KR20190116416A - 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특히 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료에 유용한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)의 치료 및 조합의 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 화합물 1, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 항히스타민(디펜하이드라민), 콜레스티르아민(퀘스트란, 프레발라이트), 리팜핀, 오피오이드 길항제(날록손), 필로카르핀(이솝토카핀, 살라겐), 세비멜린(에복삭), 칼슘 및/또는 비타민 D 보충제, 및 비타민 A, D, E 및/또는 K 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 투여하는 단계를 더 포함한다. 다른 양태는 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위해 일정 기간에 걸쳐 약제의 투약량을 변화시키는 투약법을 준수하도록 하기 위한 적정 패키지(titration package)에 관한 것이다.

Description

원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
본 발명은 특히 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료에 유용한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)의 치료 및 조합의 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 화합물 1, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 항히스타민(디펜하이드라민), 콜레스티르아민(퀘스트란, 프레발라이트), 리팜핀, 오피오이드 길항제(날록손), 필로카르핀(이솝토카핀, 살라겐), 세비멜린(에복삭), 칼슘 및/또는 비타민 D 보충제, 및 비타민 A, D, E 및/또는 K 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 더 포함한다. 다른 양태는 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위해 일정 기간에 걸쳐 약제의 투약량을 변화시키는 투약법을 준수할 수 있도록 하기 위한 적정 패키지(titration package)에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 1-5는 7-막관통 도메인을 갖는 G 단백질-커플링된 수용체 패밀리를 구성한다. 이들 수용체는 S1P1 내지 S1P5(각각 내피 분화 유전자(EDG) 수용체-1, -5, -3, -6 및 -8로 이전에 지칭됨; Chun et al., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002)로 지칭되는 것으로, 스핑고신의 스핑고신 키나제-촉매화된 포스포릴화에 의해 생성되는 스핑고신-1-포스페이트에 의한 결합을 통해 활성화된다. S1P1, S1P4 및 S1P5 수용체는 Gi를 활성화시키지만 Gq를 활성화시키지 않는 반면, S1P2 및 S1P3 수용체는 Gi와 Gq를 모두 활성화시킨다. 상기 S1P3 수용체는 세포내 칼슘의 증가와 함께 작용제에 반응하지만, 상기 S1P1 수용체는 반응하지 않는다.
상기 화합물 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)은 상기 S1P1 수용체에 대해 강력하고(EC50 cAMP, 0.093 nM (인간)) 선택적인(EC50 β-아레스틴, 6.10 nM (S1P1), > 10,000 nM (S1P2), > 10,000 nM, (S1P3), 147 nM (S1P4) 및 24.4 nM (S1P5)) 경구 이용가능한, 연구되는 약물 후보이다.
전임상 연구에서, 화합물 1은 상이한 4종: 0.101 μM (마우스), 0.051 μM (래트), 0.058 μM (개) 및 0.098 μM (원숭이)에서 계산된 림프구 저하 IC50 값을 보여주었다. 특히, 상기 계산된 림프구 저하 IC50 값은 화합물 1이 고도로 단백질 결합된(97.8 % 인간, 98.0 % 래트) 전체 혈장 농도를 반영한다. 화합물 1은 다발 경화증을 모방한 쥣과(murine) 실험의 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델에서 효과적인 것으로 나타났다. 예방적으로, 화합물 1은 최대 25일까지 비히클에 대하여 질환의 발병 및 중증도를 예방하였고, 이 시점에 투약은 중단되었다. 모든 치료 그룹은 중증 질환의 발병을 지속하였다. 화합물 1의 치료적 투여를 또한 검사하였다. 치료는 제18일에 시작되었고, 이 때까지 모든 동물이 중증 질환을 발병하였다. 화합물 1은 제18일부터 제37일까지 투여되었고, 비히클에 대해 상기 질환을 반전시키는 것으로 나타났으며, 핑골리모드(fingolimod)(즉, GILENYA®이 다발 경화증의 재발 형태를 갖는 개체의 치료를 위해 2010년 9월에 승인됨)에 의해 관찰된 효능과 유사하였다. 유사하게, 화합물 1은 콜라겐 유도 관절염(CIA) 모델에서 효과적이었다. 암컷 루이스 래트에 예방적 경구 투여한 결과, 1일 1회 경구 투여 후 제17일에 발목 직경이 유의미하게 감소하였으며, 핑골리모드 또는 메토트렉세이트(methotrexate)로 치료된 래트에서 관찰된 것과 유사하였다. CIA 래트의 무릎 및 발목의 조직학적 파라미터의 개선이 또한 관찰되었으며, 이는 화합물 1 치료에 의해 관절염 관절로에 림프구 유입 억제가 설치류에서 CIA를 억제함을 시사한다. 추가적인 세부 사항은 2009년 7월 22일자 출원의 PCT 출원 일련번호 PCT/US2009/004265 (국제공개번호 WO2010/011316); 2011년 1월 27일자 출원의 PCT 출원 일련번호 PCT/US2011/000153 (국제공개번호 WO2011/094008); 및 Buzard:D.J, et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 포함된다.
S1P는 림프 조직을 빠져 나와 화학주성 구배에 의해 혈류로 유입되는 림프구에 필요한 신호 스핑고지질이다. 상기 S1P1 수용체는 림프 조직과 혈액 사이에서 림프구 재순환을 조절하는 것으로 밝혀진 생리학적 매개체이다. 상기 S1P1 수용체의 결합 및 내재화(internalization)는 림프 조직 내에 림프구가 보유되게 할 수 있으며, 말초 림프구 수 및 염증 부위에 보충될 림프구 이용률을 후속적으로 감소시킨다. 림프 조직으로부터 순환계로 S1P 구배-매개된 림프구 이동하기 위해 S1P1 수용체 표면 발현이 필요하다 (Brinkmann V., Nat Rev Drug Discov 2010 November; 9(11): 883-97).
원발 담즙성 담관염은 원인이 알려지지 않은 만성 담즙정체 간 질환이다. 간문맥 및 간문맥주변부 염증으로 인한 진행성 담관 손상은 진행성 섬유증 및 최종적인 간경변을 초래할 수 있다. PBC 환자의 간문맥 및 간문맥주변부 영역에서 T 림프구의 면역조직화학적 염색은 CD4-양성 및 CD8-양성 T 세포(S1P1 상호작용에 의해 조절되는 것으로 알려진 T-세포 집단)를 보여준다. T 세포 이외에, 자연 살해 세포는 또한 PBC에서 일정 역할을 하는 것으로 보인다. 휴식 및 활성화된 NK 세포는 S1P1, S1P4 및 S1P5 수용체를 발현한다. 상기 S1P5 수용체는 NK 세포의 화학주성에 관여하는 것으로 보고되었다(Jenne et al 2009). Allende et al은 , S1P 리아제 결핍 마우스(Sgpl1-/-GrS1pr1)가 림프구 및 호중구의 혈액 수준에서 및 전-염증성 사이토카인의 혈청 농도에서 단일 돌연변이체 Sgpl1-/-마우스와 유의하게 다르지 않았으므로, 호중구 트래피킹(neutrophil trafficking)에서 S1P4의 역할을 입증하였다. 대조적으로, S1P 리아제 및 S1P4 (Sgpl1-/-S1pr4-/-) 모두가 결여된 마우스는 단일-돌연변이체 Sgpl1-/-마우스보다 유의하게 더 낮은 혈중 호중구 수 및 혈청 전-염증성 사이토카인을 가졌다(Allende et al . 2011). 이러한 데이터는 호중구 트래피킹에서 S1P4 수용체의 관여를 시사하며, 이는 진행성 PBC에서 호중구의 이동을 향상시키는데 있어서 IL-33의 역할을 제안하는 관련 제공 보고일 수 있다(Sun et al. 2014). S1P2 상호작용의 부재는, 담관세포에 대한 상기 SIP2 수용체의 공액 담즙산 조절에 의해 유도된 것일 수 있는 담관암종에서의 S1P2 조절 사이의 보고된 링크로 인해 중요하다(Liu et al 2014). S1P2 수용체가 아닌 S1P1의 억제는 래트 간세포에서의 담즙 염(글리코체노데옥시콜산)-유도된 아폽토시스를 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 PBC에서의 잠재적 치료 이점을 나타냈다(Karimian et al., Biochim Biophys Acta. 2013 Dec; 1832 (12): 1922-9). 또한, S1P1이 간 섬유증을 촉진시키는 과정에 관여할 수 있는 것으로 보고되었으며, 이는 S1P1 경로의 차단이 간 섬유증을 감소시키는 것을 도울 수 있음을 시사한다(Yang L et al., J Hepatol. 2013 July; 59 (1): 114-23). 따라서, 상기 S1P1, S1P4 및 S1P5 수용체의 조절은 PBC를 치료하기 위한 표적 프로파일을 나타낸다.
그러나, 현재 시판 중이거나 임상 개발 중인 S1P 조절제 중 다수는 만성 투여시에 간 트랜스아미나제를 상승시킨다는 증거가 반복적으로 보고된 바 있다. 예를 들어, GILENYA(핑골리모드), 시포니모드(siponimod), 포네시모드(ponesimod), GSK2018682 및 오자니모드(ozanimod)에 대해서 간 효소 상승이 관찰되었다 (Gergely et al., British J of Pharm 2012; 167: 1035-1047; D'Ambrosio et al., Therapeutic Advances in Chronic Disease 2016; 7(1): 18-33; Cohen et al., 32nd Congress of ECTRIMS 2016 Sep 14-17; Xu et al., Am College of Clinical Pharm 2014; 3 (3): 170-178). 실제로 GILENYA(핑골리모드)에 대한 제품 라벨은 간 영향에 대한 경고 및 주의사항을 포함한다. 또한, 일반적인 간 손상 영향과 함께 PBC를 갖는 환자에서 약물 대사 효소 활성 감소의 병리생리학적인 징후가 있다(상승된 간 트랜스아미나제에 의해 증명됨) (Reshetnyak, World J of Gastroenterology 2015 July 7; 21(25): 7683-7708). 이와 같이, 간 기능이 손상된 환자 집단에서 S1P 조절제의 안전성이 알려져 있지 않다.
PBC를 갖는 환자에서 화합물 1을 평가한 개념-증명 임상 시험이 본원에 기재되어 있다. 화합물 1은 S1P1, S1P4 및 S1P5의 전체 선택적 활성화 및 간 손상을 갖는 개체에게 안전하게 투여하는 가능성을 보여 주므로, PBC를 갖는 개체의 치료를 위해 매우 필요한 옵션을 나타낸다.
다양한 양태에서, 본 발명은 특히 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 필요로 하는 개체의 원발 담즙성 담관염의 치료 방법으로서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염의 치료를 필요로 하는 개체의 원발 담즙성 담관염의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 원발 담즙성 담관염(PBC)은 원발 담즙성 간경변이다.
다른 양태에서, 본 발명은 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위한 약제의 제조에서 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
일부 양태에서, 상기 개체는 우르소데옥시콜산(UDCA)의 치료적 유효량으로 사전 치료되었다.
