DE60130772T2 - Pyrrolotriazolopyrimidinonderivate - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue therapeutisch nützliche Pyrrolotriazolopyrimidinon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Wir haben nunmehr festgestellt, dass bestimmte 8-(disubstituiertes) Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]-pyrimidinon-5-on- und 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]-pyrimidinon-5-on-Derivate potente und selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase 5 (PDE 5) sind und Wirksamkeit bei der Behandlung von Angina, Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Asthma, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion, Frühgeburt, Dysmenorrhoe, BPH, Inkontinenz, Glaukom und Reizdarmsyndrom zeigen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die 8-Phenylpyrrolotriazolopyrimidin-Derivate von Formel (I) sind:
    Figure 00010001
    worin: -X-C-Y-
    Figure 00020001
    darstellt, wie in Formel (II)
    Figure 00020002
    oder -X-C-Y
    Figure 00020003
    darstellt, wie in Formel (III)
    Figure 00020004
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff; eine Alkyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Acylamino-, Carbamoyl- oder Alkylcarbamoyl-Gruppen; oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nR7 darstellen, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R7 eine Cycloalkyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Alkyl-, Hydroxy-, Alkylendioxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkylamido-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Gruppen; eine Phenyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Alkyl-, Hydroxy-, Alkylendioxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Gruppen; oder einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Hydroxycarbonyl-Gruppen oder einer oder mehreren Alkyl-Gruppen, die unsubstituiert oder substituiert sein können mit einer oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Phenyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino- oder Hydroxycarbonyl-Gruppen, darstellt;
    entweder (a) R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, umfassend insgesamt 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Oxoalkyl-, Carbamoyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-Gruppen und/oder einer Alkylen-Gruppe und/oder einer oder mehreren Alkyl-Gruppen, wobei die Alkylen-Gruppe und die Alkyl-Gruppen wiederum unsubstituiert oder substiuiert sein können mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppen, oder (b) R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Azetidinyl-, Aziridyl-, Piperazinyl-, [1,4]Diazepan-1-yl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl- oder Pyrazolinyl-Gruppe bilden, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Alkylen-Gruppe und/oder 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-C1-C4-alkylamino-, (2-Hydroxyethyl)methylamino-, Hydroxyl-, 2,2,2-Trifluorethanoyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Carbaldehyd-Gruppen und Hydroxyalkyl-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen, Alkoxyalkyl-Gruppen und Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen, wobei die Alkyl-Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und wobei die Alkylen-Gruppe wiederum unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppen, oder
    R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Amidino-Gruppe oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, die unsubsituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-Gruppen, darstellen, oder
    R4 Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe darstellt und R5 eine Gruppe der Formel -(CH2)n-R7 darstellt, worin n und R7 wie vorstehend definiert sind, und
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Acylamino-, Carbamoyl- oder Alkylcarbamoyl-Gruppen, darstellt,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Wenn R4 und R5, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, kann besagter Ring unsubstituiert oder mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Oxoalkyl-, Carbamoyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-Gruppen oder einer oder mehrerer Alkyl-Gruppen, die wiederum unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppen substituiert sein können, substituiert sein.
  • Die Alkyl-Gruppen und Alkylreste, wie etwa diejenigen, die in den Alkoxy-, Alkylcarbamoyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Carbamoyl-, Alkylthio-, Oxoalkyl-, Alkylendioxy- und Alkylamido-Gruppen, die hierin erwähnt sind, vorliegen, sind, sofern nicht anders angegeben, üblicherweise „Nieder"-alkyl, d. h. enthalten von 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die Kohlenwasserstoffkette verzweigt oder gerade sein kann. Bevorzugte Alkyl-Gruppen, und, wo relevant, Alkyl-Reste, schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, i-Butyl und t-Butyl ein. Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen, die im Zusammenhang mit Formel (I) erwähnt sind, besitzen vorzugsweise von 2 bis 6 Kohlenstoffatome, am bevorzugtesten von 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Acylamino-Gruppen, die im Zusammenhang mit Formel (I) oben erwähnt sind, besitzen vorzugsweise die Formel -NC(O)R, worin R eine Alkyl-Gruppe ist, wie oben definiert.
  • Wo eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, heterocyclische Ringstruktur oder -einheit als mit einem oder mehreren Substituenten substituiert beschrieben ist, bedeutet dies vorzugsweise von 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter ein bis zwei Substituenten.
  • Die Halogenatome, die im Zusammenhang mit den Gruppen R4 bis R7 erwähnt sind, sind ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod und am bevorzugtesten aus Brom-, Chlor- und Fluoratomen.
  • In Substituentengruppen von Formel -(CH2)nR7 kann n für 0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0, 1, 2 oder 3 stehen.
  • Die Cycloalkyl-Gruppe, die im Zusammenhang mit der Gruppe R7 erwähnt ist, ist vorzugsweise eine C3-10-Cycloalkyl-Gruppe, bevorzugter eine C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wie etwa eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe. Die Cycloalkylalkyl-Gruppen in der Definition -(CH2)nR7 schließen vorzugsweise Cyclopropylmethylen, Cyclopropylethylen, Cyclopentylmethylen, Cyclopentylethylen, Cyclohexylmethylen und Cyclohexylethylen ein. In Verbindungen der Erfindung, in denen die Cycloalkyl-Gruppe substituiert ist, schließen bevorzugte Substituenten Acetamido- und Mono- und Dialkylamino-, am bevorzugtesten Mono- oder Diethylamino-Gruppen ein. Die Substituentengruppe kann sich an jeder substituierbaren Position des Cycloalkyl-Ringes befinden. Vorzugsweise ist der Cycloalkyl-Ring an der 1-Position substituiert.
  • Wenn R7 für eine Phenyl-Gruppe steht, die mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Nitro-, Cyano- oder Trifluoralkyl-Gruppen substituiert ist, kann der Phenyl-Ring mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, bevorzugter 1, 2 oder 3 Substituenten, am bevorzugtesten einem oder zwei Substituenten substituiert sein, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den oben angegebenen möglichen Substituenten. Das heißt, die Phenyl-Gruppe (gebunden durch ihre 1-Position) kann an jeder der restlichen Positionen substituiert sein, d. h., den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen. Eine Phenyl-Gruppe mit mehr als einem Substituenten kann in jeder Kombination von Positionen substituiert sein. Eine Phenyl-Gruppe mit zwei Substituenten kann zum Beispiel an den 2- und 3-, 2- und 4-, 2- und 5-, 2- und 6-, 3- und 4- oder 3- und 5-Positionen substituiert sein. Wenn die Phenyl-Gruppe mit einer oder mehreren Alkylendioxy- Gruppen substituiert ist, dann können diese vorzugsweise an einem benachbarten Paar substituierbarer Positionen vorliegen.
