CN1795194A - 新的吡啶并吡嗪类化合物及其用作激酶抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的通式(Ⅰ)的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物、其制备方法及其用作药物的用途,尤其是用于治疗恶性和其它基于病理性细胞增生的疾病的用途。
Description
本发明涉及吡啶并[2,3-b]吡嗪型激酶抑制剂,其制备方法及其用作药物的用途,尤其是用于治疗恶性和其它基于病理性细胞增生的疾病的用途,例如再狭窄、牛皮癣、动脉硬化和肝硬化。
蛋白激酶的活化是细胞信号传导过程的关键。在各种病理状态下观察到异常的激酶活化。因此这类组成型活性激酶的靶抑制是基本的治疗目标。
蛋白质的磷酰化通常是通过胞外信号引发的,并且表现出控制多种细胞现象的常规机理,例如代谢过程、细胞生长、细胞迁移、细胞分化、膜转运和凋亡。激酶蛋白质家族是用于进行蛋白质磷酰化的。这些酶催化磷酸转移产生特定的底物蛋白质。基于底物的特异性,激酶主要分成两大类,酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。酪氨酸激酶受体和细胞质的酪氨酸激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶都是细胞信号传导的重要蛋白质。这些蛋白质的过度表达或降解在基于病理性细胞增生的疾病中起着重要的作用。这尤其包括代谢疾病、***和血管疾病,以及恶性和良性肿瘤。在肿瘤的产生和发展中,它们不断地以致癌基因即以异常的、组成型活性激酶蛋白质出现。该过多的激酶活化的结果是例如不受控制的细胞生长和减少细胞死亡。刺激诱发肿瘤生长的因素也可能是激酶过度刺激的原因。因此,开发激酶抑制剂对于受激酶影响的所有致病过程尤其重要。
因此,本发明涉及生产新的化合物,其适合作为这类组成型活性激酶合物,尤其是酪氨酸激酶受体和细胞质的酪氨酸激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶,的抑制剂。
在6位上经取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物广泛用作药理活性化合物,以及作为合成子用于药物化学品中。例如,专利WO 99/17759描述了尤其是在6位上具有经烃基、芳基和杂芳基取代的氨基甲酸酯的吡啶并[2,3-b]吡嗪。这类化合物意欲用于调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的功能。
此外,Delorme等的专利WO 03/024448 A2描述了经氨基化合物和酰胺和取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪(其作为额外取代基也包含氨基甲酸酯),并且该化合物可以作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂用于治疗细胞增殖疾病。
其它的文献(C.Temple,Jr.;J.Med.Chem.1990,3044-3050)在一个实例中描述了经6-乙基氨基甲酸酯取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物的合成。其抗肿瘤作用既未被描述也不显而易见。
合成经6-乙基氨基甲酸酯取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪其它衍生物的方法描述于由R.D.Elliott(J.Org.Chem.1968,2393-2397)公开的文献中。这些化合物的生物效果既未被描述也不显而易见。
出版物C.Temple,Jr.J.Med.Chem.1968,1216-1218描述了对经6-乙基氨基甲酸酯取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成以及其作为可能的抗疟药的研究。其抗肿瘤效果既未被描述也不显而易见。
出人意外地,现已发现在6位上例如经脲、硫脲、胍或脒基团取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪的一系列新化合物适用于生产药物,并且尤其适用于治疗恶性或基于其它病理性细胞增生的疾病。就这一方面来说,本申请描述了通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪的一系列新化合物
其中取代基R1-R3具有如下定义:
R1和R2可以各自独立地为:
(i)氢
(ii)羟基
(iii)烃基,其中烃基是饱和的并且可以由1至8个C原子组成,(iv)未经取代或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,并且烃基-、环烃基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、烃基-环烃基-、烃基-杂环基-、烃基-芳基-和烃基-杂芳基取代基自身还可以被取代,
(v)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)N(烃基)2、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,并且烃基-、环烃基-、杂环基-、芳基-和杂芳基取代基自身还可以被取代。
R3可以为:
-C(Y)NR4R5,其中Y为O,S,并且R4和R5各自独立地为下列基团:
(i)氢,
(ii)未经取代或经取代的烃基,其中烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(iii)未经取代的或经取代的环烃基,其中环烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、烃基或芳基取代,
(iv)未经取代的或经取代的杂环基,其中杂环基可以经一个或多个相同或不同的OH、O-烃基、O-芳基、NH-烃基、NH-芳基、烃基、烃基-芳基或芳基取代,
(v)未经取代的或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CNNH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vi)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vii)或R4和R5一并为环烃基或杂环基,
R3可以为:
-C(Y)NR6R7,其中Y为NH,并且R6和R7各自独立地为下列基团:
(i)氢,
(ii)未经取代的或经取代的烃基,其中烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(iii)未经取代的或经取代的环烃基,其中环烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、烃基或芳基取代,
(iv)未经取代的或经取代的杂环基,其中杂环基可以经一个或多个相同或不同的OH、O-烃基、O-芳基、NH-烃基、NH-芳基、烃基或芳基取代,
(v)未经取代的或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vi)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vii)或R6和R7一并为环烃基或杂环基,
R3可以为:
-C(NR8)R9,其中R8为H,R9为下列基团:
(i)未经取代的或经取代的烃基,其中烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(ii)未经取代的或经取代的环烃基,其中环烃基可以经一个或多个相同或不同的
F、Cl、Br、I、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、烃基或芳基取代,
(iii)未经取代的或经取代的杂环基,其中杂环基可以经一个或多个相同或不同的OH、O-烃基、O-芳基、NH-烃基、NH-芳基、烃基或芳基取代,
(iv)未经取代的或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(v)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
本发明的术语“烃基”包括无环的饱和或不饱和烃基,所述烃基可以是支链或直链、未经取代或经单-或多取代的,并且具有1至8个C原子,即C1-8-链烃基、C2-8-链烯基和C2-8-炔基。对此,链烯基具有至少一个C-C双键以及炔基具有至少一个C-C三键。烃基优选选自下组基团:甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、2-己基、正-辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基和辛炔基。
