DE2012912A1 - Verfahren zur Herstellung von PenicilH nen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 2. H ILBLESTR ASS E 2O

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 2, HllblestraBe 20

Unser Zeldien 19 421 Datum · 8· MUTZ 1970 Anwaltsakte 19 421 '-■■-

Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne "POLFA" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa/Polen

Erfinder: Emil Taazner,. Wojciech Gruszecki, Barbara Rzeszotarska, Maria Gdulewicz und Edward Zukowski .

Verfahren zur Herstellung von Penicillinen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung der Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure mit organischen Säuren, de ren Carboxylgruppe aktiviert wird.

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Die bisherigen Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe für diesen Zweck beruhen in deren Umwandlung in aktive Ester oder Derivate vom Anhydridcharakter: gemischte Anhydride, Chloride, Bromide und Säurejodide.

Die Verwendung von aktiven Estern hat den Vorteil, daß man ihren Überschuß z.B. auf dem Wege einer gewöhnlichen Extraktion entfernen kann, wodurch das Endprodukt in reiner Form erhalten wird.

Die aktiven. Ester verursachen jedoch nur eine schwache Aktivierung der Carboxylgruppe und eignen sich in vielen Fällen nicht zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure, selbst unter Benutzung spezieller Katalysatoren. Diese Erscheinung tritt vor allem bei der Acylierung mit sterisch behinderten Säuren auf, wo die Reaktionsgeschwindigkeit der Aminolyse gewöhnlich sehr niedrig ist und die Ausbeuten verschwindend klein sind·

Die Verfahren unter Verwendung von gemischten Anhydriden und Säurehalogeniden sind frei von diesen Nachteilen, und man kann mit deren Hilfe die 6-Aminopenicillansäure praktisch mit jeder Säure acylieren.

Ein Nachteil dieses Verfahrens ist jedoch die ausgesprochene Hydrolisierbarkeit dieser Substanzen; die Ausgangs-

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Carboxylsäuren sind von den Endprodukten schwer trennbar und bewirken eine Herabsetzung der Ausbeute sowie der Qualität der auf diesem Wege gewonnenen Penicilline·

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel II durch Acylierung der 6-Aminopenicillansäure oder deren Salze mit Fluoriden der Carboxylsäuren der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel unter Wasserzusatz.

Als Salze der 6-Aminopenicillansäure verwendet man meistens das Calcium- oder Magnesiumsalz·

Dieses Verfahren hat die Vorteiler beider oben erwähnten Verfahren, ist jedoch frei von deren Nachteilen.

Die Säurefluoride als acylierende Verbindungen nehmen eine Mittelstellung zwischen den aktiven Estern und Chloriden der Carboxylsäuren ein, d„h. sie sind aktiver als die aktiven Ester und weisen gleichzeitig keine Neigung zur raschen Hydrolyse wie die Säurechloride oder Anhydride auf. So destilliert z.B. das Fluorid der 3-(o-Chlorophenyl)-5-methyloisoxasolo-4-carbonsäure mit Wasserdampf praktisch ohne Zersetzung.

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Zur Beständigkeit der Säurefluoride kommt deren Selektivität bei der Acylierung der Aminogruppe hinzu. Die Säurefluoride reagieren sogar bei großer sterischer Hinderung schnell mit Aminen unter milden Bedingungen, und wenn die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel mit Wasserzusatz als Medium verläuft, kann eine Hydrolyse dieser Verbindung nicht festgestellt werden.

Zur Acylierung kann man einen Überschuß des acylierenden Fluoride verwenden, das nach der Reaktion durch einfache Extraktion wieder entfernt wird. Dadurch wird die Möglichkeit verschafft, die Ergiebigkeit der Synthese im Verhältnis zur Ausgangs-6-Aminopenicillansäure zu erhöhen, und zwar ohne die Gefahr einer Verunreinigung des Endproduktes mit der während der Hydrolyse entstehenden freien Carboxylsäure·

Durch Anwendung der vorgeschlagenen Säurefluoride anstatt φ der meistens verwendeten Säurechloride zur Acylierung der Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure erzielt man beachtliche Vorteile.

Das Verfahren kann bei pH 6 bis 8, d.h. in einem für Penicillin günstigsten Intervall durchgeführt werden. Die Säurefluoride lassen sich dank ihrer größeren Flüchtigkeit» niedrigeren Siedepunkte und Leichtigkeit der Kri-

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stabilisation in sehr reinem Zustand.gewonnen. Dies schafft die Möglichkeit der Gewinnung von Endprodukten in reinem Zustand. Das oben erwähnte Verfahren ermöglicht die Erhaltung reiner Substanz nach der Kondensation direkt durch Filtrierung, Neutralisierung und Abdampfung der Lösungsmittel vom Gemisch nach der Acylierung.

Das Verfahren eliminiert eine Reihe technischer Opera- . tionen zur Reinigung des Produkts, wobei als Nebenprodukt nur geringe Mengen von verhältnismäßig wenig verunreinigten Abwässern gebildet werden, was von wesentlicher Bedeutung ist·

Das oben erwähnte Verfahren kann man unter Benutzung üblicher und billiger organischer Lösungsmittel durchführen.

Das Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß der Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Man suspendierte 216 mg 6-Aminopenicillansäure von etwa 905* Reinheit in 4 ml Wasser und bringt in ein Bad zwsks Abkühlung bis O⁰C ein. Dann setzt man eine entsprechende Menge Ca(OH)₂ zu, um einen pH im Bereich von 7,2 bis 7,8 zu erhalten. Gewöhnlich genügt zu diesem Zweck 60 bis 70 mg Base.

