DE1185190B - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PenicillinenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01
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1185 190
S76179IVd/12p 7. Oktober 1961 14. Januar 1965
S76179IVd/12p 7. Oktober 1961 14. Januar 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline, die wertvolle chemotherapeutische
Aktivität, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen weisen
vor allem einen hohen Grad an antimikrobieller Wirkung auf gegen Micrococcus pyrogenes, Proteus
vulgaris und Diplococcus pneumoniae. Außerdem zeigen sie eine verlängerte Haltbarkeit und erzeugen
hohe Serumtiter. NebenefFekte treten wenig auf. Gewisse dieser Verbindungen besitzen außerdem
antimikrobielle Aktivität gegen Mikroorganismen, die sich gegenüber den bekannten Penicillinen als
widerstandsfähig erwiesen haben, wie penicillinfeste Stämme von Staphylococcus aureus.
Die Verfahrensprodukte sind daher brauchbar zur Behandlung verschiedener mikrobidler Infektionen
und ergeben eine sichere und wirksame Therapie mit höchstens äußerst geringen damit verbundenen
Nebeneffekten. Die Verabreichung dieser Verbindungen kann in jeder üblichen Form, z. B. als Lösungen,
Suspensionen, Cremes, Salben, Tabletten oder Kapseln, erfolgen, und sie sind geeignet für
orale, parenterale oder örtliche Applikation, je nach der Natur der betreffenden Infektion.
Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben:
Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Anmelder:
Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St: A.)
Vertreter:
Dr. H.-H. Willrath und Dipl.-Ing. H. Roever,
Patentanwälte, Wiesbaden, Hildastr. 18
Als Erfinder benannt:
John Rüssel Eugene Hoover, Glenside, Pa.; Alfred Wen-Jen Chow, Merchantville, N. J.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 13. Oktober 1960 (62 333), vom 23. März 1961 (97 749)
-j-(CH2)„ — C — NH-
NH-O =
CH-HC C-CH3
= C N CHCOOM
Hierin bedeutet M ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Kation, Z ist ein Sauerstoff
oder Schwefelatom, und η bedeutet die Zahl 0 oder 1.
Im Rahmen der Erfindung liegt somit auch die Herstellung nicht giftiger Salze der entsprechenden
Carbonsäuren. Die in diesen Salzen enthaltenen und in der allgemeinen Formel I durch M bezeichneten
Kationen können z. B. die Alkaliionen, wie das Natriumion oder Kaliumion oder das Calciumion,
sowie organische Aminkationen, z. B. niedere Alkylammoniumgruppen,
wie Triäthylammonium, sein.
Das Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I besteht
darin, daß in an sich bekannter Weise eine wäßrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz
derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
-|-(CH2)n —C —Y
behandelt wird, wobei Y einen Rest O
Il
— Ο — C — O — Alkyl
oder ein Chloratom bedeutet, und daß anschließend gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin M ein Wasserstoffatom ist, durch
409 768/383
Umsetzung mit einer Base in deren ungiftiges Salz übergeführt wird, worin M ein Kation ist.
Mehrere der erforderlichen Thionaphthencarbonsäuren und Benzofurancarbonsäuren, die als Ausgangsmaterial
verwendet werden, stehen ohne weiteres zur Verfügung. Solche, die nicht aus dem geeigneten
Thionaphthen oder Benzofuran durch analoge Methoden zu solchen bekannter Art hergestellt
werden können, werden nachstehend beschrieben, ohne daß für diese Verfahren zur Herstellung
der Ausgangsstoffe ein Schutz begehrt wird.
Zum Erweis der überlegenen Wirksamkeit der
IO Verfahrensprodukte wird ein Verfahrensprodukt mit dem Penicillin G und dem a-Aminobenzylpenicillin
verglichen. Diese Verbindungen wurden Gruppen von Mäusen (18 bis 20 g schwer), die intravenös mit
einem Stamm von benzylpenicillinresistentem Staphylococcus aureus (Nr. 24 390) infiziert worden
waren, subkutan verabreicht. Die betreffenden Verbindungen wurden in einer Salzlösung in Dosen von
20, 40, 80 und 100 mg/kg 2 Tage lang jeweils einmal am Tag den einzelnen Gruppen verabreicht. Die
Ergebnisse dieser Versuche während 7 Tagen nach der Infektion wurden in Tabelle I aufgezeichnet.
