DE602004010284T2 - Aminochinolinderivate und deren verwendung als adenosin-a3-liganden - Google Patents

Aminochinolinderivate und deren verwendung als adenosin-a3-liganden Download PDF

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Kinga Boer
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Endre Mikus
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Judit Vargane Szeredi
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Adenosin-A3-Rezeptorliganden der allgemeinen Formel (I), innerhalb dieser vorzugsweise die Antagonisten, sowie ihre Salze, Solvate und Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere), die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze, Solvate und Isomere, die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze, Solvate und Isomere, die zum Teil neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII'') und (XIII'') und ihre Herstellung.
  • Adenosin ist eine gut bekannte Komponente einiger endogener Moleküle (ATP, NAD+, Nukleinsäuren). Es spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei zahlreichen physiologischen Vorgängen. Die Wirkung von Adenosin auf die Herzfunktion wurde bereits 1929 beschrieben (Drury und Szentgyörgyi, Physiol., 68: 213, 1929). Die Identifizierung einer zunehmenden Zahl physiologischer Funktionen, die durch Adenosin vermittelt werden, und die Entdeckung neuer Adenosinrezeptor-Subtypen bieten Möglichkeiten für die therapeutische Anwendung spezieller Liganden (Poulse, S. A. und Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 6: 619, 1998).
  • Bisher sind die Rezeptoren für Adenosin in drei Hauptklassen eingeteilt worden: A1, A2 und A3. Der A1-Subtyp ist zum Teil für die Hemmung der Adenylatcyclase durch Kupplung an Gi-Membranprotein verantwortlich und beeinflußt zum Teil andere Second-Messenger-Systeme. Der A2-Rezeptorsubtyp kann in zwei weitere Subtypen – A2a und A2b – eingeteilt werden, die die Adenylatcyclase-Aktivität stimulieren. Die Sequenz der Adenosin-A3-Rezeptoren ist zuerst aus einer Rattenhoden-cDNA- Bibliothek identifiziert worden. Später wurde nachgewiesen, daß sie einem neuen, funktionellen Adenosinrezeptor entspricht. Die Aktivierung der A3-Rezeptoren ist auch mit einigen Second-Messenger-Systemen verbunden: Hemmung von Adenylatcyclase, Stimulation von Phospholipase C und D.
  • Die Adenosinrezeptoren finden sich in einigen Organen und regulieren deren Funktionen. Sowohl A1- als auch A2a-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle im Zentralnervensystem und im Herz-Kreislauf-System. Im ZNS hemmt das Adenosin die Ausschüttung synaptischer Transmitter, wobei diese Wirkung durch A1-Rezeptoren vermittelt wird. Im Herzen vermitteln die A1-Rezeptoren auch die negativ inotropen, chronotropen und dromotropen Wirkungen von Adenosin. Die Adenosin-A2a-Rezeptoren, die sich in verhältnismäßig großer Menge im Striatum befinden, zeigen eine funktionelle Wechselwirkung mit den Dopaminrezeptoren bei der Regulation der synaptischen Übertragung. Die A2a-Adenosinrezeptoren auf Endothelzellen und glatten Muskelzellen sind für die adenosininduzierte Vasodilatation verantwortlich.
  • Auf der Basis von RNA-Identifikation sind die A2b-Adenosinrezeptoren in verschiedenen Geweben weit verbreitet. Sie sind in fast jedem Zelltyp identifiziert worden, werden aber im Darm und in der Blase am stärksten exprimiert. Dieser Subtyp hat wahrscheinlich ebenfalls eine wichtige regulatorische Funktion bei der Regulation des Gefäßtons und spielt bei der Funktion von Mastzellen eine Rolle.
  • Im Gegensatz zu A1- und A2a-Rezeptoren, bei denen die Gewebeverteilung auf Proteinebene detektiert wurde, wurde das Vorliegen von A2b- und A3-Rezeptoren auf der Basis ihres mRNA-Niveaus detektiert. Die Expressionsniveaus für A3-Adenosinrezeptoren sind verglichen mit anderen Subtypen ziemlich gering und stark speziesab hängig. A3-Adenosinrezeptoren werden hauptsächlich im Zentralnervensystem, in den Hoden und im Immunsystem exprimiert und scheinen an der Modulation der Mediatorausschüttung aus Mastzellen bei der unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion beteiligt zu sein.
  • Für die therapeutische Verwendung muß gewährleistet sein, daß das Molekül nicht oder nur im Fall sehr hoher Konzentration an die A1-, A2a- und A2b-Subtypen des Adenosinrezeptors bindet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze, Solvate und Isomere, die eine hohe Selektivität für den A3-Subtyp des Adenosinrezeptors aufweisen.
  • Die bisher in der Literatur veröffentlichten A3-Antagonisten gehören zu den Gruppen der Flavonoide, 1,4-Dihydropyridinderivate, Triazolochinazoline, Thiazolonaphthyridine und Thiazolopyrimidine. Die meisten der wirksamen und für die Adenosinsubtypen selektiven Antagonisten besitzen jedoch stark lipophilen Charakter und sind daher in Wasser schlecht löslich. Dieses Merkmal behindert die In-vivo-Anwendbarkeit der Verbindungen. In der Literatur sind mehr und mehr Studien zu finden, die auf die Herstellung wasserlöslicher Adenosin-A3-Rezeptorantagonisten abzielen (Ch. E. Müller et al., J. Med. Chem., 45: 3440, 2002; A. Maconi et al., J. Med. Chem., 45: 3579, 2002).
  • In der Patentanmeldung WO 02/096 879 werden 2-Amino-3-cyanochinolin-Derivate als strukturell neue, effektive A3-Antagonisten beschrieben. Bei den in der Patentanmeldung WO 02/096 879 beschriebenen Verbindungen der Formel (1) handelt es sich um A3-Antagonisten mit hoher Selektivität.
  • In der allgemeinen Formel (1) steht bzw. stehen
    R1' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe;
    R2' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe;
    R3' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome;
    R9', R10' R11' und R12' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, oder R9' und R12' stehen für ein Wasserstoffatom und R10' und R11' bilden gemeinsam eine Methylendioxygruppe;
    R6' für ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppen, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carboxygruppe;
    R7' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylendioxygruppe oder eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppenn oder Halogenatome; oder einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome;
    X' für eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe, eine -NR8'-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe, wobei R8' für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    n' für null, 1 oder 2.
  • Diese Verbindungen sind ebenfalls mit dem charakteristischen Nachteil behaftet, daß sie nur schlecht löslich sind, was ihre Entwicklung zu einem Arzneistoff erschwert.
  • Ziel eigener Arbeiten war die Herstellung von A3-Liganden, darunter vorzugsweise Antagonisten, mit Chinolinstruktur, die eine starke antagonistische Wirkung und eine hohe Selektivität für den A3-Rezeptor ausüben, d. h. den A3-Rezeptor in viel kleinerer Konzentration inhibieren als den A1-, A2a- und A2b-Rezeptor. Weitere Ziele bestanden darin, über Daten zu Stabilität, Bioverfügbarkeit, therapeutischen Index, Toxizität und Löslichkeit zu verfügen, die die Entwicklung dieser neuen Verbindungen zu Arzneistoffen gestatten, und daß die neuen Verbindungen günstige Magenabsorption für die orale Verabreichung besitzen.
  • Bei eigenen Arbeiten wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht;
    R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierte Alkoxygruppe – stehen; oder
    R4 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und
    R5 für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OR-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht, oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen;
    R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylendioxygruppe oder eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen oder Halogenatome; oder einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht;
    X für eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe, eine -NR9-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R9 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CHR10-Gruppe oder eine -NR11-Gruppe steht, wobei R10 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht und R11 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht;
    n für null, 1 oder 2 steht;
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    o für 1, 2 oder 3 steht;
    p für null oder 1 steht;
    r für null oder 1 steht;
    und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere) sowie die Salze und Solvate davon die obigen Kriterien erfüllen, ihre Löslichkeitsdaten viel besser sind als diejenigen der bekannten 2-Amino-3-cyanochinoline und die daneben hoch aktiv sind.
  • Wie NMR-Studien in flüssiger Phase zeigen, handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Lösung um Gleichgewichtsgemische der tautomeren Formen (IA) und (IB). In fester Phase können die Tautomere (IA) und (IB) als Desmotrope (IA) und (IB) separat isoliert werden.
  • Gemäß den obigen Befunden betrifft die vorliegende Erfindung auch die desmotropen Isomere (IA) und (IB). Die Bedeutung der Substituenten in den allgemeinen Formeln (IA) und (IB) sind wie für die allgemeine Formel (I) definiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise je nach der Bedeutung des Satzes der Substituenten R1, R2 und R3 ein chirales Zentrum aufweisen. Daher betrifft die Erfindung auch die racemischen und optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze, Tautomere und Desmotrope.
  • Die genauen Bedeutungen der obigen Substituenten sind wie folgt:
    Unter einer geraden oder verzweigten C1-4-Alkylgruppe ist eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, vorzugsweise eine Ethyl- oder Methylgruppe, zu verstehen.
  • Unter einer geraden oder verzweigten C1-4-Alkoxygruppe ist eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxygruppe, vorzugsweise eine Ethoxy- oder Methoxygruppe, zu verstehen.
  • Unter einer C3-6-Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe zu verstehen.
  • Unter einer geraden oder verzweigten C1-4-Acylgruppe ist eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, 2-Methylpropionyl- oder Butyrylgruppe zu verstehen.
  • Unter dem heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen ist ein Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,2,4-Triazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder 1,2,4-Triazinring zu verstehen. Der Ring kann gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein.
  • Unter dem heteroaromatischen Ring mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom ist ein Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol- oder Isothiazolring zu verstehen. Der Ring kann gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein.
  • Die Gruppe a.) steht vorzugsweise für eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino-, 4-Formylpiperazino-, 4-Sulfonylpiperazino- oder Morpholinogruppe.
  • Unter Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen gebildete Salze zu verstehen. Bevorzugte Salze sind mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Ethansulfonsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Fumarsäure, und mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Ethanolamin, gegeben. Zur Reinigung oder Isolierung verwendete Salze, wie beispielsweise die Methansulfonat- oder Tetrafluorboratsalze, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Unter Solvaten sind Solvate mit verschiedenen Lösungsmitteln, wie beispielsweise mit Wasser oder Ethanol, zu verstehen.
  • Eine günstige Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, worin
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht;
    R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – stehen; oder
    R4 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und
    R5 für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht, oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen;
    R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylendioxygruppe oder eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen oder Halogenatome; oder einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht;
    X für eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe, eine -NR9-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R9 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CHR10-Gruppe oder eine -NR11-Gruppe steht, wobei R10 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht und R11 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine -SO2OH-Gruppe oder eine Formylgruppe steht;
    n für null, 1 oder 2 steht;
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    o für 1, 2 oder 3 steht;
    p für null oder 1 steht;
    r für null oder 1 steht;
    und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere) sowie die Salze und Solvate davon.
  • Eine besonders günstige Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, worin
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht;
    R3 für eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe steht;
    R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – stehen; oder
    R4 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und
    R5 für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht, oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen;
    R6 für eine 4-Methoxyphenyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Thienyl- oder 2-Furylgruppe steht;
    X für eine -NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht;
    Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe oder eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine -SO2OR-Gruppe oder eine Formylgruppe steht; und
    n für 1 steht;
    m für 2 steht;
    o für 2 steht;
    p für null steht;
    r für null steht;
    und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere) sowie die Salze und Solvate davon.
  • Besonders günstig sind die folgenden Verbindungen, die die obigen Kriterien erfüllen:
    4-Methoxy-N-[6-(morpholin-4-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid
    4-Methoxy-N-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid
    4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
    3,4-Methylendioxy-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
    4-Fluor-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
    4-Methoxy-N-(6-(piperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
    4-Methoxy-N-(6-amino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
    N-[4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(4-formylpiperazin-1-yl)chinolin-2-yl-4-methoxybenzamid
    4-{4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}piperazin-1-sulfonsäure
    N-{3-Cyano-6-(formylamino)-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid
    N-{3-Cyano-6-(formylamino)-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl}-1,3-benzodioxol-5-carboxamid
    N-[4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(formylamino)chinolin-2-yl],-1,3-benzodioxol-5-carboxamid
    N-[4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(formylamino)chinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid
    N-{4-(Benzylamino)-3-cyano-6-[formyl(methyl)amino]chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid
    N-{3-Cyano-6-[formyl(methyl)amino]-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid
    {3-Cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-6-yl}methylsulfamidsäure
    {4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}methylsulfamidsäure
    {4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}sulfamidsäure
    [2-[(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)amino]-4-(benzylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]sulfamidsäure
    {2-[(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)amino]-3-cyano-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-6-yl}sulfamidsäure
    {3-Cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-6-yl}sulfamidsäure
    und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope) sowie die Salze und Solvate davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze, Solvate und Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere) und die Salze und Solvate davon zeigen eine geeignete Löslichkeit und können daher günstigerweise als Wirkstoffe pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Die Löslichkeitswerte in Wasser und in wäßrigen Pufferlösungen (pH = 6,5 und 7,5) für die Verbindungen der Formel (1) der Patentanmeldung WO 02/096 879 betragen weniger als 1 mg/l, wohingegen diejenigen für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zwischen 1–200 mg/l liegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere), Salze oder Solvate enthalten, bei denen es sich vorzugsweise um orale Zusammensetzungen handelt, aber inhalierbare, parenterale und transdermale Formulierungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein, wie Tabletten, Pellets, Kapseln, Pflaster, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Bevorzugt sind feste Zusammensetzungen, vor allem Tabletten und Kapseln.
  • Die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Anwendung üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe und nach Standardmethoden hergestellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Behandlung von Pathologien, bei denen der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Entwicklung der Erkrankung spielt, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit selektiver Aktivität am A3-Rezeptor können bei der therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von Funktionsstörungen des Herzens, der Nieren, des Atmungssystems und des Zentralnervensystems verwendet werden. Sie inhibieren die schützende Wirkung von Adenosin in wachsenden Tumorzellen, verhindern Mastzellendegranulation, inhibieren die Cytokinproduktion, verringern den intraokulären Druck, inhibieren die TNFα-Ausschüttung, inhibieren die Migration von Eosinophilen, Neutrophilen und anderen Immunzellen und inhibieren die Bronchokonstriktion und Plasmaextravasation.
  • Auf der Grundlage dieser Wirkungen können erfindungsgemäße Adenosin-A3-Rezeptoragonisten als entzündungshemmende, antiasthmatische, antiischämische, antidepressive, antiarthythmische, die Nierenfunktion schützende, tumorverhindernde, gegen Parkinson-Krankheit wirkende und die kognitive Funktion verbessernde Arzneistoffe therapeutisch wertvoll sein. Sie können auch zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Herzmuskelreperfusionsverletzungen chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD) und Schocklunge (ARDS), einschließlich chronischer Bronchitis, Lumgenemphysem oder Dyspnoe, allergischen Reaktionen (z. B. Rhinitis, durch Giftefeu hervorgerufene Reaktionen, Urticaria, Skleroderm, Arthritis), anderen Autoimmunerkrankungen, entzündlicher Darmerkrankung, Addison-Krankheit, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Hypertonie, Störungen neurologischer Funktionen, Glaukom und Diabetes geeignet sein (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol., 362: 382, 2000; P. G. Baraldi és P. A. Borea, TiPS, 21: 456, 2000).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen wie Asthma, COPD und ARDS, Glaukom, Tumoren, allergischen und entzündlichen Erkrankungen, Ischämie, Hypoxi, Herzrhythmusstörungen und Nierenerkrankungen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung der obigen Pathologien. Die vorgeschlagene Tagesdosis beträgt 0,1–1000 mg Wirkstoff je nach Art und Schwere der Erkrankung und Geschlecht, Gewicht usw. des Patienten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Die Substituenten in den Formeln der Zwischenprodukte und Reagentien der allgemeinen Formeln (I''), (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII''), (IX''), (X''), (XI''), (XII''), (XIII'') und (XIV'') haben die folgenden Bedeutungen.
    R1'' steht für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe;
    R2'' steht für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe;
    R3'' steht für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome;
    R4'' und R5'' stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – oder eine Schutzgruppe oder
    R4'' steht für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und
    R5'' steht für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe oder eine Schutzgruppe oder
    R4'' und R5'' bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Nitrogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a''.)
    Figure 00180001
    worin R7'' und R8'' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen;
    R6'' steht für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylendioxygruppe oder durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppenn oder Halogenatome; oder einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome;
    X'' steht für eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe, eine -NR9''-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe, wobei R9'' für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    Z'' steht für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CHR10''-Gruppe oder eine -NR11''-Gruppe, wobei R10'' für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht und R11'' steht für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine – SO2OH-Gruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe oder eine Schutzgruppe;
    R12'' steht für eine gerade oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe;
    Y'' steht für eine Abgangsgruppe; n'' steht für null, 1 oder 2;
    m'' steht für 1, 2 oder 3;
    o'' steht für 1, 2 oder 3;
    p'' steht für null oder 1;
    r'' steht für null oder 1.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der zum Teil neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (I''), (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII'') und (XIII'').