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Danach setzt man zu dieser Lösung unter ständigem Rühren 190 mg CX-Phenoxybuttersäurefluorid, aufgelöst in 8 bis 10 ml Aceton, zu und rührt dae Ganze eine halbe Stunde lang.

Unter fortgesetztem Rülaren erhöht man die Temperatur bis 25⁰O und hält das Reaktionsgemisch unter diesen Bedingungen 1 Stunde lang. Der pH wird innerhalb der Grenzen 6,0 bis 7»5 gehalten.

Nach Ablauf dieser Zeitperiode wird die Lösung filtriert, das Aceton abgedampft und 2 ml 3#iger Na'triumbicarbonat-Löaung sowie 5 ml Äthyläther zugesetzt. Nach dem Durchschütten und Abstellen werden die Phasen getrennt·

Dann setzt man zur wäßrigen Schicht 5 ml Äther, ein Stückchen Eis und säuert mit 1 η HCl auf pH 2 bis 3 an. Nach Ausschütteln wird die Ätherschicht getrennt, mit Wasser gewaschen und mittels MgSO, getrocknet.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 330 mg eines schneeweißen Penicillinniederschlags in der Form einer freien Säure, die man in ein Salz, z.B. unter Zugabe von 0,1 η NaOH in Methanol, überführen kann.

Durch Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck

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erhält man das Natriumsalz des Penicillins in Gestalt einer weißen kristallinischen Substanzο

Das Minimum der Hemmkonzentration dieses Penicillins beträgt für Staph. aureus 207 - P 0,06/ug/ml.

Beispiel 2

Man suspendiert 216 mg 100#iger 6-Aminopenicillansäure in 3 ml Wasser und setzt Ca(0H)p oder CaO unter Bedingungen wie im Beispiel 1 zu. '

Danach setzt man 264 mg 3-(o-0hlorphenyl)-5-methylisoxasol-4-carbonsäurefluorid, gelöst in 8 ml Aceton, zu unter Rühren und gleichzeitiger Kühlung innerhalb einer halben Stunde.

Unter ständigem Weiterrühren innerhalb 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur hielt man den pH in den Grenzen 6,2 bis 7,0. Dann wurde das Aceton abgedampft und die Wasserlösung durch ein Membranfilter filtriert.

Die klare Waeserlösung, enthaltend nur das Penicillinsalz, wurde unter"vermindertem Druck bei einer Temperatur, die 30⁰C nicht überschritt/abgedampft. Man erhielt 450 mg des Natriumsalzes entsprechenden Penicilline, das eine Hemmung der Entwicklung des Staph. aureus 207 - P noch

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bei einer Konzentration von 0,5/ug/ml bewirkt. Die gewonnene Substanz entspricht allen Normenanforderungen.

Das Fluorid der 3-(o-Chlorphenyl)-5-methylisoxasol-4-carboxylsäure erhielt man durch halbstündiges Erwärmen ▼on 5* g technischem Chlorid der 3-(-o-Chlorphenyl)-5-methylisoxasol-4-earboxylsäure mit 3,3 g 9O9tigem KSO₂F bei einer Temperatur von 100 bis 120°0· Nach Ablauf dieser Zeitperiode destillierte man das erhaltene Fluorid unter vermindertem Druck ab. Diese Verbindung ist ein fester Körper mit Schmelzpunkt 58⁰O und Siedepunkt 153°/2O mm Hg, der mit Wasserdampf ohne Zersetzung destilliert.

Elementaranalyset

	9t	C	9t H	9t N	9t F
berechnet:	55,	16	3,34	5,87	7,95
gewonnen :	55,	34	3,09	6,07	7,57

Spektrum in Infrarot» 1820 cm -1/CO-F/: 1605 cm"*¹, 1430 cm" . Nach diese» Verfahren kann man auch andere Säurefluoride gewinnen.

Physikalisch-chemische Daten dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der mit ihnen gewonnenen Penicilline der allgemeinen Formel II sind in der Tabelle I zusammengestellt·

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Tabelle I

E Siede- Mol- bereeh- gefund. Ausbeute

punkt gew. neter Gehalt d.reinen

des Gehalt # F Penicil-

Säure- $ F line fluoride $> ■

C₆H₅CH₂- 88°/20mmHg 138,15 13,8 i3,2 80 C₆H₅OCH₂- 73°/1OmmHg 154,13 12,3 11,7 86

C₆H₅O(CH₃)- .

CH- 85^O/20miaHg 169,1? 11,2 10,7 80

C₆H₅O-(CH₃CH₂)-

CH- . 95-96°maHg 183,19 10,0 9,9 98

118°/38mmHg

Pat entansprüche

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1\J Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicilline der Formel II unter Acylierung der Aminogruppe der 6-Aminopmnicillansäure mittels Säurehalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6-Aminopenicillansäure oder ihre Salze mittels Carbonsäurefluoriden der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel und/oder mit Wasserzusatz acyliert.

   2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit dem Calcium- oder Magnesiumsalz der 6-Aminopenicillansäure durchführt·

   3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der Wasserlösung nach der Reaktion reines kristallines Penicillin in Salzform durch Abdampfen gewinnt·

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung im Bereich des pH 6,0 bis 8,0 durchführt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit einem Überschuß an Säurefluoriden durchführt·

   ^IV/My 009882/2203