Verbindung
Zahl
der
Tiere
Dosis mg/kg % überlebende Tiere
I.Tag
2. Tag
3-Tag
4. Tag
5. Tag
ö.Tag
7. Tag
6-[Thionaphthenyl-(3')-acetamido]-penicillansäure
Penicillin G
a-Aminobenzylpenicillin
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
20
40
80
100
20
40
80
100
20
40
80
100
90
100
100
100
100
100
100
90
80
90
90
80
90
90
100
100
100
80
70
90
90
90
90
90
90
80
50
70
80
50
70
80
80
70
60
70
70
60
70
30
40
60
50
40
60
50
60
20
20
30
20
20
30
40
20
30
40
20
30
40
20
40
50
40
40
50
40
20
10
10
20
10
10
10
10
50
30
10
50
30
10
20
10
10
In Tabelle II wurden die nach der Verdünnungstestmethode
festgestellten niedrigsten, das Wachstum von Staphylococcus aureus Nr. 20 390 hemmenden
Konzentrationen von vier Verfahrensprodukten und einer Vergleichssubstanz einander gegenübergestellt.
Verbindung
a-Furylpenicillin
6-[Thionaphthenyl-(3')-acetamido]-
penicillansäure
6-[Thionaphthenyl-(2')-carbamido]-
penicillansäure
6-rrhionaphthenyl-(2')-acetamido]-
penicillansäure
6-[Benzofuryl-(3')-carbamido]-
penicillansäure
Niedrigste
hemmende
Konzentration
((ig/ml)
hemmende
Konzentration
((ig/ml)
45
1,8
0,02
0,09
0,016
0,055
55
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
a) Zu 1,8 1 Schwefelkohlenstoff gibt man 270 g (2,02 MoI) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Suspension
wird auf 5°C gekühlt und mit einer Mischung von 210 g (1,57 Mol) Thionaphthen, 107 g (1,36 Mol)
Acetylchlorid und 200 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß
die Temperatur unter 10° C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionsmischung
2 Stunden stehengelassen und dann mit 10%iger Salzsäure versetzt, um die Reaktionsmischung zu
zersetzen. Die sich bildenden Schichten werden dann getrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit
Äther extrahiert, und diese ätherischen Auszüge werden mit der organischen Schicht vereinigt. Diese
Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der
so erhaltene Rückstand wird fraktioniert destilliert, um 3-Acetylthionaphthen (Kp.3 = 135 bis 137°C)
zu erhalten.
Eine Lösung von 34 g (0,825 Mol) Natriumhydroxyd in 280 ml Wasser wird auf 00C gekühlt,
und zu der Lösung werden 48,0 g (154 ml, 0,3 Mol) Brom tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben,
daß die Temperatur unter 100C gehalten wird. Die Lösung wird wiederum auf 00C abgekühlt
und tropfenweise mit 17,6 g (0,1 Mol) 3-Acetylthionaphthen
versetzt, wobei man die Temperatur auf 0°C hält. Nach Entfärbung wird die Reaktionsmischung weiter 3 Stunden gerührt und nach Ablauf
dieser Zeit mit Dampf destilliert, um das Bromoform und Kohlenstofftetrabromid zu entfernen. Der Rückstand
wird dann auf 500C abgekühlt und durch Zugabe von 40 ml konzentrierter Schwefelsäure
angesäuert. Der sich so bildende feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Hexan
umkristallisiert, um Thionaphthen-(3)-carbonsäure zu ergeben.
Eine Lösung von 12,3 g (0,086 Mol) Thionaphthen-(3)-carbonsäure in 200 ml Aceton wird in einem
Eisbad auf 00C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird
mit 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung
wird auf — 100C gehalten und tropfenweise unter
Rühren eine Lösung von 12,5 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester
in 50 ml Aceton zugegeben, so daß schließlich eine Reaktionstemperatur von
—5°C aufrechterhalten wird. Zu dieser Mischung
gibt man dann langsam unter Rühren eine Lösung von 23,8 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in
40 ml Wasser und 15 ml Triäthylamin. Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung und läßt sie
auf Zimmertemperatur kommen. Dann wird eine weitere halbe Stunde gerührt. Die Mischung wird mit
drei Anteilen von 300 ml Äther extrahiert und die anfallende wäßrige Lösung mit 6 η-Schwefelsäure
auf pH 2,0 eingestellt, während man die Temperatur auf weniger als 100C hält. Bei pH 2 wird die Lösimg
mit 250 ml Butylacetat und anschließend zweimal mit je 75 ml Butylacetat extrahiert.
Zu den vereinigten Butylacetatextrakten gibt man 250 ml Wasser und stellt durch Zugabe von festem
Kaliumbicarbonat unter Rühren auf pH 8,0 ein. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht
wird auf pH 2,0 durch Zugabe von 6 n-Schwefelsäure bei weniger als 1O0C eingestellt. Diese saure wäßrige
Mischung wird dann mit 200 ml Butylacetat extrahiert und der organische Extrakt darauf einmal mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Butylacetatlösung wird unter heftigem Rühren
mit einer Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol (40 g/l) versetzt, bis die Reaktionsmischung pH 8,4
erreicht hat. Die Mischung wird gekühlt, bis Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden dann
abzentrifugiert, mit einer kleinen Acetonmenge gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle
werden aus Butanol umkristallisiert und getrocknet, um das Kaliumsalz der 6-[Thionaphthenyl-(3')-carbamidoj-penicillansäure
zu erhalten.
b) Andererseits läßt man 3,5 g (0,02 Mol) Thionaphthen-(3)-carbonsäure
mit 11 ml Thionylchlorid bei Zimmertemperatur über Nacht reagieren. Die
entstehende Lösung wird bei 35 0C im Vakuum eingedampft,
und das so erhaltene öl wird mit 25 ml Benzol versetzt, worauf die Mischung noch einmal
eingedampft wird. Nach Zugabe weiterer 25 ml Benzol und Wiederholung des Verfahrens wird das
restliche öl unter Vakuum gehalten, um jede Spur von Thionylchlorid zu entfernen; dann werden 4g
des Öls in 50 ml wasserfreiem Acton aufgelöst. Diese Lösung wird langsam unter Rühren zu 4,3 g 6-Aminopenicillansäure
in 190 ml 3%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und 120 ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wird lx/2 Stunden auf 25° C
gehalten, zweimal mit 150 ml Äther extrahiert und die restliche wäßrige Lösung mit 40 ml Butylacetat
versetzt; diese Mischung wird auf unter 100C gekühlt, mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2,4
eingestellt, und die Phasen werden dann getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 15 ml Butylacetat
extrahiert, und die vereinigten Butylacetatextrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen, das auf pH 3
eingestellt ist. Die gewaschene organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und das Filtrat mit 9,6 ml 30%igem Kalium-2-äthylcapronat
in Isopropanol versetzt. 1 Raumteil Äther wird dann unter Rühren zugegeben, und die sich
nach Abkühlung bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther—Butylacetat (1:1) und dann
mit Äther gewaschen und schließlich getrocknet, um das Kaliumsalz der 6-[Thionaphthenyl-(3')-carbamidoj-penicillansäure
zu erhalten. Zersetzungspunkt: 129 bis 145°C. Ausbeute 70% der Theorie.
Behandlung des Kaliumsalzes mit Salzsäure und Extraktion mit Äther ergibt dann die freie 6-[Thionaphthenyl-^O-carbamidol-penicillansäure.
Zu einer siedenden Lösung von 152,5 g (1 Mol) 2-Chlorbenzaldehyd in 700 ml Äthanol gibt man
tropfenweise unter Rühren eine geschmolzene Mischung aus 120 g Natriumsulfid und 16 g Schwefel
im Verlauf von 2 Stunden. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit einer Lösung von 60 g
Kaliumhydroxyd und 60 g Natriumsulfid in 300 ml Wasser vereinigt. Das Gemisch wird 15 Minuten
erhitzt und zum Sieden gebracht. Zu dieser Mischung gibt man dann unter Rühren eine Lösung von 140 g
Chloressigsäure in 250 ml Wasser, die durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert worden ist. Die
Mischung wird 15 Stunden stehengelassen. Am Schluß dieses Zeitraumes bildet sich eine kristalline
Masse. Diese wird durch Filtration gesammelt und in verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung aufgelöst.
Nach Ansäuern entsteht ein fester Stoff, der abfiltriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert
wird, um Thionaphthen-(2)-carbonsäure zu ergeben.
Diese Verbindung wird dann an Stelle von Thionaphthen-(3)-carbonsäure
analog dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt. Man erhält so das Kaliumsalz von 6 - [Thionaphthenyl - (2') - carbamido] - penicillansäure.
Zersetzungspunkt: 183 bis 1850C. Ausbeute:
70% der Theorie.
B ei s-p i e 1 3
Eine gekühlte Lösung von 29,5 g (0,217 MpI) n-Butylbromid in 40 ml wasserfreiem Äther wird
tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von 3,6 g (0,535 Mol) feingeschnittenem Lithiumdraht in
70 ml wasserfreien Äther gegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad
gekühlt und nach beendigter Zugabe 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung
filtriert und in einem Eisbad gekühlt. Darauf setzt man 19,3 g (0,144 Mol) Thionaphthen in
30 ml wasserfreiem Äther zu. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung 45 Stunden am Rückfluß
erhitzt.
Zu dieser ätherischen Lösung von Thionaphthenlithium gibt man langsam 150 g (5,0 Mol) Formaldehyd
in 500 ml gekühltem wasserfreiem Äther. Die Mischung wird 1 Stunde bei Rückflußtemperatur
erhitzt und dann in 5 1 Eiswasser gegossen, das mit Ammoniumchlorid gesättigt würde. Die organische
Schicht wird dann abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten werden über Natriumcarbonat getrocknet und im Vakuum destilliert, um 2-(Oxymethyl)-thionaphthen
zu ergeben.
Eine Mischung von 32,8 g (0,20 Mol) 2-(Oxymethyl)-thionaphthen
und 29,7 g (0,25 Mol) Thionylchlorid werden U/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wird dann destilliert und aus Hexan umkristallisiert, um 2-(Chlormethyl)-thionaphthen
zu ergeben.
Eine Mischung aus 13,8 g (0,076 Mol) 2-(Chlormethyl)-thionaphthen,
7,8 g (0,12 Mol) Kalium-
cyanid, 125 ml Dioxan und 65 ml Wasser wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung
abgekühlt, mit zusätzlichem Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht
wird dann dreimal mit Benzol extrahiert, und diese Benzolextrakte werden dann mit der organischen
Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Lösungen werden darauf gewaschen, getrocknet und die
Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert,
um 2-(Cyanmethyl)-thionaphthen zu ergeben.
Eine Mischung von 13,8 g (0,08 Mol) 2-(Cyanmethyl) - thionaphthen, 10 g Natriumhydroxyd
(0,25 Mol), 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die
Mischung abgekühlt und langsam mit ungefähr
17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Mischung nur noch schwach basisch reagiert. Sie
wird dann filtriert und das Filtrat gekocht, um überschüssiges Äthanol zu entfernen. Dann wird Wasser
zugegeben und die wäßrige basische Lösung mit Äther gewaschen. Die gewaschene Lösung wird zunächst
mit Aktivkohle geklärt, filtriert und das Filtrat angesäuert. Der sich bildende feste Stoff wird
abfiltriert, getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, um Thionaphthenyl-(2)-essigsäure zu
ergeben.
Thionapthenyl-(2)-essigsäure wird dann verfahrensgemäß analog Beispiel 1 umgesetzt. Hierbei erhält
man das Kaliumsalz der 6-[-Thionaphthenyl-(2')-acetamido]-penicillansäure.
Zersetzungspunkt: 231 bis 237°C. Ausbeute: 75% der Theorie.
Ein Chlorwasserstoffstrom wird durch eine Lösung aus 372 g (4,6 Mol) 37%igem wäßrigem Formaldehyd,
153 ml (4,2 Mol) konzentrierter Salzsäure und 500 g Thionaphthen geleitet, bis die Lösung mit Chlorwasserstoff
gesättigt ist. Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf ungefähr 85 0C und wird 1 Stunde
lang auf dieser Höhe gehalten, während weiterhin langsam Chlorwasserstoff durchgeleitet wird. Nach
Ablauf dieser Zeit wird die Mischung gekühlt und in 350 ml Eiswasser gegossen. Dann wird die Mischung
mit Benzol extrahiert, und die Benzolextrakte werden mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Diese gewaschene Benzollösung wird dann getrocknet,
und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird im
Vakuum destilliert, um 3-(Chlormethyl)-thionaphthen zu ergeben.
13,9 g (0,076 Mol) 3-Chlormethylthionaphthen
werden mit 7,8 g (0,12 Mol) Kaliumcyanid, 125 ml Dioxan und 65 ml Wasser vereinigt. Diese Mischung
wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Die organische Schicht wird abgetrennt
und die wäßrige Schicht dreimal mit Benzol extrahiert. Diese Benzolauszüge werden dann mit der
organischen Schicht vereinigt und darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, und die Lösungsmittel werden
unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, um 3-(Cyanmethyl)-thionaphthen
zu ergeben.
Eine Mischung aus 13,7 g (0,08 Mol) 3-(Cyanmethyl) - thionaphthen, 10 g Natriumhydroxyd
(0,25 Mol), 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die
Mischung abgekühlt und langsam mit ungefähr 17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Mischung
nur noch schwach basisch ist. Darauf wird sie filtriert und zur Entfernung überschüssigen Alkohols
gekocht. Dann wird zur wäßrigen basischen Lösung Wasser gegeben und diese verdünnte Lösung mit
Äther gewaschen und mit Entfärbungskohle geklärt. Nach der Filtration wird das Filtrat angesäuert und
der sich bildende feste Stoff wiederum abfiltriert,
ίο getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert,
um Thionaphthenyl-(3)-essigsäure zu ergeben. Bei Einsatz einer äquivalenten Menge (3-Thionaphthenyl)-essigsäure
an Stelle von Thionaphthen-(3)-carbonsäure im Verfahrensgang des Beispiels 1 erhält man das Kaliumsalz der 6-|Thionaphthenyl-(3')
- acetamido] - penicillansäure. Zersetzungspunkt: 2280C. Ausbeute: 80% der Theorie.
Eine Lösung von 15,2 g (0,086 Mol) Benzofuryl-2-essigsäure in 200 ml Aceton wird in einem Eisbad
auf 00C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton versetzt.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wird auf — 100C gehalten, und man gibt tropfenweise
unter Rühren eine Lösung von 12,5 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 45 ml Aceton derart
zu, daß die endliche Reaktionstemperatur auf —5°C gehalten wird. Zu dieser Mischung gibt man langsam
unter Rühren eine Lösung von 23,8 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 40 ml Wasser und 15 ml
Triäthylamin. Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung und läßt sie auf Zimmertemperatur
kommen, worauf eine weitere halbe Stunde gerührt wird. Die Mischung wird mit drei Anteilen von
300 ml Äther extrahiert und die anfallende wäßrige Lösung auf pH 2,0 mit 6 η-Schwefelsäure eingestellt,
während man eine Temperatur unterhalb 100C aufrechterhält. Bei pH 2 wird die Lösung mit 250 ml
Butylacetat und anschließend zweimal mit 74 ml Butylacetat extrahiert.
Die vereinigten Butylacetatextrakte werden mit 250 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von festem
Kaliumbicarbonat unter Rühren auf pH 8,0 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige
Schicht wird auf pH 2,0 durch Zugabe von 6 n-Schwefelsäure bei weniger als 10° C eingestellt. Diese saure
wäßrige Mischung wird dann mit 200 ml Butylacetat extrahiert und dieser Extrakt einmal mit Wasser
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Zur Butylacetatlösung gibt man unter heftigem
Rühren eine Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol (40 g/l), bis die Reaktionsmischung pH 8,4
erreicht hat. Dann wird bis zum Eintritt der Kristallisation gekühlt. Die Kristalle werden durch
Zentrifugieren gesammelt, mit einer kleinen Acetonmenge gewaschen und getrocknet. Die getrockneten
Kristalle werden aus Butanol umkristallisiert und getrocknet, um das KaliumsaIzvon6-[BenzofuryI-(2')-acetamidoj-penicillansäure
zu erhalten. Zersetzungspunkt: 219 bis 222°C. Ausbeute: 95% der Theorie.
11 ml Thionylchlorid werden mit 3,24 g (0,02 Mol)
Benzofuran-3-carbonsäure vereinigt, und die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die anfallende Lösung wird im Vakuum bei 35° C eingedampft, und das so erhaltene
öl wird mit 25 ml Benzol versetzt, worauf die Mischung wieder eingedampft wird. Nach Zugabe
weiterer 25 ml Benzol und Wiederholung des Verfahrens wird das restliche öl unter Vakuum gehalten,
um jede Spur von Thionylchlorid zu entfernen. 4 g des so erhaltenen Öls werden in 50 ml getrocknetem
Aceton aufgelöst, und diese Lösung wird unter Rühren zu 4,3 g 6-Aminopenicillansäure in 190 ml
einer 3%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 120 ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung
wird IV2 Stunden auf 250C gehalten, zweimal mit
150 ml Äther extrahiert und die restliche wäßrige Lösung mit 40 ml Butylacetat versetzt. Diese Mischung
wird unter 100C abgekühlt, mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2,4 eingestellt, und die
Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 15 ml Butylacetat extrahiert und der vereinigte Butyl-
acetatextrakt mit 10 ml Wasser gewaschen und auf pH 3 eingestellt. Die gewaschene organische Lösung
wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit 9,6 ml 30%igem Kalium-2-äthylcapronat
in Isopropanol versetzt. Darauf wird 1 Raumteil Äther unter Rühren zugegeben; die sich
nach Abkühlung bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther—Butylacetat (1 : 1) und anschließend
mit Äther gewaschen sowie schließlich getrocknet, um das Kaliumsalz von 6-[Benzofuryl-(3')-carbamidoj-penicillansäure
zu erhalten. Zersetzungspunkt: 216 bis 218°C. Ausbeute: 80% der Theorie.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I/ S \ /CH3 j —(CH2V-C —NH-CH-HC C-CH3O = C N CH-COOMworin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, M ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Kation und η die Zahl 0 oderl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine wäßrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIl'* — C-35IIbehandelt wird, wobei Y einen Rest
OIl— 0 — C — O —Alkyloder ein Chloratom bedeutet, und daß anschließend gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin M ein WasserstofFatom bedeutet, durch Umsetzung mit einer Base in deren ungiftiges Salz übergeführt wird, worin M ein Kation ist.In Betracht gezogene Druckschriften:
Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 569 728.Bei der Bekanntmachung sind zwei Prioritätsbelege und eine Ubertragungserklärung ausgelegt worden.♦09 7H/3I3 1. »5 Q Bundeidruckerei Berlin
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6233360A | 1960-10-13 | 1960-10-13 | |
US9774961A | 1961-03-23 | 1961-03-23 |
Publications (1)
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FR (1) | FR1352108A (de) |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1961
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Patent Citations (1)
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