DE1165605B - Verfahren zur Herstellung von Alkylestern des Antibiotikums BA-163 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Alkylestern des Antibiotikums BA-163Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Alkylestern des Antibiotikums BA-163 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylestern des Antibiotikums BA-163. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man das Antibiotikum BA-163 mit einem Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators oder zur Herstellung des Methylesters mit Diazomethan in Gegenwart von Äther umsetzt. Als saure Katalysatoren eignen sich z. B. Mineralsäuren, die Säureform eines Sulfonsäuregruppen enthaltenden Styrol-Divinylbenzol-Kationenaustauscherharzes oder aromatische Sulfonsäuren. Das als Ausgangsmaterial dienende Antibiotikum BA-163 wird gemäß dem Verfahren des Patents 1089 928 unter Verwendung von Streptomyces flocculus ATCC 13257, ATCC 13 535 und ATCC 13 536 oder von deren Mutanten oder Varianten auf üblichem fermentativem Wege unter submersen aeroben Bedingungen hergestellt.
- Die Alkylester des Antibiotikums BA-163 und insbesondere der Methylester besitzen starke therapeutische Wirksamkeit und eignen sich zur Behandlung von bösartigen Geschwülsten bei Menschen und Tieren. Ferner bekämpfen sie grampositive und gramnegative Bakterien. Sie haben daher viele Anwendungsmöglichkeiten in der Human- und Veterinärmedizin, in der Industrie sowie in der Landwirtschaft. Sie sind ferner als Desinfektionsmittel und zur Trennung von Mikroorganismengemischen für medizinisch-diagnostische und wissenschaftliche Zwecke wertvoll.
- Der Methylester ist in Wasser und den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Äthylacetat und Aceton, nur schwach löslich und in wäßrigem Natriumbicarbonat unlöslich. Eine alkoholische Ferrichlorid-Testlösung wird von ihm nicht gefärbt. Die Absorptionsmaxima liegen bei Verwendung eines KBr-Kügelchens, das 10/" des Äthers enthält (s. Figur), im infraroten Bereich bei folgenden Wellenlängen: 3472, 3322, 2933, 2841, 1715, 1689, 1610, 1595, 1555, 1513, 1471, 1443, 1410, 1383, 1351, 1311, 1294, 1230, 1205, 1116, 1089, 1076, 915, 868, 801, 754 cm-'.
- Die Antitumorwirksamkeit des Methylesters von BA-163 ist in Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle 1 Antitumorwirksamkeit des Methylesters von BA-163 Tumor- Dosis mg/kg Anzahl der überlebenden Tiere Hemmung art 0/0 S-180 2,0 6/6 64 S-180 1,0 6/6 21 S-180 0,5 6/6 29 CA-755 1,5 10/10 97 CA-755 1,0 10/10 95 Durchschnitt von zwei Versuchen CA-755 0,5 10/10 74 Durchschnitt von zwei Versuchen L-1210 1,25 die behandelten Tiere überleben die Kontroll- 98 tiere um das 1,7fache L-1210 0,75 97 L-1210 0,25 98 HS@; . 1 0,8 8/8 86 HS_,:-- 1 0,5 8/8 53 HS-: @ 1 0,3 8/8 45 Tabelle 11 Toxizität des Methylesters von BA-163 Dosis Anzahl der überlebenden Tiere 20 mg/kg 0/3 15 mg/kg 2/3 10 mg/kg 2/3 - Die LD.O von Triäthylenphosphoramid beträgt bei Mäusen 40 mg/kg (Chemical Abstracts, Bd. 55, Sp. 7660 f). Die LD50 von Triäthylenthiophosphoramid beträgt bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse 24 mg/kg, bei oraler Verabreichung 45 mg/kg. Bei Ratten wurde eine LD" von 9,4 bzw. 55 mg/kg festgestellt (S 1 o b o d a und Mitarbeiter, Cancer Chemotherapy Reports, 24 [l962]. S. 7 bis 17).
Tabelle III Dosis Anzahl der Hemmung Tumorart überlebenden mg/kg Tiere 9/0 Methylester von BA-163 CA-755 5,0 5/6 97 CA-755 3,12 10/10 98 CA-755 2,5 6/6 94 CA-755 1,56 10/10 98 HS- 1 5,0 6/6 92 HS-- 1 5,0 8/8 99 HS-- - 1 2,5 7/8 77 Triäthylenphosphorarnid CA-755 2,0 9/10 ' 82 CA-755 1,0 101/10 78 CA-755 0,5 10/10 36 Triäthylenthiophosphoramid HS- 1 3,75 ''`8 91 HS@ 1 2,50 8/8 77 HST 1 1,25 8;'8 29 - Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
- Beispiel 1 Zu einer Lösung des Antibiotikums BA-163 in Dioxan wird die Diazomethanlösung in Äther in geringem Überschuß zugegeben. Nach etwa Istündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und zur Entfernung des nicht umgesetzten BA-163 einmal mit 20/0igem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und auf ein kleines Volumen eingeengt. Danach wird die gleiche Volummenge Äther zugegeben. Der Methylester kristallisiert in Form graubrauner rechteckiger Platten, die bei 270 bis 275°C unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute 7'1°,!o.
- Beispiel 2 Eine Mischung aus dem Antibiotikum BA-163 (1 g), Methylalkohol (25 cm3) und 1 g eines Sulfonsäuregruppen enthaltenden Styrol- Divinylbenzol-Kationenaustauscherharzes wird etwa 2 Stunden vorsichtig unter Rückfiuß erhitzt. Das Ende der Umsetzung wird durch Behandlung einer Probe mit Ferrichlorid festgestellt. Das Ausbleiben einer Farbreaktion zeigt die Vollständigkeit der Umsetzung an. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch der Methylester erhalten wird. Zusätzlicher Methylester wird durch Extraktion des Harzes mit Pyridin (30 cm), Einengen des Extraktes und Ausfällen des Methylesters durch Zugabe von Methylalkohol erhalten. Ausbeute 75 0/0.
- Beide oben angegebene Verfahren führen zum gleichen Produkt. Es handelt sich um einen graubraunen kristallinen Stoff; der bei 270 bis 275`C unter Zersetzung schmilzt. i"Zax = 245 bzw. 375 m#t; F = 43 000 bzw. 19 500.
- Analyse für C=sH",O,N.: Gefunden C 59,88V@p, H 4,75°/0, N 10.51 °/0, 0 24,860,!O,Methoxyl 23,7711,/0.
- Höhere Alkylester können in gleicher Weise unter Verwendung von Äthyl-, Propyl- oder Butylalkohol an Stelle von Methylalkohol erhalten werden.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Alkylestern des Antibiotikums BA-163, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man das Antibiotikum BA-163 mit einem Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators oder zur Herstellung des Methylesters mit Diazomethan in Gegenwart von Äther umsetzt.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE1165605B true DE1165605B (de) | 1964-03-19 |
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ID=586604
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DEP24788A Pending DE1165605B (de) | 1959-08-08 | Verfahren zur Herstellung von Alkylestern des Antibiotikums BA-163 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113501799A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-10-15 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种桉叶烷型倍半萜并香叶基苯并呋喃酮杂合物及其制备方法与应用 |
CN113501801A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-10-15 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种乌药烷型倍半萜并香叶基苯聚合物及其制备方法与应用 |
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1959
- 1959-08-08 DE DEP24788A patent/DE1165605B/de active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN113501801A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-10-15 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种乌药烷型倍半萜并香叶基苯聚合物及其制备方法与应用 |
CN113501799A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-10-15 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种桉叶烷型倍半萜并香叶基苯并呋喃酮杂合物及其制备方法与应用 |
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