  • Wenn R7 für einen 3- bis 7-gliedrigen Ring steht, entsprechend Formel (I), kann der Ring ungesättigt oder gesättigt sein und kann zum Beispiel eine Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Azetidinyl-, Aziridyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl, Pyrrazolinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolizinyl-, Isoindolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Chinolizinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, Chinuclidinyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Tetrazolyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Thienyl-Gruppe darstellen, wobei diese Gruppe substituiert oder unsubstituiert sein kann.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung stellen R1, R2 und R3 unabhängig eine Gruppe von Formel -(CH2)nR7 dar, worin R7 einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, R7 eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Triazolyl- oder Tetrazolyl-Gruppe ist oder Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkyl-Gruppe, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl und t-Butyl.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R1 für: Wasserstoff; eine C1-C4-Alkyl-Gruppe; oder eine Gruppe von Formel -(CH2)nR7, worin n 0, 1 oder 2 ist und R7 für Phenyl, Pyridyl oder Morpholinyl steht. Am bevorzugtesten ist R1 eine Methyl-Gruppe.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R2 für: eine C1-C5-Alkyl-Gruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkyl-Gruppe; eine substituierte C1-C5-Alkylgruppe; eine C3-10-Cycloalkyl-Gruppe; oder eine Gruppe von Formel -(CH2)nR7, worin n 0, 1 oder 2 ist und R7 für eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Pyridyl-Gruppe steht. Am bevorzugtesten ist R2 eine n-Propyl-Gruppe.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R3 für: eine C1-C4-Alkyl-Gruppe; eine C3-10-Cycloalkyl-Gruppe; oder eine Gruppe von Formel -(CH2)nR7, worin n 0, 1 oder 2 ist und R7 für eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Pyridyl-Gruppe steht. Am bevorzugtesten ist R3 eine Ethyl- oder n-Propyl-Gruppe.
  • Für Verbindungen der Erfindung, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der insgesamt von 1 bis 4 Heteroatome umfaßt, kann der Ring gesättigt oder ungesättigt sein und ist vorzugsweise ausgewählt aus einer Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Azetidinyl-, Aziridyl-, Piperazinyl-, [1,4]Diazepan-1-yl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl- oder Pyrrazolinyl-Gruppe, wobei besagte Gruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann, wie oben definiert. Besagte Gruppe kann zum Beispiel unsubstituiert oder mit einer Alkylen-Gruppe und/oder von 1 bis 3 Gruppen substituiert sein, die ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-C1-C4-alkylamino-, (2-Hydroxyethyl)methylamino-, Hydroxyl-, 2,2,2-Trifluorethanoyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Carbaldehyd-Gruppen und Hydroxyalkyl-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen, Alkoxyalkyl-Gruppen und Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen, in denen die Alkylreste von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und wobei besagte Alkylen-Gruppe ihrerseits unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppen substituiert sein kann. Typischerweise ist besagte Gruppe eine Alkylen-Gruppe oder von 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-C1-C4-alkylamino-, (2-Hydroxyethyl)methylamino-, Hydroxyl-, 2,2,2-Trifluorethanoyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Carbaldehyd-Gruppen und Hydroxyalkyl-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen, Alkoxyalkyl-Gruppen und Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen, in denen die Alkyl-Einheiten von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Selbstverständlich ist, wenn der Substituent eine Alkylen-Gruppe ist, sie an den heterocyclischen Ring an irgendwelchen zwei substituierbaren Positionen gebunden, die miteinander benachbart oder nicht benachbart sein können. Wenn die substituierbaren Positionen zueinander nicht benachbart sind, bildet die Alkylen-Gruppe eine Brückengruppe. Die Alkylen-Gruppe besitzt vorzugsweise von 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung ist der Ring, der von R4, R5 und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, eine substituierte Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Piperazinyl-, [1,4]Diazepan-1-yl-, Morpholinyl-, Pyrazolyl-, Azetidinyl-, Diazadicyclo[2.2.1]hept-2-yl- oder Hexahydropyrrolo[2,1-a]pyrazinyl-Gruppe. Bevorzugte Substituentengruppen sind eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-C1-C4-alkylamino-, (2-Hydroxyethyl)methylamino-, Hydroxyl-, 2,2,2-Trifluorethanoyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Carbaldehyd(Formyl)-Gruppen und Hydroxyalkyl-Gruppen, Alkoxycarbonyl-, Alkoxyalkyl-Gruppen oder Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen, in denen die Alkylreste von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und C1-C4- Alkylen-Gruppen, in denen die Alkylen-Gruppe unsubstituiert oder mit einer Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann. Typischerweise sind die Substituentengruppen ausgewählt aus C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-C1-C4-alkylamino-, (2-Hydroxyethyl)methylamino, Hydroxyl-, 2,2,2-Trifluorethanoyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Carbaldehyd(Formyl)-Gruppen und Hydroxyalkyl-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen, Alkoxyalkyl-Gruppen und Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen, in denen die Alkylreste von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Am bevorzugtesten stellen R4 und R5, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-Hydroxypiperidyl-, 4-Carbamoylpiperidyl-, 3-Carbamoylpiperidyl-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl-, 4-Ethylpiperazinyl-, 4-Formylpiperazinyl-, [1,4]-Diazepan-1-yl-, 4-Methyl-[1,9]-diazepan-1-yl-, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl-, 4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazinyl-, Morpholinyl-, Aminopyrazolyl-, Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 5-Methyldiazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 4-Ethoxycarbonylpiperazin-, 4-Piperazincarbaldehyd-, 5-(2-Hydroxyethyl)-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 3(S)-Methylpiperazinyl-, 3(R)-Methylpiperazinyl-, (3,5)-3,5-Dimethylpiperazinyl-, (3R,5S)-3,5-dimethylpiperazinyl-, (2R,5S)-2,5-Dimethylpiperazinyl-, (2S,5R)-2,5-Dimethylpieperazinyl-, 3-Dimethylaminoazetidinyl-, 3-Dimethylaminomethylazetidinyl-, 4-Allylpiperazinyl-, 4-Propylpiperazinyl-, Hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl-, (3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazinyl-, 4-(2-Methoxyethyl)piperazinyl-, 4-(2-Hydroxyethyl)[1,4]diazepan-1-yl-, 4-(2-Hydroxy-1-methylethyl)piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)piperazinyl-, 4-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazinyl-, 4-(3-Hydroxypropyl)piperazinyl-, 4-(Isopropyl)piperazinyl-, 4-(2-Ethoxyethyl)piperazinyl-, 4-(2,2,2-Trifluorethanoyl)piperazinyl-, 3-Hydroxyazetidinyl-, 3-(2-Hydroxyethyl)methylaminoazetidinyl-, 4-(2-Hydroxyethyl)piperidyl-, Hexahydropyrro-lo[1,2-a]pyrazinyl-, 3-Methylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinyl-, 7-Hydroxyhexahydropyrro-lo[1,2-a]pyrazinyl- oder 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanoyl-Gruppe dar.
  • Für Verbindungen der Erfindung, in denen R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, eine Amidino-Gruppe oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe stehen, die unsubstituiert Dialkylamino-Gruppen substituiert sein kann, stehen R4 und R5 vorzugsweise unabhängig für Wasserstoff oder eine Propinyl-Gruppe, eine Amidino-Gruppe oder eine C1-C4-Alkyl-Gruppe, die unsubstituiert oder mit einer Hydroxy-, Methyl- oder Dimethylamino-Gruppe substituiert ist. Am bevorzugtesten stehen R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Hydroxyethyl-, Dimethylaminoethyl-, Propinyl-, Dimethylaminopropyl- oder Amidino-Gruppe.
  • In Verbindungen der Erfindung, in denen R5 eine Gruppe von Formel -(CH2)nR7 ist, ist n vorzugsweise 0, 1, 2 oder 3 und ist R7 vorzugsweise eine Gruppe R8, die eine Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Azetidinyl-, Aziridyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl- oder Pyrrazolinyl-; Indolinyl-, Isoindolinyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolizinyl-, Isoindolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Chinolizinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, Chinuclidinyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Tiazolyl-, Tetrazolyl- oder Thienyl-Gruppe darstellt, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann. Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mono- oder Dialkylamino-, Acetamid-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Oxoalkyl-, Phenyl-, Carbamoyl- und Alkylcarbamoyl-Gruppen. Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Phenyl-, Ethylamino-, Diethylamino- und Acetamid-Gruppen sind die bevorzugtesten Substituenten. Oder R8 steht für eine substituierte Cycloalkyl- oder Phenyl-Gruppe, wie oben definiert. Am bevorzugtesten steht R8 für eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrrolidinyl-, 1-Ethylaminocyclohex-1-yl-, 1-Diethylaminocyclohex-1-yl-, 1-Ethylaminocyclohept-1-yl-, 1-Diethylaminocyclohept-1-yl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-yl-, Imidazolyl-, 1-Methylpiperid-4-yl-, Tetrahydrofuranyl-, 2,2,6,6-Tetramethylpiperid-4-yl-, 4-Hydroxypiperid-4-yl-, 1-Acetamidocyclohept-1-yl-, 1-Methyl-3-azetidinyl- oder 4-Methylpiperazin-1-yl-Gruppe.
  • In den bevorzugtesten Verbindungen der Erfindung, in denen R4 und R5 keinen Ring zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden, steht R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder 2-Hydroxyethyl-Gruuppe.
  • In den bevorzugtesten Verbindungen der Erfindung, in denen R4 und R4 keinen Ring zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden, steht R5 für eine 2-Hydroxyethyl-, 2-Dimethylaminoethyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, Amidino-, Propinyl-, 1-Pyridyl-, 1-Morpholinylethyl-, 1-Piperidylethyl-, 1-Morpholinylpropyl-, 1-Pyrrolidylethyl-, 1-Ethylaminocyclohexylmethyl-, 1-Ethylaminocycloheptylmethyl-, 1-Diethylaminocyclohexylmethyl-, 1-Diethylaminocycloheptylmethyl-, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl-, 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl-, 1H-[1,2,4]Triazol-3-yl-, Pyridin-4-ylmethyl-, 2-Pyridin-2-ylethyl-, 3-Imidazol-1-ylpropyl-, 1-Methylpiperidin-4-yl-, Tetrahydrofuran-2-yl-, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl-, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-9-ylmethyl-, 1-Acetamidocyclohept-1-ylmethyl-, 1-Methylazetidin-3-yl- oder 4-Methylpiperazin-1-yl-Gruppe.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R6 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Nitro-Gruppe. Am bevorzugtesten steht R6 für ein Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatome.
  • Besondere einzelne Erfindungen der Erfindung schließen ein:
    8-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    8-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    8-[2-Ethoxy-5(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    8-[5-(4-Ethylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    8-[5-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    N-(2-Morpholin-4-ylethyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    8-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    8-[5-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-e]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-ethoxy-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzolsulfonamid
    7-Chior-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-{2-ethoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(3-dimethylaminomethylazetidin-1-sulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-4-ethoxy-N-prop-2-inylbenzolsulfonamid
    8-[5-(4-Allylpiperazin-1-sulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-7-chlor-6-propyl-6,9-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(4-propylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(3-dimethylaminoazetidin-1-sulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(morpholino-4-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-(2-dimethylaminoethyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    7-Chlor-8-[5-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-o-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    7-Chlor-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-N-(2-piperidin-1-ylethyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    7-Chlor-8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxy-N-(2-pyridin-2-ylethyl)benzolsulfonamid
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    4-[3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxybenzolsulfonyl]piperidin-1-carboxaldehyd
    7-Chlor-8-{5-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-propoxy-5-(4-propylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxy-N-prop-2-inylbenzolsulfonamid
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    7-Chlor-8-{5-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    8-[5-(4-Allylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-7-chlor-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(4-isopropylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[5-(3-dimethylaminoazetidin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-ethyl-9-propoxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzolsulfonamid
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N,N-dimethyl-9-propoxybenzolsulfonamid
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propy-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-9-propoxybenzolsulfonamid
    7-Brom-8-[2-ethoxy-5-(piperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[2-ethoxy-5-(9-ethylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Brom-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-4-ethoxy-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzolsulfonamid
    7-Brom-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[2-ethoxy-5-(9-methylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Brom-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxy-N-prop-2-inylbenzolsulfonamid
    3-(7-Brom-5-oxo-o-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-N,N-dimethyl-4-propoxybenzolsulfonamid
    7-Brom-8-[5-(morpholino-4-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Brom-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-(2-morpholin-9-ylethyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    7-Brom-8-{5-[9-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Brom-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-9-propoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid
    3-(7-Brom-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo(2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    8-[5-(4-Allylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-7-brom-6-propyl-6,9-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(4-isopropylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(3-dimethylaminoazetidin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(3-dimethylaminomethylazetidin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(3,5-dimethylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-(5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on und
    7-Brom-8-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on.
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-((S)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-((R)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-((3R,8aS)-3-methylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-((7R,8aS)-7-hydroxyhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5- on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-((1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-((R)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl- 6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-((3R,8aS)-3-methylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-((7R,8aS)-7-hydroxyhexahydropyrrolo[1‚2a]pyrazin-2-sulfonyl)-2- propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-((1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Iod-8-[5-((S)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Iod-8-[5-((R)-hexahydropyrrolo]1,2]-pyrazin-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Iod-8-[5-((3R,8aS)-3-methylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Iod-8-[5-((7R,8aS)-7-hydroxyhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Iod-8-[5-((1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
  • Von herausragendem Interesse sind:
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(4-methyl-[1‚4]diazepan-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-sulfonyl}-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-sulfonyl}-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid
    8-[5-(4-Allylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-7-chlor-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8- yl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    7-Brom-8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-{5-[9-(2-hydroxyethyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Brom-8-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-((1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung der 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) bereit. Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel (II) oben hergestellt durch Reaktion des entsprechenden Sulfonylchlorids von Formel (IV):
    Figure 00230001
    (worin R1, R2, R3 und R6 wie hierin zuvor definiert sind) und dem entsprechenden Amin (V):
    Figure 00230002
    (worin R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind). Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösemittel, am bevorzugtesten einem polaren aprotischen organischen Lösemittel, wie etwa Dioxan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 10°C bis 40°C und in Gegenwart einer organischen Base, am bevorzugtesten einer Aminbase, wie etwa Triethylamin oder Polymer-geträgertem Morpholin, durchgeführt. Das so erhaltene 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivat wird dann vorzugsweise mit den im Stand der Technik bekannten herkömmlichen Methoden isoliert.
