<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-6-aminopenicillansäuren
Es ist bekannt, dass das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel
EMI1.1
ist. Diese 6-Aminopenicillansäure enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem die4gliedrige ringförmige Lactamgruppierung. Es ist bekannt, dass diese Lactamgruppierung extrem leicht aufgespalten wird, so dass eine vom wirtschaftlichen und technischen Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüste zu N-Acylderivaten bisher nicht möglich gewesen ist.
Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von allergrösstem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung stehenden Antibiotika aus dem Bereich der Penicilline nahezu unbegrenzt erweitert werden könnte. Die grundsätzliche Schwierigkeit, die bisher allen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand, war unter anderem die Tatsache, dass eine Überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase nicht möglich gewesen Ist, ohne Gefahr zu laufen, dass der 4gliedrige ss-Lactamring aufgesprengt wird.
Erfindungsgemäss gelingt es nun ohne Schwierigkeiten, die 6-Aminopenicillansäure in ihrer Löslichkeit derart zu beeinflussen, dass sie sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln löst.
Dazu wird erfindungsgemäss die 6-Aminopenicillansäure mit Silylierungsmitteln, die je Siliziumatom 3 Alkyl- bzw. Arylreste enthalten, insbesondere mit Trialkylsilanen, Trialkylsilazanen und/oder Trialkylhalogensilanen bzw. den entsprechenden Triarylverbindungen, zu Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin X für eine Trialkyl- oder eine Triarylsilylgruppe steht, umgesetzt, worauf man die erhaltenen
<Desc/Clms Page number 2>
Verbindungen der Formel I vorzugsweise in einem nichtprotonenaktiven Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder mit einem Keten acyliert, dann das Reaktionsgemisch mit protonenaktiven Verbindungen, wie Wasser, behandelt und die so erhaltenen N-Acyl-6-aminopenicillansäuren der Formel
EMI2.1
worin A einen Acylrest bedeutet,
isoliert.
Insbesondere geeignete Silylierungsmittel sind solche der allgemeinen Formel
EMI2.2
oder
EMI2.3
In diesen allgemeinen Formeln bedeutet R einen vorzugsweise niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl- oder Propylrest. Es können aber auch Verbindungen des allgemeinen Typs
EMI2.4
oder
EMI2.5
verwendet werden. Sowohl bei diesen als auch bei den vorher genannten Silylierungsmitteln können die Reste R gleiche oder verschiedene Alkylreste sein.
Neben den Aminosilanen oder Disilazanen sind insbesondere Halogensilan als Silylierungsmittel geeignet. Insbesondere geeignet ist z. B. ein Trialkylchlorsilan, das z. B. in Gegenwart von Ammoniak eingesetzt werden kann. Weitere an sich bekannte Silylierungsmittel sind die Trialkylsilane. Diese werden
EMI2.6
gesetzt. Hiebei wird dann Wasserstoff frei.
Die Silylierung wird erfindungsgemäss insbesondere durch Erhitzen der 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart der Silylierungsmittel durchgeführt. In einzelnen Fällen kann. die Umsetzung aber auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Dies ist insbesondere dann möglich, wenn die Umsetzung z. B. mit Trialkylhalogensilanen in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise in Gegenwart von Aminen, vorgenommen wird. Wird die Silylierung unter Erhitzen durchgeführt, so kann es zweckmässig sein, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluss zu kochen. Es können gegebenenfalls übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel (z. B. Kohlenwasserstoffe usw.) zugesetzt werden. Besonders überraschend ist es, dass auch Aminosilane bzw. Disilazane als Silylierungsmittel eingesetzt werden, die bei der Silylierungsreaktion Ammoniak bilden.
Trotz der erhöhten Reaktionstemperatur [z. B. kann das Hexamethyldisilazan bei seinem Siedepunkt (1260C) eingesetzt werden] und trotz der an sich gegebenen Empfindlichkeit der zu silylierenden Verbindung gegen hydrolytische Einflüsse, hat es sich gezeigt, dass diese bei der Silylierung auftretende Ammoniakbildung keine unerwünschten nachteiligen Reaktionen hervorruft.
Die 6-Aminopenicillansäure reagiert bei der Umsetzung mit einem Silylierungsmittel derart, dass ein Molekül der 6-Aminopenicillansäure mit 2 Äquivalenten des Silylierungsmittel umgesetzt wird, wobei Verbindungen der folgenden Formel
EMI2.7
entstehen. In dieser Formel stehen die Reste X für eine Trialkyl-oder eine Triarylsilylgruppe. Wesent-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen 0, 15 g 6-Aminopenicillansäure durch Abfiltrieren zurückgewonnen. Das klare Filtrat versetzte man mit 0, 5 g Triäthylamin und tropfte die für einen molaren Umsatz berechnete Menge (Roh-) Truxillsäurechlorid (0, 65 g), gelöst in wenigen Millilitern CCl, hin- zu.
Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernen von Triäthylaminhydrochlorid wurde überschüssiges Hexamethyldisilazan durch Destillation im Vakuum zurilckgewonnen. Die Silylverbindung des Endproduktes überführte man durch Stehen an der Luft in das freie Truxillsäure-di-penicillin. Ausbeute nahezu quantitativ.
Der Test auf die antibiotische Wirksamkeit dieses Präparates ergab im Vergleich mit üblichem Penicillin-G- Na folgendes Ergebnis :
EMI4.1
<tb>
<tb> Staphylokokken- <SEP> Hemmdosis <SEP> von <SEP> Hemmdosis <SEP> von
<tb> Teststamm <SEP> : <SEP> Penici11in-G- <SEP> Na <SEP> Präparat <SEP> ARm <SEP> : <SEP>
<tb> SG <SEP> 511 <SEP> 0, <SEP> 06y/cmS <SEP> 0, <SEP> 5y/cms <SEP>
<tb> V <SEP> 2370/1 <SEP> keine <SEP> Hemmung <SEP> 30 <SEP> 7/cm <SEP>
<tb> bei <SEP> 60)'/cms <SEP>
<tb> V <SEP> 2335/6 <SEP> keine <SEP> Hemmung <SEP> 50)'/cms
<tb> bei <SEP> 60y/cms
<tb>
Das erfindungsgemäss hergestellte Präparat ist also gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegen die das bekannte Penicillin-G unwirksam ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-6-amino-penicillansäuren, dadurch gekennzeichnet, dassman6-AminopenfcillansäuremitSilylierungsmitteln,diejeSiliziumatomdreiAlkylbzw. Arylreste enthalten, insbesondere mit Trialkylsilanen, Trialkylsilazanen und/oder Trialkylhalogensilanen bzw.
den entsprechenden Triarylverbindungen zu Verbindungen der Formel
EMI4.2
worin X für eine Trialkyl-oder eine Triarylsilylgruppe steht, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel I vorzugsweise in einem nichtprotonenaktiven Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder mit einem Keten acyliert, dann das Reaktionsgemisch mit protonenaktiven Verbindungen, wie Wasser, behandelt und die so erhaltenen N-Acyl- 6-aminopenicillansäuren der Formel
EMI4.3
worin A einen Acylrest bedeutet, isoliert.