DE1770855A1

DE1770855A1 - Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren

Info

Publication number: DE1770855A1
Application number: DE19611770855
Authority: DE
Inventors: Ritter Dipl-Chem Dr Alfred; Birkhofer Dipl-Chem P Leonhard
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1961-03-23
Filing date: 1961-03-23
Publication date: 1970-12-23
Also published as: DE1770855C3; DE1770855B2

Description

Patentanmeldung P 1? ?O 855.3 der Firma Chemie Grünenthal GmbH. "Verfahren zur Herstellung von ö-Acylaminopenicillansäuren"

Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

[—oh- oh ■ σ-

0»C—— Ν- —-OH - COOH

ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-fiingsystem eine 4-gliedrige ringförmige Lactamgruppierung, von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen und technischen- Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu N-Acylderivaten ist aus diesem Grunde bisher nicht möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung stehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten. Die grundsätzliche Schwierigkeit, die den bisherigen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand, war u. a. die Tatsache, daß eine überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase nicht möglich war, ohne Gefahr zu laufen, daß der labile ß-Lactamring aufgesprengt wird.

Die geschilderten Nachteile bzw. Schwierigkeiten werden nun durch die vorliegende Erfindung überwunden. Im wesentlichen besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß die 6-Aminopenicillansäure in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln lösen und an der Aminogruppierung ia 6-Stellung noch ein aktives, der Aeylisrimgsröakbion zugängliches Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt wird, deren Aoylierungsprodukta dann in e-AcylamisGpöiucillaiisäuren übergeführt werden.

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BAD GBiGiNAL

Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zunächst mit einer Verbindung der Formel

H — Si-H

worin R einen vorzugsweise niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Aethyl- oder Propylrest bedeutet,

in Gegenwart von als Katalysator wirksamen Palladium, Platin oder Platinhexachlorwasserstoffsäure in solchen Mengenverhältnissen umgesetzt, daß auf ein Molekül 6-Aainopenicillansäure wenigstens 2 siliziumhaltige Gruppen im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige H-Trialkylsilyl-e-aminopenicillansäure-trialkylsilylester gewonnen· Wird die Silylierung unter Erhitzen durchgeführt, so kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluß zu kochen. Gegebenenfalls können dabei übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden. In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel I derart durchgeführt, daß mit ' einem Übersduß, und zwar insbesondere mit einem beträchtlichen Überschuß des Silylierungsmittels gearbeitet wird. Wenn man gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung die 6-Aminopenicillansäure silyliert, kann man z. B. mit einem 10-fachen gewichtsmäßigen Überschuß des Silylierungsmittels arbeiten. Dieser Überschuß des Silylierungsmittels kann nach Beendigung der Reaktion abdestilliert werden, wobei man die 2-fach silyiierte 6-Aminopenicillansäure gewinnt. In einer weiteren bevorzugten ilusfiihrungslrm der Erfindung wird aber die nächste Stufe <!es Gesamtverfahrens durchgeführt, ohne dieaen Überschuß des ßiljlierungsmittels %n entfernen. DtM* Überschuß des SilyLierungsaibtels wirkt dann auch in \b»v zweite« fyrt'-ihfonaatufe als Lösungsmittel·

ü 0 *3 0 5 2/221 9 ' ,

BAD ORiGiMAL

Es wird insbesondere bevorzugt, solche Verbindungen der Formel I einzusetzen, in denen H für eine Methylgruppe steht. Die dabei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich. Man konnte nicht voraussehen daß durch die Einführung solcher kurzkettigen Alkylreste die lipophilen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung wesentlich verbessert werden, fatsächlich hat sich aber gezeigt, daß die insbesondere beTorBugte Silylierung sit den friaethylsilylverbindungen su Produkten führt, die in den üblichen unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich sind.

In der zweiten Stuf« dts erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsiiylester in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel aeylierfc. Sie Acylierung erfolgt in üblicher Veite s· B. mit einem Säurechlorid, einem Säureanhydird oder mit einem Keten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurenakzeptors· Als Säurenakzeptor kann eine entsprechende organische Base, insbesondere tertiäre Basen, eingesetzt werden. Grundsätzlich kann die Acylierung mit insbesondere Acylchloriden bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Ein Erwärmen ist nic&t notwendig.Is können praktisch beliebige öarbon*» saurere st β als icyljpruppe& in die Aaizsogrupp· eingeführt werden* Es gelingt so z„ B. auch, Polypeptidreste mit dem 6-Aminopenicillansäure-Geriist zu kondensieren.

In der anschließend·» dritten Vtrfahrensstufe werden die siliziuahaltigen Reste durch eine milde Hydrolyse abgespalten. Sie in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylreste lassen sich ganz außerordentlich leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspalten. Setzt man also den nach der Acylierung gebildeten und die Silylreste noch enthaltenden Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oder Alkohol zu, so wird sofort der siliziumhaltige Rest abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoffatom wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am Ende der Reaktionsfolge wird vor-

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' ~ ίι. „

zugsweise bei tiefen Temperaturen, z. B. bei Zimmertemperatur oder darunter, durchgeführt. Vorzugsweise werden nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt.

Aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch können die gebildeten ö-Acylaminopenicillansäuren dann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Isolieren in Form entsprechender Salze. Man kann aber die freien ö-Acylaminopenicillansäuren auch dadurch gewinnen, daß man nach der Acylierung, gegebenenfalls nach Abtrennung von Hebenprodukten, das Reaktionsgemisch eindampft und dann erst die Abspaltung der Silylgruppen vornimmt.

Beispiel 1

4,32 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 10 ml Triäthylsilan und 100 mg eines Palladiumkatalysators (ca. 5 % Palladium auf Calciumcarbonat) versetzt und unter Rühren für 2 1/2 Stunden unter Feuchtigkeitsabschluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, gibt 90 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,8 ml trockenes Triäthylamin zu und kühlt dann auf -10° ab. Unter Rühren und weiterem Kühlen gibt man eine Lösung von 3,4 g Phenoijcyacetylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu Es wird noch für eine halbe Stunde gerührt und dann unter Feuchtigkeitsausschluß filtriert. Das Filtrat wird mit 1 ml Isopropanol versetzt und anschließend gibt man langsam eine Lösung des Natriumsalzes der a-Ithylhexansäure in Butylacetat zu, bis das Reaktionsgemische neutral reagiert. Der niederschlag wird abfiltriert, ait Ither gewaschen und getrocknet. Man erhalt 6,8 g Phenoxymethylpenicillin-Hatrium, dessen Reinheit jodometrisch zu 77 % bestimmt wurde.

In gleicher Weise wurde auch Penicillin-Y-Natrium erhalten, wenn man statt des oben genannten Katalysators 3 %ige Palladium- . kohle einsetzte«

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BAD ORIGINAL Beispiel 2

4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 50 ml absolutem Toluol und 4,65 g Triäthylsilan versetzt. Nach Zugabe von 100 mg 10 %iger Palladiumkohle wird das Reaktionsgemisch 3 1/2 Stunden unter Rühren und Feuohtigkeitsausschluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und mit wenig absolutem Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst, mit 2,8 ml Tr iäthylamin versetzt und auf -5⁰O gekühlt. Unter Rühren und weiterem Kühlen gibt man eine Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther zu, läßt noch 45 Minuten nachreagieren und saugt dann ab.. Der Filterrückstand wird mit 50 ml absolutem Äther und dann dreimal mit je 30 ml mit Wasser gesättigtem Äther gewaschen. Nach 15 Hinuten werden die vereinigten Lösungen nochmals filtriert und dann mit 2,8 ml Triethylamin versetzt. Nach einer halben Stunde wird der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert, ait Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin-G in einer Ausbeute von 6,6 g gleich 75>8 % der Theorie, dessen Reinheit jodometrisch zu 93t5 % bestimmt wurde.

Beispiel 3

4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden wie in Beispiel 2 in Gegenwart von absolutem Toluol und 10 %iger Palladiumkohle mit 4,65 g Triäthylsilan behandelt und die dabei erhaltene ätherische Lösung mit 2,8 ml Triathylamin versetzt. Nach Kühlen auf -5⁰O wird unter weitere» Rühren und Kühlen eine Lösung von 2,41 g Trimethylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther zugegeben. Man läßt noch 45 Minuten nachreagieren , saugt dann ab und wäscht den Rückstand mit 50 ml absolutem Äther und anschließend dreimal mit je 30 ml mib Wasser gesättigtem Äther. Die vereinigten Filtrate werden mit einer ätherischen Lösung des Natriumsalzes der a-Äbhylhexansäure neutralisierb. Man läßt mehrere Stunden bei ebwa -5⁰C stehen, wobei das Nabriumsalz der Trimebhylacebyl-

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— b —

aminopenicillansäure auskristallisiert. Dieses wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,0 g » 47,2 % der Theorie, jodometrisch bestimmter Gehalt 55 %.

Beispiel 4

4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden wie in Beispiel 2 in Gegenwart von absolutem Toluol und 10 %iger Palladiumkohle mit 4,65 g Triäthylailan behandelt. Die ätherische Lösung des Umsetzungsproduktes wird mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt und auf -5⁰C gekühlt. Unter weiterem Kühlen und Rühren wird eine Lösung von 2,03 g Phthalsäuredichlorid in 30 ml absolutem Ither zugegeben. Man läßt noch 45 Minuten nachreagieren, saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid (2,1 g) ab, wäscht dieses mit 50 ml absolutem Äther und anschließend dreimal mit je 30 ml mit Wasser gesättigtem Äther. Bei Zutritt des wasserhaltigen Waschäthers zu der zuvor erhaltenen wasserfreien Lösung bildet sich ein gelber niederschlag, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Das IR-Spektrum dieses Produktes (4 g) zeigt die charakteristischen Banden eines Penicillins (ß-Lactamring und z. B. Carbonsäureamidgruppierung). Es wurde chromatographisch nachgewiesen, daß das Produkt keine 6-Aminopenicillansäure enthält.

Patentansprüche, 7

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Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von e-Acylaminopenicillansäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der formel

^i - H I R

worin E einen vorzugsweise niederen Alkylrest bedeutet

in Gegenwart von Palladium» Platin oder PlatiühexachlorwasserstoffB&ure als Xatalyß&toren umsetst, die erhaltenen Trialkylsilyl-6-iaiinopenicillansäure-trialkylsilylester in einem nicht protonenaktiven Lösungsmittel mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder mit einen Ke-, ten, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurenakzeptors, acyliert und dann die Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet.

2) Verfahren gemäß Anspruch 1_S dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Überschuß des Silylierungsaittels arbeitet.

3) Verfahren gemäß Aüeprüchsa 1 uad 2, dadurch gekennzeichnet, daß man d^e Acylierungsstufe direkt in dem einen Überschuß einer Verbindung der Formel I enthaltenden Seaktionsgemisch erster Stufe durchführt»

*O Verfahrengemäß Ansprächen 1 bis J, dadurch gekennzeichnet, daß in der letzten Verfahrensstufe die Abspaltung der Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse unter milden Temperaturbfidingungen durchgeführt wird.

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