  • In dem Fall, dass R6 Wasserstoff ist, wird das Sulfonylchlorid (IV) vorzugsweise aus der entsprechenden Verbindung von Formel (VI):
    Figure 00240001
    (worin R1, R2 und R3 wie hierin zuvor definiert sind) durch Reaktion mit einem Überschuß Chlorsulfonsäure und fakultativ Thionylchlorid, vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von –5°C bis 10°C und wo das Lösemittel dieselbe Chlorsulfonsäure ist, erhalten.
  • In dem Fall, dass R6 ein Chloratom ist, wird das entsprechende Sulfonylchlorid (IV) vorzugsweise aus der entsprechenden Verbindung von Formel (VI) durch Reaktion mit einer Mischung aus Chlorsulfonsäure und Sulfurylchlorid, vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von –5°C bis 10°C und wo das Lösemittel dieselbe Chlorsulfonsäure ist, erhalten.
  • In dem Fall, dass R6 ein Bromatom ist, wird das gewünschte Sulfonylchlorid (IV) vorzugsweise aus dem entsprechenden Sulfonylchlorid (IV), worin R6 ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion mit Brom in Eisessig bei Raumtemperatur erhalten.
  • Die 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel (VI) werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion eines entsprechenden Hydrazino-Derivats von Formel (VII):
    Figure 00250001
    (worin R2, R3 und R6 wie hierin zuvor definiert sind) mit der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VIII): R1-COOH (VIII) (worin R1 wie hierin zuvor definiert ist) oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt. Bevorzugte Beispiele eines reaktiven Derivats der Carbonsäure (VIII) sind das Säurehalogenid, der Orthoester oder das Anhydrid. Die Reaktion kann in einem Lösemittel, vorzugsweise einem polaren aprotischen Lösemittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Aceton oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, wie etwa Triethylamin, und bei einer Temperatur von 15°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösemittels durchgeführt werden, wobei in diesem Falle ein Überschuß der Carbonsäure (VIII) oder des reaktiven Derivats der Carbonsäure (VIII) verwendet wird und die Mischung bei einer Temperatur von 40°C bis zu ihrem Siedepunkt erhitzt wird. Das so erhaltene 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivat wird vorzugsweise mit im Stand der Technik bekannten herkömmlichen Methoden isoliert.
  • Die Hydrazinopurine der allgemeinen Formel (VII) werden vorzugsweise durch Reaktion der 6-Thioxopurine der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00260001
    (worin R2, R3 und R6 wie hierin zuvor definiert sind) mit Hydrazin-Hydrat bei einer Temperatur von 80 bis 150°C erhalten.
  • Die 6-Thioxo-Derivate der allgemeinen Formel (IX) werden vorzugsweise durch Reaktion des 6-Phenylpyrrolopyrimidindions der allgemeinen Formel (X):
    Figure 00270001
    (worin R2, R3 und R6 wie hierin zuvor definiert sind) mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagens (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, wie etwa Benzol, Toluol, Dioxan oder Pyridin, bei einer Temperatur von 40°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels durchgeführt.
  • Die 6-Phenylpyrrolopyrimidindion-Derivate der allgemeinen Formel (X) werden vorzugsweise mit einem Verfahren hergestellt, das die Reaktion des entsprechenden 6-Methyl-5-nitrouracils der Formel (XI):
    Figure 00270002
    (worin R2 wie hierin zuvor definiert ist) und des entsprechenden Benzaldehyds von Formel (XII)
    Figure 00280001
    (worin R3 wie hierin zuvor definiert ist), gefolgt von reduktiver Cyclisierung des resultierenden 5-Nitro-6-styrylturacils mit per se bekannten Methoden, z. B. C. E. Müller et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1526–1534 und darin zitierten Literaturstellen, umfaßt.
  • Andere Substitutionen als Chlor- oder Bromatome an R6 können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (II), (IV) oder (VI), worin R6 ein Wasserstoffatom ist, oder einer geeigneten geschützten Version von diesen mit einem geeigneten Elektrophil eingeführt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel (III) oben durch Reaktion eines entsprechenden Hydrazino-Derivats von Formel (XIII):
    Figure 00280002
    (worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie hierin zuvor definiert sind) mit der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel R1-COOH (VIII)(worin R1 wie hierin zuvor definiert ist) oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt. Bevorzugte Beispiele eines reaktiven Derivats der Carbonsäure (VIII) sind das Säurehalogenid, der Orthoester oder das Anhydrid. Die Reaktion kann in einem Lösemittel, vorzugsweise einem polaren aprotischen Lösemittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Aceton oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, wie etwa Triethylamin, und bei einer Temperatur von 15°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösemittels durchgeführt werden, wobei in diesem Fall ein Überschuß der Carbonsäure (VIII) oder des reaktiven Derivats der Carbonsäure (VIII) verwendet wird und die Mischung bei einer Temperatur von 40°C bis zu ihrem Siedepunkt erhitzt wird. Das so erhaltene 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivat wird dann mit im Stand der Technik bekannten üblichen Methoden isoliert.
  • Die Hydrazinopurine der allgemeinen Formel (XIII) werden vorzugsweise durch Reaktion der 6-Thioxopurine der allgemeinen Formel (XIV):
    Figure 00300001
    (worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie hierin zuvor definiert sind) mit Hydrazin-Hydrat bei einer Temperatur von 80 bis 150°C erhalten.
  • Die 6-Thioxo-Derivate der allgemeinen Formel (XIV) werden vorzugsweise durch Reaktion des 6-Phenylpyrrolopyrimidindions der allgemeinen Formel (XV):
    Figure 00300002
    (worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie hierin zuvor definiert sind) mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagens (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösemittel, wie etwa Benzol, Toluol, Dioxan oder Pyridin, bei einer Temperatur von 40°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels durchgeführt.
  • Die 6-Phenyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-Derivate der allgemeinen Formel (XV) werden vorzugsweise durch Kondensation des entsprechenden 6-Aminouracils von Formel (XVI):
    Figure 00310001
    (worin R2 wie hierin zuvor definiert ist) mit den entsprechenden Bromacetophenonen von Formel (XVII):
    Figure 00310002
    (worin R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind) mit per se bekannten Methoden hergestellt, z. B. C. W. Noell et al., J. Heterocycl. Chem. 1964, 1, 34–41, und H. Ogura et al., Chem. Pharm. Bull. 1972, 6, 404–408.
  • Die 6-Aminouracile der allgemeinen Formel (XVI) können aus den entsprechenden N-substituierten Harnstoffen mit per se bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. V. Papesch et al., J. Org. Chem. 1951, 16, 1879–90.
  • Die Bromacetophenone (XVII) können aus den entsprechenden 2-Alkoxyacetophenonen (XVIII):
    Figure 00320001
    (worin R3 wie hierin zuvor definiert ist) durch Chlorsulfonierungsreaktion mit dem entsprechenden Amin (V):
    Figure 00320002
    und weitere Bromierung der resultierenden Verbindung mit per se bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Wenn die definierten Gruppen R1 bis R6 empfänglich sind für chemische Reaktion unter den Bedingungen der hierin zuvor beschriebenen Verfahren oder inkompatibel mit besagten Verfahren sind, können alternative Verfahren ohne weiteres durchgeführt werden unter Einsatz von Methoden der organischen Synthesechemie, um zum Beispiel funktionelle Gruppen zu schützen und letztendlich Schutzgruppen abzuspalten. Substitutionen an R6 können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der ein Wasserstoffatom ist, oder einer geeignet geschützten Version von diesen, mit einem geeigneten Elektrophil eingeführt werden.
  • Die 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate von Formel (I) können durch Behandlung mit organischen oder anorganischen Säuren, wie etwa Fumar-, Wein-, Bernstein- oder Salzsäure, mit per se bekannten Methoden in pharmazeutisch verträgliche Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, umgewandelt werden. Auch können 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate von Formel (I), in denen eine saure Gruppe vorliegt, durch Reaktion mit einem Alkalimethallhydroxid oder einer organischen Base, wie etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid, in pharmakologisch verträgliche Salze umgewandelt werden. Die so gebildeten Säure- oder Alkaliadditionssalze können unter Verwendung von per se gut bekannten Verfahren mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Gegenionen ausgetauscht werden.
  • Die für cyclisches GMP spezifische Phosphodiesterase (PDE 5) wurde aus menschlichen Blutplättchenlysaten durch Ionenaustauschchromatographie unter Verwendung einer Mono-Q-Säule isoliert. Die Enzymaktivität wurde unter Verwendung eines 0,25 mM [3H]-cyclischen GMP als Substrat bestimmt. Die Reinigung des Enzyms und die Bestimmung der PDE 5 hemmenden Aktivität unserer Verbindungen wurden im wesentlichen durchgeführt, wie beschrieben von Gristwood et al., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 985–991.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
    Beispiel IC50 PDE5 (nM)
    11 0,099
    24 0,042
    34 0,22
    41 0,17
    45 0,21
    50 0,15
    58 0,3
    71 0,12
    73 0,33
    74 0,25
    75 0,19
    79 0,19
  • Aus Tabelle 1 kann man sehen, dass die Verbindungen von Formel (I) potente Inhibitoren von für cyclisches GMP spezifische Phosphodiesterase (PDE 5) sind. Bevorzugte 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on- und 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate der Erfindung besitzen einen IC50-Wert für die Hemmung von PDE 5 (bestimmt wie oben definiert) von weniger als 10 nM, vorzugsweise weniger als 5 nM und am bevorzugtesten weniger als 1 nM. Die 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on- und 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate der Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von stabiler, instabiler und veränderlicher Angina, Bluthochdruck, pulmonaler Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßwirksamkeit, peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen (z. B. Raynaud-Krankheit), Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion und Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch Störungen der Darmmotilität, z. B. Reizdarmsyndrom.
  • Demgemäß können die 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on- und 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivate der Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen und/oder Salze davon umfassen, in einem Verfahren zur Behandlung von Störungen des menschlichen Körpers verwendet werden, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on- oder 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivates der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die, als einen aktiven Inhaltsstoff, wenigstens ein 8-Phenyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on-Derivat von Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, wie etwa einem Trägerstoff oder Verdünnungsmittel, umfaßt. Der aktive Inhaltsstoff kann 0,001 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung umfassen, in Abhängigkeit von der Natur der Formulierung und ob weitere Verdünnung vor der Anwendung vorgenommen werden soll. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen in einer Form aufgemacht, die geeignet ist für orale, topische, nasale, rektale, perkutane oder injizierbare Verabreichung.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe, die mit der aktiven Verbindung vermischt werden, oder Salze solcher Verbindungen, um die Zusammensetzungen dieser Erfindung zu bilden, sind per se gut bekannt, und die tatsächlichen verwendeten Hilfsstoffe hängen unter anderem von der beabsichtigten Methode zur Verabreichung der Zusammensetzungen ab.
  • Zusammensetzungen dieser Erfindung sind vorzugsweise angepasst für injizierbare oder peros-Verabreichung. In diesem Fall können die Zusammensetzung für orale Verabreichung die Form von Tabletten, Retardtabletten, sublingualen Tabletten, Kapseln, Inhalationsaerosolen, Inhalationslösungen, Trockenpulvern, Inhalationszubereitungen oder flüssigen Zubereitungen, wie etwa Mischungen, Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, annehmen, die alle die Verbindungen der Erfindung enthalten; solche Zubereitungen können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen diejenigen flüssigen und festen Verdünnungsmittel ein, die mit dem aktiven Inhaltsstoff kompatibel sind, zusammen mit Färbemitteln oder Geschmacksstoffen, falls gewünscht. Tabletten und Kapseln können geeigneterweise zwischen 2 und 500 mg aktiven Inhaltsstoff oder die äquivalente Menge eines Salzes davon enthalten.
  • Die flüssige Zusammensetzung, die für orale Verwendung angepasst ist, kann in der Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wässrige Lösungen eines löslichen Salzes oder anderen Derivates der aktiven Verbindung zusammen mit zum Beispiel Saccharose sein. um einen Sirup zu bilden. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit Wasser umfassen, zusammen mit einem Suspendiermittel oder Geschmacksstoff.
  • Zusammensetzungen für parenterale Injektion können aus löslichen Salzen hergestellt werden, die gefriergetrocknet sein können oder nicht und die in pyrogenfreiem wässrigen Medium oder anderem geeigneten parenteralen Injektionsfluid gelöst sein können.
  • Wirksame Dosen liegen normalerweise im Bereich von 10 bis 600 mg aktiver Inhaltsstoff pro Tag. Tägliche Dosierung kann in einer oder mehreren Behandlungen, vorzugsweise von 1 bis 4 Behandlungen, pro Tag verabreicht werden.
  • Die Synthesen der Verbindungen der Erfindung und der Zwischenprodukte zur Verwendung darin sind durch die folgenden Beispiele (einschließlich der Präparationsbeispiele (Präparationen 1–8)) veranschaulicht, die den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • 1H-Kernmagnetische Resonanzspektren wurden auf einem Spektrometer Varian Gemini 300 aufgezeichnet. Niedrigauflösungsmassenspektren (m/z) wurden auf einem Massenspektrometer Micromass ZMD unter Verwendung von ESI-Ionisierung aufgezeichnet. Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer Apparatur Perkin Elmer DSC-7 aufgezeichnet. Die chromatographischen Trennungen wurden unter Verwendung eines Waters-2690-Systems erhalten, ausgestattet mit einer Säule Symmetry C18 (2,1 × 10 mm, 3,5 mM). Die mobile Phase war Ameisensäure (0,4 ml), Ammoniak (0,1 ml), Methanol (500 ml) und Acetonitril (500 ml) (B) und Ameisensäure (0,46 ml), Ammoniak (0,115 ml) und Wasser (1.000 ml) (A): anfänglich von 0% bis 95% B in 20 min und dann 4 min mit 95% B. Die Reäquilibrationszeit zwischen zwei Injektionen betrug 5 min. Die Durchflußgeschwindigkeit betrug 0,4 ml/min. Das Injektionsvolumen betrug 5 ml. Diodenanordnungschromatogramme wurden bei 210 nM aufgezeichnet.
  • PRÄPARATIONSBEISPIELE
  • PRÄPARATION 1
  • 8-(2-Ethoxyphenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
    • a) Eine Lösung von 6-Methyl-5-nitro-1-propyl-1H-pyrimidin-2,4-dion (8,23 g, 38,6 mmol), 2-Ethoxybenzaldehyd (8,1 ml, 57,92 mmol) und Piperidin (5,73 ml, 57,92 mmol) in Ethanol (180 ml) mit 3A-Molekülsieben (12,8 g) wurde für 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, filtriert und die Filtrate wurden unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) suspendiert, und Essigsäure wurde zugegeben, bis der pH leicht sauer war. Die wässrige Suspension wurde zwischen Dichlormethan und Salzlösung aufgeteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether trituriert und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 6-[(E)-2-(2-Ethoxyphenyl)vinyl]-5-nitro-1-propyl-1H-pyrimidin-2,4-dion (10,24 g, 77%) als einen gelben Feststoff zu liefern. d (CDCl3): 0,98 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,11 (q, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,36 (m, 3H).
    • b) Zu einer gerührten Lösung der obigen Verbindung (10,17 g, 29,44 mmol) in Ameisensäure (271 ml) wurde langsam Natriumdithionit (29,73 g, 170,7 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (1,5 1) gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethylether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, um 6-(2-Ethoxyphenyl)-1-propyl-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (7,73 g, 84%) als einen weißen Feststoff zu liefern. d (DMSO-d6): 0,96 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,86 (bs, 1H), 11,96 (bs, 1H).
    • c) Phosphorpentasulfid (4,24 g, 19,14 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension der obigen Verbindung (4 g, 12,76 mmol) in Pyridin (60 ml) zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluß für 3 Stunden gerührt, dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 6-(2-Ethoxyphenyl)-1-propyl-4-thioxo-1,3,4,5-tetrahydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-on (4 g, 95%) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    • d) Eine gerührte Mischung von der obigen Verbindung (4,2 g, 12,76 mmol) und Hydrazin-Monohydrat (43 ml) wurde für 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethylether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, um 6-(2-Ethoxyphenyl)-4-hydrazono-1-propyl-1,3,9,5-tetrahydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-on (3,17 g, 76%) als einen schmutzig-weißen Feststoff zu liefern.
    • e) Eine gerührte Mischung von der obigen Verbindung (3,17 g, 9,68 mmol) und Ameisensäure (32 ml) wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Die resultierende Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt, dann die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft, um 8-(2-Ethoxyphenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on (3,11 g, 95%) als einen gelblichen Feststoff zu liefern. d (CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,65 (t, 3H), 1,91 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,34 (q, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,79 (bs, 1H).
  • PRÄPARATION 2
  • 4-Ethoxy-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)benzolsulfonylchlorid
  • Die Titelverbindung von Präparation 1 (2 g, 5,92 mmol) wurde portionsweise zu einer Mischung von Chlorsulfonsäure (10 ml) und Thionylchlorid (1 ml) zugegeben und bei 0°C für 45 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig in gerührtes Eiswasser gegossen, und die wässrige Suspension wurde zwischen Dichlormethan und Salzlösung aufgeteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft, um das Titelprodukt (2,5 g, 90%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • PRÄPARATION 3
  • 3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-ethoxybenzolsulfonylchlorid
  • Die Titelverbindung von Präparation 1 (0,7 g, 2,07 mmol) wurde portionsweise zu einer Mischung von Chlorsulfonsäure (3,5 ml) und Sulfurylchlorid (1,75 ml) zugegeben und bei 0°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig auf gerührtes Eiswasser gegossen, und die wässrige Suspension wurde zwischen Dichlormethan und Salzlösung aufgeteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (0,9 g, 93%) als einen gelblichen Feststoff zu liefern.
    d (CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,48 (t, 3H), 7,18 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,98 (bs, 1H).
  • PRÄPARATION 4
  • 3-(7-Brom-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-ethoxybenzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Präparation 2 (0,24 g, 0,55 mmol) in Eisessig (5 ml) wurde langsam Brom (0,033 ml, 0,69 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und zwischen Dichlormethan und Salzlösung aufgeteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft, um das Titelprodukt (0,21 g, 75%) zu liefern.
  • PRÄPARATION 5
  • 8-(2-Propoxyphenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
  • Erhalten als ein weißer Feststoff (insgesamt 50%) aus 6-Methyl-5-nitro-1-propyl-1H-pyrimidin-2,4-dion und 2-Propoxybenzaldehyd unter Befolgung des in Präparation 1 beschriebenen Verfahrens.
    d (DMSO-d6): 1,02 (m, 6H), 1,82 (m, 4H), 4,03 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 12,58 (bs, 1H).
  • PRÄPARATION 6
  • 3-(5-Oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxybenzolsulfonylchlorid
  • Erhalten als ein weißer Feststoff (80%) aus der Titelverbindung von Präparation 5 unter Verwendung des in Präparation 2 beschriebenen Verfahrens.
    d (CDCl3): 1,10 (m, 6H), 2,03 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).
  • PRÄPARATION 7
  • 3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxybenzolsulfonylchlorid
  • Erhalten als ein gelblicher Feststoff (90%) aus der Titelverbindung von Präparation 5 unter Verwendung des in Präparation 3 beschriebenen Verfahrens.
    d (DMSO-d6): 0,93 (m, 6H), 1,70 (m, 4H), 3,99 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 9,27 (s, 1H), 13,2 (bs, 1H).
  • PRÄPARATION 8
  • 3-(7-Brom-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxybenzolsulfonylchlorid
  • Erhalten als ein weißer Feststoff (92%) aus der Titelverbindung von Präparation 6 unter Verwendung des in Präparation 4 beschriebenen Verfahrens.
    d (CDCl3): 0,98 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,88 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,85 (bs, 1H).
  • PRÄPARATION 9
  • 3-(7-Iod-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxybenzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Präparation 6 (0,77 g, 1,71 mmol) in Eisessig (5 ml) wurde langsam Iodmonochlorid (0,18 ml, 3,42 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und zwischen Dichlormethan und Salzlösung aufgeteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft, um das Titelprodukt (0,83 g, 84%) zu liefern.
    d (CDCl3): 0,98 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,89 (m, 4H), 4,18 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,22 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 12,60 (bs, 1H).
  • BEISPIELE
  • TABELLE 2
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
  • BEISPIEL 1
  • 8-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,9]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
  • Zu einer Mischung der Titelverbindung von Präparation 2 (50 mg, 0,115 mmol) und polymergebundenem Morpholin (85 mg, 2,75 mmol/g auf der Basis einer Stickstoffanalyse) in Dichlormethan (3 ml) wurde 1-Ethylpiperazin (0,016 ml, 0,126 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (49 mg, 83%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    ESI/MS m/e: 514 ([M+H]+, C24H31N7O4S)
    Retentionszeit (min): 11,6.