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man so vor, daß man
    • v.) das Biscarboxamid der allgemeinen Formel (II'') selektiv hydrolysiert und gewünschtenfalls die Schutzgruppe abspaltet oder
    • v/i.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für ein Wasserstoffatom steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NH-Gruppe steht und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R12''COY'', worin R12'' und Y'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, acyliert oder
    • v/ii.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, und R5 für eine -SO2OH-Gruppe steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für eine -SO2OH-Gruppe steht und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für ein Wasserstoffatom steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NH-Gruppe steht und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Pyridin-SO3-Komplex oder mit ClSO3H umsetzt oder
    • v/iii.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für eine -SO2OH-Gruppe steht und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, Z, n, m, o, p und r die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII''), worin R1'', R2'', R3'', R6'' R9'', X'' und n'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Na2S2O4 oder NaHSO3 umsetzt oder reduziert und die so erhaltene Verbidnung der allgemeinen Formel (XIV''), worin R4'' für ein Wasserstoffatom steht und R1'', R2'', R3'', R6'', R9'', X'' und n'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Pyridin-SO3-Komplex oder mit ClSO3H sulfatiert, gewünschtenfalls nach Umwandlung des Wasserstoffatoms in in eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe oder
    • v/iv.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine C3-6 - Cycloalkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine mit gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – steht und R5 für ein Wasserstoffatom steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen und Z für eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für ein Wasserstoffatom steht, von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I''), worin R4'' für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – steht und R5'' für eine Schutzgruppe steht oder R4'' und R5'' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a''.) bilden, worin R7'' und R8'' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen und Z'' für eine -NR11''-Gruppe steht, wobei R11'' für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls die Substituenten der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Methoden ineinander umwandelt und/oder die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Salz oder Solvat umwandelt oder aus ihrem Salz oder Solvat freisetzt und gewünschtenfalls in ihre optisch aktiven Isomere trennt und gewünschtenfalls ein gegebenes Desmotrop in eine andere desmotrope Form umwandelt.
  • Als Mittel für die selektive Hydrolyse können Alkalihydroxide, vorzugsweise in einem Alkohol, vorzugsweise in Methanol, gelöstes Kaliumhydroxid und/oder Natriumhydroxid, verwendet werden, aber es kommen auch andere Mittel, die in der organischen Chemie dafür bekannt sind, daß sie die Amidhydrolyse unterstützen, in Betracht.
  • Die selektive Hydrolyse kann in einem breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, welcher vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C liegt.
  • Die Umsetzung v/i.) kann unter Verwendung eines Esterderivats der entsprechenden Säure bei erhöhter Temperatur oder unter Verwendung eines aktivierten Säurederivats (z. B. Säurehalogenid) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Anwendung einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin) durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung v/ii.) kann unter Verwendung von Pyridin-SO3-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise in Pyridin) oder unter Verwendung von ClSO3H in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise in Pyridin oder Chloroform) unter Anwendung einer starken organischen Base (wie DBU) oder einer anorganischen Base (wie K2CO3) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung v/iii.) kann in einer geeigneten wäßrigalkalischen Lösung der Nitroverbindung unter Verwendung eines Überschusses von Na2S2O4 oder NaHSO3 als Reagens bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (100°) durchgeführt werden.
  • Gemäß einer Variante der Umsetzung v/iii.) reduziert man das Nitroderivat nach einer beliebigen bekannten Methode, alkyliert oder benzyliert das resultierende Aminoderivat zunächst unter bekannten Bedingungen zur reduktiven Alkylierung oder Benzylierung und sulfatiert die so erhaltenen Alkylamino- oder Benzylaminoderivate wie unter ii.) beschrieben.
  • Bei der Schutzgruppe kann es sich um eine beliebige bekannte Schutzgruppe handeln. Beispiele für Schutzgruppen sowie Methoden zur Schätzung und Entschützung verschiedener funktioneller Gruppen finden sich in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2. Auflage *John Wiley&Sons, Inc., New York, 1991. Bevorzugte Schutzgruppen sind Boc, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl usw., ganz besonders bevorzugt die Benzylgruppe.
  • Die Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden ineinander umgewandelt werden (Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publisher, New York, 1989).
  • Zur Herstellung der Salze kann man ein Äquivalent der Säure zu der alkoholischen, vorzugsweise ethanolischen Lösung der Base geben, die Lösung mit Diethylether verdünnen und schließlich die resultierenden Kristalle abfiltrieren und trocknen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II'') – worin die Bedeutungen von R1'', R2'', R3'', R4'', R5'', R6'', R7'', R8'', X'', Z'', n'', o'', p'', r'' und m'' wie oben definiert sind – können nach einigen bekannten Methoden hergestellt werden, u. a. nach der in Reaktionsschema 1 gezeigten Methode durch Acylierung der Verbindungen der Formel (III'') nach einer aus der organischen Chemie bekannten Acylierungsmethode. Als Acylierungsmittel kann vorzugsweise ein Säurechlorid verwendet werden und als säurebindendes Mittel Triethylamin und/oder Pyridin, aber es kommen auch andere Verbindungen, die als Säurebinder bekannt sind, in Betracht.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III'') – worin die Bedeutungen von R1'', R2'', R3'', R4'', R5'', R6'', R7'', R8'', X'', Z'', n'', o'', p'', r'' und m'' die gleichen sind wie oben definiert – können aus den Verbindungen der Formel (IV'') nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV'') – worin die Bedeutungen von R4'', R5'', R6'', R7'', R8'', X'', Z'', r'', o'', p'' und m'' wie oben definiert sind – können aus den Verbindungen der Formel (V'') nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V'') – worin die Bedeutungen von R4'', R5'', R7'', R8'', Z'', r'', o'', p'' und m'' wie oben definiert sind – können aus den Verbindungen der Formel (VI'') nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (Pfizer (Inc) USP 4 175 193 ).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI'') – worin die Bedeutungen von R4'', R5'', R7'', R8'', Z'', r'', o'', p'' und m'' wie oben definiert sind – können aus den Verbindungen der Formel (VII'') nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII'') – worin die Bedeutungen von R4'', R5'', R7'', R8'', Z'', r'', o'', p'' und m'' wie oben definiert sind – können aus den Verbindungen der Formel (VIII'') nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (D. H. Klaubert und J. H. Selstedt, J. Med. Chem., 24, 742, 1981) oder sind Marktprodukte, wie die Verbindung, in der R4'' und R5'' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Nitrogruppe bilden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII'') – worin die Bedeutungen von R4'', R5'', R7'', R8'', Z'', r'', o'', p'' und m'' wie oben definiert sind – können aus den Verbindungen der Formel (IX'') nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (J. H. Hutchinson und J. J. Cook, J. Med. Chem., 39, 4583, 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (I'), (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII''), (XIII'') und (XIV'') sowie ihre Herstellung und biologische Aktivität werden anhand der nachstehenden Beispiele demonstriert, ohne die Ansprüche auf die Beispiele zu beschränken.
  • BEISPIEL 1.
  • 4-Methoxy-N-[6-morpholin-4-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, a.) für eine Morpholinogruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 2-Nitro-5-(morpholin-4-yl)benzoesäure:
  • Die Mischung von 5 g 2-Nitro-5-chlorbenzoesäure und 15 ml Morpholin wird 6 Stunden bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Das ausgefallene gelbe kristalline Material wird abfiltriert und in 15 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Mischung wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 4,2 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 172°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,85 ppm (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 2,85 (m, 4H).
  • b.) 2-Amino-5-(morpholin-4-yl)benzoesäure:
  • Die Mischung von 6 g 2-Nitro-5-(morpholin-4-yl)benzoesäure, 15 ml Cyclohexen und 3 g Pd/C (10%) wird in 120 ml Ethanol 6 Stunden unter Rückfluß bedingungen erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird über ein Celitefilter filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, was 4,8 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 242°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,25 ppm (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 2,85 (m, 4H).
  • c.) 5-(Morpholin-4-yl)isatosäureanhydrid:
  • Die Mischung von 8,9 g 2-Amino-5-(morpholin-4-yl)benzoesäure in 60 ml Dioxan wird unter Rühren und externer Kaltwasserkühlung tropfenweise mit 10 ml Diphosgen versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Aus der kalten Reaktionsmischung wird die feste Substanz abfiltriert und mit 50 ml Ether gewaschen. Das Produkt wird 5 min in der Mischung von 50 ml Methanol und 5 ml Triethylamin gerührt, abfiltriert und mit 30 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknung werden 7 g des Titelprodukts erhalten, Fp.: 235°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,8 ppm (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
  • d.) 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-(morpholin-4-yl) chinolin:
  • 4 g Malonitril werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einigen Portionen mit 2,4 g von 60%iger öliger Dispersion von Natriumhydrid versetzt. Die klare Lösung wird mit 8 g 5-(Morpholin-4-yl)isatosäureanhydrid versetzt, wonach die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit 70 ml Wasser verdünnt und mit 2 × 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft, wonach der feste Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert mit Essigsäure auf 6 eingestellt wird. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 6,5 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 291°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,27 ppm (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,12 (m, 4H)
  • e.) 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-(morpholin-4-yl)chinolin:
  • Die Mischung von 1,7 g 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-(morpholin-4-yl)chinolin und 3,4 ml Phosphorylchlorid wird 4 Stunden bei 120°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf 30 g Eis gegossen, wonach der pH-Wert der Mischung mit 10%iger Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt und die ausgefallene Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknung werden 1,5 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 206°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,69 ppm (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,08 (M, 4H).
  • f.) 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-(morpholin-4-yl)chinolin:
  • 3 g 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-(morpholin-4-yl)chinolin und 6 ml Benzylamin werden 3 Stunden bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 30 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 2,3 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 202°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,14 ppm (m, 1H), 7,5-7,2 (m, 8H), 5,85 (s, 2H), 5,04 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,1 (m, 4H).
  • g.) 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-(morpholin-4-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid:
  • Die Lösung von 0,4 g 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-(morpholin-4-yl)chinolin in 2 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlung mit 0,4 ml 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf 5 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,53 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 157°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,92 ppm (t, 1H), 8,32 (m, 4H), 7,61 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (m, 8H).
