DE1193502B - Verfahren zur Herstellung von beta,beta-Penta-methylenbutyrolacton - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

W28598IVb/12o
21. September 1960
26. Mai 1965

Die Erfindung beschäftigt sich mit der Aufgabe, ^,jS-Pentamethylenbutyrolacton, das bekanntlich ebenso wie die daraus abgeleiteten Derivate der ^,ß-Pentamethylen-^hydroxybuttersäure als nebenreaktionsfreies Zentralnervensystem-Stimulans mit hohem therapeutischen Index von Wert ist, in hoher Ausbeute und billig herzustellen, so daß eine großtechnische Herstellung möglich wird.

Die klassische Synthese des ^,jS-Pentamethylenbutyrolactons,wiesievonWi η d a u s,Ber.dtsch.chem. Ges., Bd. 55 B, 1922, S. 3981, beschrieben ist, besteht in der Umwandlung von Cyclohexan-l,l-diessigsäure in ihr Disilbersalz und anschließender Umsetzung dieses Disilbersalzes mit Jod in Gegenwart von Sand zum Lacton. Das Lacton schließlich kann dann in das gewünschte Salz der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure umgewandelt werden.

Eine Verbesserung dieses klassischen Windaus-Verfahrens kann gemäß einem früheren Vorschlag dadurch erreicht werden, daß man die Umsetzung des Disilbersalzes mit Jod nicht in Gegenwart von Sand, sondern in einem aromatischen Lösungsmittel durchführt. Man erreicht dadurch eine wesentliche Vereinfachung der Verfahrenstechnik und eine erhöhte Ausbeute. Allerdings werden ebenso wie beim klassisehen Windaus-Verfahren für jedes umzusetzende Mol Cyclohexan-l,l-diessigsäure 2MoI Silber benötigt,, was kostspielig ist.

Die Erfindung zielt nun in erster Linie auf eine Verringerung und insbesondere völlige Vermeidung des Silberverbrauchs. Zu diesem Zweck wird nicht mit der zweibasischen Cyclohexan-l.l-diessigsäure selbst, sondern mit ihrem Monoalkylester gearbeitet, so daß für die weiteren Verfahrensstufen nur die Hälfte der erforderlichen Reagenzien nötig ist.

Die Erfindung besteht demgemäß aus dem Verfahren zur Herstellung von /?,(8-Pentamethylenbutyrolacton, dessen Besonderheit darin besteht, daß man das Anhydrid der Cyclohexan-l,l-diessigsäure in an sich bekannter Weise mit einem niederen Alkanol mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zu einem niederen Monoalkylester der Cyclohexan-l,l-diessigsäure umsetzt, den erhaltenen Monoester in an sich bekannter Weise in sein Silber-, Kalium- oder Quecksilber(II)-salz umwandelt, das Metallsalz bei etwa 60 bis 90° C mit Brom oder Jod in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff, unter wasserfreien Bedingungen in den entsprechenden niederen Monoalkylester der 3,3-Pentamethylen-4-halogenbuttersäure überführt, diesen in an sich bekannter Weise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd umsetzt und anschließend die erhaltene Lösung aussäuert.

Verfahren zur Herstellung von /?,/?-Pentamethylenbutyrolacton

Anmelder:

Warner-Lambert Pharmaceutical Company,

Morris Plains, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.phil.G.Henkel

und Dr. rer. nat. W.-D. Henkel, Patentanwälte,

München 9, Eduard-Schmid-Str. 2

Als Erfinder benannt:

John Shavel jun„ Mendham, N. J.;

Robert Israel Meltzer, Rockaway, N. J. (V. St. A.); Wolf-Dieter Vigelius, Memmingen

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 17. Dezember 1959

(860 069),

vom 1. März 1960 (11 987) - -

Das Natrium- sowie das Silbersalz des Monomethylesters der Cyclohexan-l,l-diessigsäure und ihre Darstellung durch partielle Veresterung des Anhydrids dieser Säure mit Methanol und Überführung des sauren Esters in Salzform sind bereits in einer Arbeit über Keto-Lactol-Tautomerie und seine Beeinflussung durch den Cyclohexanring (J. Chem. Soc, 1929, S. 718) beschrieben worden. Hier dienten die Salze aber als Zwischenprodukt für die Synthese von Methylcyclohexan-1 -aceton-1 -acetat.

