DE2310741A1

DE2310741A1 - Vincaminsaeureamide

Info

Publication number: DE2310741A1
Application number: DE19732310741
Authority: DE
Inventors: Jean Alfred Alphonse J Hannart
Original assignee: Omnium Chimique SA
Current assignee: Omnium Chimique SA
Priority date: 1972-03-06
Filing date: 1973-03-03
Publication date: 1973-09-20
Also published as: HU167353B; BE780257A; JPS48103599A; FR2175040A1

Description

Vincaminsäureamide Die Erfindung betrifft neuartige substituirte oder nicht-substituierte Amide der Vincaminsäure.
Bekanntlich übt Vincamin interessante pharmakodynemische Wirkungen auf die Feindurchblutung des Gehirns aus.
Nat'irliches Vincamin läßt sich ausgehend von Tabersonin nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 2 201 795 beschriebenen Verfahren gewinnen.
Durch die Erfindung sollen nunmehr neuartige Vincaminsäureverbindungen für pharmakologische Zwecke und ein Verfahren zur Herstellung derselben geschaffen werden.
Als neue Vincaminsureverindunen wurden Vincaminsäureamide gefunden, welche erfindungsgemäß gekennzeichnet sind durch die allgemeine Formel (I): in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom; ein linearer oder verzweigter Alkylrest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten kann, bei denen ein an ein Kohlenstoffatom der Kette gebundenes Wasserstoffatom substituiert sein kann oder nicht durch eine veresterte oder nichtveresterte Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe NR'R", in welcher R' und R" aus linearen Alkylresten gebildet sein oder mit des Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Kern bilden könne; ein Aryl- oder ein Aralkylrest mit oder ohne substituierende Gruppen ist, oder R1 und R2 zusanmen mit dem Stickstoffatom, an das sie Fetunden sind, einen heterozyklischen Kern vom Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pyrrolidinyltyp bilden.
Diese neuartigen Stoffe sind in ihrer Wirksamkeit überlegen dem Vincamin, insbesondere im Hinblick auf die Gehinnmikrozirkulation, und können entsprechend einem weiteren Merkmal der Erfindung vermittels eines zur Peptid/synthese verwendeten Verfahrens hergestellt werden.
Entsprechend einer Ausgestaltung der Erfindung ist das Herstellungsverfahren gekennzeichnet durch ein Kopplur.gsverfahren A + B, wobei A die nachfolgend angegebene Verbindung darstellt: X = OCH3, OH, N3 und B aus besteht, in welcher P t R di oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und das Kopplungsverfahren erfolgt 1) durch Aktivieren der Carboxyfunktion von A vermittels eines Aktivierungsmittels vor der Kopplung mit B, oder 2) durch Aktivierung der Carboxyfunktion von A vermittels eines aktivierten Esters, d.h. eines gegenüber Aminolyse stärker als die üblichen Ester aktivierten titers vor der Kopplung mit B, oder 3) durch Kopplung des Azids A mit B.
Die Kopplungsverfahren durch Umwandlung der Carboxyfunktion von A in Säurenchlorid oder in gemischte AnhyÇride sind entweder nicht oder nur mit äußerst geringen Ausbeuten durchfEhrbar.
Die Erfindung wird im nachfolgenden anhand einiger lediglich zur Veranschaulichung dienender Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Vincaminsäureäthylamid 3,5 mM Azid A, die in 100 ml ethylazetat gelost sind, werden bei einer Temperatur von OOC. und unter magnetischer Agitation im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 2 cm3 Äthylamin (B) in 5 ml Athylazetat zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei 0 OC. und dann weitere 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Mach Verdampfen wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Diese organische Lösung wird mit Wasser ausgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich filtriert und verdampft.
Der Rückstand wird mit Cyclohexan aufgenommen. Sobald sich der Rückstand unter Erhitzen vollständig gelöst hat, wird konzentriert und der dabei erhaltene Niederschlag abgetrennt, und in dem Cyclohexan-Methylchlorid-Gemisch auskristallisiert.
Auf diese Weise werden 0,76 g Vincaminsäureäthylamid erhalten.
F.p. : 177 °C (α)D : + 30,5° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3380 cm-1 1650 cm 1 Analyse : C22H2902N3 C % H % N % O % Berechnet: 71,90 7,95 11,44 8,71 Gefunden : 71,95 8,16 11,27 8,82 Die nachstehend angegebenen Stoffe wurden jeweils vermittels eines der oben beschriebenen Kopplungsverfahren erzeugt.
1) Vincaminsäure-1-hydroxy-3-propanamid F.p. : 77 °C (Zersetzung) (α)D : + 270 (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm 1, 1660 cm 1 Analyse : C23H31O3N3 C % H % N % O % Berechnet: 69,49 7,86 12,08 10,57 Gefunden : 69,30 7,89 12,37 10,48 2) Vincaminsäure-1-phenylalanylamid-methylester F.p. : 183-184 °C (α)D : + 62,5° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm 1 , 1750 cm , 1660 cm Analyse : C30H45O4N3 C % H % % 0 % Berechnet: 71,83 7,03 8,38 12,76 Gefunden : 71,83 6,93 8,69 12,48 3) Vincaminsäure-1-leuzinamid-äthylester F.p. : 130 °C (α)D : + 32,5° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm , 1750 cm , 1660 cm Analyse : C28H39O4N3 Fortsetzung Beispiel 3): C % H % N % O % Berechnet: 69,82 8,16 8,73 13,29 Gefunden : 69,64 8,18 8,82 13,43 - Patentansprüche: -

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e : 1. Vincaminsäureamid, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I): in welcher RX ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom; ein linearer oder verzweigter Alkylrest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten kann, bei denen ein an ein Kohlenstoffatom der Kette gebundenes Wasserstoffatom substituiert sein kann oder nicht durch eine veresterte oder nicht veresterte Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe tJR'R', in welcher R' und R" aus linearen Alkylresten gebildet sein oder mit dem Stickstoffatorn, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Kern bilden kennen; ein Aryl-oder ein Aralkylrest mit oder ohne substituierende Gruppen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Kern vom Ilorpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pyrrolidinyltyp bilden.
2. Verfahren zur Herstellung von Amiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verfahren der Peptid - Synthese angewandt werden.
? Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein Kopplungsverfahren A + B, wobei A die nachfolgend angegebene Verbindung darstellt: X = OCH3, OH, N3 und B aus besteht, in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und das Kopplungsverfahren erfolgt a) durch Aktivierung der Carboxyfunktion von A vermittels eines Aktivierungsmittels vor der Kopplung mit , oder b) durch Aktivierung der Carboxyfunktion von A vermittels eines aktivierten Esters, d.h. eines gegenüber Aminolyse stärker als die üblichen Ester aktiven Esters vor der Kopplung mit B, oder c) durch Kopplung des Azids A mit R.
4. Vincaminsäureamide nach Anspruch 1, die nach einem der in Anspruch 3 angegebenen Kopplungsverfahren hergestellt sind, gekennzeichnet durch die Zusammensetzung: a) Yincaminsäure-äthylamid, b) Vincaminsäure-1-hydroxy-3-propanamid, c) Vincaminsäure-1-phenylalanylamid-methylester, d) Vincaminsäure-l-leuzinamid-thylester,