  • h.) 4-Methoxy-N-[(6-(morpholin-4-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid:
  • Die Lösung von 2,3 g 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-(morpholin-4-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid in 20 ml Acetonitril wird mit 5 ml 1 N methanolische Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit 1,5 ml Eisessig versetzt und dann mit 15 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, wonach das gelbe kristalline Material aus der Mischung von 5 ml Dimethylformamid und 40 ml Ethanol umkristallisiert wird. Nach Trocknung werden 1,3 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 260°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,5 ppm (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 8,4 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,35 (m, 5H), 7,05 (, 2H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (m, 8H).
  • BEISPIEL 2.
  • 4-Methoxy-N-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, a.) für eine 4-Methylpiperazin-1-ylgruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 2-Nitro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoesäure:
  • Die Mischung von 10 g 2-Nitro-5-chlorbenzoesäure und 30 ml N-Methylpiperazin wird 6 Stunden bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Das ausgefallene gelbe kristalline Material wird abfiltriert und in 15 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Mischung wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 11,2 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 212°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,89 ppm (d, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 3,7-3,45 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
  • b.) 2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoesäure:
  • Die Mischung von 9 g 2-Nitro-5-(4-methylpiperazino)benzoesäure, 20 ml Cyclohexen und 3,5 g Pd/C (10%) wird in 120 ml Ethanol 6 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird über ein Celitefilter filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, was 3,5 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 212°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,19 ppm (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 2,9 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
  • c.) 5-(4-Methylpiperazin-1-yl)isatosäureanhydrid:
  • Die Mischung von 5,3 g 2-Amino-5-(4-methylpiperazino)benzoesäure in 30 ml Dioxan wird unter Rühren und externer Kaltwasserkühlung tropfenweise mit 6 ml Diphosgen versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Aus der kalten Reaktionsmischung wird die feste Substanz abfiltriert und mit 50 ml Ether gewaschen. Das Produkt wird 5 min in der Mischung von 50 ml Methanol und 5 ml Triethylamin gerührt, abfiltriert und mit 30 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknung werden 5,4 g des Titelprodukts erhalten, Fp.: 285°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,81 ppm (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,73-2,92 (m, 8H), 2,23 (s, 3H).
  • d.) 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolin:
  • 2 g Malonitril werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einigen Portionen mit 1,3 g 60%iger öliger Dispersion von Natriumhydrid versetzt. Die klare Lösung wird mit 6,5 g 5-(4-Methylpiperazino)isatosäureanhydrid versetzt, wonach die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit 70 ml Wasser verdünnt und mit 2 × 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft, wonach der feste Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert mit Essigsäure auf 6 eingestellt wird. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 5,2 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 156°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,23 ppm (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,65-2,83 (m, 8), 2,1 (s, 3H).
  • e.) 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolin:
  • Die Mischung von 2 g 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-(4-methylpiperazino)chinolin und 4 ml Phosphorylchlorid wird 4 Stunden bei 120°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf 40 g Eis gegossen, wonach der pH-Wert der Mischung mit 10%iger Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt und die ausgefallene Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknung werden 1,5 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 189°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,69 ppm (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,25-2,57 (m, 8H), 2,29 (s, 3H).
  • f.) 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolin:
  • 3 g 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-(4-methylpiperazino)chinolin und 6 ml Benzylamin werden 3 Stunden bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 30 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 2,3 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 176°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,5 ppm (t, 1H), 7,5-7,15 (m, 8H), 5,85 (s, 2H), 5,04 (d, 2H), 3,65-3,12 (m, 8H), 2,23 (s, 3H).
  • g.) 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid:
  • Die Lösung von 0,6 g 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-(4-methylpiperazino)chinolin in 2 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlung mit 0,6 ml 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf 5 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,63 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 176°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,39 ppm (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,32 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 5,1 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,52-2,98 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
  • h.) 4-Methoxy-N-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid:
  • Die Lösung von 2,3 g 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N- (6-(4-methylpiperazino)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid in 15 ml Acetonitril wird mit 4 ml 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit 1 ml Eisessig versetzt und dann mit 12 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, wonach das gelbe kristalline Material aus der Mischung von 15 ml Methanol und 35 ml Wasser umkristallisiert wird. Nach Trocknung werden 1,1 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 173°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,53 ppm (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,34 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,52-2,98 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
  • BEISPIEL 3.
  • 4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, R4 und R5 für eine Methylgruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 2-Nitro-5-dimethylaminobenzoesäure:
  • Die Mischung von 5 g 2-Nitro-5-chlorbenzoesäure und 15 ml 60%iger wäßriger Dimethylaminlösung wird 6 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, wonach der Rückstand in 15 ml Wasser gelöst wird. Der pH-Wert der Mischung wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Das ausgefallene gelbe kristalline Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 3,4 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 189°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,78 ppm (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,0 (s, 6H).
  • b.) 2-Amino-5-dimethylaminobenzoesäure:
  • Die Mischung von 2,1 g 2-Nitro-5-dimethylaminobenzoesäure, 7 ml Cyclohexen und 1,5 g Pd/C (10%) wird in 60 ml Ethanol 6 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird über ein Celitefilter filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, was 1,1 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 232°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,01 ppm (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 2,88 (s, 6H).
  • c.) 5-Dimethylaminoisatosäureanhydrid:
  • Die Mischung von 8,9 g 2-Amino-5-dimethylaminobenzoesäure in 60 ml Dioxan wird unter Rühren und externer Kaltwasserkühlung tropfenweise mit 10 ml Diphosgen versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Aus der kalten Reaktionsmischung wird die feste Substanz abfiltriert und mit 50 ml Ether gewaschen. Das Produkt wird 5 min in der Mischung von 50 ml Methanol und 5 ml Triethylamin gerührt, abfiltriert und mit 30 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknung werden 7 g des Titelprodukts erhalten, Fp.: 258°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,56 ppm (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 2,97 (s, 6H).
  • d.) 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-dimethylaminochinolin:
  • Die Lösung von 4 g Malonitril in 50 ml Dimethylformamid wird in einigen Portionen mit 2,4 g 60%iger öliger Natriumhydriddispersion versetzt. Die klare Lösung wird mit 8 g 5-Dimethylaminoisatosäureanhydrid versetzt, wonach die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird mit 70 ml Wasser verdünnt und mit 2 × 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft, wonach der feste Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert mit Essigsäure auf 6 eingestellt. wird. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 6,5 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 360°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,43 ppm (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 2,95 (s, 6H).
  • e.) 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-dimethylaminochinolin:
  • Die Mischung von 1,7 g 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-dimethylaminochinolin und 3,4 ml Phosphorylchlorid wird 4 Stunden bei 120°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf 30 g Eis gegossen, wonach der pH-Wert der Mischung mit 10%iger Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt und die ausgefallene Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknung werden 1,5 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 285°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,43 ppm (mm, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,05 (m, 1), 6,75 (s, 2H), 2,99 (s, 6H).
  • f.) 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-dimethylaminochinolin:
  • 3 g 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-dimethylaminochinolin und 6 ml Benzylamin werden 3 Stunden bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 30 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 2,3 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 265°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,55-8,45 ppm (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,5-7,23 (m, 7H), 6,25 (s, 2H), 5,08 (d, 2H), 2,99 (s, 6H).
  • g.) 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid:
  • Die Lösung von 0,4 g 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-dimethylaminochinolin in 2 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlung mit 0,4 ml 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf 5 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,53 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 156°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,35 ppm (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,1 (m, 4H), 5,12 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,0 (s, 6H).
  • h.) 4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid:
  • Die Lösung von 2,3 g 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid in 20 ml Acetonitril wird mit 5 ml 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit 1,5 ml Eisessig versetzt und dann mit 15 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, wonach das gelbe kristalline Material aus der Mischung von 5 ml Dimethylformamid und 40 ml Ethanol umkristallisiert wird. Nach Trocknung werden 1,3 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 185°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,5 ppm (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,3 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (s, 6H).
  • BEISPIEL 4
  • 4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-[2-furylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Furylgruppe, R4 und R5 für eine Methylgruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 2-Amino-3-cyano-4-[2-furylmethylamino]-6-dimethylaminochinolin:
  • 3 g 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-dimethylaminochinolin und 6 ml Furfurylamin werden 3 Stunden bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 30 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 2,05 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 235°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,7 ppm (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 6,8 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 5,06 (d, 2H), 2,96 (s, 6H).
  • b.) 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-dimethylamino-4-[2-furylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)-benzamid:
  • Die Lösung von 0,4 g 2-Amino-3-cyano-4-[2-furylmethylamino]-6-dimethylaminochinolin in 2 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlung mit 0,4 ml 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf 5 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,5 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 143°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,35 ppm (m, 1H), 7,9-7,1 (m, 14H), 5,12 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,0 (s, 6H).
  • c.) 4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-[2-furylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid:
  • Die Lösung von 2,3 g 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-dimethylamino-4-[2-furylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid in 20 ml Acetonitril wird mit 5 ml 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit 1,5 ml Eisessig versetzt und dann mit 15 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, wonach das gelbe kristalline Material aus der Mischung von 5 ml Dimethylformamid und 40 ml Ethanol umkristallisiert wird. Nach Trocknung werden 1,1 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 195°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,5 ppm (m, 1H), 8,25 (t, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,63-7,03 (m, 7H), 6,42 (d, 1H), 5,04 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,05 (s, 6H).
  • BEISPIEL 5
  • 4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Thienylgruppe, R4 und R5 für eine Methylgruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 2-Amino-3-cyano-4-[2-thienylmethylamino]-6-dimethylaminochinolin:
  • 3 g 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-dimethylaminochinolin und 6 ml 2-Thienylmethylamin werden 3 Stunden bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 30 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 1,9 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 211°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,2 ppm (m, 1H), 7,46-6,95 (m, 6H), 6,08 (s, 2H), 5,18 (d, 2H), 2,94 (s, 6H).
  • b.) 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-dimethylamino-4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid:
  • Die Lösung von 0,4 g 2-Amino-3-cyano-4-[2-thienylmethylamino]-6-dimethylaminochinolin in 2 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlung mit 0,4 ml 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf 5 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,43 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 171°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,35 ppm (m, 1H), 7,9-7,05 (m, 14H), 5,12 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,0 (s, 6H).
  • c.) 4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid:
  • Die Lösung von 2,3 g 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-dimethylamino-4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid in 20 ml Acetonitril wird mit 5 ml 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit 1,5 ml Eisessig versetzt und dann mit 15 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, wonach das gelbe kristalline Material aus der Mischung von 5 ml Dimethylformamid und 40 ml Ethanol umkristallisiert wird. Nach Trocknung werden 1,15 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 163°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,5 ppm (m, 1H), 8,3 (t, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,63-6,96 (m, 8H), 5,2 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,05 (s, 6H).
  • BEISPIEL 6
  • 4-Methoxy-N-[6-(piperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, a.) für eine Piperazinogruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 2-Nitro-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzoesäure:
  • Die Mischung von 20 g 2-Nitro-5-chlorbenzoesäure und 50 ml N-Benzylpiperazin wird 6 Stunden bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Essigsäureethylester versetzt. Das ausgefallene gelbe kristalline Material wird abfiltriert und in 200 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Mischung wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 30 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 172°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,8-6,7 ppm (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 3,5-2,8 (m, 8H).
  • b.) 2-Amino-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzoesäure:
  • Die Mischung von 6 g 2-Nitro-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzoesäure, 15 ml Cyclohexen und 3 g Pd/C (10%) wird in 120 ml Ethanol 6 Stunden unter Rückfluß-bedingungen erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird über ein Celitefilter filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, was 4,8 g der Titelverbindung ergibt. Fp.: 242°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,5-6,8 ppm (m, 8H), 3,68 (s, 3H), 3,5-2,95 (m, 8H).
  • c.) 5-(4-Benzylpiperazin-1-yl)isatosäureanhydrid:
  • Die Mischung von 15 g 2-Amino-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzoesäure in 90 ml Dioxan wird unter Rühren und externer Kaltwasserkühlung tropfenweise mit 12,7 ml Diphosgen versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Aus der kalten Reaktionsmischung wird die feste Substanz abfiltriert und mit 120 ml Ether gewaschen. Das Produkt wird in der Mischung von 100 ml Methanol und 10 ml Triethylamin 5 min gerührt, abfiltriert und mit 50 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknung werden 17 g des Titelprodukts erhalten, Fp.: 235°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,68-7,1 ppm (m, 8H), 3,6 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
  • d.) 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)chinolin:
  • 6,1 g Malonitril werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einigen Portionen mit 3,6 g von 60%iger öliger Dispersion von Natriumhydrid versetzt. Die klare Lösung wird mit 18 g 5-(4-Benzylpiperazin-1-yl)isatosäureanhydrid versetzt, wonach die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft, wonach der feste Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert mit Essigsäure auf 6 eingestellt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlen wird die ausgefallene Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 14,3 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 291°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,7-6,5 ppm (m, 10H), 4,2 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
  • e.) 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)chinolin:
  • Die Mischung von 14 g 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)chinolin und 28 ml Phosphorylchlorid wird 6 Stunden bei 120°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf 500 g Eis gegossen, wonach der pH-Wert der Mischung mit 10% Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt und die ausgefallene Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknung werden 14,5 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 206°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,7-7,14 ppm (m, 8H), 6,9 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
  • f.) 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)chinolin:
  • 14 g 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)chinolin und 28 ml Benzylamin werden 4 Stunden bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 100 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit 2 × 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 8 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 202°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,1 ppm (m, 1H), 7,5-7,2 (m, 13H), 5,8 (s, 2H), 5,0 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
  • g.) 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid:
  • Die Lösung von 0,9 g 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)chinolin in 5 ml Essigsäureethylester mit 0,3 ml Triethylamin wird unter Rühren und Kühlung mit 0,5 ml 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf 10 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,53 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 157°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,92 ppm (t, 1H), 8,32 (m, 4H), 7,61 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
  • h.) 4-Methoxy-N-[(6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid:
  • Die Lösung von 2,0 g 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzöyl)-N-(6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid in 20 ml Acetonitril wird mit 4 ml 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit 1,5 ml Eisessig versetzt und dann mit 15 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, wonach das gelbe kristalline Material aus der Mischung von 5 ml Dimethylformamid und 40 ml Ethanol umkristallisiert wird. Nach Trocknung werden 1,3 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 260°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,5 ppm (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 7,97-7,01 (m, 17H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
  • i.) 4-Methoxy-N-[(6-(piperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid:
  • 1 g 4-Methoxy-N-[(6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid wurde in Dimethylformamid und Wasser mit 0,5 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 50 mg Pd/C (10%) 4 Stunden bei 45°C hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie gereinigt, was 0,65 g der Titelverbindung ergab, Fp.: 145°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,5 ppm (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,6-7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,08 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 2,86 (m, 4H).
  • BEISPIEL 7
  • N-[6-Amino-4-(benzylamino)-3-cyanochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, NR4R5 für NH2, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 5-Nitroisatosäureanhydrid:
  • Die Mischung von 37 g 2-Amino-5-nitrobenzoesäure in 500 ml Dioxan wurde unter Rühren tropfenweise mit 24,5 ml Diphosgen versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Diethylether suspendiert und abfiltriert, was 41,4 g des Titelprodukts als HCl-Salz ergab, Fp.: 256–259°C. LC-MS: MH+ 209; Retentionszeit: 5,00 min
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,54 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) ppm.
  • b.) 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-nitrochinolin:
  • Die Lösung von 47,25 g von 5-Nitroisatosäureanhydrid in 230 ml DMF wurde mit 15 g Malonitril und 63,3 ml Triethylamin versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 60°C gerührt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 570 ml Acetonitril und 114 ml konz. HCl vermischt, wonach die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, was 49,7 g Produkt ergab, Fp.: > 360°C. LC-MS: MH+ 231; Retentionszeit: 4,78 min
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,64 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,55 (d, 1H) ppm.
  • c.) 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-nitrochinolin:
  • Die gerührte Mischung von 48,5 g 2-Amino-3-cyano-4-hydroxy-6-nitrochinolin und 550 ml Phosphorylchlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung auf die Hälfte ihres Volumens wurde der Rückstand auf 1500 g Eis gegossen. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, was 60,5 g Feststoff ergab. 25 g dieses Feststoffs wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden in 500 ml 0,5 N HCl gerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, was 18,5 g Produkt ergab, Fp.: > 360°C. LC-MS: MH+ 249; Retentionszeit: 5,94 min
    1H-NMR (DMSO-d6) 8,73 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H) ppm.
  • d.) 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-nitrochinolin:
  • Eine Mischung von 7 g 2-Amino-3-cyano-4-chlor-6-nitrochinolin und 30 ml Benzylamin wurde 1,5 Stunden bei 55°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 30 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, was 7 g der Titelverbindung ergibt, Fp.: 280–283°C. LC-MS: MH+ 2320; Retentionszeit: 5,19 min
    1H-NMR (DMSO-d6): 9,28 (d, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,3 (m, 5H), 6,98 (s, 2H), 5,04 (d, 2H) ppm.
  • e.) 4-Methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyano-6-nitrochinolin-2-yl)benzamid:
  • Eine Suspension von 3,5 g 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-6-nitrochinolin in 50 ml trockenem Pyridin wurde mit 5,6 g 4-Methoxybenzoylchlorid 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 30 ml gesättigter Na2CO3-Lösung in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit 3 × 25 ml CH2Cl2 extrahiert. Das vereinigte organische Extrakt wurde bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Diethylether gelöst und die Lösung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 6,25 g der Titelverbindung ergab, Fp.: 145–148°C. LC-MS: MH+ 588; Retentionszeit: 7,00 min
  • f.) N-[(4-Benzylamino-3-cyano-6-nitrochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid:
  • Eine Suspension von 6,2 g N-(4-Methoxybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyano-6-nitrochinolin-2-yl)-4-methoxybenzamid in 75 ml Acetonitril wurde mit 25,2 ml 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung 6 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zutropfen von 4,4 ml Eisessig zu der heißen Lösung wurde abgekühlt und mit 56,3 ml 1 M wäßriger NaHCO3-Lösung neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, was 4,1 g der Titelverbindung ergab, Fp.: 264–266°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,9 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 9,28 (t, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 5,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
  • g.) N-[6-Amino-4-(benzylamino)-3-cyanochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid:
  • Eine Mischung von 320 ml Ethanol, 80 ml Wasser, 200 ml THF, 7,6 g Fe-Pulver und 1 ml konz. HCl wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 9 g N-[(4-Benzylamino-3-cyano-6-nitrochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden unter intensivem Rückfluß erhitzt und auf 35°C abgekühlt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer Mischung von CH2Cl2 und Ethanol im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wurde auf Kohle filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser und 10 ml Ethanol suspendiert, wonach die feste Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, was 6,65 g der Titelverbindung ergab, Fp.: 228–230°C. LC-MS: MH+ 424; Retentionszeit: 5,33 min
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,44 (s, 1H), 8,0 (s + d, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,3-7,1 (m, 7H), 7,03 (d, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,04 (d, 2H), 3,83 (s, 3H) ppm.
  • BEISPIEL 8
  • N-{6-Amino-4-[(2-thienylmethyl)amino)]-3-cyanochinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Thienylgruppe, NR4R5 für NH2, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • a.) 2-Amino-3-cyano-4-(2-thienylmethyl)amino-6-nitrochinolin:
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie unter Beispiel 7d mit der Abwandlung, daß anstelle von Benzylamin (2-Thienylmethyl)amin verwendet wurde, wurden 7,1 g der Titelverbindung erhalten, Fp.: 277–280°C. LC-MS: MH+ 326; Retentionszeit: 5,25 min
  • b.) N-(4-Methoxybenzoyl)-N-[3-cyano-6-nitro-4-(2-thienylmethyl)aminochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid:
  • Ausgehend von 2-Amino-3-cyano-4-(2-thienylmethyl)amino-6-nitrochinolin (3,6 g) und unter Verwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 7e wurden 6,3 g der Titelverbindung hergestellt, Fp.: 174–177°C. LC-MS: MH+ 595; Retentionszeit: 7,16 min
  • c.) N-[3-Cyano-6-nitro-4-(2-thienylmethyl)aminochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid:
  • Ausgehend von N-(4-Methoxybenzoyl)-N-[3-cyano-6-nitro-4-(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid (6,2 g) und unter Verwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 7f wurden 4,3 g der Titelverbindung hergestellt, Fp.: 217–220°C. LC-MS: MH+ 460; Retentionszeit: 6,57 min
    1H-NMR (DMSO-d6): 11,0 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm.
  • d.) N-{6-Amino-4-[(2-thienylmethyl)amino]-3-cyanochinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid:
  • Ausgehend von N-[4-(2-Thienylmethyl)amino-3-cyano-6-nitrochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid (10 g) und unter Verwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 7g wurden 9,3 g der Titelverbindung hergestellt, Fp.: 200–203°C. LC-MS: MH+ 430; Retentionszeit: 5,52 min
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,48 (s, 1H), 7,98 (s + d, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,18 (d, 2H), 3,84 (s, 3H). ppm.
  • BEISPIEL 9
  • N-{4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(methylamino)chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, R4 für -CH3, R5 für H, und R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • Eine Suspension von 1 g N-{4-(Benzylamino)-3-cyano-6-aminochinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid und 0,65 g Paraformaldehyd in einer Mischung von 48 ml Ethanol und 48 ml CH2Cl2 wurde mit 0,5 ml 54%iger HBF4-Lösung in Diethylether 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 0,3 g NaBH4 wurde noch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach eine weitere Menge von 0,3 g NaBH4 zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach wiederholter Zugabe von 0,25 ml 54%iger HBF4-Lösung in Diethylether und 0,3 g NaBH4 wurde noch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert, wonach der Feststoff mit einer Mischung von CH2Cl2 und Ethanol im Verhältnis 1:1 gewaschen wurde. Die vereinigte organische Lösung wurde aufkonzentriert, wonach der Rückstand mit einer Mischung von CHCl3 und Essigsäureethylester im Verhältnis 50:1 an Kieselgel chromatographiert wurde, was das Rohprodukt ergab. Es wurde aus einer Mischung von Ethanol und DMF im Verhältnis 2:1 umkristallisiert, was 0,6 g der Titelverbindung ergab, Fp.: 237–240°C. LC-MS: MH+ 438; Retentionszeit: 5,76 min
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,43 (s, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,3-7,0 (m, 9H), 6,24 (m, 1H), 5,08 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,83 (d, 3H) ppm.
  • BEISPIEL 10
  • N-{3-Cyano-6-(formylamino)-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Thienylgruppe, R4 für ein Wasserstoffatom, R5 für CHO und R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • Eine Suspension von 0,32 g N-{6-Amino-4-[(2-thienylmethyl)amino]-3-cyanochinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid wurde in 60 ml Ameisensäuremethylester in einer geschlossenen Apparatur (Innendruck: 10 bar) 7 Stunden bei 100°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus CH2Cl2/MeOH umkristallisiert, was 0,22 g der Titelverbindung ergab, Fp.: 223–226°C. LC-MS: MH+ 458; Retentionszeit: 5,71 min
  • BEISPIEL 11
  • {4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}sulfamidsäure
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, R4 für H, R5 für SO2OH, und R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • Eine Lösung von 5,2 g Na2S2O4 (Reinheit: 85%) in 160 ml Wasser und 200 ml Ethanol wurde mit 20 ml wäßriger 1 N NaOH-Lösung versetzt. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, dann mit 2,27 g N-[(4-Benzylamino-3-cyano-6-nitrochinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid versetzt und noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 1 N NaOH-Lösung alkalisch gestellt (pH = 8) und mit CH2Cl2 extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von konz. HCl-Lösung auf pH = 5 angesäuert, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit einer Mischung von Essigsäureethylester/Methanol/25%igem Ammoniak = 220/30/2 und dann 200/80/2 eluiert wurde, was 0,5 g Titelverbindung als Ammoniumsalz ergab, Fp.: 220–222°C. LC-MS: MH+ 504; Retentionszeit: 5,56 min
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 3,83 (s, 3H) ppm.
  • BEISPIEL 12
  • (4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}methylsulfamidsäure
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, R4 für Me, R5 für SO2OH und R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und für -NH-.
  • Eine Lösung von 110 mg N-{4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(methylamino)chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid in 10 ml Pyridin wurde mit 0,2 ml DBU und 150 mg Pyridinium-SO3-Komplex 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung bis zur Trockne wurde der Rückstand unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester/Methanol/25%igem Ammoniak = 200/80/2 als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 10 mg der Titelverbindung als Ammoniumsalz ergab. LC-MS: MH+ 518; Retentionszeit: 6,22 min
  • BEISPIEL 13
  • N-{4-(Benzylamino)-3-cyano-6-[formyl(methyl)amino]chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, R4 für Me, R5 für CHO und R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • Eine Suspension von 110 mg N-{4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(methylamino)chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid wurde in 10 ml Ameisensäureethylester 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Ameisensäureethylester und Ethanol gewaschen, was 30 mg Titelverbindung ergab, Fp.: 237–240°C. LC-MS: MH+ 465; Retentionszeit: 6,11 min
  • BEISPIEL 14
  • 4-Methoxy-N-[6-(4-formylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, a.) für eine 4-Formylpiperazinogruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • Eine Lösung von 120 mg 4-Methoxy-N-[6-(piperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid in 5 ml Ameisensäureethylester wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, was 65 mg der Titelverbindung ergab. Fp.: 243°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,6 ppm (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,6-7,1 (m, 8H), 7,05 (m, 2H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,2 (m, 8H).
  • BEISPIEL 15
  • 4-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-4-benzylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]piperazin-1-sulfonsäure
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, a.) für eine 4-Sulfonylpiperazinogruppe, R6 für eine 4-Methoxyphenylgruppe, n für 1 und X für -NH-.
  • Eine Lösung von 50 mg 4-Methoxy-N-[6-(piperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid in 0,5 ml Pyridin und Pyridinium-SO3-Komplex wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gemäß einer in der Literatur veröffentlichten Verfahrensweise aufgearbeitet (G. F. Smith und D. A. Taylor, Tetrahedron, 29, 669, 1973). LC-MS: MH+ 572; Retentionszeit: 5,9 min
  • Die Struktur und physikalischen Eigenschaften von weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 für ein Wasserstoffatom stehen, X für eine -NH-Gruppe steht und n für 1 steht, sind in Tabelle I aufgeführt.
    Figure 00520001
    Tabelle I
    Figure 00520002
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
  • BEISPIEL 40
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach bekannten Methoden hergestellt:
    Wirkstoff: 25 mg
    Lactose 50 mg
    Avicel 21 mg
    Crospovidon 3 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Biologie
  • Methoden
  • Bindung an den humanen Adenosin-A3-Rezeptor
  • Herstellung einer Membransuspension: Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, die klonierte humane A3-Rezeptoren exprimieren (im weiteren: CHO-hA3), werden angemessen kultiviert und gehalten. Nach Erreichen einer konfluenten Zellschicht wird das Medium durch Waschen mit 37°C warmem PBS von den Zellen entfernt, wonach die Zellen in eiskaltem PBS suspendiert, zentrifugiert (1000 × g 10 min) (Sigma 3K30) und unter Verwendung eines Teflon-Homogenisators (B. Braun Potter S) bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 1500/min 15 s im folgenden Puffer homogenisiert werden 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8,0. Die Suspension wird zentrifugiert (43.000 g, 10 min). Das Pellet wird im obigen Puffer suspendiert, Proteinkonzentration 0,1 mg/ml (Bradfordmethode). Aliquote der Membranpräparation werden bei –80°C aufbewahrt.
  • Bindungsprotokoll: CHO-hA3-Membranpräparation (Proteingehalt 2 μg) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3 U/ml Adenosindesaminase, pH 8,0) in Gegenwart von 0,5 nM [125I]AB-MECA (p-Amino-3-iodbenzyl-5'-N-methyicarboxamidoadenosin) (100.000 cpm) und 100 μM R-PIA (N6-[L-2-Phenylisopropyl]adenosin) zur Definition der unspezifischen Bindung der Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 50 μl 1 h bei Raumtemperatur inkubieren. Über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (in 0,5%igem Polyethylenimin 3 h vorgetränkt) filtrieren, 4x mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8,0) auf einem Brandelzellharvester mit 96 Vertiefungen waschen. Nachweis von Aktivität: im Gamma-Zähler (1470 Wizard, Wallac). Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart von Testverbindung – unspezifische Aktivität)/(Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100.
  • Bindung an den humanen Adenosin-A1-Rezeptor
  • Herstellung einer Membransuspension: Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, die klonierte humane A1-Rezeptoren exprimieren (im weiteren: CHO-hA1), werden angemessen kultiviert und gehalten. Nach Erreichen einer konfluenten Zellschicht wird das Medium durch Waschen mit 37°C warmem PBS von den Zellen entfernt, wonach die Zellen in eiskaltem PBS suspendiert, zentrifugiert (1000 × g 10 min) (Sigma 3K30) und unter Verwendung eines Teflon-Homogenisators (B. Braun Potter S) bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 1500/min 15 s im folgenden Puffer homogenisiert werden: 50 mM Tris, 10 mM HCl, pH 7,4. Die Suspension wird zentrifugiert (43.000 g, 10 min). Das Pellet wird im obigen Puffer suspendiert, Proteinkonzentration 5 mg/ml (Bradfordmethode). Aliquote der Membranpräparation werden bei –80°C aufbewahrt.
  • Bindungsprotokoll: CHO-hA1-Membranpräparation (Proteingehalt 50 μg) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 3 U/ml Adenosindesaminase, pH 7,4), 10 nM [3H]CCPA (2-Chlor-N6-cyclopenthyladenosin) (80.000 dpm) und 10 μM R-PIA (N6_[L-2-Phenylisopropyl]adenosin) zur Definition der unspezifischen Bindung oder Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 100 μl 3 h bei Raumtemperatur inkubieren. Über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (in 0,5%igem Polyethylenimin 3 h vorgetränkt) filtrieren, 4x mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris (pH 7,4) auf einem Brandelzellharvester mit 96 Vertiefungen waschen. Nachweis von Aktivität: in Gegenwart von 200 μl von HiSafe-3-Cocktail im Beta-Zähler (1450 Microbeta, Wallac). Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart von Testverbindung- unspezifische Aktivität)/(Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100.
  • Bindung an den humanen Adenosin-A2a-Rezeptor
  • Bindungsprotokoll: 7 μg Membranen (in HEK-293-Zellen transfizierte humane A2a-Adenosinrezeptoren, Quelle: Receptor Biology, Inc.), Puffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mN EDTA, 2 U/ml Adenosindesaminase, pH 7,4), 20 nM [3H] CGS-21680 (2-[p-(2-Carbonylethyl)phenylethylamino]-5'-N-ethylcarboxamidoadenosin) (200.000 dpm) und 50 μM NECA (5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin) zur Definition der unspezifischen Bindung von der Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 100 μl 90 min bei Raumtemperatur inkubieren. Im Vakuum über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (in 0,5%igem Polyethylenimin 3 Stunden vorgetränkt) filtrieren, 4x mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,9% NaCl, pH 7,4) auf einem Brandelzellharvester mit 96 Vertiefungen waschen. Nachweis von Aktivität: im Beta-Zähler (1450 Microbeta, Wallac) in Gegenwart von 200 μl von HiSafe-3-Cocktail. Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart von Testverbindung – unspezifische Aktivität)/(Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100.
  • Bindung an den humanen Adenosin-A2b-Rezeptor
  • Bindungsprotokoll: 20,8 μg Membranen (in HEK-293-Zellen transfizierte humane A2b-Adenosinrezeptoren, Quelle: Receptor Biology, Inc.), Puffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,1 mM Benzamidin, 2 U/ml Adenosindesaminase, pH 6,5), 32,4 nM [3H]DPCPX (8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin) (800.000 dpm) und 100 μM NECA (5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin) zur Definition der unspezifischen Bindung von Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 100 μl 30 min bei Raumtemperatur inkubieren. Unter einem Vakuum von 25 Hgmm über Whatman-GF/C-Glasfaserfilter (in 0,5%igem Polyethylenimin 3 Stunden vorgetränkt) filtrieren, 4x mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 6,5) auf einem Brandelzellharvester mit 96 Vertiefungen waschen. Nachweis von Aktivität: in Gegenwart von 200 μl von HiSafe-3-Cocktail im Beta-Zähler (1450 Microbeta, Wallac). Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart von Testverbindung – unspezifische Aktivität)/(Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen werden als biologisch aktiv erachtet, wenn sie die Bindung des radioaktiv markierten Liganden an humane Adenosin-A3-Rezeptoren mit einer Aktivität von mehr als 80% bei 1 μM unter den Versuchsbedingungen hemmen.
  • Die Dissoziationskonstante (Kd) von [125I]AB-MECA an CHObA3-Membranpräparation wird durch isotope Sättigungsstudien mit Hilfe von Scatchard-Analyse bestimmt (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci., 51: 660, 1949). Der IC50-Wert wird durch Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung (Y. J. Cheng und W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22: 3099, 1973) in eine Affinitätskonstante (Ki) umgewandelt.
  • Eine Reihe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigte bemerkenswerte biologische Wirkungen. Die aktivsten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) waren die in den Ansprüchen 2–4 definierten. Besonders vorteilhaft sind die in den Beispielen angegebenen Verbindungen; ihre Ki-Werte liegen im Bereich von 0,5 nM und 900 nM, vorzugsweise 0,5 nM und 700 nM. Die Ki-Werte der vorteilhaftesten Verbindungen liegen im Bereich von 0,5 nM und 18 nM, ganz besonders bevorzugt 0,5 und 15 nM.
  • Die Verbindungen besitzen eine gute Bioverfügbarkeit und eine Selektivität von mindestens 3 Größenordnungen im Hinblick auf die humanen Adenosin-A1-, -A2a- und -A2b-Rezeptorsubtypen.
  • Ferner ist die Dauer ihrer Wirkung bei intravenöser und oraler Verabreichung lang, ihre ED50-Werte sind gering, ihre toxikologischen und Nebenwirkungsprofile sind vorteilhaft.
  • Diese obigen Daten sind für die therapeutische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) günstig.

Claims (19)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00610001
    worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht; R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4- Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierte Alkoxygruppe – stehen; oder R4 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.)
    Figure 00620001
    bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen; R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylendioxygruppe oder eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen oder Halogenatome; oder einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht; X für eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe, eine -NR9-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R9 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CHR10-Gruppe oder eine -NR11-Gruppe steht, wobei R10 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht und R11 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht; n für null, 1 oder 2 steht; m für 1, 2 oder 3 steht; o für 1, 2 oder 3 steht; p für null oder 1 steht; r für null oder 1 steht; und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere) sowie die Salze und Solvate davon.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht; R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – stehen; oder R4 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen; R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylendioxygruppe oder eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen oder Halogenatome; oder einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht; X für eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe, eine -NR9-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R9 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CHR10-Gruppe oder eine -NR11-Gruppe steht, wobei R10 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht und R11 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine -SO2OH-Gruppe oder eine Formylgruppe steht; n für null, 1 oder 2 steht; m für 1, 2 oder 3 steht; o für 1, 2 oder 3 steht; p für null oder 1 steht; r für null oder 1 steht; und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere) sowie die Salze und Solvate davon.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1–2, worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; R3 für eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe steht; R4 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – stehen; oder R4 für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OH-Gruppe oder eine Formylgruppe steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen; R6 für eine 4-Methoxyphenyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Thienyl- oder 2-Furylgruppe steht; X für eine -NH-Gruppe, oder ein Sauerstoffatom steht; Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe oder eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine -SO2OH-Gruppe oder eine Formylgruppe steht; und n für 1 steht; m für 2 steht; o für 2 steht; p für null steht; r für null steht; und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere) sowie die Salze und Solvate davon.
  4. Folgende Verbindungen nach den Ansprüchen 1–3: 4-Methoxy-N-[6-(morpholin-4-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid 4-Methoxy-N-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl]benzamid 4-Methoxy-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid 3,4-Methylendioxy-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid 4-Fluor-N-(6-dimethylamino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid 4-Methoxy-N-(6-(piperazin-1-yl)-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid 4-Methoxy-N-(6-amino-4-benzylamino-3-cyanochinolin-2-yl)benzamid N-[4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(4-formylpiperazin-1-yl)chinolin-2-yl)-4-methoxybenzamid 4-{4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}piperazin-1-sulfonsäure N-{3-Cyano-6-(formylamino)-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid N-{3-Cyano-6-(formylamino)-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl)-1,3-benzodioxol-5-carboxamid N-[4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(formylamino)chinolin-2-yl]-1,3-benzodioxol-5-carboxamid N-[4-(Benzylamino)-3-cyano-6-(formylamino)chinolin-2-yl]-4-methoxybenzamid N-{4-(Benzylamino)-3-cyano-6-[formyl(methyl)amino]-chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid N-{3-Cyano-6-[formyl(methyl)amino]-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-2-yl}-4-methoxybenzamid {3-Cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-6-yl}methylsulfamidsäure {4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}methylsulfamidsäure {4-(Benzylamino)-3-cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]chinolin-6-yl}sulfamidsäure [2-[(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)amino]-4-(benzylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]sulfamidsäure {2-[(1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)amino]-3-cyano-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-6-yl}sulfamidsäure {3-Cyano-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]-4-[(2-thienylmethyl)amino]chinolin-6-yl}sulfamidsäure und ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope) sowie die Salze und Solvate davon.
  5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze, Solvate und Isomere
    Figure 00680001
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, o, p, r und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man v) ein Biscarboxamid der allgemeinen Formel (II'')
    Figure 00680002
    worin R1'' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R2'' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R3'' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht; R4'' und R5'' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – oder eine Schutzgruppe stehen; oder R4'' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5'' für ein Wasserstoffatom, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe oder eine Schutzgruppe steht, oder R4'' und R5'' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Nitrogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a''.)
    Figure 00700001
    bilden, worin R7'' und R8'' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen; R6'' für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylendioxygruppe oder eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen oder Halogenatome; oder einen sechs- oder fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, gerade oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht; X'' für eine -CH2-Gruppe, eine -NH-Gruppe, eine -NR9''-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R9'' für eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; Z'' für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -CHR10''-Gruppe oder eine -NR11''-Gruppe steht, wobei R10'' für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht und R11'' für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine -SO2OH-Gruppe oder eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe oder eine Schutzgruppe steht; n'' für null, 1 oder 2 steht; m'' für 1, 2 oder 3 steht; o'' für 1, 2 oder 3 steht; p'' für null oder 1 steht; r'' für null oder 1 steht; selektiv hydrolysiert und gewünschtenfalls die Schutzgruppe abspaltet oder (v/i.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für eine gerade oder verzweigte C1-4-Acylgruppe steht, und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für ein Wasserstoffatom steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NH-Gruppe steht, und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R12'' COY'', worin R12'' für eine C1-3-Alkylgruppe steht und Y'' für eine Abgangsgruppe steht, acyliert oder v/ii.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für eine -SO2OH-Gruppe steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für eine -SO2OH-Gruppe steht, und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für ein Wasserstoffatom steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin Z für eine -NH-Gruppe steht, und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Pyridin-SO3-Komplex oder mit ClSO3H umsetzt oder v/iii.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht und R5 für eine -SO2OH-Gruppe steht und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII'')
    Figure 00720001
    worin R1'', R2'', R3'', R6'', R9'', X'' und n'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Na2S2O4 oder NaHSO3 umsetzt oder reduziert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIV'')
    Figure 00730001
    worin R4'' für ein Wasserstoffatom steht und R1'', R2'', R3'', R6'', R9'', X'' und n'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Pyridin-SO3-Komplex oder mit ClSO3H sulfatiert, gewünschtenfalls nach Umwandlung des R4''-Wasserstoffatoms in eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, oder v/iv.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – steht und R5 für ein Wasserstoffatom steht oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a.) bilden, worin R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen und Z für eine -NR11-Gruppe steht, wobei R11 für ein Wasserstoffatom steht, und R1, R2, R3, R6, R9, X, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'')
    Figure 00740001
    worin R4'' für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – steht und R5'' für eine Schutzgruppe steht oder R4'' und R5'' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a''.) bilden, worin R7'' und R8'' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen und Z'' für eine -NR11''-Gruppe steht, wobei R11'' für eine Schutzgruppe steht, und R1'', R2'', R3'', R6'', R9'', X'', n'', m'', o'', p'' und r'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, die Schutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls die Substituenten der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Methoden ineinander umwandelt und/oder die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Salz oder Solvat umwandelt oder aus ihrem Salz oder Solvat freisetzt und gewünschtenfalls in ihre optisch aktiven Isomere trennt und gewünschtenfalls ein gegebenes Desmotrop in eine desmotrope Form umwandelt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die selektive Hydrolyse mit einem in alkoholischem Medium gelösten Alkalihydroxid, vorzugsweise mit methanolischer Kalium- oder Natriumhydroxidlösung, durchführt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00750001
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und/oder ihre Salze, Solvate, Isomere (Tautomere, Desmotrope, optisch aktive Isomere), die Salze und Solvate davon und einen oder mehrere in der pharmazeutischen Industrie übliche Hilfsstoffe enthält.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 3 enthält.
  9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Salze, Solvate und Isomere
    Figure 00760001
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, bei deren Entwicklung der Rezeptor A3 eine Rolle spielt.
  10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Salze, Solvate und Isomere, wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, nach Anspruch 9 als A3-Ligand zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des Herzens, der Nieren, der Atmungsorgane und des Zentralnervensystems und zur Inhibierung des Schutzes von Adenosin in wachsenden Tumorzellen, Verhinderung von Mastzellendegranulation, Inhibierung der Cytokinproduktion, Verringerung des intraokulären Drucks, Inhibierung der TNFα-Ausschüttung, Inhibierung der Migration von Eosinophilen, Neutrophilen oder anderen Immunzellen und Inhibierung der Bronchokonstriktion und der Plasmaextravasation.
  11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Salze, Solvate und Isomere, wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, nach Anspruch 10 als A3-Rezeptorantagonist zur Herstellung von entzündungshemmenden, antiasthmatischen, antiischämischen, antidepressiven, antiarrhythmischen, die Nierenfunktion schützenden, tumorverhindernden, gegen Parkinson-Krankheit wirkenden oder die kognitive Funktion verbessernden pharmazeutischen Zusammensetzungen und Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prävention von Herzmuskelreperfusionsverletzungen, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD) und Schocklunge (ARDS) einschließlich chronischer Bronchitis, Lungenemphysem oder Dyspnoe, allergischen Reaktionen (z. B. Rhinitis, durch Giftefeu hervorgerufene Reaktionen, Urticaria, Skleroderm, Arthritis), anderen Autoimmunkrankheiten, entzündlicher Darmerkrankung, Addison-Krankheit, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Hypertonie, Störungen neurologischer Funktionen, Glaukom und Diabetes.
  12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Salze, Solvate und Isomere, wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, nach Anspruch 10 oder 11 als A3-Rezeptorantagonist zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen wie Asthma, COPD und ARDS, Glaukom, Tumoren, allergischen Reaktionen, entzündlichen Erkrankungen, Ischämie, Hypoxie, Herzrhythmusstörungen und Nierenerkrankungen.
  13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I'')
    Figure 00780001
    wobei in der Formel R1'', R2'', R3'', R6'', X'', n'', m'', o'', p'' und r'' die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen und R4'' für ein Wasserstoffatom, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe – gegebenenfalls mit einer Aminogruppe oder einer durch eine oder zwei gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen substituierten Aminogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe oder einer durch eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe substituierten Alkoxygruppe – steht und R5'' für eine Schutzgruppe steht oder R4'' und R5'' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel a''.) bilden, worin R7'' und R8'' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen und Z'' für eine -NR11''-Gruppe steht, wobei R11'' für eine Schutzgruppe steht.
  14. Verbindungen der allgemeinen Formel (II'')
    Figure 00790001
    wobei in der Formel R1'', R2'', R3'', R4'', R5'', R6'', R7'', R8'', X'', Z'', n'', m'', o'', p'' und r'' die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen.
  15. Verbindungen der allgemeinen Formel (III'')
    Figure 00790002
    wobei in der Formel R1'', R2'', R3'', R4'', R5'', R7'', R8'', X'', Z'', n'', m'', o'', p'' und r'' die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen.
  16. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV'')
    Figure 00800001
    wobei in der Formel R4'', R5'', R7'', R8'', Z'', m'', o'', p'' und r'' die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen.
  17. Verbindungen der allgemeinen Formel (V'')
    Figure 00800002
    wobei in der Formel R4'', R5'', R7'', R8'', Z'', m'', o'', p'' und r'' die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen.
  18. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII'')
    Figure 00800003
    wobei in der Formel R4'' und R5'' gemeinsam mit dem Stickstoffatom für eine Morpholino-, N-Methylpiperazino-, Piperazino- oder 4-Benzylpiperazinogruppe stehen.
  19. Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII'')
    Figure 00810001
    wobei die Substituenten R1'', R2'', R3'', R6'' und n'' die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen.
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