Die Umwandlung des Monoesters der Cyclohexan-1,1-diessigsäure in sein Silber-, Kalium- oder Quecksüber(II)-salz erfolgt gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mit Hilfe von Silbernitrat, Kaliumhydroxyd oder Quecksilber(II)-oxyd.

Das neue Verfahren ist zwar in Bezug auf die Zahl der Arbeitsschritte umfangreicher als das klassische Windaus-Verfahren. Der Umweg über das Anhydrid und den Monoalkylester ist aber verfahrensmäßig gut beherrschbar und wirtschaftlich. Wie bereits weiter oben erwähnt wurde, besteht die Grundidee der Erfindung darin, eine der beiden sauren Gruppen der Cyclohexan-l,l-diessigsäure durch Veresterung gegenüber der Salzbildung zu blockieren, so daß bei

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der Bildung eines Silbersalzes ersichtlicherweise der einem geeigneten Lösungsmittel so langsam, daß das Silberbedarf nur halb so groß wie beim bekannten Reaktionsgemisch unter Rückfluß bleibt, und so lange Verfahren ist. Außerdem hat sich herausgestellt, daß zugesetzt, bis ein Bestehenbleiben der charakteristiüberhaupt nicht mit einer Silberverbindung gearbeitet sehen Brom- oder Jodfärbung der Lösung das Entzu werden braucht, sondern stattdessen eine Queck- 5 stehen eines Überschusses anzeigt. Beim Umsetzen Silberverbindung, vor allem aber eine Kaliumverbin- eines Silber- oder Quecksilber(II)-salzes bildet sich ein dung zur Salzbildung verwendet werden kann. Die Niederschlag aus Silber- oder Quecksilber(II)-halo-Erfindung trägt also in mehrfacher Hinsicht dazu bei, genid, der durch Filtrieren oder Zentrifugieren entdie Herstellung des /3,/7-Pentamethylenbutyrolactons fernt wird. Zwecks Beseitigung des überschüssigen im Vergleich zum bekannten Verfahren wirtschaft- io Halogens wird dann die flüssige Phase mit verdünnter licher zu gestalten. Alkalilösung, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Das Ausgangsmaterial, nämlich die Cyclohexan- Natriumcarbonat, behandelt. Die organische Phase 1,1-diessigsäure, kann nach irgendeinem bekannten wird anschließend zwecks Entfernung des Lösungs-Verfahren, beispielsweise gemäß T h ο r ρ e, J. Chem. mittels destilliert und hinterläßt einen Rückstand, der Soc. (London), Bd. 99, 1911, S. 445/446, und Bd. 115, 15 aus dem gewünschten Monoalkylester der 3,3-Penta-1919, S. 686 bis 704, hergestellt werden. methylen-4-halogenbuttersäure besteht.

Die Umwandlung der Ausgangssäure in ihren Dieser Monoalkylester wird dann in ein Derivat Monoalkylester über das Anhydrid kann beispiels- der 3,3-PentamethyIen-4-hydroxybuttersäure umgeweise nach der bereits erwähnten Arbeitsweise gemäß wandelt. Zunächst wird mit einer wäßrigen Lösung J. Chem. Soc, 1929, S. 718, erfolgen. Unter den hier 20 von Natrium- oder Kaliumhydroxyd eine wäßrige verwendeten Ausdruck »niederes Alkanol mit min- Lösung von Natrium oder Kalium-3,3-pentamethyIendestens 2 Kohlenstoffatomen« fallen Alkanole mit bis 4-hydroxybutyrat hergestellt, die dann in an sich bezu 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, n-Propanol, kannter Weise angesäuert, erhitzt, abgekühlt und mit Isopropanol oder n-Butanol. einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, ex-Für die Umwandlung des niederen Monoalkylesters 25 trahiert wird. Aus dem Extrakt kann dann /?,/S-Pentader Cyclohexan-1,1-diessigsäure in sein Metallsalz methylenbutyrolacton als therapeutisch verwendbare kommen erfindungsgemäß nur die Silber-, Kalium- Substanz gewonnen werden.

