JP4954973B2 - 癌を治療するためのigf−r1阻害剤としての(1h−インドール−7−イル)−(ピリミジン−2−イルアミノ)メタノン誘導体および関連化合物 - Google Patents
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Description
Arは、非置換であるか、カルボニル酸素、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2および/またはS(O)gAによって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1から4個のN、Oおよび/またはS原子と5から10個の骨格原子とを有する、単環式または二環式芳香族同素環または複素環を表し、
Aは、1個または2個のCH2基がOもしくはS原子によって、かつ/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに1〜7個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜14個のC原子を有する非分岐、分岐または環状アルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
Dは、NH、NH2、NA2、NHA、CH2、CH3、OH、OA、OまたはSを表し、
Eは、CH2、CH、NHまたはNを表し、
Yは、Eまたは飽和もしくは不飽和結合を表し、
Xは、CH2、OまたはNHを表し、
Qは、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2またはX−Mを表し、
Mは、2から40個の原子からなり、そのうち少なくとも1個の原子は炭素原子でも水素原子でもない有機基を表し、
gは、0、1または2を表し、
癌は、その原因が、とりわけ、シグナル伝達の撹乱に見られる疾患である。特に、チロシンキナーゼによる脱制御されたシグナル伝達が、癌の増殖や広がりに中心的役割を果たしている(Blume−Jensen、P.およびT.Hunter、Nature 411:355〜365頁、2001、Hanahan D.およびR.A.Weinberg、Cell 100:57〜70頁、2000)。したがって、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼおよびそれらとの増殖因子結合は、脱制御されたアポトーシス、組織浸潤、転移に、および広く、癌につながるシグナル伝達機序に関与している可能性がある。
式Iの化合物およびその塩は極めて有益な薬理学的特性を有し、一方で、耐容性が良好であることがわかった。特に、驚くべきことに、本発明の式Iの化合物は、有効なキナーゼ阻害剤であり、特にチロシンキナーゼ阻害作用、特にIGF−R1阻害作用を示すことがわかった。
R1は、H、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COAまたはSO2NH2を表す。好ましい意味では、R1は、H、Hal、OH、C1〜C4−アルキルまたはCNである]。
Arは、式Iについて示されるように、各々非置換であるか、置換されているナフチル、ビフェニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルまたはフタラジニル表すことが好ましく、
R1は、Hを表すことが好ましく、
Mは、A、各々、Hal、CN、OCN、SCN、OHまたはNH2によって一置換または多置換されているAまたはシクロアルキル、各々、非置換であるか、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、フェニル、フリル、フェニルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ナフチルカルボニル、キノリニル−もしくはイソキノリニルカルボニル、インドリル−もしくはイソインドリルカルボニルによって一置換もしくは多置換されているフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表すことが好ましく、ここで、Mは、2〜40個の原子からなり、そのうち少なくとも1個の原子は炭素原子でも水素原子でもない。Mはキノリニルまたは以下に示される基のうち1つであることが極めて特に好ましい
R2'、R2''は、H、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COAまたはSO2NH2およびイミダゾール、フラン、チオフェンまたはオキサジアゾールを表し、ここで、より詳細に指定されない基は、式IIについて示される意味を有するが、
以下の部分式IIaでは、
VはUであるか、存在せず、
R1、R2'、R2''はHであることが好ましく、
以下の部分式IIbでは、
R1、R2'、R2''はHであることが好ましく、
以下の部分式IIcでは、
R1、R2'、R2''はHであることが好ましく、
以下の部分式IIdでは、
R1、R2'、R2''はHであることが好ましい。
以下の部分式IIIaでは、
VはUであるか、存在せず、
R1、R2'、R2''はHであることが好ましく、
QはHalであることが好ましく、
以下の部分式IIIbでは、
R1、R2'、R2''はHであることが好ましく、
QはHalであることが好ましく、
以下の部分式IIIcでは、
R1、R2'、R2''はHであることが好ましく、
QはHalであることが好ましく、
以下の部分式IIIdでは、
R1、R2’、R2’’はHであることが好ましく、
QはHalであることが好ましい。
治療の改善、治癒、疾患、症候群、状態、愁訴、障害の予防もしくは排除または副作用の予防または同様に疾患、状態もしくは障害の進行の低下。用語「治療上有効な量」とはまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量を包含する。
(a)有効量の本発明の化合物および/またはその生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
(b)有効量のさらなる医薬有効成分
の分離パックからなるセット(キット)に関する。
実施例1:(2−クロロピリミジン−4−イル)キノリン−3−イルアミンの調製
エチルジイソプロピルアミン100mlを含む2−プロパノール400ml中、2,4−ジクロロピリミジン50g(0.34mol)および3−アミノキノリン50g(0.35mol)を合わせ、還流下沸騰で50時間維持する。反応混合物を3lの氷水中に注ぎ入れ、沈殿を吸引して濾去し、水で洗浄する。残渣をアセトンから再結晶化すると、60gの淡灰色の結晶(融点:140〜143℃)(2−クロロピリミジン−4−イル)キノリン−3−イルアミンが得られる。
トルエン50mlにインドリン5g(42mmol)を溶解する。別のフラスコで、トルエン70mlを5℃に冷却し、窒素下、この温度で三塩化ホウ素100ml(キシレン中10%溶液)を滴下する。続いて、5〜10℃でこの溶液にインドリンを滴下し、続いて、4−アミノベンゾニトリル5.4g(46mmol)を30分かけて少しずつ加える。この混合物を5〜10℃でさらに15分間撹拌し、次いで、示される温度で塩化アルミニウム6.7g(50mmol)を少しずつ加える。この混合物を還流下6時間加熱する。後処理のために、反応混合物を70℃に冷却し、水10mlを滴下するが、その間に温度がわずかに上昇し、溶液は濁る。続いて、2Nの塩酸60mlを加えると、その間に透明な溶液が再度形成され、この混合物を還流下で12時間加温する。反応混合物を、氷水中に注ぎ入れ、濃NaOHを用いてpH=12に調整し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いるカラムでクロマトグラフィーに付す。合わせた生成物画分を石油エーテルから再結晶させると3.8gの黄色の結晶(4−アミノフェニル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)メタノン(融点133〜135℃)が得られる。
−(4−ベンジルオキシフェニル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)メタノン
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−(4−ヒドロキシフェニル)メタノン
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)ピリジン−4−イルメタノン
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)ピリジン−3−イルメタノン。
−(1H−インドール−7−イル)ピペリジン−4−イルメタノール
−(1H−インドール−7−イル)ピリジン−4−イルメタノール
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)ピペリジン−4−イルメタノール
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)ピリジン−4−イルメタノール、
ここで、インドールは場合により、例えば、CrO3を用い酸化によってインドリンから調製してもよい。
DMSO2ml中、(4−アミノフェニル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)メタノン200mg(0.84mmol)および(2−クロロピリミジン−4−イル)キノリン−3−イルアミン215mg(0.84mmol)を120℃で2時間加温する。有機相を酢酸エチルおよび水とともに撹拌し、相分離の後シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、乾燥させ、蒸発させると、500mgの(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−{4−[4−(キノリン−3イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}メタノン(融点:235〜238℃)が得られる。
−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−{4−[2−(キノリン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}メタノン。
IGF1受容体(IGF1R)を発現する培養ヒト腫瘍細胞(例えば、MCF−7またはCalu−6)を、ヒトIGF1、IGF1Rの天然リガンドを用いて刺激する。刺激によって、サイトプラスマチック(cytoplasmatic)IGF1Rドメイン中のチロシン残基の自己リン酸化が誘導され、これがシグナル伝達カスケードの引き金となり、アポトーシス阻害および細胞増殖をもたらす。
100gの本発明の有効成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの3lの2回蒸留水の溶液を、2Nの塩酸、を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの有効成分を含有する。
20gの本発明の有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は20mgの有効成分を含有する。
940mlの2回蒸留水中の、1gの本発明の有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、その溶液を1lとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
500mgの本発明の有効成分を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
1kgの本発明の有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムからなる混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が10mgの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。
錠剤を実施例5eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。
2kgの本発明の有効成分を、各カプセルが20mgの有効成分を含むような方法で、従来法でハードゼラチンカプセルに入れる。
60lの再蒸留水中、1kgの本発明の有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、10mgの有効成分を含む。
Claims (10)
- (2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−{4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}メタノン、
[4−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル]−(1H−インドール−7−イル)メタノン、
[4−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル]−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−メタノン、
(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−(4−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−2−イルアミノ}フェニル)メタノン、
(1H−インドール−7−イル)−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}メタノン、
(4−{2−[4−(1H−インドール−7−カルボニル)フェニルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}フェニル)−(1H−インドール−7−イル)メタノン、
(4−{2−[4−(3−シアノ−1H−インドール−7−カルボニル)フェニルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}フェニル)−(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)メタノン、
3−{4−[4−(1H−インドール−7−カルボニル)フェニルアミノ]ピリミジン−2−イルアミノ}−プロピオニトリル、
(4−{2−[(3−ヒドロキシシクロブチルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−(1H−インドール−7−イル)メタノン、
{4−[2−(1H−イミダゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}−(1H−インドール−7−イル)メタノン、
(1H−インドール−7−イル)−{3−[4−(キノリン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]−1H−ピラゾール−4−イル}メタノン、
(1H−インドール−7−イル)−{4−[2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}メタノン、
(1H−インドール−7−イル)−{4−[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}メタノン、
{4−[2−(5−フラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−(1H−インドール−7−イル)メタノン、
{4−[2−(5−tertブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−(1H−インドール−7−イル)メタノン、
(1H−インドール−7−イル)−{4−[2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}メタノン、
(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−{4−[2−(キノリン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]フェニル}メタノン、
からなる群から選択される化合物、および製薬上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。 - 薬剤としての、請求項1に記載の化合物および/または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物および/または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、賦形剤および/またはアジュバントとを含む薬剤。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物および/または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、少なくとも1つのさらなる医薬有効成分とを含む薬剤。
- (a)請求項1に記載の化合物および/または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の有効量、ならびに
(b)さらなる医薬有効成分の有効量
の分離パックからなるセット(キット)。 - キナーゼの活性剤または阻害剤としての、請求項1に記載の化合物および生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- チロシンキナーゼの活性剤または阻害剤としての、請求項1に記載の化合物および生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- 受容体チロシンキナーゼIGF−1Rの阻害剤としての、請求項1に記載の化合物および生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- 癌、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、動脈硬化症、糖尿病性網膜症および炎症性疾患の予防または治療のための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物および/または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。
- 乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫および腎細胞癌および子宮内膜癌の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物および/または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。
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