  • BEISPIELE 2–3
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 2 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. TABELLE 3
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    2 C24H31N7O5S 530 11,6 75
    3 C23H29N7O4S 500 11,6 86
  • BEISPIELE 4–8
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 6 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. TABELLE 4
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    4 C25H33N7O4S 528 12,1 78
    5 C25H33N7O4S 528 12,0 80
    6 C25H33N7O5S 544 11,8 75
    7 C25H33N7O5S 544 12,1 77
    8 C24H31N7O4S 514 12,0 72
  • BEISPIELE 9–24
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 3 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 5 zusammengefaßt. TABELLE 5
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    9 C22H26ClN7O4S 520 12,0 75
    10 C24H30ClN7O4S 548 12,0 78
    11 C24H30ClN7O4S 548 11,8 80
    12 C24H30ClN7O5S 564 11,7 78
    13 C24H30ClN7O5S 564 12,0 77
    14 C24H32ClN7O5S 578 12,0 81
    15 C25H28ClN7O4S 534 12,0 77
    16 C24H30ClN7O4S 548 12,3 67
    17 C21H21ClN6O4S 488 16,3 32
    18 C25H30ClN7O4S 560 13,2 72
    19 C25H32ClN7O4S 562 12,5 80
    20 C25H32ClN7O5S 578 12,8 85
    21 C25H32ClN7O4S 562 12,7 68
    22 C23H28ClN7O4S 534 12,4 65
    23 C25H32ClN7O5S 578 12,0 75
    24 C26H34ClN7O5S 592 13,2 76
  • BEISPIELE 25–51
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 7 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 6 zusammengefaßt. TABELLE
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    25 C23H28ClN7O4S 534 12,6 70
    26 C23H27ClN6O5S 535 17,7 65
    27 C25H32ClN7O4S 562 12,7 68
    28 C23H30ClN7O4S 536 12,2 62
    29 C25H32ClN7O4S 562 12,5 75
    30 C25H32ClN7O5S 578 12,4 69
    31 C25H32ClN7O5S 578 12,7 62
    32 C26H31ClN7O4S 576 12,6 81
    33 C26H34ClN7O5S 592 12,3 65
    34 C26H34ClN7O5S 592 12,7 78
    35 C26H28ClN7O4S 570 15,5 75
    36 C24H31ClN7O5S 563 12,3 66
    37 C24H28ClN7O5S 562 16,6 70
    38 C26H34ClN7O5S 592 13,2 70
    39 C24H30ClN7O4S 548 12,7 74
    40 C26H34ClN7O4S 576 13,3 57
    41 C28H38ClN7O4S 604 12,9 62
    42 C22H23ClN6O4S 502 17,2 15
    43 C26H34ClN7O4S 576 12,8 52
    44 C27H36ClN7O5S 606 13,8 70
    45 C26H32ClN7O4S 574 13,8 68
    46 C26H34ClN7O4S 576 13,1 69
    47 C24H30ClN7O4S 548 13,2 45
    48 C26H33ClN6O5S 577 19,3 53
    49 C21H25ClN6O4S 492 18,0 59
    50 C21H25ClN6O5S 508 16,0 44
    51 C24H32ClN7O4S 550 12,7 78
  • BEISPIELE 52–56
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 4 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 7 zusammengefaßt. TABELLE 7
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    52 C22H26BrN7O4S 565 12,4 63
    53 C24H30BrN7O4S 593 12,4 75
    54 C24H30BrN7O5S 609 12,1 82
    55 C24H30BrN7O5S 609 12,4 79
    56 C23H28BrN7O4S 579 12,4 80
  • BEISPIELE 57–72
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 8 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 8 zusammengefaßt. TABELLE
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    57 C25H32BrN7O4S 606 12,8 66
    58 C24H30BrN7O4S 592 12,7 75
    59 C22H23BrN6O4S 547 17,1 70
    60 C21H25BrN6O4S 537 17,8 66
    61 C23H27BrN6O5S 579 17,7 60
    62 C25H32BrN7O4S 606 13,0 52
    63 C25H32BrN7O5S 622 12,9 78
    64 C26H34BrN7O5S 636 13,7 80
    65 C28H38BrN7O4S 648 13,1 85
    66 C26H34BrN7O4S 620 16,7 78
    67 C26H32BrN7O4S 618 14,1 56
    68 C26H34BrN7O4S 620 13,3 82
    69 C24H30BrN7O4S 592 13,4 42
    70 C25H32BrN7O4S 606 13,0 45
    71 C26H34BrN7O5S 636 13,0 80
    72 C25H32BrN7O4S 606 13,3 48
  • BEISPIEL 73
  • 7-Brom-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
  • Zu einer Mischung der Titelverbindung von Präparation 8 (0,6 g, 1,14 mmol) und Triethylamin (0,175 ml, 1,25 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (0,163 g, 1,25 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit wässriger Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft. Der resultierende rohe Rückstand wurde mit heißem Methanol trituriert und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (270 mg, 38%) zu liefern.
    m. p.: 267°C
    d (DMSO-d6): 0,98 (m, 6H), 1,74 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 3,44 (q, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,36 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 9,21 (s, 1H), 13,32 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 74
  • 7-Brom-8-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,9]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on
  • Erhalten als ein weißer Feststoff (15%) aus der Titelverbindung von Präparation 8 und Piperazin unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 73.
    m. p.: 245°C
    d (DMSO-d6): 0,95 (m, 6H), 1,75 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 4,10 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 9,21 (s, 1H), 13,2 (bs, 2H).
  • BEISPIELE 75–79
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 3 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 9 zusammengefaßt. TABELLE 9
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    75 C25H30ClN7O4S 560 8,2 65
    76 C23H30ClN7O4S 560 8,3 72
    77 C26H32ClN7O4S 574 8,1 75
    78 C25H30ClN7O5S 576 8,2 42
    79 C24H28ClN7O4S 546 7,9 60
  • BEISPIELE 80–83
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 8 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 10 zusammengefaßt. TABELLE 10
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    80 C26H32BrN7O4S 619 8,8 82
    81 C27H34BrN7O4S 633 8,7 78
    82 C26H32BrN7O5S 635 8,9 51
    83 C25H30BrN7O4S 605 8,5 88
  • BEISPIELE 84–88
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden aus der Titelverbindung von Präparation 9 unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten, HPLC-Retentionszeiten und Ausbeuten sind in Tabelle 11 zusammengefaßt. TABELLE 11
    Beispiel Molekülformel ESI/MS m/e [M+H]+ Retentionszeit (Min.) Ausbeute %
    84 C26H32IN7O4S 666 8,5 77
    85 C26H32IN7O4S 666 8,5 85
    86 C26H32IN7O4S 680 8,5 62
    87 C26H32IN7O5S 682 8,8 35
    88 C25H30IN7O4S 652 8,4 75
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung und Verfahren für deren Herstellung.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 1
  • 50.000 Kapseln, die jede 100 mg aktiven Inhaltsstoff enthielten, wurden gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:
    Aktiver Inhaltsstoff 5 kg
    Lactose-Monohydrat 10 kg
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,1 kg
    Maisstärke 1 kg
    Magnesiumstearat 0,2 kg
  • Verfahren
  • Die obigen Inhaltsstoffe wurden durch ein 60-Mesh-Sieb gesiebt und wurden in einen geeigneten Mischer geladen und in 50.000 Gelatinekapseln gefüllt.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 2
  • 50.000 Tabletten, die jede 50 mg aktiven Inhaltsstoff enthielten, wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
    Aktiver Inhaltsstoff 2,5 kg
    Mikrokristalline Cellulose 1,95 kg
    Sprühgetrocknete Lactose 9,95 kg
    Carboxymethylstärke 0,4 kg
    Natriumstearylfumarat 0,1 kg
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,1 kg
  • Verfahren
  • Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,6 mm hindurchgegeben, dann in einem geeigneten Mischer für 20 Minuten gemischt und unter Verwendung eines 9 mm-Tellers und flachen abgeschrägten Stempeln zu 300 mg-Tabletten verpreßt. Die Desintegrationszeit der Tabletten betrug etwa 3 Minuten.

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00630001
    worin: -X-C-Y-
    Figure 00630002
    darstellt, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff; eine Alkyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Acylamino-, Carbamoyl- oder Alkylcarbamoyl-Gruppen; oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nR7 darstellen, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R7 eine Cycloalkyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Alkyl-, Hydroxy-, Alkylendioxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkylamido-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Gruppen; eine Phenyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Alkyl-, Hydroxy-, Alkylendioxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Gruppen; oder einen 3 bis 7-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Hydroxycarbonyl-Gruppen oder einer oder mehreren Alkyl-Gruppen, die unsubstituiert oder substituiert sein können mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Phenyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino- oder Hydroxycarbonyl-Gruppen, darstellt, entweder (a) R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, umfassend insgesamt 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Oxoalkyl-, Carbamoyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-Gruppen und/oder einer Alkylen-Gruppe und/oder einer oder mehreren Alkyl-Gruppen, wobei die Alkylen-Gruppe und die Alkyl-Gruppen wiederum unsubstituiert oder substiuiert sein können mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppen, oder (b) R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Azetidinyl-, Aziridyl-, Piperazinyl-, [1,4]Diazepan-1-yl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl- oder Pyrazolinyl-Gruppe bilden, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Alkylen-Gruppe und/oder 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-C1-C4-alkylamino-, (2-Hydroxyethyl)methylamino-, Hydroxyl-, 2,2,2-Trifluorethanoyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Carbaldehyd-Gruppen und Hydroxyalkyl-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen, Alkoxyalkyl-Gruppen und Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen, wobei die Alkyl-Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und wobei die Alkylen-Gruppe wiederum unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppen, oder R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Amidino-Gruppe oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, die unsubsituiert oder substituiert sein kann mit einem/r oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-Gruppen, darstellen, oder R4 stellt Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe darstellen und R5 eine Gruppe der Formel -(CH2)n-R7 darstellt, worin n und R7 wie vorstehend definiert sind, und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, oder eine Alkyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Acylamino-, Carbamoyl- oder Alkylcarbamoyl-Gruppen, darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Alkyl-Gruppen oder die Alkylreste in den Alkoxy-, Alkylcarbamoyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkylthio-, Oxoalkyl-, Alkylendioxy-, Alkylamido-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxy- und Alkylen-Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; die Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; die Cycloalkyl-Gruppe eine C3-C10-Cycloalkyl-Gruppe ist; und die Acylamino-Gruppen die Formel -NC(O)R aufweisen, worin R eine wie vorstehend definierte Alkyl-Gruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff; eine C1-C4-Alkyl-Gruppe; oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nR7 ist, worin n gleich 0, 1 oder 2 und R7 Phenyl, Pyridyl oder Morpholinyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 eine C1-C5-Alkyl-Gruppe; eine substituierte C1-C5-Alkyl-Gruppe; eine C3-10-Cycloalkyl-Gruppe; oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nR7 ist, worin n gleich 0, 1 oder 2 und R7 eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Pyridyl-Gruppe ist.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R3 eine C1-C4-Alkyl-Gruppe; eine C3-10-Cycloalkyl-Gruppe; oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nR7 ist, worin n gleich 0, 1 oder 2 und R7 eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Pyridyl-Gruppe ist.
  6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Azetidinyl-, Aziridyl-, Piperazinyl-, [1,4]Diazepan-1-yl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl- oder Pyrazolinyl-Gruppe bilden, welche unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Alkylen-Gruppe und/oder 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, Carbamoyl-, Amino-, Di-C1-C4-Alkylamino-, (2-Hydroxyethyl)methylamino-, Hydroxyl-, 2,2,2-Trifluorethanoyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Carbaldehyd-Gruppen und Hydroxyalkyl-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen, Alkoxyalkyl-Gruppen und Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppen, worin die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und worin die Alkylen-Gruppe wiederum unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino-, oder Mono- oder Dialkylamino-Gruppen.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Propinyl-Gruppe oder eine Amidino-Gruppe oder eine C1-C4-Alkyl-Gruppe sind, welche unsubstituiert oder mit einer Hydroxy-, Methyl- oder Dimethylamino-Gruppe substituiert ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R5 eine Gruppe der Formel -(CH2)nR8 ist, worin n gleich 0, 1, 2 oder 3 und R8 eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrrolidinyl-, 1-Ethylaminocyclohex-1-yl-, 1-Diethylaminocyclohex-1-yl-, 1-Ethylaminocyclohept-1-yl-, 1-Diethylaminocyclohept-1-yl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-yl-, Imidazolyl-, 1-Methylpiperid-4-yl-, Tetrahydrofuranyl-, 2,2,6,6-Tetramethylpiperid-4-yl-, 4-Hydroxypiperid-4-yl-, 1-Acetamidocyclohept-1-yl-, 1-Methyl-3-azetidinyl- oder 4-Methylpiperazin-1-yl-Gruppe ist.
  9. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Nitro-Gruppe ist.
  10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen IC50-Wert für die Hemmung von PDE 5, der kleiner als 10 nM ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: 7-Chlor-8-[2-ethoxy-5-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)phenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, 7-Chlor-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]phenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, 7-Chlor-8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, 3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-4-propoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid, 8-[5-(4-Allylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-7-chlor-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, 3-(7-Chlor-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-propoxybenzolsulfonamid, 7-Brom-8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, 7-Brom-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, 7-Brom-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxyphenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1‚2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, 7-Brom-8-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-on, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00690001
    worin: -X-C-Y-
    Figure 00690002
    darstellt und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00700001
    worin R1, R2, R3 und R6 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, mit einem Amin der Formel (V):
    Figure 00700002
    worin R4 und R5 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00700003
    worin: -X-C-Y-
    Figure 00710001
    darstellt und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00710002
    worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel (VIII): R1-COOH (VIII)worin R1 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert ist, oder einem reaktiven Derivat davon.
  14. Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00720001
    worin R1, R2, R3 und R6 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind.
  15. Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00720002
    worin R2, R3 und R6 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind.
  16. Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00720003
    worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind.
  17. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 14 bis 16 definiert, als Zwischenprodukt bei der Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von stabiler, instabiler und veränderlicher Angina, Bluthochdruck, pulmonaler Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßwirksamkeit, peripherer Gefäßkrankheit, Gefäßstörungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion und Erkrankungen, gekennzeichnet durch Störungen der Darmmotilität.
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