일부 양태에서, 상기 개체는 우르소데옥시콜산(UDCA)의 치료적 유효량으로 동시(currently) 치료된다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 적어도 6개월동안 실질적으로 동일한 양(안정 용량)이다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 적어도 3개월동안 실질적으로 동일한 양(안정 용량)이다.
일부 양태에서, 상기 개체는 우르소데옥시콜산(UDCA)으로 사전 치료되었고, 상기 개체는 UDCA에 대해 부적절한 반응을 가졌다.
일부 양태에서, 상기 개체는 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.67 x 상기 개체에 대한 정상 상한치(ULN)에 의해 결정될 때 UDCA에 대해 부적절한 반응을 가졌다.
일부 양태에서, 상기 개체는 UDCA에 의한 치료 6개월 이후에 부적절한 반응을 가졌다.
일부 양태에서, 상기 개체는 UDCA에 의한 치료 6개월 이후에 부적절한 반응 및 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.67 x 정상 상한치(ULN)를 가졌다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료 용량은 적어도 13 mg/kg/일이었다.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1가지의 원발 담즙성 담관염 진단 기준을 갖는다:
항-미토콘드리아 항체(AMA) 역가 > 1:40;
적어도 6개월동안 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.5 x ULN; 및
PBC와 일치하는 간 생검 결과.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2가지의 원발 담즙성 담관염 진단 기준을 갖는다:
항-미토콘드리아 항체(AMA) 역가 > 1:40;
적어도 6개월동안 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.5 x ULN; 및
PBC와 일치하는 간 생검 결과.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR: international normalized ratio) < 1.2 x ULN; 및
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L).
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN; 및
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L).
일부 양태에서, 상기 개체는 소양증(pruritus), 피로, 골다공증, 비타민 결핍증, 안구 및/또는 구강 건조증, 간문맥 고혈압 및 동통으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 증상을 갖는다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량이 경구 투여된다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제형화된다.
일부 양태에서, 상기 개체는 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 투여하기 이전에 화합물 1의 적정 용량을 투여받고, 상기 적정 용량은 화합물 1의 상기 치료적 유효량의 미만이다.
일부 양태에서, 상기 적정 용량은 약 2 mg 미만의 화합물 1이다.
일부 양태에서, 상기 개체의 활력 징후(vital sign) 및/또는 EKG에 유의미한 변화가 없을 때까지 상기 적정 용량이 유지된다.
일부 양태에서, 상기 개체에서 맥박수 ≥ 55 bpm, 최대 혈압(SBP) ≥ 90 및 확장기 혈압(DBP) ≥ 55 mmHg 때까지 상기 적정 용량이 유지된다.
일부 양태에서, 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 투여하기 이전에 상기 적정 용량이 단지 14일동안 유지된다.
일부 양태에서, 상기 적정 용량은 제1 적정 용량 및 제2 적정 용량을 포함하고, 상기 제1 적정 용량은 상기 제2 적정 용량 미만이고, 각각의 적정 용량은 화합물 1의 상기 치료적 유효량 미만이다.
일부 양태에서, 상기 제1 적정 용량은 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 제2 적정 용량은 화합물 1의 약 1.5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 제1 적정 용량은 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양이고, 상기 제2 적정 용량은 화합물 1의 약 1.5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 제2 적정 용량을 투여하기 이전에 상기 제1 적정 용량이 단지 7일동안 유지된다.
일부 양태에서, 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 투여하기 이전에 상기 제2 적정 용량이 단지 7일동안 유지된다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 1.0 mg 내지 약 5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘 염 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수 비-용매화된 결정질 형태이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수 비-용매화된 결정질 형태이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 항히스타민제(디펜하이드라민), 콜레스티르아민(퀘스트란, 프레발라이트), 리팜핀, 오피오이드 길항제(날록손), 필로카프린(이솝토카핀, 살라겐), 세비멜린(에복삭), 칼슘 및/또는 비타민 D 보충제, 및 비타민 A, D, E 및/또는 K 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 이의 치료적 유효량으로 조합하여 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위해 일정 기간에 걸쳐 약제의 투약량을 변경하는 투약법에 따르도록 할 수 있는 적정 패키지에 관한 것으로, 상기 약제는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물이고, 상기 적정 패키지는 하기를 포함한다:
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 하나 이상의 용량을 포함하되, 각 용량은 화합물 1의 약 1.5 mg 이하에 상응하는 양인, 약학 조성물의 제1 일일 단위 수치(first number of daily unit), 및
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 표준 용량을 포함하되, 화합물 1의 약 1.0 내지 약 2.5 mg에 상응하는 양인, 약학 조성물의 제2 일일 단위 수치.
일부 양태에서, 제1 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 제1 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 1.5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 제2 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 제1 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 1 mg 또는 1.5 mg에 상응하는 양이고 제2 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태는 임의의 전술한 양태에 따른 적정 패키지 및 상기 약제가 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여될 것을 나타내는 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본원에 기재된 본 발명의 상기 및 다른 측면은 특허 개시내용이 기재됨에 따라 보다 상세하게 기재될 것이다.
도 1은 평판형(plates)과 구정상(spherulitics) 사이의 피크 강도 차이를 나타내는 화합물 1의 L-아르기닌 염의 PXRD 패턴 오버레이를 나타낸 것으로, 상기 구정상에 비해 상기 평판형의 경우에 보다 높은 정도의 결정질을 나타낸다. 또한, 상기 평판형을 위한 보다 낮은 샘플-관련된 백그라운드 산란(background scatter)(즉, 보다 낮은 비정질 할로 기여분)이 도시되어 있다. 그러나, 상기 평판형 및 구정상은 동일한 결정 상을 나타내는 것으로 관찰된다.
도 2는 실시예 2에 기재된 임상 연구 관련된 개체를 위한 스크리닝, 치료 및 후속 조치(follow-up)를 위한 절차 및 방문의 일정을 나타낸다.
도 3은 실시예 2에 기재된 임상 연구 관련된 개체를 위한 스크리닝 기간동안의 절차 및 방문의 일정을 나타낸다.
도 4는 실시예 2에 기재된 임상 연구 관련된 개체를 위한 치료 기간동안의 절차 및 방문의 일정(파트 1)을 나타낸다.
도 5는 실시예 2에 기재된 임상 연구 관련된 개체를 위한 치료 기간동안의 절차 및 방문의 일정을 나타낸다.
도 6은 실시예 2에 기재된 임상 연구 관련된 개체를 위한 후속 조치동안의 절차 및 방문의 일정을 나타낸다.
도 7은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)의 L-아르기닌 염의 핵정의 제조를 위한 흐름도를 나타낸다.
도 2 내지 도 6에 있는 각주 및 약어가 하기에 제공되어 있다:
AE: 이상 반응; ALP: 알칼리 포스페이트; C4: 7 알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온; ECG: 심전도 : EOS: 연구 종료; EOT: 치료 종료; EWD: 조기 철수; FU: 후속 조치; HBsAg: B형 간염 표면 항원; HCV: C형 간염 바이러스; HIV: 인간 면역결핍 바이러스; PK: 약동학; PML: 진행성 다초점 백혈병증; pSS: 원발 쇼그렌 증후군; TB: 결핵.
a 제1일 및 제2주부터 이용가능한 PK에 근거하여 1 mg 용량 수준을 내약하는(tolerated) 용량 증가된 환자의 경우 및 안전 데이터; 제14주 방문은 이러한 용량-증가된 환자에게만 해당한다.
1 중간(interim)/약식 신체 검사만 해당.
2 PK를 위한 혈액 샘플은 투약-이전 최대 45분, 및 제1일 및 제2주의 경우에 투약-이후 제2, 4, 6 및 8시간에, 및 선택적으로 제2주에 투약-이후 제12 및/또는 24시간에 수집된다. 제12주: 환자가 용량을 증가하지 않으면, 투약-이전 샘플을 수거한다. 환자 용량이 2mg 일일 용량까지 증가하면, 투약-이전, 투약-이후 제6시간 및 제8시간의 샘플이 수집된다. 제14주: 환자가 투약-이전에 2mg 일일 용량인 경우, 투약-이전 및 투약-이후 제2, 4, 6, 8, 및 선택적으로 12 및/또는 24 시간의 샘플이 수집된다. 제24주 : 모든 환자는 상기 제24주 방문동안 최종 투약 이후 약 24시간 및 최종 투약 이후 72시간 및 1주 사이에 2회의 선택적인 시점에 PK 샘플이 수집될 것이다. 제1일 및 제2주 데이터는 제12주에 에스트라시모드(estrasimod)의 잠재적 용량 증가를 위한 지침을 제공할 것이다.
3 활력 징후 및 12-리드 ECG는 클리닉에서 투약-이후 적어도 8 시간에 걸쳐 제1일/기준선 및 제2주 투약-이전에 매시간 캡쳐될 것이다. 제12주 및 제14주에, 용량 증가된 환자의 경우, 클리닉에서 투약 이후 적어도 8시간까지, 활력 징후 및 ECG 모니터링이 매시간 수행될 것이다. 제12주에, 용량 증가되지 않은 환자의 경우, ECG 모니터링이 투약 이전에 수행될 것이다. 클리닉 방문(제4, 8, 16, 20 및 24주)의 나머지 동안, 활력 징후 및 12-리드 ECG는 투약 이전에 캡쳐될 것이다. 24-시간 홀터심전도(Holter) 모니터는 투약 이전 24 시간 및 제1일 및 제12주(용량 증가가 발생한 경우)에 투약후 24시간동안 수행될 것이다. 일반적으로 모든 안전 ECG는 제1일에 수득된 치료전 ECG를 예외로 하고 단일 추적으로 수득될 것이고, 3회 반복실험(triplicate)하여 기록된다.
4 모든 여성 환자의 경우, 제1일에 소변 딥스틱(dipstick) 임신 테스트가 필요하고 다른 모든 지정 방문의 경우에는 혈청 hCG 테스트가 필요한다.
5 용량 적정의 처음 12주동안, 각각의 환자는, 내약가능한 경우, 1 mg q.d.를 투여받을 것이고, 이어서, 제12주에 2 mg q.d.를 투여받을 것이다. 상기 연구의 나머지동안, 투약량은 2 mg q.d.로 유지되어야 한다
6 FSH - 폐경후 상태를 확인하기 위한 여성의 경우에만.
7 스크리닝에서 비정상 결과를 갖는 환자의 경우.
8 절대 말초 림프구 수가 상기 기준값의 적어도 80 %까지 회복되지 않거나 또는 제2주 후속-조치에서 정상 범위에 도달한다면, 상기 환자는 상기 절대 말초 림프구 수가 적어도 이들 값으로 돌아오기까지 매주 CBC 테스트하기 위해 복귀해야 한다. AE: 이상 반응; ALP: 알칼리 포스페이트; C4: 7 알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온; ECG: 심전도: EOS: 연구 종료; EOT: 치료 종료; EWD: 조기 철수; FU: 후속 조치; HBsAg: B형 간염 표면 항원; HCV: C형 간염 바이러스; HIV: 인간 면역결핍 바이러스; PK: 약동학; PML: 진행성 다초점 백혈병증; pSS: 원발 쇼그렌 증후군; TB: 결핵.
본 개시 내용은, 특히, 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 필요로하는 개체의 원발 담즙성 담관염의 치료 방법으로서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염의 치료를 필요로하는 개체의 원발 담즙성 담관염의 치료 방법을 제공한다.
Figure pct00001
다른 양태에서, 본 발명은 개체의 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위한 약제의 제조에서 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료에서 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위해 일정 시간에 걸쳐 약제의 용량을 변화시키는 투약법에 따르도록 할 수 있는 적정 패키지에 관한 것으로, 상기 약제는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고, 상기 패키지는 하기를 포함한다:
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 하나 이상의 용량을 포함하되, 각 용량은 화합물 1의 약 1.5 mg 이하에 상응하는 양인 것인 약학 조성물의 제1 일일 단위 수치, 및
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하되, 화합물 1의 약 1.0 내지 약 2.5 mg에 상응하는 양인 것인 약학 조성물의 제2 일일 단위 수치.
화합물 1 및 화합물 1의 L-아르기닌 염의 제조를 위한 일부 공정이 이전에 기재되어 있다; WO2010/011316 및 WO2011/094008을 참조한다. 또한, 화합물 1의 L-아르기닌 염에 대한 신규한 결정질 평판형 정벽은 이전에 기재되어 왔고, 본원에 "화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 자유-평판형 정벽"으로 기재되어 있다; WO2016/209809를 참조한다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 원발 담즙성 간경변으로 진행된 원발 담즙성 담관염의 치료를 위한 것이다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 원발 담즙성 간경변의 예방을 위한 것이다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 원발 담즙성 간경변으로의 진행 지연을 위한 것이다.
다음은 약어의 목록이다: ACS (급성 관상동맥 증후군); ADL (일상 생활 활동); AE (이상 반응); ALP (알칼리 포스파타제); ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제 (SGPT)); AMA (항-미토콘드리아 항체); ANA (항-핵 항체); AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(SGOT)); AV (방-실(atrio-ventricular)); bpm (분당 박동수); CBC (완전 혈구 수); CFR (연방 규정 코드); CI (신뢰 구간); CRF (사례 보고 양식); CRP (C-반응성 단백질); CRO (계약 연구 기관); D (일); DILI (약물-유발 간 손상); 심전도 (ECG); ED50 (반 최대 용량); eGFR (추정된 사구체 여과율); ELISA (효소-연결 면역흡착 분석); EOS (연구 종료); EOT (치료 종료); FDA (식품 의약품 안전청); FEV1 (강제 호기량); FU (후속 조치); FVC (강제 폐활량); GCP (임상시험 실시기준); GGT (감마 글루타밀 트랜스퍼라제); HBsAg (B형 간염 표면 항원); hCG (인간 융모성 생식선자극 호르몬); HCV (C 형 간염 바이러스); HREC (인간 연구 윤리위원회 (AUS)); HIV (인간 면역결핍 바이러스); HR (심박수); ICH (국제의약품조정위원회); ICF (정보 동의서); IEC (독립 윤리 위원회); IND (시험용 신약); IRB (생명윤리위원회(Institutional Review Board)); INR (국제 표준화 비율); 호르몬-방출 시스템); IUD (자궁내 장치); IUS (자궁내 호르몬-방출 시스템); kg (킬로그램); LDH (락테이트 하이드로게나제); L (리터); MCH (평균 혈구 혈색소); MCV (평균 혈구 체적); MedDRA (국제 의약 용어); mg (밀리그램); MI (심근 경색); NK (자연 살해); NOAEL (악영향 수준이 관찰되지 않음); OTC (처방전없이 거래); PBC (말초 담즙성 담관염); PBL (말초 혈액 림프구); PD (약역학); PFT (폐 기능 테스트); PGA (의사 글로벌 평가); PI (책임 연구원); PK (약동학); p.o. (os에 따름(구강)); PRO (환자 보고된 결과); pSS (원발 쇼그렌 증후군); PVG (약물 감시); q.d. (매일 (1일 1회)); SAP (통계 분석 계획); S1P (스핑고신 1-포스페이트); SAE (중증 부작용); SBP (수축기 혈압); SD (표준 편차); sec (초); SOP(s) (표준 운영 절차(들)); t1/2 (제거 반감기); tmax (최대 혈장 농도에 도달하기위한 중간 시간); TBUT (눈물막 파괴 시간); TIA (일과성 허혈 발작); UDCA (우르소데옥시콜산); ULN (정상 상한치); VS (활력 징후); VZV (수두대상 포진 바이러스); WBC (백혈구); 세계 보건기구(WHO); 및 WHODRUG (세계 보건기구 약물 사전).
화합물 1의 결정질 L-아르기닌 염
상기 결정질 자유-평판형 정벽 또는 형태 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽의 제조에 유용한 공정이 WO2016/209809에 기재되어 있다. 상기 평판형은 신규한 합성 방법에서 발견되었고, 상기 평판형의 2 대향 변(side)이 다른 변보다 더 긴 얇은 육각형-유사한 평판형(즉. 긴 육각형 평판형)인 것으로 나타났다. 그러나, 상기 평판형의 얇은 특징으로 인해, 완전히 파손되지 않은 평판형은 거의 보이지 않는다. 대신에, 일반적으로 관찰되는 것은 상기 얇은 육각형-유사한 평판형의 크고 작은 부서진 조각들이다. 당업자는 현미경이 2가지 결정질 정벽 또는 형태를 구별하는 보다 유용한 기술 중 하나임을 이해한다. 이는 2가지 이상의 형태가 화합물 1의 L-아르기닌 염을 갖는 경우와 동일하거나 실질적으로 동일한 결정 상(crystal phase)과 관련될 때 특히 유용하다. 미리 제조된 정벽(즉, WO2011/094008) 및 WO2016/209809에 기재된 바와 같이 제조된 평판형 정벽의 PXRD 패턴을 비교하면(즉, 도 1 참조, 구정상과 평판형 사이의 PXRD 오버레이), 상기 2가지 PXRD 패턴이 동일하거나 실질적으로 동일하여, 상기 2가지 정벽이 동일한 결정상을 나타내는 것으로 관찰되었다.
상기 2가지 정벽이 동일 또는 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타내지만, 실질적으로 더 높은 피크 강도 및 보다 낮은 샘플-관련 백그라운드 산란(즉, 보다 낮은 비정질 할로 기여분)에 의해 나타나는 바와 같이, 고도의 결정질이 상기 평판형 정벽에 대해 관찰되었다. 샘플 크기 및 샘플 제조는 피크 강도 및 샘플-관련 백그라운드 산란에 영향을 줄 수 있으므로, 또한, 상기 2가지 정벽이 동일한 결정 상을 공유하므로, PXRD는 2가지 정벽을 구별하는 가장 적절한 테스트 방법으로 간주되지 않을 수 있다. 그러나, PXRD는 2가지 정벽이 동일한 결정 상 또는 상이한 결정 상을 갖는지 여부를 결정할 수 있도록 한다. 상이한 정벽을 결정하기 위해, 현미경은 보다 유용한 방법 중 하나이다. 따라서, 당업자는 결정 정벽에 대한 현미경사진을 검토하고 상기 결정 정벽을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
당업계에 알려진 기술에 부가하여, 비표면이 또한 상기 자유-평판형과 같은 정벽을 특징화하기 위해 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 비표면적 값은 BET(Brunauer, Emmett and Teller) 이론에 근거한 비표면적 분석 기술에 의해 수득되었으며, 상기 BET 이론은 기체 분자의 물리적 흡착을 측정함으로써 고체의 표면적을 계산하기 위해 당업계에 알려진 널리 허용되는 이론이다 (참조: Brunauer, S.; Emmett, P.H.; 및 Teller, E.; J. Am . Chem . Soc., 1938, 60, 309). 특히, 본 발명에서 측정된 비표면적 값이 77.3 K에서 0.05-0.3 범위 (P/P0) 내에서 다른 상대 압력(P/P0)에서 고체의 칭량된 양에 의해 흡착된 질소 기체 분자의 양을 측정하여 얻어진 BET 표면적 그래프로부터 계산되었다. 가스 분자의 흡착의 측정은 실시예 3에서 하기에 기재된 바와 같은 특징을 갖는 MicromeriticsTM TriStar II BET 표면 분석기를 이용하여 수행하였다. 즉, 질소 가스가 흡착 측정을 위해 사용되었다. 각각의 분석을 위해 샘플을 진공(즉, 100 mmHg) 하에서 960분동안 25 ℃에서 탈기시켰다. 질소 흡착의 결정이 약 0.05 내지 약 0.30 범위내에서 충분히 분산된 11 상대 압력(P/P0)에서 77.3 K에서 측정되었다 (즉. 약 738 mmHg 내지 약 743 mmHg 범위인 측정시 포화 압력에 대해 약 36 mmHg 내지 약 223 mmHg 범위의 11 절대 압력).
본 발명의 일 측면은 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 신규한 결정질 평판형 형태에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽에 관한 것이다.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2° 및 20.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°및 28.8°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2° 및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 205.0 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스(trace)를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 205.0 ℃ 내지 208.1 ℃ 의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 205.5 ℃ 내지 208.5 ℃ 의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 206.0 ℃ 내지 208.5 ℃ 의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 206.5 ℃ 내지 208.5 ℃ 의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 205.5 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 206.5 ℃ 내지 208.1 ℃ 의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도로 207.0 ℃ 내지 208.1 ℃ 의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가한다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가한다.
본 발명의 일 측면은 약 0.05 ㎡/g, 약 0.1 ㎡/g, 약 0.15 ㎡/g, 약 0.2 ㎡/g, 약 0.25 ㎡/g, 약 0.3 ㎡/g, 약 0.35 ㎡/g, 약 0.4 ㎡/g, 약 0.45 ㎡/g, 약 0.5 ㎡/g, 약 0.55 ㎡/g, 약 0.6 ㎡/g, 약 0.65 ㎡/g, 또는 약 0.7 ㎡/g 내지 약 2.0 ㎡/g, 약 2.5 ㎡/g, 약 3.0 ㎡/g, 약 3.5 ㎡/g, 약 4.0 ㎡/g, 약 4.5 ㎡/g, 약 5.0 ㎡/g, 약 5.5 ㎡/g, 약 6.0 ㎡/g, 약 6.5 ㎡/g, 약 7.0 ㎡/g, 약 7.5 ㎡/g, 약 8.0 ㎡/g, 약 8.5 ㎡/g, 약 9.0 ㎡/g, 또는 약 9.5 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽에 관한 것이다.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.1 ㎡/g 내지 약 5.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.1 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.3 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.5 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.6 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.3 ㎡/g 내지 약 3.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.4 ㎡/g 내지 약 2.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.5 ㎡/g 내지 약 1.8 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.6 ㎡/g 내지 약 1.6 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2°, 및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.0 ℃ 내지 208.5 ℃ 의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 포함한다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 206.5 ℃ 내지 t 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS).
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.5 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°및 20.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 207.1 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.0 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
2) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 10 ℃/분의 주사 속도로 206.5 ℃ 내지 t 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
2) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.5 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
2) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 10 ℃/분의 주사 속도로 207.1 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스; 및/또는
2) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2° 및 20.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.0 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.1 ㎡/g 내지 약 5.0 ㎡/g의 BET 비표면적. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.0 ℃ 내지 t 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.1 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.0 ℃ 내지 t 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.3 ㎡/g 내지 약 3.0 ㎡/g의 BET 비표면적.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.5 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.6 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 206.5 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.4 ㎡/g 내지 약 2.0 ㎡/g의 BET 비표면적.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2° 및 28.8°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 206.5 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.5 ㎡/g 내지 약 1.8 ㎡/g의 BET 비표면적.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2° , 28.8°±0.2°및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 205.5 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.6 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적.
일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 하기를 갖는다:
1) 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2°및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;
2) 10 ℃/분의 주사 속도로 207.1 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스;
3) 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 것인 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일; 및/또는
4) 약 0.6 ㎡/g 내지 약 1.6 ㎡/g의 BET 비표면적.
본 발명의 일 측면은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2° 및 20.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2 및 28.8°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2, 28.8°±0.2° 및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일 측면은 분당 10 ℃로 주사될 때 205.0 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도에서 205.0 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도에서 205.5 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도에서 205.5 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도에서 206.0 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도에서 206.5 ℃ 내지 208.5 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도에서 206.5 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 10 ℃/분의 주사 속도에서 207.0 ℃ 내지 208.1 ℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 트레이스를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2° 및 20.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2° 및 28.8°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2° 및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일 측면은 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽이 90 % RH에서 약 0.3 % 중량 이하 증가하는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 30 % RH부터 90 % RH까지 흡착 상을 갖되, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 90 % RH에서 약 0.2 % 중량 이하 증가하는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2° 및 20.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6 ±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6° ±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°및 28.8°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°및 28.8°±0.2° 및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일 측면은 약 0.1 ㎡/g 내지 약 5.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.1 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.3 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽 약 0.5 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.6 ㎡/g 내지 약 4.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.3 ㎡/g 내지 약 3.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 0.4 ㎡/g 내지 약 2.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 약 0.5 ㎡/g 내지 약 1.8 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 0.6 ㎡/g 내지 약 1.6 ㎡/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°및 20.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2° 및 28.8°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 결정질 자유-평판형 정벽은 2θ에 관하여 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2° 및 37.3°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태
다양한 양태에서, 본 발명은, 특히, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 필요로하는 개체의 원발 담즙성 담관염의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 개체의 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위한 약제의 제조에서 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
일부 양태에서, 상기 개체는 우르소데옥시콜산(UDCA)의 치료적 유효량으로 사전 치료되었다.
일부 양태에서, 상기 개체는 우르소데옥시콜산(UDCA)의 치료적 유효량으로 동시(currently) 치료된다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 약 10 내지 20 mg/kg/일이다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 약 13 내지 15 mg/kg/일이다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 화합물 1과 함께 투여될 때 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 15 mg/kg/일 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 13 mg/kg/일 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 500 mg 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 투여당 500 mg 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 250 mg 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 투여당 250 mg 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 투여의 빈도가 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 투여는 4회 분할 용량으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 투여는 3회 분할 용량으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 투여는 2회 분할 용량으로 감소된다. 일부 양태에서, UDCA는 1일(daily) 4회 투여된다. 일부 양태에서, UDCA는 1일 3회 투여된다. 일부 양태에서, UDCA는 1일 2회 투여된다.
일부 양태에서, 화합물 1의 상기 치료적 유효량은 UDCA와 함께 투여될 때 감소된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 상기 치료적 유효량은 2 mg 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 상기 치료적 유효량은 1.5 mg 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 상기 치료적 유효량은 1 mg 미만으로 감소된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 투여 빈도는 감소된다. 일부 양태에서, 화합물 1은 1일 1회 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 1은 격일로 투여된다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 약 250 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 약 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg 또는 1000 mg이다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 약 250 mg이다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 약 500 mg이다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 2 내지 10 회의 분할 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 2 내지 4 회의 분할 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 2 회의 분할 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 3 회의 분할 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 4 회의 분할 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 5 회의 분할 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, UDCA는 1일 4 회 투여된다. 일부 양태에서, UDCA는 1일 3 회 투여된다. 일부 양태에서, UDCA는 1 일 2 회 투여된다.
일부 양태에서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 적어도 6 개월동안 실질적으로 동일한 양 (안정 용량)이다.
일부 양태에서, 상기 개체는 우르소데옥시콜산(UDCA)으로 사전 치료되었고, 상기 개체는 UDCA에 대한 부적절한 반응을 가졌다.
일부 양태에서, 상기 개체는, 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.67 x 상기 개체에 대한 정상 상한치(ULN)에 의해 결정될 때 UDCA에 대해 부적절한 반응을 가졌다.
일부 양태에서, 상기 개체는 UDCA에 의한 치료 6 개월 후에 부적절한 반응을 가졌다.
일부 양태에서, 상기 개체는 UDCA에 의한 치료 6 개월 후에 부적절한 반응 및 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.67 x 정상 상한치(ULN)를 가졌다.
일부 양태에서, UDCA의 치료 용량은 적어도 13 mg/kg/일이었다.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1가지의 원발 담즙성 담관염 진단 기준을 갖는다:
항-미토콘드리아 항체(AMA) 역가 > 1:40;
적어도 6 개월동안 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.5 x ULN; 및
PBC와 일치하는 간 생검 결과.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2가지의 원발 담즙성 담관염 진단 기준을 갖는다:
항-미토콘드리아 항체(AMA) 역가 > 1:40;
적어도 6 개월동안 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.5 x ULN; 및
PBC와 일치하는 간 생검 결과.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN; 및
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L).
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN; 및
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L).
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan® (일시적 탄성검사 ) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 2가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 2가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 3가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 3가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 4가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 4가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 5가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 5가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 6가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 6가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 7가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 7가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 8가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 8가지를 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모든 기준을 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < 1.5 x ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.4 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모든 기준을 갖는다:
ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
ALT 및 AST < 5 x ULN;
총 빌리루빈 < ULN;
국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
혈소판 수 > 150,000/㎣;
혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
Fibroscan (일시적 탄성검사) < 10 kPa.
일부 양태에서, 상기 개체는 소양증, 피로, 골다공증, 비타민 결핍증, 안구 및/또는 구강 건조증, 간문맥 고혈압 및 동통으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 증상을 갖는다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 경구 투여된다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제형화된다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 정제로 제형화된다.
일부 양태에서, 상기 개체는 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 투여받기 이전에 화합물 1의 적정 용량을 투여받고, 상기 적정 용량은 화합물 1의 상기 치료적 유효량 미만이다.
일부 양태에서, 상기 적정 용량은 화합물 1의 약 2 mg 미만이다.
일부 양태에서, 상기 적정 용량은 상기 개체의 활력 징후 및/또는 EKG에 유의한 변화가 없을 때까지 유지된다.
일부 양태에서, 상기 적정 용량은 상기 개체의 맥박수 ≥ 55 bpm, 수축기 혈압(SBP) ≥ 90 및 이완기 혈압(DBP) ≥ 55 mmHg 때까지 유지된다.
일부 양태에서, 상기 적정 용량은 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 투여받기 이전에 단지 14일동안 유지된다.
일부 양태에서, 상기 적정 용량은 제 1 적정 용량 및 제 2 적정 용량을 포함하고, 상기 제 1 적정 용량은 상기 제 2 적정 용량 미만이고 각각의 적정 용량은 화합물 1의 상기 치료적 유효량 미만이다.
일부 양태에서, 상기 제 1 적정 용량은 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 제 2 적정 용량은 화합물 1의 약 1.5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 제 1 적정 용량은 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양이고, 상기 제 2 적정 용량은 화합물 1의 약 1.5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 제 1 적정 용량은 상기 제 2 적정 용량을 투여하기 이전에 단지 7일동안 유지된다.
일부 양태에서, 상기 제 2 적정 용량은 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 투여하기 이전에 단지 7일동안 유지된다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 1.0 mg 내지 약 5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 또는 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 또는 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg 또는 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 1 ㎎ 이상에 상응하는 양이다. 일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 1.5 ㎎ 이상에 상응하는 양이다. 일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 1 ㎎ 이하에 상응하는 양이다. 일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 1.5 ㎎ 이하에 상응하는 양이다. 일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 2 ㎎ 이하에 상응하는 양이다. 일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물의 1의 단지 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 또는 5 mg 이다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 1 일 1 회 투여된다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘염 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수 비-용매화된 결정질 형태이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽이다.
일부 양태에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수 비-용매화된 결정질 형태이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 화합물 1, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 항히스타민제(디펜하이드라민), 콜레스티르아민(퀘스트란, 프레발라이트), 리팜핀, 오피오이드 길항제(날록손), 필로카르핀(이솝토카핀, 살라겐), 세비멜린(에복삭), 칼슘 및/또는 비타민 D 보충제, 및 비타민 A, D, E 및/또는 K 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 이의 치료적 유효량으로 조합하여 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위해 일정 기간에 걸쳐 약제의 투약량을 변화시키는 투약법을 준수할 수 있도록 하기 위한 적정 패키지(titration package)에 관한 것으로, 상기 약제는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물이고, 상기 패키지는 하기를 포함한다:
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 하나 이상의 용량을 포함하되, 각 용량은 화합물 1의 약 1.5 mg 이하에 상응하는 양인 것인 약학 조성물의 제1 일일 단위 수치, 및
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 표준 용량을 포함하되, 화합물 1의 약 1.0 내지 약 2.5 mg에 상응하는 양인 것인 약학 조성물의 제2 일일 단위 수치.
일부 양태에서, 제1 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 제1 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 1.5 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 제2 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태에서, 제1 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 1 mg 또는 1.5 mg에 상응하는 양이고 제2 일일 단위 수치의 용량이 화합물 1의 약 2 mg에 상응하는 양이다.
일부 양태는 임의의 전술한 양태에 따른 적정 패키지 및 상기 약제가 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 것을 나타내는 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
일부 양태에서, 상기 개체는 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 1 일 1 회 투여받는다.
일부 양태에서, 상기 개체는 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 1 일 2 회 투여받는다.
일부 양태에서, 상기 개체는 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 1 일 3 회 투여받는다.
일부 양태에서, 상기 개체는 화합물 1의 상기 치료적 유효량을 격일로 1 회 투여받는다.
일부 양태에서, 화합물 1은 음식없이 투여된다.
일부 양태에서, 상기 개체는 상기 적정 용량의 투여 이전에 간 기능 장애를 갖는 것으로 확인되었다.
일부 양태는 하기 단계를 더 포함하는 방법에 관한 것이다:
상기 개체의 간 기능을 확인하는 단계; 및
상기 개체가 손상된 간 기능을 갖는다면 적어도 하나의 적정 용량을 투여하거나, 또는 상기 개체가 손상된 간 기능을 갖지 않는다면 적정 용량을 투여하지 않는 단계.
일부 양태는, 상기 개체의 손상된 간 기능이 빌리루빈, 알부민, 총 단백질, 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 크레아티닌 키나제(CK), 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 또는 알칼리성 포스파타제(ALP)로부터 선택된 적어도 1종의 마커를 위한 간 기능 테스트에 의해 결정되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)에 의해, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로,
(a) 화합물 1로 치료하기 이전에 수득된 적어도 1종의 바이오마커 수준에 대해 상기 개체로부터의 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계; 및
(b) 화합물 1의 치료 이전에 상기 적어도 1종의 바이오마커의 미리 결정된 수준에 근거하여 상기 개체에게 화합물 1을 투여하거나 또는 화합물 1을 투여하지 않는 단계;를 포함하고,
상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4(C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)에 의해, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로,
(a) 화합물 1을 상기 개체에 투여하는 단계;
(b) 화합물 1에 의한 치료 이후에 수득된 적어도 1종의 바이오마커의 수준에 대해 상기 개체로부터의 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계; 및
(c) (i) 상기 적어도 1종의 바이오마커가 화합물 1에 의한 치료 이전에 상기 적어도 1종의 바이오마커에 대해 미리 결정된 수준 이하라면 화합물 1의 투여를 계속하거나; 또는
(ii) 상기 적어도 1종의 바이오마커가 화합물 1에 의한 치료 이전에 상기 적어도 1종의 바이오마커에 대해 미리 결정된 수준보다 크다면 화합물 1의 투여를 중단하는 단계;를 포함하고,
상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4(C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)에 의해, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로,
(a) 화합물 1에 의한 치료 이전에 수득된 적어도 1종의 바이오마커의 제1 수준에 대해 상기 개체로부터 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계;
(b) 상기 개체에게 화합물 1을 투여하는 단계;
(c) 화합물 1에 의한 치료 이후에 수득된 상기 적어도 1종의 바이오마커의 제2 수준에 대해 상기 개체로부터의 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계; 및
(d) (i) (c) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 제2 수준이 (a) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 상응하는 제1 수준 이하라면 화합물 1의 투여를 계속하거나; 또는
(ii) (c) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 제2 수준이 (a) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 상응하는 제1 수준보다 크다면 화합물 1의 투여를 중단하는 단계;를 포함하고,
상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4 (C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 개체는 원발 담즙성 담관염(PBC)을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 개체는 피로, 소양증, 안구 건조증 및/또는 쇼그렌 증후군(SS)을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 개체는 피로를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 개체는 소양증을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 개체는 안구 건조증을 갖는다.
일부 양태에서, 개체는 쇼그렌 증후군(SS)을 갖는다.
일부 양태에서, (c) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 제 2 수준은 (a) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 상응하는 제 1 수준보다 2 % 미만, 5 % 미만, 10 % 미만, 12 % 미만, 15 % 미만, 17 % 미만, 20 % 미만, 22 % 미만, 25 % 미만, 30 % 미만, 35 % 미만, 40 % 미만, 45 % 미만, 50 % 미만 또는 > 50 % 미만이다.
일부 양태에서, 상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4(C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM로 이루어진 군으로부터 선택된 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종, 8종, 9종, 10종, 11종 또는 12종의 바이오마커이다.
일부 양태에서, (c) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4 (C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM로 이루어진 군으로부터 선택된 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종, 8종, 9종, 10종, 11종 또는 12종의 바이오마커이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 피로의 치료를 필요로하는 개체에게서 피로를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염(PBC)을 갖는 개체에게서 피로를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 소양증의 치료를 필요로 하는 개체에게서 소양증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염(PBC)을 갖는 개체에게서 소양증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 안구 건조증의 치료를 필요로 하는 개체에게서 안구 건조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염(PBC)을 갖는 개체에게서 안구 건조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 쇼그렌 증후군(SS)의 치료를 필요로 하는 개체에게서 쇼그렌 증후군(SS)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염(PBC)을 갖는 개체에게서 쇼그렌 증후군(SS)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)에 의해, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로,
(a) 화합물 1로 치료하기 이전에 수득된 적어도 1종의 바이오마커의 수준에 대해 상기 개체로부터 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계; 및
(d) 화합물 1의 투여를 변경하는 단계;를 포함하고,
상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4(C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화합물 1의 투여를 변경시키는 것은 화합물 1의 양을 증가시키는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 1의 투여를 변경시키는 것은 화합물 1의 양을 감소시키는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 개체는 변경된 투여 이전에 화합물 1을 투여받았다.
일부 양태에서, UDCA의 양은 약 13 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일이다.
일부 양태에서, 상기 UDCA는 2 내지 4 회의 분할된 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, UDCA의 양은 약 250 mg 또는 약 500 mg이다.
일부 양태에서, UDCA의 투여의 양 또는 빈도는 화합물 1과 함께 투여될 때 감소된다.
일부 양태에서, 화합물 1의 투여의 양 또는 빈도는 UDCA와 함께 투여될 때 감소된다.
약학 조성물
본 발명의 추가적인 측면은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 양태는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 양태 중 임의의 것에 따른 적어도 1종의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 생산 방법을 포함한다.
제형은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로는 상기 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 필요한 비율로 균일하게 혼합하고, 이어서, 필요시에, 상기 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 성형함으로써 제조될 수 있다.
결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 타정 윤활제(tabletting lubricant) 및 붕해제와 같은 통상적인 부형제가 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 대안적으로, 상기 경구 제제는 사용 이전에 물 또는 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말 형태일 수 있다. 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클(가식성 오일 포함), 보존제 및 착향제 및 착색제와 같은 추가적인 첨가제가 상기 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 투약 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 적절한 바이알 또는 앰플을 충전 및 밀봉하기 전에 상기 용액을 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 이들은 투약 형태를 제조하기 위해 당업계에 널리 공지된 많은 적절한 방법의 단지 몇몇 예이다.
본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외에, 적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)
예방 또는 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 대안적인 용도로 원료 또는 순수 화학물질로서 투여될 수 있지만, 상기 화합물 또는 활성 성분을, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 약학 제형 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 유도체를, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 제형을 추가로 제공한다. 상기 담체(들)는 상기 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용체에게 지나치게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
약학 제형은 경구, 직장, 코, 국소(구강(buccal) 및 설하 포함), 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입(inhalation), 흡수(insufflation)에 의하거나 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태인 것을 포함한다. 경피 패치는 흡수될 약물을, 상기 약물의 분해를 최소화하는 효율적인 방식으로 제공함으로써 약물을 제어된 속도로 디스펜스한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 배킹 층, 단일 감압 접착제, 및 이형 라이너를 갖는 제거가능한 보호층을 포함한다. 당업자는, 당업자의 필요에 근거하여 원하는 효과적인 경피 패치를 제조하기에 적합한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 아쥬반트, 담체 또는 희석제와 함께 약학 제형의 형태 및 이의 단위 투약량으로 놓일 수 있으며, 이러한 형태로 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 상기로 충전된 캡슐제와 같은 액체로서, 이들 모두는 경구 용도; 직장 투여를 위한 좌제 형태; 또는 비경구(피하 포함) 용도를 위한 멸균 주사가능한 용액 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 단위 투약 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 원리를 갖거나 갖지 않으면서 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투약 형태는 사용될 의도하는 일일 투약량 범위에 부합하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 상기 약학 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물은 바람직하게는 상기 활성 성분의 특정 양을 함유하는 투약 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투약 단위의 예는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제; 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카복시메틸-셀룰로스와 같은 붕해제; 및 활석 또는 마그네슘 스테이레이트와 같은 윤활제를 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 상기 활성 성분은 또한 예를 들어 식염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 생리적 기능성 유도체가 약학 조성물에서 활성 성분으로서, 구체적으로 S1P1 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. 상기 용어 "활성 성분"은 "약학 조성물"과 관련하여 정의되고, 약학적 이점을 제공하지 않는 것으로 일반적으로 인식된 "비활성 성분"과 대조적으로 주요 약물학적 효과를 제공하는 약학 조성물 성분을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물을 사용할 때의 용량은 다양할 수 있고, 의사에게 알려져 있고 통상적인 바와 같이, 각각의 개별 사례에서 상기 개체의 증상에 맞춰져야 한다. 예를 들어, 치료할 질환의 특성 및 중증도에 따라, 상기 개체의 증상에 따라, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 또는 본 발명의 화합물에 부가하여 추가적인 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 좌우된다. 본 발명의 대표적인 용량은 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4,75 mg 및 약 5 mg을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특히, 비교적 많은 양이 필요할 것으로 보일 때 복수회의 용량, 예를 들어 2, 3 또는 4회 용량이 하룻동안에 투여될 수 있다. 상기 개체에 따라 그리고 상기 개체의 의사 또는 간병인이 적절하다고 판단할 때, 본원에 기재된 용량보다 위 또는 아래로 벗어날 필요가 있을 수 있다.
치료에서 사용하기에 필요한 활성 성분 또는 이의 활성 염, 용매화물 또는 수화물 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 증상의 특성 및 상기 개체의 연령 및 증상에 따라 다양하고 궁극적으로는 담당의 또는 임상의의 재량에 달려있을 것이다. 대표적인 요인은 상기 개체의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 증상, 질환의 중증도, 투여 경로, 약물학적 고려 사항, 예를 들어 이용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학적 및 독성학적 프로파일, 약물 전달 시스템이 이용되는지 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 여부 또는 예방이 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물에 부가하여 추가적인 활성 화합물이 약물 조합의 일부로서 투여되는지 여부를 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 증상을 치료하기위한 투약 투약법은 상기 인용된 것들을 포함한 다양한 요인에 따라 선택된다. 따라서, 이용된 실제 투약 투약법은 광범위하게 다양할 수 있고, 따라서 바람직한 투약 투약법으로부터 벗어날 수 있으며, 당업자는 이러한 전형적인 범위 밖의 투약 및 투약 투약법이 테스트될 수 있음과 적절한 경우에 본 발명의 방법에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
원하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위-용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 상기 하위-용량 자체는 더 분할될 수 있고, 예컨대, 다수의 불연속적으로 대략적 간격을 갖는 투여로 더 분할될 수 있다. 상기 일일 용량은, 특히 상대적으로 많은 양의 투여가 적절하다고 판단될 때에 다수, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절한 경우, 개체의 행동에 따라, 표시된 일일 용량에서 위 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조하기 위해, 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 고체, 액체 또는 둘다의 혼합물일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제(cachet), 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 상기 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제에서, 상기 활성 성분은 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
상기 분말 및 정제는 상기 활성 화합물의 다양한 백분율 양을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 상기 활성 화합물의 0.5 내지 약 90 %일 수 있다. 그러나, 당업자는 이 범위를 벗어난 양이 언제 필요한지를 알 것이다. 분말 및 정제에 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체를 포함하거나 포함하지 않으면서 상기 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 담체와 밀접하게 있는 캡슐을 제공하는, 캡슐을 제공하는 단체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형화를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제(lozenges)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스가 먼저 용융되고 상기 활성 성분이 그 안에 균질하게 분산된다 (예를 들어, 교반에 의함). 이어서, 상기 용융된 균질 혼합물은 편리한 크기의 주형에 부어져서 냉각되어 고화된다.
질 투여에 적합한 제형은 상기 활성 성분에 부가하여 당업계에 적합한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리(pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사에 의해, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리-충전된 주사기, 소량 주입의 단위 용량 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다회-용량 용기로 제공될 수 있다. 상기 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열성물질제거수와 구성되도록 멸균 고체를 무균 단리시키거나 또는 용액을 동결건조함으로써 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구 용도로 적합한 수성 제형은 상기 활성 성분을 물에 용해 또는 현탁시키고, 원할시에, 적합한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 용도로 적합한 수성 현탁액은 상기 미분된 활성 성분을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 기타 널리 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
사용 직전에, 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 함유한다. 이들 제제는, 상기 활성 성분에 추가하여, 착색제, 착향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피 패치로 제형화될 수 있다.
연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있고 또한 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강내 국소 투여에 적합한 제형은 착향된 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 상기 활성제를 포함하는 로젠지제; 불활성 기재, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 상기 활성 성분을 포함하는 향정(pastill); 및 적합한 액체 담체 중에 상기 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 함유한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용된다. 상기 제형은 단일 또는 다수회-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 개체가 상기 용액 또는 현탁액의 적절한 미리결정된 부피를 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡기로의 투여는 또한 상기 활성 성분이 적합한 추진제와 함께 가압 팩에 제공되는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물이 에어로졸로서 투여되는 경우(예를 들어, 코 에어로졸, 흡입에 의해), 이는 예를 들어 스프레이, 네불라이저(nebulizer), 펌프 네불라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 에어로졸로서 투여하기위한 약학적 형태는 당업자에게 잘 알려진 공정에 의해 제조될 수 있다. 물, 물/알콜 혼합물 또는 적당한 염수 용액 중의 본 발명의 화합물 또는 이의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 용액 또는 분산액은 예를 들어, 통상적인 첨가제(예를 들어, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제), 생체이용률을 증가시키기위한 흡수 증강제, 가용화제, 분산제 및 기타, 및 적절한 경우, 통상적인 추진제(예를 들어, 이산화탄소, CFC, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 등)를 사용하여 이용될 수 있다. 상기 에어로졸은 또한 편의상 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다.
비강내 제형을 비롯하여 상기 호흡기에 투여하기위한 제형에서, 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 10 미크론 이하 수준의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로니제이션(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 원하는 경우, 상기 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 구성된 제형이 사용될 수 있다.
대안적으로, 상기 활성 성분은 건조 분말(예를 들어, 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적합한 분말 기재 중 상기 화합물의 분말 믹스)의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게 상기 분말 담체는 상기 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 젤라틴의 경우에는 단위 용량 형태(예컨대, 캡슐, 카트리지)로 또는 상기 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
상기 약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 상기 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 상기 단위 투약 형태는 패키지된 제제일 수 있고, 상기 패키지는 패킷 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말과 같은 이산된 양의 제제를 함유한다. 또한, 상기 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지된 형태 중 이들의 임의의 적절한 갯수일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐이다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 정맥내 투여를 위한 액체이다.
본 발명에 따른 화합물은 무기 및 유기 산을 함유하는 약학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조된 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 염으로서 선택적으로 존재할 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 술피르산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등, 본원에 전체적으로 참고문헌으로 포함된 Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.
상기 산 부가 염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 상기 유리 염기는 상기 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해될 수 있고, 상기 염은 상기 용매를 증발시킴으로써 또는 대안적으로는 상기 염과 용매를 분리함으로써 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "전구-약물"로 전환될 수 있다. 상기 용어 "전구-약물"은, 당업계에 공지된 특정 화학기에 의해 변형되고 개체에게 투여될 때 생체내변환을 거쳐 모 화합물(parent compound)을 제공하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구-약물은 상기 화합물의 특성을 변화 또는 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는 1종 이상의 특수화된 무-독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로 볼 수 있다. 하나의 일반적인 측면에서, 상기 "전구 약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 이용된다. 충분한 검토가 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되어 있고, 이들 모두는 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 일부 양태는 본원에 기재된 화합물 양태 중 임의의 것에 따른 적어도 1종의 화합물을, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 공지된 약학 제제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 "조합-요법"을 위한 약학 조성물의 생산 방법을 포함한다.
인식되어 있는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계는 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가적인 목적, 장점 및 신규 특징은 하기 실시예를 검토할 때 당업자에게 명백해질 것이며, 하기 실시예는 예시적인 것이며 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1: 화합물의 제조
화합물 1의 일부 결정 형태를 포함하는 화합물 1의 제조가 국제공개 제WO2010/011316호로 공개된 국제특허출원 제PCT/US2009/004265호; 및 국제공개 제 WO2011/094008호로 공개된 국제특허출원 제PCT/US2011/000153호에 기재되어 있으며, 각각의 전체 내용이 본원에 전체적으로 참고문헌으로 포함된다.
화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정 형태 및 결정질 자유-평판형 정벽의 제조는 국제공개 제WO2016/209809호로 공개된 국제 특허출원 제PCT/US2016/038506호에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본원에 전체적으로 참고문헌으로 포함된다.
실시예 2: 화합물 1에 의한 원발 담즙성 담관염(PBC) 치료를 위한 임상 시험
원발 담즙성 담관염(PBC)을 갖는 개체에게서 화합물 1의 안전성, 내약성(tolerability) 및 효능을 평가하기 위해 I/II 상, 오픈-라벨, 단일 그룹, 개념 증명 연구를 수행한다. 본 연구는 PBC 및 우르소데옥시콜산(UDCA)에 부적절한 반응을 갖고 스크리닝 이전에 적어도 6 개월동안 UDCA의 안정 용량을 투여받고 있는 18세 내지 80세(경계값 포함)의 개체에게서 수행된다. 이 시험은 최대 10명의 개체에 대한 약동학 및 내약성을 평가하기 위한 초기 파일럿 연구를 포함한다.
주요 목적은 PBC를 갖는 개체에게서 24-주 치료 기간에 걸쳐 화합물 1의 효능(즉, 기준선으로부터 ALP 수준의 변화), 안전성 및 내약성을 포함한다.
조사 목표는 하기의 평가를 포함한다: 1) PBC를 가진 개체에게서 화합물 1의 약동학(PK) 프로파일; 2) 24-주 치료 기간에 걸친 약역학(PD) 반응(림프구 수 및 이의 하위세트) 및 항핵 항체(ANA) (항-gp210 및 항-sp100) 및 기타 조사용 바이오마커의 변화; 3) 24-주 치료 기간에 걸친 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT), 항미토콘드리아 항체(AMA), 골지 단백질 73(GP73), 보체 인자 4(C4), 담즙산, 총 IgG, 총 IgM ; 4) 완전 혈구 수(CBC); 5) 24-주 치료 기간에 걸친 삶의 질(QoL) 및 소양증 및/또는 피로의 발생률; 6) 12-주에 걸친 화합물 1의 안전성, 내약성 및 효능; 7) 24-주 치료 기간에 걸친 일시적 탄성검사를 이용한 간 경직도; 및 8) 스크리닝시 비정상 결과를 갖는 개체에게서 24-주 치료 기간에 걸친 안구 건조증, 쉬르머 테스트 및 눈물막 파괴 시간(TBUT) 테스트에서의 변화.
개체를 최대 4 주동안 스크리닝한 후에, 연속 24 주동안 1 또는 2mg의 화합물 1을 투여받는다. 상기 스크리닝 기간동안 안전 실험실 파라미터, 활력 징후, 신체 검사 및 병용 약제를 평가하고, 차일드-퍼(Child-Pugh) 점수를 계산할 수 있다. 상기 시험은 다음과 같이 수행한다:
1) 임상 시험의 나머지를 진행하기 전에, 최대 10 명 개체에게서 PK 및 최대 내약되는 용량을 포함한 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 4-주 파일럿 연구를 진행한다. 개체들은 제-1 일(Day-1)에 클리닉에 입원하고 제3일까지 체류한다. 이 기간 동안 활력 징후 및 EKG 변화가 광범위하게 모니터링된다. 개체는 투약-이전(pre-dose)(기준선) 및 제1일 투약후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 12 시간, 및 제2일 및 제3일 투약-이후 6시간에 약어 PK 샘플링하였다. 개체들은 제1일, 제2일 및 제3일에 1 mg의 화합물 1(PO, QD)을 제공받는다. 화합물 1의 1 mg이 잘 내약되고, 활력 징후 및 EKG에 임상적인 유의한 변화가 없다면, 1 mg 용량 수준이 유지되고 상기 개체는 제3일에 퇴원한다. 1 ㎎이 내약되지 않는다면, 치료 동안에 하기 결과 중 임의의 것이 발견되는 경우에 치료를 중단한다:
· 일부 ECG 변화(예를 들어, 500 msec 이상의 QTc 간격이 관찰되고 확인되면, 상기 결과가 해소될 때까지 연장된 모니터링을 수행하고 투약을 중단한다);
· ALT/AST > 3 x 기준선 수준 및 > ULN; 또는
· 총 빌리루빈 > 2 x 기준선 수준 및 > 1.5 mg/dL.
상기 1 mg의 용량 수준은 개체의 안전성 및 PK 데이터에 기반하여 제4주에 2 ㎎까지 증가될 수 있다. 제4주에 용량 증가된 개체는 추가적으로 PK 샘플링되고, 투약 후 적어도 6 시간까지 매 30분마다 활력 징후 및 ECG 모니터링을 수행한다. 투약은 가능하면 2mg QD로 유지되지만, 필요하다고 판단되면 1mg QD로 되돌아갈 수 있다.
2) 상기 파일럿 연구 데이터에 기반하여, 후속 개체가 제-1 일에 클리닉에 입원하고 제1일에 치료(1 mg QD)를 시작한다. PK 샘플링은 투약-이전 최대 45 분에, 및 제1일에 투약 이후 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8 시간에 수행한다. 활력 징후 및 EKG 변화를 면밀히 모니터링한다. 추가적인 PK 샘플은 제1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 24주에 투약 이전에 수집한다. 상기 1mg 용량 수준은 상기 개체의 안전성 및 PK 데이터에 기반하여 제4주에 2mg까지 증가될 수 있다. 1 mg이 내약되지 않으면, 전술한 바와 같이 치료가 중단된다. 제4주에 용량 증가된 개체는 추가적인 PK 샘플링하고, 투약 이후 적어도 6 시간까지 매 30분마다 활력 징후 및 ECG 모니터링을 수행한다. 투약은 가능하다면 2mg QD로 유지되지만, 필요한다고 판단될 경우에는 1mg QD로 되돌아갈 수 있다. 안전성 및 내약성은 이상 반응 및 활력 징후, ECG 및 혈액 테스트를 모니터링함으로써 평가한다. 개체는 절차 및 방문의 일정 (도 2 내지 6)에 기재된 바와 같이 검사를 위해 제1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24주에 연구 장소로 돌아온다
화합물 1의 마지막 용량은 상기 24-주 치료 기간의 종료 하루 이전에 투여된다.
개체들은 24-주 치료의 종료 2주 후에 최종 방문을 위해 연구 장소로 복귀하고, 최종 절차는 절차 및 방문의 일정에 따라 수행한다 (도 2 내지 6).
ALP, GGT, ALT/AST, 빌리루빈(총 및 직접), PT/INR, 알부민, 지질 패널 및 총 혈청 IgG/IgM 뿐만 아니라 PBC-40 설문지 및 5-D 소양증 등급/VAS가 상기 연구 기간동안 측정된다.
개체들은 연구에 등록하기 위해 아래에 기재된 포함 및 배제 기준을 충족해야한다:
포함 기준:
1. 개체는 스크리닝 시점에 18세 내지 80세(경계선 포함)의 남성 또는 여성이어야하며, 하기 3가지 기준 중 적어도 2가지에 기반하여 PBC 진단을 확인받아야 한다:
· 항-미토콘드리아 항체(AMA) 역가 > 1:40;
· 적어도 6개월 동안 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.5 × ULN; 및
· PBC와 일치하는 간 생검 결과.
2. 13 ㎎/㎏/일의 최소 용량으로 UDCA 6개월 이후에 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.67 x ULN 의해 정의된 바와 같은, UDCA에 대한 부적절한 반응.
3. 개체들은 스크리닝 이전에 적어도 3개월동안 UDCA의 안정 용량을 투약받고 있어야한다.
4. 소양증 또는 피로를 위해 약제를 투약받는 개체들은 제1일 이전에 적어도 2 주동안 상기 약제의 안정 용량을 투약받는 중이어야 한다.
5. 개체들은 스크리닝에서 하기 실험 파라미터를 가져야 한다:
· ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN
· ALT 및 AST < 5 x ULN
· 총 빌리루빈 < ULN
· 국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN
· 혈소판 수 > 150,000/㎣ ( > 150 x 109/L)
· 혈청 알부민 > 3.0 g/dL ( > 30 g/L)
· 혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L)
· 신사구체 여과율 추정치 (eGFR) ≥ 60 mL/분/1.73㎡
· 유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의미한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L
· Fibroscan® (일시적 탄성검사) < 10 kPa
6. 개체들은 하기에 의해 결정될 때 연구원 의견에서 안정한 건강인 것으로 간주된다:
a) PBC와 관련없는 임상적 유의한 이상을 갖지 않는 스크리닝 신체 검사.
b) 스크리닝시에 활력 징후: 맥박 ≥ 55 bpm, 수축기 혈압(SBP) ≥ 90, 및 확장기 혈압(DBP) ≥ 55 mmHg.
c) 연구원 의견에서 12-리드 심전도(ECG)에서 주목되는 임상적 이상없음 (배제 기준 #22 및 #23을 또한 참조).
d) 스크리닝시에 또는 스크리닝 이전의 3개월 내에 입수가능한 (장소 수용량에 따라 좌우됨) 광간섭단층촬영기술(OCT)에 의해 뒷받침되는, 안과 평가에서의 황반부종 징후 없음 (안과의사가 수행함).
배제 기준:
1. 비-PBC 병인의 만성 간 질환. 그러나, 원발 쇼그렌 증후군(pSS)이 동반 된 PBC 환자는 등록할 수 있다.
2. 임상적으로 유의한 간 대상부전(hepatic decompensation)의 이력 또는 징후:
a) 간문맥 고혈압, 간경변 및 간경변/간문맥 고혈압의 합병증 (예: 정맥류 출혈, 뇌병증 또는 복수(ascites)).
b) 간 이식 이력, 현재 간 이식 목록에 올라가 있음 또는 말기 간 질환 모델 (MELD)의 현재 점수 ≥ 12.
c) 자발적 세균성 복막염, 간세포 암종, 고빌리루빈혈증 > 1.5 × ULN의 이력 또는 존재를 포함하여, 합병증을 갖는 간경변.
d) 간신 증후군 (I 또는 II 유형).
e) 비장 비대증.
3. 비-간성 ALP 증가를 야기시킬 수 있는 의학 증상 (예: 파제트병).
4. 상기 스크리닝 기간동안 간 기능을 악화시키는 징후 없음.
5. 스크리닝 이전 30일 내에 임의의 헌혈을 하였거나 또는 유의한 출혈이 있었던 환자.
6. 치료 시작(제1일) 이전 6-주 미만에 종료일을 갖는, 연구원에 의해 판단될 때 임상적으로 유의한 감염(예를 들면, 폐렴, 신우신염). 입원 또는 정맥내 항균 요법을 필요로 하는 감염 또는 기회 감염의 경우에, 이들 감염은 제1일 이전 적어도 8주에 종료되어야 한다.
7. 과거의 임의의 시점에 C형 간염 바이러스를 갖는 간염; 스크리닝시에 B형 간염 바이러스를 갖는 확인된 활성 감염.
8. 현재 활동 또는 잠복 결핵(TB) 또는 성공적으로 치료되지 않은 TB 이력. 과거에 성공적 치료가 기록되고 QuantiFERON® 테스트에서 현재 양성인 경우에, 이 기준은 의료 모니터를 통해 사례 기반하여 평가될 수 있다.
9. 양성 QuantiFERON® 테스트 또는 2회 연속된 미정(indeterminate) 테스트로 정의된, 스크리닝시에 양성 진단 TB 테스트.
10. 제1일 이전 30일로부터 배제 등록 기준에 열거된 임의의 증상의 치료를 위해 사용된 제제.
11. 제1일 이전 30일 내에 B 세포 또는 T 세포 표적 요법(예컨대, 나탈리주맙, 리툭시맙, 아바타셉트, 우스테키누맙)에 노출.
12. 제1일 이전 30일 내에 아자티오프린, 콜히친 또는 메토트렉세이트.
13. 제1일 이전 30일 내에 오베티콜산(OCA) 또는 피브레이트(베자피브레이트를 포함)에 의한 치료.
14. 제1일 이전 30일 내에 다른 면역억제, 면역조절 또는 항종양 제제 (또는 허용되는 것으로 표시된 병행 약제를 위한 안정 기간에 부합하지 않음). 그러나, UDCA와 조합되어 PBC용 보조 요법으로 사용되는 약제(예컨대, 소양증 및 피로용)는 제1일 이전 30일 내에 안정 용량이어야 한다. 이들 약제는 연구 치료동안 조정될 수 있지만, 모든 조정은 병용 약제 소스 문헌 및 eCRF에 기록되어야한다.
UDCA 처방 정보에 따라 허용되지 않는 약물: 제1일 이전 30일 내에 배제 등록 기준에 열거된 임의의 증상의 치료에 사용되는 제제; 제1일 이전 30일 내에 및 본 연구동안에 B 세포 또는 T 세포 표적 요법(예: 나탈리주맙, 리툭시맙, 아바타셉트, 우스테키누맙)에 노출; 제1일 이전 30일 내에 및 본 연구동안에 아자티오프린, 콜히친 또는 메토트렉세이트; 제1일 이전 30일 내에 및 본 연구동안에 피브레이트(베자피브레이트를 포함); 제1일 이전 30일 내에 및 본 연구동안에 OCA에 의한 치료; ALP에 대한 강력한 영향으로 인한 5-ASA, 아자티오프린, 콜히친 또는 메토트렉세이트와 같은 면역억제, 면역조절 제제; 제1일 이전 30일 내에 CYP2C9의 중간 내지 강한 억제제(예를 들어, 아미오다론, 펠바메이트, 플루코나졸, 미코나졸, 피페린, 디오스민, 디술피람. m, 플루바스타틴, 플루복사민, 보리코나졸)의 사용; 제1일 이전 30일부터(및 연구 약물의 최종 투약 이후 적어도 6개월 동안) 생백신의 수령; 제1일 이전 30일 이내 또는 5 반감기 이내(이 중 더 긴 경우)에 임의의 연구 제제(SIP 조절제 포함)의 수령; 제1일 이전 30일부터 본 연구동안에 화합물 1 이외의 연구 제제; 및 연구원 의견에 따라 본 연구에서 환자가 연구에 안전하게 참여하는 것을 배제시키는 다른 약제의 수령.
15. 제1일 이전 30일 내에 CYP2C9의 중간 내지 강한 억제제(예를 들어, 아미오다론, 펠바메이트, 플루코나졸, 미코나졸, 피페린, 디오스민, 디술피람. 플루바스타틴, 플루복사민, 보리코나졸)의 사용.
16. 양성 수두 대상포진 바이러스(VZV) IgG-항체 상태의 기록이 없는 환자 또는 제1일 이전 6주 내에 VZV 예방 접종을 완료하지 않은 환자.
17. 제1일 이전 30일 내에 (및 연구 약물의 최종 투약 이후에 적어도 6개월동안) 생백신의 수령.
18. 제1일 이전 30일 이내 또는 5 반감기 이내(이 중 더 긴 경우)에 임의의 연구 제제(SIP 조절제 포함)의 수령.
19. 연구원 의견에 따라 본 연구에서 환자가 연구에 안전하게 참여하는 것을 배제하는 임의의 다른 약제의 수령.
20. 비정상적인 강제 호기량(FEV1) 또는 강제 폐활량(FVC), 즉 선별시에 예측된 값의 80 % 미만.
21. 선천적 또는 후천적인 면역-결핍증(예를 들어, 공통 가변형 면역 결핍증, 인간 면역결핍 바이러스[HIV] 감염 [엘리사 및 웨스턴 블롯] 테스트 결과, 장기 이식)의 임의의 알려진 이력.
22. 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 심근 경색증(MI), 심근병증, 심부전, 불안정 협심증, 일시적 허혈성 발작(TIA)을 포함한 뇌졸중의 최근 이력 (스크리닝 방문 6개월 이내).
23. 부정맥, 전도계 질환(AV 결절 기능장애, 제2도 또는 제3도 심블록 및 동기능 부전 증후군 포함)의 이력 또는 존재, 또는 클래스 Ia 또는 클래스 III 항 부정맥제 또는 기준선 QTc ≥ 500 msec의 사용.
24. 제1일 이전 30일 내에 전신 마취를 필요로하는 임의의 수술 절차 또는 본 연구 기간동안 큰 수술을 받을 계획.
25. 망막 황반 부종의 이력 또는 존재.
26. 스크리닝시에 진행성 다초점 백색질 뇌증(PML) 체크리스트에 의해 평가될 때 PML의 징후 및 증상의 이력. PML이 의심된다면, 투약을 보류하고 신경과 전문의에게 말한다; 확인되면 투약을 영구적으로 중단한다.
27. 1개보다 많은 대상포진 에피소드 또는 파종성 포진의 임의의 에피소드의 이력.
28. 림프증식성 질환, 림프종, 백혈병, 골수증식성 질환, 또는 다발성 골수종의 이력.
29. 스크리닝시에 백혈구감소증 또는 림프감소증.
30. 적절하게 치료된 기저 세포 피부암 및 기록된 명백한 마진을 갖고 완전 절제된 자궁 또는 자궁경부의 제자리 암종의 이력.
31. 의학적인 조치를 필요로 하는 중증 알레르기 또는 과민증 반응의 이력.
32. 제어되지 않은 갑상선기능항진증의 이력.
33. 알코올 의존증 또는 불법 약물 사용의 현재 또는 최근 이력 (제1일 이전 1년 이내).
34. 연구원 의견에 따를 때 연구 절차의 준수를 방해할 수 있는 활성 정신 장애.
35. 연구원 의견에 따를 때 환자가 연구에 안전하게 참여하는 것을 배제시키는 임의의 다른 임상적 유의한 의학 증상의 이력.
36. 모든 연구 방문에 참석할 수 없거나 또는 연구 절차를 준수할 수 없음.
실시예 3: BET(Brunauer, Emmett and Teller) 비표면적 방법 (평판형 정벽)
일반적으로, 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽에 대한 비표면적은 Brunauer, Emmett and Teller 이론에 기초한 잘 정립된 기술을 사용하여 각 로트로부터 샘플 표면에 질소 가스를 물리적 흡착시켜 결정되었다.
상기 샘플의 BET 표면적은 MicromeriticsTM TriStar II BET 표면적 분석기 (MicroActive for TriStar II Plus 2.02 SoftwareTM)를 사용하여 Micromeritics Pharmaceutical Services에 의해 측정하였다. 상기 샘플을 진공(즉, 100 mm/Hg) 하에 960분동안 25 ℃에서 탈기시켰다. 77.3 K에서 N2 흡착의 결정은 하기 표 1을 참조하며, 각 샘플의 칭량된 양에 대해 약 0.05 내지 약 0.3 범위의 상대 압력(P/P0)을 사용하여 BET 표면적 11-포인트 방법을 이용하여 측정하였다. 상기 분석은 ISO9277에 따라 수행하였다.
[표 1]
Figure pct00002
실시예 4: (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 제형
핵정은 표 2에 기재된 바와 같은 제형을 사용하고 도 7에 기재된 것과 실질적으로 동일한 공정을 사용하여 제조하였다. (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염은 72.42%의 유리 산(화합물 1) 및 27.58 %의 L-아르기닌이다(즉, 화합물 1의 L-아르기닌 염의 1.381 mg은 활성/유리 산의 1 mg에 해당한다).
[표 2]
Figure pct00003
당업자는 본원에 기재된 예시적인 실시예에 대한 다양한 변경, 추가, 치환 및 변형이 본 발명의 취지로부터 벗어남없이 이루어질 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 내로 고려된다는 것을 인식할 것이다.

Claims (40)

  1. 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 필요로 하는 개체의 원발 담즙성 담관염의 치료 방법으로서,
    (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 원발 담즙성 담관염의 치료를 필요로하는 개체의 원발 담즙성 담관염의 치료 방법.
  2. 개체의 원발 담즙성 담관염(PBC)의 치료를 위한 약제의 제조에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 용도.
  3. 제1항에 따른 방법에 있어서 또는 제2항에 따른 용도에 있어서, 상기 개체가 우르소데옥시콜산(UDCA)의 치료적 유효량으로 사전 치료된 것인 방법 또는 용도.
  4. 제1항 또는 제3항에 따른 방법에 있어서 또는 제1항 또는 제2항에 따른 용도에 있어서, 상기 개체가 우르소데옥시콜산(UDCA)의 상기 치료적 유효량으로 현재(currently) 치료되는 것인 방법 또는 용도.
  5. 제3항 또는 제4항에 따른 방법 또는 용도에 있어서, UDCA의 상기 치료적 유효량은 적어도 3개월 동안 실질적으로 동일한 양인 것인 방법 또는 용도.
  6. 제1항에 따른 방법에 있어서 또는 제2항에 따른 용도에 있어서, 상기 개체는 우르소데옥시콜산(UDCA)으로 사전 치료되었고, 상기 개체는 UDCA에 대해 부적절한 반응을 가졌던 것인 방법 또는 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 개체는 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.67 x 상기 개체에 대한 정상 상한치(ULN)에 의해 결정될 때 UDCA에 대한 부적절한 반응을 가졌던 것인 방법 또는 용도.
  8. 제6항에 있어서, 상기 개체가 UDCA로 6개월 치료 이후에 부적절한 반응을 가졌던 것인 방법 또는 용도,
  9. 제6항에 있어서, 상기 개체는 UDCA로 6개월 치료 이후에 부적절한 반응 및 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.67 x 정상 상한치(ULN)를 가졌던 것인 방법 또는 용도.
  10. 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서,
    상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1가지의 원발 담즙성 담관염 진단 기준을 갖는 것인 방법 또는 용도:
    항-미토콘드리아 항체(AMA) 역가 > 1:40;
    적어도 6개월 동안 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.5 x ULN; 및
    PBC와 일치하는 간 생검 결과.
  11. 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서,
    상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2가지의 원발 담즙성 담관염 진단 기준을 갖는 것인 방법 또는 용도:
    항-미토콘드리아 항체(AMA) 역가 > 1:40;
    적어도 6개월 동안 알칼리 포스페이트(ALP) > 1.5 x ULN; 및
    PBC와 일치하는 간 생검 결과.
  12. 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서,
    상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는 것인 방법 또는 용도:
    ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
    ALT 및 AST < 5 x ULN;
    총 빌리루빈 < ULN;
    국제 표준화 비율(INR: international normalized ratio) < 1.2 x ULN; 및
    혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L).
  13. 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서,
    상기 개체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기준의 적어도 1가지를 갖는 것인 방법 또는 용도:
    ALP > 1.67 x ULN이지만 < 10 x ULN;
    ALT 및 AST < 5 x ULN;
    총 빌리루빈 < ULN;
    국제 표준화 비율(INR) < 1.2 x ULN;
    혈소판 수 > 150,000/㎣;
    혈청 알부민 > 3.0 g/dL;
    혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL (133 μmol/L);
    유리 T3 및 T4 수준의 임상적 유의한 변화없이 TSH < 5.0 mU/L; 및
    Fibroscan® (순간 탄성검사(transient elastography)) < 10 kPa.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 개체는 소양증(pruritus), 피로, 골다공증, 비타민 결핍증, 안구 및/또는 구강 건조증, 간문맥 고혈압, 동통, 황달, 안검황색종(xanthelasma) 및 황색종(xanthoma)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 증상을 갖는 것인 방법 또는 용도.
  15. 제1항 및 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량이 경구 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제형화되는 것인 방법 또는 용도.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 1.0 mg 내지 약 5 mg에 상응하는 양인 것인 방법 또는 용도.
  18. 제1항 및 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 2 mg에 상응하는 양인 것인 방법 또는 용도.
  19. 제1항 및 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg 또는 약 2 mg에 상응하는 양인 것인 방법 또는 용도.
  20. 제1항 및 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 1 mg에 상응하는 양인 것인 방법 또는 용도.
  21. 제1항 및 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 화합물 1의 약 2 mg에 상응하는 양인 것인 방법 또는 용도.
  22. 제1항 및 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 상기 치료적 유효량은 1일 1 회 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  23. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염인 것인 방법 또는 용도.
  24. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수 비-용매화된 결정질 형태인 것인 방법 또는 용도.
  25. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판형 정벽(habit)인 것인 방법 또는 용도.
  26. 제1항 및 제3항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 항히스타민제, 콜레스티르아민, 리팜핀, 오피오이드 길항제, 필로카르핀, 세비멜린(cevimeline), 칼슘 및/또는 비타민 D 보충제, 및 비타민 A, D, E 및/또는 K 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 이의 치료적 유효량으로 조합되어 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법 또는 용도.
  27. 제1항 및 제3항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제2항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 화합물 1은 음식없이 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  28. (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)을 사용하는, 치료를 필요로 하는 개체의 치료 방법으로서,
    (a) 화합물 1을 사용한 치료 이전에 수득된 적어도 1종의 바이오마커의 제 1 수준에 대해 상기 개체로부터의 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계;
    (b) 화합물 1을 상기 개체에게 투여하는 단계;
    (c) 화합물 1을 사용한 상기 치료 이후에 수득된 상기 적어도 1종의 바이오마커의 제 2 수준에 대해 상기 개체로부터의 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계; 및
    (d) (i) (c) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 제2 수준이 (a) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 상응하는 제1 수준 미만이거나 또는 상기 제1 수준과 대략 동일한 경우에 화합물 1의 투여를 지속하거나; 또는
    (ii) (c) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 제2 수준이 (a) 단계에서 상기 적어도 1종의 바이오마커의 상응하는 제1 수준보다 큰 경우에 화합물 1의 투여를 중단하는 단계를 포함하되;
    상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4(C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM로 이루어진 군으로부터 선택된 것인,
    (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)을 사용하는, 치료를 필요로 하는 개체의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 개체가 원발 담즙성 담관염(PBC)을 갖는 것인 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 개체가 피로, 소양증, 안구 건조증 및/또는 쇼그렌 증후군(SS)을 갖는 것인 방법.
  31. 원발 담즙성 담관염을 갖는 개체의 피로, 소양증, 안구건조증 및/또는 쇼그렌 증후군(SS)의 치료 방법으로서,
    (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 원발 담즙성 담관염을 갖는 개체의 피로, 소양증, 안구건조증 및/또는 쇼그렌 증후군(SS)의 치료 방법.
  32. (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)을 사용하는, 치료를 필요로 하는 개체의 치료 방법으로서,
    (a) 화합물 1을 사용하는 치료 이전에 수득된 적어도 1종의 바이오마커의 수준에 대해 상기 개체로부터의 1개 이상의 샘플을 분석하는 단계; 및
    (d) 화합물 1의 투여를 변경하는 단계를 포함하되,
    상기 적어도 1종의 바이오마커는 (i) 항-gp210; (ii) 항-sp100; (iii) 혈청 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); (iv) 알라닌 트랜스아미나제(ALT); (v) 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST); (vi) 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); (vii) 항미토콘드리아 항체(AMA); (viii) 골지 단백질 73(GP73); (viii) 담즙산; (x) 보체 인자 4(C4); (xi) IgG; 및 (xii) IgM으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)을 사용하는, 치료를 필요로 하는 개체의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화합물 1의 투여를 변경하는 단계가 상기 화합물 1의 양을 증가시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 화합물 1의 투여를 변경하는 단계가 상기 화합물 1의 양을 감소시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 변경된 투여 이전에 화합물 1을 투여받는 것인 방법.
  36. 제3항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제4항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 UDCA의 양은 약 13 mg 내지 약 15 mg/kg/일인 것인 방법 또는 용도.
  37. 제36항에 있어서, 상기 UDCA는 2 내지 4회의 분할 용량으로 투여되는 것인 방법 또는 용도.
  38. 제3항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제4항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 UDCA의 양은 약 250 mg 또는 약 500 mg인 것인 방법 또는 용도.
  39. 제3항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제4항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 UDCA의 투여의 양 또는 빈도는 화합물 1과 함께 투여될 때 감소되는 것인 방법 또는 용도.
  40. 제3항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 또는 제4항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1의 투여의 양 또는 빈도는 UDCA와 함께 투여될 때 감소되는 것인 방법 또는 용도.
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