-12-29 2022-07-12 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN113874015A (zh) 2018-12-21 2021-12-31 细胞基因公司 Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂
CN113166109B (zh) * 2018-12-28 2024-01-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
JP2022515309A (ja) * 2018-12-28 2022-02-18 四川科倫博泰生物医薬股▲フン▼有限公司 置換アリール化合物、その製造方法及び用途
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
WO2021063852A1 (en) * 2019-09-30 2021-04-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidine for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996228A (en) 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
GB9125001D0 (en) * 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH08134044A (ja) * 1994-11-09 1996-05-28 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法
US5514505A (en) * 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
JPH09301958A (ja) * 1996-05-09 1997-11-25 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
CA2321153A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL365140A1 (en) 2004-12-27
YU63802A (sh) 2005-06-10
ZA200206077B (en) 2003-10-30
DE60110391T2 (de) 2006-01-26
DE60110391D1 (de) 2005-06-02
BR0108611A (pt) 2003-05-06
US20010027196A1 (en) 2001-10-04
IL150912A0 (en) 2003-02-12
MA26878A1 (fr) 2004-12-20
HUP0300029A2 (en) 2003-05-28
PL203805B1 (pl) 2009-11-30
KR20020082229A (ko) 2002-10-30
AR035392A1 (es) 2004-05-26
NZ520241A (en) 2004-05-28
UY26598A1 (es) 2001-08-27
CA2398274C (en) 2009-09-22
US6586441B2 (en) 2003-07-01
EP1261327B1 (en) 2005-04-27
RU2002123338A (ru) 2004-03-20
NO20024006D0 (no) 2002-08-22
MXPA02008240A (es) 2002-11-29
CN1438890A (zh) 2003-08-27
AU5464301A (en) 2001-09-03
ES2240449T3 (es) 2005-10-16
WO2001062233A3 (en) 2002-01-03
ATE293962T1 (de) 2005-05-15
AU780527B2 (en) 2005-03-24
JP2003523380A (ja) 2003-08-05
HRP20020673A2 (en) 2004-12-31
RU2277911C2 (ru) 2006-06-20
NO20024006L (no) 2002-08-22
JP4064671B2 (ja) 2008-03-19
WO2001062233A2 (en) 2001-08-30
JO2286B1 (en) 2005-09-12
CA2398274A1 (en) 2001-08-30
PE20011259A1 (es) 2001-12-11
KR100521735B1 (ko) 2005-10-17
EP1261327A2 (en) 2002-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2277911C2 (ru) Модуляторы аденозиновых рецепторов
EP2858983B1 (en) Tnf-alpha modulating benzimidazoles
JP3398152B2 (ja) １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
EP1701944B1 (en) 2-(amino-substituted)-4-aryl pyramidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
US20040254183A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines inhibiting h. pylori infections
JP2005511608A (ja) アミノピリミジン類及び−ピリジン類
CZ20021220A3 (cs) Aminotriazolopyridinové deriváty
JP2007514003A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての２，６−ビスヘテロアリール−４−アミノピリミジン
JP2007514003A6 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての２，６−ビスヘテロアリール−４−アミノピリミジン
JP2005530748A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2009046416A1 (en) Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
WO2009049028A1 (en) Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2012149528A1 (en) Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
CZ349197A3 (cs) Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny
WO2014106800A2 (en) Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2003057689A1 (en) Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA200604823B (en) 2,6 Bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
CA3002875A1 (en) Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors
KR20070020397A (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의2,6-비스헤테로아릴-4-아미노피리미딘
AU2002350657A1 (en) Aminopyrimidines and pyridines