DE1420981C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-AcylaminopenicillansäurenInfo
- Publication number
- DE1420981C3 DE1420981C3 DE19611420981 DE1420981A DE1420981C3 DE 1420981 C3 DE1420981 C3 DE 1420981C3 DE 19611420981 DE19611420981 DE 19611420981 DE 1420981 A DE1420981 A DE 1420981A DE 1420981 C3 DE1420981 C3 DE 1420981C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- excess
- reaction
- preparation
- aminopenicillanic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 15
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QWFRRFLKWRIKSZ-UHFFFAOYSA-N truxillic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 QWFRRFLKWRIKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- LPHDUZQZGZACHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diphenylethenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LPHDUZQZGZACHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBYWYZDZCIMDP-UHFFFAOYSA-N [amino(diethyl)silyl]ethane Chemical compound CC[Si](N)(CC)CC CNBYWYZDZCIMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
\
R —Si —X
R —Si —X
/
R
R
(D
worin R einen Alkylrest bedeutet und X für die Aminogruppe oder eine der Gruppen der alleemeinen
Formeln
NHR — N
oder
— NH- Si — R
steht, unter Erhitzen umsetzt, die erhaltenen N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsilylester
in einem nicht polaren, nicht protonenaktiven Lösungsmittel mit einem Säurechlorid
oder Säureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit einem Keten umsetzt und
anschließend das Umsetzungsprodukt bei Zimmertemperatur oder darunter mit Wasser oder Alkohol
behandelt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen
Formel I Hexamethyldisilazan ist.
Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel
H2N-CH-CH
O = C N —
O = C N —
C-CH,
CH-COOH
ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem
eine 4gliedngeringförm ige Lactamgruppierung,
von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine chemische Umsetzung dieses Grundgerüstes
beispielsweise zu N-Acylderivaten ist von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung
stehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten.
Es ist zwar bereits bekannt, 6-Acylaminopenicillansäuren
dadurch herzustellen, daß man 6-Aminopenieillansäure in schwach alkalischem Milieu löst
und die so erhaltenen Lösungen von Salzen der 6-Aminopenicillansäure mit Säurechloriden oder Anhydriden
umsetzt. Auch hierbei erfolgt aber eine mehr oder weniger weitgehende Hydrolyse des /i-Lactamringes
im Ausgangs- bzw. Endprodukt und darüber hinaus auch der reaktionsfähigen Carbonsäurederivate,
wodurch Ausbeute und Reinheit der Produkte vermindert werden.
Bei der Bearbeitung der Aufgabe, 6-Acylaminopenicillansäuren
unter Vermeidung der den Verfahren des Standes der Technik anhaftenden Nachteile bzw.
Schwierigkeiten herzustellen, wurde nun das den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildende
mehrstufige Verfahren gefunden, welches im wesentliehen darin besteht, daß die 6-Aminopenicillansäure
in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln
lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugängliches
Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt wird, deren Acylierungsprodukte dann in 6-Acylaminopenicillansäuren
übergeführt werden.
Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zunächst mit zwei Äquivalenten oder einem Überschuß einer
Verbindung der allgemeinen Formel
R —Si—X
/
R
R
worin R einen Alkylrest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl- oder
Propylrest bedeutet und X für eine der Gruppen
oder
-NH2 -NHR —N
— NH-Si—R
steht, unter Erhitzen umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylester
gewonnen. Zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Gegebenenfalls können dabei
übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel I derart durchgeführt, daß mit einem Überschuß, und zwar
insbesondere mit einem beträchtlichen Überschuß des Silylierungsmittcls gearbeitet wird. Wenn man
gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung die 6-Aminopenicillansäure z. B. mit Hexamethyldisilazan
silyliert, kann man z. B. mit einem lOfachcn gewichtsmäßigen
Überschuß des Silylierungsmittels arbeiten. Dieser Überschuß des Silylierungsmittels kann nach
Beendigung der Reaktion abdestilliert werden, wobei man die 2fach silylierte 6-Aminopenicillansäure gewinnt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird aber die nächste Stufe des Gesamt-Verfahrens
durchgeführt, ohne diesen Überschuß des Silylierungsmittels zu entfernen. Der Überschuß des
Silylierungsmittels wirkt dann auch in der zweiten Verfahrensstufe als Lösungsmittel.