本发明的术语“环烃基”指具有3-12个碳原子的环烃基团,其可以是饱和或不饱和的。可以通过环烃基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接。环烃基也可以是二-或多环系的一部分。
术语“杂环基”表示包含至少1个、视需要2、3、4或5个杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元环状有机基团,杂原子可以相同或不同,并且环基可以是饱和的或不饱和的,但不是芳族的。可以通过杂环基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接。杂环也可以是二-或多环系的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选的杂环基选自下组:四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
本发明的术语“芳基”指芳烃类,尤其是苯基、萘基和蒽基。该基团也可以与其它饱和、(部分)不饱和或芳环系稠合。可以通过芳基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接。
术语“杂芳基”表示包含至少1个、视需要2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳基,杂原子可以相同或不同。可以通过杂芳基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接。杂环也可以是二-或多环系的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选的杂环基选自下组:吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、酞嗪基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。
本发明的术语“烃基-环烃基”、“烃基-杂环基”、“烃基-芳基”或“烃基-杂芳基”指具有上述定义的烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基,以及环烃基、杂环基、芳基和杂芳基通过C1-8-烃基连于通式I化合物上。
除非具体定义,本发明的术语经取代的“烃基”、“环烃基”、“杂环基”、“芳基”、“杂芳基”、“烃基-环烃基”、“烃基-杂环基”、“烃基-芳基”和“烃基-杂芳基”是指一个或多个氢基团经F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH-烃基、NH-芳基、N(烃基)2、NO2、SH、S-烃基、OH、OCF3、O-烃基、O-芳基、CHO、CO2H、SO3H或烃基取代。取代基可以相同或不同,并且取代可以在烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基的任何可能的位置进行。
经多取代的基团指在不同的原子上或相同的原子上多重,如二或三取代,例如在相同C原子上三取代,如CF3、-CH2CF3的情况下,或在不同的位置上三取代如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况下。多取代可以用相同或不同的取代基进行。
若本发明通式I化合物具有至少一个不对称中心,则可以以其外消旋物的形式、以纯对映异构体和/或非对映异构体形式,或以其对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式存在。混合物中任何混合比例的立体异构体都是可能的。
因此,例如具有一个或多个手性中心以及以外消旋物存在的本发明通式I化合物可以通过已知方法分离成其光学异构体,即对映异构体或非对映异构体。该分离可以通过在手性相上柱分离或通过光学活性溶剂的再结晶,或利用光学活性酸或碱,或通过用光学活性试剂如光学活性醇衍生且随后去除基团而进行。
视需要,本发明化合物可以以互变异构体形式存在。
若本发明通式I化合物包含足够的碱基如伯胺、仲胺或叔胺,其可以用无机和有机酸转化成其生理上耐受的盐。本发明通式结构I化合物药物上可接受的盐优选用如下酸形成:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫代乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、丁二酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸。所形成的盐尤其是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硫代乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。此外,由本发明化合物形成的盐的化学当量可以是1的整数或非整数倍数。
若本发明通式I化合物包含足够的酸性基团如羧基,则其可以用无机或有机碱转化成其生理上耐受的盐。适宜的无机碱的实例为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、以及有机碱为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外,由本发明化合物形成的盐的化学当量可以是1的整数或非整数倍数。
同样优选本发明化合物的溶剂化物,尤其是水合物,其可以例如由溶剂或由水溶液结晶获得。在该情形下,可以将一个、两个、三个或任何数量的溶剂或水分子与本发明化合物结合获得溶剂化物和水合物。
已知化学物质以不同的有序态(指多晶形式或变型)形成固体,多晶形式的不同变型在其物理性质上会有很大的不同。本发明通式I化合物可以以不同的多晶形式存在,并且某些变型会是亚稳定的。
制备本发明经取代的吡啶并[2,3-b]-吡嗪类化合物的方法如下所述。
式I化合物可以通过下面的反应方案(方案1和2)制得:
方案1
方案2
初始化合物是商购可得的或可以通过已知方法制得。前体1和4是制备本发明通式I的吡啶并吡嗪化合物的有价值的中间体。
对于制备初始化合物和目的化合物而言,可以例如参考下面的初级文献来进行,因此,所述文献的内容成为本申请的组成部分。
1)Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,volume 4/1a,pp.343-350
2)Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,4th edition,volume E 7b(part 2),p.579;Degussa GB 1184848(1970);S.Seko,et al.EP 735025(1996)
3)D.Catarzi,et al.;J.Med.Chem.1996,1330-1336;J.K.Seydel,et al.;J.Med.Chem.1994,3016-3022
4)Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,volume E 9c,pp.231-235
5)A.M.Thompson,et al.J.Med.Chem.2000,4200-4211
6)G.Heinisch,et al.Arch.Pharm.1997,207-210
7)N.A.Dales,et al.Org.Lett.2001,2313-2316;G.Dannhardt,et al.Arch.Pharm.2000,267-274
8)M.L.Mussous,et al.Tetrahedron 1999,4077-4094;A.Kling,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,441-446
9)I.K.Khanna,et al.;J.Med.Chem.2000,3168-3185
10)L.Younghee,et al.;Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,2771-2774;N.L.Reddy et al.;J.Med.Chem.1998,3298-3302
制备通式I化合物的常规方法:
第1阶段
将2,6-二氨基-3-硝基吡啶溶解在极性有机溶剂中,例如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二噁烷的一种或两种或多种这些溶剂的组合。在加入催化剂如阮内镍、碳载钯或二氧化铂(IV)后,将反应混合物置于氢气中,调节压力介于1和5巴之间。将反应混合物置于20℃和60℃之间的温度范围内反应数小时,例如1-16小时。在反应结束后,滤出不溶性残余物,过滤介质可以由例如硅胶、硅藻土(Celite)或商购可得的玻璃纤维过滤器组成,并且用适宜的溶剂洗涤。无需进一步纯化,将溶液形式的粗产物用于下面的反应。
第2阶段