oder Quecksilber(II)-salze als zufriedenstellende Pro- Die nebenstehenden Beispiele dienen zur weiteren

dukte liefernde Reagenzien in Betracht, weil die Salze Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Für

anderer Metalle bei der anschließenden Umsetzung 30 die Herstellung des Ausgangsmaterials wird Schutz

mit Brom oder Jod versagen. Im Hinblick darauf, im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht be-

daß dieser nächste Schritt unter streng wasserfreien ansprucht. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt her-

Bedingungen durchgeführt werden muß, wird bereits gestellt werden:

die Salzbildung unter Bedingungen durchgeführt, die 3,1 g (entsprechend 0,0155MoI) Cyclohexan-l^-di-

das Salz in praktisch wasserfreier Form anfallen 35 essigsäure werden im Vakuum auf dem Dampfbad so

lassen. lange mit 9,3 ecm Essigsäurehydrid erhitzt, bis alles

Das Silbersalz läßt sich aus dem Monoester oder flüchtige Material entfernt ist. Der Rückstand wird im

seinem Ammoniumsalz durch Umsetzen mit einer Reaktionsgefäß abgekühlt, wobei 2,9 g Cyclohexan-

wasserlöslichen Silberverbindung, z. B. Silbernitrat, in diacetanhydrid, Kp. 55°C, erhalten werden.
wäßrigem Medium gewinnen, da es wasserunlöslich 40

ist und daher durch Filtrieren und Trocknen gewonnen Beispiel 1
werden kann.

Das Kalium- oder Quecksilber(II)-salz gewinnt (_a) Monoäthylester der Cyclohexan-1,1-essigsäure man durch Umsetzen des Monoesters z. B. mit dem

entsprechenden Metalloxyd oder -hydroxyd in Wasser 45 Das vorstehende Produkt wird 6 Stunden auf dem

oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Dampfbad mit 0,75 g absolutem Äthanol erhitzt.

z. B. einem niederen Alkanol, wie Metahnol, oder Hierbei geht alles flüchtige Material fort, und es ver-

Tetrachlorkohlenstoff. Das Wasser, das sich bei der bleibt ein flüssiger Rückstand des Monoäthylesters

Umsetzung bildet oder als Lösungsmittel vorhanden der Cyclohexandiessigsäure.
ist, wird entweder durch Eindampfen des Reaktions- 50

gemisches oder bei Verwendung von Tetrachlor- „, _T, ,. , , ,, .. , , . ^, , .

kohlenstoff durch azeotrope Destillation entfernt. (^b) Kaliumsalz des Monoäthylesters der Cyclohexan

Im /^letztgenannten Fall kann die entstehende wasser- 1,1-diessigsäure
freie Salzsuspension ohne weitere Reinigung direkt

für die anschließende Umsetzung mit Brom oder Jod 55 Das Produkt aus Schritt (a) wird mit einer Lösung verwendet werden. von 0,868 g (0,0155 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 ecm Das Silber-, Kalium- oder Quecksilber(II)-salz Äthanol vermischt und die Mischung zwecks Entwird dann dadurch in den entsprechenden Mono- fernung des Äthanols im Vakuum auf dem Dampfbad alkylester der 3,3-Pentamethylen-4-halogenbuttersäure erhitzt. Der Rückstand wird in 80 ecm Tetrachlorumgewandelt, daß es bei etwa 60 bis etwa 9O⁰C mit 60 kohlenstoff suspendiert, die Suspension nochmals im einer äquivalenten Menge Brom oder Jod umgesetzt Vakuum auf dem Dampfbad bis zur Entfernung alles wird, wobei ein geeignetes Brom- oder Jodlösungs- flüchtigen Materials erhitzt und dieser zweite Rückmittel, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, verwendet stand erneut in 80 ecm Tetrachlorkohlenstoff suspenwird. Es müssen unbedingt wasserfreie Bedingungen diert. Diese zweite Suspendion wird so lange erhitzt, innegehalten werden. Das Salz wird im Reaktions- 65 bis 30 ecm Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert sind, medium suspendiert und das Gemisch zwecks Ent- wodurch eine wasserfreie Suspension des Kaliumferaung des gesamten Wassers aus dem Salz erhitzt. salzes des Monoäthylesters der Cyclohexan-1,1 -di-Anschließend wird eine Brom- oder Jodlösung in essigsäure übrigbleibt.

(c) Monoäthylester der 3,3-Pentamethylen-4-brombuttersäure

Zu der beim Schritt (b) erhaltenen wasserfreien Suspension wird eine Lösung von 0,8 ecm (0,0155 Mol) Brom in 7,2 ecm Tetrachlorkohlenstoff unter ständigem Umrühren tropfenweise zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch unter Rückfluß gehalten wird. Mit dem Zusatz von Brom wird aufgehört, sobald es überschüssig wird, was sich durch Ausbleiben weiterer Verfärbung nach jeweils 15 Minuten langem Kochen dartut. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Zusatz von 15 ecm Wasser so lange umgerührt, bis alle Festbestandteile aufgelöst sind. Danach werden 15 ecm einer 10 %ig^en wäßrigen Natriumcarbonatlösung zugegeben, das Gemisch nochmals umgerührt, die organische Phase gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel durch Filtration und schließlich der Tetrachlorkohlenstoff durch Dampfbaderhitzung unter Vakuum entfernt. Hierbei verbleibt ein flüssiger Rückstand, der aus dem Monoäthylester der 3,3-Pentamethylen-4-brombuttersäure besteht.

(d) |8,ß-Pentamethylenbutyrolacton

Das Produkt aus Schritt (c) wird 6 Stunden mit einer Lösung von 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ecm Wasser unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Mischung abgekühlt, zwecks Entfernung etwaiger Festbestandteile filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 85° C erhitzt. Die wieder abgekühlte Lösung wird dreimal mit je 10 ecm Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 10 ecm gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung behandelt, und danach wird die Benzolphase mittels wasserfreien Natriumsulfats getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Benzols durch Vakuumdestillation verbleibt eine Ausbeute von 1,4 g eines bräunlichen, flüssigen Rückstandes, der aus dem gewünschten ^,jS-Pentamethylenbutyrolacton besteht.

Beispiel 2

(a) Silbersalz des Monoäthylesters der Cyclohexan-

1,1-diessigsäure

Das gemäß Beispiel 1 (a) gewonnene Produkt wird 5 Stunden auf dem Dampfbad mit etwa 3 g Äthanol erhitzt und dann mit einer Mischung aus 200 ecm Wasser und 4,7 ecm 24%igem wäßrigem Ammoniak versetzt. Dann wird unter wirksamem Rühren eine Lösung von 10,3 g Silbernitrat in 30 ecm Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird in einer Zentrifuge abgetrennt, in 120 ecm Wasser auf geschlämmt, nochmals zentrifugiert und schließlich 8 Tage im Dunkeln bei 60° C getrocknet.

Auf diese Weise werden 18,3 g des Silbersalzes des Monoäthylesters der Cyclohexan-l,l-diessigsäure gewonnen.

(b) Natrium - 3,3 - Pentamethylen - 4 - hydroxybutyrat

Das gemäß Beispiel 1 (b) gewonnene Silbersalz wird in 190 g Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und die Suspension so lange auf dem Dampfbad erhitzt, bis 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert sind. Zu der so entstandenen wasserfreien Suspension des Silbersalzes im Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 9,1 g Brom in 3 ecm Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise und so langsam zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch im Kochen bleibt. Mit dem Zusatz wird aufgehört, sobald sich durch die charakteristische Bromfärbung ein Bromüberschuß im Reaktionsgemisch anzeigt. Das Erhitzen wird noch 30 Minuten fortgesetzt und danach die Mischung abgekühlt, die überstehende klare Flüssigkeit durch Dekantieren abgezogen und der aus Silberbromid bestehende

ίο Niederschlag mittels Zentrifuge abgetrennt. Das Silberbromid wird erneut in 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff aufgeschlämmt und nochmals zentrifugiert. Die kombinierte flüssige Phase wird so oft mit je 6 ecm einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert, bis die Lösung klar ist. Dann wird die organische Phase abgetrennt und zwecks Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Danach wird der Rückstand 6 Stunden bei 95° C mit einer Lösung von 8,2 g Natriumhydroxyd in 30 ecm

zo Wasser erhitzt.

Diese alkalische Lösung wird mit 12n-HCl auf 85° C erhitzt, abgekühlt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit einer 20%igen Kaliumcarbonatlösung behandelt; die organische Phase wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei j8,/?-Pentamethylenbutyrolacton, Kp. ₁₄ = 138 bis 141°C, gewonnen wird.

Beispiel3

10,7 g (0,05MoI) des Monoäthylesters der Cyclohexan-l,l-diessigsäure, wie er nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 (a) und (b) gewonnen wurde, werden in 500 ecm Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die entstandene Lösung wird mit 5,4 g (0,025 Mol) Quecksilber(II)-oxyd versetzt.

Nach 7stündigem Kochen des Reaktionsgemisches wird eine klare Lösung des Quecksilber(II)-salzes des Monoäthylesters der Cyclohexan-ljl-diessigsäure in einer Volumenmenge von etwa 250 ecm gewonnen. Die entstandene klare Lösung wird unter Umrühren mit 5 ecm einer Lösung von 1 Volumteil Brom in 1 Volumteil Tetrachlorkohlenstoff (entsprechend 0,05 Mol Brom) versetzt. Das ausgefallene Quecksilber(II)-bromid wird durch Filtrieren entfernt und mit 5 ecm Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden vereinigt und nacheinander portionsweise so lange mit einer 10⁰/₀igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung verrührt, bis die wäßrige Phase alkalisch bleibt. Danach wird die organische Phase zwecks Entfernung alles flüchtigen Lösungsmittels im Vakuum destilliert.
Der Destillationsrückstand wird 10 Stunden mit 45 ecm 20 %ig^er Natronlauge gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, auf 90⁰C erhitzt, nochmals abgekühlt und dann zweimal mit je 10 ecm Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, zwecks Entfernung der sauren Bestandteile mit einer lO⁰/,^«¹ wäßrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Hierbei erhält man ^,/3-Pentamethylenbutyrolacton. Die vorstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Herstellung des Lactons der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure. Beim Beispiel 1 wird das Kalium-, beim Beispiel 2 das Silber- und beim Beispiel 3 das Quecksilber(II)-salz des Monoäthyl-

esters der Cyclohexan-1,1-essigsäure als Zwischenprodukt erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ßß-Pentamethylenbutyrolacton, dadurch gekennzeichnet, daß man das Anhydrid der Cyclohexan-1,1-diessigsäure in an sich bekannter Weise mit einem niederen Alkanol mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zu einem niederen Monoalkylester der Cyclohexan-1,1-diessigsäure umsetzt, den erhaltenen Monoester in an sich bekannter Weise in sein Silber-, Kalium- oder Quecksilber(II)-salz umwandelt, das Metallsalz bei etwa 60 bis 90° C mit Brom oder Jod in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff, unter wasserfreien Bedingungen in den entsprechenden,

niederen Monoalkylester der 3,3-Pentamethylen-4-halogenbuttersäure überführt, diesen in an sich bekannter Weise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd umsetzt und anschließend die erhaltene Lösung ansäuert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des Monoesters der Cyclohexan-1,1-diessigsäure in sein Silber-, Kalium- bzw. Quecksilbersalz durch Umsetzen mit Silbernitrat, Kaliumhydroxyd oder Quecksilber(II)-oxyd bewirkt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
J. Chem. Soc, 1929, S. 713 bis 721;
J. Indian Chem. Soc, Bd. 34, 1957, S. 898 bis 900; Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 55 B, 1922, S. 3981 bis 3987.

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