MXPA06006776A - 2,6-bisheteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina. - Google Patents

2,6-bisheteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina.

Info

Publication number
MXPA06006776A
MXPA06006776A MXPA06006776A MXPA06006776A MXPA06006776A MX PA06006776 A MXPA06006776 A MX PA06006776A MX PA06006776 A MXPA06006776 A MX PA06006776A MX PA06006776 A MXPA06006776 A MX PA06006776A MX PA06006776 A MXPA06006776 A MX PA06006776A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyrimidin
furyl
pyrazol
pyridin
amine
Prior art date
Application number
MXPA06006776A
Other languages
English (en)
Inventor
Crespo Maria Isabel Crespo
Quinones Maria Prat
Roig Silvia Gual
Palomino Laria Julio Cesar Castro
Deborah H Slee
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES200302951A external-priority patent/ES2234433B1/es
Application filed by Almirall Prodesfarma Ag filed Critical Almirall Prodesfarma Ag
Publication of MXPA06006776A publication Critical patent/MXPA06006776A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivados de 4-aminopirimidina de la formula (I) (ver formula (I)) que incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 y R2 son grupos heteroarilo, son antagonistas del receptor de adenosina A2A utiles en el tratamiento de trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson.

Description

2,6-BISHETEROARlL-4-AMINOPIRIMlDlNAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECETOR DE ADENOSINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos antagonistas de los receptores de adenosina, en particular antagonistas del receptor de adenosina subtipo A2A; al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades y trastornos susceptibles de ser aliviados por antagonismo de los receptores de adenosina, en particular en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central que son mejorados usando los antagonistas de los receptores de adenosina A2A, más específicamente los trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas y la disquinesia; y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los efectos de la adenosina son mediados a través de por lo menos cuatro receptores de membrana celular específicos, identificados y clasificados hasta ahora como los receptores A-i, A2A, A2B y A3, que pertenecen a la familia de los receptores acoplados con proteína G. Los receptores A-i y A3 regulan negativamente la concentración celular del cAMP mediante su acoplamiento con las proteínas G, lo que inhibe la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan con las proteínas G que activan la adenilato ciclasa y aumentan la concentración ¡ntracelular de cAMP. Mediante estos receptores, la adenosina regula una amplia gama de funciones fisiológicas. De esta manera, en el sistema cardiovascular, la activación del receptor Ai protege el tejido cardíaco de los efectos de isquemia e hipoxia. Un efecto protector similar también es producido por el antagonismo del receptor A2A, que incrementa las respuestas antiadrenérgicas inducidas por el receptor A-i, y también puede ser útil en el tratamiento de isquemia aguda del miocardio y arritmias supraventriculares (Norton GR y otros, Am J Physiol. 1999; 276 (2 P. 2): H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol 1999; 276 (3 P. 2):H1113-6). Además, el receptor de adenosina subtipo A2B (Feoktistov, I. y otros, Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) parece estar implicado en el control del tono vascular y la regulación del crecimiento de músculo liso vascular. En el riñon, la adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a concentraciones altas y vasoconstricción a concentraciones bajas. De esta manera, la adenosina desempeña una función en la patogénesis de algunas formas de la falla renal aguda que pueden ser aliviadas por antagonistas del receptor Ai (Costello-Boerrigter LC, y otros, Med. Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91 ; Gottlieb SS., Drugs. 2001 ; 61(10): 1387-93).
La adenosina también está implicada en la patofisiología del sistema inmune. Puede inducir desgranulación de los mastocitos humanos activados por medio del receptor A2B O A3. De esta manera, los antagonistas de A2B o A3 impiden la desgranulación de los mastocitos y por lo tanto son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos inducidos por la activación del receptor A2B o A3 y la desgranulación del mastocito. Estos estados patológicos incluyen, sin limitación, asma, lesión de reperfusión miocárdica, reacciones alérgicas que incluyen sin limitación rinitis, urticaria, artritis de esclerodermia, otras enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias del intestino. Además, en el sistema respiratorio, la adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por lo tanto, un antagonista de adenosina sería particularmente útil en el tratamiento del asma. En el sistema gastrointestinal y metabólico, el receptor de adenosina subtipo A2B (Feoktistov, I. y otros, Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) parece estar implicado en la regulación de la producción de glucosa hepática, la modulación del tono intestinal, así como también la secreción intestinal. De esta manera, los antagonistas de A2B también pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad. En el sistema nervioso central, la adenosina es un neuromodulador endógeno potente que controla la liberación presináptica de muchos neurotransmisores, y de esta manera está implicado en la función motora, el sueño, la ansiedad, el dolor y la actividad psicomotora. Todos los subtipos del receptor de adenosina están presentes en el cerebro, estando distribuidos diferencialmente los subtipos Ai y A2A. El primero se encuentra predominantemente en el hipocampo y la corteza, mientras que el último se encuentra principalmente en el estriado. Los receptores de adenosina A2A modulan la liberación del GABA en el estriado, lo que posiblemente regula la actividad de las neuronas espinales medias. De esta manera, los antagonistas del receptor A2A pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington (Tuite P. y otros, J Expert Opin Investig Drugs 2003; 12:1335-52; Popoli P. y otros, J Neurosci 2002; 22:1967-75), distonías como el síndrome de las piernas inquietas (Happe S, y otros, Neuropsychobiology 2003; 48:82-6), y disquinesias como las ocasionadas por el uso prolongado de fármacos neurolépticos y dopaminérgicos (Jenner P. J Neurol, 2000; 247 Supl. 2:1143-50). En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, un antagonista de A2A puede ser útil no sólo como monoterapia, sino también cuando se administra en combinación con L-DOPA o uno o más de los siguientes fármacos: agonistas de dopamina, inhibidores de dopamina descarboxilasa, inhibidores de catecol-O-metiltransferasa e inhibidores de monoamino oxidasa. Además, los antagonistas de A2A pueden tener potencial terapéutico como neuroprotectores (Stone TW. y otros, Drug Dev. Res. 2001; 52:323-330), y en el tratamiento de trastornos del sueño (Dunwiddie TV y otros, Ann. Rev. Neurosci. 2001; 24:31-55). Se ha encontrado ahora que algunos derivados de 4- aminopirimidina son antagonistas potentes novedosos del receptor de adenosina A2A, y por lo tanto se pueden usar en el tratamiento o prevención de enfermedades susceptibles de alivio por antagonismo del receptor de adenosina. Objetivos adicionales de la presente invención son proveer un método de preparación de dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones patológicas o enfermedades susceptibles de mejorarse por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor de adenosina A2A; métodos de tratamiento de condiciones patológicas o enfermedades susceptibles de alivio por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor de adenosina A2A, que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto en necesidad del tratamiento, y combinaciones de dichos compuestos con uno o más de los siguientes fármacos: L-DOPA, agonistas de dopamina, inhibidores de dopamina descarboxilasa, inhibidores de catecol-O-metiltransfersa, e inhibidores de monoamino oxidasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De esta manera, la presente invención está dirigida a derivados de 4-aminopirimidina de fórmula (I) en donde: R1 y R2 representan independientemente un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R", -CO2R', en donde R' y R" representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior recto o ramificado, sustituido opcionalmente, o R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico; R3 representa un grupo seleccionado de -COR4, -CON(R4)R5, - COOR4 y -R6; en donde R4 representa un grupo seleccionado de: • átomos de hidrógeno, • un grupo alquilo inferior recto o ramificado, que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; • un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o ¡nsaturado que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; y R6 representa un grupo seleccionado de: • átomos de hidrógeno, • un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; • un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto no es alguno de 2,6-dipiridin-4-ilpirimidin-4-amina, 4-(3-metoxianilino)-2,6-d¡(2-piridinil)pirimidina, 4- (2,5-dimetoxian¡lino)-2,6-di(2-p¡r¡din¡l)pirimidina, 4-(5-metoxi-2-metilanil¡no)- 2,6-di(2-p¡ridin¡I)pirimidina, 4-(2-metoxi-5-metilanilino)-2,6-di(2-p¡ridinil)- pirimidina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-2,6-d¡(2-pir¡dinil)pirimidina, 4-(2,5- dimet¡anilino)-2,6-di(2-piridin¡l)pirimidina. Como se mencionó arriba, la presente invención está dirigida en general a derivados de 4-aminopiridina de fórmula (I): en donde: R1 y R2 representan independientemente un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R", -CO2R', en donde R' y R" representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior recto o ramificado, sustituido opcionalmente, o R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico; R3 representa un grupo seleccionado de -COR4, -CON(R4)R5, -COOR4 y -R6; en donde R4 representa un grupo seleccionado de: • átomos de hidrógeno, • un grupo alquilo inferior recto o ramificado, que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; • un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; y R6 representa un grupo seleccionado de: • átomos de hidrógeno, • un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; • un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto no es alguno de 2,6- dipiridin-4-ilpirimidin-4-amina, 4-(3-metox¡anil¡no)-2,6-di(2-piridin¡l)pirimidina, 4- (2,5-dimetoxianilino)-2,6-di(2-pirid¡nil)pirimidina, 4-(5-metoxi-2-metilan¡lino)- 2,6-di(2-pir¡d¡nil)pirimidina, 4-(2-metoxi-5-metilanilino)-2,6-di(2-piridin¡l)- pirimidina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-2,6-d¡(2-piridinil)pirimidina, ni 4-(2,5- dimetianilino)-2,6-di(2-piridinil)pirimidina. Otros aspectos de la presente invención son: a) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos; b) el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor de adenosina A2A; c) métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de aliviarse por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor de adenosina A2A, estos métodos comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto en necesidad del tratamiento, y combinaciones de dichos compuestos con uno o más de los siguientes fármacos: L-DOPA, agonistas de dopamina, inhibidores de dopamina descarboxilasa, inhibidores de catecol-O-metiltransferasa, e inhibidores de monoamino oxidasa. Como se usa aquí, el término alquilo inferior abarca radicales lineales o ramificados sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4. Los sustituyentes preferidos en dichos grupos alquilo se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos amino. Los ejemplos incluyen los radicales metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, n-butilo, seo-butilo y fer-butilo, n-pentilo, 1-metibutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1- etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1-dimetibutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo. Como se usa aquí, el término alcoxi inferior abarca radicales que contienen oxígeno lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen porciones alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4. Los sustituyentes preferidos en dichos grupos alcoxi se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxí y grupos amino. Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi. Como se usa aquí, el término alquiltio inferior abarca radicales que contienen radicales alquilo lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4. Los sustituyentes preferidos en dichos grupos alquiltio se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos amino. Los radicales alquiltio sustituidos opcionalmente que son preferidos incluyen metiitio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butíltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluoro metí Itio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2- hidroxipropiltio. Como se usa aquí, a menos que se especifique de otra manera, el término grupo cíclico abarca radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos también incluyen radicales heteroarilo. Como se usa aquí, el término grupo aromático abarca normalmente un sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cuando no hay heteroátomos el radical se denomina radical arilo, y cuando está presente por lo menos un heteroátomo se le denomina radical heteroarilo. El radical aromático puede ser monocíclico o policíclico, tal como fenilo o naftilo. Cuando un radical o porción aromática lleva dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como se usa aquí, el término radical arilo abarca normalmente un radical arilo monocíclico o policíclico de C5-C-?4, tal como fenilo o naftilo, antranílo o fenantrilo. Se prefiere el fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como se usa aquí, el término radical heteroarilo abarca normalmente un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende por lo menos un anillo heteroaromático, y que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un solo anillo o dos o más anillos fusionados, en donde por lo menos un anillo contiene un heteroátomo. Los ejemplos incluyen los radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, benzotiazolilo, indolilo, ¡ndazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo. Se prefieren los radicales piridinilo, tienilo, furilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimídinílo, tiazolilo y quinolílo. Son muy preferidos los radicales piridilo, tienilo, furilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinolilo. Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como se usa aquí, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados sustituidos opcionalmente y, a menos que se especifique de otra manera, un radical cicloalquilo normalmente tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos en dichos grupos cicloalquilo se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo y grupos amino. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo y cicloheptilo. Se prefiere ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como se usa aquí, algunos de los átomos, radicales, porciones, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención, están "sustituidos opcionalmente". Esto significa que estos átomos, radicales, porciones, cadenas o ciclos, pueden estar sustituidos o no sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4, con lo que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, porciones, cadenas o ciclos, están reemplazados por átomos, radicales, porciones, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Como se usa aquí, el término átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, normalmente un átomo de flúor, cloro o bromo, de preferencia cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como un prefijo tiene el mismo significado. Como se usa aquí, el término sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) y metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio o magnesio), y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas. Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son los compuestos de amonio cuaternario en donde un equivalente de un anión (X") está asociado con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de varios ácidos minerales, tal como por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X" es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Muy preferiblemente, X" es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato. Como se usa aquí, un N-óxido se forma de las aminas o ¡minas básicas terciarias presentes en la molécula usando un agente oxidante convencional. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 representa un grupo seleccionado de: • átomos de hidrógeno, • un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; • un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; con la condición de que cuando p, m y o son simultáneamente cero, entonces G no es un grupo arilo sustituido opcionalmente, y con la condición adicional que el compuesto no es alguno de: 2,6-dipiridin-4-ilpirimidin-4-amina, 4-(3-metoxianilino)-2,6-di(2-p¡r¡dinil)pirimídina, 4-(2,5-d¡metoxian¡l¡no)-2,6-d¡(2-piridinil)p¡r¡m¡dina, 4-(5-metoxi-2-metilanilino)-2,6-di(2-piridinil)pirim¡dina, 4-(2-metoxi-5-met¡lanilino)-2,6-di(2-pir¡d¡n¡l)-pirim¡dina, 4-(2-cIoro-5-metoxianil¡no)-2,6-d¡(2-piridinil)pirimidina, y 4-(2,5-dimetianilino)-2,6-di(2-piridinil)p¡rimidína. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de furilo, tienilo, tiazolílo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo y piridilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de átomos de halógeno y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de furilo, tienílo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y piridilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. De acuerdo con una modalidad preferida adicional de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de los grupos furilo, tienilo y pirazolilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. En una modalidad más preferida, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo furilo no sustituido. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R2 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, ¡midazolilo y triazolílo, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R2 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, furilo, tíazolilo, piridilo, tienilo y triazolilo, dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente y alquilo inferior recto o ramificado, sustituido opcionalmente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de átomos de halógeno y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 y R6 representan independientemente un grupo seleccionado de: • átomos de hidrógeno, • un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; • un grupo de fórmula: en donde: o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alcoxi inferior; y R5 representa un átomo de hidrógeno. De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 y R6 representan independientemente un grupo seleccionado de: • átomos de hidrógeno, • un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; • un grupo seleccionado de cicloalquilalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, fenoxialquilo y heteroariloxialquílo, dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, con uno o más grupos alcoxi inferior, o con uno o más grupos alquilo inferior; y R5 representa un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de los grupos de fórmula -COR4; en donde R4 representa un grupo de fórmula: -C- H, en donde: n es un entero de 0 ó 1 ; G es un grupo seleccionado de los grupos fenilo o heteroarilo, dichos grupos fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, con uno o más grupos alcoxi inferior, o con uno o más grupos alquilo inferior. De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 es un grupo 2-furilo y R2 es un grupo pirazolilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo inferior. En una modalidad adicional de la presente invención, R1 representa un grupo 2-furilo, R2 representa un grupo pirazolilo que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo inferior, y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de los grupos de fórmula -COR4; en donde R4 representa un grupo de fórmula: en donde: n es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; G es un grupo seleccionado de los grupos fenilo o heteroarilo, dichos grupos fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alcoxi inferior. Compuestos individuales particulares de la invención incluyen: 2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (compuesto 1); V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidín-4-¡l]acetamida (compuesto 2); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)pirimidin-4-¡l]propanamida (compuesto 3); /V-[2-(2-furil)-6-(1/-/-pirazol-1-¡l)p¡rimid¡n-4-il]-2-met¡lpropanamida (compuesto 4); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4-il]-2,2-dimetil-propanamida (compuesto 5); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]ciclopropano-carboxamida (compuesto 6); ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il]ciclobutano-carboxamida (compuesto 7); /V-[2-(2-furil)-6-(1/- -pirazol-1-il)pirimidin-4-il]ciclohexano-carboxamida (compuesto 8); 3-ciclopentil-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]- propanamida (compuesto 9); /V-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pír¡mid¡n-4-il]-2-(4- metoxifeníl)acetamida (compuesto 10); 2-(3,4-dimetoxifen¡l)-/V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4- il]acetamida (compuesto 11 ); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenil-propanamida (compuesto 12); (2S)-/V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]-2-fen¡l-cíclopropanocarboxamida (compuesto 13); 3,3,3-trifluoro-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rimidin-4-il]-propanamída (compuesto 14); 3-(3,4-dimetox¡fenil)-/V-[2-(2-furil)-6-(1 L -pirazol-1-il)pírimidin-4-¡l]-propanamida (compuesto 15); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-¡l)p¡rimidin-4-¡l]-2-metil-3-feniI-propanamida (compuesto 16); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirim¡din-4-¡l]-3-fenox¡-propanamida (compuesto 17); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)p¡rimidin-4-il]-3-pirid¡n-3-¡l-propanamida (compuesto 18); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-p¡razol-1-¡l)p¡rimidin-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 19); (2E)-3-(3,4-dimetoxifen¡l)-?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin- 4-¡l]acrilamida (compuesto 20); 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-amina (compuesto 21); ?-[6-(3,5-dimetil-1 -/-pirazol-1-il)-2-(2-furil)p¡rimidin-4-il]acetam¡da (compuesto 22); N-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-il]- propanamida (compuesto 23); ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pirimid¡n-4-¡l]-2-metil- - propanamida (compuesto 24); ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-2,2- dimetilpropanamida (compuesto 25); ?/-[6-(3,5-dimet¡l-1/Y-p¡razol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]- ciclopropanocarboxamida (compuesto 26); 3-ciclopentil-?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-iljpropanamida (compuesto 27); ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-fur¡l)pirimid¡n-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida (compuesto 28); 2-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-iI)-2-(2-furil)pirimid¡n-4-il]acetamida (compuesto 29); ?/-[6-(3,5-dimetíl-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pirimid¡n-4-il]-3-fenilpropanamida (compuesto 30); ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamida (compuesto 31 ); 3-(3,4-dimetoxifenil)-/V-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2- fur¡l)pirimidin-4-¡l]propanamida (compuesto 32); ?/-[6-(3,5-dimetil-1/-/-pirazol-1-il)-2-(2-fur¡l)pirimídin-4-il]-3- fenoxipropanamida (compuesto 33); ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pirimid¡n-4-il]-2-piridin- 3-ilacetamida (compuesto 34); ?/-[6-(3,5-dimetil-1r7-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-3-piridin- 3-ilpropanamida (compuesto 35); 2-(2-furil)-6-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina (compuesto 36); A/-[2-(2-fur¡l)-6-(4-met¡l-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡l]-propanamida (compuesto 37); 2-(2-furíl)-6-(3-metil-1 V-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina (compuesto 38); ?/-[2-(2-furil)-6-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirim¡din-4-il]propanamida (compuesto 39); 2-(2-furil)-6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina (compuesto 40); /V-{2-(2-furil)-6-[3-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-il}-propanamida (compuesto 41 ); 2-(2-fur¡l)-6-[5-metil-3-(tr¡fluorometil)-1 L/-pirazol-1-¡l]p¡rimídin-4-amina (compuesto 42); /V-{2-(2-furil)-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-¡l]-pirim¡d¡n- 4-il}propanamida (compuesto 43); 2-(2-furil)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)pirim¡d¡n-4-amina (compuesto 44); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)p¡r¡midin-4-il]acetam¡da (compuesto 45); ? -[2-(2-furil)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)pirimidin-4-il]propanamida (compuesto 46); 3,3,3-trifluoro-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)p¡rimid¡n-4-il]- propanamida (compuesto 47); 2-(5-bromo-2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina (compuesto 48); V-[2-(5-bromo-2-furil)-6-(1 H-pirazol- 1 -il)pirimidin-4-il]-propanamida (compuesto 49); 2-(5-cloro-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (compuesto 50); N-[2-(5-cloro-2-furil)-6-(1f -pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida (compuesto 51); 2-(5-metil-2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina (compuesto 52); ?/-[2-(5-metil-2-furil)-6-( 1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-íl]propanamida (compuesto 53); ?/-[2-(2-furil)-6-pir¡d¡n-3-ilp¡rimidin-4-il]propanamida (compuesto 54); 2-(2-furil)-6-piridin-3-ilpírimidin-4-amina (compuesto 55); 6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina (compuesto 56); ?/-[6-(1 H-pírazol-1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]acetamida (compuesto 57); ?/-[6-(1 /-/-pirazol- 1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]propanamida (compuesto 58); 3-c¡clopentil-?/-[6-(1H-p¡razol-1-il)-2-(2-tien¡l)pirimidin-4-il]- propanamida (compuesto 59); 3-fenil-?/-[6-(1/--p¡razol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]-propanam¡da (compuesto 60); 3,3,3-trifluoro-?/-[6-(1H-p¡razol-1-il)-2-(2-t¡en¡l)pír¡mid¡n-4-il]-propanamida (compuesto 61 ); 3-(3,4-dimetox¡fenil)-?/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-t¡enil)p¡rim¡din-4-iljpropanamida (compuesto 62); 3-fenoxi-V-[6-(1 H-pirazol- 1 -il)-2-(2-tienil)p¡rímid¡n-4-il]-propanamida (compuesto 63); /V-[6-(1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-tienil)pirim¡din-4-il]-2-pirid¡n-3-il-acetamída (compuesto 64); ?-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pir¡midin-4-il]-3-piridin-3-il-propanamida (compuesto 65); (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(1ry-pírazol-1-il)-2-(2-tien¡l)-p¡r¡midin-4-¡l]acr¡lamida (compuesto 66); 6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-¡l)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina (compuesto 67); ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]- acetamida (compuesto 68); ?/-[6-(3)5-dimet¡l-1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-tien¡l)pirimidin-4-il]- propanamida (compuesto 69); A/-[6-(3)5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)p¡rimidin-4-il]-3,3,3- trifluoropropanamida (compuesto 70); 2-(2-tienil)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina (compuesto 71 ); /V-[2-(2-tienil)-6-(1H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)pirim¡d¡n-4-il]acetamida (compuesto 72); ?/-[2-(2-tienil)-6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-il]propanam¡da (compuesto 73); 3,3,3-trifluoro-?/-[2-(2-tienil)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)pirimidin-4-NJpropanamida (compuesto 74); ?/-[2-(3-metil-2-tienil)-6-(1 H-pirazol- 1 -il)pirimidin-4-il]-propanamida (compuesto 75); 6-(2-furil)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (compuesto 76); /V-[6-(2-furil)-2-(1H-pirazol-1-il)p¡rim¡din-4-il]acetamida (compuesto 77); /V-[6-(2-furil)-2-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]propanamida (compuesto 78); 3,3,3-trifluoro-/V-[6-(2-furil)-2-(1H-p¡razol-1-il)p¡rimidin-4-¡l]- propanamida (compuesto 79); 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-6-(2-furil)pirimidin-4-amina (compuesto 80); V-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-il]- propanamida (compuesto 81); /V-[2-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-il)-6-(2-furil)p¡r¡mid¡n-4-il]-2-(4- metoxifenil)acetamida (compuesto 82); 6-(2-furil)-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-iI)pirimidin-4-amina (compuesto 83); /V-[6-(2-furil)-2-(1H-1 )2I4-triazol-1-¡l)pirimidin-4-il]propanamida (compuesto 84); 2-(1H-pirazol-1-¡l)-6-piridin-2-¡lpirim¡din-4-amina (compuesto 85); ?/-[2-(1H-p¡razol-1-il)-6-piridin-2-ilpirimidin-4-íl]propanamida (compuesto 86); 2-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-¡l)-6-pir¡din-2-ilpirimidin-4-amina (compuesto 87); ?-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-¡l)-6-piridin-2-ilpirimidin-4-¡l]-propanamida (compuesto 88); A/-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-piridin-2-¡lpirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida (compuesto 89); 2-(1 H-pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-amina (compuesto 90); ?/-[2-(1 H-pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-il]propanamida (compuesto 91 ); 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-p¡rid¡n-3-ilpirimidin-4-amina (compuesto 92); ?/-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-il]- propanamida (compuesto 93); V-[2-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-¡l)-6-pirid¡n-3-ilp¡rim¡din-4-¡l]-2-(4- metoxifenil)acetamída (compuesto 94); 2-(1 H-pirazol-1 -il)-6-piridin-4-ilpirimidin-4-amina (compuesto 95); ?/-[2-(1 H-pirazol-1-il)-6-piridín-4-ilpirimidin-4-am¡na (compuesto 96); 6-(2-furil)-2-piridin-2-ilpirimidin-4-amina (compuesto 97); /V-[6-(2-furil)-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il]propanamida (compuesto 98); 2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rim¡din-4-am¡na (compuesto 99); ?/-[2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]-propanamida (compuesto 100); 6-(1H-pirazol-1-il)-2-pirid¡n-3-ilpirimidin-4-amina (compuesto 101 ); ?/-[6-(1 H-pirazol-1 -il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il]acetamida (compuesto 102); ?/-[6-(1 H-pirazol-1-il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il]propanamida (compuesto 103); 6-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-il)-2-pirid¡n-3-ilpirim¡din-4-am¡na (compuesto 104); N-[6-(3,5-dimet¡l-1H-p¡razol-1-il)-2-pirid¡n-3-ilpirim¡din-4-il]- acetamida (compuesto 105); /V-[6-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-1-il)-2-p¡rid¡n-3-ilpirimidin-4-¡l]- propanamida (compuesto 106); ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-pirídin-3-ilpir¡m¡d¡n-4-¡l]-3,3,3-trifluoropropanamida (compuesto 107); 2-piridin-3-il-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)p¡rimidin-4-amina (compuesto 108); 3,3,3-trifluoro-/V-[2-piridin-3-il-6-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)pirimidin-4-il]propanamída (compuesto 109); 6-(2-furil)-2-piridin-3-ilp¡rim¡din-4-ilamina (compuesto 1 0); /V-[6-(2-fur¡l)-2-pirid¡n-3-ilpirimidin-4-¡l]propanam¡da (compuesto 111 ); ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il]-propanamida (compuesto 112); 6-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-il)-2-piridin-4-ilpirimidin-4-amina (compuesto 113); 6-(2-fur¡l)-2-piridin-4-ilpirimidin-4-ilamina (compuesto 114); /V-[6-(2-furil)-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il]propanamida (compuesto 115); 6-(2-furil)-2-(1 ,3-triazol-2-¡l)pirímidin-4-am¡na (compuesto 116); ?-[6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-¡l)p¡rímid¡n-4-il]propanam¡da (compuesto 117); 2-(4-fluorofenil)-?/-[6-(2-furil)-2-(1 ,3-t¡azol-2-il)pir¡mid¡n-4-il]- acetamida (compuesto 18); ?/-(ciclopropilmet¡l)-2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-amina (compuesto 119); (2 ?)-2-{[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)pirimidin-4-¡l]amino}propan-1- ol (compuesto 120); 3-{[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol (compuesto 121); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡l]etano-1 ,2-diamina (compuesto 122); 2-(2-fur¡l)-V-[2-(4-metox¡fenil)etil]-6-(1H-pirazol-1-il)-pirimidin-4-amina (compuesto 123); ?/-[2-(3,4-dimetox¡fenil)etil]-2-(2-furil)-6-(1H-pirazoI-1-il)-pirimidin-4-amina (compuesto 24); 2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)-? -[2-(piridin-2-il)etil]pirim¡din-4-amina (compuesto 125); 2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)-?/-[2-(piridin-3-il)etil]pirimidin-4-amina (compuesto 126); 2-(2-furil)-/V-(3-fenilpropil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimid¡n-4-amina (compuesto 127); 2-(2-furil)-?/-[3-(1H-¡midazol-1-il)propil]-6-(1H-pirazol-1-il)-pirimidin-4-amina (compuesto 128); ?/-(cicloprop¡lmetil)-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tieniI)pirimid¡n-4-amina (compuesto 129); (2/c?)-2-{[6-(1H-p¡razol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-¡l]amino}-propan- 1-ol (compuesto 130); 3-{[6-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]amino}propan-1 -ol (compuesto 131); ?/-(2-aminoetil)-?/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]- amina (compuesto 132); ?/-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)-pirimid¡n-4-amina (compuesto 133); /V-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)-pirimidín-4-amina (compuesto 134); 6-(1H-pirazol-1-¡l)-/V-(2-pirid¡n-3-iletil)-2-(2-tien¡l)pirimidin-4-amina (compuesto 135); 6-(1H-pirazol-1-il)-?/-(2-piridin-2-iletil)-2-(2-tienil)pirim¡din-4-amina (compuesto 136); ?/-(3-fenilpropil)-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina (compuesto 137); ?/-[3-(1H-imidazol-1-il)prop¡l]-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-t¡enil)-pirimidin-4-amina (compuesto 138); 6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-t¡enil)pirimidin-4-il]carbamato de etilo (compuesto 139); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]-?/'-[(1 S*,2f?*)-2- fenilciclopropiljurea (Configuración relativa trans) (compuesto 140); A/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimid¡n-4-¡l]-?/-propilurea (compuesto 141); ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡d¡n-4-il]-?/-isopropilurea (compuesto 142); ?/-ciclopent¡l-? '-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]urea (compuesto 143); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡r¡midin-4-il]-A/-(4-metoxi- fenil)urea (compuesto 144); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-?/'-(2-feniletil)-urea (compuesto 145); /V-benc¡l-/V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rim¡din-4-¡l]urea (compuesto 146); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-metilbutanamida (compuesto 147); ?-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)p¡rim¡d¡n-4-¡l]-3I3-dimetil-butanamida (compuesto 148); /V-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]ciclopentano-carboxamida (compuesto 149); 2-cloro-/V-[2-(2-furil)-6-( 1 H-pirazol-1 -¡l)p¡rimidin-4-¡l]-2-fenil-acetamida (compuesto 150); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il]-2-fenilacetamida (compuesto 151 ); 2-(4-fluorofenil)-/V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- iljacetamida (compuesto 152); A/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rimid¡n-4-il]-2-(3-metoxi- fenil)acetamida (compuesto 153); V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-iI]-2-(2-metoxi- fenil)acetamida (compuesto 154); 2-(3,4-diclorofenil)-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il]acetamida (compuesto 155); 2-(1 ,3-dibenzodioxol-5-il)-A/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida (compuesto 56); 2-(3,4-dihidroxifenil)-A/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-iljacetamída (compuesto 157); 2-(2,5-dimetoxifenil)-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-ifjacetamida (compuesto 158); 2-(4-cloro-3-metilfenil)-/V-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)-pirimidin-4- ¡fjacetamida (compuesto 159); 2-(3l5-dimetox¡fenil)-? -[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4-il]acetamida (compuesto 160); 2-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida (compuesto 161); 2-[4-(ciclobutiloxi)-3-metoxifen¡l]-?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidín-4-il]acetamida (compuesto 162); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-difluorometoxi- 3-metoxifenil)acetamida (compuesto 163); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimid¡n-4-il]-2-(3,4,5-trimetoxi- fenil)acetamida (compuesto 164); 2-(3,4-dimetoxifen¡l)-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)p¡rimidin-4- il]propanamida (compuesto 165); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]benzamida (compuesto 166); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi- benzamída (compuesto 167); 2,6-difluoro-/V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]- benzamida (compuesto 168); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -¡l)pirimidin-4-il]-2-furamida (compuesto 169); ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxamida (compuesto 170); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimíd¡n-4-il]nicotinamida (compuesto 171); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]isonicotinamida (compuesto 172); /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rim¡din-4-il]-1-naftamida (compuesto 173); ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -¡l)pirimidin-4-¡l]quinolin-2-carboxamida (compuesto 174); (2E)-3-(3,4-dimetox¡fenil)-/V-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2- fur¡l)pir¡mid¡n-4-il]acrilamida (compuesto 175); 2-(2-furil)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina (compuesto 176); 2-(2-furil)-6-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)pirimidin-4-amina (compuesto 177); ?/-[2-(2-furil)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)p¡rim¡din-4-il]propanam¡da (compuesto 178); 2-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[2-(2-furil)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-pirim¡din-4-il]acetamida (compuesto 179); A/-[2-(2-furil)-6-(1H-1 ,2,3-tr¡azol-1-il)pirimidin-4-íl]propanamida (compuesto 180); 2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)pirímidin-4-amina (compuesto 181 ); ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1,3-tiazol-2-il)pir¡m¡d¡n-4-il]propanamida (compuesto 182); 3-(3,4-dimetoxifenil)-/V-[2-(2-furil)-6-(1 I3-tiazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida (compuesto 183); 2,6-di-2-furilp¡rimidin-4-am¡na (compuesto 184); /V-(2,6-d¡-2-fur¡lpir¡midin-4-il)-2-(3,4-d¡metoxifenil)acetamida (compuesto 185); 6-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-amina (compuesto 186); 2-(5-metil-2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-¡l)p¡rimidin-4-amina (compuesto 187); 6-(1 ,3-tiazol-2-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina (compuesto 188); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[6-(2-furil)-2-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4- iljacetamida (compuesto 189); 6-(1 H-pirazol- 1-il)-2-(1 ,3-tiazol-2-íl)pirimidin-4-amina (compuesto 190); 2-(3)4-dimetox¡fenil)-A/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)- p¡r¡midin-4-¡l]acetamida (compuesto 191); 2-(2-furil)-?/-metil-6-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-amina (compuesto 192); ?/-(c¡clopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimid¡n-4-amina (compuesto 193); ?-[2-(3,4-dimetox¡fenil)etil]-2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)-pirimidin-4-amina (compuesto 194); ?/-(ciclopropilmetil)-6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-amina (compuesto 195); ?/-[2-(3,4-dimetoxifen¡l)etil]-6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)-pirimidin-4-amina (compuesto 196); 6-(2-furil)-/V-(2-pirid¡n-3-iletil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)p¡rimid¡n-4-amina (compuesto 197); 6-(2-furil)-? -[(1 S*,2R*)-2-fenilciclopropil]-2-(1 ,3-tiazol-2-il)-pirimidin-4-amina (Configuración relativa trans) (compuesto 198); [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirímidin-4-¡l]carbamato de etilo (compuesto 199); [2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirímidin-4-il]-carbamato de ciclopentilmetilo (compuesto 200); [2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]carbamato de bencilo (compuesto 201); [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]carbamato de 3,4- dimetoxibencilo (compuesto 202); [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-carbamato de piridin-3- ilmetilo (compuesto 203); [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡d¡n-4-il]-carbamato de 4-metoxifenilo (compuesto 204); y [2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)pirimidin-4-il]carbamato de 3,4-dimetoxifenilo (compuesto 205). Son de notable interés: 2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-am¡na; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]acetamida; A/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4-¡l]-2-metilpropanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol- 1 -il)pirimidin-4-il]-2,2-dímetilpropanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]ciclopropano-carboxamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)p¡rimidin-4-il]c¡clobutano- carboxamida; /V-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il]ciclohexano- carboxamida; 3-ciclopentil-?-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]- propanamida ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifen¡l)- acetamida; 2-(3,4-dimetoxifen¡l)-/V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡r¡mid¡n-4-il]- acetamida; ?-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenil-propanamida; 3,3,3-trifluoro-A/-[2-(2-fur¡l)-6-(1 H-pirazol-1-il)pir¡midin-4-il]-propanamida; 3-(3,4-dimetox¡fenil)-/V-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rim¡din-4-il]-propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-metil-3-fenilpropanamida; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenoxi-propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pir¡midin-4-¡l]-3-piridin-3-il-propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-i])pirimidin-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida; (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡d¡n- 4-¡l]acrilamida; ?