将1,2-二酮衍生物预置于有机溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、甲苯或二甲基甲酰胺中。将2,3,6-三氨基吡啶直接在其还原反应后以其在上述溶剂之一中的粗产物溶液加至预置的1,2-二酮中,视需要加入酸如乙酸或加入碱如氢氧化钾。将反应混合物置于20℃和80℃之间的温度范围内反应一定时间,例如20分钟-40小时。在反应结束后,滤出析出的所有沉淀,过滤介质可以由例如商购可得的滤纸组成,用相应的溶剂洗涤,将残余的固体真空干燥,或将反应混合物在真空中脱除溶剂。在使用二甲基甲酰胺的情形下,将反应混合物搅入大量的水中,滤出析出的沉淀,或用适宜的有机溶剂萃取水相,真空浓缩有机相。残余粗产物的纯化通过由适宜的溶剂如乙醇重结晶,或通过柱层析或急骤层析在硅胶或氧化铝上进行。例如使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为流动相。
第3阶段
在基本方法后的反应中可以将由基本方法获得的产物以本领域技术人员已知的方法转化成根据式I的本发明的后续产物。
因此,若产物是反应方案2所示的化合物5的衍生物,则在基本反应结束后,反应产物4可以与相应的异氰酸盐以及视需要与适宜的碱反应,优选氢化钠、kaliumhexamethyldisilazid、三乙胺或碳酸钾,该反应在适宜的惰性溶剂中进行,例如二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或二噁烷。将反应混合物置于0℃和80℃之间的温度范围内反应数小时,例如1-24小时。在反应结束后,滤出析出的所有沉淀,过滤介质可以由例如商购可得的滤纸组成,用相应的溶剂洗涤,将残余的固体真空干燥,或将反应混合物在真空中脱除溶剂。在使用二甲基甲酰胺的情形下,将反应混合物搅入大量的水中,滤出析出的沉淀,或用适宜的有机溶剂萃取水相,真空浓缩有机相。残余的粗产物的纯化通过由适宜的溶剂如乙醇或甲苯重结晶,或通过柱层析或急骤层析在硅胶或氧化铝上进行。例如使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为流动相。
另一种可能性是,若产物是反应方案2所示的化合物6的衍生物,在基本反应结束后,将反应产物4与碳酰氯或羰基二咪唑以及相应的胺反应,该反应在适宜的惰性溶剂中进行,例如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙腈。视需要使用适宜的碱,优选吡啶、碳酸氢钠、三乙胺、N-甲基吗啉或乙酸钠。将反应混合物置于0℃和60℃之间的温度范围内反应一定时间,例如15分钟至24小时。在反应结束后,滤出析出的所有沉淀,过滤介质可以由例如商购可得的滤纸组成,并且用相应的溶剂洗涤,将残余的固体真空干燥,或将反应混合物在真空中脱除溶剂。利用二甲基甲酰胺,将反应混合物搅入大量的水中,滤出析出的沉淀,或用适宜的有机溶剂萃取水相,真空浓缩有机相。残余的粗产物的纯化通过由适宜的溶剂如乙醇或乙酸乙酯重结晶,或通过柱层析或急骤层析在硅胶或氧化铝上进行。例如使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为流动相。
因此,若产物是反应方案2所示的化合物7的衍生物,则在基本反应结束后,反应产物4可以与相应的异硫氰酸盐以及视需要与适宜的碱反应,优选氢化钠、三乙胺或吡啶,该反应在适宜的惰性溶剂中进行,例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮或甲苯。将反应混合物置于0℃和115℃之间的温度范围内反应一定时间,例如30分钟至90小时。在反应结束后,滤出析出的所有沉淀,过滤介质可以由例如商购可得的滤纸组成,用相应的溶剂洗涤,将残余的固体真空干燥,或将反应混合物在真空中脱除溶剂。在使用二甲基甲酰胺的情形下,将反应混合物搅入大量的水中,滤出析出的沉淀,或用适宜的有机溶剂萃取水相,真空浓缩有机相。残余的粗产物的纯化通过由适宜的溶剂如乙醇或乙酸乙酯重结晶,或通过柱层析或急骤层析在硅胶或氧化铝上进行。例如使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为流动相。
另一种可能性是,若产物是反应方案2所示的化合物8的衍生物,在基本反应结束后,将反应产物4与硫光气或硫代羰基二咪唑以及相应的胺反应,该反应在适宜的惰性溶剂中进行,例如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醇或乙腈。视需要使用适宜的碱,优选吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、或咪唑。将反应混合物置于10℃和80℃之间的温度范围内反应数小时,例如1-24小时。在反应结束后,滤出析出的所有沉淀,过滤介质可以由例如商购可得的滤纸组成,并且用相应的溶剂洗涤,将残余的固体真空干燥,或将反应混合物在真空中脱除溶剂。在使用二甲基甲酰胺的情形下,将反应混合物搅入大量的水中,滤出析出的沉淀,或用适宜的有机溶剂萃取水相,真空浓缩有机相。残余的粗产物的纯化通过由适宜的溶剂如乙醇或乙酸乙酯重结晶,或通过柱层析或急骤层析在硅胶或氧化铝上进行。例如使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为流动相。
因此,若产物是反应方案2所示的化合物9的衍生物,则在基本反应结束后,反应产物4可以与相应的氨基腈视需要与适宜的碱优选三乙胺或与适宜的酸优选盐酸反应,该反应在适宜的惰性溶剂中进行,例如丙酮、甲苯、氯苯、乙醇、四氢呋喃或二甲亚砜。将反应混合物置于20℃和135℃之间的温度范围内反应数小时,例如2-140小时。在反应结束后,滤出析出的所有沉淀,过滤介质可以由例如商购可得的滤纸组成,并且用相应的溶剂洗涤,将残余固体真空干燥,或将反应混合物在真空中脱除溶剂。残余的粗产物的纯化通过由适宜的溶剂如乙醇重结晶,或通过柱层析或急骤层析在硅胶或氧化铝上进行。例如使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为流动相。
另一种可能性是,若产物是反应方案2所示的化合物10的衍生物,在基本反应结束后,将反应产物4与相应的腈以及视需要与适宜的碱反应,优选酰胺钠(Natriumamid)或Natriumhexamethyldisilazid,或与适宜的催化剂例如三氯化铝、三甲基铝、冰醋酸或硫酸反应,该反应在适宜的惰性溶剂中进行,例如四氢呋喃、甲苯或乙醇或无需溶剂。将反应混合物置于0℃和200℃之间的温度范围内反应一定时间,例如30分钟至24小时。在反应结束后,滤出析出的所有沉淀,过滤介质可以由例如商购可得的滤纸组成,并且用相应的溶剂洗涤,将残余的固体真空干燥,或将反应混合物在真空中脱除溶剂。残余的粗产物的纯化通过由适宜的溶剂如乙醇重结晶,或通过柱层析或急骤层析在硅胶或氧化铝上进行。例如使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为流动相。
在部分上述的反应条件下,OH、SH和NH2基团可能产生不期望的副反应。从而,对此优选的是使用保护基团,或者在NH2的情形下用NO2取代,随后除去保护基团或还原NO2基团。因此,在上述方法的派生方法中,在起始化合物中至少一个OH基团例如用苄氧基取代,和/或至少一个SH基团例如用S-苄基取代,和/或至少一个NH2基团用NO2基团取代。随后可以例如用氢和碳载钯除去至少一个(优选所有)的苄氧基、和/或用氨的钠除去至少一个(优选所有)的S-苄基,和/或用氢和阮内镍将至少一个(优选所有)的NO2基团还原成NH2。
在部分上述的反应条件下,羧酸酯和羧酰胺基团可能产生不期望的副反应。因此,优选由包含至少一个OH和/或至少一个NH2和/或至少一个COOH基团的反应产物制备羧酸酯和羧酰胺基团。在上述方法的派生方法中,将具有至少一个OH基团和/或具有至少一个NH2基团的反应产物可以与活性羧基如羧酰氯基团反应转化成羧酸酯或羧酰胺基团。在上述方法的派生方法中,具有至少一个COOH基团的反应产物可以与活化剂如亚硫酰二氯或羰基二咪唑以及随后与适宜的醇或胺反应转化成羧酸酯或羧酰胺基团。
本发明通式(I)的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物适合作为药物中的活性成分,尤其是治疗人体、哺乳动物和家禽的恶性和其它基于病理性细胞增生的疾病,例如再狭窄、牛皮癣、动脉硬化和肝硬化。哺乳动物可以是家畜如马、母牛、狗、猫、家兔、羊等。
本发明的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物的药效可以基于例如利用受体酪氨酸激酶以及利用细胞质酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的相互作用来抑制信号传导。此外,控制恶性疾病过程的其它已知和未知的作用机理也是可以考虑的。