Besonders überraschend ist es, daß in der ersten Verfahrensstufe Sicherungsmittel eingesetzt werden
können, die bei der Silylierungsreaktion z. B. Ammoniak bilden.
Trotz der erhöhten Reaktionstemperatur (z. B. kann das Hexamethyldisilazan bei seinem Siedepunkt
[126° C] eingesetzt werden) und trotz der an sich gegebenen Empfindlichkeit der zu silylierenden Verbindung
gegen hydrolytische Einflüsse, hat es sich gezeigt, daß diese bei der Silylierung auftretende
Ammoniakbildung keinen nachteiligen Einfluß hat.
Es wird insbesondere bevorzugt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I einzusetzen, in
denen R für eine Methylgruppe steht. Die dabei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven
unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslieh. Man konnte nicht voraussehen, daß durch die
Einführung solcher kurzkettigen Alkylreste die lipophilen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung
wesentlich verbessert werden. Tatsächlich hat sich aber gezeigt, daß die insbesondere bevorzugte
Silylierung mit den Trimethylsilylverbindungen zu Produkten führt, die in den üblichen unpolaren
Lösungsmitteln hervorragend löslich sind.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen
Trialkylsilyl-o-aminopenicillansäure-trialkylsilylester
in Gegenwart nicht protonenaktiver, unpolarer Lösungsmittel acyliert. Die Acylierung erfolgt in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurenakzeptors
oder mit einem Keten. Als Säurenakzeptor kann eine entsprechende organische Base, insbesondere
eine tertiäre Base, eingesetzt werden, jedoch kann als solcher auch ein aus der ersten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens vorhandener Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel I dienen. Im
letzteren Fall kann man auf die zusätzliche Verwendung basischer Verbindungen verzichten. Grundsätzlich
kann die Acylierung mit insbesondere Acylchloriden bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch beliebige Carbonsäurereste als Acylgruppen in
die Aminogruppe eingeführt werden. Es gelingt so z. B. auch, Polypeptidreste mit dem 6-Aminopenicillansäure-Gerüst
zu kondensieren.
In der anschließenden dritten Verfahrensstufe werden die siliziumhaltigen Reste durch eine milde
Hydrolyse abgespalten. Die in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylreste lassen sich ganz außerordentlich
leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspalten. Setzt man also den nach der Acylierung
gebildeten und die Silylreste noch enthaltenden Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oder
Alkohol zu, so wird sofort der siliziumhaltige Rest abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoffatom
wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am Ende der Reaktionsfolge wird bei Zimmertemperatur
oder darunter durchgeführt. Vorzugsweise werden nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen
Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt.
Es wird nur Schutz für den gesamten Verfahrenszug, nicht aber für dessen Einzelelemente oder daraus
zusammenstellbare Teilkombinationen begehrt.
2 g 6 - Aminopenicillansäure wurden mit 20,0 g Hexamethyldisilazan 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt,
wobei die 6-Aminopenicillansäure in Lösung ging. Beim Abkühlen fielen 0,3 g der vorgenannten
Substanz wieder aus der Lösung aus, welche abgesaugt wurden, so daß für die nachfolgende Reaktion
noch 1,7 g 6-Aminopenicillansäure zur Verfügung standen.
Zu der zuvor gewonnenen Lösung des N-Trimethylsilyl - 6 - aminopenicillansäuretrimethylsilylesters
in Hexamethyldisilazan wurden bei Zimmertemperatur 0,9 g Triäthylamin (10% Überschuß) und
1,3 g Phenylessigsäurechlorid (10% Überschuß) zugegeben, wobei sich sofort die theoretisch zu erwartende
Menge an Triäthylamin-hydrochlorid ausschied.
Man ließ das Reaktionsgemisch, welches sich bei der Acylierung auf etwa 4O0C erwärmte, abkühlen
und filtrierte das Triäthylaminhydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluß ab. Das klare Filtrat wurde
bei max. 50°C Wasserbadtemperatur im Vakuum eingeengt und überschüssiges Hexamethyldisilazan
in einer mit Aceton-CO2 gekühlten Falle aufgefangen.
Als Rückstand verblieb ein honiggelber Sirup von Penicillin-G-trimethylsilylester, welcher durch Zugabe
von wenig Wasser bei Zimmertemperatur in Penicillin-G
überführt wurde. Ausbeute etwa 90%.
1,0 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 10,0 g Hexamethyldisilazan etwa 45 Minuten unter Rückfluß
erhitzt und nach dem Abkühlen 0,15 g 6-Aminopenicillansäure durch Abfiltrieren zurückgewonnen.
Das klare Filtrat versetzte man mit 0,5 g Triäthylamin und tropfte die für einen molaren Umsatz berechnete
Menge (Roh-) Truxillsäurechlorid (0,65 g) gelöst in wenigen Millilitern CCl4. hinzu. Das Reaktionsgemisch
blieb über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernen von Triäthylamin-HCl wurde überschüssiges
Hexamethyldisilazan durch Destillation im Vakuum zurückgewonnen. Die Silylverbindung des
Endproduktes überführte man durch Stehen an der Luft in das freie Truxillsäure-dipenicillin. Ausbeute
nahezu quantitativ.
Die Testung auf die antibiotische Wirksamkeit dieses Präparates lieferte im Vergleich mit üblichem
Penicillin-G-Na folgendes Ergebnis:
staphylokokken | 1- Hemmdosis f | Hemmdosis von |
reststamm | von Penicillin-G-Na | Präparat AR 11! |
SG 511 | 0,06 7/cm3 | 0,5 -//cm3 |
V 2370/1 | keine Hemmung | 30 y/cm3 |
bei 60 -//cm3 | ||
V 2335/6 | keine Hemmung | 50 -//cm3 |
bei 60 --/cm3 |
Das Präparat ist also gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegen die das bekannte Penicillin
G unwirksam ist.
4,32 g o-Aminopcnicillansäure werden mit 5.8 g
Trimethylsilyldiäthylamin versetzt und unter Rühren für 40 Minuten auf 60' C erwärmt. Die dabei erhaltene
klare Lösung wird mit 50 ml absolutem Toluol versetzt, und aus der dabei gewonnenen ebenfalls
klaren Lösung werden die flüchtigen Anteile im Wasserstrahlvakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst. Diese Lösung wird
nach Zugabe von 2,8 ml Triäthylamin auf -5 C gekühlt. Unter Rühren gibt man langsam eine Lösung
von 3,08 g Phcnylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem
Äther zu. Man läßt noch 45 Minuten nachreagieren, filtriert und wäscht den Rückstand zunächst
mit 50 ml absolutem Äther, dann dreimal mit je 30 ml wassergesättigtem Äther.' Die vereinigten Filtrate
bleiben 15 Minuten stehen, werden dann erneut filtriert und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Der
dabei gebildete kristalline Niederschlag wird nach 30 Minuten abgesaugt und mit absolutem Äther
gewaschen. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Pcnicillin-G in einer Ausbeute von 7,1 g gleich 81,6%
der Theorie. Die Reinheit des Produktes wurde jodometrisch zu 90% bestimmt.
4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 5,16 g Triäthylsilylamin versetzt und unter Rühren für
40 Minuten auf 6OC erwärmt. Die erhaltene klare
ίο Lösung wird mit 50 ml absolutem Toluol versetzt
und die so resultierende klare Lösung im Wasserstrahlvakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Der
Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst, mit 2.8 ml Triäthylamin versetzt, auf —5°C gekühlt
und wie im Beispiel 3 mit einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther
behandelt. Nach Weiterbehandlung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 3 erhält man das Triäthylaminsalz
des Penicillin G in einer Ausbeute von 7,2 g gleich 82,7% der Theorie, dessen Reinheit
jodometrisch auf 85% bestimmt wurde.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren,
dadurch gekennzeichnet,
daß man 6-Aminopenicillansäure mit zwei Äquivalenten oder einem Überschuß einer Verbindung
der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEB0061834 | 1961-03-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1420981A1 DE1420981A1 (de) | 1969-05-29 |
DE1420981B2 DE1420981B2 (de) | 1975-05-15 |
DE1420981C3 true DE1420981C3 (de) | 1976-01-02 |
Family
ID=6973349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19611420981 Expired DE1420981C3 (de) | 1961-03-23 | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH423782A (de) |
DE (1) | DE1420981C3 (de) |
DK (1) | DK130590B (de) |
GB (1) | GB1008468A (de) |
SE (1) | SE372535B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4182709A (en) * | 1976-01-15 | 1980-01-08 | Glaxo Group Limited | Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics |
US4278600A (en) | 1979-03-19 | 1981-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of penicillins |
US4240960A (en) * | 1979-03-19 | 1980-12-23 | Bristol-Myers Company | Trimethylsilyl substituted penicillins |
US4310458A (en) | 1979-03-19 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Production of penicillins |
US4351766A (en) * | 1979-07-12 | 1982-09-28 | Bristol-Myers Company | Production of penicillins |
US7230097B2 (en) | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1961
- 1961-03-23 DE DE19611420981 patent/DE1420981C3/de not_active Expired
-
1962
- 1962-03-14 CH CH306162A patent/CH423782A/de unknown
- 1962-03-22 GB GB1104562A patent/GB1008468A/en not_active Expired
- 1962-03-23 SE SE327362A patent/SE372535B/xx unknown
- 1962-03-23 DK DK134762A patent/DK130590B/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1420981A1 (de) | 1969-05-29 |
DE1420981B2 (de) | 1975-05-15 |
GB1008468A (en) | 1965-10-27 |
SE372535B (de) | 1974-12-23 |
DK130590B (da) | 1975-03-10 |
DK130590C (de) | 1975-08-11 |
CH423782A (de) | 1966-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1795823C3 (de) | Desacetylvincaleukoblastin und seine Salze mit Säuren | |
DE2759033C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureamiden | |
DE1420981C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren | |
DE1923624B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen | |
DE1302847C2 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin | |
DE1595876A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminomethylderivaten von Rifamycin SV | |
DE1770855C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 | |
DE1593072C3 (de) | 17alpha-Halogenäthiny 1-17betahydroxy-19-nor-4,9-androstadien-3 one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1242607 | |
EP0770083B1 (de) | PYRIDO[3,2,1-i,j][3,1]BENZOXAZINDERIVATE | |
DE2005959A1 (de) | 7-Nitro-8-hydroxychinolinester, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2145354C3 (de) | Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT267051B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-6-aminopenicillansäuren | |
DE2026508C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Kalium-, Natrium- oder Calciumsalzen von 6-Amino-acylamidopenicillansäuren | |
DE1770858C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von e-Acylaminopenicillansäuren | |
DE1795423C3 (de) | Pivaloyloxymethyl-alpha-aminobenzylpenicillinat | |
EP0031951B1 (de) | Formylderivate von Hydrazinomethylpenicillinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1445015C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure | |
DE1770858A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren | |
DE1247314C2 (de) | Verfahren zur herstellung von anhydriden, von carbonsaeuren oder organischen phosphorsaeuren, von organischen phosphorsaeureamiden, sowie von monochloressigsaeureestern | |
DE2209391B2 (de) | Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-Glycyrrhetinsäure | |
DE2307564A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinderivaten | |
DE69427191T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-(formylthio)-azetidin-2-one-derivaten und penemderivaten | |
CH628635A5 (en) | Process for the preparation of semisynthetic penicillin antibiotics | |
DE1695554B2 (de) | Verfahren zur herstellung kondensierter piperazinonderivate | |
DE1795436B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EGA | New person/name/address of the applicant | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |