DE1770858C3 - Verfahren zur Herstellung von e-Acylaminopenicillansäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von e-AcylaminopenicillansäurenInfo
- Publication number
- DE1770858C3 DE1770858C3 DE19611770858 DE1770858A DE1770858C3 DE 1770858 C3 DE1770858 C3 DE 1770858C3 DE 19611770858 DE19611770858 DE 19611770858 DE 1770858 A DE1770858 A DE 1770858A DE 1770858 C3 DE1770858 C3 DE 1770858C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- polar solvents
- active
- room temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-APA Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N Ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-M 2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)CC1=CC=CC=C1 RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- -1 alkylsilyl ester Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Description
tenen N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretri- io hervorragend löslich ist.
alkylsilylester in einem nichtpolarert, nicht pro- In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Vei-
tonenaktiven Lösungsmittel mit
einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit einem Keten umsetzt
fahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsilylester
in Gegenwart unpolarer nicht protonenaktiver Lösungsund anschließend das Umsetzungsprodukt bei 15 mittel acyliert. Die Acylierung erfolgt in üblicher
Zimmertemperatur oder darunter mit Wasser oder Weise mit einem Säurechlorid oder einem Säure-Alkohol
behandelt. anhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge- einem Keten. Als Säureakzeptor kann eine organische
— ■ -- ■ Base, insbesondere eine tertiäre Base, eingesetzt wer-
kennzeichnet, daß die Alkylgruppen im Trialkylchlorsilan Methylgruppen sind.
Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen
Formel
,S.
\
H2N- CH CH C
H2N- CH CH C
CH3
CH1
CH1
O = C N-
CH-COOH
20 den.
Grundsätzlich kann die Acylierung, insbesondere mit Acylchloriden, bei Zimmertemperatur durchgeführt
werden. Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch beliebige Carbonsäurereste als Acyl-25
gruppen in die Aminogruppe eingeführt werden. Es gelingt so z. B. auch, Polypeptidreste mit dem
6-Aminopenicillansäure-Gerüst zu kondensieren.
In der anschließenden dritten Verfahrensstufe werden die siliziumhaltigen Reste durch eine milde
30 Hydrolyse abgespalten. Die in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylrcste lassen sich ganz außerordentlich
leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspähen. Setzt man also den nach der Acylierung
gebildeten und die Silylreste noch enthaltend τ 35 Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oder
Ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen Alkohol zu, so wird sofort der »lliziumhaltigc Rest
$-Ringsystem eine 4gliedrige ringförmige Lactam- abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoff-Ijruppierung,
von der bekannt ist, daß sie extrem atom wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am
eicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen Ende der Reaktionsfolge wird bei Zimmertemperatur
lind technischen Gesichtspunkt her befriedigende 40 oder darunter durchgeführt. Vorzugsweise werden
Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen
N-Acylderivaten ist aus diesem Grunde bisher nicht Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt,
möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Es wird nur Schutz für den gesamten Verfahrens-
iJmsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von zug, nicht aber für dessen Einzelelemente oder darfcllergrößtim
Interesse, da dadurch die Zahl der zur 45 aus zusammenstellbare Teilkombinationen begehrt.
Verfugung stehenden Penicilline und damit die ge- .
gebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert e 1 s ρ 1 c I
Werden könnten. 4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 ml
Die geschilderten Nachteile bzw. Schwierigkeiten absolutem Äther suspendiert, mit 5,6 ml Triäthyl-Werden
nun durch die Erfindung überwimden. Das 5° amin und dann mit 4,34 g Trimethylchlorsilan ver-
«rfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß die setzt. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raum-6-AminopcnicilIansäure
in Verbindungen, die sich temperatur unter Feuchtigkeitsausschluß, kühlt auf Ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht- --5° C ab und fügt 2,8 ml Triäthylamin zu. Unter
polaren Lösungsmitteln lösen und an der Amino- weiterem Kühlen und Rühren wird das Gemisch mit
(jruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acy- 55 einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in
ierungsreaktion zugängliches Wasserstoffatom auf- 30 ml absolutem Äther versetzt. Man läßt noch
weisen, übergeführt wird, deren Acylierungsprodukte 45 Minuten nachreagieren und filtriert dann. Der
dann in 6-Acylaminopenicillansäuren übergeführt Rückstand wird zunächst mit 50 ml absolutem Äther
werden. Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zu- gewaschen, dann dreimal mit je 30 ml wassergesättignächst
mit 2 Äquivalenten oder einem Überschuß 60 tem Äther. Die vereinigten Filtrate werden nach
eines Trialkykhlorsilans in Gegenwart eines Säure- 15 Minuten erneut filtriert und mit 2,8 ml Triäthylakzeptors,
beispielsweise eines Amins, bei Zimmer- amin \ rsetzt. Dabei tritt sofort die Bildung eines
temperatur umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als kristallinen Niederschlages ein, der nach 30 Minuten
Produkt der jeweiligen N-Trialkylsilyl-6-amino- abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird,
penicillansäure-trialkylsilylester gewonnen. Gegebe- 65 Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin G
nenfalls können dabei übliche nicht protonenaktive in einer Ausbeute von 6,3 g gleich 72,40A. der Theorie
Lösungsmittel zugesetzt werden. Es wird insbesondere mit einer jodometrisch bestimmten Reinheit von
bevorzugt, Trimethylchlorsilan einzusetzen. Dio da- 93,5 °/o.