本发明另一方面提供了一种控制人体和哺乳动物肿瘤的方法,其特征在于将至少一种对于***有效量的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物给药至人体或哺乳动物。本发明的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物进行治疗所给药的治疗有效量尤其取决于肿瘤病的种类和时期、病人的年龄和性别、施药的方式以及治疗持续的时间。本发明药物可以以液体、半固体和固体药物形式给药。该给药在具体情形下以适宜的方式,以气溶胶、粉剂、扑剂和撒布粉(Streupuder)、片剂、糖衣片、乳液、泡沫、溶液、悬浮液、胶、软膏、糊剂、药丸、锭剂、胶囊或栓剂的形式来进行。
根据使用的盖仑制剂形式,所述药物形式包含除至少一种本发明的组分外,视需要包含辅料,例如尤其是溶剂、溶解促进剂、增溶剂、乳化剂、湿润剂、防沫剂、胶凝剂、增稠剂、成膜剂、粘合剂、缓冲液、盐形成剂、干燥剂、流动调节剂、填充物、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、脱模剂、润滑剂、崩解剂、口味和气味遮蔽剂。辅料的选择及其使用量取决于所选择的盖仑制剂形式,以及基于本领域技术人员已知的配方。
本发明的药物可以以适宜的剂量给药形式,以溶液、悬浮液、乳液、泡沫、软膏、糊剂或膏药的形式表皮给药至皮肤;以片剂、锭剂、糖衣片、糖浆或漱口药的形式通过口和舌黏膜进行口腔、舌或舌下给药;以片剂、糖衣片、胶囊、溶液、悬浮液或乳液的形式通过胃和肠粘膜进行肠内给药;以栓剂、直肠荚膜或软膏的形式通过直肠粘膜进行直肠给药;以滴剂、软膏或雾剂的形式通过鼻粘膜进行鼻给药;以气溶胶或吸入剂的形式通过肺通道或吸入的方式进行支气管或肺泡上皮给药;以眼滴液、眼膏、眼片剂、薄片或洗眼液的形式通过结膜进行结膜给药;以***栓剂、软膏和冲洗液的形式通过生殖器粘膜进行***内的给药,以子宫***栓的形式通过子宫进行给药;以冲洗液、软膏或栓剂的形式通过尿道进行尿道内的给药;以动脉注射进入动脉;以静脉注射或输液进入血管;以皮内注射或输液进入皮肤;以皮下注射或植入进入皮肤下;以肌肉内注射或植入进入肌肉;以腹膜内注射或输液进入腹腔。
根据实际的治疗需求,本发明通式I的化合物的药效可以采用适当的方式得以延长。该目的可以通过化学和/或药物学的方法来达到。达到延长药效的实例是利用植入物和脂质体,形成低溶解度的盐和络合物,或利用晶体悬浮液。
本发明中尤其优选的药物是包含至少一种选自下组的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪类衍生物的化合物,并且该药物可以以其游离碱的形式,或以生理上所耐受酸的药物学上可接受的盐形式:
1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例1)
1-烯丙基-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例2)
1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-硫脲(实施例3)
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-硫脲氢氯化物(实施例4)
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例5)
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例6)
1-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-3-(2-甲基烯丙基)-硫脲(实施例7)
1-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基苯基)-硫脲(实施例8)
1-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-硝基苯基)-硫脲(实施例9)
1-叔-丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例10)
1-环丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例11)
1-甲基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例12)
1-苄基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例13)
1-(4-氟苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(实施例14)
1-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-3-对-甲苯基脲(实施例15)
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-脲(实施例16)
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-脲(实施例17)
具体实施例:
下面的化合物(由下文各自的化学名称所表示的)是根据1-3阶段的常规方法基于合成反应方案1和2合成的。此外,附加了其NMR光谱数据和熔点。所述化合物的结构由通式II以及下面的表1中的取代基R1、R2、X和Y来表示。
所使用的化学品和溶剂是从常规的供应商(Acros,Aldrich,Fluka,Lancaster,Maybridge,Merck,Sigma,TCI,等)处商购可得的,或可以合成制得的。
本发明将通过下面的实施例得以更详细的说明,但本发明不限于此。
实施例1:
制备3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基胺(反应如反应方案1的第一和第二阶段所示)
在50℃和5巴下,将1.22g的2,6-二氨基-3-硝基吡啶(7.92mmol)的210ml乙醇溶液用阮内镍催化剂进行氢化。氢化反应结束后,通过玻璃纤维过滤器吸滤除去催化剂。在过滤前,将50ml乙醇中的1.68g的苯甲酰甲醛氢化物(11.03mmol)预置于接收器(Vorlage)。随后在氮作为保护气体下滤除催化剂,并且直接将氢化溶液吸入反应瓶中。于氮下,将兰绿色的反应混合物回流加热30分钟。让混合物冷却,真空除去溶剂。最后获得暗褐色固体。采用硅胶柱层析(流动相为二氯甲烷/甲醇混合物)进行纯化,获得浅黄色结晶固体。
制备1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲(反应如第三阶段的反应方案2所示)
在氮作为保护气体下,将0.246g的氢化钠(6.14mmol)预置于5ml无水的二甲基甲酰胺中。将混合物在冰浴中冷却至0℃。将1.05g的3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基-胺(4.72mmol)溶解在5ml无水的二甲基甲酰胺中,并且逐滴加入。移开冷浴,使混合物在室温下搅拌30分钟。随后将混合物再在冰浴中冷却至0℃,并且逐滴加入溶解在4ml无水的二甲基甲酰胺中的0.469g烯丙基异硫氰酸酯(4.72mmol)。加入完成后,移开冷浴,使混合物在室温下搅拌1.5小时。随后,将混合物注入约250ml的蒸馏水中,并且吸滤沉淀的橙色固体。柱层析纯化多次(流动相为:二氯甲烷/甲醇的混合物),随后用制备级HPLC纯化,获得黄色固体。
熔点:239-240℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=4.40(m,2H),5.30(d,1H),5.60(d,1H),6.07-6.17(m,1H),7.55-7.70(m,4H),8.35(d,2H),8.45(d,1H),9.50(s,1H),11.35(s,1H),12.55(m,1H)。
下面的实施例是根据实施例1合成的:
实施例2:1-烯丙基-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:242-243℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=4.42(m,2H),5.37(d,1H),5.65(d,1H),6.07-6.19(m,1H),7.57-7.68(m,3H),7.97-8.05(m,1H),8.07-8.19(m,2H),8.40-8.52(m,2H),8.99(s,1H),9.70(s,1H),11.36(s,1H),12.56(t,1H)。
实施例3:1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-硫脲
熔点:240-241℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=3.87(s,3H),4.36-4.42(m,2H),5.32(d,1H),5.60(d,1H),6.06-6.16(m,1H),7.16(d,2H),7.60(d,1H),8.32(d,2H),8.42(d,1H),9.56(s,1H),11.29(s,1H),12.56(m,1H)。
实施例4:1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-硫脲氢氯化物
熔点:160-161℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=4.36-4.43(m,2H),5.31(d,1H),5.59(d,1H),6.05-6.16(m,1H),6.97(d,2H),7.57(d,1H),8.20(d,2H),8.40(d,1H),9.41(s,1H),10.17(b s,1H),11.24(s,1H),12.56(m,1H)。
实施例5:1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:225-226℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.90(s,3H),4.30-4.35(m,2H),5.01(s,1H),5.22(s,1H),7.55-7.80(m,4H),8.30-8.38(m,2H),8.45(d,1H),9.52(s,1H),11.32(s,1H),12.65(m,1H)。
实施例6:1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:239-240℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.94(s,3H),4.32(m,2H),5.07(s,1H),5.28(s,1H),7.60-7.69(m,3H),8.00-8.5(m,1H),8.07-8.12(m,1H),8.14(d,1H),8.42-8.51(m,2H),8.98(s,1H),9.68(s,1H),11.32(s,1H),12.78(m,1H)。
实施例7:1-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-3-(2-甲基烯丙基)-硫脲
熔点:251-252℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.92(s,3H),3.85(s,3H),4.27-4.35(m,2H),5.02(s,1H),5.24(s,1H),7.15(d,2H),7.58(d,1H),8.31(d,2H),8.41(d,1H),9.46(s,1H),11.29(s,1H),12.68(m,1H)。
实施例8:1-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基苯基)-硫脲
熔点:260-261℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.61-7.68(m,3H),7.72(d,2H),7.75(d,1H),8.01-8.06(m,1H),8.16(m,2H),8.26(d,2H),8.53(d,1H),8.58(d,1H),9.04(s,1H),9.62(s,1H),9.76(s,1H),11.81(s,1H)。
实施例9:1-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-硝基苯基)-硫脲
熔点:250-251℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=3.85(s,3H),7.17(d,2H),7.71(d,2H),8.21(d,2H),8.22-8.27(m,1H),8.36-8.42(m,3H),9.53(s,1H),9.65(s,1H),11.77(s,1H)。
实施例10:1-叔-丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:227℃(分解)
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.65(s,9H),7.53-7.69(m,4H),8.34(d,2H),8.41(d,1H),9.51(s,1H),10.98(s,1H),12.75(s,1H)。
实施例11:1-环丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:233-234℃
1H-NMR(d6-DMSO):δ=0.70-0.80(m,2H),0.91-1.00(m,2H),3.20-3.28(m,1H),7.51-7.72(m,4H),8.36(d,2H),8.45(d,1H),9.52(s,1H),11.31(s,1H),12.45(s,1H)。
实施例12:1-甲基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:253-254℃
1H-NMR(d6-DMSO):δ=3.25(s,3H),7.59-7.67(m,4H),8.38(d,2H),8.46(d,1H),9.52(s,1H),11.31(s,1H),12.10(s,1H)。
实施例13:1-苄基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:232-233℃
1H-NMR(d6-DMSO):δ=4.96(m,2H),7.37-7.48(m,3H),7.54-7.67(m,6H),8.32(d,2H),8.47(d,1H),9.52(s,1H),11.43(s,1H),12.91(s,1H)。
实施例14:1-(4-氟苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
熔点:225-226℃
1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.33(m,2H),7.57-7.65(m,3H),7.70-7.81(m,3H),8.34(d,2H),8.54(d,1H),9.57(s,1H),11.62(s,1H)。
实施例15:1-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-3-对-甲苯基脲
熔点:298-299℃
1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.29(s,3H),7.20(d,2H),7.52(d,2H),7.59-7.67(m,3H),7.80(d,1H),8.38(d,2H),8.44(d,1H),9.59(s,1H),10.36(s,1H),11.46(s,1H)。
实施例16:1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)脲
熔点:250℃
1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.58-7.67(m,3H),7.74(d,1H),7.80(d,1H),7.87(d,1H),8.21(s,1H),8.39(d,2H),8.48(d,1H),9.53(s,1H),10.55(s,1H),11.82(s,1H)。
实施例17:1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)脲
熔点:226℃
1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.45-2.67(m,6H),3.40-3.48(m,2H),3.60-3.69(m,4H),7.55-7.70(m,4H),8.30-8.40(m,3H),9.29(s,1H),9.42(s,1H),10.18(s,1H)。
表1
实施例 | Y | R1 | R2 | R4 | R5 | NMR | 盐 |
1 | S | Ph | H | -CH2CH=CH2 | H | 1H | |
2 | S | 2-萘基 | H | -CH2CH=CH2 | H | 1H | |
3 | S | 4-MeO-Ph | H | -CH2CH=CH2 | H | 1H | |
4 | S | 4-HO-Ph | H | -CH2CH=CH2 | H | 1H | HCl |
5 | S | Ph | H | -CH2C(CH3)=CH2 | H | 1H | |
6 | S | 2-萘基 | H | -CH2C(CH3)=CH2 | H | 1H | |
7 | S | 4-MeO-Ph | H | -CH2C(CH3)=CH2 | H | 1H | |
8 | S | 2-萘基 | H | -Ph-p-NO2 | H | 1H | |
9 | S | 4-MeO-Ph | H | -Ph-p-NO2 | H | 1H | |
10 | S | Ph | H | -C(CH3)3 | H | 1H | |
11 | S | Ph | H | -环烃基 | H | 1H | |
12 | S | Ph | H | -CH3 | H | 1H | |
13 | S | Ph | H | -benzyl | H | 1H | |
14 | S | Ph | H | -Ph-p-F | H | 1H | |
15 | O | Ph | H | -对-甲苯基 | H | 1H | |
16 | O | Ph | H | -Ph-对-Cl-间-CF3 | H | 1H | |
17 | O | Ph | H | -CH2CH2-吗啉-4-基 | H | 1H |
本发明化合物的生物效果
以常规的激酶试验测试本发明化合物对下面的人体丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的抑制效果:PKB/Akt1、c-Raf、B-Raf、Mek、PDGFRbeta、Flt-3、c-Kit、c-Abl、KDR、FGFR1和IGF1R。使用全长的激酶和经截取的片断,但具有至少一个细胞质的、组成型活性激酶结构域。用GST(谷胱甘肽S-转移酶)或HIS-Tag在Sf9细胞培养液中以重组融合蛋白的方式制得激酶。根据底物的类型,在夹层-ELISA-形式中或借助于96孔Flashplates(Perkin Elmer)上的单一底物吸附试验进行各种激酶反应。
在Raf-Mek-Erk-级联上的底物测试如下进行了详细描述。所选择的Raf和Mek抑制剂的测试结果随后列出。
方法:Raf-Mek-Erk-ELISA
首先在96孔微量滴定板(MTPs)上以浓度为20μg/ml的初始单剂量的测定来研究可能的抑制剂。将抑制率>70%的物质用于剂量-效果研究。
Raf-Mek-Erk-级联的重组借助于无细胞的ELISA来量化。使用下面的由激酶蛋白所制备的重组体:1)来自Sf9细胞的组成型活性GST-c-Raf-DD,2)来自E.Coli的非活性的GST-Mek1和3)来自E.Coli的非活性的His-Erk2。
在最终体积为50μl的,具有各20-150ng的Raf-、Mek-、Erk-激酶蛋白,具有1mM ATP、10mM MgCl2、150mM NaCl、25mMβ-甘油磷酸酯、25mM的Hepes pH为7.5的溶液中进行典型的激酶试验。在激酶反应前,将测试物质各三种激酶蛋白在室温下分别预先温育30分钟。对于激酶反应,合并用测试物质预先温育的激酶并且在26℃下温育30分钟。用最终浓度为2%SDS并且10分钟于50℃的加热块中停止反应。
对于免疫检测来说,将反应混合物转移至用抗-Erk-Ak(K-23、Santa Cruz Biotechnology)涂覆的96孔MTPs中,于室温下温育60分钟,并且用TBST洗涤3次。加入以1∶500的Anti-phospho-Erk-Ak(#9106,New England Biolabs)的50μl的TBST/1%BSA溶液,并且于4℃下温育过夜。在用TBST洗涤MTPs三次后,以1∶2500的比例加入次级抗老鼠的IgGPOD共轭体(#NA931,Pharmacia),于室温下温育1小时,并且再用TBST洗涤3次。对于比色检测激酶反应而言,将各50μl的OPD(邻-苯二胺二氢氯化物)发色团缓冲液移入各孔穴中,并且在37℃下温育30分钟。随后于492nm下的ELISA读出器中确定显色反应。
剂量效果曲线的试验确定是利用相同试验设计将31.6pM-100μM的浓度以10的半对数分级来进行的。以GraphPadPrism计算IC50值。
本发明化合物显示了具有IC50值范围至400nM的Erk-磷酸化的抑制效果(参见实施例4和12)。
具体实施例 | IC50(μM) |
1234567891011121314151617 | 约1.0/3.016约1.00.4约1.0约10043>100>100>1000.90.4>100约50>100>10015 |
Claims (21)
1.新的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物
其中
取代基R1-R3具有如下定义:
R1和R2可以各自独立地为:
(i)氢
(ii)羟基
(iii)烃基,其中烃基是饱和的并且可以由1至8个C原子组成,
(iv)未经取代或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,并且烃基-、环烃基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、烃基-环烃基-、烃基-杂环基-、烃基-芳基-和烃基-杂芳基取代基自身还可以被取代,
(v)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)N(烃基)2、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,并且烃基-、环烃基-、杂环基-、芳基-和杂芳基取代基自身还可以被取代;
R3可以为:
-C(Y)NR4R5,其中Y为O,S,并且R4和R5各自独立地为下列基团:
(i)氢,
(ii)未经取代或经取代的烃基,其中烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(iii)未经取代的或经取代的环烃基,其中环烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、烃基或芳基取代,
(iv)未经取代的或经取代的杂环基,其中杂环基可以经一个或多个相同或不同的OH、O-烃基、O-芳基、NH-烃基、NH-芳基、烃基、烃基-芳基或芳基取代,
(v)未经取代的或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vi)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vii)或R4和R5一并为环烃基或杂环基,
或R3为-C(Y)NR6R7,其中Y为NH,并且R6和R7各自独立地为下列基团:
(i)氢,
(ii)未经取代的或经取代的烃基,其中烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(iii)未经取代的或经取代的环烃基,其中环烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、烃基或芳基取代,
(iv)未经取代的或经取代的杂环基,其中杂环基可以经一个或多个相同或不同的OH、O-烃基、O-芳基、NH-烃基、NH-芳基、烃基或芳基取代,
(v)未经取代的或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vi)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(vii)或R6和R7一并为环烃基或杂环基,
或R3为-C(NR8)R9,其中R8为H,R9为下列基团:
(i)未经取代的或经取代的烃基,其中烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(ii)未经取代的或经取代的环烃基,其中环烃基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-环烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、烃基或芳基取代,
(iii)未经取代的或经取代的杂环基,其中杂环基可以经一个或多个相同或不同的OH、O-烃基、O-芳基、NH-烃基、NH-芳基、烃基或芳基取代,
(iv)未经取代的或经取代的芳基,其中芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-环烃基、NH-烃基-杂环基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、NH-烃基-NH2、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-杂环基、S-芳基、S-杂芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基-环烃基、O-烃基-杂环基、O-烃基-芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-OH、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO-烃基、SO-芳基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代,
(v)未经取代的或经取代的杂芳基,其中杂芳基可以经一个或多个相同或不同的F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-杂环基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基-芳基、NH-烃基-杂芳基、N(烃基)2、NHC(O)-烃基、NHC(O)-环烃基、NHC(O)-杂环基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHSO2-烃基、NHSO2-芳基、NHSO2-杂芳基、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、OH、OCF3、O-烃基、O-环烃基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基、OC(O)-烃基、OC(O)-环烃基、OC(O)-杂环基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OSO2-烃基、OSO2-环烃基、OSO2-芳基、OSO2-杂芳基、C(O)-烃基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基-环烃基、CO2-烃基-杂环基、CO2-烃基-芳基、CO2-烃基-杂芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-环烃基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烃基-环烃基、C(O)NH-烃基-杂环基、C(O)NH-烃基-芳基、C(O)NH-烃基-杂芳基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(环烃基)2、C(O)N(芳基)2、C(O)N(杂芳基)2、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2NH2、SO2NH-烃基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO3H、SO2O-烃基、SO2O-芳基、SO2O-杂芳基、烃基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
2.根据权利要求1的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物,其中“烃基”可以为无环的饱和或不饱和烃基,所述烃基可以是支链或直链的并且具有1至8个C原子,其中链烯基具有至少一个C-C双键以及炔基具有至少一个C-C三键,
“环烃基”可以为具有3-12个碳原子的环烃基团,其可以是饱和或不饱和的,可以通过环烃基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接,环烃基也可以是二-或多环系的一部分,
“杂环基”表示包含至少1个、视需要2、3、4或5个杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元环状有机基团,该基团可以是饱和的或不饱和的,但不是芳族的,杂原子优选氮、氧和硫,杂原子可以相同或不同,并且可以通过杂环基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接,其中杂环也可以是二-或多环系的一部分,
“芳基”指芳烃类,尤其是苯基、萘基和蒽基,所述基团也可以与其它饱和、(部分)不饱和的或芳环系稠合,可以通过芳基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接,
“杂芳基”表示包含至少1个、视需要2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳基,杂原子优选氮、氧、硫,其中杂原子可以相同或不同,并且其可以通过杂芳基的任何可能的环成员与通式I化合物相连接,其中杂环也可以是二-或多环系的一部分,
“烃基-环烃基”、“烃基-杂环基”、“烃基-芳基”或“烃基-杂芳基”具有用于定义烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基的含义,并且环烃基、杂环基、芳基和杂芳基通过C1-8-烃基连于通式I化合物上,
除非根据权利要求1中已经定义的,与“烃基”、“环烃基”、“杂环基”、“芳基”、“杂芳基”、“烃基-环烃基”、“烃基-杂环基”、“烃基-芳基”和“烃基-杂芳基”有关的“经取代的”可以指一个或多个氢基团经F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH-烃基、NH-芳基、N(烃基)2、NO2、SH、S-烃基、OH、OCF3、O-烃基、O-芳基、CO2H、SO3H或烃基取代,其中取代基可以相同或不同,并且取代可以在烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基的任何可能的位置进行,并且其中多取代的基团可以用相同或不同的取代基在不同或相同的原子上进行多取代。
3.根据权利要求1和2的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物,其特征在于:烃基可以可以为甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、2-己基、正-辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基和辛炔基。
4.根据权利要求1和2的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物,其特征在于:杂环基可以是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
5.根据权利要求1和2的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物,其特征在于:杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、酞嗪基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。
6.根据权利要求1至5的式I化合物的生理上耐受的盐及其溶剂化物和水合物,其特征在于:通过用无机和有机酸中和碱性化合物或用无机和有机碱中和酸性化合物。
7.根据权利要求1至6的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物,其特征在于:具有至少一个不对称碳原子,以其外消旋物形式、纯对映异构体形式和/或非对映异构体形式、或以其对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式或以互变异构体形式存在。
8.根据权利要求1至7的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物,特别是如下化合物之一:
1-烯丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-烯丙基-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-烯丙基-3-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-硫脲
1-烯丙基-3-[3-(4-羟基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-硫脲氢氯化物
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-(2-甲基烯丙基)-3-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-3-(2-甲基烯丙基)-硫脲
1-(3-萘-2-基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-3-(4-硝基苯基)-硫脲
1-[3-(4-甲氧基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-3-(4-硝基苯基)-硫脲
1-叔-丁基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-环丙基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-甲基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-苄基-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-(4-氟苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-硫脲
1-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-3-对-甲苯基脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)脲
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(3-苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)脲。
9.将权利要求1至8的任一项的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物用作治疗活性成分制备治疗恶性疾病的药物的用途。
10.将权利要求1至8的任一项的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物用作治疗活性成分制备治疗基于病理性细胞增生的疾病的药物的用途。
11.将权利要求1至8和10的任一项的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物用作治疗活性成分制备治疗疾病如再狭窄、牛皮癣、动脉硬化和肝硬化的药物的用途。
12.将权利要求1至8的任一项的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物用作治疗活性成分制备治疗人体和哺乳动物体肿瘤的药物的用途。
13.将权利要求1至8的任一项的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物用作治疗活性成分制备调节错误引导的细胞信号传导过程,尤其是影响酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性的药物的用途。
14.将权利要求1至8和13的任一项的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物用作治疗活性成分制备调节错误引导的细胞信号传导过程、尤其是影响激酶如c-Raf、B-Raf、Mek、PDGFRbeta、Flt-3、IGF1R、PKB/Akt1、c-Kit、c-Abl、FGFR1和KDR的活性的药物的用途。
15.用于治疗恶性疾病的药物,其包含至少一种根据权利要求1至8的通式I化合物,优选与常规药物载体和/或稀释剂或其它辅料一起使用。
16.用于治疗基于病理性细胞增生的疾病的药物,其包含至少一种根据权利要求1至8的通式I化合物,优选与常规药物载体和/或稀释剂或其它辅料一起使用。
17.用于治疗人体和哺乳动物肿瘤的药物,其包含至少一种根据权利要求1至8的通式I化合物,优选与常规药物载体和/或稀释剂或其它辅料一起使用。
18.用于调节错误引导的细胞信号传导过程,尤其是影响酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性的药物,其包含至少一种根据权利要求1至8的通式I化合物,优选与常规药物载体和/或稀释剂或其它辅料一起使用。
19.一种药物,除常规生理上耐受的辅料、添加剂和载体外,还包含一种或多种根据权利要求1至8的任一项的通式I化合物。
20.制备权利要求19的药物的方法,其特征在于:将一种或多种权利要求1至8任一所述的通式I的吡啶并[2,3-b]吡嗪衍生物加工成药物制剂,或用常规的药物载体和/或稀释剂或其它辅料转化成治疗可用的形式。
21.治疗人体和哺乳动物肿瘤的方法,其特征在于:将至少一种权利要求1至8任一所述的通式I的化合物以对于肿瘤治疗有效的量给药至人体或哺乳动物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10323345A1 (de) * | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
DE102004022383A1 (de) * | 2004-05-06 | 2005-12-01 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen |
MXPA05012645A (es) * | 2003-05-23 | 2006-02-08 | Zentaris Gmbh | Piridopirazinas novedosas y su uso como moduladores de cinasa. |
US20100132790A1 (en) * | 2005-05-09 | 2010-06-03 | Solaris Nanosciences, Inc. | Rechargeable Dye Sensitized Solar Cell |
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EP1790342A1 (de) * | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
WO2007054556A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Æterna Zentaris Gmbh | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen |
EP1785423A1 (de) * | 2005-11-11 | 2007-05-16 | Zentaris GmbH | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen |
EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
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JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
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EP3353177B1 (en) | 2015-09-23 | 2020-06-03 | Janssen Pharmaceutica NV | Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5053394A (zh) | 1973-09-20 | 1975-05-12 | ||
GB9413975D0 (en) | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
TW274550B (zh) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
UA71555C2 (en) * | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
KR20040048411A (ko) * | 2001-09-14 | 2004-06-09 | 메틸진, 인크. | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 |
US20060142178A1 (en) | 2002-04-08 | 2006-06-29 | Barnett Stanley F | Method of treating cancer |
JP4394960B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性阻害薬 |
WO2003086403A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2004005472A2 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Southern Research Institute | Inhibitors of ftsz and uses thereof |
US20050282814A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
KR20050056227A (ko) | 2002-10-03 | 2005-06-14 | 탈자진 인코포레이티드 | 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법 |
US7199119B2 (en) * | 2002-10-31 | 2007-04-03 | Amgen Inc. | Antiinflammation agents |
DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
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WO2005056825A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Screening for modulators of mekk2 and mekk3 |
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Cited By (1)
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