DE1770858A1 - Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren - Google Patents

Description

Patentanmeldung P 17 70 858.6 .- 44- der Chemie Grünenthal GmbH. "Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenici11ansäuren"

Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline*die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

H₀N- CH—- CH C-CH

² ι ι ι ^?

O=C N—-—-CH- COOH

ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem eine 4-gliedrige ringförmige Lactamgruppierung, von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen und technischen Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu N-Acylderivaten ist aus diesem Grunde bisher nicht möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung stehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten. Die grundsätzliche Schwierigkeit, die den bisherigen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand, war u. a. die Tatsache, daß eine Überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase nicht möglich war ohne Gefahr zu laufen, daß der labile ß-Lactamring aufgesprengt wird.

Die geschilderten Nachteile bzw. Schwierigkeiten werden nun durch die vorliegende Erfindung überwunden. Im wesentlichen besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß die 6-Aminopenicillansäure in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugängliches Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt wird, deren Acylierungsprodukte dann in 6-Acylaminopenicillansäuren·übergeführt werden. Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zu-

009852/2220 Vq₁^₇I " ² "

Neue Unterlagen !Art 711 Ab^ 2 Nr. 1 8.U 3 des Änderung^ v. 4.9. U ..a

nächst mit einer Verbindung der Formel

R-Si - Hal

worin R einen vorzugsweise niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Aethyl- oder Propylrest ■bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht,

in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Amins, in solchen Mengenverhältnissen umgesetzt, daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure wenigstens 2 siliziumhaltige Gruppen im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsilylester gewonnen. Gegebenenfalls können dabei übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden. Es wird insbesondere bevorzugt, solche Verbindungen der Formel I einzusetzen, in denen R für eine Methylgruppe steht. Die dabei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich. Man konnte nicht voraussehen, daß durch die Einführung solcher kurzkettigen Alkylreste die lipophilen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung wesentlich verbessert werden. Tatsächlich hat sich aber gezeigt, daß die insbesondere bevorzugte Silylierung mit den Trimethylsilylverbindungen zu Produkten führt, die in den üblichen unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich sind.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen Trialkylsilyl-6-aminopecillansäure-trialkylsilylester in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel acyliert. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise z. B. mit einem Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder mit einem Keten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurenakzeptors. Als Säurenakzeptor kann eine entsprechende organische Base, insbesondere tertiäre Basen, eingesetzt werden.

009852/2220 - 3 -

Grundsätzlich kann die Acylierung mit insbesondere Acyichloriden "bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch "beliebige Carbonsäurereste als Acylgruppen in die Aminogruppe eingeführt werden. Es gelingt so z. B. auch, Polypeptidreste mit dem 6-Aminopenicillansäure-Gerüst zu kondensieren.

In der anschließenden dritten Verfahrensstufe werden die siliziumhaltigen Reste durch eine milde Hydrolyse abgespalten. Die in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylreste lassen sich ganz außerordentlich leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspalten. Setzt man also den nach der Acylierung gebildeten und die Silylreste noch enthaltenden Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oder Alkohol zu, so wird sofort der siliziumhaltige Rest abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoffatom wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am Ende der Reaktionsfolge wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, z.B. bei Zimmertemperatur oder darunter, durchgeführt. Vorzugsweise werden nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt.

Aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch können die gebildeten λ e-Acylaminopenicillansäuren dann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Isolieren in Form entsprechender Salze. Man kann aber die freien e-Acylaminopenicillansäuren auch dadurch gewinnen, daß man nach der Acylierung, gegebenenfalls nach Abtrennung von Nebenprodukten, das Reaktionsgemisch eindampft und dann erst die Abspaltung der Silylgruppen vornimmt.

Beispiel 1

4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 ml absolutem Äther suspendiert, mit 5»6 ml Triethylamin und dann mit

- 4 ., ' . ■ 009852/2220

4,54 g Trimethylchlorsilan versetzt. Man rührt das Gemisch für 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß, kühlt auf -5°C ab und fügt 2,8 ml Triäthylamin zu. Unter weiterem Kühlen und Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther versetzt. Man läßt noch 45 Hinuten nachreagieren und filtriert dann. Der Rückstand wird zunächst mit 50 ml absolutem ither gewaschen, dann dreimal mit Je 30 ml wassergesättigtem Ither. Die vereinigten Filtrate werden nach 15 Hinuten erneut filtriert und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Dabei tritt sofort die Bildung eines kristallinen Niederschlages ein, der nach 30 Hinuten abgesaugt und mit absolutem Ither gewaschen wird. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin G in einer Ausbeute von 6,3 g gleich 72,4 % der Theorie mit einer jodometrisch bestimmten Reinheit von 93,5 *.

Beispiel 2

Eine Suspension von 4,32 g 6-Aminopenicillansäure in 50 ml absolutem ither wird unter Rühren mit 5,6 ml Triäthylamin und 6,02 g Triäthylchloreilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf -5⁰C abgekühlt und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Hach Zugabe einer Lösung von 3,08 g Fhenylessigsäurechlorid in 30 ml Ither verfährt man weiter wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält so das Triäthylaminealz des Penicillin G in einer Ausbeute von 6,55 g gleich 75,2 % der Theorie. Die jodometrische Titration zeigte einen Gehalt von 100 %.

Patentanspruch

009852/2220

Claims (3)

1. Patentansprüche

   Ό Verfahren zur Herstellung von e-Acylaminopenicillansäuren dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel

   E—Si - Hal

   worin R einen vorzugsweise niederen Alkylrest bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht

   in Gegenwart eines Säurenakzeptors umsetzt, die erhaltenen Trialkylsilyl-e-aminopenicillansäure-trialkylsilylester in einem nicht protonenaktiven Lösungsmittel mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder mit einem Keten, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurenakzeptors acyliert und dann die Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet.
2. 2) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste in den Verbindungen der Formel I Methylgruppen sind. μ
3. 3) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der letzten Verfahrensstufe die Abspaltung der Silylgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse unter milden Temperaturbedingungen durchgeführt wird.

   Ü098S2/2220

   (Art.'? ι >vs. >nr. ι