DE1770855B2 - Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
R—Si— H
R—Si—H
/
R
R
(D
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von Palladium, Platin oder Piaiinhexachlorwasserstolfsäure
als Katalysatoren unter Erhitzen in solchen Mengenverhältnissen umsetzt,
daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure weiiigstens
zwei Äquivalente Sicherungsmittel im Reaktionsgemisch vorhanden sind.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion in Gegenwart nicht protonenaktiver Lösungsmittel durchgeführt wird.
Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der Formel
H2N — CH — CH
O=C N —
O=C N —
C-CH3 CH-COOH
40 worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von als Katalysator wirksamem Palladium,
Platin oder platinhexachlorwasserstoffsäure in solchen
Mengenverhältnissen unter Erhitzen umgesetzt, daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure wenigstens
zwei siliziumhaltige Gruppen im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Gegebenenfalls können dabei übliche
nicht prolonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige
N - Trialkylsilyl - 6 - aminopenicillansäure - trialkylsilylester
gewonnen.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit
einer Verbindung der Formel I derart durchgeführt, daß mit einem Überschuß, und zwar insbesondere mit
einem beträchtlichen Überschuß des Silylierungsmittels gearbeitet wird. Wenn man gemäß dieser Ausführungsform
der Erfindung die 6-Aminopenicillansäure silyliert, kann man z. B. mit einem lOfachen
gewichtsmäßigen Überschuß des Silyüerungsmittels arbeiten. Dieser Überschuß des Silylierungsmitiels
kann nach Beendigung der Reaktion abdestilliert werden, wobei man die 2fach silylierte 6-Aniiiiopenicillansäure
gewinnt.
Zweckmäßigerweise kann man aber auch die erfindungsgemäß
erhaltene Lösung der N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylester
als solche der erwähnten Acylierungsreaktion zuführen, d. h. also,
ohne diesen Überschuß des Silylierungsinittels zu
entfernen. Der Überschuß des Silyüerungsmittels wirkt dann auch dabei als Lösungsmittel.
ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem
eine4gliedrige ringförmige Lactamgruppierung,
von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen und technischen
Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu N-Acylderivatcn ist
aus diesem Grunde bisher nicht möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure
ist aber von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfugung stehenden
Penicilline und damit die gegebenen Therapiemögiichkeiten wesentlich erweitert werden könnten. Die
grundsätzliche Schwierigkeit, die den bisherigen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand,
war unter anderem die Tatsache, daß eine überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase
nicht möglich war, ohne Gefahr zu laufen, daß der labile /i-Lactamring aufgesprengt wird.
Erfindungsgemäß wird nun die 6-Aminopenici!!ansäure in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten
in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung
noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugängliches Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt. Deren
Acylierungsprodukte können dann in 6-Acylaminopenicillansäuren
übergeführt werden.
4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 50 ml absolutem Toluol und 4,65 g Triäthylsilan versetzt.
Nach Zugabe von 100 mg 10%iger Palladiumkohle wird das Reaktionsgemisch 31^ Stunden unter Rühren
und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und mit wenig absolutem
Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit.
Der Rückstand stellt den N-TriäthylsiIyl-6-aminopenicillansäuretriäthylsilylester
dar, was unter anderem mit der im folgenden beschriebenen Uberführbarkeit
in ein Penicillin bewiesen wird. (Unveränderte 6-Aminopenicillansäure wäre als in Toluol unlösliches
Produkt zusammen mit dem Katalysator abgetrennt worden und kann daher für die beobachtete Penicillinbildung
nicht als Ausgangsmaterial vorbanden gewesen sein.)
Der erhaltene Rückstand wird in 70rnl absolutem Äther gelöst, mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt und
auf -5°C gekühlt. Unter Rühren und weiterem Kühlen gibt man eine Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid
in 30 ml absolutem Äther zu, läßt noch Minuten nachreagieren und saugt dann ab. Der
Filterrückstand wird mit 5OmI absolutem Äther
und dann dreimal mit je 30 ml mit Wasser gesättigtem Äther gewaschen. Nach 15 Minuten werden die vereinigten
Lösungen nochmals filtriert und dann mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Nach einer halben Stunde
wird der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man
erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin-G in einer Ausbeute von 6,6 g gleich 75,8% der Theorie,
dessen Reinheit jodometrisch zu 93,5% bestimmt wurde.
4,32 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 10 m!
Triäthylsilan und 100 mg eines Palladiumkatalysators iS
(etwa 5% Palladium auf Calciumcarbonat) versetzt und unter Rühren für 21Z2 Stunden unter Feuchtigkeitsabschluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und
versetzt die erhaltene Lösung des N-Triäthylsilyl-6-aminopenicillansäuretriäthylsilylesters
zum Nachweis der erfolgten erfindungsgemäßen Reaktion mit 90 ml trockenem Tetrahydrofuran, gibt 2,8 ml trockenes
Triäthylamin zu und kühlt dann auf —10DC ab. Unter Rühren und weiterem Kühlen gibt man eine
Lösung von 3,4 g Phenoxyacetylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Es wird noch für eine
halbe Stunde gerührt und dann unter Feuchtigkeitsausschluß filtriert. Das Filtrat wird mit 1 ml Isopropanol
versetzt, und anschließend gibt man langsam eine Lösung des Natriumsalzes der a-Äthylhexansäure in
Butylacetat zu, bis das Reaktionsgemisch neutral reagiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther
gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,8 g Phenoxymethylpenicillin-Natrium, dessen Reinheit jodometrisch
zu 77% bestimmt wurde.
In gleicher Weise wurde auch z. B. in Penicillin-V-Natrium
überführbarer N-Triäthylsilyl-6-aminopenicillansäuretriäthylsilylester
erhalten, wenn man statt des obengenannten Katalysators 5%ige Palladiumkohle einsetzte.
Claims (1)
1. Verfahren zur Korstellung von N-Tria!kylsilyl
- 6 - aminopenicillansäuretrialkylsilylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man
6-Aminopenicillansaure mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19611770855 DE1770855C3 (de) | 1961-03-23 | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19611770855 DE1770855C3 (de) | 1961-03-23 | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 |
Publications (3)
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DE1770855A1 DE1770855A1 (de) | 1970-12-23 |
DE1770855B2 true DE1770855B2 (de) | 1974-03-07 |
DE1770855C3 DE1770855C3 (de) | 1974-10-10 |
Family
ID=5700669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19611770855 Expired DE1770855C3 (de) | 1961-03-23 | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 |
Country Status (1)
Country | Link |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0167155A1 (de) * | 1984-07-05 | 1986-01-08 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-Laktam-Verbindung und deren Herstellung |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861877A (en) * | 1984-07-05 | 1989-08-29 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
US4791198A (en) * | 1984-07-05 | 1988-12-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-lactam compound and preparation thereof |
CA1256444A (en) * | 1986-04-30 | 1989-06-27 | Kazunori Kan | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
-
1961
- 1961-03-23 DE DE19611770855 patent/DE1770855C3/de not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0167155A1 (de) * | 1984-07-05 | 1986-01-08 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-Laktam-Verbindung und deren Herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1770855C3 (de) | 1974-10-10 |
DE1770855A1 (de) | 1970-12-23 |
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