/-[6-(3,5-dimet¡l-1H-pirazol-1-il)-2-(2-fur¡l)pir¡midin-4-il]acetamida; /V-[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-(2-fur¡l)pirimídin-4-il]- propanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pirim¡din-4-¡l]-2-metil- propanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-2-(2-furi pirimidin-4-il]- ciclopropanocarboxamida 3-ciclopentil-/V-[6-(3l5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4- il]propanamida; V-[6-(3,5-d¡met¡l-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirim¡din-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida; 2-(3,4-dimetoxifenil)-V-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]acetamida; A/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-fur¡l)p¡rím¡din-4-il]-3-fenilpropanamida; /V-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamida; 3-(3,4-dimetox¡fenil)-?/-[6-(3,5-dimet¡l-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]propanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-3-fenoxipropanamida; V-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)p¡rimidin-4-il]-2-piridin- 3-ilacetamida; /V-[6-(3,5-dimet¡l-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)p¡rimidin-4-il]-3-piridin- 3-ilpropanamida; ? -[2-(2-furil)-6-(4-met¡l-1H-pirazol-1-il)p¡rimídin-4-il]propanamida; 2-(2-furil)-6-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; /V-[2-(2-furil)-6-(3-metiI-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida; ? -{2-(2-furil)-6-[3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-il]pirimidin-4-il}- propanamida; ?-{2-(2-furil)-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-¡l]-pirimidin-4-il}propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)p¡r¡m¡din-4-¡l]propanamida; ?-[2-(5-bromo-2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]-propanamida; ?/-[2-(5-metil-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-pir¡din-3-ilpir¡m¡din-4-il]propanamida; /V-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-íl]acetamida; ?/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tien¡l)pirimidin-4-il]propanamida; /V-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida; /V-[6-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)p¡rimid¡n-4-il]-acetamida; /V-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilp¡rimíd¡n-4-¡l]-2-(4-metoxifenil)acetamida; ?/-[2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]- propanamida; /V-[6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il]propanamida; /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-metilbutanamida; /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rimidin-4-¡l]ciclopentano- carboxamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(3-metoxi-fenil)acetamida; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡r¡midin-4-il]-2-(3,4,5-trimetox¡-fenil)acetamida; /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rimidín-4-il]-2-furam¡da; ?/-[2-(2-furil-6-(1 ,3-tiazol-2-¡l)pirimid¡n-4-il]propanam¡da; ?/-(2,6-di-2-fur¡lpir¡m¡din-4-il)-2-(3,4-dimetoxifen¡l)acetam¡da; 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[6-(2-furil)-2-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il]-acetamida. Compuestos adicionales de la presente invención incluyen los siguientes: N-(2-furan-2-il-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il)-2-met¡laminoacetamida (compuesto 206); 2-dimetilamino-N-(2-furan-2-il-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il)acetamida (compuesto 207); 2-metilam¡no-N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-tíazol-2-il-pirimidin-4-il]acetamída (compuesto 208); 2-dietilamino-N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-il]- acetamida (compuesto 209); N-[2-(5-metilfuran-2-¡l)-6-tiazol-2-¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-p¡ridin-3-il- propionamida (compuesto 210); N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-il]-3-piridin-3-il- propionamida (compuesto 211 ); 6-2-dimetilamino-N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-pirazol-1-il-pirimidin-4- il]acetamida (compuesto 212); 2-dimetilamino-N-[2-(5-met¡lfuran-2-¡l)-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-il]- acetamída (compuesto 213); 2-dimetilamíno-N-[6-(3,5-d¡metilpirazol-1-il)-2-(5-met¡lfuran-2-il)-pirimid¡n-4-il]-acetamida (compuesto 214); 2-dimetilamino-N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-piridin-2-il-pirimidin-4-iI]-acetamida (compuesto 215); 2-dimetilamino-N-(2-furan-2-il-6-pirazol-1 -il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 216); 2-d¡metilamino-N-(2-furan-2-il-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-¡l)-acetamida (compuesto 217); 2-d¡metilamino-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-furan-2-¡I-pirimidin-4-il]-acetamida (compuesto 218); 2-dimetilamino-N-(2-furan-2-il-6-pir¡din-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 219); 2-dimetilamino-N-(6-pirazol-1-il-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)- acetamida (compuesto 220); 2-dimetilamino-N-(6-tiazol-2-¡l-2-tiofen-2-il-pir¡mid¡n-4-il)- acetamida (compuesto 221 ); 2-dimetilamino-N-[6-(3,5-dimet¡lpirazol-1-il)-2-tiofen-2-il-pirimidin- 4-il]-acetamida (compuesto 222); 2-dimetilamino-N-(6-piridin-2-il-2-tiofen-2-¡l-pirimidin-4-il)- acetamida (compuesto 223); 2-dimetilamino-N-(6-p¡razol-1-il-2-tiazol-2-il-pirímidin-4-¡l)- acetamida (compuesto 224); 2-dimetilamino-N-(6-tiazol-2-¡l-2-tiazol-2-il-pirim¡d¡n-4-il)- acetamida (compuesto 225); 2-dimetilam¡no-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-tiazol-2-il-pirimidin-4-¡l]-acetamida (compuesto 226); 2-dimetilamino-N-(6-pir¡din-2-il-2-tiazol-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 227); 2-dimetilamino-N-[2-(5-metilfuran-2-¡l)-6-tiofen-2-il-pirimidín-4-il]-acetamida (compuesto 228); 2-d¡metilam¡no-N-(2-furan-2-il-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 229); 2-dimet¡lamino-N-(2-tiofen-2-il-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 230); 2-dimetilamino-N-(2-tiazol-2-il-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-¡l)-acetamida (compuesto 231); 2-d¡metilam¡no-N-(2-pirid¡n-2-¡l-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)- acetamida (compuesto 232); 2-dimetilamino-N-(6-pirazol-1-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)- acetamida (compuesto 233); 2-d¡metilamino-N-(6-tíazol-2-¡l-2-p¡ridin-2-il-p¡rimid¡n-4-¡l)- acetamida (compuesto 234); 2-dimetilamino-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-piridin-2-ii-pirimidin- 4-il)-acetamida (compuesto 235); 2-dimet¡lamino-N-(6-pir¡d¡n-2-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)- acetamida (compuesto 236); 2-dimetilamino-N-(2-oxazol-2-il-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-¡l)-acetamída (compuesto 237); 2-dimetilam¡no-N-(2-oxazol-2-il-6-tiazol-2-íl-p¡rim¡din-4-il)-acetamida (compuesto 238); 2-dimetilamino-N-[2-oxazol-2-¡l-6-(3,5-dimetilpirazol-1 -il)-pirimidin-4-il]-acetamida (compuesto 239); 2-dimetilamino-N-(2-oxazol-2-il-6-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 240); 2-dimetilamino-N-[6-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2-tiofen-2-il-pir¡mid¡n-4-¡l]-acetam¡da (compuesto 241); 2-metilam¡no-N-[2-(5-metilfuran-2-¡l)-6-pirazol-1-¡l-pirimid¡n-4-il]-acetamida (compuesto 242); 2-metilamino-N-[2-(5-metilfuran-2-¡l)-6-t¡azol-2-¡l-p¡rimid¡n-4-il]- acetamida (compuesto 243); 2-metilamino-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(5-metilfuran-2-il)- pirim¡d¡n-4-il]-acetamida (compuesto 244); 2-metilamino-N-[2-(5-metilfuran-2-¡l)-6-pir¡din-2-il-pirimidin-4-il]- acetamida (compuesto 245), 2-metilamino-N-(2-furan-2-il-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il)- acetamida (compuesto 246); 2-metilamino-N-(2-furan-2-il-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 247); 2-metilamino-N-[6-(3,5-dimetilp¡razol-1-¡l)-2-furan-2-il-p¡rimidin-4- ¡l]-acetamida (compuesto 248); 2-metilamino-N-(2-furan-2-¡l-6-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-acetam¡da (compuesto 249); 2-met¡lamino-N-(6-pirazol-1-¡l-2-tiofen-2-¡l-pirim¡din-4-il)-acetamida (compuesto 250); 2-metilamino-N-(6-tiazol-2-il-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 251 ); 2-metilamino-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il]-acetamida (compuesto 252); 2-metilam¡no-N-(6-piridin-2-il-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-¡l)-acetamida (compuesto 253); 2-met¡lamino-N-(6-pirazol-1-il-2-tiazol-2-il-pirimídin-4-il)-acetamida (compuesto 254); 2-metilamino-N-(6-tiazol-2-il-2-t¡azol-2-il-pirimidin-4-¡l)-acetamida (compuesto 255); 2-metilamino-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-tiazol-2-il-pirimidin-4- ¡l]-acetamida (compuesto 256); 2-metilamino-N-(6-pir¡din-2-¡l-2-tiazol-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 257); N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il]-2-piridin-3-il- acetamida (compuesto 258); N-[6-(3,5-dimetil-p¡razol-1-il)-2-(5-metilfuran-2-il)-pirimidin-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 259); N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-pir¡din-2-il-pirimid¡n-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 260); N-(2-furan-2-il-6-tiazol-2-¡l-pirim¡din-4-il)-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 261 ); N-[6-(3,5-dimetil-pirazol-1 -¡l)-2-furan-2-il-pirimidin-4-¡l]-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 262); N-(2-furan-2-il-6-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 263); N-(6-pirazol-1-il-2-t¡ofen-2-il-pirimid¡n-4-il)-2-piridin-3-¡l-acetamida (compuesto 264); 2-pir¡din-3-il-N-(6-tiazol-2-il-2-tiofen-2-¡l-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 265); N-[6-(3,5-d¡metil-pirazol-1-il)-2-tiofen-2-il-pirim¡din-4-il]-2-pir¡din-3- il-acetamida (compuesto 266); 2-p¡r¡din-3-¡l-N-(6-p¡r¡din-2-il-2-tiofen-2-il-p¡rimidin-4-il)-acetamida (compuesto 267); N-(6-pirazol-1-il-2-tiazol-2-il-pirimidin-4-il)-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 268); 2-p¡r¡din-3-il-N-(6-t¡azol-2-¡l-2-tiazol-2-il-pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 269); N-[6-(3,5-dimet¡l-pirazol-1-il)-2-tiazol-2-¡l-pirimid¡n-4-¡l]-2-piridin-3- il-acetamida (compuesto 270); 2-piridin-3-il-N-(6-p¡ridin-2-il-2-t¡azol-2-il-pirimid¡n-4-il)-acetamida (compuesto 271 ); N-[2-(5-met¡l-furan-2-il)-6-tiofen-2-il-pirimidín-4-il]-2-pir¡din-3-il-acetamida (compuesto 272); N-[2-(furan-2-¡l)-6-tiofen-2-¡l-pirimidin-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 273); N-[2-(t¡ofen-2-il)-6-t¡ofen-2-¡l-pirim¡dín-4-il]-2-piridin-3-¡l-acetamida (compuesto 274); N-[2-(tiazol-2-¡l)-6-t¡ofen-2-il-pirimidin-4-¡l]-2-piridin-3-¡l-acetamida (compuesto 275); N-[2-(piridin-2-il)-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 276); N-(6-p¡razol-1-il-2-pirid¡n-2-il-pirimid¡n-4-il)-2-pirid¡n-3-il-acetamida (compuesto 277); N-(6-tiazol-2-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-2-piridin-3-il-acetam¡da (compuesto 278); N-(6-[3,5-d¡metilp¡razol-1-il]-2-p¡rid¡n-2-il-pir¡midin-4-íl)-2-p¡r¡din-3- ¡l-acetamida (compuesto 279); N-(6-p¡r¡din-2-il-2-p¡ridin-2-il-p¡rimid¡n-4-il)-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 280); N-(2-oxazol-2-il-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il)-2-piridin-3-il- acetamida (compuesto 281); N-(2-oxazol-2-il-6-t¡azol-2-il-p¡rimidin-4-il)-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 282); N-(6-[3,5-d¡met¡lpirazol-1-il]-2-oxazol-2-il-pirimidin-4-il)-2-pirid¡n-3-il-acetamida (compuesto 283); N-(2-oxazol-2-¡l-6-piridin-2-¡l-p¡rimidin-4-il)-2-piríd¡n-3-¡l-acetamida (compuesto 284); N-[6-(3-metil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)-2-t¡ofen-2-¡l-pirímid¡n-4-il]-2-piridin-3-il-acetamida (compuesto 285); N-[2-(5-metil-furan-2-il)-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il]-3-piridin-3-il-propionamida (compuesto 286); N-[6-(3,5-dimetil-p¡razol-1-¡l)-2-(5-metil-furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-píridin-3-il-propionamida (compuesto 287); N-[2-(5-met¡l-furan-2-il)-6-p¡ridin-2-il-pirimidin-4-il]-2-píridin-3-il-propionamida (compuesto 288); N-(2-furan-2-¡l-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il)-3-p¡ridin-3-¡l- propionamida (compuesto 289); N-(2-furan-2-il-6-tiazol-2-¡l-pirimidin-4-il)-2-piridin-3-il- propionamida (compuesto 290); N-[6-(3,5-dimetil-pirazol-1-¡l)-2-furan-2-¡l-pirimidin-4-il]-2-pirid¡n-3- il-propionamida (compuesto 291 ); N-(2-furan-2-il-6-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-2-piridin-3-il- propionamida (compuesto 292); N-(6-p¡razol-1-il-2-tiofen-2-il-pirim¡din-4-il)-2-piridin-3-il- propionamida (compuesto 293); 2-piridin-3-il-N-(6-t¡azol-2-il-2-tiofen-2-¡l-p¡rimidin-4-¡l)- propionamida (compuesto 294); N-[6-(3,5-dimetil-p¡razol-1-il)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-il]-2-piridin-3-il-propionamida (compuesto 295); 2-pir¡din-3-il-N-(6-piridin-2-il-2-tiofen-2-¡l-pirimidin-4-il)-propionamida (compuesto 296); N-(6-pirazol-1-il-2-tiazol-2-il-p¡rimid¡n-4-il)-2-piridin-3-¡l-propionamida (compuesto 297); 2-piridin-3-il-N-(6-tiazol-2-il-2-tiazol-2-il-pirimidin-4-il)-propionamida (compuesto 298); N-[6-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-tiazol-2-il-pir¡m¡din-4-il]-2-píridin-3-il-propionamida (compuesto 299); y 2-pir¡din-3-il-N-(6-pir¡din-2-il-2-t¡azol-2-il-pirimidin-4-il)-propionamida (compuesto 300).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante uno de los procedimientos que se describen más abajo. Los compuestos de fórmula (I), y en particular los de las fórmulas (Villa) o (IXa), en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidína mediante un átomo de carbono, y R2 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de nitrógeno, se pueden obtener como se muestra en el esquema 1.
Esquema 1 Las carboxamidinas de fórmula (11) en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al grupo carboxiamidina mediante un átomo de carbono, se pueden obtener haciendo reaccionar un nitrilo de fórmula (XXXI) con trimetilaluminio y cloruro de amonio, en un disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, a una temperatura de 80° a 120°C. También se pueden obtener por reacción de un nitrilo de fórmula (XXXI) con metóxido de sodio en metanol a temperatura ambiente, seguido por una reacción con cloruro de amonio a la misma temperatura. Las carboxiamidínas de fórmula (II) se pueden hacer reaccionar con malonato de dietilo en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico o tetrahidrofurano, en presencia de una base como metóxido de sodio, etóxido de sodio o ferbutóxido de potasio, y a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente, para producir los pirimidin-4,6-dioles de fórmula (III). Los pirimidin-4,6-dioles resultantes de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar con un agente clorado, tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, o una mezcla de los mismos, en un disolvente como oxicloruro de fósforo, benceno o tolueno, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente, para producir los compuestos de 4,6-dicloropirimidina de fórmula (IV). Opcionalmente, en este paso de reacción puede ser necesaria la presencia de una base tal como dimetilaminoanilina, trietílamina o díisopropiletilamina. La reacción de los compuestos de 4,6-dicloropirimidina de fórmula (IV) con hidróxido de amonio en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de 80° a 140°, produce las 6-cloropirimidin-4-aminas de fórmula (V). Las 6-cloropirimidin-4-am¡nas resultantes de fórmula (V) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula R2-H, en donde R2 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de nitrógeno para producir los compuestos de fórmula (Villa), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. La reacción se efectúa en un disolvente como dimetilformamida, dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, a una temperatura de 60° a 140°C. Los compuestos de fórmula (Villa) se pueden acilar mediante un cloruro de ácido y una base, tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente como tetrahídrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente, para producir los compuestos de fórmula (IXa), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Los compuestos de fórmula (IXa) también se pueden preparar por una reacción de la amina (Villa) con un anhídrido, a una temperatura de 80° a 160°C. Los compuestos de 4,6-dicloropirimidína de fórmula (IV) también se pueden convertir en las 4-cloropirimidinas de fórmula (Xa) por reacción con un compuesto de fórmula R2-H, en donde R2 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidína mediante un átomo de nitrógeno. La reacción se efectúa en un disolvente como dimetilformamida, dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, a una temperatura de 60° a 140°C. Entonces las 4-cloropirimidinas resultantes de fórmula (Xa) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Villa) de acuerdo con la invención por reacción con hidróxido de amonio en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de 80°C a 140°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (Villa) de acuerdo con la invención también se pueden obtener de los compuestos de fórmula (IXa) por reacción con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente como agua, metanol, etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (IXa) de acuerdo con la invención se pueden obtener por reacción de los compuestos de fórmula (XII) con los compuestos de fórmula R2H, en donde R2 es como se define anteriormente. La reacción se efectúa en un disolvente como dimetilformamida, dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, a una temperatura de 60° a 140°C. Los compuestos de fórmula (XII) se pueden obtener de los compuestos de 6-aminopirimid¡n-4-ol de fórmula (VI) por reacción con un ácido carboxílico de fórmula R4COOH, en donde R4 es como se define anteriormente, en presencia de un agente clorado, tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo, a una temperatura de 60° a 120°C. Los compuestos de 6-am¡nopirimidin-4-ol de fórmula (VI), a su vez, se obtienen por reacción de las carboxiamidinas de fórmula (II) con cianoacetato de etilo. La reacción se efectúa en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico o tetrahidrofurano, en presencia de una base como metóxido de sodio, etóxido de sodio o ferbutóxído de potasio, y a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (I), y en particular los de las fórmulas (Vlllb) o (IXb), en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o polícíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de nitrógeno, y R2 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, se pueden obtener como se muestra en el esquema 2.
Esquema 2 Los aminonitrilos de fórmula (XIV) se pueden obtener haciendo reaccionar los nitrilos de fórmula (XIII) en donde R2 es como se define anteriormente, y acetonitrilo, en presencia de una base, preferiblemente diisopropilamida de litio o íerbutóxido de potasio, en un disolvente como benceno, tolueno o xileno, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los aminonitrilos resultantes (XIV) se hacen reaccionar con tiourea, en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico o tetrahidrofurano, en presencia de una base como metóxido de sodio, etóxido de sodio o ferbutóxído de potasio, a una temperatura de 60° a 140°C, para producir los 4-aminopirimidin-2-tioles de fórmula (XV).
Los 4-am¡nopirimidin-2-tioles de fórmula (XV) se pueden hacer reaccionar en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo, en presencia de una base como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidruro de sodio, y una temperatura de la temperatura ambiente a 80°C, para producir las 2-(met¡ltio)pirimidin-4-aminas de fórmula (XVI). Las 2-(metiltio)pirimidin-4-aminas de fórmula (XVI) se pueden hacer reaccionar con un agente oxidante, preferiblemente ácido m- cloroperbenzoico, oxona o monoperoxiftalato de magnesio, en un disolvente como metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno o cloroformo, y a una temperatura de 0° a 70°C, para producir las 2-(metilsulfonil)pirimidin-4-aminas de fórmula (XVII), o en la alternativa se pueden acilar por medio de un cloruro de ácido y una base como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente, para producir las 2-(metiltio)pirimid¡n-4-amidas de fórmula (XXI). Las 2-(metilsulfonil)pirimidin-4-aminas de fórmula (XVII) se pueden convertir en los compuestos (Vlllb) de acuerdo con la presente invención por reacción con compuestos de fórmula R1-H, en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina por medio de un átomo de nitrógeno. La reacción se efectúa en un disolvente como dimetilformamida, dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base, preferiblemente hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y a una temperatura de 60° a 160°C. Simílarmente, las 2- (met¡lsulfonil)p¡rimidin-4-amidas de fórmula (XXII) se pueden convertir en los compuestos (IXb) de acuerdo con la presente invención siguiendo el mismo procedimiento. Las 2-(metiltio)p¡rim¡d¡n-4-amidas de fórmula (XXI) se pueden hacer reaccionar con un agente oxidante, preferiblemente ácido m- cloroperbenzoico, oxona o monoperoxiftalato de magnesio, en un disolvente como metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno o cloroformo, y a una temperatura de 0° a 70°C, para producir las 2-(metilsulfonil)pirím¡din-4-amidas de fórmula (XXII). Finalmente, los compuestos (Vlllb) de acuerdo con la invención se pueden convertir en los compuestos (IXb) también de acuerdo con la invención, por reacción con un cloruro de ácido y una base como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (IXb) también se pueden preparar por reacción de la amina (Vlllb) con un anhídrido, a una temperatura de 80° a 160°C. También es posible la operación inversa mediante la cual los compuestos de fórmula (IXb) son convertidos en compuestos de fórmula (Vlllb), y se puede efectuar por reacción con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente como agua, metanol, etanol, o alcohol isopropílico, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (I), y en particular los de las fórmulas (Vlllc) o (IXc), en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, y R2 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, se pueden obtener como se muestra en el esquema 3.
Esquema 3 La reacción entre metilcetonas de fórmula (XXIII), en donde R2 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, y carbonato de dietilo, se puede efectuar en presencia de una base, preferiblemente hidruro de sodio, en un disolvente como benceno, tolueno, éter etílico, tetrahidrofurano o dioxano, y a una temperatura de 40° a 120°C, para producir los 3-oxo-propanoatos de etilo sustituidos de fórmula (XXIV).
Los compuestos de pirimidin-4-ol de fórmula (XXV) se pueden obtener de los 3-oxo-propanoatos de etilo sustituidos de fórmula (XXIV) por reacción con carboxiamidinas de fórmula (II), en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico o tetrahidrofurano, en presencia de una base como metóxido de sodio, etóxido de sodio o ferbutóxido de potasio, y a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de pirimidin-4-ol de fórmula (XXV) se pueden hacer reaccionar con un agente clorado tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, o una mezcla de los mismos, en un disolvente como oxicloruro de fósforo, benceno o tolueno, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente, para producir las 4- cloropirimidinas de fórmula (Xb). Opcionalmente, en este paso de reacción puede ser necesaria la presencia de una base como dimetilaminoanilina, trietilamina o diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula (Vlllc) de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar de las 4-cloropirimidinas de fórmula (Xb) por reacción con hidróxido de amonio en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de 80°C a 140°C. Finalmente, los compuestos de fórmula (IXc) de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar de los compuestos de fórmula (Vlllc) por acilación con un cloruro de ácido y una base como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (IXc) también se pueden preparar por reacción de la amina (Vlllc) con un anhídrido, a una temperatura de 80° a 160°C. Los compuestos de fórmula (Vlllc) también se pueden obtener de los compuestos de fórmula (IXc) por reacción con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente como agua, metanol, etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de las fórmulas (Vlllc) y (IXc) en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclíco o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, y R2 es un grupo heteroarilo monocíclíco o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, también se pueden obtener como se muestra en el esquema 4.
Esquema 4 La reacción de Suzuki entre las 4-aminopirimídinas de las fórmulas (IV), (V) o (XII), y el ácido borónico de fórmula (XXIX), en donde R2 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, se efectúa preferiblemente en un disolvente orgánico como metanol, etanol, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, benceno o tolueno, opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura de entre 60° y 120°C, con una base como carbonato de sodio o potasio y un catalizador de paladio (0), tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). La reacción de Stille entre las 4-aminopirimidinas de las fórmulas (IV), (V) o (XII), y el derivado de organoestaño de fórmula (XXX) en donde R2 es un grupo hetaroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, se efectúa preferiblemente en un disolvente orgánico como metanol, etanol, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, benceno o tolueno, opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura de entre 60° y 120°C, con una base como carbonato de sodio o potasio y un catalizador como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)palad¡o (II). Los compuestos de 4-cloropirimidina de fórmula (Xb) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Vlllc) por reacción con hidróxido de amonio en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de 80° a 140°C. Finalmente, los compuestos de fórmula (IXc) de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de los compuestos de fórmula (Vlllc) por acilación con un cloruro de ácido y una base como piridina, trietilamina o diisopropiletílamina, en un disolvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (IXc) también se pueden preparar por reacción de la amina (Vlllc) con un anhídrido, a una temperatura de 80° a 160°C. Los compuestos de fórmula (Vlllc) también se pueden obtener de los compuestos de fórmula (IXc) por reacción con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente como agua, metanol, etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de las fórmulas (Vllld) y (IXd) en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, y R2 es un grupo heterocíclico sustituido, se pueden obtener como se muestra en el esquema 5.
Esquema 5 Las 4-cloro-2-(2-heteroaríl)p¡rimidinas sustituidas de fórmula (Xd) se pueden obtener por reacción de las 4-cloro-2-(2-heteroar¡l)pirimidinas no sustituidas correspondientes de fórmula (Xc). Cuando el grupo heteroarilo es un grupo furilo, la reacción se efectúa preferiblemente con /V-clorosuccinimida (X = cloro) o ?/-bromosuccin¡m¡da (X = bromo), con un disolvente como dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura de 40° a 100°C. Alternativamente, el agente de halogenación se puede seleccionar del grupo que consiste de Cl2, Br2, SOCI2 y SOBr2. Los compuestos de 4-cloropirimidina de fórmula (Xd) se pueden convertir entonces en los compuestos de fórmula (Vllld) por reacción con hidróxido de amonio en un disolvente como metanol, etanol, alcohol isopropílíco o tetrahídrofurano, a una temperatura de 80° a 140°C. Finalmente, los compuestos de fórmula (IXd) de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de los compuestos de fórmula (Vllld) por acilación con un cloruro de ácido y una base como piridína, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (IXd) también se pueden preparar por reacción de la amina (Vllld) con un anhídrido, a una temperatura de 80° a 160°C. Los compuestos de fórmula (Vllld) también se pueden obtener de los compuestos de fórmula (IXd) por reacción con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un disolvente como agua, metanol, etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los carbamatos de fórmula (XXVI) y las ureas de fórmula (XX) se pueden sintetizar como se resume en el esquema 6.
Esquema 6 (XXVJ) (Vlfl) (XX) Los carbamatos de fórmula (XXVI) se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula Z-COOR4, en donde Z representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, o un grupo seleccionado de etoxi, metoxi, p-nitrofenoxi e imidazolilo. La reacción se efectúa en un disolvente como tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno o dímetilformamida, en presencia de una base, preferiblemente trietilamína, diisopropiletílamina, carbonato de potasio o hidróxido de sodio, a una temperatura de -70° a 100°C. Los compuestos de fórmula (VIII) también se pueden convertir en las ureas de fórmula (XX) en donde R5 es un átomo de hidrógeno, por reacción con un isocianato de fórmula R4-N=C=O, en un disolvente como benceno, tolueno o xileno, a una temperatura de la temperatura ambiente a 140°C. Las aminas de fórmula (XXVII) se pueden sintetizar siguiendo el esquema 7.
Esquema 7 {Xa o Xb) (xxvil) Cuando R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono, los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden obtener de los compuestos de las fórmulas (Xa y Xb) por reacción con una amina de fórmula R4NH2. La reacción se efectúa en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, butanol, pentanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base, tal como un exceso de la amina de reacción R4NH , o carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina o diisopropiletilamína, y a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Cuando los grupos definidos R1 a R5 son susceptibles de reacción química bajo las condiciones de los procesos anteriormente descritos, o son incompatibles con dichos procesos, se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, véase por ejemplo T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a edición, John Wiley & Sons (1999). Puede ser que la desproteccíón sea el último paso en la síntesis de los compuestos de fórmula (I)- Los compuestos de las fórmulas (XIII), (XXIII), (XXIX), (XXX) y (XXXI) son compuestos conocidos o se pueden preparar análogamente con métodos conocidos. En particular, los compuestos de las fórmulas (XXIX) y (XXX) se pueden preparar mediante los métodos descritos por Tyrrell, E.; Brookes, P; Synthesis, 2003, 4, 469-483; Condret, C. Synthetic Communications, 1996, 26(19), 3543-3547, y "Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis", dos volúmenes, editado por Ei-ichi Negishi, John Wiley and Sons, 2002.
Actividad Farmacológica Prueba de competencia de unión de radioliqando del subtipo 2A del receptor de adenosina Membranas humanas de receptores A2a recombinantes se compraron a Receptor Biology, Inc. (E.U.A.). Las pruebas de competencia se efectuaron mediante incubación de las membranas de receptores hA2a transfectados a células HEK 293, [3H]ZM241385 como radioligando, amortiguador (50 mM de Tris-HCl (pH=7.4), 10mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar, en un volumen total de 0.2 ml, durante 90 minutos a 25°C. Se usó ÑECA para determinar la unión inespecífica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (previamente remojados con polietilenimina al 0.5%) en un cosechador de células Brandel. El radioligando no unido se removió con 3x3 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo (pH=7.4), NaCI al 0.9%. Haciendo referencia a las afinidades de unión del receptor A2a, los antagonistas del receptor A2a de esta invención pueden tener una Cl50 menor de 10 µM. En una modalidad de esta invención, un antagonista del receptor A2a tiene una Cl50 menor de 1 µM. En otra modalidad, la CI50 es menor de 0.25 µM (es decir, 250 nM). Los derivados de pirimidin-4-amina de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de las enfermedades que son susceptibles de mejoramiento por tratamiento con un antagonista de un receptor de adenosina, en particular las susceptibles de mejoramiento por tratamiento con un antagonista del receptor de adenosína A2a. Tales enfermedades son por ejemplo isquemia, arritmias supraventriculares, falla renal aguda, lesión de reperfusión miocárdica, reacciones alérgicas que incluyen sin limitación rinitis, urticaria, esclerodermia, artritis, otras enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias del intestino, asma, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonías tales como síndrome de piernas inquietas, disquinesias como las causadas por el uso prolongado de fármacos neurolépticos y dopaminérgicos, o trastornos del sueño. Por consiguiente, los derivados de pirímidin-4-amina de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos o sus sales, se pueden usar en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano, que comprende administrar al sujeto que requiere de dicho tratamiento una cantidad efectiva del derivado de pirímidin-4-amina de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un derivado de pirimidin-4-amina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o díluente. El ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 99% en peso, de preferencia de 0.01% a 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se va a diluir más antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se hacen en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo o las sales de dicho compuesto para formar las composiciones de esta invención, son muy conocidos per se, y los excipientes reales usados dependen, entre otras cosas, del método de administración deseado de las composiciones. Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración inyectable y oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de tabletas, tabletas de liberación retardada, tabletas sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, polvos secos para inhalación, o preparaciones líquidas tales como mezclas, elíxires, jarabes o suspensiones, todas conteniendo el compuesto de la invención; estas preparaciones se pueden hacer mediante métodos muy conocidos. Los diluentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, si se desea junto con agentes colorantes o saborizantes. Las tabletas o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de su sal. La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo, en asociación, por ejemplo, con sacarosa, para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente saborizante. Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar de sales solubles que se pueden o no secar en congelación, y que se pueden disolver en un medio acuoso libre de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral. Las dosis efectivas normalmente están en la escala de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos por día, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos por día. La presente invención se ¡lustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan únicamente a manera de ilustración y no se consideran limitativos. En los siguientes ejemplos (ejemplos 1 a 205) se ilustran las síntesis de los compuestos de la invención y los intermediarios para usar en las mismas, que incluyen la preparación de los intermediarios 1 a 83; dichos ejemplos no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Generalidades. Los reactivos, materiales iniciales y disolventes se compraron a proveedores comerciales y se usaron tal como se recibieron. La concentración se refiere a evaporación al vacío usando un evaporador rotativo Büchi. Los productos de reacción se purificaron según se requirió por medio de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (40-63 µm), con el sistema disolvente indicado. Los datos espectroscópicos se registraron en un espectrómetro Varían Gemini 2000, espectrómetro Varían Gemini 300, espectrómetro Varian Inova 400 y espectrómetro Brucker DPX-250. Los puntos de fusión se registraron en un aparato Büchi 535. Se realizó HPLC-MS en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321 , un desgasificador de vacío Gilson 864, un manipulador de líquido Gilson 215, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson Valvemate 7000, un partidor 1/1000, una bomba de formación Gilson 307, un detector de arreglo de diodo Gilson 170 y un detector Thermoquest Finnígan aQa. Se efectuaron purificaciones semipreparativas usando una columna de fase inversa Symmetry C18 (100 ?, 5 µm, 19 x 100 mm, comprados a WATERS), y agua /formiato de amonio (0.1%, pH=3) y acetonitrilo /formiato de amonio (0.1%, pH=3) como fase móvil.
Intermediario 1. 2-Furanocarboxamidina (HCl) A una solución de metóxido de sodio (5.55 mmol) en metanol (50 mL) se le agregó 2-furonitrilo (5.0 g, 53.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución resultante se le agregó lentamente cloruro de amonio (3.14 g, 58.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. La suspensión resultante se filtró y el disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con éter etílico (3x25 mL) para dar 7.5 g (96%) de 2-furanocarboxamidina (HCl). d (200 MHz, DMSO-de): 6.88-6.86 (m, 1 H); 7.89 (d, J=3.8 Hz, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 9.22 (s, 3H).
Intermediario 2. 2-(2-Furil)pirimidin-4,6-diol A una solución de etóxido de sodio (0.191 mol) en etanol (90 mL) se le agregó lentamente el intermediario 1 (5.6 g, 38.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó malonato de dietilo (4.87 g, 30.4 mmol). La suspensión se puso en reflujo durante 32 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida; el residuo se suspendió en agua (100 mL) y se acidificó a pH=6 con ácido clorhídrico 5N.
El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 mL), etanol /éter etílico (4:1 , 25 mL), éter etílico (2x25 mL). Se obtuvo 2-(2-furil)pir¡midin-4,6-diol como un sólido amarillo pálido (4.2 g, 78%). d (300 MHz, DMSO-d6): 5.00 (s, 1 H); 6.60-6.70 (m, 1 H); 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.80 (s, 1 H).
Intermediario 3. 4,6-Dicloro-2-(2-fur¡!)pirimídina Una suspensión del intermediario 2 (3.0 g, 16.8 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (3.85 g, 29.8 mmol) en oxicloruro de fósforo (17 mL), se puso en reflujo durante 3 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida y se le agregó lentamente cloruro de metileno (50 mL) y hielo. La capa orgánica se lavó con agua (2x25 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio (2x25 mL) y salmuera, y se secó (Na2SO4). El disolvente se removió bajo presión reducida para dar 4,6-dicloro-2-(2-furil)pirimidina como un sólido gris (3.15 g, 87%). d (300 MHz, CDCI3): 6.63-6.61 (m, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.46 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.68 (s, 1 H).
Intermediario 4. 6-Cloro-2-(2-furil)p¡rimid¡n-4-amina Una suspensión del intermediario 3 (2.0 g, 9.3 mmol) en metanol (14 mL) e hidróxido de amonio al 30% (27 mL), se calentó en un reactor de presión durante 20 horas. El disolvente se removió parcialmente bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mL), éter etílico (25 mL), y se secó. Se obtuvo 6-cloro-2-(2-furil)pirimidin-4-amina (1.48 g, 76%) como un sólido blanquecino. d (400 MHz, CDCI3): 5.21 (bs, 2H); 6.31 (s, 1 H); 6.54 (m, 1 H); 7.28 (d, J1=3.l Hz, 1 H); 7.58 (s, 1 H).
Eiemplo 1. 2-(2-Furil)-6-(1A/-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina A una solución del intermediario 4 (1.0 g, 5.1 mmol) en DMF anhidra (20 mL) se le agregó pirazol (0.7 g, 10.2 mmol) y carbonato de cesio (3.34 g, 10.2 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C durante 21 horas. La solución se vació en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL).
La capa orgánica se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó, y el disolvente removió bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno /metanol (3%), para dar (2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidín-4-amina como un sólido blanquecino (0.64 g, 55%). d (250 MHz, CDCI3): 5.12 (bs, 2H); 6.48-6.46 (m, 1 H); 6.57-6.55 (m, 1 H); 6.90 (s, 1 H); 7.31 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1 H); 8.63 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
Eiemplo 2. ?H2-(2-Furil)-6-(1tf-pirazol-1-il)pirimidin-4-ipacetamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.30 g, 1.32 mmol) en cloruro de metileno (7 mL) se le agregó piridina (0:21 g, 2.64 mmol) y cloruro de acetilo (0.21 g, 2.64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se le agregó más piridina (52 mg, 0.66 mmol) y cloruro de acetilo (52 mg, 0.66 mmol). La reacción se dejó reposar 1.5 horas más a temperatura ambiente. La solución se diluyó con cloruro de metileno (20 mL), se lavó con hidróxido de sodio al 10% (2 x10mL) y salmuera (10 mL), y se secó (Na2SO ). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /n-hexano (1 :3), dio ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirímidin-4-il]acetamida como un sólido blanquecino (0.33 g, 92%). d (250 MHz, CDCI3): 2.25 (s, 3H); 6.51-6.49 (m, 1 H); 6.61-6.58 (m, 1 H); 7.36-7.34 (m, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 8.21 (bs, 1H); 8.54 (s, 1 H); 8.65-8.63 (m, 1H).
Ejemplo 3. ?'-r2-(2-Furil)"6-(1 -pirazol-1-il)pirimidin-4-inpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.34 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo/ n-hexano (1 :1), dio la /V-[2-(2-furil-6-(1/-/-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida (0.35 g, 83%) como un sólido blanquecino. d (250 MHz, CDCI3): 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H); 6.50-6.48 (m, 1 H); 6.60-6.58 (m, 1 H); 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 8.13 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 4. /V-r2-f2-Fur¡l)-6-(1f/-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-2- metilpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.10 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la /V-[2-(2-fur¡l-6-(1 - -pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]-2-metilpropanamida como un sólido blanquecino (90 mg, 72%). d (250 MHz, CDCI3): 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6H); 2.58 (h, J=7.0 Hz, 1 H); 6.49 (dd, J1=2.l Hz, 2=1.5 Hz, 1 H); 6.60 (dd, 3.3 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 7.36 (dd, J1=6 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.65-7.63 (m, 1 H); 7.80-7.78 (m, 1 H); 8.08 (bs, 1H); 8.64-8.61 (m, 2H).
Ejemplo s. ?-r2-(2-Furíl)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-2,2- dimetilpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano como eluyente (de 10:90 a 15:85), dio la ?/-[2-(2-furil-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡l]-2,2-dimetilpropanamída como un sólido blanquecino (25 mg, 6%). d (250 MHz, CDCI3): 1.35 (s, 9H); 6.49-6.47 (m, 1 H); 6.59 (dd, J1= 3.4 Hz, 2=1.8 Hz, 1H); 7.36-7.35 (m, 1H); 7.64-7.63 (m, 1H); 7.78-7.77 (m, 1 H); 8.19 (bs, 1 H); 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 8.66 (s, 1H).
Ejemplo 6. ?^[2-(2-Furil)-6-(1AY-pirazol-1-il)pirimidin-4-iHciclopropano- carboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]ciclopropanocarboxamida como un sólido blanquecino (0.10 g, 39%). d (250 MHz, CDCI3): 0.98-0.91 (m, 2H); 1.20-1.13 (m, 2H); 1.59- 1.51 (m, 1 H); (dd, J7=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.35 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.64-7.63 (m, 1 H); 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 8.42 (bs, 1 H); 8.56 (s, 1H); 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Ejemplo 7. ?,-[2-(2-Furil)-6-(1 -pirazol-1-il)pir¡m¡din-4-inc¡clobutano- carboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (0.5%), dio la V-[2-(2-furil-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]ciclobutano- carboxamida como un sólido blanquecino (0.14 g, 67%). d (250 MHz, CDCI3): 2.50-1.93 (m, 6H); 3.22 (q, J=8.5 Hz, 1 H); 6.49 (dd, A=2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.35 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.63 (m, 1 H); 7.79 (m, 1 H); 7.97 (bs, 1 H); 8.62 (s, 1 H); 8.63 (s, 1 H).
Eiemplo 8. /V-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidín-4-inciclohexano- carboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (0.5%), dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)p¡r¡midin-4-il]ciclohexano-carboxamida como un sólido blanquecino (0.20 g, 91%). d (250 MHz, CDCI3): 2.00-1.26 (m, 10H); 2.35-2.23 (m, 1 H); 6.49 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.63-7.62 (m, 1H); 7.78 (m, 1H); 8.14 (bs, 1 H); 8.63-8.59 (m, 2H).
Eiemplo 9. 3-Ciclopent¡l-/V-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 1 :9 a 2:8), dio 3-ciclopentil-?/-[2-(2-fur¡l-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirim¡d¡n-4-¡l]-propanamida como un sólido blanquecino (0.29 g, 94%). d (250 MHz, CDCI3): 1.18-1.07 (m, 2H); 1.86-1.51 (m, 9H); 2.43 (t, J=7.4 Hz, 2H); 6.49 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.63-7.62 (m, 1 H); 7.80-7.79 (m, 1 H); 8.16 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.63 (dd, J7=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 10. A/-r2-(2-Furip-6-(1fí-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-2-(4- metoxifeniOacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (1 :4), dio la ?/-[2-(2-furil-6-(1 H-pirazol-1-il)pirímid¡n-4-il]-2-(4-metox¡fenil)acetamida como un sólido blanquecino (63 mg, 27%). d (250 MHz, CDCI3): 3.73 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.50-6.48 (m, 1 H); 6.58-6.56 (m, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 6.94 (s, 1 H); 7.32-7.23 (m, 3H); 7.61-7.60 (m, 1 H); 7.80-7.79 (m, 1 H); 8.06 (bs, 1 H); 8.59 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 11. 2-(3,4-Dimetoxifenil)-/V-r2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)- pirimidin-4-inacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (80 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (0.5%), dio 2-(3,4-dimetox¡fen¡l)-V-[2-(2-fur¡l-6-(1H-p¡razol-1-il)p¡rim¡d¡n-4-il]-acetamida como un sólido blanquecino (87 mg, 61 %). d (250 MHz, CDCI3): 3.73 (s, 2H); 3.90 (s, 6H); 6.51-6.48 (m, 1 H); 6.59-6.56 (m, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 6.88 (s, 2H); 7.33 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.61 s, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 8.10 (bs, 1 H); 8.59 (s, 1H); 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 12. ? -r2-í2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)-pirimidin-4-ill-3-fenil- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (1:4), dio la /V-[2-(2-furil)-6-(1 7-pirazol-1-il)p¡rím¡d¡n-4-¡l]-3-fen¡lpropanam¡da como un sólido blanquecino (0.27 g, 85%). d (250 MHz, CDCI3): 2.74 (t, J=7.8 Hz, 2H); 3.08 (t, J=7.8 Hz, 2H); 6.51-6.49 (m, 1H); 6.60-6.57 (m, 1 H); 7.35-7.22 (m, 6H); 7.62 (s, 1H); 7.81 (s, 1 H); 8.11 (bs, 1H); 8.58 (s, 1 H); 8.64 (m, 1 H).
Eiemplo 13. f2S)-?/-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-inpirim¡d¡n-4-in-2-fenil- ciclopropanocarboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (0.5%), dio la (2S)-?/-[2-(2-furil-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il]-2-fenil- ciclopropanocarboxamida como un sólido blanquecino (0.23 g, 95%). d (250 MHz, CDCI3): 1.49-1.40 (m, 1 H); 1.86-1.75 (m, 2H); 2.71- 2.63 (m, 1 H); 6.50-6.49 (m, 1 H); 6.57 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.14- 7.11 (m, 2H); 7.34-7.19 (m, 4H); 7.61 (m, 1H); 7.79 (m, 1H); 8.59-8.58 (m, 2H); 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 14. 3,3,3-Trifluoro-?/-r2-(2-f uril)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-in- propanamida A una solución de ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (0.21 g, 1.65 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se le agregó cloruro de oxalilo (0.21 g, 1.65 mmol) y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución se enfrió a 0 °C y a esta misma temperatura se añadió a una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (125 mg, 0.55 mmol) y piridina (123 mg, 1.65 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y se diluyó con cloruro de metileno (8 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x8 mL) y salmuera (8 mL), y se secó (Na2SO4); el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /n-hexano (1 :4), dio la 3,3,3-trifluoro-? -[2- (2-furil-6-(1H-p¡razol-1-il)p¡rimidin-4-il]propanam¡da como un sólido blanquecino (0.16 g, 87%). d (250 MHz, CDCI3): 3.33 (q, J=10.0 Hz, 2H); 6.52-6.50 (m, 1 H); 6.61-6.59 (m, 1 H); 7.36 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.64-7.63 (m, 1H); 7.82-7.81 (m, 1 H); 8.40 (bs, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 8.65-8.63 (m, 1 H).
Eiemplo 15. 3-(3,4-Dimetoxifenil)- V-r2-(2-furíl)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin- 4-ill-propanamida Obtenida del del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano como eluyente (de 3:7 a 2:3), dio la 3-(3,4-dimetoxifenil)-/V-[2-(2-furil-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rimidin-4-iíjpropanamida como un sólido blanquecino (0.27 g, 72%). d (250 MHz, CDCI3): 2.71 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 6.50 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.80-6.76 (m, 3H); 7.34 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 7.62 (dd, í=1.8 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 7.81 (dd, J1=1 ? Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 8.07 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.64 (dd, J1=2.l Hz, J2=0.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 16. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1 y-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-2-metil-3-fenil- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (1%), dio la ?/-[2-(2-furil-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]-2-metil-3-fen¡l- propanamida como un sólido blanquecino (0.14 g, 51%). d (250 MHz, CDCI3): 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H); 2.79-2.62 (m, 2H); 3.16-3.08 (m, 1 H); 6.51-6.49 (m, 1 H); 6.59-6.57 (m, 1 H); 7.34-7.16 (m, 6H); 7.62 (m, 1H); 7.80 (m, 1 H); 7.97 (bs, 1 H); 8.63-8.61 (m, 2H).
Eiemplo 17. /V-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazoM-il)p¡rim¡din-4-¡p-3-fenoxi- propanamida Obtenida d compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (30:70), dio la ?/-[2-(2-fur¡l-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4-il]-3-fenoxi- propanamida como un sólido blanquecino (0.23 g, 70%). d (250 MHz, CDCI3): 2.91 (t, 2H); 4.37 (t, 2H); 6.50-6.49 (m, 1 H); 6.61-6.58 (m, 1 H); 7.01-6.94 (m, 3H); 7.35-7.27 (m, 3H); 7.64 (m, 1 H); 7.80 (m, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 18. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-3-piridin-3-il- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la /V-[2-(2-furil-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-piridin-3-il-propanamida como un sólido blanquecino (0.19 g, 60%). d (250 MHz, CDCI3): 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2H); 3.09 (t, J=7.3 Hz, 2H); 6.51-6.50 (m, 1 H); 6.60-6.58 (m, 1 H); 7.28-7.21 (m, 1 H); 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.63-7.57 (m, 2H); 7.81 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 8.54-8.47 (m, 2H); 8.56 (s, 1 H); 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 19. A -r2-(2-Furil)-6-(1tf-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-2-piridin-3-il- acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rim¡din-4-il]-2-piridin-3-íl-acetamida como un sólido blanquecino (0.70 g, 23%). d (250 MHz, DMSO-d6) : 3.89 (s, 2H); 6.65 (dd, J1=2.ß Hz, J2=1.3 Hz, 1H); 6.75 (dd, J1=3.5 Hz, 2=1.7 Hz, 1H); 7.37 (dd, J1=1.9 Hz, J2=4.8 Hz, 1 H); 7.4g (dd, Jí=3.5 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 7.77 (dt, J1=1.9 Hz, 2=1.7 Hz, 1 H); 7.91 (m, 1 H); 7.97 (m, 1 H); 8.40 (s, 1 H); 8.48 (dd, J1=4.8 Hz, 2=1.7 Hz, 1 H); 8.55 (d, Jí=1.7 Hz, 1 H); 8.77 (d, J1=2.6 Hz, 1 H); 11.50 (s, 1 H).
Eiemplo 20. (2E)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-?/-r2-(2-furil)-6-f 1 fí-pirazol-1 -il)- pirimidin-4-ipacrilamida Una solución de ácido 3,4-dimetoxifenilacrílico (0.55 g, 2.64 mmol) en cloruro de tlonilo (4 mL), se agitó a 55 °C durante 1 hora. El disolvente se removió bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno (2 mL) y la solución se enfrió a 0 °C, y se añadió a una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 mg, 0.88 mmol) y piridina (0.20 mg, 2.64 mmol) en cloruro de metileno (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas y se diluyó con cloruro de metileno (8 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x8 mL) y salmuera (8 mL), se secó (Na2SO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno /etanol (0.5%), dio la (2E)-3-(3,4-d¡metoxifenil)-?/-[2-(2-furil-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidín-4-il]acrilamida como un sólido blanquecino (0.70 g, 19%). d (250 MHz, CDCI3): 3.93 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 6.40 (d, J=15.5 Hz, 1 H); 6.52-6.50 (m, 1 H); 6.61-6.59 (m, 1 H); 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J1=8.2 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.36 (dd, J7=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.64-7.63 (m, 1 H); 7.76 (d, J=15.5 Hz, 1 H); 7.82 (m, 1 H); 8.33 (bs, 1 H); 8.66-8.65 (m, 1 H); 8.69 (s, 1 H).
Eiemplo 21. 6-(3,5-Dimetíl-1H-p¡razol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-amina A una solución del intermediario 4 (2.0 g, 10.2 mmol) en DMSO anhidro (50 mL), se le agregó 3,5-dimetilpirazol (1.97 g, 20.5 mmol) y carbonato de cesio (6.70 g, 20.6 mmol). La mezcla se calentó a 150 °C durante 9 horas. La solución se vació en agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3x100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /n-hexano (de 3:7 a 1 :1), para dar la 6-(3,5-dimetil-1 - -pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (1.86 g, 71 %). d (250 MHz, CDCI3): 2.29 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 5.10 (bs, 2H); 6.00 (s, 1 H); 6.55-6.52 (m, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 7.58 (s, 1 H).
Eiemplo 22. /V-r6-(3,5-D¡metil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-¡n- acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1) como eluyente, dio la ?/-[6-(3,5-dimetil-1/- -p¡razol-1-il)-2-(2-fur¡l)pirimidin-4-il]acetamida como un sólido blanquecino (0.25 g, 72%). d (250 MHz, CDCI3): 2.23 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 6.58-6.55 (m, 1H); 7.24 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.61-7.60 (m, 1H); 8.17 (bs, 1 H); 8.48 (s, 1H).
Eiemplo 23. /V-r2-(3.5-Dimetil-1 -pirazoM-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (1 :4), dio la ?/-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.26 g, 71 %). d (250 MHz, CDCI3): 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.46 (q, J=1.6 Hz, 2H); 2.78 (s, 3H); 6.03 (s, 1 H); 6.59-6.57 (m, 1 H); 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 7.62-7.61 (m, 1H); 8.12 (bs, 1 H); 8.55 (s, 1 H).
Eiemplo 24. N-\6-{ 3,5-Dímetil-1 H-pirazoH -H)-2-(2-furil)pirimidin-4-¡p-2- metil-propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (1 %), dio la ?/-[6-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-2-metil-propanamida como un sólido blanquecino (0.11 g, 60%). d (250 MHz, CDCI3): 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6H); 2.27 (s, 3H); 2.56 (h, J=7.0 Hz, 1 H); 2.77 (s, 3H); 6.02 (s, 1 H); 6.58-6.56 (m, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.62-7.61 (m, 1 H); 8.03 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H).
Eiemplo 25. JV-r6-(3,5-PimetiM H-pirazol-1-il)-2-(2-furinpirimidin-4-¡n-2,2- dimetilpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (15:85), dio la ?/-[6-(3,5-d¡metil-1 -/-pirazol-1-¡l)-2-(2-furil)pirimidín-4-¡l]-2,2-d¡met¡l- propanamida como un sólido blanquecino (95 mg, 48%). d (250 MHz, CDCI3): 1.34 (s, 9H); 2.27 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 6.57 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J=0.9 Hz, 1H); 7.62 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 8.14 (bs, 1 H); 8.62 (s, 1 H).
Eiemplo 26. ?/-r6-(3.5-Dimetil-1A -pirazol-1-il)-2-(2-furíl)pirimidin-4-in- ciclopropanocarboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) I mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (1%), dio la ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]ciclopropano- carboxamida como un sólido blanquecino (70 mg, 37%). d (250 MHz, CDCI3): 0.07-0.80 (m, 2H); 1.21-1.13 (m, 2H); 1.59- 1.49 (m, 1 H); 2.26 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 6.01 (s, 1 H); 6.57 (dd, J1=3.3 Hz, 2=1.8 Hz, 1 H); 7.24 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 7.61 (dd, Jf=1.8 Hz, 2=0.9 Hz, 1 H); 8.39 (bs, 1 H); 8.52 (s, 1H).
Eiemplo 27. 3-Ciclopentil-?/-r6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2- furippirimidin-4-inpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, y como eluyente cloruro de metileno /n-hexano (de 90% a cloruro de metileno puro), dio la 3-ciclopentil-?/-[6-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(2-furil)pirimidin-4-iljpropanamida como un sólido blanquecino (0.22 g, 99%). < d (250 MHz, CDCI3): 1.16-1.07 (m, 2H); 1.83-1.51 (m, 9H); 2.28 (s, 3H); 2.42 (t, =7.3 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H); 6.02 (s, 1 H); 6.57 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.24 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 8.16 (bs, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
Eiemplo 28. V-r6-(3,5-Dimetil-1fí-p¡razol-1-¡l)-2-(2-furil)pirímidin-4-in-2-(4- metoxifenil)acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la ?/-[6-(3l5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pir¡midin-4-¡l]-2-(4-metoxifenil)-acetamida como un sólido blanquecino (0.1 1 g, 46%). d (250 MHz, CDCI3): 2.28 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.01 (s, 1 H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.89 (s, 1 H); 6.93 (s, 1 H); 7.26-7.20 (m, 3H); 7.59-7.58 (m, 1 H); 8.04 (s, 1H); 8.54 (s, 1 H).
Eiemplo 29. 2-(3.4-Dimetoxifenil)-/V-r6-(3.5-dimetil-1fí-pirazol-1-il)-2-f2- furil)pirimidin-4-inacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la 2-(3,4-dimetoxifenil)-A/-[6-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-furil)pirimidin- 4-il]acetamida como un sólido blanquecino (0.12 g, 47%). d (250 MHz, CDCI3): 2.28 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 6.02 (s, 1 H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.82 (s, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 7.22 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.0 Hz, 1 H); 7.5g (dd, J1 =1.8Hz, J2=0.0 Hz, 1 H); 8.02 (bs, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
Eiemplo 30. yV-r6-(3,5-D¡metil-1 -pirazol-1-il)-2-(2-furil)-pirimidin-4-ip-3- fenilpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, y como eluyente cloruro de metileno /n-hexano (de 90% a cloruro de metileno puro), dio la A/-[6-(3,5-dimetil-1 --pirazol-1-il)-2-(2-furil)p¡r¡mid¡n-4-il]-3-fen¡lpropanam¡da como un sólido blanquecino (0.23 g, 90%). d (250 MHz, CDCI3): 2.20 (s, 3H); 2.72 (t, J=7.6 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H); 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H); 6.02 (s, 1 H); 6.57-6.55 (m, 1 H); 7.34-7.18 (m, 6H); 7.60 (m, 1 H); 8.15 (bs, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
Eiemplo 31. ?/-r6-(3.5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furíl)pirimidin-4-in- 3,3,3-trifluoropropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (1 :4), dio la ?/-[6-(3,5-dimetil-1r7-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoro- propanamida como un sólido blanquecino (0.21 g, 40%). d (250 MHz, CDCI3): 2.20 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 3.30 (c, J=10.0 Hz, 2H); 6.04-6.02 (m, 1H); 6.50-6.57 (m, 1 H); 7.28-7.24 (m, 1 H); 7.62-7.61 (m, 1H); 8.30 (bs, 1H); 8.50 (s, 1H). Eiemplo 32. 3-(3,4-Dimetoxifenil)-? r6-(3,5-dimetiM /-pirazol-1-il)-2-(2- furil)pirimidin-4-illpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (1%), dio la 3-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2- fur¡l)p¡rimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (18 g, 67%). d (250 MHz, CDCI3): 2.70 (t, J=7.6 Hz, 2H); 2.77 (s, 6H); 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 1H); 6.03 (s, 1H); 6.58-6.55 (m, 1 H); 6.82- 6.75 (m, 3H); 7.23 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 7.60 (dd, Jí=1.8 Hz, J2=0.0 Hz, 1H); 8.09 (bs, 1H); 8.54 (s, 1 H).
Eiemplo 33. /V-r6-(3.5-Dimet¡l-1 -pirazol-1-il)-2-(2-furíl)pirimidin-4-¡n-3- fenoxipropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (1%), dio la ?/-[6-(3,5-dimet¡l-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pir¡midin-4-¡l]-3-fenoxipropanamida como un sólido blanquecino (0.21 g, 88%). d (250 MHz, CDCI3): 2.28 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 2.80 (t, J=6.1 Hz, 2H); 4.36 (t, J=6.1 Hz, 2H); 6.02 (s, 1 H); 6.58-6.56 (m, 1 H); 7.00-6.93 (m, 3H); 7.33-7.24 (m, 3H); 7.62 (m, 1 H); 8.47 (bs, 1 H); 8.54 (s, 1 H).
Eiemplo 34. /V-r6-(3,5-Dimet¡l-1f -pirazol-1-il)-2-(2-furinpirimidin-4-¡n-2- piridin-3-ilacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2.5%), dio la ?/-[6-(3,5-dimet¡l-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-¡l]-2-piridin- 3-ilacetamída como un sólido blanquecino (55 mg, 25%). d (250 MHz, DMSO-d6): 2.10 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 3.87 (s, 2H); 6.20 (s, 1H); 6.73 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.37 (dd, J1=l.l Hz, J2=4.7 Hz, 1 H); 7.70-7.74 (m, 1 H); 7.06 (s, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 8.50-8.46 (m, 1 H); 11.41 (s, 1 H).
Eiemplo 35. /V-f6-(3,5-Dimetil-1tf-pirazol-1-il)-2- 2-furil)pirimid¡n-4-in-3- piridin-3-ilpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-3-piridin-3- ilpropanamida como un sólido blanquecino (97 mg, 31%). d (250 MHz, DMSO-de): 2.23 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.97-2.81 (m, 4H); 6.22 (s, 1 H); 6.73-6.71 (m, 1 H); 7.34-7.27 (m, 2H); 7.71-7.66 (m, 1 H); 7.95 (m, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.42- 8.3g (m, 1 H); 8.4g (m, 1 H); 11.13 (s, 1 H).
Eiemplo 36. 2-(2-Furil)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 4 (0.50 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1:1) como eluyente, dio la 2-(2-furil)-6-(4-metil- 1 /--pirazol-1 -iI)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.20 g, 47%). d (250 MHz, CDCI3) : 2.16 (s, 3H); 5.10 (bs, 2H); 6.57-6.55 (m, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 7.29 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.56 (s, 1H); 7.61 (m, 1 H); 8.39 (s, 1H).
Eiemplo 37. /V-r2-(2-Furil)-6-(4-metil-1fí-pirazol-1-il)pirimidin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 36 (0.19 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.20 g, 82%). d (250 MHz, CDCI3): 1.25 (t, J=7.3 Hz, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.45 (q, J=7.3 Hz, 2H); 6.59-6.57 (m, 1 H); 7.33 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.62-7.60 (m, 2H); 8.12 (bs, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.51 (s, 1 H).
Ejemplo 38. 2-(2-Furil)-6-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amir?a Obtenida del intermediario 4 (0.50 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1 ) como eluyente, dio la 2-(2-furil)-6-(3-metil- 1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.47 g, 76%). d (250 MHz, CDCI3): 2.37 (s, 3H); 5.10 (bs, 2H); 6.26 (d, J=2.7Hz, 1 H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.82 (s, 1 H); 7.29 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.60 (dd, J7=1.8 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 8.52-8.51 (m, 1 H).
Eiemplo 39. ? -r2-f2-Furíl)-6-(3-metil-1fí-pirazol-1-inpirimidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 38 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (2%), dio la ?/-[2-(2-fur¡l-6-(3-metil-1 -/-pirazol-1-il)p¡rimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.17 g, 70%). d (250 MHz, CDCI3): 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.46 (q, =7.6 Hz, 2H); 6.28 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.58 (dd, J1=3.Q Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.33-7.31 (m, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 8.11 (bs, 1H); 8.51-8.40 (m, 2H).
Ejemplo 40. 2-(2-Furil)-6-(3-(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4- amina Obtenida del intermediario 4 (0.50 g) mediante el procedimiento del ej'emplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metíleno /metanol (5%), dio la 2-(2-furil)-6-[3- (trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il]pirimídin-4-amina como un sólido blanquecino (0.40 g, 65%). d (250 MHz, CDCI3): 5.22 (bs, 2H); 6.58 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 6.05 (s, 1H); 7.32 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 7.62 (dd, Jí=1.8 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 8.70-8.60 (m, 1 H).
Eiemplo 41. /V-f2-(2-Furil)-6-r3-(trífluorometil)-1 Y-pirazol-1-inpirimidin-4- il}-propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 40 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, y como eluyente cloruro de metileno /n-hexano (de 90% a cloruro de metileno puro), dio la ?/-{2-(2-furil)-6-[3-(trifluorometil)-1H- p¡razol-1-¡l]pirimidin-4-il}propanamida como un sólido blanquecino (18 g, 00%). d (250 MHz, CDCI3): 1.27 (t, J1=1.6 Hz, 3H); 2.40 (q, J7=7.6 Hz, 2H); 6.60 (dd, Jí=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.73 (d, í=2.7 Hz, 1 H); 7.35 (d, J1=3.3 Hz, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 8.18 (bs, 1 H); 8.62 (s, 1 H); 8.06 (m, 1 H).
Eiemplo 42. 2-(2-Furíl)-6-r5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ill- pirimidin-4-il-amina Obtenida del intermediario 4 (0.50 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 1 :9 a 3:7), dio la 2-(2-furil)-6- [5-metil-3-(tr¡fluorometil)-1 -/-pirazol-1-il]pirim¡din-4-amina como un sólido blanquecino (0.13 g, 16%). d (250 MHz, CDCI3): 2.84 (s, 3H); 5.26 (bs, 2H); 6.45 (s, 1H); 6.57-6.55 (m, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 7.22 (dd, Jí=3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.61- 7.60 (m, 1 H).
Eiemplo 43. V-{2-(2-Furil)-6-r5-metil-3-(trifluorometin-1fí-pirazol-1-ill- pirimidin-4-il}-propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 42 (0.25 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (1:4), dio la ?/-{2-(2-furil)-6-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]pirimidin-4-il}-propanamida como un sólido blanquecino (0.23 g, 77%). d (250 MHz, CDCI3): 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.84 (s, 3H); 6.47 (s, 1 H); 6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.28-7.26 (m, 1 H); 7.63 (dd, í=1.8 Hz, J2=0.9 Hz, 1 H); 8.16 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H).
Ejemplo 44. 2-(2-Furi0-6-(1//-1,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 4 (1.00 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (3%) como eluyente, dio la 2-(2-furil)-6-(1/-/- 1 ,2,4-triazol-1-il)p¡rimidin-4-amina como un sólido blanquecino (1.64 g, 74%). d (250 MHz, CDCI3): 6.51-6.49 (m, 1 H); 6.70 (s, 1 H); 7.22 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 8.54 (s, 1H); 0.10 (s, 1 H).
Eiemplo 45. -r2-f2-Furil)-6-(1tt -1,2,4-tr¡azol-1-¡l)pirimidin-4-inacetam¡da J Obtenida del compuesto del título del ejemplo 44 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 --1 ,2,4-triazol-1-il)p¡r¡m¡d¡n-4-il]acetamida como un sólido i blanquecino (79 mg, 22%). d (250 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, 3H); 6.78-6.76 (m, 1 H); 7.54 (d, J=3.8 Hz, 1H); 7.98 (bs, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.60 (s, 1H); 11.35 (s, 1H).
Eiemplo 46. /V-r2-(2-Furil)-6-(1^-1,2,4-triazol-1>il)p¡rímidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 44 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1:1) como eluyente, dio ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirim¡din-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (90 mg, 24%). d (250 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H); 2.51 (q, J=7.5 Hz, 3H); 6.70-6.77 (m, 1H); 7.57-7.54 (m, 1H); 7.gg-7.g8 (m, 1H); 8.41-8.39 (m, 2H);9.61 (s, 1H); 11.30(s, 1H).
Eiemplo 47. 3,3,3-Trifluoro-?/-r2-f2-furip-6-(1/y-1,2,4-triazol-1-il)pirimidin- 4-Wpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 44 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (2:3) como eluyente, dio la 3,3,3-trifluoro-?/-[2-(2-furil)-6-(1 i7-1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-il]-propanamida como un sólido blanquecino (0.18 g, 40%). d (250 MHz, DMSO-de): 3.76 (q, J=10.? Hz, 2H); 6.78-6.76 (m, 1 H); 7.57-7.55 (m, 1 H); 7.?g-7.g8 (m, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.41 (s, 1 H); 9.61 (s, 1 H); 11.71 (s, 1 H).
Intermediario 5. 4-Cloro-2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡dina A una solución del intermediario 3 (0.34 1.57 mmol) en DMF anhidra (8 mL) se le agregó pirazol (07 mg, 1.43 mmol) y carbonato de cesio (0.51 g, 1.57 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 7 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con agua (2x25 mL) y éter etílico, para dar 4-cloro-2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)-pírimídina como un sólido blanquecino (0.21 g, 54%). (300 MHz, CDCI3): 6.58 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.65 (dd, Jí=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.45 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.86 (d, =1.6 Hz, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.67 (d, J=2.7 Hz, 1H).
Intermediario 6. 2-(5-Bromo-2-fur¡l)-4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)- pirimidina A una solución del intermediario 5 (1.0 g, 4.0 mmol) en DMF anhidra (20 mL), se le agregó ?-bromosuccinim¡da (0.78 g, 4.4 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se vació en agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó (Na2SO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.67 g, 51%). d (300 MHz, CDCl3): 6.54-6.55 (m, 2H); 7.37-7.38 (m, 1H); 7.78 (s, 1 H); 7.81-7.82 (m, 1 H); 8.66-8.67 (m, 1 H).
Eiemplo 48. 2-(5-Bromo-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina Una suspensión del intermediario 6 (0.70 g, 2.13 mmol) en etanol (22 mL) e hidróxido de amonio al 30% (22 mL), se calentó a 120 °C en un reactor de presión durante 2.30 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL). La solución resultante se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó, y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetato de etilo (1 :1) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.23 g, 36%). P. f: 221.0-221.7 °C. d (300 MHz, DMSO-d6): 6.58 (dd, J1=2.Q Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.34 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.37 (bs, 2H); 7.85 (d, =1.8 Hz, 1 H); 8.66 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 49. JV-r2-(5-Bromo-2-furil)-6-( 1 rt-pirazol-1 -il)pirimidin-4-m- propanamida Una solución del compuesto del título del ejemplo 48 (0.10 g, 0.33 mmol) en anhídrido propanoico (1.5 mL), se calentó a 140 °C durante 2 horas. La mezcla se vació en hielo y se extrajo con cloruro de metileno (30 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x15 mL), agua (15 mL) y salmuera (15 mL), y se secó (Na2SO4). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetato de etilo (1 :1) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.10 g, 84%). P.f. 100.5-200.3 °C. d (300 MHz, DMSO-d6): 1.08 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.67 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.00 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.53 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.48 (s, H) 8.81 (d, J=2.6 Hz, 1 H); 11.10 (bs, 1 H).
Intermediario 7. 4-Cloro-2-(5-cloro-2-fur¡l)-6-(1 y-pirazol-1-il)-pirímidina A una solución del intermediario 5 (1.0 g, 4.0 mmol) en DMF anhidra (20 mL), se le agregó ?/-clorosuccinimida (0.59 g, 4.4 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se vació en agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La 4-cloro-2-(5-cloro-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)-pirimidina se obtuvo como un sólido blanquecino (1.12 g, 99%). d (300 MHz, CDCI3): 6.41 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.41 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 8.66 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 50. 2-(5-Cloro-2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirímidin-4-amina Obtenida del intermediario 7 (1.17 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetato de etilo (1 :1) como eluyente, dio la 2-(5-cloro-2- furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.48 g, 44%). P.f. 209.9 - 211.0 °C. d (300 MHz, DMSO-d6): 6.58 (dd, J1=2.Q Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.72 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 7.37-7.36 (m, 3H); 7.85 (s, 1 H); 8.66 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 51. /V-r2-(5-Cloro-2-furip-6-(1fí-pirazol-1-inpirimidin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto de! título del ejemplo 50 (0.28 g) mediante el procedimiento del ejemplo 49. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetato de etilo (3:1) como eluyente, dio la ?-[2-(5-cloro-2-furiI)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]- propanamida como un sólido blanquecino (0.23 g, 72%). P. f. 189.3-190.1 °C. d (300 MHz, DMSO-de): 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.46 (q, J=7.6 Hz; 2H); 6.64 (dd, J1=2.8 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.78 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.54 (d, =3.6 Hz, 1 H); 7.92 (d, f=1.7 Hz, J2= 0.6 Hz, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.78 (d, J1=2.8 z, J2= 0.6 Hz, 1 H); 11.16 (bs, 1 H).
Intermediario 8. 5-Metil-2-furanocarboxamidina (HCl) El compuesto del título (3.71 g, 87%), se obtuvo como un sólido amarillo pálido partiendo de 5-metil-2-furonitrilo (2.85 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 1. d (300 MHz, DMSO-d6) : 2.27 (s, 3H); 6.36 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.64 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 8.49 (bs, 4 H).
Intermediario 9. 6-Amino-2-(5-metil-2-fur¡l)pirímidin-4-ol A una solución del intermediario 8 (3.71 g, 23 mmol) y el éster etílico del ácido cianoacético (2.60 g, 23 mmol) en butanol (25 mL), se le agregó íer-butóxido de potasio (5.45 g, 46 mmol). La mezcla se agitó a 135 °C durante 18 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 2% a 10%), dio el 6-amino-2-(5-metil-2- fur¡l)pir¡midin-4-ol como un sólido blanquecino (1.96 g, 44%). d (300 MHz, DMSO-de): 2.19 (s, 3H) 4.82 (s, 1 H) 6.16 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 2H), 7.23 (d, J=3.3 Hz, 1 H).
Intermediario 10. 6-Cloro-2-(5-met¡l-2-fur¡l)p¡rim¡d¡n-4-amina Una suspensión del intermediario 0 (2.45 g, 10.2 mmol) y pentacloruro de fósforo (2.12 g, 10.2 mmol) en oxicloruro de fósforo (7 mL), se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y se le agregó hielo lentamente. La capa orgánica se decantó y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x25 mL), agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó (Na2SO ). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /etanol (8%) como eluyente, dio la 6-cloro-2-(5-metil-2-furil)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.28 g, 13%). d (300 MHz, DMSO-d6): 2.35 (s, 3H); 6.27 (s, 1 H); 6.28 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.05 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.32 (bs, 2H).
Ejemplo 52. 2-(5-Metil-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 10 (0.10 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetato de etilo (9:1) como eluyente, dio la 2-(5-metil-2- furil)-6-(1 -/-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (44 mg, 36%). d (300 MHz, DMSO-de): 2.23 (s, 3H); 6.15-6.16 (m, 1H); 6.42- 6.43 (m, 1 H); 6.58 (s, 1 H); 7.05 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.11 (s, 2H); 7.60 (s, 1 H); 8.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
Eiemplo 53. ?/-r2-(5- etil-2-furil)-6-(1fí-pirazol-1-inpirímidin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 52 (40 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 49. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetato de etilo (4:1) como eluyente, dio la /V-[2-(5-metil-2-furil)-6-(1/--pirazol-1-il)pirimidin-4-il]- propanamida como un sólido blanquecino (11 mg, 10%). d (300 MHz, DMSO-de): 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.36 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.24 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 6.51 (dd, J1=2.8 Hz, 2=1.7 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.80-7.78 (m, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 8.63 (dd, J=2.8 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 11.00 (bs, 1 H).
Intermediario 11. 6-Am¡no-2-(2-furil)pirimidin-4-ol A una solución de metóxido de sodio (44 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó lentamente el intermediario 1 (1.60 g, 11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó éster etílico de ácido cianoacético (1.00 g, 8.8 mmol). La suspensión se puso en reflujo durante 18 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida.
El residuo se suspendió en agua (20 mL) y se acidificó a pH=6 con ácido clorhídrico 5N. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL). El 6-amino-2-(2-furil)pirimid¡n-4-ol se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0.79 g, 50%). d (200 MHz, DMSO-d6): 5.01 (s, 1 H); 6.57 (s, 2H); 6.69 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.43 (d, J=3.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J=1.7 Hz, 1H).
Intermediario 12. ?/-[6-Cloro-2-(2-furil)pirimidin-4-inpropanamida Una solución del intermediario 11 (1.20 g, 6.78 mmol) y anhídrido propiónico (1.5 mL) en oxicloruro de fósforo (12 mL), se agitó a 90 °C durante 18 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró y se lavó con n- pentano (20 mL), para dar el compuesto del título como un sólido pardo (1.40 g, 80%). d (200 MHz, CDCI3): 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.49 (q, =7.2 Hz, 2H); 6.59 (dd, Jí=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 8.10 (d, J=1.71 Hz, 1 H); 8.38 (bs, 1 H).
Eiemplo 54. ?H2-(2-Fur¡l)-6-piridin-3-ilpir¡midin-4-illpropananrtida A una solución del intermediario 12 (1.20 g, 4.77 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (120 mL), se le agregó ácido piridin-3-ilborónico (0.88 g, 7.15 mmol), carbonato de potasio (1.31 g, 9.54 mmol), agua (8 mL) y tetrakis(trífen¡lfosfina)paladio (0) (2.65 g, 2.38 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción cruda se filtró a través de Celite® y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x50 mL), agua (2x50 mL) y salmuera (50 mL); se secó (Na2SO ) y el disolvente removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo /n-hexano (de 1:6 a acetato de etilo puro), seguida por digestión en acetonitrilo caliente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-piridin-3- ilpirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.30 g, 21 %). P. f. 251.8-253.2 °C. d (200 MHz, DMSO-de): 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H); 2.50 (q, J=7.5 Hz, 2H) 6.75 (dd, J1=3.0 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.43 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 8.06 (d, J=5.6 Hz, 2H); 8.54 (s, 1 H); 8.81 (d, J=5.6 Hz, 2H); 11.21 (bs, 1 H).