Eine Suspension von 4.32 g 6-AminopeniciIlaniäure
in 50 ml absolutem Äther wird unter Rühren mit 5,6 ml Triäthylamin und 6,02 g Triäthylchlorsilan
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf —5° C abgekühlt
und mit 2,8 Im Triäihylamin versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in
30 ml Äther verfährt man weiter wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält so das Triäthylaminsalz des
Penicillin G in einer Ausbeute von 6,55 g gleich 75,2 0Zo der Theorie. Die jodometrische Titration
zeigte einen Gehalt von 100" u.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren,
dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure mit
2 Äquivalenten oder einem Überschuß eines Trialkylchlorsilans
in Gegenwart eines Säureakzeptors bei Zimmertemperatur umsetzt, die erhal-
bei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven unpolaren Lösungsmitteln hervorragend
löslich. Man konnte nicht voraussehen, daß durch die Einführung solcher kurzkettigen Alkylreste die iipo-5
philen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung
wesentlich verbessert werden. Tatsächlich hat sich aber gezeigt, daß die insbesondere bevorzugte
Silylierung mit Trimethylchlorsilan zu einem Produkt führt, das in den üblichen unpolaren Lösungsmitteln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19611770858 DE1770858C3 (de) | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von e-Acylaminopenicillansäuren |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19611770858 DE1770858C3 (de) | 1961-03-23 | Verfahren zur Herstellung von e-Acylaminopenicillansäuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1770858A1 DE1770858A1 (de) | 1970-12-23 |
| DE1770858B2 DE1770858B2 (de) | 1975-06-05 |
| DE1770858C3 true DE1770858C3 (de) | 1976-01-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2758937C2 (de) | ||
| DE2760423C2 (de) | ||
| DE1302847C2 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin | |
| DE1923624B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen | |
| DE1770858C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von e-Acylaminopenicillansäuren | |
| DE1420981C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren | |
| DE1815404A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diimiden | |
| DE69902757T2 (de) | Verahren zur selektiven acylierung von 10-deacetylbaccatin-iii in der c-10 position | |
| DE1770855C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 | |
| DE1770858B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren | |
| DE2553932B2 (de) | Verfahren zur herstellung von n,n'-bis-trimethylsilylharnstoff | |
| DE1135893B (de) | Verfahren zur Herstellung von Chlorkohlenwasserstoffen der Acetylenreihe | |
| AT267051B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-6-aminopenicillansäuren | |
| DE800413C (de) | Verfahren zur Herstellung neutraler Loesungen von Polyalkylxanthinen | |
| EP0049498A1 (de) | Organische Reste enthaltende Aluminiumverbindungen, Transpiration hemmende Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten sowie Verwendung dieser Mittel zur Hemmung der Transpiration | |
| DE1445015C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure | |
| DE2138802C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Methyluracil | |
| DE545850C (de) | Verfahren zur Darstellung von Tetrazolen | |
| CH628635A5 (en) | Process for the preparation of semisynthetic penicillin antibiotics | |
| DE531276C (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern von Kohlenhydraten, insbesondere Cellulose, mit organischen Saeuren | |
| DE2026508C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Kalium-, Natrium- oder Calciumsalzen von 6-Amino-acylamidopenicillansäuren | |
| DE636212C (de) | Verfahren zur Herstellung von Vinylestern | |
| CH434263A (de) | Verfahren zur Herstellung von acylierten Aminosäuren, insbesondere Penicillinen | |
| DE1157226B (de) | Verfahren zur Herstellung von Organosiliciumverbindungen | |
| DE2307564A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinderivaten |