DE1770855C3 - Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
R—Si—H
/
R
(D
ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem eine 4gliedrige ringförmige Lactamgruppierung,
von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen und technischen
Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu N-Acylderivaten ist
aus diesem Grunde bisher nicht möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure
ist aber von allergrößtem Interesse, (da dadurch die Zahl der zur Verfugung stehenden
Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten. Die
grundsätzliche Schwierigkeit, die den bisherigen Ver- »uchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand,
War unter anderem die Tatsache, daß eine Überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase
nicht möglich war, ohne Gefahr zu laufen, daß der labile /J-Lactamring aufgesprengt wird.
Erfindungsgemäß wird nun die 6-Aminopenicillansäure
in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln
lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung
noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugängliches Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt. Deren
Acylierungsprodukte können dann in 6-Acylaminopenicillansäuren
übergeführt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die 6-AroinopeniriIlansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von Palladium, Platin oder PlatinhexachlorwasserstofMure
als Katalysatoren unter Erhitzen in solchen Mengenverhältnissen umsetzt.
daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure wenigstens zwei Äquivalente Sicherungsmittel im
Reaktionsgemisch vorhanden sind.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. ciaB die Reaktion in Gegenwart
nicht protonenaktiver Lösungsmittel durchgeführt wird.
Es ut bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der Formel
S CH,
/ \ / '
H2N — CH - CH C-CH,
H2N — CH - CH C-CH,
O=C N CH-COOH
40
\
R-Si
/
R
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart
von als Katalysator wirksamem Palladium, Platin oder Platinhexachlonvasserstoffsäure in solchen
Mengenverhältnissen unter Erhitzen umgesetzt, daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure wenigstens
zwei siliziumhaltige Gruppen im Reaktionsgemisch
vorhanden sind. Gegebenenfalls können dabei fibüche
nicht protonenaktive Lösungsmittel zug^-rtzt werden.
Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige N-Trialkylsilyl-ö-aminopenicillansäure-trialkylsilylester
gewonnen.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung
wird die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel I derart durchgeführt,
daß mit einem Überschuß, und zwar insbesondere mit einem beträchtlichen Überschuß des Silylierungsmittels
gearbeitet wird. Wenn man gemäß dieser Ausrührungsform der Erfindung die 6-Aminopenicillansäure
silyliert, kann man z. B. mit einem IOfachen gewichtsmäßigen Überschuß des Silylierungsmittels
arbeiten. Dieser Überschuß des Silylierungsmittels kann nach Beendigung der Reaktion abdestilliert
werden, wobei man die 2fach silylierte 6-Aminopenicillansäure
gewinnt.
Zweckmäßigerweise kann man aber auch die erfindungsgemäß erhaltene Lösung der N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylester
als solche der erwähnten Acylierungsreaktion zufuhren, d. h. also,
ohne diesen Überschuß des Silylierungsmittels zu entfernen. Der Überschuß des Silylierungsmittels wirkt
dann auch dabei als Lösungsmittel.
4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 50 ml absolutem Toluol und 4,65 g Triäthylsilan versetzt.
Nach Zugabe von 100 mg IO%iger Palladiumkohle wird das Reaktionsgemisch 3'/2 Stunden unter Rühren
und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Nach Abkühlen
so wird der Katalysator abfiltriert und mit wenig absolutem
Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit.
Der Rückstand stellt den N-Triäthylsilyl-6-aminopenicillansäuretriäthylsilylester
dar, was unter anderem mit der im folgenden beschriebenen Uberfuhrbarkeit
in ein Penicillin bewiesen wird. (Unveränderte 6-Aminopenicillansäure wäre als in Toluol unlösliches
Produkt zusammen mit dem Katalysator abgetrennt worden und kann daher für die beobachtete Penicillin bildung nicht als Ausgangsmaterial vorhanden gewe
sen sein.)
Der erhaltene Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst, mit 2,8 ml Triethylamin versetzt und
auf -5'C gekühlt. Unter Rühren und weiterem
Kühlen gibt man eine Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurcchlorid in 30 ml absolutem Äther zu, läßt noch
45 Minuten nachreagieren und saugt dann ab. Der F'lterrücksland wird mit 50 ml absolutem Äther
und dann dreimal mit je 30 ml nut Wasser gesättigtem
Äther gewaschen. Nach 15 Minuten werden die vereinigten Lösungen nochmals filtriert und dann mit
2,8 ml Triäthylamin versetzt. Nach einer halben Stunde
wird der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert,
mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin-G in
einer Ausbeute von 6,6 g gleich 75,8% der Theorie, dessen Reinheit jodometrisch zu 93,5% bestimmt
wurde. »°
4.32g 6-Aminopenicillansäure wurden mit IOral
Triäthylsüan und 100 mg eines Palladiurakatalysators iS
{etwa 5% Palladium auf Calciumcarbonat) verfstzt
und unter Rühren für Yj2 Stunden unter Feuchtigke-.tsabsehluß
zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und versetzt die erhaltene Lösung des N-Triäthylsilyl-6-aminopenicilIansäuretriäthylsilylesters
zum Nach- »> weis der erfolgten erfindungsgemäßen Reaktion mit
90 ml trockenem tetrahydrofuran, gibt 2,8 ml trockenes
Triäthylamin zu und kühlt dann auf -10" C ab. Unter Rühren und weiterem Kühlen gibt man eine
Lösung von 3,4 g Pbenoxyacetylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Es wird noch für eine
halbe Stunde gerührt und dann unter Feucbtigkeitsausschluß
filtriert. Das Filtrat wird mit 1 ml Isopropanol versetzt, und anschließend gibt man langsam eine
Lösung des Natriumsalzes der a-Äthylbexansäure in Butylacetat zu, bis das Reaktionsgemisch neutral
reagiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,8 g PhenoxymethylpenicüUn-Natrium,
dessen Reinheit jodometrisch zu 77% bestimmt wurde.
In gleicher Weise wurde auch z. B. in Penicillin-V-Natrium
überführbarer N-Triäthylsilyl-6-aroinopenicillansäuretriäthylsilylester
erhalten, wenn man statt des obengenannten Katalysators 5%ige Palladiumkohle einsetzte.
Claims (1)
- I 770Patentansprüche:I. Verfahren zur Herstellung yon N-TrialkyJ-silyl - 6 - arainopenidJlansäuretrialkylsilylestero. dadurch gekennzeichnet, daß man 6-ArainopeniciIlansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19611770855 DE1770855C3 (de) | 1961-03-23 | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 |
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DE19611770855 DE1770855C3 (de) | 1961-03-23 | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 |
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ID=5700669
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US4791198A (en) * | 1984-07-05 | 1988-12-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-lactam compound and preparation thereof |
US4861877A (en) * | 1984-07-05 | 1989-08-29 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
AU601180B2 (en) * | 1986-04-30 | 1990-09-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives |
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1961
- 1961-03-23 DE DE19611770855 patent/DE1770855C3/de not_active Expired
Also Published As
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