DE1420981C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-AcylaminopenicillansäurenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
\
R —Si —X
R —Si —X
/
R
R
(D
worin R einen Alkylrest bedeutet und X für die Aminogruppe oder eine der Gruppen der alleemeinen
Formeln
NHR — N
oder
— NH- Si — R
steht, unter Erhitzen umsetzt, die erhaltenen N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsilylester
in einem nicht polaren, nicht protonenaktiven Lösungsmittel mit einem Säurechlorid
oder Säureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit einem Keten umsetzt und
anschließend das Umsetzungsprodukt bei Zimmertemperatur oder darunter mit Wasser oder Alkohol
behandelt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen
Formel I Hexamethyldisilazan ist.
Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel
H2N-CH-CH
O = C N —
O = C N —
C-CH,
CH-COOH
ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem
eine 4gliedngeringförm ige Lactamgruppierung,
von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine chemische Umsetzung dieses Grundgerüstes
beispielsweise zu N-Acylderivaten ist von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung
stehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten.
Es ist zwar bereits bekannt, 6-Acylaminopenicillansäuren
dadurch herzustellen, daß man 6-Aminopenieillansäure in schwach alkalischem Milieu löst
und die so erhaltenen Lösungen von Salzen der 6-Aminopenicillansäure mit Säurechloriden oder Anhydriden
umsetzt. Auch hierbei erfolgt aber eine mehr oder weniger weitgehende Hydrolyse des /i-Lactamringes
im Ausgangs- bzw. Endprodukt und darüber hinaus auch der reaktionsfähigen Carbonsäurederivate,
wodurch Ausbeute und Reinheit der Produkte vermindert werden.
Bei der Bearbeitung der Aufgabe, 6-Acylaminopenicillansäuren
unter Vermeidung der den Verfahren des Standes der Technik anhaftenden Nachteile bzw.
Schwierigkeiten herzustellen, wurde nun das den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildende
mehrstufige Verfahren gefunden, welches im wesentliehen darin besteht, daß die 6-Aminopenicillansäure
in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln
lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugängliches
Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt wird, deren Acylierungsprodukte dann in 6-Acylaminopenicillansäuren
übergeführt werden.
Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zunächst mit zwei Äquivalenten oder einem Überschuß einer
Verbindung der allgemeinen Formel
R —Si—X
/
R
R
worin R einen Alkylrest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl- oder
Propylrest bedeutet und X für eine der Gruppen
oder
-NH2 -NHR —N
— NH-Si—R
steht, unter Erhitzen umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylester
gewonnen. Zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Gegebenenfalls können dabei
übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel I derart durchgeführt, daß mit einem Überschuß, und zwar
insbesondere mit einem beträchtlichen Überschuß des Silylierungsmittcls gearbeitet wird. Wenn man
gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung die 6-Aminopenicillansäure z. B. mit Hexamethyldisilazan
silyliert, kann man z. B. mit einem lOfachcn gewichtsmäßigen
Überschuß des Silylierungsmittels arbeiten. Dieser Überschuß des Silylierungsmittels kann nach
Beendigung der Reaktion abdestilliert werden, wobei man die 2fach silylierte 6-Aminopenicillansäure gewinnt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird aber die nächste Stufe des Gesamt-Verfahrens
durchgeführt, ohne diesen Überschuß des Silylierungsmittels zu entfernen. Der Überschuß des
Silylierungsmittels wirkt dann auch in der zweiten Verfahrensstufe als Lösungsmittel.
Besonders überraschend ist es, daß in der ersten Verfahrensstufe Sicherungsmittel eingesetzt werden
können, die bei der Silylierungsreaktion z. B. Ammoniak bilden.
Trotz der erhöhten Reaktionstemperatur (z. B. kann das Hexamethyldisilazan bei seinem Siedepunkt
[126° C] eingesetzt werden) und trotz der an sich gegebenen Empfindlichkeit der zu silylierenden Verbindung
gegen hydrolytische Einflüsse, hat es sich gezeigt, daß diese bei der Silylierung auftretende
Ammoniakbildung keinen nachteiligen Einfluß hat.
Es wird insbesondere bevorzugt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I einzusetzen, in
denen R für eine Methylgruppe steht. Die dabei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven
unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslieh. Man konnte nicht voraussehen, daß durch die
Einführung solcher kurzkettigen Alkylreste die lipophilen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung
wesentlich verbessert werden. Tatsächlich hat sich aber gezeigt, daß die insbesondere bevorzugte
Silylierung mit den Trimethylsilylverbindungen zu Produkten führt, die in den üblichen unpolaren
Lösungsmitteln hervorragend löslich sind.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen
Trialkylsilyl-o-aminopenicillansäure-trialkylsilylester
in Gegenwart nicht protonenaktiver, unpolarer Lösungsmittel acyliert. Die Acylierung erfolgt in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurenakzeptors
oder mit einem Keten. Als Säurenakzeptor kann eine entsprechende organische Base, insbesondere
eine tertiäre Base, eingesetzt werden, jedoch kann als solcher auch ein aus der ersten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens vorhandener Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel I dienen. Im
letzteren Fall kann man auf die zusätzliche Verwendung basischer Verbindungen verzichten. Grundsätzlich
kann die Acylierung mit insbesondere Acylchloriden bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch beliebige Carbonsäurereste als Acylgruppen in
die Aminogruppe eingeführt werden. Es gelingt so z. B. auch, Polypeptidreste mit dem 6-Aminopenicillansäure-Gerüst
zu kondensieren.
In der anschließenden dritten Verfahrensstufe werden die siliziumhaltigen Reste durch eine milde
Hydrolyse abgespalten. Die in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylreste lassen sich ganz außerordentlich
leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspalten. Setzt man also den nach der Acylierung
gebildeten und die Silylreste noch enthaltenden Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oder
Alkohol zu, so wird sofort der siliziumhaltige Rest abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoffatom
wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am Ende der Reaktionsfolge wird bei Zimmertemperatur
oder darunter durchgeführt. Vorzugsweise werden nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen
Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt.
Es wird nur Schutz für den gesamten Verfahrenszug, nicht aber für dessen Einzelelemente oder daraus
zusammenstellbare Teilkombinationen begehrt.
2 g 6 - Aminopenicillansäure wurden mit 20,0 g Hexamethyldisilazan 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt,
wobei die 6-Aminopenicillansäure in Lösung ging. Beim Abkühlen fielen 0,3 g der vorgenannten
Substanz wieder aus der Lösung aus, welche abgesaugt wurden, so daß für die nachfolgende Reaktion
noch 1,7 g 6-Aminopenicillansäure zur Verfügung standen.
Zu der zuvor gewonnenen Lösung des N-Trimethylsilyl - 6 - aminopenicillansäuretrimethylsilylesters
in Hexamethyldisilazan wurden bei Zimmertemperatur 0,9 g Triäthylamin (10% Überschuß) und
1,3 g Phenylessigsäurechlorid (10% Überschuß) zugegeben, wobei sich sofort die theoretisch zu erwartende
Menge an Triäthylamin-hydrochlorid ausschied.
Man ließ das Reaktionsgemisch, welches sich bei der Acylierung auf etwa 4O0C erwärmte, abkühlen
und filtrierte das Triäthylaminhydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluß ab. Das klare Filtrat wurde
bei max. 50°C Wasserbadtemperatur im Vakuum eingeengt und überschüssiges Hexamethyldisilazan
in einer mit Aceton-CO2 gekühlten Falle aufgefangen.
Als Rückstand verblieb ein honiggelber Sirup von Penicillin-G-trimethylsilylester, welcher durch Zugabe
von wenig Wasser bei Zimmertemperatur in Penicillin-G
überführt wurde. Ausbeute etwa 90%.
1,0 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 10,0 g Hexamethyldisilazan etwa 45 Minuten unter Rückfluß
erhitzt und nach dem Abkühlen 0,15 g 6-Aminopenicillansäure durch Abfiltrieren zurückgewonnen.
Das klare Filtrat versetzte man mit 0,5 g Triäthylamin und tropfte die für einen molaren Umsatz berechnete
Menge (Roh-) Truxillsäurechlorid (0,65 g) gelöst in wenigen Millilitern CCl4. hinzu. Das Reaktionsgemisch
blieb über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernen von Triäthylamin-HCl wurde überschüssiges
Hexamethyldisilazan durch Destillation im Vakuum zurückgewonnen. Die Silylverbindung des
Endproduktes überführte man durch Stehen an der Luft in das freie Truxillsäure-dipenicillin. Ausbeute
nahezu quantitativ.
Die Testung auf die antibiotische Wirksamkeit dieses Präparates lieferte im Vergleich mit üblichem
Penicillin-G-Na folgendes Ergebnis:
| staphylokokken | 1- Hemmdosis f | Hemmdosis von |
| reststamm | von Penicillin-G-Na | Präparat AR 11! |
| SG 511 | 0,06 7/cm3 | 0,5 -//cm3 |
| V 2370/1 | keine Hemmung | 30 y/cm3 |
| bei 60 -//cm3 | ||
| V 2335/6 | keine Hemmung | 50 -//cm3 |
| bei 60 --/cm3 |
Das Präparat ist also gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegen die das bekannte Penicillin
G unwirksam ist.
4,32 g o-Aminopcnicillansäure werden mit 5.8 g
Trimethylsilyldiäthylamin versetzt und unter Rühren für 40 Minuten auf 60' C erwärmt. Die dabei erhaltene
klare Lösung wird mit 50 ml absolutem Toluol versetzt, und aus der dabei gewonnenen ebenfalls
klaren Lösung werden die flüchtigen Anteile im Wasserstrahlvakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst. Diese Lösung wird
nach Zugabe von 2,8 ml Triäthylamin auf -5 C gekühlt. Unter Rühren gibt man langsam eine Lösung
von 3,08 g Phcnylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem
Äther zu. Man läßt noch 45 Minuten nachreagieren, filtriert und wäscht den Rückstand zunächst
mit 50 ml absolutem Äther, dann dreimal mit je 30 ml wassergesättigtem Äther.' Die vereinigten Filtrate
bleiben 15 Minuten stehen, werden dann erneut filtriert und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Der
dabei gebildete kristalline Niederschlag wird nach 30 Minuten abgesaugt und mit absolutem Äther
gewaschen. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Pcnicillin-G in einer Ausbeute von 7,1 g gleich 81,6%
der Theorie. Die Reinheit des Produktes wurde jodometrisch zu 90% bestimmt.
4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 5,16 g Triäthylsilylamin versetzt und unter Rühren für
40 Minuten auf 6OC erwärmt. Die erhaltene klare
ίο Lösung wird mit 50 ml absolutem Toluol versetzt
und die so resultierende klare Lösung im Wasserstrahlvakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Der
Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst, mit 2.8 ml Triäthylamin versetzt, auf —5°C gekühlt
und wie im Beispiel 3 mit einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther
behandelt. Nach Weiterbehandlung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 3 erhält man das Triäthylaminsalz
des Penicillin G in einer Ausbeute von 7,2 g gleich 82,7% der Theorie, dessen Reinheit
jodometrisch auf 85% bestimmt wurde.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren,
dadurch gekennzeichnet,
daß man 6-Aminopenicillansäure mit zwei Äquivalenten oder einem Überschuß einer Verbindung
der allgemeinen Formel
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