Ejemplo 55. 2-(2-Fur¡l)-6-piridin-3-ilpir?midin-4-amina A una solución del compuesto del título del ejemplo 54 (0.20 g, 0.687 mmol) en etanol (2 mL), se le agregó ácido clorhídrico 2N (2 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución se diluyó con agua (10 mL) y se le agregó hidróxido de sodio 2N hasta pH=10. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2x10 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (2x10 mL) y se secó (Na2SO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con éter etílico, para dar la 2-(2-furil)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (80 mg, 40%). P.f. 232.7-233.1 °C. d (200 MHz, CDCI3) 5.13 (bs, 2H); 6.58 (dd, J7=3.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 7.64-7.63 (m, 1 H); 7.93 (d, J=6.0 Hz, 2H); 8.77 (d, J=6.0 Hz, 2H). ntermediario 13. Tiofeno-2-carboxamidina (HCl) El compuesto del título se obtuvo como un sólido (12.7 g, 85%), partiendo de tiofeno-2-carbonitrilo (10.0 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 1. d (250 MHz, DMSO-d6): 7.32 (m, 1H); 8.13 (m, 1 H); 8.17 (m, 1H); 8.94-8.33 (bs, 3H).
Intermediario 14. 6-Amino-2-(2-tienil)p¡rimidin-4-ol El compuesto del título se obtuvo como un sólido pardo (6.13 g, 76%), partiendo del intermediario 13 (7.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 11 (tiempo de reacción: 4 días). d (250 MHz, DMSO-de): 5.04 (bs, 1 H); 6.52 (bs, 2H); 7.18 (bs, 1 H); 7.78 (bs, 1 H); 8.09 (bs, 1 H).
Intermediario 15. 6-Cloro-2-(2-t¡enil)pirimidin-4-amina Una suspensión del intermediario 14 (6.30 g, 32.6 mmol) en oxicloruro de fósforo (20 mL), se puso en reflujo durante 24 horas. El disolvente se removió bajo presión y se le agregó lentamente hielo y agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con hidróxido de sodio 2N, y se secó. Se obtuvo 6-cloro-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina como un sólido pardo (4.40 g, 64%). MS (M+): 211.
Ejemplo 56. 6-(1fí-Pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 15 (3.00 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por trituración con éter etílico dio la 6-(1/-/- p¡razol-1-¡l)-2-(2-t¡enil)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (1.00 g, 27%). d (250 MHz, DMSO-de): 6.59-6.57 (m, 1 H); 6.77 (s, 1H); 7.20- 7.17 (m, 1 H); 7.24 (bs, 2H); 7.72-7.70 (m, 1 H); 7.85-7.84 (m, 1 H); 7.97-7.95 (m, 1 H); 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
Eiemplo 57. /V-r6-(1tf-Pirazol-1-il)-2-f2-tienil)?irimidin-4-¡nacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :4) como eluyente, dio la ?/-[6-(1/-/-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-¡l]acetamida como un sólido blanquecino (0.19 g, 55%). d (250 MHz, CDCI3): 2.20 (s, 3H); 6.44-6.43 (m, 1 H); 7.08 (dd, J1=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.74-7.73 (m, 1 H); 7.01 (dd, J1=3.Q Hz, J2= .2 Hz, 1 H); 8.3g (m, 1 H); 8.5g-8.57 (m, 1 H).
Eiemplo 58. ?/-r6-(1tf-Pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-¡npropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :4) como eluyente, dio la ?/-[6-(1 L-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pir¡mid¡n-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.2 g, 54%). d (250 MHz, CDCI3): 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.50-6.40 (m, 1 H); 7.15 (dd, J1=5.2 Hz, J2=3.0 Hz, 1 H); 7.4g (dd, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.80-7.70 (m, 1 H); 8.00-7.08 (m, 2H); 8.54 (s, 1 H); 8.66-8.65 (m, 1H).
Eiemplo 59. 3-Ciclopentil-/V-r6-(1H-pirazol-1-il)-2-f2-tienil)pirimidin-4-in- propanamlda Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :9) como eluyente, dio la 3-ciclopentil-A/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.17 g, 57%). d (250 MHz, CDCI3): 1.18-1.10 (m, 2H); 1.63-1.51 (m, H); 1.85- 1.75 (m, 5H); 2.48 (t, J=7.3 Hz, 2H); 6.50-6.49 (m, 1 H); 7.15 (dd, J1=4.9 Hz, J2=3.6, 1 H); 7.50 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.09 (dd, J1=3.9 Hz, J2=1.2 Hz, 2H); 8.00 (d, J=1.2 Hz, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 8.65 (d, J=2.7Hz, 1 H).
Eiemplo 60. 3-Fenil-/V-r6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :4) como eluyente, dio la 3-fenil-/V-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]propanam¡da como un sólido blanquecino (0.20 g, 04%). d (250 MHz, CDCI3): 2.78 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2H); 6.50 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.15 (dd, J1=5.2 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.35-7.22 (m, 5H); 7.40 (dd, Jí=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.81 (m, 1 H); 7.04 (bs, 1 H); 7.g7 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 61. 3.3,3-Trifluoro- V-r6-f1fí-pirazol-1-il)-2-(2-t¡enil)pir¡midin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :4) como eluyente, dio la 3,3,3-trifluoro-A/-[6-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.33 g, 76%). d (250 MHz, CDCI3): 3.37 (q, J=10.3 Hz, 2H); 6.52-6.50 (m, 1 H); 7.15 (dd, J1=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.81-7.80 (m, 1 H); 7.gg (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.23 (bs, 1 H); 8.48 (bs, 1 H); 8.65-8.64 (m, 1 H).
Eiemplo 62. 3-(3,4-Dimetoxifenil)-/V-r6-(1 fí-pirazol-1 -il)-2-(2-tienil)- pirimidin-4-illpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno /metanol (0.2%), seguida por una segunda purificación por cromatografía en columna usando como eluyente acetato de etilo /n-hexano (1:1), dio la 3-(3,4-dimetoxifeniI)-/V-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-t¡enil)p¡rím¡din-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.18 g, 51 %). d (250 MHz, CDCI3): 2.76 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.50 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.80-6.77 (m, 3H); 7.15 (dd, Jí=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.92 (bs, 1H); 7.97 (dd, Jí=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.53 (s, 1 H); 8.65 (dd, J1=2.l Hz, J2=0.6 Hz, 1H).
Eiemplo 63. 3-Fenoxi-/V-r6-f1A -pirazol-1"ip-2-(2-tienil)p¡r¡midin-4-¡p- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio la 3-fenoxi-/V-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirim¡din-4-il]-propanamida como un sólido blanquecino (0.28 g, 85%). d (250 MHz, CDCI3): 2.95 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.38 (t, J=6.0 Hz, 2H); 6.50-6.49 (m, 1 H); 7.03-6.98 (m, 3H); 7.16 (dd, J1=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.37-7.29 (m, 2H); 7.50 (dd, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.80-7.79 (m, 1 H); 8.00 (dd, Jí=3.9 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.53 (s, 1 H); 8.63 (bs, 1 H); 8.66 (dd, J1=2.l Hz, J2=0.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 64. ?f-r6-(1fí-Pirazol-1-H)-2-(2-tienil)pirimidin-4-in-2-piridin-3-il- acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2.5%) como eluyente, dio la ?/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tien¡l)pir¡mid¡n-4-il]-2-p¡ridin-3-il-acetamida como un sólido blanquecino (0.17 g, 56%). d (250 MHz, CDCI3): 3.82 (s, 2H); 6.40 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 7.16-7.13 (m, 1 H); 7.37-7.32 (m, 1 H); 7.50 (dd, J7=4.? Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.77-7.73 (m, 1 H); 7.78 (dd, f=1.5 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.04 (bs, 1 H); 8.51 (s, 1 H); 8.62-8.50 (m, 2H); 8.64 (dd, J1=2.l z, J2=0.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 65. ?/-r6-(1H-Pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-in-3-piridin-3-il- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio la ?-[6-(1 /--pirazol-1-il)-2-(2-t¡enil)p¡rimidin-4-il]-3-píridin-3-il-propanamida como un sólido blanquecino (0.13 g, 43%). d (250 MHz, CDCI3): 2.81 (t, J=7.3 Hz, 2H); 3.10 (t, J=7.3 Hz, 2H); 6.51 (dd, Jí=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 7.15 (dd, J1=5.2 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.25-7.21 (m, 1 H); 7.50-7.48 (m, 1 H); 7.61 (dt, J1=7.9 Hz, J2=2.1 Hz, 1 H); 7.82-7.81 (m, H); 7.97 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.15 (bs, 1 H); 8.5 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 8.54-8.52 (m, 2H); 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 66. (2E)-3-(3,4-Pimetox¡fenil)-?/-r6-(1 H-pirazol-1 -il )-2-( 2-tieniD- pirímidin-4-inacrilamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 56 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 20. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (0.5%) como eluyente, dio la (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)-pirimidin-4-il]acrilamida como un sólido blanquecino (0.20 g, 36%). d (250 MHz, CDCI3): 3.82 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.68 (dd, J7=2.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.00-7.02 (m, 2H); 7.28-7.23 (m, 3H); 7.66 (d, J7=15.5 Hz, 1 H); 7.84 (dd, J1=5.0 Hz, J2=1.3 Hz, 1H); 7.07 (d, Jf=1.3 Hz, 1H); 8.12 (dd, J1=3.l Hz, J2=1.0 Hz, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.82 (d, J1=2.l Hz, 1H); 11.08 (s, 1 H).
Eiemplo 67. 6-(3,5-Dimetil-1A/-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)p¡rimidin-4-amina Obtenida del intermediario 15 (3.0 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (3:10) como eluyente, dio la 6-(3,5-dimetiI-1 -/- pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (1.75 g, 45%). d (250 MHz, DMSO-de): 2.19 (s, 3H); 2.72 (s, 3H); 6.13 (s, 1H); 6.73 (s, 1 H); 7.08 (bs, 2H); 7.10-7.15 (m, 1 H); 7.70-7.67 (m, 1H); 7.79 (m, 1H).
Eiemplo 68. /V-r6-(3.5-Dimetil-1fí-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirim¡din-4-in- acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 67 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (3:10) como eluyente, dio la ?/-[6-(3,5-dimet¡l-1 -/-pirazol-1-il)-2-(2-tien¡l)pir¡midin-4-il]acetamida como i un sólido blanquecino (80 mg, 23%). d (250 MHz, CDCI3): 2.20 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 5.06 (s, 1 H); 7.07 (dd, J1=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J7=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.84 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.04 (bs, 1 H); 8.30 (s, 1 H).
Eiemplo 69. ?/-r6-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pir¡midin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 67 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :4) como eluyente, dio la ?/-[6-(3,5-dimetil-1 --pirazol-1-il)-2-(2-tíenil)pirimid¡n-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.17 g, 47%). d (250 MHz, DMSO-d6): 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.49 (q, J=7.3 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 7.13 (dd, J1=4.9 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.46 (dd, J1=4.9 Hz, J2= 1.2Hz, 1 H); 7.02-7.8g (m, 2H); 8.50 (s, 1 H).
Eiemplo 70. /V-re^.S-Dimetil-I -pirazol-l-iD^^-tieninpirimidin^-in- 3,3,3-trifluoropropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 67 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (15:85) como eluyente, dio la ?/-[6-(3,5-d¡metil-1 iV-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pir¡midin-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamida como un sólido blanquecino (55 mg, 13%). d (250 MHz, CDCI3): 2.32 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.38 (q, J=10.0 Hz, 2H); 6.06 (s, 1 H); 7.18-7.16 (m, 1 H); 7.52-7.50 (m, 1 H); 7.g6-7.g4 (m, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 8.48 (bs, 1 H).
Ejemplo 71. 2-(2-Tienil)-6-(1A/-1,2,4-triazol-1-il)pirim¡din-4-amina Obtenida del intermediario 15 (1.86 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por trituración con éter etílico dio la 2-(2-tienil)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)p¡rimidin-4-amina como un sólido blanquecino (1.81 g, 84%). d (250 MHz, MeOD): 6.67 (s, 1 H); 7.06 (dd, J1=5.0 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J1=5.0 Hz, J2=1.3 Hz, 1 H); 7.88-7.86 (m, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 9.19 (s, 1 H).
Eiemplo 72. N-r2-(2-Tieníl)-6-(1H-1,2.4-triazol-1-il)pirimidin-4-ipacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 71 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 1 :1 a 4:1), dio la / -p^-tieni -eAlH-l ^^-triazol-l-i pirimidin-acetamida como un sólido blanquecino (0.21 g, 63%). d (250 MHz, DMSO-de): 2.15 (s, 3H); 7.20 (dd, J1=4.9 Hz, J2=3.8 Hz, 1 H); 7.79 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 8.11 (dd, J1=3.8 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 8.2g (s, 1 H); 8.34 (s, 1 H); g.57 (s, 1 H); 11.00 (s, 1 H).
Eiemplo 73. N-r2-(2-Tienil)-6-f1fí-1,2.4-triazol-1-il)pirimid¡n-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 71 (0.14 g) medíante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por trituración con éter etílico dio la /-2-(2-tienil)-6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-il]- propanamida como un sólido blanquecino (0.13 g, 75%). d (250 MHz, DMSO-de): 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.40 (q, J=7.4 Hz, 2H); 7.25-7.20 (m, 1 H); 7.83-7.80 (m, 1 H); 8.14-8.12 (m, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 0.58 (s, 1 H); 11.00 (s, 1 H).
Eiemplo 74. 3,3,3-Trifluoro-?H2-(2-tienin-6-(1 H-1 ,2,4-triazoH -H ?pirimidin- 4-¡ppropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 71 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (10%) como eluyente, dio la 3,3,3-tr¡fluoro-/V-[2-(2-t¡enil)-6-(1H-1,2,4-tr¡azoI-1-il)pirim¡din-4- iljpropanamida como un sólido blanquecino (0.2 mg, 47%). d (250 MHz, DMSO-de): 3.57 (q, J=11.0 Hz, 2H); 7.00-7.04 (m, 1 H); 7.68-7.65 (m, 1H); 8.00-7.97 (m, 1 H); 8.10 (s, 1 H); 8.21 (s, 1H); 9.45 (s, 1 H); 11.31 (s, 1 H).
Intermediario 16. 3-Metiltiofeno-2-carboxamid¡na (HCl) El compuesto del título (3.25 g, 43%) se obtuvo como un sólido blanquecino, partiendo de 3-metiltiofeno-2-carbon¡trilo (5.26 g) medíante el procedimiento descrito para el intermediario 1. d (300 MHz, DMSO-de): 2.36 (s, 3H); 7.42 (bs, 4H); 8.24 (s, 1H).
Intermediario 17. 6-Amino-2-(3-metil-2-tienil)pirimidin-4-ol Obtenido del intermediario 16 (3.20 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 11. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol como eluyente, seguida por una purificación por HPLC preparativa-MS, dio el 6-amino-2-(3-metil-2-tienil)pirimidin-4-ol como un sólido blanquecino (80 mg, 2%). d (300 MHz, DMSO-de): 2.36 (s, 3H); 5.07 (s, 1 H); 6.36 (bs, 2H); 6.82 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
Intermediario 18. ?/-r6-Cloro-2-(3-metil-2-tienil)pirimidin-4-ill- propanamida Obtenida del intermediario 17 (80 mg) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 12. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno como eluyente, dio la ?/-[6- cloro-2-(3-metiltiofen-2-¡l)pirimidin-4-il]propionamida como un sólido blanquecino (40 mg, 37%). d (300 MHz, DMSO-de): 0.03 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.36-2.37 (m, 5H); 6.02 (d, J=5.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1 H); 7.78 (s, 1 H).
Eiemplo 75. -r2-(3-Metil-2-tienil)-6-f1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-in- propanamida Obtenida del intermediario 18 (40 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /cloruro de metileno (1 :5) como eluyente, dio la ?/-[2-(3-metil- 2-tienil)-6-(1 - -pirazol-1-il)p¡rimid¡n-4-iljpropanamida como un sólido blanquecino (5 mg, 11%). d (300 MHz, DMSO-d6): 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.74 (s, 3H); 6.68-6.67 (m, 1 H); 7.08 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 7.05-7.04 (m, 1 H); 8.42 (s, 1 H); 8.63 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 10.80 (bs, 1H).
Intermediario 10. 3-Amino-3-(2-furil)acrilonitrilo A una solución de diisopropilamina (0.02 g, 0.13 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (17 mL), enfriada a -78 °C, se le agregó lentamente una solución 1.6M de n-butil-litio en hexano (5.85 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se le agregó lentamente una solución de acetonitrilo (0.33 g, 8.06 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3.5 mL). Después de 30 minutos a la misma temperatura, se le agregó una solución de 2-furonitrilo (0.50 g, 5.37 mmol). La mezcla se dejó reposar a -78°C durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó agua (6 mL) y el disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se suspendió en agua (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3x25 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2x20 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido pardo (0.70 g, 97%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Intermediario 20. 4-Amino-6-(2-furil)pirimidin-2-tiol A una solución del intermediario 19 (1.38 g, 10.3 mmol) en etanol (17 mL), se le agregó etóxido de sodio (1.54 g, 22.6 mmol) y tiourea (1.56 g, 22.6 mmol). La mezcla se puso en reflujo durante 45 horas. La suspensión resultante se enfrió y se le agregó agua (12 mL). La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH=5. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (2x20 mL) y éter etílico (10 mL), y se secó (Na2SO4). El 4-amino-6-(2- furil)pirimíd¡n-2-t¡ol se obtuvo como un sólido (1.20 g, 60%). d (250 MHz, DMSO-d6): 6.27 (s, 1 H); 6.71 (dd, Jí=3.4 Hz, 2=1.7 Hz, 1 H); 7.76-7.53 (m, 2H); 7.95 (dd, Jí=1.7 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 12.14 (bs, 1 H).
Intermediario 21. 6-(2-Furil)-2-metilsulfanilp¡rimid¡n-4-am¡na A una solución del intermediario 20 (1.87 g, 9.68 mmol) en hidróxído de sodio al 10% (15 mL) se le agregó yoduro de metilo (1.51 g, 10.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se removió parcialmente bajo presión reducida y se le agregó ácido clorhídrico 2N hasta pH=10. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (2x20 mL) y se secó. Se obtuvo 6-(2-furil)-2-metilsulfan¡lpirim¡d¡n-4-amina como un sólido blanquecino (1.90 g, 95%). d (400 MHz, MeOD): 3.46 (s, 3H); 7.48 (s, 1 H); 7.52 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1 ,7 Hz, 1 H); 8.08 (dd, J1=3.4 Hz, J2=0,8 Hz, 1H); 8.50 (dd, J1= .l Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Intermediario 22. 6-(2-Furil)-2-metanosulfonilpirimidin-4-amina A una suspensión del intermediario 21 (1.00 g, 9.20 mmol) en cloroformo (70 mL), enfriada a 0 °C, se le agregó ácido m-cloroperbenzoico al 70% (4.53 g, 18.4 mmol). La mezcla se agitó a O °C durante 45 minutos. El disolvente se removió parcialmente bajo presión reducida y el sólido resultante se filtró, se lavó con éter etílico y se secó. Se obtuvieron 1.36 g del compuesto del título. La solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2N (2x25 mL) y se secó (Na2SO4), y el disolvente removió bajo presión reducida. Se obtuvieron 0.47 g del compuesto del título (rendimiento general: 83%). d (400 MHz, MeOD): 4.27 (s, 3H); 7.6 (dd, J1=3,4 Hz, J2=1 ,7 Hz, 1 H); 7.86 (s, 1 H); 8.27 (dd, J1=3,4 Hz, J2=0,8 Hz, 1 H); 8.68 (dd, J7=1 ,7 Hz, J2=0,8 Hz, 1H).
Eiemplo 76. 6-(2-FurM)-2-(1f/-p¡razol-1-il)pirimidin-4-amina A una solución del intermediario 22 (1.16 g, 4.85 mmol) en DMSO anhidro (20 mL) se le agregó pirazol (0.36 g, 5.33 mmol) y carbonato de cesio (1.71 g, 5.33 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 2.5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vació en agua (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x40 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x50 mL) y salmuera (50 mL) y se secó (Na2S0 ), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (5%) como eluyente, seguida por trituración con éter etílico, dio 6-(2-furil)-2- (1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.56 g, 51 %). d (250 MHz, CDCI3): 5.33 (bs, 2H); 6.47-6.46 (m, 1 H); 6.58-6.56 (m, 1 H); 6.68 (s, 1 H); 7.27 (s, 1 H); 7.56 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H). Eiemplo 77. M-re-té-FuriQ^-fl/y-pirazol-l-iOpirimidin^-HIacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 76 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio la ?/-[6-(2-furil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirímidin-4-il]acetam¡da como un sólido blanquecino (0.10 g, 80%). d (250 MHz, CDCI3): 2.21 (s, 3H); 6.46 (bs, 1H); 6.56-6.55 (m, 1 H); 7.31 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 8.55 (bs, 1 H); 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Ejemplo 78. /V-f6-(2-Furil)-2-(1 H-pirazol-1 -il)p¡rimidin-4-inpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 76 (0.28 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio la ?/-[6-(2-furil)-2-(1/-/-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida (84 mg, 24%) como un sólido amarillo pálido. d (250 MHz, CDCI3): 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H); 2.47 (q, J=7.3 Hz, 2H); 6.40-6.48 (m, 1 H); 6..58-6.57 (m, 1 H); 7.33 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.7g (s, 1 H); 8.34 (bs, 1 H); 8.36 (d, J=1.2 Hz, 1 H); 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 79. 3,3,3-Trifluoro-? 6-(2-furil)-2-(1 H-pirazol-1 -il)-pirimidin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 76 (0.25 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (4%) como eluyente, dio la 3,3,3-trifluoro-/V-[2-(2-furil)-2-(1 /-/-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡l]- propanamida como un sólido blanquecino (0.10 mg, 49%). d (250 MHz, CDCI3): 3.32 (q, J=9.8 Hz, 2H); 6.51-6.49 (m, 1 H); 6.61-6.59 (m, 1 H); 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.63 (s, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H); 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.68 (bs, 1 H).
Eiemplo 80. 2-(3,5-Dimetil-1f/-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 22 (3.00 g) mediante el procedimiento del ejemplo 76. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloroformo/isopropanol (1 :1) como eluyente, seguido por una segunda cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (5%) como eluyente, dio la 2-(3,5-dimet¡l-1H-p¡razol-1-il)-6-(2-fur¡l)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.15 g, 5%). d (250 MHz, CDCI3): 2.33 (s, 3H); 2.72 (s, 3H); 5.18 (bs, 2H); 6.01 (s, 1 H); 6.54 (dd, J1=6.3 Hz, .72=1.8 Hz, 1 H); 6.63 (s, 1 H); 7.15-7.13 (m, 1 H); 7.55-7.54 (m, 1 H).
Eiemplo 81. ?/-r2-(3,5-D¡metil-1fí-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 80 (95 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (10%) como eluyente, dio la ?/-[2-(3,5-dimetil-1/-/-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (50 mg, 43%). d (250 MHz, CDCI3): 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.75 (s, 3H); 6.05 (s, 1 H); 6.58-6.56 (m, 1 H); 7.24-7.23 (m, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 8.27 (bs, 1 H); 8.33 (s, 1 H).
Eiemplo 82. V-r2-(3.5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-in-2-(4- metoxifeniQacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 80 (100 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (10%) como eluyente, dio la ?/-[2-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-ii)-6-(2-furil)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)- acetamida como un sólido blanquecino (50 mg, 30%). d (250 MHz, CDCI3): 2.32 (s, 3H); 2.71 (s, 3H); 3.69 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.03 (s, 1 H); 6.57-6.55 (m, 1 H); 6.00 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.24-7.20 (m, 3H); 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 8.35 (s, 2H).
Eiemplo 83. 6-(2-FurM)-2-(1f -1,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina A una solución del intermediario 22 (0.21 g, 0.88 mmol) en DMF anhidra (3 mL) se le agregó [1 ,2,4]-triazol (60 mg, 0.88 mmol) y carbonato de potasio (0.12 g, 0.88 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. La solución se vació en agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera (10 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno como eluyente, dio la 6-(2-furil)-2-(1 -/-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)pirimidín-4-amina como un sólido blanquecino (70 mg, 35%). d (200 MHz, DMSO-de): 6.70 (s, 1 H); 6.73-6.72 (m, 1 H); 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.57 (bs, 2H); 7.93-7.g2 (m, 1 H); 8.22 (s, 1 H); g.35 (s, 1 H).
Eiemplo 84. ? -r6-(2-Furil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo (45 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 40. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metlleno /metanol (1%) como eluyente, dio la /V-[6-(2-furil)-2-(1 /-/-1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (16 mg, 28%). d (300 MHz, DMSO-de) 1.16 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.4 Hz, 2H); 6.66 (dd, J1=3.4 Hz, J2=X8 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J1=3.4, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.70 (dd, Jí=1.8 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 0.34 (s, 1H); 1 1.16 (bs, 1 H).
Intermediario 23. 3-Am¡no-3-piridin-2-ilacrilon¡trilo A una solución de piridin-2-carbonitrilo (5.0 g, 48.0 mmol) en tolueno (175 mL), se le agregó ter-butóxido de potasio (16.2 g, 0.144 mol) y acetonitrilo (3.04 g, 06.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó una solución saturada de bicarbonato de potasio (200 mL) y la mezcla se extrajo con éter etílico (2x200 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO ) y el disolvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido pardo claro (5.44 g, 78%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Intermediario 24. 4-Amino-6-pir¡din-2-ilpirimidin-2-tiol Obtenido del intermediario 23 (1.14 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 20. La purificación por trituración con éter etílico dio el 4-am¡no-6-pirid¡n-2-¡lpirimídin-2-t¡ol como un sólido blanquecino (1.28 g, 80%). d (250 MHz, DMSO-d6): 6.70 (bs, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.70 (bs, 1 H); 8.15-7.98 (m, 2H); 8.74 (m, 1 H); 11.21 (bs, 1 H).
Intermediario 25. 2-Metilsulfanil-6-piridin-2-ilpirimid¡n-4-amina Obtenido del intermediario 24 (4.0 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 21. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido anaranjado (4.16 g, 97%). MS (M+): 218.
Intermediario 26. 2-Metanosulfonil-6-piridin-2-¡lpirim¡din-4-amina Obtenida del intermediario 25 (4.16 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 22. La purificación por trituración con éter etílico dio la 2-metanosulfonil-6-pir¡din-2-ilpirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (3.89 g, 82%). d (250 MHz, DMSO-de): 3.38 (s, 3H); 7.59-7.53 (m, 2H); 7.86 (bs, 1 H); 8.05-7.07 (m, 1 H); 8.34 (m, 1 H); 8.73 (m, 1 H).
Eiemplo 85. 2-(1tf-Pirazol-1-il)-6-piridin-2-ilpirímidin-4-amina Obtenida del intermediario 26 (0.43 g) mediante el procedimiento del ejemplo 76. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio la 2-(1H-pirazol-1-il)-6-p¡r¡din-2-ilpirimid¡n-4-am¡na como un sólido blanquecino (0.25 g, 47%). d (250 MHz, DMSO-de): 6.54 (t, J=1.7 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.46 (bs, 2H); 7.56-7.50 (m, 1 H); 7.78-7.77 (m, 1 H); 7.99 (dt, J1=1.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 8.71 (d, J=2.7 Hz, 2H).
Eiemplo 86. ? -f2-(1fí-Pirazol-1-il)-6-pirídin-2-ilpirimidin-4-inpropanam¡da Obtenida del compuesto del título del ejemplo 85 (0.19 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio la /V-[2-(1 -/-pirazol-1-il)-6-p¡ridin-2-ilpirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.15 g, 65%). d (250 MHz, CDCI3): 1.28 (t, J=7.6 Hz, 2H); 2.40 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.53-6.51 (m, 1 H); 7.45-7.30 (m, 1 H); 7.g?-7.83 (m, 2H); 8.30 (bs, 1 H); 8.47 (dd, J1=1.9 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 8.77-8.72 (m, 2H); 0.08 (s, 1 H).
Eiemplo 87. 2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-piridin-2-ilpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 26 (3.00 g) mediante el procedimiento del ejemplo 76. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, y como eluyente cloruro de metileno /acetonitrilo (de 4:1 a 1 :4), seguida por una segunda cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /acetonitrilo /metanol (1 :4:0.25), dio la 2-(3,5-dimetil-1/-/-p¡razol-1-il)-6-p¡r¡din-2-ilpirimidin-4-am¡na como un sólido blanquecino (0.42 g, 10%). d (250 MHz, CDCI3): 2.35 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 5.26 (bs, 2H); 6.05 (s, 1 H); 7.41-7.36 (m, 2H); 7.85 (dt, J1=1.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 8.34 (m, 1 H); 8.70-8.67 (m, 1 H).
Eiemplo 88. ?/-r2-(3,5-D¡metil-1/y-pirazol-1-il)-6-piridin-2-ilpirimidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 87 (0.17 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 5% de metanol), dio la ?/-[2-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-¡l)-6-piridin-2-ílpirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.10 g, 64%). d (250 MHz, CDCI3): 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.46 (q, =7.6 Hz, 2H); 2.81 (s, 3H); 6.08 (s, 1 H); 7.40 (ddd, J1=1.6 Hz, J2=X8 Hz, 1 H); 7.85 (dt, J1=7.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 8.36-8.31 (m, 2H); 8.76-8.73 (m, 1 H); 9.05 (s, 1 H).
Eiemplo 89. /V^-ÍS.d-Dimetil-IH-pirazoM-iD-e-piridin^-ilpirimidin^-in^- (4-metoxifenil)acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 87 (0.17 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metíleno /metanol (de 1 % a 5%), seguida por una segunda cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 10% de metanol), dio la ?/-[2-(3,5-dimetil-1/-/-pirazol-1-il)-6-piridin-2-¡lp¡rimidin-4-¡l]-2-(4-metoxifenil)acetam¡da como un sólido blanquecino (94 mg, 31%). d (250 MHz, CDCI3): 2.34 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.07 (s, 1H); 6.89-6.87 (m, 1 H); 6.93-6.gi (m, 1H); 7.26-7.21 (m, 2H); 7.40 (ddd, Jí=7.6 Hz, J2=4.8 Hz, 1H); 7.84 (dt, J7=7.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 8.25 (bs, 1H); 8.33 (dt, J1=1.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.74 (dt, J1=4.8 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 9.06 (s, 1H).
Intermediario 27. 3-Amino-3-piridin-3-ilacrilonitrilo Obtenida de piridín-3-carbonitrílo (5.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 23 (tiempo de reacción: 3 días).
La purificación por trituración con éter etílico dio el 3-amino-3-piridin-3- ilacrilonitrilo como un sólido blanquecino (2.81 g, 40%). d (250 MHz, DMSO-de): 4.58 (s, 1 H); 6.06 (s, 2H); 7.46 (dd, J1=7.9 Hz, J2=4.6 Hz, 1 H); 7.08-7.93 (m, 1 H); 8.64 (dd, J1=4.l Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 8.77 (dd, J1=2.5 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Intermediario 28. 4-Amino-6-pir¡d¡n-3-ilpirim¡d¡n-2-tiol Obtenido del intermediario 27 (2.81 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 20. La purificación por trituración con éter etílico dio el 4-amino-6-piridin-3-ilpirimidin-2-tiol como un sólido blanquecino (3.28 g, 83%). d (200 MHz, DMSO-de): 7.53 (dd, J1=8? Hz, J2=4.7 Hz, 2H); 7.67 (s, 2H); 8.12-8.07 (m, 1 H); 8.71 (d, J=4.7 Hz, 1 H); 8.85 (s, 1 H); 12.40 (bs, 1 H).
Intermediario 20. 2-Metilsulfanil-6-piridin-3-ilp¡rimidin-4-amina Obtenida del intermediario 28 (3.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 21. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido (2.06 g, 02%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Intermediario 30. 2-Metanosulfon¡l-6-p¡r¡din-3-ilpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 29 (2.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 22. La purificación por trituración con éter etílico dio la 2-metanosulfon¡l-6-piridin-3-ilpirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (1.00 g, 83%). MS (M+): 250.
Eiemplo 90. 2-(1 fí-Pirazol-1 -il)-6-piridin-3-ilpirímidin-4-amina Obtenida del intermediario 30 (1.00 g) mediante el procedimiento del ejemplo 76. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 2% a 3%), dio la 2-(1H-pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.24 g, 25%). d (250 MHz, DMSO-d6): 6.55-6.53 (m, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 7.45 (bs, 2H); 7.56 (dd, J1=7.9 Hz, J2=4.9 Hz, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 8.46-8.41 (m, 1 H); 8.72-8.60 (m, 2H); 0.26-0.24 (m, 1 H).
Eiemplo 91. V-r2-(1 -Pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-¡npropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 90 (0.14 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, seguida por una segunda cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (5%) como eluyente, dio la ?/-[2-(1/-/-pirazol-1-il)-6-p¡ridin-3-ilpirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (54 mg, 31 %). d (250 MHz, DMSO-de): 1.10 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.4 Hz, 2H); 6.63 (m, Jí=2.6 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 7.65-7.60 (m, 1 H); 7.88-7.87 (m, 1 H); 8.51 (t, J=1.4 Hz, 1 H); 8.55 (s, 1 H); 8.78 (dd, J1=4.6 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 8.84 (dd, Jí=2.6 Hz, J2=0.5 Hz, 1 H); 0.35 (d, Jí=1.0 Hz, 1 H); 11.36 (s, 1 H).
Eiemplo 92. 2-(3,5-Dimetil-1 fí-pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 30 (1.77 g) mediante el procedimiento del ejemplo 76. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (4%) como eluyente, dio la 2-(3,5-dimetíl-1H- pirazol-1-il)-6-piridin-3-¡lpírim¡din-4-amina como un sólido blanquecino (0.35 g, 8%). d (250 MHz, CDCI3): 2.18 (s, 3H); 2.63 (s, 3H); 6.09 (s, 1 H); 6.86 (s, 1H); 7.37 (bs, 2H); 7.56 (dd, J1=8.0 Hz, J2=4.7 Hz, 1H); 8.34 (dt, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 8.60 (dd, J1=4.l Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 0.17 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Eiemplo 93. V-í2-(3.5-Dimetil-1?L -pirazol-1-il)-6-pirid¡n-3-ilpirimidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 02 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 2% de metanol), dio la ?-[2-(3,5-dimetil-1/- -pirazol- 1-il)-6-piridin-3-ilp¡rimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (74 mg, 41%). d (250 MHz, CDCI3): 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); 6.00 (s, 1 H); 7.46 (dd, J1=8.2 Hz, J2=5.2 Hz, 1 H); 8.40-8.35 (m, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.60 (d, Jí=2.4 Hz, 1H); 8.77-8.74 (m, 1H); 9.39-9.38 (m, 1 H).
Eiemplo 94. /V-r2-(3.5-Dimetil-1 -pirazol-1-il)-6-p¡ridin-3-ilpirimidin-4-in-2- (4-metoxifen¡l)acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 02 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 5% de metanol), dio la ? -[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-piridin-3-ilpirim¡din-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida como un sólido blanquecino (0.20 g, 86%). d (250 MHz, CDCI3): 2.34 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.07 (s, 1 H); 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.47-7.42 (m, 1 H); 8.40-8.33 (m, 2H); 8.56 (s, 1 H); 8.76-8.73 (m, 1 H); 0.36 (m, 1 H).
Intermediario 31. 3-Amino-3-piridin-4-ilacrilonitrilo Obtenida de piridin-4-carbonitrilo (5.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 23 (tiempo de reacción: 12 horas). La purificación por trituración con éter etílico dio el 3-amino-3-piridin- 4-ilacrilonitrilo, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Intermediario 32. 4-Amino-6-piridin-4-ilpirimidin-2-tiol Obtenido del intermediario 31 mediante el procedimiento descrito para el intermediario 20. La purificación por trituración con éter etílico dio el 4-amino-6-p¡rid¡n-4-¡lpirimidin-2-tiol como un sólido (7.43 g, rendimiento global: 76%o), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Intermediario 33. 2-Metilsulfanil-6-piridin-4-ilpirimidin-4-am¡na Obtenida del intermediario 32 (7.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 21. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido (6.12 g, 82%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Intermediario 34. 2-Metanosulfon¡l-6-p¡ridin-4-ilpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 33 (2.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 22. La purificación por trituración con éter etílico dio la 2-metanosulfonil-6-piridin-4-ilpirimídin-4-amina como un sólido (2.20 g, 90%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Ejemplo 95. 2-(1H-Pirazol-1-il)-6-piridin-4-Hpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 34 (2.00 g) mediante el procedimiento del ejemplo 76. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (3%) como eluyente, dio la 2-(1H-pirazol-1-il)-6-piridin-4-¡lp¡rimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.32 g, 17%). d (250 MHz, CDCI3): 6.56-6.54 (m, 1 H); 6.05 (s, 1H); 7.53 (bs, 2H); 7.70-7.78 (m, 1H); 8.02-8.00 (m, 2H); 8.70-8.68 (m, 1H); 8.76-8.74 (m, 2H).
Eiemplo 96. N-r2-(1 H-Pirazol-1 -ip-6-piridin-4-ilpirimidin-4-amina Obtenida del compuesto del título del ejemplo 05 (0.15 g) medíante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio la ?/-[2-(1H-pirazol-1-il)-6-pir¡din-4-ilpirimidin-4-amína como un sólido blanquecino (64 mg, 22%). d (250 MHz, DMSO-de): 1.10 (t, J=7.7 Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.7 Hz, 2H); 6.65-6.63 (m, 1 H); 7.80-7.88 (m, 1 H); 8.12-8.10 (m, 2H); 8.50 (s, 1 H); 8.83-8.80 (m, 3H); 11.4 (bs, 1 H).
Intermediario 35. Ester etílico del ácido 3-(2-furil)-3-oxopropiónico A una solución de hidruro de sodio al 60% (95.4 mmol) en carbonato de dietilo (90 ml), se le agregó lentamente 2-acetilfurano (5.50 g, 45.4 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua y se le agregó ácido acético (5 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x75 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (4:1 ) como eluyente, dio el compuesto del título como un aceite rojo (5.00 g, 71 %). d (200 MHz, CDCI3): 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H); 3.86 (s, 2H); 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.58 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 1 H); 7.28 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H).
Intermediario 36. 6-(2-Furil)-2-p¡ridin-2-ilp¡rimidin-4-ol A una solución de ter-butóxido de potasio (0.87 g, 7.70 mmol) en butanol (3 ml) se le agregó el intermediario 35 (1.00 g, 5.40 mmol) y piridin-2-carboxamidina (HCl) (1.08 g, 6.86 mmol). La mezcla se calentó a 135 °C durante 5 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con n-pentano. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (de 1% a 3%) como eluyente, dio el 6-(2-furil)-2-pirid¡n-2-ilpirimid¡n-4-ol como un sólido blanquecino (0.33 g, 25%). d (200 MHz, CDCI3): 6.58 (s, 1 H); 6.75 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.66-7.72 (m, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 8.06-8.14 (m, 1 H); 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 8.77 (d, J=4.7 Hz, 1 H).
Intermediario 37. 4-Cloro-6-(2-furil)-2-pirid¡n-2-ilpirimidina Obtenida del intermediario 36 (0.33 g) .mediante el procedimiento descrito para el intermediario 10. La 4-cloro-6-(2-furil)-2-(piridin-2-¡l)pir¡midina se obtuvo como un sólido pardo (0.36 g, 78%). MS (M+): 257.
Eiemplo 97. 6-(2-Fur¡l)-2-piridin-2-Hpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 37 (0.28 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (5%) como eluyente, dio la 6-(2-furil)-2-piridin- 2-ilpirimidin-4-am¡na como un sólido blanquecino (0.16 mg, 62%). d (300 MHz, CDCI3): 5.55 (bs, 2H); 6.51 (dd, J1=3.4 Hz, 2=1.7 Hz, 1H); 6.78 (s, 1 H); 7.26 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J1=8A Hz, J2=5.3 Hz, 1 H); 7.52-7.51 (m, 1H); 7.80 (dt, J1=7.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.77-8.74 (m, 1 H).
Ejemplo 98. /V-r6-(2-Furíl)-2-piridin-2-ilpirimidin-4-ippropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 97 (0.10 g) mediante el procedimiento del ejemplo 40. La purificación por trituración con n-pentano dio la V-[6-(2-fur¡l)-2-pir¡din-2-ilpirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (63 mg, 51 %). d (300 MHz, CDCI3): 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H); 2.45 (q, J=7.5 Hz, 2H); 6.56 (dd, J1=3.4, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.36 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.43-7.39 (m, 1 H); 7.60-7.50 (m, 1 H); 7.88 (dt, J1=1.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 8.48 (s, 2H); 8.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.82-8.81 (m, 1 H).
Intermediario 38. 3-Metilpiridin-2-carboxamid¡na (HCl) Obtenida de 3-metilp¡ridin-2-carbonitrilo (5.15 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 1. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (3.13 g, 42%). d (300 MHz, DMSO-de): 2.41 (s, 3H); 7.56-7.67 (m, 5H); 8.40 (s, 1 H); 8.56 (d, J=3.8 Hz, 1H) Intermediario 39. 6-Am¡no-2-(3-metílpir¡din-2-¡l)pirimidin-4-ol Obtenido del intermediario 38 (2.91 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 11. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 2% a 5%), dio el 6-amino-2-(3-met¡lpir¡din-2-il)pirim¡d¡n-4-ol como un sólido blanquecino (0.58 g, 17%). d (300 MHz, DMSO-d6): 2.52 (s, 3H); 5.05 (s, 1H); 6.57 (s, 2H); 7.47 (dd, J1=1.6 Hz, J2=4.7 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1 H); 11.26 (bs, 1 H).
Intermediario 40. ?/-í6-Cloro-2-(3-metilpiridin-2-il)p¡rimídin-4-il1- propanamida Obtenida del intermediario 30 (0.60 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 12. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (5%) como eluyente, dio la ? -[6-cloro-2-(3-met¡lpir¡din-2-il)p¡rimidin-4-¡l]propanamida como un sólido blanquecino (0.14 g, 17%). d (300 MHz, DMSO-de): 1.10 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.40-2.50 (m, 5H); 7.60 (dd, J7=7.6 Hz, J2=4.7 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 8.60 (d, J=4.7 Hz, 1 H); 11.40 (bs, 1 H).
Ejemplos 99 y 100. 2-(3-Metilpiridin-2-¡l)-6-(1 -pirazol-1-il)pirimidin-4- amina y ?/-r2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(1 -pirazol-1-il)pirimidin-4-ill- propanamida Ejemplo 00 Ejemplo 100 Obtenidas del intermediario 40 (0.14 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21 (temperatura de reacción: 110 °C). La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio 2-(3-met¡lpiridin-2-il)-6-(1/-/-pirazol- 1-il)pirimidin-4-amina (12 mg, 8%) y /V-[2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(1H-pirazol-1- il)p¡rim¡din-4-il]propanamida (5 mg, 4%), como sólidos blanquecinos. Ejemplo 99: d (300 MHz, DMSO-d6): 2.33 (s, 3H); 6.54 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 7.31 (bs, 2H); 7.37 (dd, Jí=7.8 Hz, J2=4.7 Hz, 1 H); 7.74-7.71 (m, 1 H); 7.85 (dd, Jí=1.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 8.38 (bs, 1 H) 8.44 (dd, J1=4.l Hz, J2=1.1 Hz, 1 H); 8.50 (dd, J1=2.15 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H). Ejemplo 100: d (300 MHz, DMSO-d6): 1.08 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.40 (s, 1 H); 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.63 (dd, J1=2.8 Hz, 2=1.7 Hz, 1 H); 7.81-7.78 (m, 1 H); 7.06-7.04 (m, 1 H); 8.51-8.40 (m, 1 H); 8.62 (s, 1 H); 8.64 (dd, J1 =2.8 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 11.24 (bs, 1 H).
Intermediario 41. Piridin-3-carboxamidína (HCl) Obtenida de piridin-3-carbonitrilo (10.0 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 1. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (11.64 g, 09%). d (200 MHz, DMSO-d6): 7.66-7.70 (m, 1 H); 8.23 (d, J=6.4 Hz, 1 H); 8.80-8.90 (m, 5H); 9.00 (s, 1 H).
Intermediario 42. 2-(Piridin-3-il)p¡rimidin-4,6-diol Obtenido del intermediario 41 (11.64 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 2. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (13.68 g, 75%). MS (M+): 189.
Intermediario 43. 4,6-Dicloro-2-(piridin-3-il)pirimidina Obtenida del intermediario 42 (12.80 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 3 (tiempo de reacción: 40 horas).
La purificación por trituración con éter etílico dio la 4,6-dicloro-2-(pirid¡n-3-il)-pirimidina como un sólido (6.50 g, 42%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Intermediario 44. 6-Cloro-2-(pir¡din-3-il)pirimidin-4-am¡na Obtenida del intermediario 43 (2.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 48 (tiempo de reacción: 21 horas). La purificación por trituración con éter etílico dio la 6-cloro-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina como un sólido (2.14 g, 78%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Ejemplo 101. 6-(1H-Pirazol-1-il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 44 (1.80 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por trituración con éter etílico dio la 6-(1 H- pirazol-1-il)-2-p¡r¡din-3-ilpirimíd¡n-4-am¡na como un sólido blanquecino (1.40 g, 67%). d (250 MHz, DMSO-d6): 6.61 -6.50 (m, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 7.35 (bs, 2H); 7.57-7.51 (m, 1H); 7.87-7.86 (m, 1H); 8.71-8.66 (m, 2H); 8.86-8.83 (m, 1 H); 9.55-9.53 (m, 1 H). Ejemplo 102. /V-r6-(1H-Pirazol-1-il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-inacetam¡da Obtenida del compuesto del título del ejemplo 101 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (4%) como eluyente, dio la ?/-[6-(1 -/-p¡razol-1-il)-2-piridin-3-¡lp¡rimidin-4-¡l]acetamida como un sólido blanquecino (80 mg, 23%). d (250 MHz, CDCI3): 2.33 (s, 3H); 6.53-6.51 (m, 1H); 7.46-7.40 (m, 1 H); 7.83-7.82 (m, 1 H); 8.56 (bs, 1 H); 8.70-8.64 (m, 3H); 8.75-8.72 (m, 1 H); 0.65-0.64 (m, 1 H).
Eiemplo 103. /V-r6-(1H-Pirazol-1-il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-ip- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 101 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (4%) como eluyente, dio la ?/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-p¡r¡din-3-ilp¡r¡mid¡n-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.16 g, 41 %). d (250 MHz, CDCI3): 1.30 (t, J=7.6, 3H); 2.56 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.53-6.51 (m, 1 H); 7.46-7.40 (m, 1 H); 7.82-7.81 (m, 1 H); 8.36 (bs, 1 H); 8.75-8.64 (m, 4H); 9.64-g.63 (m, 1H).
Eiemplo 104. 6-(3,5-Dimetil-1 -pirazol-1-il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 44 (1.50 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (5%) como eluyente, dio la 6-(3,5-dimetil-1ry- p¡razol-1-il)-2-p¡ridin-3-¡lpirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (1.25 g, 63%). d (250 MHz, DMSO-de): 2.20 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 6.15 (s, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.18 (bs, 2H); 7.56-7.51 (m, 1H); 8.53-8.52 (m, 1 H); 8.60-8.66 (m, 1 H); g.42-g.41 (m, 1 H).
Eiemplo 105. ?/-r6-(3.5-Dimetil-1 /-pirazol-1-il)-2-p¡ridin-3-ilpirim¡din-4-¡n- acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 104 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (4%) como eluyente, seguida por una segunda cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano /metanol (85:13:2) como eluyente, dio la ?/-[6-(3,5- dimetil-1 - -pirazol-1-¡l)-2-pirid¡n-3-ilp¡rimidin-4-¡l]acetamida como un sólido blanquecino (92 mg, 26%). d (250 MHz, CDCI3): 2.30 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 6.04 (s, 1 H); 7.41 (dd, J1=1.9 Hz, J2=4.8 Hz, 1 H); 8.46 (bs, 1 H); 8.60-8.55 (m, 2H); 8.71 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 0.58-g.56 (m, 1 H).
Eiemplo 106. /V-r6-f3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-¡l)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-¡n- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 104 (0.30 g) medíante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 4% a 10%), dio la /V-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il]-propanamida como un sólido blanquecino (0.13 g, 34%). d (250 MHz, CDCI3): 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.83 (s, 3H); 6.05 (s, 1 H); 7.42 (ddd, J1=8A Hz, J2=4.8 Hz, 1 H); 8.08 (bs, 1 H); 8.60 (dt, Jí=8.1 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H); 8.65 (s, 1H); 8.72 (dd, J7=4.8 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 9.50-0.57 (m, 1 H).
Eiemplo 107. /V-re-ÍS^-Dimetil-l -pirazol-l-iD^-piridin-S-ilpirimidin^-in- 3,3,3-trifluoropropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 104 (0.30 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metíleno /metanol (de 4% a 10%), dio la ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-¡l)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il]- 3,3,3-trifluoropropanamida como un sólido blanquecino (0.11 g, 28%). d (250 MHz, DMSO-de): 2.24 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 3.77 (q, J=10.? Hz, 2H); 6.25 (s, 1 H); 7.61 (dd, J1=1.9 Hz, J2=4.7 Hz, 1 H); 8.47 (s, 1 H); 8.60 (dd, J1=1.9 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 8.75 (dd, Jí=4.7 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 0.46 (s, 1 H); 11.41 (s, 1 H).
Eiemplo 108. 2-Piridin-3-il-6-(1H-1.2,4-triazol-1-il)pirímidin-4-amina Obtenida del intermediario 44 (1.50 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (4%) como eluyente, dio la 2-piridin-3-il-6-(1 H- 1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (0.26 g, 15%). d (250 MHz, DMSO-d6): 6.83 (s, 1 H); 7.57-7.52 (m, 3H); 8.34 (s, 1 H); 8.74-8.60 (m, 2H); g.58-g.57 (m, 1 H); g.67 (s, 1 H).
Eiemplo 109. 3,3,3-Trifluoro-?H2-piridin-3-il-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- pirimidin-4-ippropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 108 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 4% a 10%), dio la 3,3,3-trifluoro-?/-[2-pir¡din-3-il-6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-p¡rimidin-4-il]propanam¡da como un sólido blanquecino (73 mg, 33%). d (250 MHz, DMSO-d6): 3.83 (q, J=10.9 Hz, 2H); 7.95-7.g? (m, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.46 (s, 1 H); 8.97-8.93 (m, 1 H); 9.10 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 9.74 (bs, 1 H); g. d (s, 1 H); 11.81 (s, 1 H).
Intermediario 45. 6-(2-Furil)-2-piridin-3-ilpirim¡din-4-ol Obtenida del intermediario 35 (1.00 g) y el intermediario 41 (1.08 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 36. La purificación por trituración con n-pentano dio el compuesto del título (0.27 g, 20%) como un sólido pardo. d (200 MHz, CDCl3): 6.26 (s, 1H); 6.64 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.12 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.44-7.50 (m, 1 H); 7.81 (s, 1H); 8.54 (s, 1 H); 8.62 (d, J=4.7 Hz, 1 H); 9.41 (s, 1 H). Intermediario 46. 4-Cloro-6-(2-furil)-2-pir¡din-3-ilpirimidina Obtenida del intermediario 45 (0.69 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 10. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 15% de metanol), dio el compuesto del título como un sólido pardo (0.32 g, 43%), que se usó en el siguiente paso sin mayor caracterización.
Eiemplo 110. 6-(2-Furil)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-ilarnina Obtenida del intermediario 46 (0.32 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno, dio la 6-(2-furil)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-ilamina como un sólido blanquecino (80 mg, 27%). d (300 MHz, DMSO-d6): 6.69 (dd, J1=3.6 Hz, 2=1.9 Hz, 1H); 6.70 (s, 1 H); 7.15 (bs, 2H); 7.28 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J1=8.0 Hz, J2=4.7 Hz, 1 H); 7.80 (dd, J7=1.? Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 8.61 (dt, J1=8.0 Hz, J2=1.? Hz, 1 H); 8.66 (bs, 1 H); 0.47 (bs, 1 H).
Ejemplo 111. ?H6-(2-Furil)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-ippropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 110 (55 mg) i mediante el procedimiento del ejemplo 40. La purificación por trituración con n-pentano, dio la /V-[6-(2-furil)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (28 mg, 41 %). d (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.70-6.77 (m, 1H); 7.51 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.5g (dd, J1=8.5 Hz, J2=4.4 Hz, 1H); 8.03-8.02 (m, 1H); 8.37 (s, 1 H); 8.75-8.68 (m, 2H); 0.57 (d, =1.8 Hz, 1 H); 11.01 (s, 1 H).
Intermediario 47. 6-Amino-2-piridin-4-ilpirímidin-4-ol Obtenido de clorhidrato de piridln-4-carboxamidina (2.13 g) medíante el procedimiento descrito para el intermediario 0. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.22 g, 48%). d (300 MHz, DMSO-de): 5.27 (s, 1 H); 6.70 (s, 2H); 8.00 (d, J=6.1 Hz, 2H); 8.71 (d, J=6.1 Hz, 2H); 11.74 (bs, 1 H).
Intermediario 48. ?/-[6-Cloro-2-p¡ridin-4-ilpirimidin-4-il1-propanamida Obtenida del intermediario 47 (1.22 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 12. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 2:1 a 4:1 ), dio la ?-[6-cloro-2-pir¡din-4-ilp¡rimidin-4-il]propanamida (0.00 g). La purificación (0.40 g) por cromatografía en columna con gel de sílice y cloroformo /metanol (3%) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.35 g, 38%). d (200 MHz, CICD3): 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H); 2.57 (q, J=7.5 Hz, 2H); 8.20 (d, J=6.1 Hz, 2H); 8.26 (s, 1 H); 8.40 (bs, 1 H); 8.80 (d, J=6.1 Hz, 2H).
Ejemplos 112 v 113. ?/-í6-(3,5-Dimetíl-1fí-pirazol-1-il)-2-piridin-4-il- pirimidin-4-inpropanamida y 6-(3,5-dimetil-1fí-pirazol-1-il)-2-piridin-4-il- pirimidin-4-amina Obtenidas del intermediario 48 (0.17 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21 (temperatura de reacción: 85 °C; tiempo de reacción: 20 horas). La purificación por HPLC preparativa-MS dio ? -[6-(3,5-dimetil-1 --p¡razol-1-il)-2-pir¡din-4-ilp¡rimidin-4-il]propanamida (10 mg, 0%) y 6-(3,5-dimetil-1 -/-p¡razol-1-il)-2-p¡ridin-4-ilpirimidin-4-amina (5 mg, 3%), como sólidos blanquecinos. Ejemplo 112: d (300 MHz, CDCI3): 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.53 (q, J=7.4 Hz, 2H); 2.85 (s, 3H); 6.05 (s, 1 H); 8.12 (bs, 1 H); 8.17 (d, =6.1 Hz, 2H); 8.70 (s, 1 H); 8.77 (d, J=6.1 Hz, 2H). Ejemplo 113: d (300 MHz, CDCI3): 2.33 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 5.02 (bs, 2H); 6.06 (s, 1 H); 7.00 (s, 1H); 8.21-8.10 (m, 2H); 8.76 (bs, 2H).
Intermediario 40. 6-(2-Furil)-2-piridin-4-ilpirim¡din-4-ol Obtenido del intermediario 35 (1.00 g) y clorhidrato de piridin-4-carboxamidina mediante el procedimiento descrito para el intermediario 36.
La purificación por trituración con n-pentano dio el compuesto del título como un sólido pardo (0.38 g, 20%). d (200 MHz, DMSO-d6): 6.74 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.37 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.16 (d, J=6.4 Hz, 2H); 8.70 (d, J=6.4 Hz, 2H).
Intermediario 50. 4-Cloro-6-(2-furiD-2-piridin-4-ilpir¡midina Obtenida del intermediario 40 (0.63 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 15 (tiempo de reacción: 2 horas). Se obtuvo la 4-cloro-6-(2-furil)-2-piridin-4-ilpirimidina como un sólido pardo (0.51 g, 76%). d (200 MHz, CDCI3): 6.66-6.68 (m, 1 H); 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=1.7 1 H); 7.68 (s, 1 H); 8.44 (d, J=4.0 Hz, 2H); 8.83 (d, J=4.? Hz, 2H).
Ejemplo 114. 6-(2-Furil)-2-piridin-4-ilpirimidin-4-ilamina Obtenida del intermediario 50 (0.51 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 2% de metanol), dio la 6-(2-furil)-2-p¡rid¡n-4-ílpirimid¡n-4-amina como un sólido blanquecino (0.24 g, 51 %). d (300 MHz, CDCI3): 4.00 (bs, 2H); 6.57-6.55 (m, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.28 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.55-7.54 (m, 1 H); 8.25 (d, .7=6.1 Hz, 2H); 8.72 (d, =6.1 Hz, 2H).
Ejemplo 115. ?^r6-(2-Furil)-2-piridin-4-Mpirimidin-4-H1-propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 114 (0.14 g) mediante el procedimiento del ejemplo 40. La purificación por trituración con éter etílico dio la ?/-[6-(2-fur¡l)-2-p¡rid¡n-4-¡lp¡rimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.13 g, 75%). d (300 MHz, DMSO-de): 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.78 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.20 (d, J=6.1 Hz, 2H); 8.41 (s, 1 H); 8.80 (d, J=6.1 Hz, 2H); 1 1.07 (s, 1 H).
Intermediario 51. 6-(2-Furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-ol Obtenido de clorhidrato de tiazol-2-carboxamldina (preparado mediante el procedimiento descrito para el intermediario 1 ) y del intermediario 35 (1.00 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 36. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloroformo /metanol (5%) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.40 g, 29%). d (300 MHz, CDCI3): 6.60 (s, 1 H); 6.74-6.72 (m, 1 H); 7.27-7.24 (m, 1 H); 7.97 (s, 1 H); 8.15-8.12 (m, 2H).
Intermediario 52. 4-Cloro-6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-¡l)pirimidina Obtenida del intermediario 51 (0.30 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 10. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno como eluyente, dio la 4-cloro- 6-(2-furil)-2-(1 ,3-t¡azol-2-il)pirimidina como un sólido amarillo pálido (0.20 g, 48%). d (300 MHz, CDCI3): 6.64-6.62 (m, 1 H); 7.53-7.51 (m, 1 H); 7.50- 7.57 (m, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.67 (s, 1 H); 8.00 (s, 1 H).
Eiemplo 116. 6-(2-Furil)-2-(1.3-t¡azol-2-il)pirímidin-4-amina Obtenida del intermediario 52 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /éter etílico (7:3) como eluyente, dio la 6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pir¡midin-4-amina como un sólido blanquecino (05 mg, 51%). d (300 MHz, CDCI3): 5.22 (bs, 2H); 6.56 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.76 (s, 1 H); 7.32 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.55 (dd, Jf=1.8 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.00 (d, J=3.0 Hz, 1H).
Eiemplo 117. ? 6-(2-Fur¡l)-2-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il1propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 116 (95 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 49. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 1 :1 a acetato de etilo puro), dio la /V-[6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il]-propanamida como un sólido blanquecino (68 mg, 58%). d (300 MHz, CDCI3): 1.27 (t, J=7.4 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.4 Hz, 2H); 6.50 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.53 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J1=W Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 8.02 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 8.24 (bs, 1 H); 8.47 (s, 1 H).
Eiemplo 118. 2-(4-Fluorofeníl)-?/-r6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4- ¡nacetamida Una solución del compuesto del título del ejemplo 116 (08 mg, 0.4 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilacetilo (164 µL, 1.20 mmol) en piridina (6 mL), se calentó a 120 °C durante la noche. El disolvente se removió bajo presión reducida. Se le agregó cloruro de metileno (20 mL) y la solución se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera (10 mL), y se secó (Na2SO ). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /n-hexano (de n-hexano puro a 50% de n-hexano), dio la 2-(4-fluorofenil)-/V-[6-(2-furil)-2-(1,3-t¡azol-2-il)pirimidin-4-il]acetam¡da como un sólido blanquecino (62 mg, 50%). d (300 MHz, CDCI3): 3.74 (s, 2H); 6.58 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.07 (t, J=8.6 Hz, 2H); 7.32-7.27 (m, 2H); 7.38 (dd, J1=3.4 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.52 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 8.22 (bs, 1 H); 8.46 (s, 1 H).
Ejemplo 119. /V-(Ciclopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(1 fí-pirazol-1 -il)pirimidin-4- amina Una solución del intermediario 5 (0.50 g, 2.03 mmol) y ciclopropilmetilamina (0.43 g, 6.08 mmol) en pentanol (12.5 mL), se calentó a 100 °C durante la noche. El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo, dio la ?/-(ciclopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(1/-/-pírazol-1-il)pirimidin-4-amina como un sólido (55 g, 70%). P.f. 100.9-101.7 °C. d (300 MHz, CDCI3): 0.27-0.32 (m, 2H); 0.57-0.63 (m, 2H); 1.06-1.18 (m, 1 H); 3.24 (bs, 2H); 5.48 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J1=3.3 Hz, 2=1.6 Hz, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 7.20 (dd, J7=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.61 (dd, Jt"=1.9 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.76 (d, J=0.8 Hz, 1 H); 8.66 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 120. (2 )-2-(r2-(2-Fur¡l)-6-(1 f-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡namino>- propan-1-ol Obtenido del intermediario 5 (100 mg) y (R)-2-aminopropanol (180 µL, 2.43 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1 19. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de clorura de metileno puro a 05:5), dio el (2R)-2-{[2-(2-furil)-6-(1/-/-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol como un sólido blanquecino (88 mg, 76%). P.f. 163.0-163.8 °C. d (300 MHz, CDCI3): 1.32 (d, J=6.7 Hz, 3H); 3.65-3.83 (m, 3H); 4.11 (bs, 1 H); 5.27 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 7.20 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.61 (dd, í=1.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.75 (dd, f=1.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1 H); 8.64 (dd, Jí=2.5 Hz, J2=0.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 121. 3-{í2-(2-Furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-¡namino>propan- 1-ol y?- **Q \ 1 Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y 3-amino-1 -propanol (03 µL, 1.22 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 05:5), dio el 3-{[2-(2-furil)-6- (1 /-/-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol como un sólido blanquecino (104 mg, 90%). d (300 MHz, CDCI3): 1.80-1.86 (m, 2H); 3.70 (bs, 4H); 5.31 (bs, 1 H); 6.47 (dd, Jí=2.6 Hz, 2=1.6 Hz, 1 H); 6.55 (dd, Jí=3.5 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.82 (s, 1 H); 7.20 (dd, J1=3.5 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.61 (dd, í=1.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.75 (dd, Jí=1.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H) 8.64 (dd, Jí=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 122. /V-r2-(2-Furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-inetano-1,2- diamina El intermediario precursor 2-{[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1- il)pirimidln-4-il]amino}etilcarbamato de ter-butilo se obtuvo del intermediario 5 (145 mg) y N-BOC-etilendiamina (270 µL, 1.76 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 05:5), dio 351 mg del intermediario (80%). A una solución del intermediario 2-{[2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)-p¡rimid¡n-4-¡l]amino}etilcarbamato de ter-butilo (0.28 g, 0.76 mmol) en cloroformo (1.7 mL), se le agregó ácido trifluoroacético (0.58 mL, 7.56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua (25 mL), carbonato de potasio hasta pH básico, y cloruro de metileno (2x20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación del residuo obtenido por trituración con éter etílico (1 :1 ), dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 Ly-p¡razol-1-il)pir¡m¡din-4-il]etano-1 ,2-diamina como un sólido blanquecino (77 mg, 38%). P.f. 104.1-105.1 °C. d (300 MHz, CDC!3): 2.00-3.03 (t, J=5.? Hz, 2H); 3.46-3.50 (m, 2H); 5.60 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.55 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 7.20 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.60-7.61 (m, 1 H); 7.75- 7.76 (m, 1 H); 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 123. 2-(2-Fur¡n-?/-r2-(4-metoxifenil)etin-6-(1?ty-pirazol-1-il)- pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y (4-metoxifeníl)etilam¡na (177 µL, 1.22 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 10:1 a 2:1), dio la 2-(2-furil)-?/-[2-(4-metox¡fenil)etil]-6-(1 -/-pirazol-1-il)pirimidín-4-amina como un aceite (111 mg, 76%). - d (300 MHz, CDCI3): 2.92 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.65 (bs, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.28 (bs, 1 H); 6.47 (dd, Jí=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 6.85-6.88 (m, 2H); 7.15-7.18 (m, 2H); 7.2T (dd, J=3.3 Hz, J2=0.7 Hz, 1 H); 7.50-7.60 (m, 1 H); 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1 H); 8.65 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 124. /V-r2-(3,4-D¡metoxifenil)et¡n-2-(2-furil)>6-(1 /-pirazol-1-il)- pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y (3,4-dimetoxifenil)-etilamina (177 µL, 1.22 mmol) medíante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 00:1), dio la ?/-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-(2-furil)-6-(1/-/-p¡razol-1-il)pirimidín-4-amina como un aceite (77 mg, 40%). d (300 MHz, CDCI3): 2.02 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.67 (bs, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 5.30 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.55 (dd, Jí=3.3 Hz, 2=1.7 Hz, 1 H); 6.75-6.76 (m, 1 H); 6.80-6.82 (m, 3H); 7.20 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.60 (dd, J7=1.7 Hz, J2=0.0 Hz, 1 H); 7.75-7.77 (m, 1 H); 8.65 (dd, J=2.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 125. 2-(2-Fur¡l)-6-(1tf-pirazol-1-in-?/-r2-(piridin-2-il)et¡ppir¡midin- 4-amina Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y 2-(2-aminoetil)piridina (145 µl, 1.22 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 8:2), dio la 2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-2-il)etil]pirimídin-4-amina como un sólido blanquecino (86 mg, 64%). P.f. 110.2-110.0 °C. d (300 MHz, CDCI3): 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.88 (bs, 2H); 5.05 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 7.14-7.20 (m, 2H); 7.20 (dd, Jí=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.50-7.65 (m, 2H); 7.75-7.76 (m, 1 H); 8.56-8.50 (m, 1 H); 8.65 (dd, J1=2.5 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 126. 2-(2-Furil)-6-(1 V-pirazol-1-il)-? -r2-(piridin-3-il)etinpirimidin- 4-amina Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y de 3-(2-am¡noetíl)piridina (140 mg, 1.22 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloroformo/metanol (de cloroformo puro a 1% de metanol), dio la 2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)-N-[2-(pirid¡n-3-¡l)etil]pirimid¡n-4-amina como un sólido blanquecino (04 mg, 70%). P.f. 164.0-164.0 °C. d (300 MHz, CDCI3): 3.00 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.71-3.75 (m, 2H); 5.30 (s, 1 H); 6.48 (s, 1 H); 6.55-6.56 (m, 1 H); 6.82 (s, 1 H); 7.24-7.30 (m, 3H); 7.57-7.60 (m, 2H); 7.76 (s, 1 H); 8.50-8.53 (m, 2H); 8.65-8.66 (m, 1 H).
Ejemplo 127. 2-f2-Furil)-?/-r3-fenilpropil)-6-(1rY-p¡razol-1-¡l)pirimidin-4- amina Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y 3-fenilpropilamina (173 µL, 1.22 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 10:1 a 2:1), dio la 2-(2-furil)-N-(3-fenilpropil)-6-(1H-pirazol- 1-il)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (124 mg, 80%). d (300 MHz, CDCI3): 2.01 (q, J=7.5 Hz, 2H); 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.41 (bs, 2H); 5.34 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.56 (dd, J7=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.77 (s, 1 H); 7.10-7.31 (m, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 8.65-8.66 (m, 1 H).
Eiemplo 128. 2-(2-Furil)-/V-r3-(1H-¡midazol-1-il)propip-6-(1tf-pirazol-1-in- pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y 3-(imidazol-1-il)- propilamina (145 µL, 1.22 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110.
La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de cloruro de metileno puro a 07:3), dio la 2-(2-furil)-?/-[3-(1 t7-imidazol-1-il)propil]-6-(1/--pirazol-1-il)pirimid¡n-4-amina como un sólido blanquecino (122 mg, 00%). d (300 MHz, CDCI3): 2.18 (q, J=6.7 Hz, 2H); 3.43-3.50 (m, 2H); 4.11 (t, J=6.7 Hz, 2H); 5.26 (bs, 1 H); 6.49 (dd, Jí=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.70 (s, 1 H); 6.07-6-08 (m, 1 H); 7.10-7.11 (m, 1 H); 7.30 (dd, J1=3.3 Hz, J2= 0.8 Hz, 1 H); 7.54 (bs, 1 H); 7.63 (dd, Jt=1.7 Hz, J2= 0.8 Hz, 1 H); 7.76-7.77 (dd, J1=M Hz, J2= 0.8 Hz, 1H); 8.66 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Intermediario 53. 2-(2-Tienil)pirimidin-4,6-diol Obtenida del intermediario 13 (1.35 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 2. La purificación por trituración con éter diisopropílico, dio el 2-(2-tienil)pirimidin-4,6-diol como un sólido amarillo pálido (0.44 g, 34%). d (300 MHz, DMSO-de): 5.15 (s, 1 H); 7.07-7.10 (m, 1 H); 7.72- 7.78 (m, 1 H); 8.00-8.02 (m, 1 H).
Intermediario 54. 416-Dicloro-2-(2-tienil)pirimidina Obtenida del intermediario 53 (0.44 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 3. La purificación por trituración con éter diisopropílico dio la 4,6-dicloro-2-(2-tienil)pirimídina como un sólido pardo (0.41 g, 78%). d (300 MHz, CDCI3): 7.12-7.20 (m, 2H); 7.54-7.60 (m, 1 H); 8.05- 8.08 (m, 1 H).
Intermediario 55. 4-Cloro-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidina Obtenida del intermediario 54 (0.60 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 5. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de n-hexano puro a 3:1 ), dio la 4-cloro-6-(1/-/-pirazol-1-¡l)-2-(2-tienil)pirimid¡na como un sólido blanquecino (0.40 g, 68%). d (300 MHz, CDCI3): 6.56 (s, 1 H); 7.16-7.20 (m, 1 H); 7.54-7.58 (m, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.84 (s, 1 H); 8.08-8.11 (m, 1 H); 8.68 (s 1 H).
Eiemplo 129. ?^(Ciclopropilmetil)-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin- 4-amina Obtenida del intermediario 55 (100 mg) y ciclopropilmetilamina (90 µL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 05:5 a 00:10), dio la ?-(ciclopropilmetil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (08 mg, 87%). P.f. 134.6-135.3 °C. d (300 MHz, CDCI3): 0.31 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.08-1.18 (m, H); 3.27 (bs, 2H); 5.32 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.76 (s, H); 7.13 (dd, J1 =4.9 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J1 =4.9 Hz, J2=1.2 Hz, H); 7.75 (bs, 1 H); 7.07 (d, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Eiemplo 130. (2/?)-2-{r6-(1Ay-Pirazol-1-il)-2-(2-tieninpirimid¡n-4-¡naminoV propan-1-ol Obtenido del intermediario 55 (100 mg) y (R)-2-amínopropanol (177 µL, 2.28 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de n-hexano puro a 3:2), dio el (2f?)-2-{[6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirím¡d¡n-4-il]amino}propan-1-ol como un sólido blanquecino (87 mg, 76%). P.f. 135.7-136.0 °C. d (300 MHz, CDCI3): 1.33 (d, J=6.0 Hz, 3H); 3.66-3.72 (m, 1 H); 3.81-3.87 (m, 1 H); 4.23 (bs, 1 H); 5.15 (bs, 1 H); 6.48-6.40 (m, 1 H); 6.82 (s, 1 H); 7.14 (dd, J1=5? Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 7.46 (dd, J1=5A Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.76 (m, 1 H); 7.07 (dd, J1=3.l Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.66 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.T Hz, 1 H).
Eiemplo 131. 3-(r6-(1tf-Pirazol-1-ip-2-(2-tienil)pirimidin-4-illamino propan-1-ol Obtenido del intermediario 55 (100 mg) y 3-amino-1 -propanol (87 µL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de n-hexano puro a 3:2), dio el 3-{[6-(1 /-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol como un sólido blanquecino (94 mg, 82%). P.f. 129.9-130.8 °C. d (300 MHz, CDCI3): 1.87 (q, J=6.0 Hz, 2H); 3.73 (bs, 5H); 5.30 (s, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 7.13 (dd, J1=4.9 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.45 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.75 (dd, í=1.7 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.65 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 132. yV-f2-Aminoetil)-?/-r6-(1A/-pirazol-1-¡l)-2-(2-tíenil)pirimidin-4- illamina El intermediario 2-{[2-(2-tienil)-6-(pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]amino}-etilcarbamato de ter-butilo se obtuvo del intermediario 55 (100 mg) y N-BOC-etilendiamina (180 µL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento sintético del ejemplo 122. La purificación del producto final por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol /NH4OH (05:2.5:2.5) como eluyente, dio la /V-(2-aminoetil)-? -[6-(1/í-/-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)p¡rimid¡n-4-iljamina como un sólido (86 mg, 47%). P.f. 146.6-147.1 °C. d (300 MHz, CDCI3): .01 (t, J=5.8 Hz, 2H); 3.50 (bs, 2H); 5.50 (bs, 1 H); 6.46-6.48 (m, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 7.11-7.15 (m, 1 H); 7.45 (dt, J1=4.9 Hz, J2=1.1 Hz, 1 H); 7.75-7.76 (m, 1 H); 7.97 (dd, J1=3.l Hz, 1 Hz, 1 H); 8.66 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 133. ?/-r2-(4-Metoxifen¡l)etin-6-(1fí-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)- pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 55 (100 mg) y (4-metoxifenil)etílamina (166 µL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de n-hexano puro a 4:1), dio la ?/-[2-(4-metox¡fenil)etil]-6-(pirazol-1-il)-2-(2-tíeníl)p¡rimidin-4-am¡na como un sólido blanquecino (121 mg, 84%). P.f. 99.6-100.4 °C. d (300 MHz, CDCI3): 2.02 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.67 (bs, 2H); 3.81 (m, 3H); 5.12 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.87 (dt, J1=4.4 Hz, J2=2.6 Hz, 2H); 7.11-7.26 (m, 3H); 7.45 (dd, J1=4.9 Hz, 2=1.4 Hz, 1 H); 7.75 (d, J=0.8 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.1 Hz, 1 H); 8.66 (dd, J1=2.G Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 134. ?/-r2-(3,4-Dimetoxifeninetin-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)- pirimidin-4-amina 'Obtenida del intermediario 55 (100 mg) y (3,4-dimetoxifenil)-etilamina (102 µL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 85:5 a 70:30), dio la ?/-[2-(3,4-dimetoxifen¡l)etil]-6- ( H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidín-4-amina como un aceite (117 mg, 76%). P.f. 116.2-117.3 °C. d (300 MHz, CDCI3): 2.93 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.70 (bs, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.80 (m, 3H); 5.16 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.77- 6.85 (m, 4H); 7.13 (dd, J1=4.9 Hz, J2=3.6 Hz, 1H); 7.45 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 7.75 (d, J=0.8 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J1=3.Q Hz, J2=1.1 Hz, 1 H); 8.66 (dd, J7=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 135. 6-(1H-Pirazol-1-il)-/V-(2-p¡ridin-3-iletil)-2-(2-tienil)pir¡midin-4- amina Obtenida del intermediario 55 (100 mg) y 2-(2-aminoetil)piríd¡na (137 µL, 1.22 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de n-hexano puro a 2:3), dio la 6-(1H-pirazol-1-il)-/V-(2-p¡r¡d¡n-3-iletil)-2-(2-t¡en¡l)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (58 mg, 44%). P.f. 132.0-133.6 °C. d (300 MHz, CDCI3): 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.00 (bs, 2H); 5.88 (t, J=5.2 Hz, 1 H); 6.46 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.70 (s, 1 H); 7.11-7.21 (m, 3H); 7.44 (dd, Jí=5.1 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 7.63 (dt, J1=l.l Hz, J2=1.? Hz, 1 H); 7.74-7.75 (m, 1 H); 7.08 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1H), 8.58 (m, 1 H); 8.65 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 136. 6-(1 -Pirazol-1-il)-/V-(2-piridin-2-iletil)-2-(2-tienil)pirim¡din-4- amina Obtenida del intermediario 55 (100 mg) y 3-(2-aminoetil)pír¡d¡na (130 mg, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 1 :1 a acetato de etilo puro), dio la 6-(1H-pirazol-1-il)-?-(2-pirid¡n-2-iletil)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amína como un sólido blanquecino (106 mg, 80%). P.f. 150.0-160.5 °C. d (300 MHz, CDCI3): 3.02 (t, J=7.14 Hz, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 5.16 (s, 1 H), 6.48 (m, J=2.75, 1.65 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=4.53, 0.60 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=4.81, 0.60 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=4.04, 1.37 Hz, 1 H), 7.50 (m, J=7.6T, 1.65, 0.55 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=1.51 , 0.60 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=3.71 , 1.24 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J=4.67, 1.65 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=2.75, 0.82 Hz, 1H).
Eiemplo 137. yV-(3-Fen¡lpropil)-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)-pirimidin-4- amina Obtenida del intermediario 55 (100 mg) y 3-fenilpropilamina (162 µL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 05:5 a 00:10), dio la ?/-(3-fenilpropil)-6-(1H-pirazol-1-íl)-2- (2-tienil)p¡rimidin-4-am¡na como un sólido blanquecino (08 mg, 72%). P.f. 83.6-84.5 °C. d (300 MHz, CDCI3): 2.02 (q, J=7.4 Hz, 2H); 2.76 (t, J=7.4 Hz, 2H); 3.44 (bs, 2H); 5.17 (bs, 1 H); 6.47 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 7.22-7.31 (m, 6H); 7.45 (dd, J7=5.1 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.75 (dd, Jf=1.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.05 (dd, J1=3.l Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.66 (dd, J1=2.l Hz, J2=0.6 Hz, 1H).
Eiemplo 138. ?/-r3-(1tf-imidazol-1-il)propill-6-(1f -pirazol-1-il)-2-(2-tienil)- pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 5 (100 mg) y 3-(1/-/-¡midazol-1-il)- propilamina (136 µL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (07:3) como eluyente, dio la ?/-[3-(1 -/-imidazol-1-il)propil]-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tien¡l)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (130 mg, 08%). d (300 MHz, CDCI3): 2.20 (q, J=7.0 Hz, 2H); 3.46-3.54 (m, 2H); 4.11 (t, J=7.0 Hz, 2H); 5.14 (bs, 1 H); 6.48 (dd, J1=2.l Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.77 (s, 1 H); 6.07 (t, J=1.2 Hz, 1 H); 7.10 (t, =1.2 Hz, 1 H); 7.14 (dd, í=5.1 Hz, J2=3.7 Hz, 1 H); 7.47 (dd, Jí=5.1 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 7.75 (dd, =1.5 Hz, J2=0.7 Hz, 1 H) 7.07 (dd, Jí=3.7 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.66 (dd, J1=2.7 z, J2=0.l Hz, 1H).
Ejemplo 139. 6-(1H-Pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pir¡mid?n-4-il]carbamato de etilo Una solución del compuesto del título del ejemplo 56 (0.37 g, 1.52 mmol), pirocarbonato de dietilo (246 µL, 1.67 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0.41 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL), se calentó a 45 °C durante la noche. La reacción se vació en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó, y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con n-hexano /acetato de etilo (0:1 ), dio el 6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-ilcarbamato de etilo como un sólido blanquecino (34 mg, 7%). d (300 MHz, CDCI3): 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H); 4.31 (d, J=7.0 Hz, 2H); 6.50 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.15 (dd, J1=5A Hz, J2=3.7 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J1=5A Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.52 (bs, 1 H); 7.80 (dd, J7=1.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1H); 7.00 (dd, J1=3.l Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 8.33 (s, 1H); 8.66 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.1 Hz, 1H).
Eiemplo 140. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1H-?irazol-1-il)pirimidin-4-in-?/-r(1S*,2R*)-2- fenilciclopropillurea (* configuración relativa trans) A una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g, 0.07 mmol) en tetrahídrofurano anhidro (14 mL), enfriada a -78 °C, se le agregó lentamente una solución 2.5M de n-butil-litio en hexano (0.78 mL). La mezcla se agitó 1 hora y después se le agregó lentamente una solución de (1S*,2R*)-2-fenilciclopropilisoc¡anato (0.22 mg, 1.40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le agregó agua (15 mL) y la fase orgánica se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2x20 mL) y se secó (Na2SO4), y el disolvente removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno /metanol (00:1 ), seguida por una purificación de HPLC preparativa-MS, dio la ?-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-?/-[(1 SA2R*)-2-fenilciclopropil]-urea (* configuración relativa trans) como un sólido blanquecino (150 mg, 40%). d (400 MHz, DMSO-de): 1.18-1.32 (m, 1 H); 2.05-2.12 (m, 1 H); 2.81-2.88 (m, 1H): 6.64 (s, 1H); 6.76 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.14-7.22 (m, 3H); 7.26-7.31 (m, 2H); 7.44 (d, J=3.1 Hz, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 7.01 (s, 1 H); 7.08 (s, 1 H); 8.10 (bs, 1 H); 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 0.06 (bs, 1 H).
Eiemplo 141. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1f -pirazol-1-il)pirimidin-4-in-/V,-propilurea Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g) e isocianato de propilo (0.12 g, 1.40 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 140. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (00:1) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-/V-prop¡lurea como un sólido blanquecino (68 mg, 20%). d (300 MHz, DMSO-de): 0.T4 (t, J=7.4 Hz, 3H); 1.53 (H, J=7.4 Hz, 2 H); 3.18 (q, J=7.4 Hz, 2H); 6.65 (dd, J1 =2.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 6.75 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J1=3.4 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.86 (bs, 1 H); 7.02 (dd, J1=M Hz, J2=0.7 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J1=M Hz, J2= 0.8 Hz, 1 H); 8.75 (dd, J1=2.l Hz, J2=0.7 Hz, 1 H); 0.97 (bs, 1 H).
Eiemplo 142. ?/-^2-(2-Fur^l)-6- 1Ay-pirazol-1-il)pirimidin-4-ill-/V,- isopropilurea r i b— O Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g) e isocianato de isopropílo (0.12 g, 1.40 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 140. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (09:1) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il]-?/-isopropilurea como un sólido blanquecino (147 mg, 48%). d (400 MHz, DMSO-de): 1.19 (d, J=6.7 Hz, 6H); 3.84 (h, J=6.7 Hz, 1 H); 6.64 (s, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.42 (d, J=3.1 Hz, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 0.87 (s, 1 H).
Eiemplo 143. ? -Ciclopentil-/V'-r2-(2-furín-6-(1fí-pirazol-1-il)pirimidin-4-ip- urea Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g) e ¡socianato de ciclopentilo (0.16 g, 1.40 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 140. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (00:1 ) como eluyente, dio la /V-ciclopentil-/V'~[2-(2- furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]urea como un sólido blanquecino (125 mg, 38%). d (300 MHz, DMSO-d6): 1.42-1.54 (m, 2H); 1.55-1.66 (m, 2H); 1.67-1.75 (m, 2H); 1.84-1.06 (m, 2H); 3.00-4.00 (m, 1 H); 6.65 (dd, J7=2.7 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.76 (dd, J1=3.4 Hz, 2=1.6 Hz, 1 H); 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.02 (d, J=1.1 Hz, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 8.10 (bs, 1 H); 8.75 (d, J=2.7 Hz, 1 H); ?.80 (s, 1 H).
Eiemplo 144. V-r2-(2-Furil)-6-(1fí-pirazol-1-il)pirímidin-4-in-?/?-(4-metoxi- fenil)urea Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g) e isocianato de 4-metoxibenceno (0.21 g, 1.40 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 140. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (08:2) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-?/-(4-metoxi-fenil)urea como un sólido blanquecino (82 mg, 22%). d (400 MHz, DMSO-d6): 3.75 (s, 3H); 6.66 (dd, J1 =2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.78 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.03-7.0 (m, 2H); 7.46-7.52 (m, 3H); 7.80 (s, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 8.78 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 10.13 (s, 1 H); 10.17 (bs, 1 H).
Eiemplo 145. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1 -pirazol-1-il)pirimidin-4-¡n-/V 2-feniletil)- urea Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g) e isocianato de fenetilo (0.21 g, 1.40 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 140. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (00:1) como eluyente, dio la /V-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡rimidín-4-il]-A/-(2-fen¡letíl)-urea como un sólido blanquecino (35 mg, 10%). d (400 MHz, DMSO-d6): 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.47 (q, J=7.0 Hz, 2H); 6.64 (dd, J1=2.7 Hz, J2= 1.6 Hz, 1 H); 6.72 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.18-7.24 (m, 1 H); 7.26-7.34 (m, 5H); 7.64 (bs, 1H); 7.00-7.02 (m, 2H); 7.03-7.05 (m, 1 H); 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 0.08 (bs, 1 H).
Eiemplo 146. -Bencil- V,-r2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-ill-urea Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g) e ¡socianato de bencilo (0.10 1.40 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 140. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 90:1 a 85:5), seguida por una purificación de HPLC preparativa-MS, dio la ?-bencil-?/-[2-(2-furil)-6-(1/-/- pirazol-1-il)p¡rim¡din-4-¡l]urea como un sólido blanquecino (10 mg, 3%). MS (M+): 360.
Eiemplo 147. ? r2-(2-Furil)-6-(1A/-pirazol-1-il)pirimidin-4- -3- metilbutanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.24 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1 ) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1/-/-p¡razol-1-il)p¡rimidin-4-¡l]-3-met¡lbutanamida como un sólido blanquecino (0.38 g, 85%). d (400 MHz, CDCI3): 1.21 (s, OH); 2.38 (s, 2H); 6.51-6.48 (m, 1 H); 6.60-6.58 (m, 1 H); 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.13 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 148. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-3.3-dimetil- butanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.24 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4-il]-3,3-d¡metil-butanamida como un sólido blanquecino (0.41 g, 01%). d (400 MHz, CDCI3): 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6H); 2.36 (d, J=7.0 Hz, 2H); 2.58 (h, J=7.0 Hz, 1 H); 6.51-6.48 (m, 1 H); 6.60-6.58 (m, 1 H); 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.13 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Ejemplo 149. ?/-r2-(2-Furíl)-6-(1fí-pirazol-1-il)pirimidin-4-inciclopentano- carboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno como eluyente, seguida por trituración con éter dietílico, dio la ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1 H-p¡razol-1-il)p¡rimíd¡n-4-il]-ciclopentanocarboxamida como un sólido blanquecino (0.12 g, 55%). d (250 MHz, CDCI3): 1.08-1.60 (m, 8H); 2.76 (q, J=7.8 Hz, 1H); 6.40 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 6.50 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.34 (dd, J1 =3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.63 (m, 1 H); 7.78 (m, 1 H); 8.16 (bs, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Eiemplo 150. 2-Cloro-?/-r2-(2-furil)-6-(1 /-pirazol-1-il)pirimidin-4-in-2-fenil- acetamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.10 g, 0.44 mmol) y una canfidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (2.3 mL), se le agregó piridina (71 µL, 0.88 mmol) y una solución de cloruro de cloro(fenil)acetilo (130 µL, 0.88 mmol) en cloruro de metileno (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se le agregó más piridina (36 µL, 0.44 mmol) y cloruro de cloro(fenil)acetilo (70 µL, 0.44 mmol). La reacción se dejó reposar 12 horas más a temperatura ambiente. La solución se diluyó con cloruro de metileno (20 mL), se lavó con ácido cítrico 1 N (2x10 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio (2x10 mL) y salmuera (10 mL), y se secó (Na2SO4). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /n-hexano (3:7), dio la 2-cloro-/V-[2-(2-fur¡l)-6-(1 - -pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-fenilacetamida como un sólido blanquecino (0.108 g, 65%). d (400 MHz, CDCI3): 5.53 (s, 1 H); 6.40-6.50 (m, 1 H); 6.61 (dd, J 1=2.4 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.30-7.42 (m, 4H); 7.50-7.60 (m, 2H); 7.66 (s, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 8.57 (s, 1 H); 8.64 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 8.07 (s, 1 H).
Eiemplo 151. ? r2-(2-Furil)-6-(1tt-pirazol-1-¡l)p¡rimidin-4-ip-2-fenil- acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y cloruro de fenilacefilo (0.136 g, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 150. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (2:8) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)- pirimidin-4-il]-2-fenilacetamida como un sólido blanquecino (58 mg, 38%). d (400 MHz, CDCI3): 3.70 (s, 2H); 6.40 (dd, J1=2.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J1=3.2 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.25-7.45 (m, 6H); 7.64 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.07 (bs, 1 H); 8.50 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 152. 2-(4-Fluorofen¡l)-?/-r2-(2-furil)-6-(1 -pirazol-1-il)pirímidin-4- iljacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y cloruro de (4-fluorofenil)acetilo (121 µL, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 150. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (3:7) como eluyente, dio la 2-(4-fluorofenil)-A/-[2-(2- furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida como un sólido blanquecino (82 mg, 51 %). d (400 MHz, CDCI3): 3.78 (s, 2H); 6.51 (dd, J1 =2.4 Hz, 2=1.6 Hz, 1 H); 6.60 (dd, J1=2.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.10 (t, J=8.6 Hz, 2H); 7.25-7.35 (rn, 3H); 7.64 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 8.08 (s, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 153. W-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-m-2-(3- metoxifeniQacetamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.10 g, 0.44 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetílaminopiridina en piridina (2.3 mL), se le agregó una solución de cloruro de (3-metoxifenil)acetilo (0.162 g, 0.88 mmol) en piridina (1.3 mL). La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. La solución se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con ácido cítrico 1 N (3x20 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio (2x15 L) y salmuera (10 mL), y se secó (Na2SO4). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /n-hexano (1 :2), dio la /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin- 4-ilj-2-(3-metoxifenil)acetamida como un sólido blanquecino (0.06 g, 36%). d (400 MHz, CDCI3): 3.76 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.47-6.51 (m, 1 H); 6.55-6.59 (m, 1 H); 6.80-7.00 (m, 3H); 7.20-7.40 (m, 2H); 7.61 (s, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 8.55-8.65 (m, 2H).
Eiemplo 154. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1fí-pirazol-1-¡npirímidin-4-in-2-(2- metoxifeniPacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y cloruro de (2-metoxifenil)acetilo (0.162 g, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 153. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :2) como eluyente, dio la /V-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(2-metoxifenil)acetamida como un sólido blanquecino (78 mg, 47%). d (400 MHz, CDCI3): 3.78 (s, 2H); 3.06 (s, 3H); 6.46-6.40 (m, 1 H); 6.56-6.50 (m, 1 H); 6.03-7.03 (m, 2H); 7.27-7.35 (m, 3H); 7.62 (s, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 8.54 (bs, 1 H); 8.56 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 155. 2-(3,4-Diclorofenil)-/V-r2-(2-furil)-6-(1 H-pirazoH -inpirimidin- 4-in-acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y cloruro de (3,4-diclorofenil)acetilo (0.107 g, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 150. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (3:7) como eluyente, dio la 2-(3,4-diclorofenil)-? -[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida como un sólido blanquecino (58 mg, 32%). d (400 MHz, CDCI3): 3.72 (s, 2H); 6.40 (dd, J1=2.8 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H); 6.59 (dd, J1=3.6 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H); 7.16-7.20 (m, 1 H); 7.32-7.35 (m, 1 H); 7.42-7.47 (m, 2H); 7.62 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.13 (bs, 1 H); 8.55 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 156. 2-(1.3-Dibenzodioxol-5-il)-/V-r2-(2-furíl)-6-(1fí-pirazol-1-il)- pirimidin-4-illacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y cloruro de benzo[1 ,3]dioxol-5-il-acetílo (0.175 g, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 150. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :2) como eluyente, dio la 2-(1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-?/-[2-(2-furil)-6-(1/- -pirazol-1-il)pirimidín-4-¡l]acetamida como un sólido amarillo (02 mg, 54%). d (400 MHz, CDCI3): 3.70 (s, 2H); 5.00 (s, 2H); 6.40 (dd, J1=2.8 Hz, 2=1.6 Hz, 1H); 6.57 (dd, J1 =3.6 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 6.75-6.84 (m, 3H); 7.33 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=0.8 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 8.50 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 157. 2-(3,4-Dihidroxifenil)-/V-r2-(2-furil)-6-f1 V-pirazol-1-il)- pirimidin-4-ipacetamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 11 (0.10 g, 0.247 mmol) en cloruro de metileno (2.5 mL), se le agregó una solución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (2 mL, 2 mmol) a -40 °C y bajo nitrógeno. La solución se agitó a -40 °C durante 30 min antes de calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivo mediante la adición lenta de etanol (3.5 mL) a 0 °C, y la mezcla de reacción se añadió a una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) diluida con acetato de etilo (30 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL), la capa orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de mefileno /metanol (08:2), dio la 2-(3,4-dihidroxifenil)-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)-pirimidin-4-il]acetamida como un sólido blanquecino (30 mg, 42%). d (400 MHz, DMSO-d6): 3.61 (s, 2H); 6.58-6.70 (m, 3H); 6.75 (dd, J1=3.2 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.48 (d, J=3.2 Hz, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 8.42 (s, 1 H); 8.74 (s, 1 H); 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 8.86 (s, 1 H); 11.2? (s, 1 H).
Eiemplo 158. 2-(2,5-Dimetoxifenil)-/V-r2-(2-furil)-6-(1tf-pirazol-1-il)- pirimidin-4-illacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y cloruro de (2,5-dimetoxífenil)acet¡lo (0.10 g, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 153. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de efilo /n-hexano (2:8) como eluyente, dio la 2-(2,5-dimetoxifenil)-?/- [2-(2-furil)-6-(1 /--pirazol-1-¡l)-pirimidin-4-¡I]acetamida como un sólido blanquecino (165 mg, 03%). d (400 MHz, CDCI3): 3.75 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 6.48 (dd, J1=2.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J1=3.2 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.80-6.02 (m, 3H); 7.30 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.62 (s, 1H); 7.78 (s, 1 H); 8.55 (s, 1H); 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Intermediario 56. Acido (4-cloro-3-metilfenil)acético Una suspensión de 4-cloro-3-metilacetofenona (25 g, 0.148 mol) y azufre (4.70 g, 0.146 mol) en morfolina (14.1 mL, 0.161 mol), se agitó a 140 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y se diluyó con éter etílico (50 mL).
El sólido resultante se filtró, se lavó con éter etílico (2x25 mL) y se disolvió en etanol (540 mL). A esta solución se le agregó agua (100 mL) e hídróxido de potasio (84 g, 1.5 mol). La mezcla se agitó a 00 °C durante la noche. El disolvente se removió bajo presión reducida y la reacción cruda se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con éter etílico (2x50 mL), se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con éter etílico (3x50 mL). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N (2x25 mL), agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró y se lavó con n-hexano (50 mL) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (11.15, 41 %). d (300 MHz, CDCI3): 2.34 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 7.02-7.11 (m, 1 H); 7.22 (m, 1 H); 7.27-7.34 (m, 1 H).
Eiemplo 159. 2-(4-Cloro-3-metilfenil)-?/-f2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)- pirimidin-4-inacetamida A una solución de ácido (4-cloro-3-metilfenil)acético (0.162 g, 0.88 mmol) y una cantidad catalítica de DMF en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó cloruro de oxalilo (84 µL, 0.07 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida para dar cloruro de (4-cloro-3-metilfenil)acetilo, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. La 2-(4-cloro-3-metilfenil)-?/-[2-(2- furil)-6-(1/--p¡razol-1-il)-pirimidin-4-il]acetamida se obtuvo del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y el cloruro de (4-cloro-3-metilfenil)acetilo (0.170 g, 0.88 mmol), mediante el procedimiento del ejemplo 153. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :0) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (55 mg, 32%). d (400 MHz, CDCI3): 2.30 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 6.40 (dd, J1=2.4 Hz, 2=1.6 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J1 =3.2 Hz, 2=1.6 Hz, 1 H); 7.08-7.13 (m, 1 H); 7.10-7.26 (m, 1 H); 7.32-7.37 (m, 2H); 7.62 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.06 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 160. 2-(3,5-Dimetoxifenil)-?H2-(2-furil)-6-(1A/-pirazol-1-il)- pirimidin-4-illacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.3 g) y cloruro de (3,5-dimetoxifenil)acetilo (0.567 g, 2.64 mmol) medíante el procedimiento del ejemplo 153. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (2:8) como eluyente, dio la 2-(3,5-d¡metoxifen¡l)-/V-[2-(2-furil)-6-(1/-/-pirazol-1-¡l)p¡rim¡din-4-¡l]acetamida como un sólido blanquecino (188 mg, 35%). d (400 MHz, CDCI3): 3.71 (s, 2H); 3.7T (s, 6H); 6.41-6.44 (m, 1 H); 6.45-6.48 (m, 2H); 6.40 (dd, J1=2.8 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J1 =3.6 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=3.6 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1 H); 8.08 (bs, 1 H); 8.50 (s, 1 H); 8.63 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 161. 2-r3-(Benc¡loxi)-4-metoxifenin-?/-r2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1- il)pirimidin-4-il1acetamida A una solución de ácido (3-benciloxi-4-metoxifenil)acético (0.290 g, 1.10 mmol) y una cantidad catalítica de DMF en cloruro de metileno (2.2 mL), se le agregó cloruro de oxalilo (105 µL, 1.21 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida para dar cloruro de (3-benciloxi-4-metoxifenil)acetilo, que se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. La 2-[3-(benciloxi)-4-metoxifen¡l]-A/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-¡l)pirimidín-4-il]-acetamida se obtuvo del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y el cloruro de (3-benciloxi-4-metoxifeníl)acetilo (0.320 g, 1.10 mmol), mediante el procedimiento del ejemplo 153. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :2) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido amarillo (86 mg, 41%). d (400 MHz, CDCI3): 3.67 (s, 2H); 3.00 (s, 3H); 5.16 (s, 2H); 6.40- 6.51 (m, 1 H); 6.58 (dd, J1=3.2 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.82-6.04 (m, 3H); 7.20- 7.26 (m, 1H); 7.30-7.36 (m, 3H); 7.42-7.45 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.00 (bs, 1 H); 8.57 (s, 1 H); 8.63 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Intermediario 57. [4-(Benciloxi)-3-metoxifen¡nacetato de metilo A una solución de ácido (4-benciloxi-3-metoxifeníl)acético (5.0 g, 18 mmol) en metanol (25 mL), se le agregó ácido sulfúrico concentrado (1 mL). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó (Na2SO ). El disolvente se removió bajo presión reducida y el [4-(benciloxi)-3-metoxifenil]acetato de metilo se obtuvo como un sólido blanquecino. MS (M+): 286.
Intermediario 58. (4-Hidroxi-3-metoxifenil)acetato de metilo A una solución del intermediario 57 (5.22 g, 18 mmol) en acetato de etilo (40 mL) se le agregó paladio sobre carbón (0.52 g, 1.83 mmol). La mezcla se agitó bajo hidrógeno y a temperatura ambiente durante 7 horas. El paladio sobre carbón se filtró sobre Celite® y el disolvente se removió bajo presión reducida, para dar el (4-hidroxi-3-metoxifenil)acetato de metilo como un aceite (3.40 g, 64%). d (250 MHz, CDCI3): 3.57 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.86 (s, 2H); 6.70- 6.80 (m, 3H) Intermediario 50. [4-(Ciclobutiloxi)-3-metoxifen¡nacetato de etilo A una solución del intermediario 58 (0.33 g, 1.7 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó bromuro de ciclobutilo (0.165 mL, 1.75 mmol) y carbonato de cesio (0.56 g, 1.75 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante la noche.
La mezcla se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico al 10% (25 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (2x10 mL) y se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1:4) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (100 mg, 23%). d (250 MHz, CDCI3): 1.50-1.72 (m, 1 H); 1.77-1.80 (m, 1 H); 2.20- 2.28 (m, 2H); 2.39-2.51 (m, 2H); 3.55 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.62 (qt, J=7.0 Hz, 1 H); 6.70 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 6.76 (dd, J1=8.0 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H); 6.7? (s, 1 H).
Intermediario 60. Acido f4-(Ciclobutiloxi)-3-metoxifenil]acét¡co Una solución del intermediario 50 (0.17 g, 0.67 mmol) e hidróxído de litio (72 mg, 1.72 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (4 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 3h. El disolvente orgánico se removió bajo presión reducida y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido acético r hasta pH=5, y se extrajo con cloruro de metileno (3x50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO ) y el disolvente removió bajo presión reducida para dar el ácido [4-(ciclobutiloxi)-3-metoxifenil]acético como un aceite (0.16 g, 00%). d (250 MHz, CDCI3): 1.64-1.71 (m, 1 H); 1.72-1.86 (m, 1 H); 2.17- 2.30 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.63 (qt, J=7.0 Hz, 1 H); 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 6.75 (dd, J1 =8.0 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H); 6.70 (s, 1 H).
Ejemplo 162. 2-r4-(Ciclobutiloxi)-3-metox¡fenin-/V-r2-(2-fur¡n-6-(1H- pirazol-1-il)pirimidin-4-¡pacetamida A una solución del intermediario 60 (0.21 g, 0.80 mmol) en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó cloruro de oxalilo (0.11 g, 0.89 mmol) y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta solución se añadió a una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (135 mg, 0.50 mmol) y piridina (71 mg, 0.80 mmol) en cloruro de metileno (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con cloruro de mefileno (8 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x8 mL) y salmuera (8 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /n- hexano (1:4), seguida por una segunda cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetonitrilo (10%) como eluyente, dio la 2-[4- (ciclobutiloxi)-3-metoxifenil]-V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]- acetamida como un sólido blanquecino (20 mg, 11%). d (250 MHz, CDCI3): 3.71 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.67 (q, J=7.0 Hz, 1 H); 6.49 (m, 1H); 6.57 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.83 (m, 2H); 7.35-7.26 (m, 1H); 7.62 (m, 1 H); 7.81 (m, 1 H); 8.08 (bs, 1 H); 8.61 (m, 2H).
Intermediario 61. 4-(Difluorometoxi)-3-metoxibenzaldehído Una solución de 4-hídroxi-3-metoxibenzaldehído (2.0 g, 0.013 mol), 2-cloro-2,2-dífluoroacetato de sodio (4.8 g, 0.031 mol) y carbonato de cesio (72 mg, 0.018 mol) en DMF (14 mL) y agua (14 mL), se calentó a 100 °C durante 3.5 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2x 25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x25 mL), se secó (MgSO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gei de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :4) como eluyente, dio el 4-(difluorometoxi)-3-metoxi-benzaldehído como un aceite (2.41 g, 01 %). d (250 MHz, CDCI3): 3.76 (s, 3H); 6.40 (t, JF-H=74.0 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.27 (dd, J1=1.7 Hz, J2=8.0 Hz, 1 H); 7.31 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 9.74 (s, 1H).
Intermediario 62. [4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenipmetanol Una solución del intermediario 61 (2.7 g, 0.013 mol) en tetrahidrofurano (25 mL) y metanol (5 mL), se enfrió a 0 °C y se le agregó borohidruro de sodio (0.62 g, 0.016 mol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0 °C y se le agregó una solución de cloruro de amonio (25 mL). El producto crudo se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un aceite (2.7 g, 99%). d (250 MHz, CDCI3): 3.85 (s, 3H); 4.63 (s, 2H); 6.52 (t, JF.H=75.0 Hz, 1 H); 6.86 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.0 Hz, 1 H); 6.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
Intermediario 63. 4-(Clorometil)-1-(difluorometoxi)-2-metoxi-benceno A una solución fría del intermediario 62 (1.46 g, 7.1 mmol) en cloruro de metileno (20 mL), se le agregó piridina (1.43 g, 18 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.57 g, 13.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. La mezcla se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (2x20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x15 mL), ácido clorhídrico 1 N (2x15 mL) y salmuera 1x15 mL), se secó, y el disolvente se removió bajo presión reducida. Se obtuvo el 4-(clorometil)-1-(difluorometoxi)-2-metoxibenceno como un aceite (1.2 g, 60%). d (250 MHz, CDCI3): 3.60 (s, 3H); 4.56 (s, 2H); 6.55 (t, JF.H=15.0 Hz, 1 H); 6.04 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.0 Hz, 1 H); 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
Intermediario 64. f4-(Difluorometoxi)-3-metoxifen¡pacetonitr¡lo A una solución del intermediario 63 (0.15 g, 0.69 mmol) en sulfóxido de dímetílo (1.6 mL) se le agregó cianuro de sodio (40 mg, 0.82 mml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se vació en agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x5 mL).
La capa orgánica se lavó con salmuera (2x5 mL), se secó (Na SO ) y el disolvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo (144 mg, 08%). d (250 MHz, CDCI3): 3.71 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.53 (t, JF.H=15.0 Hz, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 6.88 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.0 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
Intermediario 65. Acido 1 -(difluorometox'0-3-metoxifenil1acético Una suspensión del intermediario 64 (0.60 g, 2.8 mmol) en hidróxido de sodio 1N (20 mL) se calentó a 110 °C durante 3.5 horas. La solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL). El extracto combinado se lavó con agua (2x15 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eluyente, dio el ácido [4-(difluorometox¡)-3- metoxifeniljacético (0.31 g, 48%). d (250 MHz, CDCI3): 3.63 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 6.53 (t, JF.H=15.0 Hz, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 6.87 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.0 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
Eiemplo 163. ? r2-(2-Furil)-6-(1W-pirazol-1-il)pirimidin-4-ip-2-(4- difluorometoxi-3-metoxifenil)acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.11 g) y el intermediario 65 (0.16 g, 0.70 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 162. La purificación por cromatografia en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /acetonitrilo (5%) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pírazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-difluorometoxi-3-metoxifenil)acetamida como un sólido blanquecino (31 mg, 15%). d (250 MHz, CDCI3): 3.75 (s, 2H); 3.89 (s, 3H); 6.49 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 6.55 (t, J=75.2 Hz, 1 H); 6.58 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.05-6.86 (m, 2H); 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J1=1.5 Hz, J2=0.0 Hz, 1 H); 7.70 (dd, J1=1.5 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 8.15 (bs, 1 H); 8.58 (bs, 1 H); 8.62 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H).
Eiemplo 164. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-inpirimidin-4-in-2-(3?5- trimetoxi-fenil)acetamida A una solución de ácido (3,4,5-trimetoxifenil)acético (0.100 g, 0.88 mmol) y una cantidad catalítica de DMF en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó cloruro de oxalilo (84 µL, 0.068 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida para dar cloruro de (3,4,5-trimetox¡fenil)acetilo, que se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. La ?-[2-(2-furil))-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡l]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida se obtuvo del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y cloruro de (3,4,5-trimetoxifenil)acetilo (0.215 g, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 153. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (2:8) como eluyente, dio el compuesto del título como un sólido rojo (27 mg, 14%). d (400 MHz, CDCI3): 3.72 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 6H); 6.50 (dd, Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.53 (s, 2H); 6.58 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J1 =3.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.61 (dd, J1 =2.0 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1 H); 8.11 (bs, 1 H); 8.60 (s, 1 H); 8.63 (dd, J1=2.0 Hz, J2=0.8 Hz, 1 H). ntermediario 66. (3,4-Dimetoxifenil)acetato de metilo Obtenido de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético (5.0 g, 26 mmol) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 57. El (3,4-dimetoxífeníl)acetato de metilo se obtuvo como un sólido blanquecino (4.74 g, 88%). d (300 MHz, CDCI3): 3.52 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.02 (s, 6H); 6.81 (s, 3H).
Intermediario 67. 2-(3,4-Dimetoxifen¡l)propanoato de metilo Una solución 1.6M de n-butil-litio en hexano (4.83 mL, 7.74 mmol) se añadió a una solución agitada de diisopropilamina (1.18 mL, 8.40 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL), a -78 °C y bajo nitrógeno. Después de 15 min, se le agregó lentamente una solución del intermediario 66 (1.0 g, 4.75 mmol) en tetrahidrofurano (14 mL) a -78 °C, y la solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le agregó entonces una solución de yoduro de metilo (0.50 mL, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó 30 min antes de calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en hielo y agua y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó (Na2SO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida para dar el 2-(3,4- dimetoxifenil)propanoato de metilo como un aceite pardo (1.03 g, 07%). d (300 MHz, CDCI3): 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.65 (q, J=7.0 Hz, 1 H); 3.88 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 6.82 (s, 3H).
Intermediario 68. Acido 2-(3,4-Dimetoxifenil)propanoico Obtenida del intermediario 67 (1 g, 4.45 mmol) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 60. El ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)- propanoico se obtuvo como un sólido blanquecino (4.74 g, 88%). d (300 MHz, CDCI3): 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H); 3.66 (q, J=7.0 Hz, 1 H); 3.88 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 6.80-6.07 (m, 3H).
Eiemplo 165. 2-(3,4-Dimetoxifenil)-? r2-(2-furil)-6-(1rt-pirazol-1-il)- pirimidin-4-ippropanamida A una solución del ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)propanoico (0.185 g, 0.88 mmol) y una cantidad catalítica de DMF en cloruro de metileno (2 mL), se le agregó cloruro de oxalilo (84 µL, 0.068 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida para dar cloruro de 2-(3,4-dimetoxifenil)propanoilo, que se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. La 2-(3,4-dimetoxifenil)-?/- [2-(2-furil)-6-(1 -/-pirazol-1-il)-pirimid¡n-4-il]propanamida se obtuvo del compuesto del título del ejemplo 1 (0.1 g) y 2-(3,4-dímetoxifenil)propanoilo (0.201 g, 0.88 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 153. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (2:8) como eluyente, dio la 2-(3,4-dimetoxifenil)-A/-[2-(2-furil)-6-(1 H- pirazol-1-il)-p¡rimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (178 mg, 96%). d (400 MHz, CDCI3): 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3H); 3.68 (q, J=7.0 Hz, 1 H); 3.88 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 6.40 (dd, J1=2.4 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J1=3.2 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.82- 6.01 (m, 3H); 7.31 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 7.60 (d, J=0.8 Hz, 1 H); 7.7T (d, J=0.8 Hz, 1 H); 8.00 (bs, 1 H); 8.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.63 (s, 1 H).
Eiemplo 166. V-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-inbenzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g, 0.88 mmol) en cloruro de metileno (10 mL), se le agregó piridina (80 mg, 1.06 mmol) y cloruro de benzoilo (0.15 g, 1.06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se le agregó más piridina (0.13 g, 1 .6 mmol) y cloruro de benzoilo (0.22 g, 1.5 mmol). La reacción se dejó reposar durante 06 horas más a temperatura ambiente. La solución se diluyó con cloruro de metileno (50 mL), se lavó con agua (20 mL), con hidróxido de sodio al 1 % (2x20 mL) y se secó (Na2SO4). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de mefileno, seguida por una segunda cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :4) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 - -pirazol-1-il)pirimidin-4-il]benzamida como un sólido blanquecino (0.16 g, 40%). d (250 MHz, CDCI3): 6.52 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.61 (dd, J1 =3.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.38 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.63-7.5 (m, 3H); 7.66 (dd, J1=1.5 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.83 (dd, J1 =1.5 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.08 (m, 2H); 8.67 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 8.78 (s, 1 H); 8.81 (bs, 1 H).
Eiemplo 167. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡n-3,4-dimetoxi- benzamida A una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.14 g, 0.62 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó hidruro de sodio (30 mg, 1.23 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se le agregó una solución de cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo (0.49 g, 2.47 mmol) en DMF (4 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en cloruro de mefileno (25 mL), se lavó con hidróxido de sodio al 10% (2x25 mL) y agua (2x25 mL), se secó (Na2SO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (0.5%) como eluyente, seguida por trituración con éter etílico, dio la ?/-[2-(2-furiI)-6-(1 --pirazol-1-il)pirimidin-4-il]- 3,4-dimetoxibenzamída como un sólido blanquecino (48 mg, 13%). d (250 MHz, CDCI3): 3.07 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 6.51 (m, 1H); 6.61 (m, 1 H); 6.05 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.66 (m, 1 H); 7.82 (bs, 1 H); 8.66 (m, 1 H); 8.77 (m, 1 H); 8.80 (bs, 1 H).
Eiemplo 168. 2,6-Difluoro-/V-r2-(2-furíl)-6-(1f -pirazol-1-il)pirimid¡n-4-ill- benzamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.25 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1 ) como eluyente, dio la 2,6-d¡fluoro-?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pir¡m¡d¡n-4-¡l]-benzamida como un sólido blanquecino (0.38 g, 82%). d (400 MHz, CDCI3): 6.51-6.48 (m, 1 H); 6.60-6.58 (m, 1 H); 7.34 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 8.13 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 169. /V-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazoM-il)pirimidin-4-in-2-furamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 166. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (1%) como eluyente, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-¡l)pirimid¡n-4-il]-2-furam¡da como un sólido blanquecino (210 mg, 65%). d (250 MHz, CDCI3): 6.51 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 6.61 (m, 2H); 7.36 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.? Hz, 1H); 7.38 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.57 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.? 1 H); 7.66 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.82 (m, 1 H); 8.66 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 8.70 (s, 1 H); 8.06 (bs, 1 H).
Eiemplo 170. ?/-f2-(2-Furin-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-intiofeno-2- carboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 166. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (0.5%) como eluyente, dio la ?V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirim¡din-4-il]tiofeno-2-carboxamida como un sólido blanquecino (105 mg, 58%). d (250 MHz, CDCI3): 6.51 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 6.61 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J1 =5.2 Hz, J2=3.? Hz, 1 H); 7.38 (dd, J 1=3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.67-7.64 (m, 2H); 7.76 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.81 (dd, J1 =1.5 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 8.65 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 8.68 (bs, 1 H); 8.71 (s, 1 H).
Ejemplo 171. ?>'-r2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-innicotinamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 166. La purificación por trituración con éter etílico dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 -/-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]n¡cot¡namida como un sólido blanquecino (43 mg, 13%). d (250 MHz, CDCI3): 6.60 (m, 1 H); 6.77 (m, 1 H); 7.56 (m, 2H); 7.08 (m, 2H); 8.37 (m, 1 H); 8.60 (bs, 1 H); 8.80 (m, 2H); 0.15 (bs, 1 H); 11.75 (s, 1 H).
Eiemplo 172. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1rt-pirazol-1-il)pirimidin-4-ip- isonicotinamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 166. La purificación por trituración con cloruro de metileno / éter dietílico, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)-pir¡midin-4-il]isonicotinamida como un sólido blanquecino (43 mg, 36%). d (250 MHz, CDCI3): 6.53 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.61 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.38 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.0 Hz, 1 H); 7.65 (dd, J1=1.5 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.85-7.78 (m, 3H); 8.66 (m, 1 H); 8.74 (s, 1 H); 8.86 (m, 2H); 8.91 (bs, 1H).
Eiemplo 173. ? 2-(2-Furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il )pirimidin-4-¡p-1 -naftamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.22 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1 ) como eluyente, dio la V-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rim¡d¡n-4-¡l]-1-naftamída como un sólido blanco (0.44 g, 87%). d (400 MHz, CDCI3): 6.51-6.48 (m, 1 H); 6.60-6.58 (m, 1 H); 7.34 (m, 4H); 7.62 (m, 5H); 7.70 (s, 1 H); 8.13 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Eiemplo 174. /V-r2-(2-Furil)-6-(1?t -pirazol-1-il)pirimidin-4-inquinolin-2- carboxamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1 ) como eluyente, dio la ? -[2-(2-furil)-6-(1 -/-pirazol-1-il)pir¡m¡din-4-il]qu¡nolin-2-carboxamida como un sólido blanco (0.32 g, 67%). d (400 MHz, CDCI3): 6.51-6.48 (m, 1 H); 6.60-6.58 (m, 1 H); 7.34 (m, 4H); 7.62 (m, 4H); 7.70 (s, 1 H); 8.13 (bs, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Eiemplo 175. (2a-3-(3.4-Dimetoxifenil)-?/-r6-f3.5-d¡metil-1H-pirazol-1-il)-2- (2-furil)pirimidin-4-inacrilamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 21 (0.30 g), ácido (2E)-(3,4-dimetoxifenil)acríl¡co (2.24 g, 10.8 mmol) y piridína (6 mL, 74 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 20. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (0.3%) como eluyente, seguida por trituración con éter etílico, dio la (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)-A/-[6-(3,5-dimetil-1 -/-pirazol-1-¡l)-2-(2-fur¡l)pirimidin-4-il]acr¡lamida como un sólido blanquecino (0.15 g, 27%). d (250 MHz, DMSO-de): 2.26 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.24 (s, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.32-6.09 (m, 6H); 7.64 (d, J=15.5 Hz, 1 H); 7.08 (s, 1 H); 8.51 (s, 1 H).
Eiemplo 176 v Eiemplo 177. 2-(2-Furil)-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4- amina y 2-(2-Furil)-6-(1H-1,213-triazol-1-H)pirimidin-4-amina Ej Obtenidas del intermediario 4 (0.51 g) mediante el procedimiento del ejemplo 21. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 0.5% a 2%), dio 2-(2-furil)-6- (2H-1 I2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina (0.16 g, 27%), y 2-(2-furil)-6-(1 H-? ,2,3-triazol-1-il)p¡rimidin-4-amina (0.30 g, 51 %), como sólidos blanquecinos. Ejemplo 176: d (250 MHz, CDCI3): 5.25 (bs, 2H); 6.55-6.57 (m, 1 H); 6.00 (s, 1 H); 7.25 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.02 (s, 1 H). Ejemplo 177: d (250 MHz, CDCI3): 6.67-6.68 (m, 1 H); 6.70 (s, 1 H); 7.32 (s, 1 H); 7.52 (bs, 2H); 7.80 (s, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 8.86 (s, 1 H).
Eiemplo 178. ?/-r2-(2-Fur¡l)-6-(2A/-1,2,3-triazol-2-il)pir¡midin-4-¡p- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 176 (0.11 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 0.5% a 1%), dio la /V-[2-(2-furil)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)p¡rimidin-4-il]-propanamida como un sólido blanquecino (05 mg, 70%). d (250 MHz, CDCI3): 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.50 (c, J=7.6 Hz, 2H); 6.50 (dd, J1 =3.3 Hz, J2=1.5 Hz, 1 H); 7.46 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.64 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.06 (s, 2H); 8.26 (bs, 1 H); 8.72 (s, 1 H).
Eiemplo 179. 2-(3,4-Dimetoxifenil)-?/-r2-(2-furil)-6-(2tf-1,2,3-triazol-2-il)- pirimidin-4-ipacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 176 (0.10 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (1 :1 ) como eluyente, seguida por trituración con éter etílico /n-hexano, dio la 2-(3,4-dimetoxifenil)-/V- [2-(2-fur¡l)-6-(2/--1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-il]acetamída como un sólido blanquecino (74 mg, 42%). d (250 MHz, CDCI3): 3.75 (s, 2H); 3.00 (s, 6H); 6.57 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 6.80 (bs, 2H); 7.42 (dd, J1=3.6 Hz, J2=O.0 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.06 (s, 2H); 8.20 (bs, 1 H); 8.72 (s, 1 H).
Eiemplo 180. ? -r2-(2-Furil)-6-(1A -1,2.3-triazol-2-il)pirimidin-4-in- propanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 177 (0.15 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de mefileno /metanol (0.5%) como eluyente, seguida por trituración con éter etílico, dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 L/-1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (05 mg, 56%). d (250 MHz, DMSO-de): 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H); 6.76 (dd, J1 =3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1 H); 7.08 (bs, 1 H); 8.07 (d, J=1.0 Hz, 1 H); 8.64 (s, 1 H); 0.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H); 11.36 (s, 1 H).
Intermediario 60. 3-Oxo-3-(1 ,3-tiazol-2-il)propanoato de etilo Obtenido de 2-acetiltiazol (5.0 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 35. El compuesto del título se obtuvo como un aceite por destilación bajo presión reducida (4.4 g, 56%). d (250 MHz, CDCI3): 1.23 (t, 3H); 4.15 (m, 4H); 7.71 (d, J=5.3 Hz, 1 H); 7.O0 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
Intermediario 70. 2-(2-Furil)-6-(1.3-tiazol-2-il)pirimidin-4-ol Obtenido del intermediario 60 (2.30 g) y el intermediario 1 (2.0 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 36. La purificación por trituración con éter etílico dio 2-(2-furil)-6-(1 ,3-t¡azol-2-il)pirímidin-4-ol como un sólido blanquecino (1.3 g, 46%). d (250 MHz, CDCI3): 6.76-6.78 (m, 1 H); 6.87 (m, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 8.05 (m, 1 H); 8.00 (m, 2H); 12.02 (bs, 1 H).
Intermediario 71. 4-Cloro-2-(2-furiQ-6-(1 ,3-tíazol-2-il)pirimidina Obtenida del intermediario 70 (2.80 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 15. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (3%) como eluyente, dio 4-cloro-2-(2-furil)-6-(1 )3-tiazol-2-il)pirimidina como un sólido blanquecino (1.87 g, 62%).
MS (M+): 263.
Eiemplo 181. 2-(2-Furil)-6-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 71 (1.87 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 2% a 5%), dio la 2-(2-furil)- 6-(1 ,3-tiazol-2-il)plrimid¡n-4-amina como un sólido blanquecino (1.30 g, 74%). d (250 MHz, DMSO-de): 6.66 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.17 (dd, J1 =3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1 H); 7.30 (bs, 2H); 7.88-7.87 (m, 1 H); 7.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
Eiemplo 182. ?/-r2-(2-Furil)-6-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-inpropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 181 (0.22 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol como eluyente dio la ?/-[2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)p¡rimidin-4-il]propanamida como un sólido blanquecino (0.22 g, 90%). d (250 MHz, CDCI3): 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.48 (c, J=7.6 Hz, 2H); 6.50 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J1 =3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.55 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.64 (m, 1 H); 8.02 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 8.13 (bs, 1 H); 8.78 (s, 1 H).
Eiemplo 183. 3-(3.4-Dimetoxifenil)-? -r2-(2-furil)-6-(1,3-tiazol-2-il)p¡rimidin- 4-iripropanamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 181 (0.2 g) mediante el procedimiento del ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (1%) como eluyente, dio la 3-(3I4-dimetox¡fenil)-?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1 ,3-tiazol-2-¡l)pirimidin-4-iljpropanamida como un sólido blanquecino (86 mg, 24%). d (250 MHz, CDCI3): 2.72 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 6.50 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.70-6.76 (m, 3H); 7.30 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.56 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.63 (m, 1 H); 8.03 (d, J=3.3 Hz, 1H); 8.05 (bs, 1 H); 8.77 (s, 1 H).
Ejemplo 184. 2,6-Di-2-furilpirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 4 (0.2 g) mediante el procedimiento del ejemplo 54. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (7:3) como eluyente, dio la 2,6-di-2-furilpirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (27 g, 80%). d (250 MHz, CDCI3): 5.00 (bs, 2H); 6.62-6.46 (m, 3H); 7.28-7.17 (m, 2H); 7.57-7.47 (m, 2H).
Eiemplo 185. ?M2,6-Di-2-furilpirimidin-4-H)-2-(3,4-d¡metoxifenil)acetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 184 (0.2 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo /n-hexano (7:3) como eluyente, dio la ?-(2,6-di-2-furilp¡r¡m¡din-4-íl)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetam¡da como un sólido blanquecino (0.22 g, 60%). d (250 MHz, CDCI3): 3.72 (s, 2H); 3.00 (2s, 6H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J1 =3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.83 (m, 1 H); 6.88 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 8.12 (bs, 1H); 8.34 (s, 1 H).
Intermediario 72. N-[6-Cloro-2-(2-furil)pirimidin-4-¡pacetamida Obtenida del intermediario 4 (0.80 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente cloruro de metileno /metanol (de 0.5% a 1%), dio la ?/-[6- cloro-2-(2-furil)pirimidin-4-il]acetamida como un sólido blanquecino (1.03 g, 95%). d (250 MHz, CDCI3): 2.21 (s, 3H); 6.56-6.57 (m, 1 H); 7.20 (d, J=3.8 Hz, 1H); 7.60 (m, H); 8.03 (s, 1H); 8.20 (bs, 1 H).
Ejemplo 186. 6-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)-2-(2-furil)pirimidín-4-amina A una solución del intermediario 72 (0.15 g, 0.63 mmol) en DMF anhidra (2 mL) se le agregó 2-tributilestananilbenzotiazol (0.32 g, 0.76 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (00 mg, 0.13 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche y se le agregó más tributilestananilbenzotiazol (0.30 g,' 0.70 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (70 mg, 0.10 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. La reacción cruda se filtró a través de Celite® y el disolvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (25 mL) y la solución resultante se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x25 mL), agua (2x25 mL) y salmuera (25 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 3:7 a 2:3), dio ?/-[6-(1 ,3- benzotiazol-2-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]acetamida (0.15 g, 71 %). La hidrólisis del sólido resultante en metanol (5 mL) y ácido clorhídrico al 15% (10 mL) a 70 °C durante 3 horas, seguida por la purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (2%) como eiuyente, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (03 mg, 71 %). d (250 MHz, DMSO-de): 6.60 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1 H); 7.22 (m, 2H); 7.41 (bs, 2H); 7.56 (m, 2H); 7.00 (dd, J1=1.7 Hz, J2=1.0 Hz, 1 H); 8.12 (dd, J1=7.7 Hz, J2=1.0 Hz, 1 H); 8.20 (dd, J1 =7.7 Hz, J2=1.0 Hz, 1 H).
Intermediario 73. 2-(5-Metil-2-furil)-6-(1.3-tiazol-2-il)pirimidin-4-ol A una solución de terbutóxido de potasio (0.57 g, 6.03 mmol) en butanol (2 mL), se le agregó el intermediario 60 (0.85 g, 4.26 mmol) y el intermediario 8 (0.75 g, 4.60 mmol). La mezcla se calentó a 135 °C durante 3 horas. La reacción cruda se vació en agua (20 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico al 10% (25 mL). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (2x25 mL) y se secó. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (0.64 g, 50%). d (250 MHz, CDCI3): 2.45 (s, 3H); 6.38 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 6.77 (s, 1 H); 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 7.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H); 8.03 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
Intermediario 74. 4-Cloro-2-(5-metil-2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)- pirimidina Obtenida del intermediario 73 (0.63 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 15. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno como eluyente, dio la 4-cloro- 2-(5-metil-2-fur¡l)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)pirim¡dina como un sólido blanquecino (0.44 9, 66%). d (250 MHz, CDCI3): 2.41 (s, 3H); 6.15 (d, J=4.8 Hz, 1 H); 7.31 (d, J=3.2 Hz, 1 H); 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 8.03 (d, J=4.8 Hz, 1 H).
Eiemplo 187. 2-(5-Metil-2-f uril)-6-(1 ,3-tiazol-2-¡l)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 74 (0.25 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por trituración con éter etílico dio la 2~(5~metil-2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-am¡na como un sólido blanquecino (0.12 g, 53%). d (250 MHz, DMSO-de): 2.38 (s, 3H); 6.20 (dd, J1=3.0 Hz, J2=1.0 Hz, 1 H); 6.00 (m, 1 H); 7.08 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 7.28 (bs, 2H); 7.03 (dd, J1 =3.0 Hz, J2=1.0 Hz, 1H); 8.03 (dd, J1=3.0 Hz, J2=1.0 Hz, 1H).
Intermediario 75. 6-(1 ,3-Tiazol-2-¡l)-2-(2-tieniQpirimidin-4-ol Obtenido del intermediario 69 (1.00 g) y el intermediario 13 (0.98 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 73. La purificación por trituración con éter etílico dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.44 g, 66%). MS (M+): 261.
Intermediario 76. 4-Cloro-6-(1 ,3-t¡azol-2-il)-2-(2-tienil)pirimidina Obtenida del intermediario 75 (0.45 g) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 15. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (5%) como eluyente, dio la 4-cloro-6-(1 ,3-tiazol-2-il)-2-(2-tienil)pirimidina como un sólido blanquecino (0.48 g, 00%). MS (M+): 270.
Eiemplo 188. 6-(1.3-Tiazol-2-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 76 (0.25 g) mediante el procedimiento del ejemplo 48. La purificación por trituración con éter etílico dio la 6-(1 ,3- tiazol-2-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina como un sólido blanquecino (04 mg, 40%). d (250 MHz, CDCI3): 5.08 (bs, 2H); 7.10 (s, 1H); 7.14 (dd, J1 =4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1 H); 7.46 (dd, J1 =4.8 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H); 7.52 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.06 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 8.01 (dd, J1 =3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H).
Eiemplo 189. 2-(3.4-Dímetoxifenil)-/V-r6-(2-furíl)-2-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin- 4-macetamida Obtenida del compuesto el título del ejemplo 116 (0.14 g) mediante el procedimiento del ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo /n-hexano (de 1:1 a acetato de etilo puro), dio 2-(3,4-dimetoxifen¡l)-N-[6-(2-furíl)- 2-(1 ,3-tiazol-2-íl)p¡rimid¡n-4-il]acetamida como un sólido blanquecino (0.17 g, 75%). d (250 MHz, CDCI3): 3.73 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 6.50 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.82 (m, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.30 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1H); 7.52 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.63 (m, 1 H); 8.00 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 8.26 (bs, 1 H); 8.50 (s, 1 H).
Intermediario 77. 6-Amino-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-ol A una solución de ferbutóxido de potasio (2.5 g, 22.24 mmol) en butanol (12.7 mL), se le agregó cianoacetato de etilo (2.37 mL, 22.24 mmol) y tiazol-2-carboxamidina (HCl) (1.82 g, 11.12 mmol). La mezcla se calentó a 135 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (50 mL). La solución acuosa se neutralizó agregando ácido acético, se lavó con éter etílico (2x25 mL), y se purificó usando una columna Bond-Elut C18. El producto final se eluyó usando metanol como eluyente. La purificación final por cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice y cloroformo/metanol (0:1 ) como eluyente, dio el 6-amino-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-ol como un sólido amarillo (350 mg, 16%). d (300 MHz, DMSO-de): 5.21 (s, 1 H), 6.72 (s, 2H); 8.00-8.10 (m, 2H), 11.60 (s, 1 H).
Intermediario 78. 6-Cloro-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-amina Una solución del intermediario 17 (687 mg, 3.54 mmol) en oxicloruro de fósforo (2.14 mL, 23.0 mmol) se calentó a 100 °C durante 2 horas. El disolvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se trató con hielo-agua. La solución se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con cloroformo (3x50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (2x50 mL), se secó (MgSO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida, para producir la 6-cloro-2-(1 ,3-t¡azol-2-¡l)pirimidin-4-amina como un sólido pardo (122.4 mg, 16%). d (300 MHz, CDCI3): 5.37 (bs, 2H); 6.47 (s, 1H); 7.54 (d, J= 3.1 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=3.1 Hz, 1H).
Eiemplo 190. 6-(1H-Pirazol-1-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-amina Una suspensión del intermediario 78 (122.4 mg, 0.58 mmol), pirazol (58.5 mg, 0.86 mmol) y carbonato de potasio (118.0 mg, 0.86 mmol) en DMSO (4 mL), se agitó a 150 °C durante 6 horas. Después de este tiempo de reacción se le agregó más pirazol (58.5 mg, 0.86 mmol) y carbonato de potasio (118.0 mg, 0.86 mmol), y la mezcla se agitó a 150 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con cloroformo (2x25 mL). El disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno /metanol (0:1) como eluyente, seguida por una trituración con éter etílico, dio la 6-(1H-pirazol-1-¡l)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)p¡rimid¡n-4-amina como un sólido blanquecino (50 mg, 35%). d (300 MHz, CDCI3): 5.30 (bs, 2H); 6.50 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 8.04 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 8.6? (d, J=1.T Hz, 1 H).
Eiemplo 191. 2-(3,4-Dimetoxifenin-?/-r6-(1fí-pirazol-1-il)-2-(1,3-tiazol-2-in- pirimidin-4-ipacetamida Obtenida del compuesto del título del ejemplo 100 (50 mg) y cloruro de 3,4-dimetoxifenilacetilo (106 µL, 0.615 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 150. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice usando cloroformo/metanol (75:1) como eluyente, dio la 2-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il]-acetamida como una espuma sólida (35 mg, 40%). d (300 MHz, CDCI3): 3.74 (s, 2H); 3.8T (s, 6H); 6.53 (dd, J1 =2.7 Hz, J2=1.4 Hz, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 6.85-6.80 (m, 2H); 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.83 (m, 1 H); 8.03 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1H); 8.66 (m, 1 H); 8.77 (s, 1H).
Eiemplo 192. 2-(2-Furil)-/V-metil-6-(1 ,3-tiazol-2-¡Qpirimidin-4-amina Una suspensión del intermediario 71 (0.2 g, 0.76 mmol) en una solución de metilamina en etanol al 33% (5 mL), se calentó a 40 °C en un reactor de presión durante 2 horas. El disolvente se removió parcialmente bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter etílico (25 mL), y se secó. La 2-(2-furil)-?/-metil-6-(1 ,3-t¡azol-2-il)pirimídin-4-amina se obtuvo como un sólido blanquecino (00 mg, 46%). d (250 MHz, CDCI3): 3.06 (d, J=5.2 Hz, 3H); 5.40 (bs, 1 H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.34 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.52 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.61 (dd, J1 =1.8 Hz, J2=0.? Hz, 1 H); 7.06 (d, J=3.3 Hz, 1H).
Eiemplo 193. ?/-(Ciclopropilmetil)-2-(2-fur¡p-6-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4- amina A una solución del intermediario 71 (0.2 g, 0.76 mmol) en DMF anhidra (5 mL), se le agregó aminometilciclopropano (60 mg, 0.84 mmol) y carbonato de cesio (0.27 g, 0.84 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 8 horas. La solución se vació en agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x15 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera (10 mL), se secó (Na2SO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 10% a 20%), para dar la N- (ciclopropilmefil)-2-(2-furil)-6-(1,3-tiazol-2-¡l)p¡rim¡din-4-amina como un sólido blanquecino (0.11 g, 81%). d (250 MHz, CDCI3): 0.32-0.26 (m, 2H); 0.63-0.55 (m, 2H); 1.25- 1.05 (m, 1 H); 3.26 (bs, 2H); 5.48 (bs, 1 H); 6.56-6.54 (m, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.33 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J=3.3 Hz, 1 H).
Eiemplo 194. /V-r2-(3.4-Pimetoxifenil)et¡p-2-(2-furil)-6- 1,3-tiazol-2- il)pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 71 (0.20 g) mediante el procedimiento del ejemplo 103. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente acetato de etilo /n-hexano (de 20% a 35%), dio la ?/-[2- (3,4-dimetox¡fen¡l)etil]-2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-¡l)pir¡m¡d¡n-4-amina como un sólido blanquecino (0.13 g, 66%). d (250 MHz, CDCI3): 2.02 (t, J=6.? Hz, 2H); 3.60 (bs, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 5.24 (bs, 1H); 6.56-6.54 (m, 1H); 6.84-6.75 (m, 3H); 7.04 (bs, 1 H); 7.33 (d, J=3.3 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=3.0 Hz, 1 H); 7.61 (bs, 1 H); 7.05 (d, J=3.3 Hz, 1 H).
Eiemplo 195. /V-(Ciclopropilmetil)-6-(2-furil)-2-f1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4- amina Obtenida del intermediario 52 (100 mg) y ciclopropílmetilamina (81 mg, 98 µl) medíante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna usando un cartucho de 10 g de sílice Bond-Elut, eluyendo con n-hexano /acetato de etilo (de 1 :0 a 3:7), seguida por una segunda cromatografía en columna usando un cartucho de 10 g de sílice Bond-Elut y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 4:1 a 3:2), dio la N-(ciclopropilmetil)-6-(2-furíl)-2-(1 ,3-tiazol-2-íl)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)-pirim¡din-4-amina como un sólido blanquecino (85 mg, 75%). P.f. 135.9-136.4 °C. d (400 MHz, CDCI3): 0.33 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.14 (m, 1 H); 3.27 (bs, 2H); 5.48 (bs, 1 H); 6.56-6.58 (m, 1 H); 6.67 (s, 1 H); 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1 H); 7.47 (m, 1 H); 7.56 (s, 1 H); 8.00 (m, 1 H).
Eiemplo 196. ?/-r2-(3,4-Dimetoxifenil)etin-6-(2-furil)-2-(1.3-tiazol-2-il)- pirimidin-4-amina Obtenida del intermediario 52 (100 mg) y 2-(3,4- dimetoxifenil)etilamina (207 mg, 192 µl) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna usando un cartucho de 10 g de sílice Bond-Elut, eluyendo con cloroformo/metanol (00:1 ), seguida por una segunda cromatografía en columna usando un cartucho de 10 g de sílice Bond-Elut y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 1 :0 a 3:2), dio la ?A-[2-(3,4-dimetox¡fenil)etil]-6-(2-fur¡l)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)]pir¡midin-4-amina como una espuma sólida (110 mg, 71 %). P.f. 83.0-83.8 °C. d (400 MHz, CDCI3): 2.04 (t, J=6.8 Hz, 2H); 3.70 (bs, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 5.30 (bs, 1H); 6.55-6.58 (m, 1 H); 6.64 (s, 1H); 6.76-6.85 (m, 3H); 7.33 (d, J=3.2 Hz, 1 H); 7.47 (d, J=2.7 Hz, 1H); 7.55 (s, 1 H); 7.00 (d, J=3.1 Hz, 1 H).
Eiemplo 197. e^-Furin-?/^- iridin-S-iletiD^-d.S-tiazol^-iDpirimidin^- amina Obtenida del intermediario 52 (100 mg) y 2-piridin-3-il-etilamina (130 mg, 1.14 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 119. La purificación por cromatografía en columna usando un cartucho de 10 g de sílice Bond-Elut, eluyendo con cloroformo/metanol (de cloroformo puro a 98:2),, seguida por una segunda cromatografía en columna usando un cartucho de 10 g de sílice Bond-Elut y como eluyente cloruro de metileno / éter etílico /metanol (de 1 :1 :0 a 1 :1 :0.1 ), dio la 6-(2-furil)-?/-(2-p¡ridin-3-íletil)-2-(1,3-t¡azol-2-il)pirimidin-4-amina como un aceite (103 mg, 77%). d (400 MHz, CDCI3): 3.02 (t, J=7.2 Hz, 2H); 3.75 (bs, 2H); 5.30 (bs, 1 H); 6.58 (dd, J1=3.5 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 6.66 (s, 1 H); 7.25-7.28 (m, 1H); 7.35 (d, J=3.5 Hz, 1 H); 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1 H); 7.56 (s, 1 H); 7.60 (m, 1 H); 8.01 (d, J=3.1 Hz, 1 H); 8.51 (m, 1 H); 8.56 (d, J=2.4, 1 H).
Eiemplo 198. 6-(2-Furil)-?/-r(1 S*,2 *)-2-fenilciclopropip-2-(1 ,3-tiazol-2-il)- pirimidin-4-amina (* configuración relativa trans) Obtenida del intermediario 52 (100 mg) y trans-2-fenilcíclopropilamina (187 mg, 1.40 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 110. La purificación por cromatografía en columna usando un cartucho de 10 g de sílice, eluyendo con n-hexano /acetato de etilo (de 1 :0 a 6:4), dio la 6-(2-fur¡l)-/V-[(1 S*,2 ?*)-2-fenilc¡clopropil]-2-(1 ,3-t¡azol-2-il)-pirimid¡n-4-amina (* configuración relativa trans) como una espuma sólida (115 mg, 84%). P.f. 00.0-01. T °C. d (400 MHz, CDCI3): 1.32-1.37 (m, 1H); 1.46-1.51 (m, 1 H); 2.15- 2.20 (m, 1 H); 2.81 (bs, 1 H); 5.82 (bs, 1 H); 6.56 (m, 1 H); 6.T3 (s, 1 H); 7.10-7.38 (m, 6H); 7.47 (m, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 7.00 (m, 1 H).
Eiemplo 199. r2-(2-Furil)-6-(1tf-pirazol-1-il)pirimidin-4-ipcarbamato de etilo Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.70 g) mediante el procedimiento del ejemplo 130. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloroformo como eluyente, seguida por una purificación por HPLC preparativa /MS, dio el [2-(2-furil)-6-(1H-pírazol-1-il)-p¡r¡m¡din-4-¡l]carbamato de etilo como un sólido blanquecino (45 mg, 2%). P.f. 121.3-121.8 °C. d (400 MHz, CDCI3): 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.2 Hz, 1 H); 6.40 (m, 1 H); 6.58 (m, 1 H); 7.34 (d, J=3.1 Hz, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Intermediario 70. 4-Nitrofenil-carbonato de ciclopentilmetilo A una solución de ciclopentilmetanol (0.54 mL, 4.00 mmol) y píridina (0.60 mL, 7.43 mmol) en cloroformo libre de etanol (5 mL), enfriada a 0-5 °C y bajo nitrógeno, se le agregó una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.26 g, 6.24 mmol) en cloroformo libre de etanol (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 1 hora y se diluyó con cloroformo (150 mL). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL), ácido clorhídrico 2N (40 ml), agua (2x50 mL), bicarbonato de sodio al 4% (2x40 mL) y agua (50 mL), y se secó (MgSO4), y el disolvente se removió bajo presión reducida. El aceite resultante se agitó en una mezcla de éter etílico /éter isopropílico a 0-5 °C durante 1 hora, para dar un sólido que se filtró, se lavó con éter isopropílico y se desechó. Los licores madre de la filtración se combinaron y el producto se diluyó con un volumen igual de n-hexano, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido resultante se filtró y el licor madre se concentró bajo presión reducida para dar el 4-nitrofenilcarbonato de ciclopentilmetilo como un aceite (1.04 g, 78%). d (300 MHz, CDCI3): 1.23-1.40 (m, 2H); 1.56-1.74 (m, 4H); 1.77- 1.80 (m, 2H); 2.32 (h, J=0.O Hz, 1 H); 4.10 (d, J=0.O Hz, 1H); 7.30 (d, J=0.O Hz, 2H); 8.20 (d, J=0.O Hz, 2H).
Eiemplo 200. 2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-ip-carbamato de ciclopentilmetilo A una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (0.34 g, 1.51 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL), enfriada a -78 °C y bajo nitrógeno, se le agregó una solución 1.6M de n-butil-litio en hexano (1.18 mol, 1.80 mmol). Después de 30 mín a -78 °C, se le agregó una solución del intermediario 70 (0.5 g, 1.89 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 mL). La mezcla de reacción se mantuvo 30 minutos a -78 °C, se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a esta temperatura durante 68 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (MgSO ), y el disolvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y n-hexano /acetato de etilo (4:1 ) como eluyente, dio el [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-carbamato de ciclopentilmetilo como una espuma sólida (180 mg, 34%). P.f. 60.0-61.3 °C. d (400 MHz, CDCI3): 1.24-1.34 (m, 2H); 1.54-1.68 (m, 4H); 1.74-1.82 (m, 2H); 2.22-2.32 (m, 1 H); 4.13 (m, 2H); 6.50 (m, 1 H); 6.50 (m, 1 H); 7.34 (d, ,7=3.1 Hz, 1 H); 7.63 (m, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Ejemplo 201. r2-(2-Furíl)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-illcarbamato de bencilo Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.79 g) y cloroformiato de bencilo (0.2 mL, 1.40 mmol) medíante el procedimiento del ejemplo 200. La purificación por cromatografía en columna usando gel de sílice y n-hexano /acetato de etilo (3:1 ) como eluyente, seguida por una purificación con HPLC/MS, dio el [2-(2-furil)-6-(1 H-pírazoi-l -il)pirimidin-4-il]- carbamato de bencilo como un sólido blanquecino (38 mg, 10%). d (400 MHz, CDCI3): 5.27 (s, 2H); 6.40 (m, 1H); 6.57 (dd, J1=3.5 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 7.30-7.44 (m, 6H); 7.62 (s, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 8.64 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Intermediario 80. 4-Nitrofenilcarbonato de 3,4-dimetoxibencilo Obtenido del alcohol 3,4-dimetoxibencílico (0.50 g, 2.07 mmol) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 70. La purificación por trituración con una mezcla de éter etílico /éter isopropílico (1 :2), seguida por una segunda trituración con éter etílico, dio el compuesto del título (0.71 g, 71 %). d (300 MHz, CDCI3): 3.01 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 6.99 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1 H); 7.04 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 7.38 (d, J=9.3 Hz, 2H); g.28 (d, J=g.3 Hz, 2H).
Ejemplo 202. 2-(2-Furil)-6-(1A -pirazol-1-il)pirimidin-4-incarbamato de 3,4- dimetoxibencilo Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.20 g) y el intermediario 80 (0.37 g, 1.10 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 200. La purificación por cromatografía en columna usando gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 2:1 a 0:1 ), dio el [2-(2-furil)-6- (1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]carbamato de 3,4-dimetoxibencilo como un sólido blanquecino (00 mg, 24%). P.f. 147.8-148.5 °C. d (400 MHz, CDCI3): 3.88 (s, 3H); 3.01 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 6.50 (m, 1 H); 6.58 (m, 1 H); 6.85-7.01 (m, 3H); 7.33 (m, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.68 (s, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 8.65 (m, 1 H).
Intermediario 81. Piridin-3-ilmetilcarbonato de 4-nitrofenilo Obtenido de piridin-3-ilmetanol (0.51 g, 4.63 mmol) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 70. La purificación por trituración con una mezcla de éter etílico /éter diisopropílico (1 :2), seguida por una segunda trituración con éter etílico, dio el compuesto del título (0.57 g, 45%). d (300 MHz, CDCI3): 5.35 (s, 2H); 7.36 (s, 1 H); 7.30 (d, J=9.0 Hz, 2H); 7.75-7.83 (m, 1 H); 8.20 (d, J=0.O Hz, 2H); 8.64-8.65 (m, 1 H); 8.71 (s, 1 H).
Eiemplo 203. r2-(2-Furil)-6-(1#-pirazol-1-il)pirimidin-4-ipcarbamato de piridin-3-ilmetilo Obtenido del compuesto del título del ejemplo 1 (0.375 g) y el intermediario 81 (0.57 g, 2.06 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 200. La purificación por trituración con éter etílico dio el [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirím¡din-4-il]carbamato de piridin-3-ilmetilo como un sólido blanquecino (0.26 g, 43%). P.f. 253.6-255.8 °C. d (400 MHz, DMSO-de): 5.20 (s, 2H); 6.66 (s, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 7.45 (m, 2H); 7.88-7.96 (m, 3H); 8.23 (s, 1 H); 8.57 (s, 1 H); 8.69 (s, 1 H); 8.77 (s, 1 H); 11.17 (s, 1 H).
Intermediario 82. 4-Nitrofenilcarbonato de 4-metoxifenilo Obtenido de 4-metoxifenol (0.50 g, 4.03 mmol) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 79. La purificación por trituración con éter isopropílico, seguida por una segunda trituración con éter etílico, dio el 4-nitrofenilcarbonato de 4-metoxifenilo (0.70 g, 68%). d (300 MHz, CDCI3): 3.84 (s, 3H); 6.04 (d, J=T.O Hz, 2H); 7.20 (d, J=T.O Hz, 2H); 7.51 (d, J=0.O Hz, 2H); 8.35 (d, J=T.O Hz, 2H).
Eiemplo 204. 2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il1carbamato de 4- metoxifenilo Obtenida del compuesto del título del ejemplo 1 (0.40 g) y el intermediario 82 (0.78 g, 2.70 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 200. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 5:2 a 2:1), seguida por una trituración con una mezcla de éter dietílico /éter diísopropílico (1 :1 ), dio el 2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirim¡d¡n-4-il]carbamato de 4-metoxifenilo como un sólido blanquecino (0.11 g, 13%). P.f. 171.0-173.0 °C. d (400 MHz, CDCI3): 3.82 (s, 3H); 6.40 (m, 1 H); 6.61 (m, 1H); 6.02 (m, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.37 (d, J=3.1 Hz, 1 H); 7.65 (m, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 8.40 (s, 1 H); 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Intermediario 83. 4-Nitrofenilcarbonato de 3,4-dimetoxifenilo Obtenido de 3,4-dimetoxifenol (0.50 g, 3.24 mmol) mediante el procedimiento descrito para el intermediario 70. La purificación por trituración con éter isopropílico dio el 4-nitrofenilcarbonato de 3,4-dimetoxifenilo (0.06 g, 92%). d (300 MHz, CDCI3): 3.00 (s, 6H); 6.82 (s, 1 H); 6.85-6.T1 (m, 2H); 7.51 (d, J=0.O Hz, 2H); 8.32 (d, J=T.O Hz, 2H).
Eiemplo 205. [2-(2-Furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]carbamato de 3,4-dimetoxifenilo o rYYYY Obtenido del compuesto del título del ejemplo 1 (0.54 g) y el intermediario 83 (0.05 g, 2.08 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 200. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y como eluyente n-hexano /acetato de etilo (de 2:1 a 1 :2), seguida por una purificación por HPLC preparativa /MS, dio el [2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-¡Ijcarbamato de 3,4-dimetoxifenilo como un sólido blanquecino (46 mg, 5%). d (300 MHz, CDCI3): 3.80 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 6.40 (dd, J1=2.7 Hz; J2=1.6 Hz, 1 H); 6.61 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1 H); 6.72-6.00 (m, 3H); 7.38 (d, J=3.3 Hz; 1H); 7.66 (m, 1 H); 7.78 (m, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Esquema 8 Eiemplo 206. (/V-(2-Furan-2-il-6-pirazol-1-¡l-pirimidin-4-il)-2- metilaminoacetamida A 5 mL de diclorometano se le agregaron 0.3 g (1.3 mmol) del compuesto del ejemplo 1 (es decir, el compuesto 1 ), 0.22 g de cloruro de cloroacetilo (0.20 mmol, 1.5 eq) y 0.16 g de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo con 5 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo; la solución acuosa se lavó con 5 mL más de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó bajo sulfato de sodio, y se concentró hasta quedar un sólido amarillo (0.4g, 100% de rendimiento en crudo). A 1 mL de DMF se le agregaron 100 mg del producto obtenido arriba, 50 mg de la sal de metílamina HCl, y 100 mg de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 horas. Se purificó por LC preparativa-MS, separación limpia. Las fracciones se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se extrajeron con solución diluida de amoniaco para remover el TFA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta quedar un sólido ligeramente amarillo (25 mg, 25.4% de rendimiento). LCMS (APCI) m/z 20T.O (MH+). d (300 MHz, CDCI3): 2.52 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 6.48-6.50 (m, 1 H), 6.57-5.59 (m, 1 H); 7.36 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.64-7.65 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.62-8.67 (m, 2H), 0.07 (s, 1 H).
Ejemplo 207. 2-Dimetilamino-N-(2-furan-2-il-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-¡l)- acetamida A 5 mL de diclorometano se le agregaron 0.3 g (1.3 mmol) del compuesto del ejemplo 1 (es decir, el compuesto 1), 0.22 g de cloruro de cloroacetilo (0.20 mmol, 1.5 eq) y 0.16 g de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo con 5 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo; la solución acuosa se lavó con 5 mL más de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó bajo sulfato de sodio, y se concentró hasta quedar un sólido amarillo (0.4 g, 100% de rendimiento en crudo). A 1 mL de DMF se le agregaron 100 mg del producto obtenido arriba y 1.0 mL de dimetilamina en THF (2.0M). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purificó por LC preparativa-MS, separación limpia. Las fracciones se concentraron, se volvieron a disolver en diclorometano y se extrajeron con solución diluida de amoníaco para remover el TFA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta quedar un sólido ligeramente amarillo (50 mg, 48.6% de rendimiento). LCMS (APCI) m/z 313.0 (MH+). d (300 MHz, CDCI3): 2.48 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 6.46-6.48 (m, 1 H), 6.54-6.56 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.55-8.60 (m, 2H), 10.0 (s, 1 H).
Eiemplo 208. 2-Metilamino-N-f2-(5-metil-furan-2-ip-6-t¡azol-2-il-pirimidin- 4-ipacetamida El compuesto se obtuvo comenzando con el producto del ejemplo 187 (es decir, el compuesto 187), y siguiendo el procedimiento del ejemplo 206. La mezcla se purificó por RPHPLC-MS para dar 10.5 mg del producto como la sal TFA. LCMS (APCI) m/z 330.0 (MH+).
Eiemplo 209. 2-Dimetilamino-N-r2-(5-metil-furan-2-il)-6-tiazol-2-il- pirimidin-4-ipacetamida El compuesto se obtuvo comenzando con el producto del ejemplo 187 (es decir, el compuesto 187), y siguiendo el procedimiento del ejemplo 207. La mezcla se purificó por RPHPLC-MS para dar 28.0 mg del producto como la sal TFA. LCMS (APCI) m/z 330.0 (MH+). d (300 MHz, CDCI3): 2.45 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.21 (d, J= 3.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 3.3 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.60 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, =2.4 Hz, 1 H).
Esquema 9 Eiemplo 210. N-r2-(5-IVletilfuran-2-¡l)-6-tiazol-2-il-pirimid¡n-4-ill-2-piridin-3- il-propionamida A 3 mL de THF se le agregaron 200 mg (1.5 mmol, 1 eq) de ácido 3-piridilacético, 200 mg (1.1 eq) de cloruro de oxalilo, seguido por una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se removió mediante un flujo de nitrógeno y el residuo se resuspendió en 3 mL de diclorometano, seguido por la anilina y 0.2 mL de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo con 3 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró; se purificó por medio de placas de TLC preparativa usando cloroformo 05%, metanol 4.0% y amoniaco 0.1 %. Se obtuvo como un sólido blanco. LCMS (APCI) m/z 377.0 (MH+). d (300 MHz, CDCI3): 2.45 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.18-6.20 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.53 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.58 (s, 2H), 8.69 (s, 1 H).
Eiemplo 211. N-r2-(5-Metilfuran-2-ip-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-in-3-piridin-3- il-propionamida El compuesto 211 se preparó como se muestra en el esquema 9 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 210. LCMS (APCI) m/z 392.0 (MH+). d (300 MHz, CDCl3): 2.45 (s, 3H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.18-6.20 (m, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.31 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.57-7.60 (m, 1 H), 8.02 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.40 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.70 (s, H).

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde: R1 y R2 representan independientemente un grupo heteroarilo monocíclico o policíclíco, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R", -CO2R', en donde R' y R" representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior recto o ramificado, sustituido opcionalmente, o R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico; R3 representa un grupo seleccionado de -COR4, -CON(R4)R5, -COOR4 y -R6; en donde R4 representa un grupo seleccionado de: átomos de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado, que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxí, alcoxí inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquílamino, hidroxialquílo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; y R6 representa un grupo seleccionado de: átomos de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxí, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxlalquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto no es alguno de 2,6-dipiridin-4-ilpirimidin-4-amina, 4-(3-metoxianilino)-2,6-di(2-piridinil)pirim¡dina, 4-(2,5-dimetoxianilino)-2,6-di(2-piridinil)pirimidina, 4-(5-metoxi-2-metilanilino)-2,6-di(2-p¡ridinil)pirimidina, 4-(2-metoxi-5-metilan¡lino)-2,6-di(2-pirid¡n¡l)-pirim¡d¡na, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)- 2,6-di(2-piridinil)pír¡midina, ni 4-(2,5-dimetianilino)-2)6-di(2-pir¡d¡nil)pirimidina. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 representa un grupo seleccionado de: átomos de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo; un grupo de fórmula: en donde: m, o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, hidroxí, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonílo, alcoxicarbonilo y nitrilo; con la condición de que cuando p, m y o son simultáneamente cero, entonces G no es un grupo arilo sustituido opcionalmente. 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinílo, imídazolilo, triazolilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de furilo, tienílo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y piridilo; dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de furilo, tienilo y pirazolilo; dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 representa un grupo furilo no sustituido. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, imidazolilo y triazolilo; dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 representa un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, furilo, tiazolilo, piridilo, tienilo y triazolilo; dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, alcoxi inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente, y alquilo inferior recto o ramificado sustituido opcionalmente. 0.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R4 y R6 representan independientemente un grupo seleccionado de: un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; un grupo de fórmula: en donde: o y p son independientemente 0 ó 1 ; n y q se seleccionan independientemente de enteros de 0 a 6; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; G es un grupo seleccionado de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alcoxi inferior; y R5 representa un átomo de hidrógeno. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R4 y R6 representan independientemente un grupo seleccionado de: átomos de hidrógeno, un grupo alquilo inferior recto o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, un grupo seleccionado de cícloalquilalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, fenoxialquilo y heteroariloxialquilo, dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, con uno o más grupos alcoxi inferior, o con uno o más grupos alquilo inferior; y R5 representa un átomo de hidrógeno. 11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de los grupos de fórmula - COR4, en donde R4 representa un grupo de fórmula: G- C H. en donde: n es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; G es un grupo seleccionado de los grupos fenilo o heteroarilo, dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, con uno o más grupos alcoxi inferior, o con uno o más grupos alquilo inferior. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R es un grupo 2-furilo y R2 es un grupo pirazolilo, que están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo inferior. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de los grupos de fórmula -COR4, en donde R4 representa un grupo de fórmula: -C- H. j n en donde: n es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; G es un grupo seleccionado de los grupos fenilo o heteroarilo, dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, con uno o más grupos alquilo inferior, o con uno o más grupos alcoxi inferior. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es uno de: 2-(2-furil)-6-(1/V-p¡razol-1-il)pírim¡din-4-amina; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -íl)pirimidin-4-¡l]acetamida; ? -[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimid¡n-4-¡l]propanamida; /V-[2-(2-furíl)-6-(1 7-pirazol-1-il)-pirimidin-4-il]-2-metilpropanamida; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1/7-pirazol-1-il)p¡r¡midin-4-¡l]-2,2-dimetíl-propanamida; /V-[2-(2-furil)-6-(1 --pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-ciclopropanocarboxamida; ?/-[2-(2-furiI)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-iíJ-ciclobutanocarboxamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-ciclohexanocarboxamida; 3-ciclopentil-?/-[2-(2-furil)-6-(1/-/-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-propanamida; /V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifeníl)acetamida; 2-(3,4-d¡metoxifen¡l)-/V-[2-(2-furíl)-6-(1H-p¡razol-1-il)-pirimidin-4-iljacetamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rimidín-4-il]-3-fenil-propanamida; (2S)-V-[2-(2-furil)-6-(1 H-pírazol-1 -il)pirimidin-4-il]-2-fen¡l-ciclopropanocarboxamida; 3,3,3-trifluoro-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)- pirimidin-4-il]-propanamida; 3-(3,4-d¡metoxifenil)-?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 - il)pirimidín-4-¡lj-propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)p¡rimidin-4-íl]-2- metil-3-fenil-propanamida; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]-3- fenoxi-propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1/-/-pirazol-1-il)pirim¡din-4-il]-3-p¡r¡din-3-il- propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡d¡n-4-il]-2-p¡ridin-3-il- acetamida; (2E)-3-(3,4-dimetox¡fenil)-/V-[2-(2-furil)-6-(1 rV-pirazol-1 -il)pirimidin- 4-il]acrilamida; 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-amina; N-[Q- (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pirimidin:4-il]acetamida; ?/-[2-(3,5-dimetil- 1 H-pirazol-1 -il)-6-(2-furil)pirimidin-4-il]-propanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H- pirazol-1-il)-2-(2-furil)p¡rím¡din-4-¡l]-2-metil-propanam¡da; ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H- pirazol-1-¡l)-2-(2-fur¡l)p¡rím¡d¡n-4-il]-2,2-d¡met¡lpropanamida; A/-[6-(3,5-dimetil- 1 --p¡razol-1-il)-2-(2-furil)pirimidín-4-il]-ciclopropanocarboxam¡da; 3-ciclopentil- ?-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pir¡midin-4-¡l]propanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1 -pirazol-1-il)-2-(2-fur¡l)pirim¡din-4-il]-2-(4-metoxifen¡l)acetam¡da; 2-(3,4-dimetox¡fenil)-? -[6-(3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol- 1 -¡l)-2-(2-furil)p¡rimídin-4-¡l]-acetamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]-3-fenilpropanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]- 3,3,3-trifluoropropanamida; 3-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(3,5-dimetil-1 -/-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-il]propanam¡da; ?/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-furil)pir¡midin-4-¡l]-3-fenoxipropanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1ry-pirazol-1-il)-2-(2-fur¡l)pirim¡dín-4-il]-2-p¡ridin-3-¡lacetam¡da; A-[6-(3,5-dimetil-1 /-/-pirazol- 1 -il)-2-(2-fur¡l)pirimidin-4-il]-3-pirid¡n-3-ílpropanam¡da; 2-(2-furil)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)p¡rim¡din-4-am¡na; /V-[2-(2-furil)-6-(4-mefil-1 -/-pirazol-1-il)pir¡mid¡n-4-il]- propanamida; 2-(2-furil)-6-(3-metil-1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-am¡na; ? -[2-(2- furil)-6-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida; 2-(2-furil)-6-[3- (trifluorometil)-l H-pirazol- 1 -il]pirimidin-4-amina; ?/-{2-(2-furil)-6-[3- (tr¡fluorometil)-1 -/-pirazol-1-il]pirimidin-4-il}-propanamida; 2-(2-furil)-6-[5-metil- 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iíjpirimidin-4-amina; A/-{2-(2-furil)-6-[5-metil-3- (trifluorometil)-l H-pirazol- 1 -il]-pirimidin-4-il}propanamida; 2-(2-furil)-6-(1 H- 1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- pirimid¡n-4-¡l]acetamida; N-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-1 ,2,4-tr¡azol-1-¡l)pirimid¡n-4-il]- propanamida; 3,3,3-trifluoro-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-1 ,2,4-tríazol-1-¡l)p¡rimidin-4-il]-propanamida; 2-(5-bromo-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; ?/-[2-(5-bromo-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-propanamida; 2-(5-cloro-2-furil)-6-(1 H-p¡razol-1-il)pirim¡d¡n-4-am¡na; N-[2-(5-cloro-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)-p¡rimid¡n-4-il]propanam¡da; 2-(5-met¡l-2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rimidin-4-amina; /V-[2-(5-metil-2-furil)-6-(1/--pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-piridin-3-ilpirimidin-4-il]propanamida; 2-(2-fur¡l)-6-p¡rid¡n-3-ilpir¡midín-4-amina; 6-(1 - -pirazol-1-¡l)-2-(2-tienil)pirim¡din-4-amina; /V-[6-(1H-pírazol-1-il)-2-(2-t¡en¡l)pirimidin-4-il]acetamida; A/-[6-(1 H-pirazol- 1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-iljpropanamida; 3-ciclopent¡l-/V-[6-(1/-/-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]-propanamida; 3-fenil-N-[6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidín-4-¡l]-propanamida; 3,3,3-trifluoro-N-[6-(1H-p¡razol-1-¡l)-2-(2-tienil)pirim¡din-4-il]-propanamida; 3-(3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)p¡rim¡din-4-iljpropanamida; 3-fenoxi-/V-[6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]-propanamida; ?/-[6-(1 -/-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)p¡rímidin-4-¡l]-2-piridin-3-¡l- acetamida; ?-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)p¡rimidin-4-il]-3-piridin-3-il- propanamida; (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)-A/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)- pirimidin-4-iljacrilamída; 6-(3I5-dimetil-1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-t¡enil)p¡rimidin-4- amina; ?/-[6-(3,5-dimet¡l-1H-p¡razol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]-acetamida; N- [6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]-propanamida; ?/-[6-(3,5- dimetil-1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-tienil)p¡rimidin-4-íl]-3,3,3-trifluoropropanamida; 2- (2-tien¡l)-6-(1H-1 ,2,4-tr¡azol-1-¡l)p¡rimidin-4-amina; ?/-[2-(2-tienil)-6-(1 H- 1 ,2,4- triazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida; ?/-[2-(2-tienil)-6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)- pirimidin-4-iljpropanamida; 3,3,3-trifluoro-?/-[2-(2-tienil)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)pirimidín-4-il]propanamida; ?/-[2-(3-metil-2-tien¡l)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirirnidin- 4-il]-propanamida; 6-(2-furil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; ?/-[6-(2-furil)-2-(1H-p¡razol-1-il)p¡rimídin-4-¡l]acetamida; ?/-[6-(2-fur¡l)-2-(1H-pirazol-1-íl)-pírimidin-4-il]propanamida; 3,3,3-tr¡fluoro-?/-[6-(2-furil)-2-(1H-pírazol-1-il)-pirimidin-4-il]-propanamida; 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-6-(2-furil)pirimidin-4-amina; /V-[2-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-furil)pirimidin-4-¡l]-propanamida; ? -[2-(3,5-d¡mefil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-fur¡l)pirimidin-4-il]-2-(4-metox¡fenil)-acetamida; 6-(2-furil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina; ?/-[6-(2-furil)-2-(1H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)p¡rimidin-4-iljpropanam¡da; 2-(1H-pirazol-1-il)-6-píridin-2-ilpirimidin-4-amína; ?/-[2-(1H-pirazol-1-il)-6-pirid¡n-2-ilp¡rimidin-4-¡l]-propanamida; 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6-piridin-2-ilpirimidin-4-amina; N-[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-6-p¡r¡din-2-ilpirimidin-4-¡l]-propanamida; ?/-[2-(3,5-dimet¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-6-pir¡din-2-ilpírimidin-4-il]-2-(4-metox¡fenil)-acetamida; 2-(1H-pirazol-1-il)-6-piridin-3-¡lpirimidin-4-amina; ?/-[2-(1 H-pirazol- 1-il)-6-piridin-3-ilpirimid¡n-4-il]propanam¡da; 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-6- pirid¡n-3-¡lpirimid¡n-4-am¡na; ?-[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-6-piridin-3-il- pirimidin-4-il]-propanamida; ?/-[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-6-piridin-3-il- pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida; 2-(1 H-pirazol-1-il)-6-pirídin-4-il- pirimídin-4-amina; ?/-[2-(1 H-p¡razol-1-¡l)-6-pir¡din-4-¡lp¡rím¡din-4-amina; 6-(2- furil)-2-piridin-2-ilpirimidin-4-am¡na; /V-[6-(2-furil)-2-piridin-2-ilpirimidin-4- iljpropanamida; 2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡r¡midin-4-amina; ?/-[2- (3-metílpir¡dín-2-il)-6-(1 H-pirazol- 1 -il)pír¡mid¡n-4-il]-propanamida; 6-(1 H-pirazol- 1 -¡l)-2-p¡ridin-3-¡lpirimidin-4-amina; ?/-[6-(1H-pirazol-1-¡l)-2-piridin-3-ilp¡r¡midin-4-il]acetamida; ?-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-iljpropanamida; 6- (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridin-3-ilpirimidin-4-amina; A/-[6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-2-pir¡din-3-¡lpirimidin-4-¡l]-acetamida; A-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol- r 1-¡l)-2-p¡ridin-3-¡lp¡rimidin-4-il]-propanamida; /V-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-p¡r¡din-3-ilpirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropanamida; 2-piridin-3-il-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)pirimidin-4-amina; 3,3,3-trifluoro-/V-[2-pir¡din-3-il-6-(1 H-1 ,2,4-triazol- 1 -il)pir¡m¡din-4-¡l]propanamida; 6-(2-fur¡l)-2-pir¡din-3-¡lpir¡midin-4-ilamina; ?/-[6- (2-furil)-2-piridin-3-ilpirim¡d¡n-4-il]propanamida; ?/-[6-(3,5-dimetil-1H-pírazol-1- ¡l)-2-p¡ridin-4-ilpírimid¡n-4-¡l]-propanamida; 6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2- piridin-4-¡ipirimidin-4-amina; 6-(2-furil)-2-piridin-4-ilpirimidin-4-ilamina; ?/-[6-(2-fur¡l)-2-p¡rid¡n-4-¡lpirimidin-4-iljpropanamida; 6-(2-furil)-2-(1 ,3-triazol-2-il)- pirimidin-4-amina; /V-[6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-¡l)p¡rímid¡n-4-il]propanam¡da; 2- (4-fluorofenil)-?-[6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il]-acetamida; /V- (ciclopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (2R)-2-{[2-(2- furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirim¡din-4-¡l]am¡no}propan-1-ol; 3-{[2-(2-furil)-6-(1H- p¡razol-1-¡l)pirimidin-4-il]am¡no}propan-1-ol; ?-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1- il)pirimidin-4-il]etano-1 ,2-diamina; 2-(2-furil)-?/-[2-(4-metoxifeníl)etil]-6-(1 H- pirazol-1 -¡l)-pirimidin-4-amina; ?/-[2-(3,4-d¡metox¡feníl)etil]-2-(2-fur¡l)-6-(1 H- pirazol-1 -il)-pirimidin-4-amina; 2-(2-furil)-6-( 1 H-pirazol-1 -il)-/V-[2-(piridin-2-il)- etíl]pirimidin-4-amina; 2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)-?/-[2-(p¡r¡din-3-il)- eti.]pirimidin-4-amina; 2-(2-furil)-?/-(3-fenilpropil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimíd¡n-4- amina; 2-(2-furil)-?/-[3-(1H-imidazol-1-il)prop¡l]-6-(1H-p¡razol-1-il)-pirimid¡n-4- amina; ?/-(ciclopropilmetil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina; (2/?)-2-{[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-iljamino}-propan-1-ol; 3-{[6- ( 1 H-pirazol-1 -il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]amino}propan-1 -ol; ?/-(2-aminoetil)-/V- [6-(1H-pirazol-1-¡l)-2-(2-tienil)pirim¡din-4-il]-amina; ?-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)-pirimidin-4-amina; ? -[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-6-(1H-p¡razol-1-il)-2-(2-tienil)-pirimid¡n-4-amina; 6-(1H-pirazol-1-il)-?/-(2-piridin-3-ilet¡l)-2-(2-t¡en¡l)pirim¡din-4-amina; 6-(1 H-pírazol-1 -il)-?/-(2-piridin-2-i!eti!)-2-(2-tienil)pirimidin-4-amina; ?/-(3-fen¡lpropil)-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tien¡l)pírim¡din-4-amina; /V-[3-(1H-imidazol-1-¡l)propil]-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)-p¡rím¡din-4-amina; 6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(2-tienil)pirimidin-4-il]carbamato de etilo; A/-[2-(2-furil)-6-(1H-pírazol-1-il)p¡r¡midin-4-il]-?/-[(1 S*,2f?*)-2-fen¡lciclopropil]urea (Configuración relativa trans); ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-?/-propilurea; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rimidin-4-il]-/V-isopropilurea; N-ciclopentil-? -[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]urea; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pírazol-1-il)pirim¡din-4-il]-/V-(4-metoxi-fenil)urea; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H- pirazol-1-il)pirim¡din-4-il]-? -(2-feniletil)-urea; A-bencil-/V'-[2-(2-furil)-6-(1H- p¡razol-1-¡l)pir¡midin-4-¡l]urea; N-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3- metilbutanamida; ?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pir¡midin-4-il]-3,3-dimetil- butanamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]ciclopentano- carboxamida; 2-cloro-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rim¡din-4-¡l]-2-fen¡l- acetamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)p¡rim¡din-4-il]-2-fenilacetam¡da; 2-(4-fluorofenil)-?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]acetamída; N-[2-(2-furíl)-6-(1 H-pirazol-1 -il)p¡rimidín-4-il]-2-(3-metox¡-fenil)acetam¡da; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]-2-(2-metoxi-fenil)acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-?/-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-¡l]acetamida; 2-(1 ,3-dibenzodioxol-5-¡l)-?-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)?irimidin-4-il]acetamida; 2-(3,4-dihidroxifenil)-?/-[2-(2-furíl)-6-(1H-pirazol-1-il)p¡rimidin-4-il]acetam¡da; 2-(2,5-dimetoxifenil)-V-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]acetamida; 2-(4-cloro-3-metilfenil)-/V-[2-(2-furíl)-6-(1 H-pirazol-1 -il)-pirimid¡n-4-¡l]acetam¡da; 2-(3,5-dimetoxifenil)-/V-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida; 2-[3-(benciloxi)-4-metoxifenil]-?/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida; 2-[4- (ciclobutiloxi)-3-metoxifen¡l]-?/-[2-(2-?uril)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-acetamida; A/-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-il]-2-(4-d¡fluorometox¡-3-metoxifenil)acetamída; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)acetamida; 2-(3,4-dimetoxifenil)-A/-[2-(2-furil)-6-( 1 H-pirazol-1 -il)pirimíd¡n-4-il]propanamida; /V-[2-(2-fur¡l)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidín-4-¡l]-benzamida; /V-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-benzamida; 2,6-difluoro-?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirim¡d¡n-4-¡l]- benzamida; ?-[2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1 -il)p¡rimidin-4-il]-2-furam¡da; ?/-[2-(2- furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxamida; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H- pirazol-1-il)pirimidin-4-¡l]nicotinam¡da; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din- 4-il]isonicotinamida; A/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-íl]-1-naftam¡da; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimídin-4-il]quinolin-2-carboxamida; (2E)-3- (3,4-dimetoxifenil)-?/-[6-(3,5-dimet¡l-1H-pirazol-1-il)-2-(2-furil)pirimidin-4-ilj- acrilamida; 2-(2-furil)-6-(2H-1 ^S-triazol^-i pirimidin^-amina; 2-(2-furil)-6- ( 1 H-1 ,2,3-triazol-1 -¡l)p¡rimidin-4-amina; ?-[2-(2-furíl)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)- pirim¡din-4-il]propanamida; 2-(3,4-dimetoxifenil)-/V-[2-(2-furil)-6-(2H-1 ,2,3-tr¡azol-2-il)-pírimidin-4-íl]acetam¡da; ?/-[2-(2-furil)-6-(1H-1 ,2,3-triazol-1-¡l)- pirim¡din-4-il]propanamida; 2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-amina; ?/-[2-(2-furil)-6-(1 ,3-t¡azol-2-¡l)pirimidin-4-iljpropanamida; 3-(3,4-dimetoxifenil)-?-[2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-1-il)pirimidin-4-il]propanamida; 2,6-di-2-furilpirimidin-4-amina; ?/-(2,6-d¡-2-furilp¡rimidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida; 6-(1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-2-(2-furil)pirimidin-4-am¡na; 2-(5-metil-2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-¡l)p¡rimidin-4-amina; 6-(1 ,3-fiazol-2-il)-2-(2-tienil)pir¡midin-4-amina; 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il]acetamida; 6-(1 H-p¡razol-1-il)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidín-4-am¡na; 2-(3,4-dímetoxifenil)-?/-[6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)-pirimidin-4-il]acetamida; 2-(2-furil)-?/-metil-6-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimid¡n-4-amina; ?/-(ciclopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(1 ,3-tíazol-2-il)pirimidin-4-amina; ?/-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-(2-furil)-6-(1 ,3-tiazol-2-ii)-pirimidin-4-amina; ?/-(cicloprop¡lmet¡l)-6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-amina; ?/-[2-(3)4-dimetoxifenil)etil]-6-(2-furil)-2-(1 ,3-tiazol-2-il)-pirimíd¡n-4- amina; 6-(2-furil)-/V-(2-pirid¡n-3-ilet¡l)-2-(1 ,3-tiazol-2-¡l)pirim¡d¡n-4-amina; 6-(2- furil)-/V-[(1S*,2R*)-2-fenilciclopropil]-2-(1,3-tiazol-2-il) irimidin-4-amina (Configuración relativa trans); [2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4- iljcarbamato de etilo; [2-(2-fur¡l)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-¡l]-carbamato de ciclopentilmetilo; [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]carbamato de bencilo; [2-(2-furil)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]carbamato de 3,4- dimetoxibencilo; [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-carbamato de piridin-3-ilmetilo; [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-¡l)pirimid¡n-4-il]-carbamato de 4- metoxifenilo; y [2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]carbamato de 3,4- dimetoxifenilo. 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en el tratamiento de una condición patológica o enfermedad susceptible de alivio por antagonismo de un receptor de adenosina. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque es para usar en el tratamiento de una condición patológica o enfermedad, en donde la condición patológica o enfermedad es isquemia, arritmias supraventriculares, falla renal aguda, lesión de reperfusión miocárdíca, reacciones alérgicas que incluyen sin limitación rinitis, urticaria, esclerodermia, artritis, otras enfermedades autoínmunes, enfermedades inflamatorias del intestino, asma, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkínson, enfermedad de Huntíngton, distonías como el síndrome de piernas inquietas, dísquinesias como las causadas por el uso prolongado de fármacos neurolépticos y dopaminérgicos, o trastornos del sueño. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en el tratamiento de una condición patológica o enfermedad susceptible de alivio por antagonismo del receptor de adenosina A2A- 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque es para usar en el tratamiento de una condición patológica o enfermedad, en donde la condición patológica o enfermedad es isquemia, arritmias supraventriculares, enfermedad de Parkínson, enfermedad de Huntington, distonías como el síndrome de piernas inquietas, disquinesias como las causadas por el uso prolongado de fármacos neurolépticos y dopaminérgicos, o trastornos del sueño. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, mezclado con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 20.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición patológica o enfermedad susceptible de alivio por antagonismo de los receptores de adenosma. 21.- El uso del compuesto que se reclama en la reivindicación 20, en donde la condición patológica o enfermedad es isquemia, arritmias supraventriculares, falla renal aguda, lesión de reperfusión míocárdíca, reacciones alérgicas que incluyen sin limitación rinitis, urticaria, esclerodermia, artritis, otras enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias del intestino, asma, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonías como el síndrome de piernas inquietas, disquinesias como las causadas por el uso prolongado de fármacos neurolépticos y dopaminérgicos, o trastornos del sueño. 22.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición patológica o enfermedad susceptible de alivio por antagonismo del receptor de adenosina A2A. 23.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde la condición patológica o enfermedad es isquemia, arritmias supraventriculares, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonías como el síndrome de piernas inquietas, disquinesias como las causadas por el uso prolongado de fármacos neurolépticos y dopaminérgicos, o trastornos del sueño. 24.- Un producto de combinación que comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y otro compuesto seleccionado de (a) L-DOPA, (b) antagonistas de dopamina, (c) inhibidores de la dopamina descarboxilasa, (d) inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, y (e) inhibidores de la monoamino oxidasa, para uso simultáneo, separado o secuencial. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -COR4. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R2 es pirazol, pirazol sustituido, tiazol o tiazol sustituido, y R1 es furano o furano sustituido. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R2 es pirazol o tiazol, y R1 es furano o metilfurano. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R4 es monoalquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque se selecciona del grupo de: N-(2-furan-il-6-pirazol-1-¡l-pirimidin-4-¡l)-2-met¡lam¡noacetamida; 2-dimetílamino-N-(2-furan-2-il-6-pirazol-1-il-pirimidin-4-il)acetam¡da; 2-mefilamino-N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-tiazol-2-il-pirimid¡n-4-il]acetamida; y 2-dietílamino-N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-il]acetamida. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque es N-[2-(5-met¡lfuran-2-il)-6-tiazol-2-il-pirimidin-4-ilJ-2-piridin-3-íl-propionamida, o N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-tiazol-2-il-p¡rimidin-4-il]-3-p¡ridin-3-il-prop¡onamida.
MXPA06006776A 2003-12-15 2004-12-14 2,6-bisheteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina. MXPA06006776A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200302951A ES2234433B1 (es) 2003-12-15 2003-12-15 4-aminopirimidinas como antagonistas de receptores de adenosina.
EP2004011086 2004-10-05
PCT/US2004/041970 WO2005058883A1 (en) 2003-12-15 2004-12-14 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06006776A true MXPA06006776A (es) 2007-03-23

Family

ID=34702454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06006776A MXPA06006776A (es) 2003-12-15 2004-12-14 2,6-bisheteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080058356A1 (es)
JP (1) JP2007514003A (es)
AU (1) AU2004299461A1 (es)
BR (1) BRPI0417478A (es)
CA (1) CA2551944A1 (es)
EA (1) EA010568B1 (es)
IL (1) IL176005A0 (es)
MX (1) MXPA06006776A (es)
NO (1) NO20062713L (es)
SM (1) SMAP200600024A (es)
UA (1) UA83101C2 (es)
WO (1) WO2005058883A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
GB0403635D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
DE602006020864D1 (de) * 2005-04-11 2011-05-05 Almirall Sa 2, 6-di-(hetero-)aryl-4-amido-pyrimidine als adenosin-rezeptor-antagonisten
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
WO2007084914A2 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
EP2044056B1 (en) * 2006-07-14 2012-08-22 Novartis AG Pyrimidine derivatives as alk-5 inhibitors
CL2007002904A1 (es) 2006-10-10 2008-06-06 Amgen Inc Soc Organizada Bajo Compuestos derivados de pirazolopirimidina; composicion farmaceutica; y uso para tratar una enfermedad seleccionada de diabetes, obesidad, asma y artritis entre otras.
WO2008070661A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
US8450336B2 (en) 2006-12-14 2013-05-28 Nps Pharmaceuticals, Inc Use of D-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders
JP2010522214A (ja) * 2007-03-21 2010-07-01 アルミラル， エセ．アー． アデノシンレセプターアンタゴニストとしての置換ピリミジン
EP2142536B1 (en) 2007-04-20 2015-10-21 Probiodrug AG Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
SI2235012T1 (sl) * 2007-12-21 2013-11-29 Palau Pharma, S.A. 4-aminopirimidinski derivati kot antagonisti histaminskega receptorja H4
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
RU2011151603A (ru) * 2009-05-19 2013-06-27 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭсСи Соединения и способы борьбы с грибами
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
JP6054868B2 (ja) 2010-07-29 2016-12-27 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用
CN109745313A (zh) 2010-08-11 2019-05-14 德雷克塞尔大学 治疗帕金森病中运动障碍的d3多巴胺受体激动剂
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP2741741A2 (en) * 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
EP2763533B1 (en) * 2011-10-06 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pde10 inhibitors
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
AU2014342520B2 (en) 2013-10-28 2019-08-08 Drexel University Novel treatments for attention and cognitive disorders, and for dementia associated with a neurodegenerative disorder
AU2016258192B2 (en) 2015-05-06 2021-07-29 Leidos Biomedical Research, Inc. K-Ras modulators
RS59688B1 (sr) 2015-08-11 2020-01-31 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amin za upotrebu pri lečenju raka
CN110214012B (zh) 2017-01-20 2023-05-09 艾库斯生物科学有限公司 用于治疗癌症相关疾病的唑嘧啶
TW201900638A (zh) 2017-04-20 2019-01-01 加州大學董事會 Ｋ－ｒａｓ調節劑
PL3618829T3 (pl) 2017-05-05 2023-11-20 Arcus Biosciences, Inc. Pochodne chinazolinopirydyny do leczenia zaburzeń związanych z nowotworem
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
WO2019161054A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
DE19710435A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
DE19836697A1 (de) * 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518424B1 (en) * 1998-11-12 2003-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
MXPA02008240A (es) * 2000-02-25 2002-11-29 Hoffmann La Roche Moduladores del receptor de adenosina.
KR100782091B1 (ko) * 2000-04-26 2007-12-04 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 배변을 촉진하는 의약 조성물
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1351691A4 (en) * 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
US20030078271A1 (en) * 2001-01-31 2003-04-24 Blackburn Thomas P. Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US7024532B2 (en) 2001-08-09 2006-04-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. File management method, and memory card and terminal apparatus that make use of the method
TWI330183B (es) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
JP2007510706A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 痛みを治療するためのバニロイド−１受容体アンタゴニストとしての、置換された含窒素六員アミノ複素環

Also Published As

Publication number Publication date
EA200601160A1 (ru) 2006-12-29
JP2007514003A (ja) 2007-05-31
CA2551944A1 (en) 2005-06-30
SMP200600024B (it) 2006-07-19
NO20062713L (no) 2006-08-01
SMAP200600024A (it) 2006-07-19
BRPI0417478A (pt) 2007-05-08
AU2004299461A1 (en) 2005-06-30
US20080058356A1 (en) 2008-03-06
IL176005A0 (en) 2006-10-05
EA010568B1 (ru) 2008-10-30
UA83101C2 (en) 2008-06-10
WO2005058883A1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06006776A (es) 2,6-bisheteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas del receptor de adenosina.
CA2398274C (en) Adenosine receptor modulators
US11447453B2 (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMs) and uses thereof
JP2007514003A6 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての２，６−ビスヘテロアリール−４−アミノピリミジン
KR101058292B1 (ko) Ｐ38 억제제로 유용한 니코틴아미드 유도체
US20100298324A1 (en) Prolyl Hydroxylase Inhibitors
US7560467B2 (en) Indazolo-tetrahydropyrimidine-carboxamide derivative kinase inhibitors
JP2002537298A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
WO2007037543A9 (ja) ビアリールアミド誘導体
US20110098298A1 (en) New Pyridin-3-Amine Derivatives
US20100249084A1 (en) Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
ES2234433B1 (es) 4-aminopirimidinas como antagonistas de receptores de adenosina.
EP1697351A1 (en) 2,6-bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
KR20070020397A (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의2,6-비스헤테로아릴-4-아미노피리미딘
EP1539741A1 (de) 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie
JP2003048875A (ja) １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
CN107074831A (zh) Mapk抑制剂
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration